CZ2018188A3 - Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek - Google Patents

Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ2018188A3
CZ2018188A3 CZ2018-188A CZ2018188A CZ2018188A3 CZ 2018188 A3 CZ2018188 A3 CZ 2018188A3 CZ 2018188 A CZ2018188 A CZ 2018188A CZ 2018188 A3 CZ2018188 A3 CZ 2018188A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
empagliflozin
pharmaceutically acceptable
particles according
particles
solution
Prior art date
Application number
CZ2018-188A
Other languages
English (en)
Inventor
Pavel KovalÄŤĂ­k
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2018-188A priority Critical patent/CZ2018188A3/cs
Priority to RU2019110795A priority patent/RU2713428C1/ru
Priority to EP19169226.8A priority patent/EP3556355B1/en
Publication of CZ2018188A3 publication Critical patent/CZ2018188A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy empagliflozinu v amorfní formě pomocí sprejového sušení. Takto připravený empagliflozin je ve formě částic s farmaceuticky přijatelným polymerem a lze jej použít pro léčení nebo prevenci cukrovky druhého typu. Součástí řešení je také farmaceutická kompozice obsahující empagliflozin připravený metodou sprejového sušení.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká částic, které obsahují amorfní empagliflozin a farmaceuticky přijatelný polymer, a způsobu jejich přípravy metodou sprejového sušení.
Dosavadní stav techniky
Empagliflozin neboli (1S)-1,5-anhydro-1 -(4-chlor-3- {4-[(3S)-tetrahydrofuran-3yloxy]benzyl}fenyl)-D-glucitol je silný inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT-2), a je proto využíván k léčení cukrovky druhého typu. V současnosti je schváleno jeho použití pro léčbu cukrovky druhého typu a zlepšení řízení hladiny cukru v krvi.
Molekula empagliflozinu, která náleží do glukopyranosylem subsitutovaných benzenových derivátů, byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2005/092877 a má následující strukturní vzorec:
V závislosti na podmínkách přípravy může empagliflozin tvořit krystalickou formu nebo formu amorfní, která je však vysoce nestabilní. Tyto formy se od sebe liší svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností. První zmínku o krystalické formě empagliflozinu lze nalézt v patentové přihlášce WO 2006/117359. Farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu empagliflozinu pak byla popsána v patentové přihlášce WO 2010/092126. Originální přípravek, prodávaný pod obchodním názvem Jardiance, obsahuje krystalický empagliflozin a je dostupný na trhu v lékové formě o celkové síle 10 a 25 mg účinné látky s doporučenou denní dávkou jedenkrát denně. Lékovou formou jsou potahované tablety s okamžitým uvolňováním aktivní látky, jejíž částice vykazují D(0,9) < 200 pm, měřeno metodou rozptylu světla. Právě velikost částic je kritický faktor pro rychlost rozpouštění empagliflozinu, a to navzdory tomu, že podle biofarmaceutického klasifikačního systému je empagliflozin zařazen do skupiny látek BCS III, tj. látek dobře rozpustných, ale špatně vstřebatelných. U takových látek by odborník očekával, že velikost částic nebude mít zásadní vliv na jejich biodostupnost. Překvapivě je však rozpustnost, a tím i biodostupnost krystalického empagliflozinu závislá na velikosti částic, jak bylo popsáno ve WO 2010/092126. Při přípravě lékových forem s obsahem krystalického empagliflozinu je proto třeba úzkostlivě sledovat velikost částic, neboť každá odchylka může silně ovlivnit disoluční vlastnosti finálního přípravku.
Rozpustnost empagliflozinu je možné zlepšit také tak, že se namísto krystalické formy použije forma amorfní. Samotný amorfní empagliflozin je však vysoce nestabilní a prakticky okamžitě rekrystalizuje. V patentové přihlášce WO 2016/051368 je popsána stabilizace amorfního empagliflozinu pomocí tvorby komplexu s cyklodextrinem. Proces se skládá z rozpuštění krystalického empagliflozinu v rozpouštědle, přidání cyklodextrinu a izolování tuhé disperze empagliflozinu a cyklodextrinu po odpaření rozpouštědla. Jako rozpouštědlo byl použit methanol, navíc za zvýšené teploty 60 °C. Takový proces s sebou nese značná bezpečnostní rizika spojená s tím, že methanol je toxická a navíc velice těkavá látka.
- 1 CZ 2018 - 188 A3
Česká přihláška vynálezu PV 2015-279 popisuje přípravu amorfní formy empagliflozinu s polymery odpařením rozpouštědla rotační vakuovou odparkou či lyofilizací. Výsledkem takového způsobu přípravy je však tenký film produktu, který musí být podroben dalším krokům zpracování, např. mletí, a i tak získaná forma produktu nemá zcela vhodné fyzikální vlastnosti pro přípravu pevných farmaceutických forem. Odpařování rozpouštědla je navíc velice časově náročné a vede k nehomogenitě výsledného filmu.
Česká přihláška vynálezu PV 2017-152 popisuje přípravu amorfní formy empagliflozinu s farmaceuticky přijatelnými polymery hot-melt extruzí. Hot-melt extruze se však provádí za vysokých teplot, což způsobuje degradaci části použitého empaglifozinu a snižuje výtěžek přípravy. Navíc takto připravený empagliflozin nemá zcela vhodné fyzikální vlastnosti pro přípravu pevných farmaceutických forem (viz například potřeba použití látek zlepšujících tokové vlastnosti v příkladech farmaceutických formulací v PV 2017-152), případně musí být podroben kroku mletí.
V oboru proto přetrvává potřeba snadného, ekonomicky výhodného, způsobu přípravy amorfního empagliflozinu s dobrou rozpustností a stabilitou.
Podstata vynálezu
V rámci předkládaného vynálezu bylo původci zjištěno, že amorfní empagliflozin v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými polymery může vytvářet vysoce stabilní tuhé roztoky sprejovým sušením, přičemž vzniklé částice mají vynikající fyzikální vlastnosti pro přípravu pevných farmaceutických forem.
Oproti hot-melt extruzi se sprej ové sušení provádí za nižších teplot a nehrozí tak degradace empagliflozinu. Získaný materiál je navíc ve formě kulatých částic s výbornými tokovými vlastnostmi a lze jej přímo smíchat s dalšími excipienty. Výsledkem sprejového sušení jsou sférické částice o relativně úzké distribuci částic. Konkrétní velikost částic lze snadno ovlivnit podmínkami během procesu sprejového sušení. Jedná se především o teplotu sušícího plynu, průtok sušícího plynu, průtok sušeného materiálu a atomizační tlak na trysce. Zajistíme-li během produkce neměnné podmínky, získáme tak vždy částice o obdobné velikosti.
Sfericita částic poskytuje navíc výhodné tokové vlastnosti a částice lze tak snadno formulovat do finálního produktu v podobě tablety či kapsle. Odpadá tak například mletí extrudátu, který by byl získán v případě použití technologie hot-melt extruze, nebo mletí produktu získaného odpařením rozpouštědla. Mletím se vždy získá široká distribuce velikosti částic, například 1 -200 μιη. Navíc se mletím nedá zajistit sfericita výsledných namletých částic.
Empagliflozin je v produktu získaném sprejovým sušením uzavřen v polymemí matrici v podobě tuhého roztoku, čímž jsou sníženy jeho nežádoucí adhezivní vlastnosti. Zároveň je omezena také prašnost a případná expozice empagliflozinem při tabletovaní, kapslování nebo balení prášku do sáčku. To je velice důležité, jelikož se jedná o látku klasifikovanou jako OEB 3 (z anglického Occupational Exposure Band). Tato klasifikace vyjadřuje pásmo expozice při práci a pro empagliflozin je předběžná hodnota stanovena konkrétně na 20 pg/m3 (tzv. OEL, z anglického Occupational Exposure Limit). Empagliflozin v podobě tuhého roztoku může být snadno formulován s pomocnými látkami do farmaceutické kompozice. Takto připravená formulace je vysoce stabilní, nedochází k následné rekrystalizaci nebo degradaci empagliflozinu a díky tomu nejsou nutné žádné zvláštní skladovací podmínky léčiva.
Velikost částic lze například měřit pomocí rozptylu světla a/nebo obrazovou analýzou snímků částic. V tomto dokumentu byla pro stanovení velikosti částic použita obrazová analýza snímků získaných ze skenovacího elektronového mikroskopu.
-2CZ 2018 - 188 A3
Předmětem vynálezu jsou částice obsahující amorfní empagliflozin a farmaceuticky přijatelný polymer mající velikost stanovenou obrazovou analýzou snímků z elektronového mikroskopu vyjádřenou jako D(0,9) menší nebo rovnou 100 pm, výhodně menší nebo rovnou 50 μιιι, nejvýhodněji menší nebo rovnou 20 pm.
D(0,9) je 90. kvantil velikosti částic, hodnota D(0,9) uvádí rozmezí nebo hranici velikosti částic, ve které je 90 obj. % všech částic v systému.
V rámci předkládaného vynálezu byl ve výhodném provedení také získán stabilizovaný amorfní empagliflozin s úzkou distribucí sférických částic v rozmezí 1 až 20 pm. Uvedené distribuce bylo dosaženo pomocí nastavení sprejové sušárny. Bylo zjištěno, že vyšší průtok sušícího plynu vede k produkci menších částic, zatímco nižší průtok sušícího plynu vede k tvorbě částic větších. Dalším parametrem, který významně ovlivňuje výslednou velikost částic, je obsah pevného podílu rozpuštěného v roztoku, který se sprej ově suší. Vyšší obsah pevného podílu, tzn. vyšší koncentrace roztoku, vede k tvorbě větších částic. Sférické částice o velikosti 1 až 20 pm jsou získány při průtoku sušícího plynu 5 až 7 1/min a obsahu rozpuštěného pevného podílu v roztoku 15 až 40 mg/ml při použití dvoufázové trysky oprůměru 0,6 až 0,8 mm, vstupní teploty sušícího plynu 90 až 110°C, výstupní teploty 60 až 65°C a nástřiku sprejovaného roztoku 5 až 7 ml/min., s výhodou jsou získány při průtoku sušícího plynu 6 1/min a obsahu rozpuštěného pevného podílu v roztoku 30 mg/ml při použití dvoufázové trysky o průměru 0,7 mm, vstupní teploty sušícího plynu 100°C, výstupní teploty 62°C a nástřiku sprejovaného roztoku 6 ml/min. Takto úzká distribuce je výhodná z pohledu následného míchání částic s dalšími excipienty. Změna průtoku sušícího plynu na 8 1/min a/nebo změna obsahu rozpuštěného pevného podílu na 6 mg/ml a zachování ostatních parametrů vedla k produkci částic o velikosti menší než 1 pm, které byly dále z technologického hlediska hodnoceny jako horší, především z důvodu zvýšené lepivosti materiálu a zhoršení tokových vlastností.
Pro vytvoření polymemí matrice lze použít polymer schválený pro farmaceutické využití. Vhodné farmaceuticky přijatelné polymery jsou odborníkům dobře známé. Mezi faktory ovlivňující výběr polymeru patří například chemická čistota účinné látky, její rozpustnost ve zvoleném polymeru, rozpustnost polymeru ve zvoleném rozpouštědle, hygroskopicita, aj. Výběr vhodného polymeru nebo skupiny polymerů se tedy může v konkrétních případech lišit.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné polymery patří zejména homopolymery a kopolymery polyalkylenoxidů, zvláště polyethylenglykol a polypropylenglykol, homopolymery a kopolymery N-vinyllaktamů, zvláště N-vinylpyrrolidonu, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), vinyl acetátů, jako je Kollidon, a N-vinylkaprolaktamu, homopolymery a kopolymery akrylové kyseliny a jejích derivátů, homopolymery a kopolymery methakrylové kyseliny a jejích derivátů, zvláště methylmethakrylátu, a dále deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), karboxymethylcelulóza, deriváty škrobu, aj. Ve výhodném provedení vynálezu je farmaceuticky přijatelný polymer vybrán ze skupiny, kterou tvoří Kollidon VA64, což je chemicky vinylpyrrolidon-vinylacetát kopolymer, a PVP K30, který patří mezi polyvinylpyrolidiny.
Hmotnostní poměr empagliflozinu a farmaceuticky přijatelného polymeru je výhodně 1:1 až 1:10, výhodněji 1:2 až 1:5, nejvýhodněji 1:2.
Částice lze připravit sprej ovým sušením, kterým se získá amorfní empagliflozin ve formě tuhého roztoku, případně pevné disperze s farmaceuticky přijatelným polymerem. Součástí vynálezu je proto také způsob přípravy shora popsaných částic, při kterém se empagliflozin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo kokrystal smíchá s farmaceuticky přijatelným polymerem a rozpouštědlem a vzniklý roztok se podrobí sprej ovému sušení.
Principem této metody je rychlé vysušení sprejovaného materiálu pomocí horkého plynu,
-3 CZ 2018 - 188 A3 výhodně dusíku nebo vzduchu. Tím, že veškerý materiál je před usušením rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle a je ve formě roztoku, je zaručen vznik produktu o uniformní hustotě a tvaru. Sprej ové sušení se provádí na sprej ové sušárně, která se skládá z atomizéru, rozprašovače plynu, sušící komory, cyklonového separátoru a sběrné nádoby.
Jako zdroj empagliflozinu lze použít v podstatě libovolnou formu empagliflozinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Krystalická forma empagliflozinu a její příprava je odborníkům v oboru dobře známá.
Předmětem vynálezu jsou částice obsahující amorfní empagliflozin připravené metodou sprejového sušení, výhodně s velikostí částic vyjádřenou jako D(0,9) menší nebo rovnou 100 μηι. V jednom provedení je empagliflozin ve formě tuhého roztoku ve farmaceuticky přijatelném polymeru, kterým je s výhodou polyvinylpyrrolidon, např. PVP K30. V dalším provedení je amorfní empagliflozin ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem, kterým je výhodně kollidon, např. Kollidon VA64.
Amorfní empagliflozin připravený sprejovým sušením je vhodný pro léčení cukrovky druhého typu. Pacientům trpícím cukrovkou druhého typu také významně snižuje riziko srdečního onemocnění. Dalším předmětem vynálezu jsou proto shora popsané částice obsahující amorfní empagliflozin pro použití pro léčení nebo prevenci cukrovky druhého typu.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice obsahující shora popsané částice. Obsah empagliflozinu ve farmaceutické kompozici činí 1 až 100 mg, výhodně 5 až 50 mg, ještě výhodněji 10 až 25 mg, nejvýhodněji 10 nebo 25 mg. Obsah empagliflozinu v kompozici je s výhodou od 1 do 40 % celkové hmotnosti kompozice.
Součástí kompozice může být také jeden nebo více excipientů, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. S výhodou obsahuje kompozice alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, hydroxypropylcelulóza, kroskarmelóza sodná, oxid křemičitý a stearan hořečnatý.
Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Tu lze s výhodou připravit tak, že se nasprej ováný materiál získaný shora uvedeným způsobem smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí tabletování, po kterém případně následuje potahování.
Objasnění výkresů
Obr. 1 představuje XRPD charakterizaci a) krystalického empagliflozinu připraveného podle W02006117359 (dolní křivka), b) materiálu připraveného postupem podle příkladu 1 (horní křivka).
Obr. 2 představuje charakterizaci materiálu připraveného postupem podle příkladu 1 pomocí skenovacího elektronického mikroskopu (SEM).
Obr. 3 představuje DSC charakterizaci materiálu připraveného postupem podle příkladu 1.
Obr. 4 představuje XRPD charakterizaci a) krystalického empagliflozinu podle W02006117359 (dolní křivka), b) materiálu připraveného postupem podle příkladu 2 (horní křivka).
Obr. 5 představuje charakterizaci tuhého roztoku připraveného postupem podle příkladu 2 pomocí skenovacího elektronického mikroskopu (SEM).
-4CZ 2018 - 188 A3
Obr. 6 představuje DSC charakterizaci materiálu připraveného postupem podle příkladu 2.
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Příklad 1 g empagliflozinu v krystalické formě bylo rozpuštěno v 1000 ml čistého ethanolu. Do vzniklého roztoku bylo přidáno a rozpuštěno 20 g Kollidonu VA64. Výsledný roztok tak obsahoval 30 mg/ml pevného podílu a byl sprej ově usušen ve sprej ové sušárně Buchi Mini Spray Dryer B-290 opatřené dvoufluidní tryskou o průměru 0,7 mm. Průtok plynu, kterým byl v tomto případě vzduch, byl 6 1/min, vstupní teplota plynu byla 100 °C a výstupní teplota 62 °C. Nástřik roztoku do sprej ové sušárny byl 6 ml/min. Výsledkem byl výtěžek nasprej ováného materiálu 80% vůči pevnému podílu v roztoku. Takovýto výtěžek je v případě malého pokusu na sprejové sušárně považován za výborný.
Připravený materiál byl charakterizován metodou rentgenové práškové difirakce (XRPD), viz Obr. 1. Výsledky ukazují, že se jedná o amorfní materiál. Na Obr. 2 je pak charakterizace pomocí skenovacího elektronového mikroskopu, která ukazuje, že výsledný materiál je ve formě sférických částic s průměrnou velikostí okolo 5 μιη a distribucí od 1 do 10 μιη. Velikost částic byla zjišťována pomocí obrazové analýzy snímků z elektronového mikroskopu. Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního empagliflozinu s polymerem nebo amorfní disperzi empagliflozinu v polymeru, byla použita metoda diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky na Obr. 3 ukazují, že připravený materiál vykazoval jednu teplotu skelného přechodu (Tg=122 °C). Jedná se tedy o empagliflozin ve formě tuhého roztoku.
Příklad 2 g empagliflozinu v krystalické formě bylo rozpuštěno v 1000 ml čistého ethanolu. Do vzniklého roztoku bylo přidáno a rozpuštěno 20 g PVP K30. Výsledný roztok tak obsahoval 30 mg/ml pevného podílu a byl sprejově usušen ve sprejové sušárně Buchi Mini Spray Dryer B-290 opatřené dvoufluidní tryskou o průměru 0,7 mm. Průtok plynu, kterým byl v tomto případě vzduch, byl 6 1/min, vstupní teplota plynu byla 100 °C a výstupní teplota 62 °C. Nástřik roztoku do sprejové sušárny byl 6 ml/min. Výsledkem byl výtěžek nasprejováného materiálu 80% vůči pevnému podílu v roztoku. Takovýto výtěžek jev případě malého pokusu na sprejové sušárně považován za výborný.
Připravený materiál byl charakterizován metodou rentgenové práškové difirakce (XRPD), viz Obr. 4. Výsledky ukazují, že se jedná o amorfní materiál. Na Obr. 5 je pak charakterizace pomocí skenovacího elektronového mikroskopu, která ukazuje, že výsledný materiál je ve formě sférických částic s průměrnou velikostí okolo 10 μιη a distribucí od 5 do 20 μιη. Velikost částic byla zjišťována pomocí obrazové analýzy snímků z elektronového mikroskopu. Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního empagliflozinu s polymerem nebo amorfní disperzi empagliflozinu v polymeru, byla použita metoda diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky na Obr. 6 ukazují, že připravený materiál vykazoval jednu teplotu skelného přechodu (Tg=122 °C). Jedná se tedy o empagliflozin ve formě tuhého roztoku.
-5 CZ 2018 - 188 A3
Příklad 3 g empagliflozinu v krystalické formě bylo rozpuštěno v 1000 ml čistého ethanolu. Do vzniklého roztoku bylo přidáno a rozpuštěno 20 g Kollidonu VA64. Výsledný roztok tak obsahoval 30 mg/ml pevného podílu a byl sprejově usušen ve sprejové sušárně Buchi Mini Spray Dryer B-290 opatřené dvoufluidní tryskou o průměru 0,7 mm. Průtok plynu, kterým byl v tomto případě dusík, byl 6 1/min, vstupní teplota plynu byla 100°C a výstupní teplota 62°C. Nástřik roztoku do sprejové sušárny byl 6 ml/min. Výsledkem byl výtěžek nasprejováného materiálu 80% vůči pevnému podílu v roztoku. Takovýto výtěžek je v případě malého pokusu na sprejové sušárně považován za výborný.
Připravený materiál byl charakterizovány metodou rentgenové práškové difirakce (XRPD). Výsledky ukazují, že se jedná o amorfní materiál.
Příklad 4 g empagliflozinu v krystalické formě bylo rozpuštěno v 1000 ml čistého ethanolu. Do vzniklého roztoku bylo přidáno a rozpuštěno 20 g PVP K30. Výsledný roztok tak obsahoval 30 mg/ml pevného podílu a byl sprejově usušen ve sprejové sušárně Buchi Mini Spray Dryer B-290 opatřené dvoufluidní tryskou o průměru 0,7 mm. Průtok plynu, kterým byl v tomto případě dusík, byl 6 1/min, vstupní teplota plynu byla 100°C a výstupní teplota 62°C. Nástřik roztoku do sprejové sušárny byl 6 ml/min. Výsledkem byl výtěžek nasprejováného materiálu 80% vůči pevnému podílu v roztoku. Takovýto výtěžek jev případě malého pokusu na sprejové sušárně považován za výborný.
Připravený materiál byl charakterizovány metodou rentgenové práškové difirakce (XRPD). Výsledky ukazují, že se jedná o amorfní materiál.
Příklad 5
Částice připravené sprej ovým sušením v příkladu 2 byly smíchány s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, hydroxypropylcelulózou (HPC), kroskarmelózou sodnou, a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 10,0 mg nebo 25,0 mg empagliflozinu. Tablety jevily výborné vlastnosti - tabletovatelnost, pevnost, atd. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1 - síla 10,0 mg
Složka Funkce Obsah
Sprejově usušené částice Polymemí matrice s účinnou látkou 30 mg
Mikrokrystalická celulóza Plnivo 67,5 mg
Laktóza Plnivo 149,6 mg
HPC Pojivo 5,2 mg
Kroskarmelóza sodná Rozvolňovadlo 5,2 mg
Stearan hořečnatý Lubrikant 2,6 mg
-6CZ 2018 - 188 A3
Tabulka 2 - síla 25,0 mg
Složka Funkce Obsah
Sprej ově usušené částice Polymemí matrice s účinnou látkou 75 mg
Mikrokrystalická celulóza Plnivo 47,5 mg
Laktóza Plnivo 69,5 mg
HPC Pojivo 5,2 mg
Kroskarmelóza sodná Rozvolňovadlo 5,2 mg
Stearan hořečnatý Lubrikant 2,6 mg
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Částice obsahující amorfní empagliflozin a farmaceuticky přijatelný polymer mající velikost vyjádřenou jako D(0,9) menší nebo rovnou 100 pm, připravitelné sprejovým sušením.

Claims (3)

1. Částice obsahující amorfní empagliflozin a farmaceuticky přijatelný polymer mající velikost vyjádřenou jako D(0,9) menší nebo rovnou 100 pm, připravitelné sprejovým sušením.
2. Částice podle nároku 1 mající velikost vyjádřenou jako D(0,9) menší nebo rovnou 50 pm, výhodně menší nebo rovnou 20 pm.
3. Částice podle nároku 1 nebo 2, mající distribuci velikostí v rozmezí 1 až 20 pm, přičemž částice jsou sférické.
4. Částice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde amorfní empagliflozin je ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem.
5. Částice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde farmaceuticky přijatelný polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří homopolymery a kopolymery polyalkylenoxidů, polyvinylpyrolidinů, vinylpyrolidinů, vinylacetátu, N-vinyllaktamů, akrylové kyseliny, methakrylové kyseliny, methylmethakrylátu a deriváty celulózy.
6. Částice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde farmaceuticky přijatelný polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří polymery a kopolymery polyvinylpyrrolidonu.
7. Částice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde hmotnostní poměr empagliflozinu a farmaceuticky přijatelného polymeruje 1:1 až 1:10, s výhodou 1:2.
8. Způsob přípravy částic podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se empagliflozin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo kokrystal smíchá s farmaceuticky přijatelným polymerem a rozpouštědlem a vzniklý roztok se podrobí sprejovému sušení.
9. Způsob podle nároku 8, kde sprejové sušení se provádí při průtoku sušicího plynu 5 až
7 1/min a obsahu rozpuštěného pevného podílu v roztoku 15 až 40 mg/ml při použití dvoufázové trysky o průměru 0,6 až 0,8 mm, vstupní teploty sušicího plynu 90 až 110°C, výstupní teploty 60 až 65°C a nástřiku sprejovaného roztoku 5 až 7 ml/min.
lO.Způsob podle nároku 8, kde sprejové sušení se provádí při průtoku sušícího plynu 6 1/min a obsahu rozpuštěného pevného podílu v roztoku 30 mg/ml při použití dvoufázové trysky o
-7 CZ 2018 - 188 A3 průměru 0,7 mm, vstupní teploty sušicího plynu 100°C, výstupní teploty 62°C a nástřiku sprej ováného roztoku 6 ml/min.
11. Částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití pro léčení nebo prevenci cukrovky
5 druhého typu.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
ίο
13.Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsah empagliflozinu je 1 až 100 mg, s výhodou 10 až 25 mg, výhodněji 10 nebo 25 mg.
14.Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle, tablety nebo potahované tablety.
-8CZ 2018 - 188 A3
15.Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že excipient je vybraný ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, kroskarmelóza sodná, a stearan hořečnatý.
3 výkresy
CZ2018-188A 2018-04-18 2018-04-18 Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek CZ2018188A3 (cs)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2018-188A CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2018-04-18 Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
RU2019110795A RU2713428C1 (ru) 2018-04-18 2019-04-11 Частицы, содержащие аморфный эмпаглифлозин, способ их получения и содержащий их лекарственный препарат
EP19169226.8A EP3556355B1 (en) 2018-04-18 2019-04-15 Particles containing amorphous empagliflozin, process for their preparation and pharmaceutical preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2018-188A CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2018-04-18 Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2018188A3 true CZ2018188A3 (cs) 2019-10-30

Family

ID=66182409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2018-188A CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2018-04-18 Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP3556355B1 (cs)
CZ (1) CZ2018188A3 (cs)
RU (1) RU2713428C1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4076402A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 KRKA, d.d., Novo mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
KR102330597B1 (ko) * 2020-04-17 2021-11-26 보령제약 주식회사 무정형의 엠파글리플로진을 포함하는 안정성이 향상된 신규 약제학적 제형
WO2024005756A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Oral dosage formulations comprising empagliflozin
EP4378455A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising empagliflozin
WO2024118029A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-06 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical formulation comprising empagliflozin
WO2024263135A1 (en) * 2023-06-23 2024-12-26 Ardi Farma Ilac Pazarlama Ticaret Limited Sirketi Empagliflozin tablet formulations

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0508830B8 (pt) 2004-03-16 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int derivados de benzeno substituídos por glucopiranosila, medicamentos contendo esses compostos, seu uso e processo para sua fabricação
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
HUE066463T2 (hu) 2009-02-13 2024-08-28 Boehringer Ingelheim Int Gyógyszerkészítmény, gyógyszeradagolási forma, eljárás ezek elõállítására, kezelési módszerek és alkalmazásuk
KR101986683B1 (ko) * 2012-12-13 2019-06-10 한미약품 주식회사 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체
WO2016051368A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Mylan Laboratories Ltd Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
CZ2015110A3 (cs) * 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
CZ2015279A3 (cs) * 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN106880595A (zh) * 2015-12-10 2017-06-23 常州方楠医药技术有限公司 一种无定型依帕列净的固体分散体及其制备方法
WO2017203457A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid state forms of empagliflozin
CZ2017152A3 (cs) 2017-03-17 2018-02-28 Zentiva, K.S. Příprava lékové formy obsahující amorfní empagliflozin pomocí hot-melt extruze

Also Published As

Publication number Publication date
EP3556355B1 (en) 2021-12-29
RU2713428C1 (ru) 2020-02-05
EP3556355A1 (en) 2019-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3914252B1 (en) Pharmaceutical compositions of nilotinib
CZ2018188A3 (cs) Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
RU2404775C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие иматиниб и замедлитель высвобождения
CA2317106C (en) Method and composition of an oral preparation of itraconazole
Kaushik et al. An overview on recent patents and technologies on solid dispersion
EP3086781B1 (en) Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin
EP3437646A1 (en) Oral preparation having exceptional elutability
CN107205935A (zh) 用聚乙烯醇作载体聚合物的化合物固体分散体
WO2023195955A1 (en) A film coated tablet comprising selexi̇pag and its preparation process
CA3008634A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative
EP2508172A1 (en) Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
CZ2017152A3 (cs) Příprava lékové formy obsahující amorfní empagliflozin pomocí hot-melt extruze
WO2024171019A1 (en) Pharmaceutical composition of trametinib and process of preparation thereof
Varshosaz et al. Enhancement of dissolution rate of fenofibrate by spray drying technique: Comparison of eudragit E-100, solutol® HS15 and hydroxypropyl cellulose as carriers
TW201609108A (zh) 醫藥劑型
CZ2018690A3 (cs) Způsob přípravy amorfního apixabanu sprejovým sušením, amorfní apixaban a farmaceutická kompozice jej obsahující
US9775832B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
CZ2018234A3 (cs) Zvýšení rozpustnosti a biodostupnosti enzalutamidu
TW201805003A (zh) Bcl-2抑制劑之醫藥固體分散物、其醫藥組合物及用於治療癌症之用途
WO2025027630A1 (en) Amifampridine compositions
TR2023011955A1 (tr) Urasi̇don hi̇droklorürün bi̇r tablet formülasyonu
RU2673228C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию тадалафила
WO2023195956A1 (en) A film coated tablet comprising selexi̇pag and at least one filler
Banerjee et al. NOVEL CHRONOTHERAPEUTIC MULTIPARTICULATE DRUG DELIVERY SYSTEM OF FELODIPINE: AN EFFECTIVE TREATMENT FOR CARDIAC ARRHYTHMIA.
Song Development of Amorphous Solid Dispersion Tablet of Sorafenib with Improved Oral Bioavailability