CZ2017152A3

CZ2017152A3 - Příprava lékové formy obsahující amorfní empagliflozin pomocí hot-melt extruze

Info

Publication number: CZ2017152A3
Application number: CZ2017-152A
Authority: CZ
Inventors: Pavel Kovačík; Ondřej Dammer; Lukáš Krejčík
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2017-03-17
Filing date: 2017-03-17
Publication date: 2018-02-28

Abstract

Řešení popisuje způsob přípravy empagliflozinu v amorfní formě pomocí hot-melt extruze. Takto připravený empagliflozin je buď ve formě amorfní disperze ve farmaceuticky přijatelném polymeru, nebo ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem a lze jej použít pro léčení nebo prevenci cukrovky druhého typu. Součástí řešení je také farmaceutická kompozice obsahující empagliflozin připravený metodou hot-melt extruze.

Description

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby amorfního empagliflozinu metodou hotmelt extruze.

Dosavadní stav techniky

Empagliflozin neboli (lS)-l,5-anhydro-l-(4-chloro-3-{4-[(3S)-tetrahydrofuran-3yloxy]benzyl}fenyl)-D-glucitol je silný inhibitor sodného glukozového co-transportéru-2 (SGLT-2), a je proto využíván k léčení cukrovky druhého typu. V současnosti je schváleno jeho použití pro léčbu cukrovky druhého typu a zlepšení řízení hladiny cukru v krvi.

Molekula empagliflozinu, která náleží do glukopyranosylových substituentů benzenových derivátů, byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 2005/092877 a má následující strukturní vzorec:

V závislosti na podmínkách přípravy může empagliflozin tvořit různé druhy krystalických forem nebo formu amorfní, která je však vysoce nestabilní. Tyto formy se od sebe liší krystalovým uspořádáním a svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností. První zmínku o krystalické formě empagliflozinu lze nalézt v patentové přihlášce WO 2006/117359. Farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu empagliflozinu pak byla popsána v patentové přihlášce WO 2010/092126. Originální přípravek, prodávaný pod obchodním názvem Jardiance, obsahuje krystalický empagliflozin a je dostupný na trhu v lékové formě o celkové síle 10,0 a 25,0 mg účinné látky s doporučenou denní dávkou jedenkrát denně. Lékovou formou jsou potahované tablety s okamžitým uvolňováním aktivní látky, jejíž částice vykazují D(0,9) < 200 pm, měřeno metodou rozptylu světla. Právě velikost částic je kritický faktor pro rychlost rozpouštění ” ' - -¹— *------ klasifikačního svstému ie

z. .:

¢- · S · •·· ^r ·« *ř empagliflozin zařazen do skupiny látek BCS III, tj. látek dobře rozpustných, ale špatně vstřebatelných. U takových látek by odborník očekával, že velikost částic nebude mít zásadní vliv na jejich biodostupnost. Překvapivě je však rozpustnost a tím i biodostupnost krystalického empagliflozinu závislá na velikosti částic, jak bylo zmíněno v patentové přihlášce WO 2010/092126. Při přípravě lékových forem s obsahem krystalického empagliflozinu je proto třeba úzkostlivě sledovat velikost částic, neboť každá odchylka může silně ovlivnit disoluční vlastnosti finálního přípravku.

Rozpustnost empagliflozinu je možné zlepšit tak, že se namísto krystalické formy použije forma amorfní. V patentové přihlášce WO 2016/051368 je popsána stabilizace amorfního empagliflozinu pomocí tvorby komplexu s cyklodextrinem. Způsob se skládá z rozpuštění krystalického empagliflozinu v rozpouštědle, přidání cyklodextrínu a izolování tuhé disperze empagliflozinu a cyklodextrínu po odpaření rozpouštědla. Jako rozpouštědlo byl použit methanol, navíc za zvýšené teploty 60 °C. Takový proces s sebou nese značná bezpečnostní rizika spojená s tím, že methanol je toxická a navíc velice těkavá látka. Přestože by tedy v principu šlo popsaný proces aplikovat na průmyslově využitelnou technologii, např. sprej ového sušení, v praxi by šlo o velice rizikový způsob s ohledem na zdraví pracovníků.

V oboru proto přetrvává potřeba snadného, ekonomicky výhodného způsobu přípravy amorfního empagliflozinu s dobrou rozpustností a stabilitou.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy empagliflozinu v amorfní formě, při kterém se empagliflozin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl smíchá s farmaceuticky přijatelným polymerem a vzniklá směs se podrobí hot-melt extruzi (HME). Principem této metody je protlačování materiálu za zvýšené teploty a tlaku přes trysku, čímž je zaručen vznik produktu o uniformní hustotě a tvaru. HME se provádí na extrudéru, který se skládá z plnicího zařízení, hřídele (šneku), která zajišťuje posouvání materiálu vyhřívaným prostorem, a vytlačovací hlavy. Doba zdržení směsi farmaceuticky přijatelného polymeru s empagliflozinem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí v extrudéru je výhodně méně než 10 minut, zvláště výhodně pak 1 až 5 minut. Extruze probíhá výhodně při teplotě 125 až 235 °C, výhodněji při teplotě 130 až 190 °C a nej výhodněji při teplotě 150 ± 10 °C.

Jako zdroj empagliflozinu lze použít v podstatě libovolnou polymorfní formu empagliflozinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Krystalické formy empagliflozinu _ --x._n^K_nraíVi’m -v λΙ-ιαπι dnhřp známá.

«··♦ ·· » ·

Pro vytvoření polymemí matrice lze použít v zásadě libovolný polymer schválený pro farmaceutické využití a vykazující termoplastické vlastnosti. Vhodné farmaceuticky přijatelné polymery jsou odborníkům dobře známé. S ohledem na vlastnosti farmaceuticky účinné látky a/nebo výsledného extrudátu mohou být v určitých případech některé polymery vhodnější než jiné. Mezi faktory ovlivňující výběr polymeru patří například chemická čistota účinné látky, její teplotní stabilita, hygroskopicita, aj. Výběr vhodného polymeru nebo skupiny polymerů se tedy může v konkrétních případech lišit.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné polymery patří zejména homopolymery a kopolymery polyalkylenoxidů, zvláště polyethylenglykol a polypropylenglykol, homopolymery a kopolymery N-vinyllaktamů, zvláště N-vinylpyrrolidonu, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), vinyl acetátů, jako je Kollidon a N-vinylkaprolaktamu, homopolymery a kopolymery akrylové kyseliny a jejích derivátů, homopolymery a kopolymery methakrylové kyseliny a jejích derivátů, zvláště methylmethakrylátu, a dále deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), karboxymethylcelulóza, deriváty škrobu, aj.

S výhodou mají farmaceuticky přijatelné polymery teplotu skelného přechodu (Tg) menší než 180 °C, zvláště výhodně pak mají Tg v rozmezí 50 až 150 °C.

Ve výhodném provedení vynálezu je farmaceuticky přijatelný polymer vybrán ze skupiny, kterou tvoří Kollidon VA64, což je chemicky vinylpyrolidin-vinylacetát kopolymer, a PVP K30, který patří mezi polyvinylpyrolidiny.

Hmotnostní poměr empagliflozinu a farmaceuticky přijatelného polymeru je výhodně 1:2 až 1:10, zvláště výhodně pak 1:5.

Předmětem vynálezu je dále amorfní empagliflozin připravený metodou hot-melt extruze. V jednom provedení je empagliflozin ve formě amorfní disperze ve farmaceuticky přijatelném polymeru, kterým je s výhodou PVP K30. V dalším provedení je amorfní empagliflozin ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem, kterým je výhodně Kollidon VA64.

Amorfní empagliflozin připravený metodou hot-melt extruze je vhodný pro léčení diabetů druhého typu. Pacientům trpících diabetem druhého typu také významně snižuje riziko srdečního onemocnění.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice obsahující amorfní empagliflozin připravený metodou hot-melt extruze. Obsah empagliflozinu ve farmaceutické ♦» « · h

kompozici činí 3 až 100 mg, což s výhodou představuje od 1 do 40% celkové hmotnosti kompozice. Zvláště výhodně je obsah empagliflozinu 10,0 nebo 25,0 mg.

Součástí kompozice může být také jedna nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. S výhodou obsahuje kompozice alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, lauryl síran sodný, kroskarmelóza sodná a stearan hořečnatý.

Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Tu lze s výhodou připravit tak, že se extrudát získaný shora uvedeným způsobem namele na částice o D(0,9) > 250 pm, s výhodou pak na částice o D(0,9) = 0,5 mm, nebo D(0,9) = 1,0 mm (měřeno pomocí obrazové analýzy), smíchá se s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí tabletování, po kterém případně následuje potahování.

Podrobný popis vynálezu

Při vývoji pevné lékové formy amorfního empagliflozinu bylo zapotřebí vyřešit jeho nevýhodné fyzikální vlastnosti. Samotný amorf empagliflozinu je totiž vysoce nestabilní a prakticky okamžitě rekrystalizuje. Bylo tedy nutné najít vhodný způsob, jak takové stabilizace dosáhnout.

Při hledání nového způsobu přípravy amorfního empagliflozinu bylo původci vynálezu překvapivě zjištěno, že v kombinaci s určitými polymery a jejich správného poměru lze připravit vysoce stabilní tuhý roztok empagliflozinu a polymeru. Proces navíc probíhá za přijatelných teplotních podmínek a nedochází tak k nežádoucí degradaci účinné látky.

Oproti sprejovému sušení je hot-melt extruze rychlejší, energeticky méně náročná a odpadá také potřeba manipulovat s organickými rozpouštědly. Výsledný extrudát má navíc lepší technologické vlastnosti než částice vzniklé sprejovým sušením nebo odpařením rozpouštědla. Empagliflozin je uzavřen v polymemí matrici v podobě amorfní disperze nebo tuhého roztoku, čímž jsou sníženy jeho nežádoucí adhezivní vlastnosti. Zároveň je omezena také prašnost a případná expozice empagliflozinem při tabletovaní, kapslování nebo balení prášku do sáčku. To je velice důležité, jelikož se jedná o látku klasifikovanou jako OEB 3 (z -¹ T7---------- ,r\ viocí-fíl-a^A wiarlňiÍe násmn exnozice oři β práci a pro Empagliflozin je předběžná hodnota stanovena konkrétně na 20 pg/m (tzv. OEL, z anglického Occupational Exposure Limit). Empagliflozin v podobě amorfní disperze nebo tuhého roztoku může být snadno formulován s pomocnými látkami do farmaceutické kompozice. Takto připravená formulace je vysoce stabilní, nedochází k následné rekrystalizaci nebo degradaci empagliflozinu a díky tomu nejsou nutné žádné zvláštní skladovací podmínky léčiva.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 představuje XRPD charakterizaci a) krystalického empagliflozinu podle WO 2006/117359 (dolní křivka), b) extrudátu připraveného způsobem podle příkladu 1 při teplotě HME 150 °C (horní křivka).

Obr. 2 představuje DSC charakterizaci extrudátu získaného způsobem podle příkladu 1 při teplotě HME 150 °C.

Obr. 3 představuje XRPD charakterizaci a) krystalického empagliflozinu podle WO 2006/117359 (dolní křivka), b) extrudátu připraveného způsobem podle příkladu 5 při teplotě HME 170 °C (horní křivka).

Obr. 4 představuje DSC charakterizaci extrudátu získaného způsobem podle příkladu 5 při teplotě HME 170 °C.

»··· ·· · · * « «

Příklady uskutečnění vynálezu

Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.

Příklad 1 g empagliflozinu v krystalické formě bylo smícháno se 180 g Kollidonu VA64 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizaěním zařízení. Následně se směs polymeru a empagliflozinu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž jeden byl nastaven na teplotu 70 °C a čtyři na teplotu vyšší (viz Tabulka 1). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 1,5 mm a následně mlet na kladívkovém mlýnu na částice o velikosti D(90) > 250 pm nebo D(90) > 500 pm nebo D(90) > 1000 pm

Extrudáty připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD), viz Obr. 1. Výsledky shrnuté v Tabulce 1 ukazují, že ke vzniku amorfní formy empagliflozinu dochází až od teploty okolo 125 °C. Za nižších teplot zůstává empagliflozin v krystalické podobě. Teplota použitá v hot-melt extrudéru tedy představuje jeden ze zásadních faktorů ovlivňujících vznik a kvalitu amorfní formy empagliflozinu.

Tabulka 1

Teplota	Forma empagliflozinu v extrudátu
100-125 °C	Krystalická forma empagliflozinu
125-180 °C	Amorfní forma empagliflozinu

Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního empagliflozinu s polymerem nebo amorfní disperze empagliflozinu v polymeru, byla použita metoda diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) s rychlostí ohřevu 5 °C/mín (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky na Obr. 2 ukazují, že extrudát připravený při teplotě 150 °C vykazoval jednu teplotu skelného přechodu (Tg=72 °C). Jedná se tedy o empagliflozin ve formě tuhého roztoku.

Příklad 2 g empagliflozinu v krystalické formě bylo smícháno se 450 g Kollidonu VA64 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizacním zařízení. Následně se směs polymeru a empagliflozinu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž jeden byl nastaven na teplotu 70 °C a čtyři na teplotu vyšší (viz Tabulka 1). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 1,5 mm a následně mlet na kladívkovém mlýnu na částice o velikosti D(90) > 250 pm, nebo D(90) > 500 pm, nebo D(90) > 1000 pm

Extrudáty připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD). Výsledky shrnuté v Tabulce 2 ukazují, že ke vzniku amorfní formy empagliflozinu dochází až od teploty okolo 125 °C. Za nižších teplot zůstává empagliflozin v krystalické podobě. Teplota použitá v hot-melt extrudéru tedy představuje jeden ze zásadních faktorů ovlivňujících vznik a kvalitu amorfní formy empagliflozinu.

Tabulka 2

Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního empagliflozinu s polymerem nebo amorfní disperze empagliflozinu v polymeru, byla použita metoda diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky potvrdily, že se jedná o empagliflozin ve formě tuhého roztoku.

Příklad 3 g empagliflozinu v krystalické formě bylo smícháno se 630 g Kollidonu VA64 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a empagliflozinu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž jeden byl nastaven na teplotu 70 °C a Čtyři na teplotu vyšší (viz Tabulka 3). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát ► » *- * « » > >

«* · » * * ♦ · byl protlačován přes trysku o průměru 1,5 mm a následně mlet na kladívkovém mlýnu na částice o velikosti D(90) > 250 pm, nebo D(90) > 500 pm, nebo D(90) > 1000 pm

Extrudáty připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD). Výsledky shrnuté v Tabulce 3 ukazují, že ke vzniku amorfní formy empagliflozinu dochází až od teploty okolo 125 °C. Za nižších teplot zůstává empagliílozin v krystalické podobě. Teplota použitá v hot-melt extrudéru tedy představuje jeden ze zásadních faktorů ovlivňujících vznik a kvalitu amorfní formy empagliflozinu.

Tabulka 3

Příklad 4 g empagliflozinu v krystalické formě bylo smícháno se 180 g PVP K30 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a empagliflozinu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž jeden byl nastaven na teplotu 90 °C, jeden na teplotu 150 °C a tři na teplotu vyšší (viz Tabulka 4). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 1,5 mm a následně mlet na kladívkovém mlýnu na částice o velikosti D(90) > 250 pm, nebo D(90) > 500 pm, nebo D(90) > 1000 pm

Extrudáty připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD). Výsledky shrnuté v Tabulce 4 ukazují, že ke vzniku amorfní formy empagliflozinu dochází až od teploty okolo 150 °C. Za nižších teplot zůstává empagliflozin v krystalické podobě. Teplota použitá v hot-melt extrudéru tedy představuje jeden ze zásadních faktorů ovlivňujících vznik a kvalitu amorfní formy empagliflozinu.

» · • ·

Tabulka 4

Teplota	Forma empagliflozinu v extrudátu
100-150 °C	Krystalická forma empagliflozinu
150-190 °C	Amorfní forma empagliflozinu

Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního empagliflozinu s polymerem nebo amorfní disperze empagliflozinu v polymeru, byla použita metoda diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky potvrdily, že se jedná o empagliflozin ve formě amorfní disperze.

Příklad 5 g empagliflozinu v krystalické formě bylo smícháno se 450 g PVP K30 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a empagliflozinu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž jeden byl nastaven na teplotu 90 °C, jeden na teplotu 150 °C a tři na teplotu vyšší (viz Tabulka 5). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 1,5 mm a následně mlet na kladívkovém mlýnu na částice o velikosti D(90) > 250 pm, nebo D(90) > 500 pm, nebo D(90) > 1000 pm

Extrudáty připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD), viz Obr. 3. Výsledky shrnuté v Tabulce 5 ukazují, že ke vzniku amorfní formy empagliflozinu dochází až od teploty okolo 150 °C. Za nižších teplot zůstává empagliflozin v krystalické podobě. Teplota použitá v hot-melt extrudéru tedy představuje jeden ze zásadních faktorů ovlivňujících vznik a kvalitu amorfní formy empagliflozinu.

Tabulka 5

Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního empagliflozinu s polymerem nebo amorfní disperze empagliflozinu v polymeru, byla použita metoda diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s).

f- »

Výsledky na Obr. 4 ukazují, že extrudát připravený při teplotě 170 °C vykazoval dvě teploty skelného přechodu (Tgl=54°C a Tg2=136 °C). Jedná se tedy o empagliflozin ve formě amorfní disperze.

Příklad 6 g empagliflozinu v krystalické formě bylo smícháno se 630 g PVP K30 a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a empagliflozinu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž jeden byl nastaven na teplotu 90 °C, jeden na teplotu 150 °C a tři na teplotu vyšší (viz Tabulka 6). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla deset minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 1,5 mm a následně mlet na kladívkovém mlýnu na částice o velikosti D(90) > 250 pm, nebo D(90) > 500 pm, nebo D(90) > 1000 pm

Extrudát}' připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD). Výsledky shrnuté v Tabulce 6 ukazují, že ke vzniku amorfní formy empagliflozinu dochází až od teploty okolo 150 °C. Za nižších teplot zůstává empagliflozin v krystalické podobě. Teplota použitá v hot-melt extrudéru tedy představuje jeden ze zásadních faktorů ovlivňujících vznik a kvalitu amorfní formy empagliflozinu.

Tabulka 6

Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního empagliflozinu s polymerem nebo amorfní disperze empagliflozinu v polymeru, byla použita metoda diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky ukázaly, že připravené extrudáty při teplotě nad 150 °C vykazoval dvě teploty skelného přechodu. Jedná se tedy o empagliflozin ve formě amorfní disperze.

Příklad 7

Extrudát připravený způsobem podle příkladu 2 se smíchal s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, hydroxypropylcelulózou (HPC), kroskarmelózou sodnou, oxidem · ' 'Ί v 11 1. ... _ ~ ™ λ. _ _Λ n. nn o síle 10,0 mg nebo 25,0 mg empagliflozinu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 7 a 8.

Tabulka 7 - síla 10,0 mg

Složka	Funkce	Obsah
Extrudát	Polymemí matrice s účinnou látkou	60 mg
Mikrokrystalická celulóza	Plnivo	52,5 mg
Laktóza	Plnivo	132,0 mg
HPC	Pojivo	5,2 mg
Kroskarmelóza sodná	Rozvolňovadlo	5,2 mg
Oxid křemičitý	Látka zlepšující tokové vlastnosti	2,6 mg
Stearan hořečnatý	Lubrikant	2,6 mg

Tabulka 8 - síla 25,0 mg

Složka	Funkce	Obsah
Extrudát	Polymemí matrice s účinnou látkou	150 mg
Mikrokrystalická celulóza	Plnivo	10,0 mg
Laktóza	Plnivo	29,4 mg
HPC	Pojivo	5,2 mg
Kroskarmelóza sodná	Rozvolňovadlo	5,2 mg
Oxid křemičitý	Látka zlepšující tokové vlastnosti	2,6 mg
Stearan hořečnatý	Lubrikant	2,6 mg

Příklad 8

Extrudát připravený způsobem podle příkladu 5 se smíchal s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, hydroxypropylcelulózou (HPC), kroskarmelózou sodnou, oxidem křemičitým, a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 10,0 mg nebo 25,0 mg empagliflozinu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 9 a 10.

• · * ·

Tabulka 9 - síla 10,0 mg

Tabulka 10 - síla 25,0 mg

fv /ΙΓ2,

Claims

1. Způsob přípravy empagliflozinu v amorfní formě, vyznačující se tím, že se empagliflozin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl smíchá s farmaceuticky přijatelným polymerem a vzniklá směs se podrobí hot-melt extruzi.

2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že hot-melt extruze probíhá při teplotě 125 až 235 °C.

3. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hot-melt extruze probíhá při teplotě 130 až 190 °C, výhodně při teplotě 150 ± 10 °C.

4. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že doba zdržení v extrudéru je u směsi empagliflozinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelným polymerem méně než 10 minut, výhodně 1-5 minut.

5. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr empagliflozinu a farmaceuticky přijatelného polymeru je 1:2 až 1:10, s výhodou 1:5.

6. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer má teplotu skelného přechodu Tg menší než 180 °C.

7. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří homopolymery a kopolymery polyalkylenoxidů, polyvinylpyrolidinů, vinylpyrolidinů, vinylacetátu, N-vinyllaktamů, akrylové kyseliny, methakrylové kyseliny, methylmethakrylátu a deriváty celulózy.

8. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří Kollidon VA64 a PVP K30.

η · n i 7 nárnlni 1 A7 8 » t>

« · »

10. Amorfní empagliflozin podle nároku 9, který je ve formě disperze ve farmaceuticky přijatelném polymeru.

11. Amorfní empagliflozin podle nároku 10, kde polymerem je PVP K30.

12. Amorfní empagliflozin podle nároku 9, který je ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem.

13. Amorfní empagliflozin podle nároku 12, kde polymerem je Kollidon VA64.

14. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje amorfní empagliflozin podle kteréhokoli z nároků 9 až 13.

15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsah empagliflozinuje 1 až 100 mg, s výhodou 10,0 nebo 25,0 mg.

16. Farmaceutická kompozice podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle, tablety nebo potahované tablety.

17. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, hydroxypropylcelulóza, kroskarmelóza sodná, oxid křemičitý a stearan hořečnatý.

18. Farmaceutická kompozice podle nároků 14 až 17 pro použití pro léčení nebo prevenci diabetů druhého typu.