CZ2015833A3 - Příprava lékové formy obsahující amorfní apixaban pomocí hot-melt extruze - Google Patents

Abstract

Řešení popisuje způsob přípravy apixabanu v amorfní formě pomocí hot-melt extruze. Takto připravený apixaban je buď ve formě amorfní disperze ve farmaceuticky přijatelném polymeru, nebo ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem a lze jej použít pro léčení nebo prevenci tromboembolických příhod. Součástí řešení je také farmaceutická kompozice obsahující apixaban připravený metodou hot-melt extruze.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby amorfního apixabanu metodou hot-melt extruze.

Dosavadní stav techniky

Apixaban neboli 1 -(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)fenyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazol-[3,4-c]pyridin-3-karboxamid je silný a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa, a je proto využíván k léčení a profylaxi chorob spojených se srážlivostí krve. V současnosti je schváleno jeho použití pro prevenci tromboembolických příhod u pacientů, kteří podstoupili náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci cévních mozkových příhod a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a pro léčbu trombózy hlubokých žil a plicní embolie.

Molekula apixabanu, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 03/026652, má následující strukturní vzorec:

V závislosti na podmínkách přípravy může apixaban tvořit různé druhy krystalických forem nebo formu amorfní. Tyto formy se od sebe liší krystalovým uspořádáním a svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností. První zmínku o krystalických formách apixabanu lze nalézt v patentové přihlášce WO 2006/078331, ve které byla popsána příprava dihydrátu H2-2 a nesolvatované formy N-l. Tyto formy byly následně charakterizovány ve WO 2007/001385. Později bylo popsáno velké množství dalších polymorfů apixabanu, viz např. WO 2013/119328 nebo WO 2014/173377.

• · · ·· ·· · · • · · · · · _# • · · · ·· ··· ··· ····

Originální přípravek, prodávaný pod obchodním jménem Eliquis, obsahuje krystalický apixaban ve formě N-l. Eliquis je dostupný na trhu v lékové formě o celkové síle 2,5 a 5,0 mg účinné látky s doporučenou denní dávkou dvakrát denně. Lékovou formou jsou potahované tablety s okamžitým uvolňováním aktivní látky, jejíž částice vykazují D(0,9) <30 pm, měřeno metodou rozptylu světla. Právě velikost částic je kritický faktor pro rychlost rozpouštění apixabanu, a to navzdory tomu, že podle biofarmaceutického klasifikačního systému je apixaban zařazen do skupiny látek BCS III, tj. látek dobře rozpustných, ale špatně vstřebatelných. U takových látek by odborník očekával, že velikost částic nebude mít zásadní vliv na jejich biodostupnost. Překvapivě je však rozpustnost a tím i biodostupnost krystalického apixabanu silně závislá na velikosti částic, jak bylo dokázáno ve WO 2011/106478. Při přípravě lékových forem s obsahem krystalického apixabanu je proto třeba úzkostlivě sledovat velikost částic, neboť každá odchylka může silně ovlivnit disoluční vlastnosti finálního přípravku.

Rozpustnost apixabanu je možné zlepšit tak, že se namísto krystalické formy použije forma amorfní. Ve WO 2010/147978 byla popsána léková forma pro řízené vylučování apixabanu obsahující účinnou látku ve formě pevné amorfní disperze. Amorfní apixaban byl připraven procesem sprejového sušení za užití polymeru, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), a tetrahydrofuranu (THF) jako rozpouštědla. Řízené vylučování apixabanu jev tomto dokumentu chápáno v tom smyslu, že během hodiny se uvolní méně jak 70 % hmotn. účinné látky. Sprejově sušení je nicméně energeticky a technologicky velice náročný proces, který jev průmyslovém měřítku často ekonomicky velmi nevýhodný. Tetrahydrofuran je pak vysoce hořlavou látkou s podezřením na rakovinotvomost. Při jeho skladování se navíc musí zamezit styku s kyslíkem, jinak dochází k tvorbě výbušných peroxidů.

Patentové přihlášky WO 2013/164839, WO 2014/203275 a WO 2015/103230 popisují amorfní apixaban připravený pomocí metody odpaření rozpouštědla za použití různých polymerů jako je například hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcinát, HPMC, kopolymery kyseliny methakrylové, polyvinylpyrrolidon nebo PVP-K30. Nevýhodou této metody je stejně jako v předchozím případě nutnost použití organických rozpouštědel, která škodí jak lidskému zdraví tak používaným přístrojům. Ve výsledné lékové formě pak lze prakticky vždy detekovat zbytkové rozpouštědlo, což je u přípravků určených pro použití v medicíně značně problematické.

V oboru proto přetrvává potřeba snadného, ekonomicky výhodného způsobu přípravy amorfního apixabanu s dobrou rozpustností a stabilitou.

• · · • · · ···· • · · · ·· • · · · ·· • · · ·· ···· ·· ··· ··♦

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy apixabanu v amorfní formě, při kterém se apixaban nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl smíchá s farmaceuticky přijatelným polymerem a vzniklá směs se podrobí hot-melt extruzi (HME). Principem této metody je protlačování materiálu za zvýšené teploty a tlaku přes trysku, čímž je zaručen vznik produktu o uniformní hustotě a tvaru. HME se provádí na extrudéru, který se skládá z plnicího zařízení, hřídele (šneku), která zajišťuje posouvání materiálu vyhřívaným prostorem, a vytlačovací hlavy. Doba zdržení směsi farmaceuticky přijatelného polymeru s apixabanem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí v extrudéru je výhodně méně než 10 minut, zvláště výhodně pak 1 až 5 minut. Extruze probíhá výhodně za teploty 145 až 235 °C, výhodněji za teploty 165 až 215 °C a nej výhodněji za teploty 195 ± 10 °C.

Jako zdroj apixabanu lze použít v podstatě libovolnou polymorfní formu apixabanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. S výhodou se použije krystalická forma N-l. Tato forma byla poprvé připravena a charakterizována ve WO 2006/078331 a je odborníkům v oboru dobře známá.

Pro vytvoření polymemí matrice lze použít v zásadě libovolný polymer schválený pro farmaceutické využití a vykazující termoplastické vlastnosti. Vhodné farmaceuticky přijatelné polymery jsou odborníkům dobře známé. S ohledem na vlastnosti farmaceuticky účinné látky a/nebo výsledného extrudátu mohou být v určitých případech některé polymery vhodnější než jiné. Mezi faktory ovlivňující výběr polymeru patří například chemická čistota účinné látky, její teplotní stabilita, hygroskopicita, aj. Výběr vhodného polymeru nebo skupiny polymerů se tedy může v konkrétních případech lišit.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné polymery patří zejména homopolymery a kopolymery polyalkylenoxidů, zvláště polyethylenglykol a polypropylenglykol, homopolymery a kopolymery N-vinyllaktamů, zvláště N-vinylpyrrolidonu, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), a N-vinylkaprolaktamu, homopolymery a kopolymery akrylové kyseliny a jejích derivátů, homopolymery a kopolymery methakrylové kyseliny a jejích derivátů, zvláště methylmethakrylátu, a dále deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), karboxymethylcelulóza, deriváty škrobu, aj.

S výhodou mají farmaceuticky přijatelné polymery teplotu skelného přechodu (Tg) menší než 180 °C, zvláště výhodně pak mají Tg v rozmezí 50 až 150 °C.

Ve výhodném provedení vynálezu je farmaceuticky přijatelný polymer vybrán ze skupiny, kterou tvoří Soluplus, což je chemicky póly viny lkaprolaktam-polyvinylacetátpolyethylenglykol graft kopolymer, a Eudragity, které patří mezi kopolymery methakrylové kyseliny, ZEudragitů jsou zvláště výhodné Eudragity S100 a LI00, což jsou chemicky kopolymery methakrylové kyseliny s methylmethakrylátem v poměru 1:2 (S100) nebo 1:1 (LI 00).

Hmotnostní poměr apixabanu a farmaceuticky přijatelného polymeru je výhodně 1:2 až 1:10, zvláště výhodně pak 1:5.

Předmětem vynálezu je dále amorfní apixaban připravený metodou hot-melt extruze. V jednom provedení je apixaban ve formě amorfní disperze ve farmaceuticky přijatelném polymeru, kterým je s výhodou Soluplus. V dalším provedení je amorfní apixaban ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem, kterým je výhodně Eudragit LI00 nebo S100.

Amorfní apixaban připravený metodou hot-melt extruze je vhodný pro léčení nebo profylaxi tromboembolických příhod. Mezi ty patří zejména cévní mozková příhoda, systémová embolie, trombóza hlubokých žil a plicní embolie.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice obsahující amorfní apixaban připravený metodou hot-melt extruze. Obsah apixabanu ve farmaceutické kompozici činí 1 až 10 mg, což s výhodou představuje od 1 do 10% celkové hmotnosti kompozice. Zvláště výhodně je obsah apixabanu 2,5 nebo 5 mg.

Součástí kompozice může být také jedna nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. S výhodou obsahuje kompozice alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, laurylsíran sodný, kroskarmelóza sodná a stearan hořečnatý.

Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Tu lze s výhodou připravit tak, že se extrudát získaný shora uvedeným způsobem namele na částice o D(0,9) >100 pm, s výhodou pak na částice oD(0,9) = 0,5 mm, nebo D(0,9) = 1,0 mm (měřeno pomocí obrazové analýzy), smíchá se s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí tabletování, po kterém případně následuje potahování.

Podrobný popis vynálezu

Při vývoji pevné lékové formy amorfního apixabanu bylo zapotřebí vyřešit nevýhodné technologické vlastnosti apixabanu. Pokusy se sprej ovým sušením směsi apixabanu s polymerem v rozpouštědle ukázaly, že zásadním faktorem ovlivňujícím kvalitu výsledného produktu je homogenita směsi. Vzhledem k tomu, že obsah apixabanu v lékové formě činí pouze 2,5 nebo 5 mg, dochází při sebemenší nehomogenitě ke kolísání obsahu účinné látky ve výsledné amorfní disperzi. Apixaban kromě toho vykazuje vysokou adhezi k běžně používaným povrchům. Při sprejovém sušení tak docházelo kproblémům slepením výsledných částic uvnitř cyklonu sprejové sušárny.

Technologie sprejového sušení je navíc obtížně přenositelná do průmyslového měřítka. V případě apixabanu není možné použít jako rozpouštědlo vodu, ale musí se použít organická rozpouštědla. To klade zvýšené nároky na bezpečnost procesu a zajištění odpaření reziduí organických rozpouštědel ve výsledném produktu. Obdobné problémy s sebou přináší také metoda odpaření rozpouštědla. Tato technologie navíc není zcela zavedena pro průmyslová měřítka, ale používá se spíše pro laboratorní účely a pokusy.

Žádný z postupů známých ze stavu techniky tedy nebyl vhodný pro průmyslovou produkci amorfního apixabanu. Při hledání nového způsobu přípravy amorfního apixabanu však bylo původci vynálezu překvapivě zjištěno, že pro jeho přípravu je možné využít hotmelt extruzi.

V literatuře se obvykle uvádí, že pro získání amorfní formy farmaceuticky účinné látky by hot-melt extruze měla být provedena při teplotě, která je alespoň o 30 °C vyšší než je její teplota skelného přechodu (Tg). Současně je však v nevodném prostředí doporučováno pracovat při teplotách do 140 °C po dobu maximálně pěti minut, a to z důvodu přílišného tepelného namáhaní farmaceuticky účinné látky, které vede k její chemické degradaci a tvorbě nečistot. V případě apixabanu, který má Tg okolo 120 °C, se však při teplotách nižších než 140 °C získat amorfní formu nepodařilo. Vzhledem ktomu, že za vyšších teplot by mělo docházet k degradaci účinné látky, nebyla tato metoda považována pro přípravu amorfní formy apixabanu za vhodnou. Překvapivě však bylo zjištěno, že v kombinaci s určitými farmaceuticky přijatelnými polymery se daří apixaban ochránit až do teplot přesahujících 200 °C. Původci vynálezu tak byla získána amorfní forma apixabanu, aniž by došlo k nežádoucí degradaci účinné látky.

Oproti sprejovému sušení je hot-melt extruze rychlejší, energeticky méně náročná a odpadá také potřeba manipulovat s organickými rozpouštědly. Výsledný extrudát má navíc lepší technologické vlastnosti než částice vzniklé sprejovým sušením nebo odpařením rozpouštědla. Apixaban je uzavřen v polymemí matrici v podobě amorfní disperze nebo tuhého roztoku, čímž jsou sníženy jeho nežádoucí adhezivní vlastnosti. Zároveň je omezena také prašnost a případná expozice apixabanem při tabletovaní, kapslování nebo balení prášku do sáčku. To je velice důležité, jelikož se jedná o látku klasifikovanou jako OEB 4 (z anglického Occupational Exposure Band). Tato klasifikace vyjadřuje pásmo expozice při práci a pro Apixaban je předběžná hodnota stanovena konkrétně na 5 pg/m³ (tzv. OEL, z anglického Occupational Exposure Limit). Apixaban v podobě amorfní disperze nebo tuhého roztoku může být snadno formulován s pomocnými látkami do farmaceutické kompozice. Takto připravená formulace je vysoce stabilní, nedochází k následné rekrystalizaci nebo degradaci apixabanu a díky tomu nejsou nutné žádné zvláštní skladovací podmínky léčiva.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 představuje XRPD charakterizaci a) krystalického apixabanu formy N-l (dolní křivka), b) extrudátu připraveného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 135 °C (horní křivka).

Obr. 2 představuje XRPD charakterizaci a) krystalického apixabanu formy N-l (dolní křivka), b) extrudátu připraveného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 195 °C (horní křivka).

Obr. 3 představuje DSC charakterizaci extrudátu získaného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 195 °C.

Obr. 4 představuje disoluční profil extrudátu připraveného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 195 °C namletého na velikost 1,0 mm (Amorfní formulace I) a 0,5 mm (Amorfní formulace II). Pro srovnání je zde uveden také disoluční profil krystalického apixabanu o velikosti částic d(0,9) < 50 pm, měřeno rozptylem světla.

Obr. 5 představuje DSC charakterizaci extrudátu získaného postupem podle příkladu 2 při teplotě HME 185 °C.

• · · . . .· • · · ·· ···· · ··?

·ΐ·· *··* ··· ··· ···*

Příklady uskutečnění vynálezu

Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.

Příklad 1 g apixabanu vpolymorfní formě N-l bylo smícháno se 450 g Soluplusu a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a apixabanu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž dva byly nastaveny na teplotu 90 °C a tři na teplotu vyšší (viz Tabulka 1). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla pět minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.

Extrudáty připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD), viz Obr. 1 a 2. Výsledky shrnuté v Tabulce 1 ukazují, že ke vzniku amorfní formy apixabanu dochází až od teploty okolo 165 °C. Za nižších teplot zůstává apixaban v krystalické podobě. Teplota použitá v hot-melt extrudéru tedy představuje jeden ze zásadních faktorů ovlivňujících vznik a kvalitu amorfní formy apixabanu.

Tabulka 1

Teplota	Forma apixabanu v extrudátu
125-165 °C	krystal, forma N-l
165-175 °C	krystal, formaN-l + amorf
175-185 °C	amorf + do 5 % kryst. formy N-l
195-215 °C	čistá amorfní forma

Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního apixabanu s polymerem nebo amorfní disperzi apixabanu v polymeru, byla použita metoda diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky na Obr. 3 ukazují, že extrudát připravený při teplotě 195 °C vykazoval dvě různé teploty skelného přechodu (Tgl=57,l °C a Tg2=106,2 °C). Jedná se tedy o apixaban ve formě amorfní disperze.

Částice extrudátu připraveného při teplotě 195 °C byly podrobeny disolučním testům. Jak ukazuje Obr. 4, došlo v případě amorfní formy k výraznému zrychlení rozpustnosti apixabanu a zvýšení reprodukovatelnosti rozpouštění oproti krystalické formě N-l.

Příklad 2 g apixabanu bylo smícháno se 450 g Eudragitu S100 a homogenizováno na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a apixabanu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž dva byly nastaveny na teplotu 90 °C a tři na teplotu vyšší (viz Tabulka 2). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla pět minut a provedla se hotmelt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.

Extrudáty připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou XRPD. Výsledky shrnuté v Tabulce 2 ukazují, že ke vzniku amorfní formy apixabanu dochází již od teploty 145 °C. Za nižších teplot zůstává apixaban v krystalické podobě.

Tabulka 2

Teplota	Forma apixabanu v extrudátu
125-145 °C	krystal, formaN-l
145-165 °C	krystal, forma N-l + amorf
165-215 °C	čistá amorfní forma

Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního apixabanu s polymerem nebo amorfní disperzi apixabanu v polymeru, byla použita metoda DSC s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky na Obr. 5 ukazují, že extrudát připravený při teplotě 165 °C vykazoval jednu teplotu skelného přechodu (Tg=146,0 °C). Jedná se tedy o apixaban ve formě tuhého roztoku.

Příklad 3

Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 nebo 2 se smíchal s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 3 a 4.

Tabulka 3 - síla 2,5 mg

Složka	Funkce	Obsah
Extrudát	Polymemí matrice s účinnou látkou	15 mg
Mikrokrystalická celulóza	Plnivo	24,3 mg
Laktóza	Plnivo	54,4 mg
Laurylsíran sodný	Surfaktant	0,5 mg
Kroskarmelóza sodná	Rozvolňovadlo	4,3 mg
Stearan hořečnatý	Lubrikant	1,5 mg

Tabulka 4 - síla 5 mg

Složka	Funkce	Obsah
Extrudát	Polymemí matrice s účinnou látkou	30 mg
Mikrokrystalická celulóza	Plnivo	48,6 mg
Laktóza	Plnivo	108,8 mg
Laurylsíran sodný	Surfaktant	1 mg
Kroskarmelóza sodná	Rozvolňovadlo	8,6 mg
Stearan hořečnatý	Lubrikant	3 mg

Příklad 4 g apixabanu bylo smícháno se 180 g Eudragitu S100 a homogenizováno na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a apixabanu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž dva byly nastaveny na teplotu 90 °C a tři na teplotu 185 °C. Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla pět minut a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.

Příklad 5

Extrudát připravený postupem podle příkladu 4 se smíchal s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg apixabanu. Složení tablet je uvedeno v Tabulce 5.

Tabulka 5 - síla 2,5 mg

Složka	Funkce	Obsah
Extrudát	Polymerní matrice s účinnou látkou	7,5 mg
Mikrokrystalická celulóza	Plnivo	31,8 mg
Laktóza	Plnivo	54,4 mg
Laurylsíran sodný	Surfaktant	0,5 mg
Kroskarmelóza sodná	Rozvolňovadlo	4,3 mg
Stearan hořečnatý	Lubrikant	1,5 mg

Příklad 6 g apixabanu bylo smícháno s 900 g Eudragitu S100 a homogenizováno na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a apixabanu přivedla do hot-melt extruderu. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž dva byly nastaveny na teplotu 90 °C a tři na teplotu 185 °C. Množství směsi přiváděné do extruderu se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extruderu nepřesáhla pět minut a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.

Příklad 7

Extrudát připravený postupem podle příkladu 6 se smíchal s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg apixabanu. Složení tablet je uvedeno v Tabulce 6.

Claims (18)

1. Způsob přípravy apixabanu v amorfní formě, vyznačující se tím, že se apixaban nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl smíchá s farmaceuticky přijatelným polymerem a vzniklá směs se podrobí hot-melt extruzi.

2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že hot-melt extruze probíhá za teploty 145 až 235 °C.

3. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hot-melt extruze probíhá za teploty 165 až 215 °C, výhodně za teploty 195 ± 10 °C.

4. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že doba zdržení v extrudéru je u směsi apixabanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelným polymerem méně než 10 minut, výhodně 1-5 minut.

5. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr apixabanu a farmaceuticky přijatelného polymeruje 1:2 až 1:10, s výhodou 1:5.

6. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer má teplotu skelného přechodu Tg menší než 180 °C.

7. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří homopolymery akopolymery polyalkylenoxidů, N-vinyllaktamů, akrylové kyseliny, methakrylové kyseliny, methylmethakrylátu, a deriváty celulózy.

8. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří Soluplus, Eudragit S100 a Eudragit LI 00.

9. Amorfní apixaban připravitelný způsobem podle kteréhokoli z nároků 1 až 8.

10. Amorfní apixaban podle nároku 9, který je ve formě disperze ve farmaceuticky přijatelném polymeru.

11. Amorfní apixaban podle nároku 10, kde polymerem je Soluplus.

12. Amorfní apixaban podle nároku 9, který je ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem.

13. Amorfní apixaban podle nároku 12, kde polymerem je Eudragit LI00 nebo Eudragit S100.

14. Amorfní apixaban podle kteréhokoli z nároků 9 až 13 pro použití pro léčení nebo prevenci tromboembolických příhod.

15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje amorfní apixaban podle kteréhokoli z nároků 9 až 13.

16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsah apixabanu je 1 až 10 mg, s výhodou 2,5 nebo 5 mg.

17. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle, tablety nebo potahované tablety.

18. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, laurylsíran sodný, kroskarmelóza sodná a stearan hořečnatý.