PL210862B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji

Info

Publication number
PL210862B1
PL210862B1 PL370517A PL37051703A PL210862B1 PL 210862 B1 PL210862 B1 PL 210862B1 PL 370517 A PL370517 A PL 370517A PL 37051703 A PL37051703 A PL 37051703A PL 210862 B1 PL210862 B1 PL 210862B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
acid
pharmaceutical composition
active ingredient
optionally
Prior art date
Application number
PL370517A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370517A1 (pl
Inventor
Ulrich Brauns
Norbert Hauel
Peter Sieger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27789735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL210862(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10209985A external-priority patent/DE10209985A1/de
Priority claimed from DE2002145624 external-priority patent/DE10245624A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL370517A1 publication Critical patent/PL370517A1/pl
Publication of PL210862B1 publication Critical patent/PL210862B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania oraz sposób otrzymywania kompozycji.
Substancją czynną w kompozycji jest ester etylowy kwasu 3-[(2-{[4-heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionowego i jego farmakologicznie dopuszczalne sole. Ta substancja czynna, posiadająca wzór che-
jest obecnie znana ze zgłoszenia WO 98/37075, które ujawnia związki o działaniu hamującym trombinę i wydłużającym czas trombinowy, pod nazwą N-(2-pirydylo)-N-(2-etoksykarbonyloetylo)amidy kwasu 1-metylo-2-[N-[4-(N-n-heksyloksykarbonyloamidyno)fenylo]aminometylo]benzimidazolo-5-ilo-karboksylowego. Związek o wzorze I jest podwójnym prolekiem związku
tj. związek o wzorze I przekształca się w substancję czynną, mianowicie związek o wzorze II, jedynie po przeniknięciu do organizmu. Głównym wskazaniem dla związku o wzorze chemicznym I jest pooperacyjne zapobieganie zakrzepicy żył głębokich.
W opisie patentowym PL 195551 wzmiankowana jest możliwość stosowania związku o wzorze I z kwasem cytrynowym i kwasem winowym, jednakż e nie przedstawiono tam ż adnych danych ani sugestii dotyczących korzystnego wpływu tych kwasów na przyswajalność związku o wzorze I w stosowanych preparatach farmaceutycznych.
Celem wynalazku jest wytworzenie ulepszonego preparatu do doustnego stosowania związku o wzorze I (nazywanego również poniżej „substancją czynną).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów organicznych o rozpuszczalności w wodzie > 1 g/250 ml w temperaturze 20°C, korzystnie powyżej 1 g/160 ml w temperaturze 25°C, w stał ych preparatach doustnych, prowadzi do znacznego ulepszenia preparatu zawierającego 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu jak również jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do podawania doustnego, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera
PL 210 862 B1
a) zasadniczo sferyczny materiał tworzący rdzeń peletki, składający się z, lub zawierający farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20°C, który jest wybrany z grupy obejmującej kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy, lub jeden spośród ich hydratów lub ich soli; oraz
b) warstwę substancji czynnej zawierającą spoiwo i ewentualnie środek rozdzielający, gdzie substancją czynną jest 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionian etylu lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym materiał tworzący rdzeń peletki oraz warstwa substancji czynnej są oddzielone jedna od drugiej warstwą izolacyjną, składającą się z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, a produkt z substancją czynną jest zapakowany w twarde kapsułki.
Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym jest kwas winowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy lub kwas bursztynowy, a najkorzystniej, gdy jest nim kwas winowy.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie zawiera 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionian etylu lub jego sole w ilości od 5 do 60%, oraz farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny w ilości 20 do 90%.
Zawarte w kompozycji według wynalazku spoiwo korzystnie wybrane jest z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, poliwinylopirolidony, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu, lub kombinacje tych polimerów.
Korzystnie, gdy materiał tworzący rdzeń peletki ma średni wymiar cząstek 0,4 do 1,5 mm.
Dla kompozycji według wynalazku korzystne jest, gdy materiał tworzący rdzeń i warstwa substancji czynnej oddzielone są warstwą izolacyjną składającą się z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, ewentualnie z dodatkiem odpowiednich plastyfikatorów, środków rozdzielających i pigmentów, oraz w którym rozpuszczalny w wodzie polimer składa się z gumy arabskiej, lub częściowo albo całkowicie syntetycznego polimeru z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidony, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów.
Korzystną solą substancji czynnej kompozycji według wynalazku jako mezylan 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu.
Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci peletki do podawania doustnego, zawierającej 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]-metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianian etylu lub jedną spośród jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, według wynalazku charakteryzuje się tym, że:
a) wytwarza się materiał tworzący rdzeń peletki z jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego/kwasów organicznych o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20°C ewentualnie z dodatkiem spoiw lub innych ś rodków wspomagających proces technologiczny, przy zastosowaniu bębna, płytek do peletyzacji lub metodą wytłaczania/sferonizacji,
b) nakłada się na materiał tworzący rdzeń, warstwę izolacyjną składającą się z jednego lub więcej rozpuszczalnych w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów ewentualnie z dodatkiem plastyfikatorów, środków rozdzielających i/lub pigmentów,
c) nakłada się substancję czynną z dyspersji zawierającej spoiwo i ewentualnie środki rozdzielające, i jednocześnie i/lub później suszy się w celu wyeliminowania dyspergatora,
d) ewentualnie nakłada się otoczkę ze środków błonotwórczych, plastyfikatorów i ewentualnie pigmentów, i
e) umieszcza się tak otrzymane peletki, zawierające substancję czynną, w twardych kapsułkach.
Rozwiązanie według wynalazku jako wieloskładnikowy preparat, zostało schematycznie przedstawione na załączonym rysunku, Fig. 1.
Fig. 1 przedstawia schemat budowy preparatu jako kompozycji według wynalazku, w postaci przekroju poprzez peletkę. W przybliżeniu okrągły/sferyczny rdzeń tej peletki zawiera/składa się z farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego. Następną warstwą jest tak zwana warstwa
PL 210 862 B1 izolacyjna, która oddziela rdzeń kwasowy od warstwy zawierającej substancję czynną. Warstwa izolacyjna otoczona jest z kolei równie sferycznie ukształtowaną warstwą substancji czynnej, która może być z kolei zamknięta w otoczce, która zwiększa odporność na ścieranie i dopuszczalny okres przechowywania peletek.
Jedną zaletą tak zbudowanego preparatu jest przestrzenne rozdzielanie kwasu organicznego i substancji czynnej poprzez warstwę izolacyjną. Kolejną zaletą opisanej powyżej konstrukcji peletki jest fakt, że kwas organiczny nie przechodzi do roztworu aż do chwili przyjęcia preparatu, po czym wytwarza mikrootoczenie kwasowe, w którym substancja czynna może się rozpuścić.
Substancją zastosowaną jako rdzeń jest farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20°C, taki jak np. kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy w tym ich hydraty i sole z kwasami, do których ewentualnie dodano małą ilość 1 do 10% wagowych, korzystnie 3 do 6% wagowych odpowiedniego spoiwa. Zastosowanie spoiw może być konieczne, np. jeśli wyjściowe kwasy wytwarza się metodą nakładania kolejnych warstw w urządzeniu bębnowym. Jeśli zastosowaną metodą jest wytłaczanie lub sferonizacja, wówczas zamiast spoiw potrzebne będą inne środki wspomagające proces technologiczny, takie jak mikrokrystaliczna celuloza. Możliwe jest także zastosowanie jako substancji wyjściowej czystego (100%) kwasu, jeśli taki można otrzymać w dostatecznie wąskim zakresie wymiarów cząstki. Stosowane farmaceutycznie dopuszczalne kwasy organiczne korzystnie obejmują kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy lub kwas cytrynowy; szczególnie korzystny jest kwas winowy. Jako spoiwo można zastosować gumę arabską lub częściowo lub całkowicie syntetyczny polimer wybrany spośród takich jak hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów; korzystna jest guma arabska. Materiał tworzący sferyczny rdzeń korzystnie ma średnią średnicę 0,4 - 1,5 mm. Zawartość farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego w materiale tworzącym rdzeń wynosi zazwyczaj pomiędzy 30 i 100%, odpowiadając ilości pomiędzy 20 i 90%, korzystnie pomiędzy 20 i 80% w gotowej peletce (tj. w kompozycji farmaceutycznej).
W celu zwiększenia trwałości gotowego produktu korzystne jest powleczenie materiału budującego rdzeń, przed zastosowaniem substancji czynnej, warstwą izolacyjną na bazie rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru. Przykłady takich rozpuszczalnych w wodzie polimerów obejmują takie jak np. guma arabska lub częściowo lub całkowicie syntetyczny polimer wybrany spośród takich jak hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów. Korzystnie stosuje się gumę arabską lub hydroksypropylometylocelulozę. Jeśli to pożądane, powlekanie rozpuszczalnym w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnym polimerem można przeprowadzić dodając odpowiednie plastyfikatory, środki rozdzielające i pigmenty, takie jak np. cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, triacetyna, glikole polietylenowe (plastyfikatory), talk, kwas krzemowy (środki rozdzielające), ditlenek tytanu lub tlenek żelaza.
Warstwa substancji czynnej zawiera substancję czynną, jak również spoiwa oraz ewentualnie środki rozdzielające. Jako spoiwa najkorzystniej stosuje się hydroksypropylocelulozę lub kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu. Dodanie środków rozdzielających takich jak np. talk lub kwas krzemowy zapobiega zlepianiu się cząstek podczas procesu. Zawartość substancji czynnej wynosi 5 do 60%, korzystnie 10 do 50% kompozycji farmaceutycznej.
Ewentualna, najbardziej zewnętrzna warstwa, służąca do ograniczenia większego ścierania w trakcie umieszczania w kapsułkach i/lub w celu wydłużenia dopuszczalnego okresu przechowywania, składa się z typowych farmaceutycznych środków błonotwórczych, plastyfikatorów i ewentualnie pigmentów. Odpowiednie środki błonotwórcze obejmują np. hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego oraz ich estry lub kombinacje tych polimerów. Odpowiednie plastyfikatory obejmują między innymi cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, triacetynę lub polietylenoglikole. Można stosować pigmenty np. ditlenek tytanu lub tlenek żelaza. Korzystnie, zewnętrzna otoczka składa się z hydroksypropylometylocelulozy i/lub metylocelulozy, ewentualnie z dodatkiem glikoli polietylenowych jako plastyfikatorów.
Peletki można wytworzyć sposobem przedstawionym poniżej:
Zawierający kwas materiał tworzący rdzeń składa się z kryształów konkretnego zastosowanego kwasu organicznego lub korzystniej, ze sferycznych w przybliżeniu cząstek o pożądanym wymiarze, zawierających dużą ilość kwasu organicznego, które można wytwarzać metodami znanymi i ustaloPL 210 862 B1 nymi w technologii farmaceutycznej. Materiał tworzący rdzeń można wytwarzać, w szczególności, przy zastosowaniu bębna, płytek do peletyzacji lub metodą wytłaczania/sferonizacji. Tak otrzymany materiał tworzący rdzeń można następnie przez przesiewanie podzielić na frakcje o pożądanej średnicy. Odpowiedni materiał tworzący rdzeń ma średnią średnicę 0,4 do 1,5 mm, korzystnie 0,6 do 0,8 mm.
Początkowo, do tego zawierającego kwas materiału budującego rdzeń dodaje się warstwę izolacyjną. Można wykonać to przy zastosowaniu typowych metod, np. nakładając dyspersję wodną rozpuszczalnego w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru, ewentualnie z dodatkiem plastyfikatorów, środków rozdzielających i/lub pigmentów, w złożu fluidalnym, w bębnach do wytwarzania otoczki lub w typowym urządzeniu powlekającym. Jeśli to konieczne produkt można później przesiać ponownie.
Następnie wprowadza się substancję czynną ze spoiwa zawierającego dyspersję i ewentualnie środek rozdzielający. Lotny dyspergator usuwa się susząc w trakcie lub po procesie. Odpowiednimi spoiwami w dyspersji mogą być np. hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów. Korzystnie, stosuje się hydroksypropylocelulozę lub kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu. Odpowiednie środki rozdzielające obejmują np. talk lub kwas krzemowy; korzystnie stosuje się talk. Dyspergatorami mogą być np. etanol, 2-propanol, aceton lub mieszaniny tych rozpuszczalników z innymi lub wodą, korzystnie 2-propanolem. Substancję czynną można umieścić w materiale tworzącym rdzeń przy zastosowaniu ustalonych metod znanych w technologii farmaceutycznej, np. w bębnach do wytwarzania otoczki, typowym urządzeniu do powlekania lub metodą z zastosowaniem złoża fluidalnego. W dalszym etapie można prowadzić proces przesiewania.
W celu zmniejszenia jakiegokolwiek zwię kszonego ś cierania w trakcie przenoszenia do kapsułek lub w celu wydłużenia dopuszczalnego okresu przechowywania układ można powlec na koniec otoczką zbudowaną z typowego farmaceutycznego środka błonotwórczego, plastyfikatora i ewentualnie pigmentu. Można to realizować typowymi metodami takimi jak wymienione wcześniej w opisie dotyczącym zastosowania warstwy izolacyjnej.
Gdy stosuje się materiał tworzący rdzeń o średniej średnicy 0,4 - 1,5 mm, w wyniku opisanego powyżej procesu otrzymuje się peletki zawierające substancję czynną, które np. można następnie umieszczać w twardych kapsułkach. W tym celu, pewną liczbę tych jednostek odpowiednich dla wymaganego dawkowania umieszcza się w twardych kapsułkach przy zastosowaniu standardowej maszyny do wypełniania kapsułek. Odpowiednie twarde kapsułki obejmują np. twarde kapsułki żelatynowe lub twarde kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC); korzystne są to kapsułki HPMC. Zawartość substancji czynnej w kompozycji farmaceutycznej wynosi 5 do 60%, korzystnie 10 do 50%; zawartość farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego wynosi zazwyczaj pomiędzy 20 i 90%, korzystnie pomię dzy 20 i 80%.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, wymienione zawartości procentowe oznaczają zawsze procent wagowy. Wszystkie dane dotyczące zawartości substancji czynnej odnoszą się do podstawowej substancji czynnej o wzorze I (nie do specyficznej soli), o ile nie stwierdzono inaczej.
Poniżej opisano przeprowadzone próby kliniczne.
We wstępnych testach na uczestnikach badania, stosując typowe tabletki zawierające związek o wzorze I, ustalono, że występowały wysoko zróżnicowane poziomy związku w osoczu, z indywidualnymi przypadkami złego wchłaniania. Zmienność poziomu związku w osoczu jest znacznie niższa po podaniu związku o wzorze I w postaci podawanego doustnie roztworu; przy czym nie obserwowano wówczas przypadków złego wchłaniania.
Testy wykazały, że związek o wzorze I rozpuszcza się względnie dobrze w wodzie przy niskim pH, podczas gdy przy pH powyżej 5 zgodnie z definicją European Pharmacopoeia jest w rzeczywistości nierozpuszczalny. Z tego powodu ochotnikom z jednej grupy prób klinicznych podano pantoprazol, w celu zwiększenia pH w żołądku.
Przykładowo, kompozycje farmaceutyczne według przykładów 1 i 2 badano pod kątem dostępności biologicznej w porównaniu z typową tabletką.
W tym celu, preparat wytworzony według przykładu 1 zawierający 50 mg podstawowej substancji czynnej na kapsułkę badano klinicznie pod kątem jego dostępności biologicznej na ogółem 15 ochotnikach. W jednej grupie doświadczalnej, ochotnikom podano kompozycję poprzez jamę ustną (= doustnie) na pusty żołądek bez wcześniejszego podania im jakiegokolwiek innego związku. W innej grupie doświadczalnej, ci sami ochotnicy otrzymali uprzednio, przed doustnym podaniem kompozycji,
PL 210 862 B1 mg pantoprazolu b.i.d. (= dwa razy dziennie) przez trzy dni doustnie, w celu podwyższenia pH w ż ołądku; w trakcie podawania preparatu według wynalazku nadal stosowano pantoprazol.
Stopień absorpcji określono dokonując pomiaru ilościowego czynnego metabolitu o wzorze II, wydalanego z moczem.
Względna dostępność biologiczna po uprzednim zastosowaniu pantoprazolu wynosiła średnio 94% w porównaniu z wynikami uzyskanymi po podaniu związku osobom nie otrzymującym wcześniejszego jakiegokolwiek związku.
W porównywalnych warunkach podawania, względna dostępność biologiczna (w oparciu o powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu/czas) tabletki zawierającej 50 mg substancji czynnej, opracowanej i wytworzonej według stanu techniki i zawierającej nierozpuszczalny w wodzie kwas organiczny, po odpowiednim wcześniejszym podaniu pantoprazolu, wynosiła 18%. Poniższa lista przedstawia dokładny zastosowany skład tabletki:
Składnik mg/tabletkę
Rdzeń mezylan związku o wzorze I 57,7
monohydrat laktozy 58,0
mikrokrystaliczna celuloza 48,3
krospowidon 3,4
stearynian magnezu 2,6
Otoczka błonowa glikol polietylenowy 6000 0,56
ditlenek tytanu 0,80
talk 0,64
hydroksypropylometyloceluloza 1,92
żółty tlenek żelaza 0,08
Ogółem 174,0
Zatem, przy zastosowaniu preparatu według wynalazku względna dostępność biologiczna zwiększyła się o współczynnik około 5.
Preparat wytworzony według przykładu 2 zawierający 50 mg podstawowej substancji czynnej na kapsułkę badano również klinicznie pod kątem jego dostępności biologicznej na ogółem 15 ochotnikach. W jednej grupie doświadczalnej, ochotnikom podano doustnie kompozycję na pusty żołądek bez wcześniejszego podania im jakiegokolwiek innego związku. W innej grupie doświadczalnej, ci sami ochotnicy otrzymali uprzednio, przed doustnym podaniem kompozycji, 40 mg pantoprazolu b.i.d. przez trzy dni doustnie w celu podwyższenia pH w żołądku; w trakcie podawania preparatu według wynalazku nadal stosowano pantoprazol.
Stopień absorpcji określono dokonując pomiaru ilościowego czynnego metabolitu o wzorze II, wydalanego z moczem.
Względna dostępność biologiczna po uprzednim zastosowaniu pantoprazolu wynosiła średnio 76% w porównaniu z wynikami uzyskanymi po podaniu związku osobom nie otrzymującym wcześniejszego jakiegokolwiek związku.
W porównywalnych warunkach podawania, względna dostępność biologiczna (w oparciu o powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu/czas) tabletki zawierającej 50 mg substancji czynnej, opracowanej i wytworzonej według stanu techniki i zawierającej nierozpuszczalny w wodzie kwas organiczny, po odpowiednim wcześniejszym podaniu pantoprazolu, wynosiła 18%. Poniższa lista przedstawia dokładny stosowany skład tabletki:
Składnik mg/tabletkę
1 2 3
Rdzeń mezylan związku o wzorze I 57,7
monohydrat laktozy 58,0
mikrokrystaliczna celuloza 48,3
PL 210 862 B1 cd. tabeli
1 2 3
krospowidon 3,4
stearynian magnezu 2,6
Otoczka błonowa glikol polietylenowy 6000 0,56
ditlenek tytanu 0,80
talk 0,64
hydroksypropylometyloceluloza 1,92
żółty tlenek żelaza 0,08
Ogółem 174,0
Zatem, przy zastosowaniu preparatu według wynalazku względna dostępność biologiczna substancji czynnej zwiększyła się o współczynnik około 4 w porównaniu z typowymi preparatami.
Dostępność biologiczną dwóch preparatów według wynalazku w porównaniu z opisaną powyżej tabletką wraz z i bez jednoczesnego podawania pantoprazolu zilustrowano graficznie na Fig. 2.
Próby kliniczne wykazują inną zaletę preparatu według wynalazku zawierającego związek o wzorze I, którą jest zapewnienie odpowiedniej dostępności biologicznej substancji czynnej, lepszej niż w przypadku typowego preparatu farmaceutycznego, a który w dużej mierze niezależnie od pH w ż o łądku, zmniejsza wahania dostępnoś ci biologicznej substancji czynnej i zapobiega zł emu wchł anianiu. Inną korzystną właściwością kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest fakt, że jest odpowiednia dla wszystkich pacjentów, tj. włącznie z tymi, których pH w żołądku jest podwyższone lecz w normalnym zakresie fizjologicznym, w wyniku choroby lub w wyniku jednoczesnego przyjmowania lekarstwa z lekami podwyższającymi pH w żołądku.
Dawka do podawania doustnego wynosi korzystnie od 25 do 300 mg podstawowej substancji czynnej (na kapsułkę), korzystnie od 50 do 200 mg, a najkorzystniej od 75 do 150 mg podstawowej substancji czynnej, w każdym przypadku raz lub dwa razy dziennie.
Korzystny stosunek kwasu do substancji czynnej wynosi od około 0,9 : 1 do około 4 : 1, najkorzystniej pomiędzy około 1 : 1 i 3 : 1. Korzystnie, na mol związku o wzorze I stosuje się co najmniej jeden równoważnik kwasu. Maksymalny dopuszczalny wymiar preparatu w pożądanych dawkach (liczba peletek na kapsułkę) określa na ogół górny limit na około 4 : 1 (kwas do substancji czynnej).
Poniższe przykłady przedstawiono w celu ilustracji wynalazku:
P r z y k ł a d 1
skład w procentach na kapsułkę [mg] na kapsułkę [mg]
materiał tworzący rdzeń warstwa izolacyjna warstwa substancji czynnej ogółem
kwas winowy 61,3 - - 61,3 176,7 353,4
guma arabska 3,1 2,8 5,9 17,0 34,0
talk - 5,6 3,2 8,8 25,4 50,7
hydroksypropyloceluloza - - 4,0 4,0 11,5 23,1
substancja czynna (mezylan związku o wzorze I) - - 20,0 20,0 57,7* 115,3**
ogółem 100,0 288,3 576,5
*) odpowiada 50 mg związku o wzorze I (podstawowej substancji czynnej) **) odpowiada 100 mg związku o wzorze I (podstawowej substancji czynnej)
PL 210 862 B1
a) Wytwarzanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy
Skład:
guma arabska 1 część wagowa kwas winowy 20 części wagowych
Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono mieszając w 4 częściach wagowych oczyszczonej wody w temperaturze 50°C. Dalej, mieszając, rozpuszczono w tym roztworze 5 części wagowych kwasu winowego.
W odpowiednim urządzeniu powlekającym zaopatrzonym we wlot i wylot powietrza umieszczono 8,3 części wagowej kryształów kwasu winowego o średnim wymiarze cząstek 0,4 do 0,6 mm po czym włączono obracanie bębna. Przy temperaturze powietrza wlotowego 60° - 80°C kryształy kwasu winowego periodycznie natryskiwano roztworem kwasu winowego i gumy arabskiej i posypano ogółem 6,7 częściami wagowymi sproszkowanego kwasu winowego tak, aby uzyskać w przybliżeniu sferyczne cząstki.
Ukształtowany sferycznie, zawierający kwas winowy materiał tworzący rdzeń osuszono następnie w obracającym się bębnie przy temperaturze powietrza wlotowego 60° - 80°C.
Materiał tworzący rdzeń frakcjonowano stosując bęben przesiewający z perforowanymi płytkami o nominalnym wymiarze oczek 0,6 i 0,8 mm. W pozostał ym etapie procesu stosowano frakcję produktu o wielkości pomiędzy 0,6 i 0,8 mm.
b) Izolowanie materiału budującego rdzeń zawierającego kwas winowy
Skład:
materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy 23 części wagowych guma arabska 1 część wagowa talk 2 części wagowe
Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono mieszając w mieszaninie 6,7 części wagowej 96% etanolu i 13,5 części wagowej oczyszczonej wody. Dalej, mieszając, w roztworze tym rozproszono 2 części wagowe talku.
W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 23 części wagowe materiału budującego rdzeń zawierającego kwas winowy wtryskiwano dyspersję gumy arabskiej i talku w temperaturze powietrza wlotowego 35° - 40°C, natryskując złoże od dolnej strony.
Pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 40°C przez 8 godzin.
W celu usunięcia tych bryłek, osuszony pokryty warstwą izolacyjną materia ł tworzący rdzeń zawierający kwas winowy przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1 mm.
c) Wytwarzanie warstwy substancji czynnej
Skład:
pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy hydroksypropyloceluloza talk części wagowych 5 części wagowych 4 części wagowych substancja czynna (mezylan BIBR 1048) 25 części wagowych
Hydroksypropylocelulozę rozpuszczono mieszając w 168 częściach wagowych 2-propanolu po czym w roztworze tym, mieszając, rozproszono substancję czynną i talk.
W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 91 części wagowych pokrytego warstwą izolacyjną materiału budującego rdzeń zawierającego kwas winowy natryskiwano, przy temperaturze powietrza wlotowego 20° - 30°C, dyspersją zawierającą substancję czynną, natryskując złoże od strony dolnej.
Peletki zawierające substancję czynną suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 35°C przez 8 godzin.
W celu usunięcia wszystkich bryłek, peletki zawierające substancję czynną przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1,25 mm.
d) Umieszczanie w kapsułkach
PL 210 862 B1
Ilość poletek substancji czynnej zawierających w każdym przypadku 50 lub 100 mg podstawowej substancji czynnej umieszczono w wydłużonych twardych kapsułkach żelatynowych lub kapsułkach HPMC o wymiarze 1 lub 0, stosując maszynę do wypełniania kapsułek.
P r z y k l a d 2
skład w procentach na kapsułkę [mg] na kapsułkę [mg]
materiał tworzący rdzeń warstwa izolacyjna warstwa substancji czynnej ogółem
kwas winowy 38,5 - - 38,5 55,5 166,5
guma arabska 1,9 1,7 3,6 5,2 15,6
talk - 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8
Hydroksypropyloceluloza - - 8,0 8,0 11,5 34,6
substancja czynna (mezylan związku o wzorze I) - - 40,0 40,0 57,7* 173,0**
ogółem 100,0 144,2 432,5
*) odpowiada 50 mg związku o wzorze I (podstawowej substancji czynnej) **) odpowiada 100 mg związku o wzorze I (podstawowej substancji czynnej)
a) Wytwarzanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy
Skład:
guma arabska 1 część wagowa kwas winowy 20 części wagowych
Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono w 4 częściach wagowych oczyszczonej wody w temperaturze 50°C mieszając. Dalej, mieszając, w roztworze tym rozpuszczono 5 części wagowych kwasu winowego.
W odpowiednim urządzeniu powlekającym zaopatrzonym we wlot i wylot powietrza umieszczono 8,3 części wagowych kryształów kwasu winowego o średnim wymiarze cząstek 0,4 do 0,6 mm po czym włączono obracanie bębna. Przy temperaturze powietrza wlotowego 60° - 80°C kryształy kwasu winowego periodycznie natryskiwano roztworem kwasu winowego i gumy arabskiej i posypano ogółem 6,7 częściami wagowymi sproszkowanego kwasu winowego tak, aby uzyskać w przybliżeniu sferyczne cząstki.
Ukształtowany sferycznie zawierający kwas winowy materiał tworzący rdzeń osuszono następnie w obracającym się bębnie przy temperaturze powietrza wlotowego 60° - 80°C.
Materiał tworzący rdzeń frakcjonowano stosując bęben przesiewający z perforowanymi płytkami o nominalnym wymiarze oczek 0,6 i 0,8 mm. W pozostał ym etapie procesu stosuje się frakcję produktu o wielkości pomiędzy 0,5 i 0,8 mm.
b) Izolowanie materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy
Skład:
materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy 23 części wagowych guma arabska 1 część wagowa talk 2 części wagowe
Jedną część wagową gumy arabskiej rozpuszczono mieszając w mieszaninie 6,7 części wagowej 96% etanolu i 13,5 części wagowej oczyszczonej wody. Dalej, mieszając, rozproszono w tym roztworze 2 części wagowe talku.
W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 23 części wagowe materiału tworzącego rdzeń zawierającego kwas winowy natryskiwano złoże, przy temperaturze powietrza wlotowego 35° - 40°C, od dolnej strony, dyspersją gumy arabskiej i talku.
Pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 40°C przez 8 godzin.
PL 210 862 B1
W celu usunięcia wszystkich bryłek, osuszony pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materiału o wymiarze cząstek < 1 mm.
c) Wytwarzanie warstwy substancji czynnej
Skład:
pokryty warstwą izolacyjną materiał tworzący rdzeń zawierający kwas winowy hydroksypropyloceluloza talk części wagowych 10 części wagowych części wagowych substancja czynna (mezylan BIBR 1048) 50 części wagowych
Hydroksypropylocelulozę rozpuszczono mieszając w 335 częściach wagowych 2-propanolu po czym w roztworze tym, mieszając, rozproszono substancję czynną i talk.
W urządzeniu ze złożem fluidalnym, 91 części wagowych pokrytego warstwą izolacyjną materiału budującego rdzeń zawierającego kwas winowy natryskiwano złoże, przy temperaturze powietrza wlotowego 20° - 30°C, dyspersją zawierającą substancję czynną, od strony dolnej.
Peletki zawierające substancję czynną suszono następnie w suszarce z powietrzem obiegowym w temperaturze 35°C przez 8 godzin.
W celu usunięcia wszystkich bryłek, peletki zawierające substancję czynną przesiano przez sito o nominalnym wymiarze oczek 1,0 mm. Dalszej obróbce poddano frakcję materia łu o wymiarze cz ą stek < 1,25 mm.
d) Umieszczanie w kapsułkach
Ilość peletek substancji czynnej zawierających w każdym przypadku od 50 lub 150 mg podstawowej substancji czynnej umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych lub kapsułkach HPMC o wymiarze 2 lub 0, stosuj ą c maszynę do wypeł niania kapsuł ek.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie metanosulfonianu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu
Roztwór 5,0 mmoli kwasu metanosulfonowego w 25 ml octanu etylu dodawano kroplami, mieszając, do roztworu zawierającego 3139 mg (5,0 mmoli) substancji czynnej w postaci 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu (wytworzonego w sposób ujawniony w zgłoszeniu WO 98/37075) w 250 ml octanu etylu, w temperaturze otoczenia. Po kilku minutach produkt zaczął krystalizować. Mieszano go przez dodatkową godzinę w temperaturze otoczenia i przez jeszcze jedną godzinę, oziębiając na lodzie, osad odsączono pod zwiększonym ciśnieniem, przemyto około 50 ml octanu etylu i 50 ml eteru dietylowego i osuszono w temperaturze 50°C w suszarce z powietrzem obiegowym.
Wydajność: 94% teoretycznej
Temperatura topnienia: 178 - 179°C
C34H41N7O5 x CH4SO3 (723,86)
Analiza elementarna: obliczono: C 58,07% H 6,27%
N 13,55% S 4,43% znaleziono: C 58,11% H 6,30%
N 13,50% S 4,48%
PL 210 862 B1

Claims (10)

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do podawania doustnego, znamienna tym, że zawiera
a) zasadniczo sferyczny materiał tworzący rdzeń peletki, składający się z, lub zawierający farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20°C, który jest wybrany z grupy obejmującej kwas winowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy, lub jeden spośród ich hydratów lub ich soli; oraz
b) warstwę substancji czynnej zawierającą spoiwo i ewentualnie środek rozdzielający, gdzie substancją czynną jest 3-[(2-([4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionian etylu lub jedna z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym materiał tworzący rdzeń peletki oraz warstwa substancji czynnej są oddzielone jedna od drugiej warstwą izolacyjną, składającą się z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, a produkt z substancją czynną jest zapakowany w twarde kapsułki.
2. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym jest kwas winowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy lub kwas bursztynowy.
3. Kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 2, znamienna tym, ż e farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem organicznym jest kwas winowy.
4. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienna tym, ż e zawiera 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionian etylu lub jego sole w ilości 5 do 60%.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny kwas organiczny w ilości 20 do 90%.
6. Kompozycja farmaceutyczna wed ług jednego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że zawiera spoiwo wybrane z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidony, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu, lub kombinacje tych polimerów.
7. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1-6, znamienna tym, ż e materiał tworzący rdzeń peletki ma średni wymiar cząstek 0,4 do 1,5 mm.
8. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1-7, znamienna tym, ż e materiał tworzący rdzeń i warstwa substancji czynnej oddzielone są warstwą izolacyjną składającą się z rozpuszczalnego w wodzie polimeru, ewentualnie z dodatkiem odpowiednich plastyfikatorów, środków rozdzielających i pigmentów, oraz w którym rozpuszczalny w wodzie polimer składa się z gumy arabskiej, lub częściowo albo całkowicie syntetycznego polimeru z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidony, kopolimery N-winylopirolidonu i octanu winylu lub kombinacje tych polimerów.
9. Kompozycja farmaceutyczna wed ł ug jednego z zastrz. 1-8, znamienna tym, ż e jako substancję czynną zawiera mezylan 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianu etylu.
10. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci peletki do podawania doustnego, zawierającej 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo)fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)pirydyn-2-yloamino]propionianian etylu lub jedną spośród jego fizjologicznie dopuszczalnych soli określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że:
a) wytwarza się materiał tworzący rdzeń peletki z jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego/kwasów organicznych o rozpuszczalności w wodzie powyżej 1 g/250 ml w temperaturze 20°C, ewentualnie z dodatkiem spoiw lub innych środków wspomagających proces technologiczny, przy zastosowaniu bębna, płytek do peletyzacji lub metodą wytłaczania/sferonizacji,
b) nakłada się na materiał tworzący rdzeń, warstwę izolacyjną składającą się z jednego lub więcej rozpuszczalnych w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów ewentualnie z dodatkiem plastyfikatorów, środków rozdzielających i/lub pigmentów,
c) nakłada się substancję czynną z dyspersji zawierającej spoiwo i ewentualnie środki rozdzielające, i jednocześnie i/lub później suszy się w celu wyeliminowania dyspergatora,
d) ewentualnie nakłada się otoczkę ze środków błonotwórczych, plastyfikatorów i ewentualnie pigmentów, i
e) umieszcza się tak otrzymane peletki, zawierające substancję czynną, w twardych kapsułkach.
PL370517A 2002-03-07 2003-03-03 Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji PL210862B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10209985A DE10209985A1 (de) 2002-03-07 2002-03-07 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
DE2002145624 DE10245624A1 (de) 2002-09-30 2002-09-30 Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370517A1 PL370517A1 (pl) 2005-05-30
PL210862B1 true PL210862B1 (pl) 2012-03-30

Family

ID=27789735

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370517A PL210862B1 (pl) 2002-03-07 2003-03-03 Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji
PL394601A PL212566B1 (pl) 2002-03-07 2003-03-03 Sól estru etylowego kwasu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo) fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-pirydyn-2-yloamino]propionowego

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL394601A PL212566B1 (pl) 2002-03-07 2003-03-03 Sól estru etylowego kwasu 3-[(2-{[4-(heksylooksykarbonyloaminoiminometylo) fenyloamino]metylo}-1-metylo-1H-benzimidazolo-5-karbonylo)-pirydyn-2-yloamino]propionowego

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20190231766A1 (pl)
EP (2) EP1485094B2 (pl)
JP (3) JP3866715B2 (pl)
KR (1) KR101005716B1 (pl)
CN (1) CN100528157C (pl)
AR (2) AR042861A1 (pl)
AT (1) ATE540943T1 (pl)
AU (1) AU2003210400B8 (pl)
BR (1) BRPI0306559B8 (pl)
CA (1) CA2476054C (pl)
CL (1) CL2009001915A1 (pl)
CO (1) CO5611149A2 (pl)
CY (4) CY1112796T1 (pl)
DE (1) DE122012000047I1 (pl)
DK (2) DK1870100T3 (pl)
EA (1) EA009664B1 (pl)
EC (1) ECSP045331A (pl)
ES (2) ES2380704T3 (pl)
HR (1) HRP20040807B1 (pl)
IL (3) IL163863A0 (pl)
LU (2) LU92025I2 (pl)
ME (1) ME00325B (pl)
MX (1) MXPA04008542A (pl)
MY (1) MY143734A (pl)
NO (3) NO326918B1 (pl)
NZ (2) NZ535663A (pl)
PE (1) PE20030889A1 (pl)
PL (2) PL210862B1 (pl)
PT (2) PT1485094E (pl)
RS (1) RS52088B (pl)
SG (1) SG146435A1 (pl)
SI (2) SI1870100T1 (pl)
TW (1) TWI293879B (pl)
WO (1) WO2003074056A1 (pl)
ZA (1) ZA200406071B (pl)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
US20070298095A1 (en) * 2004-05-24 2007-12-27 Shionogi Qualicaps Co., Ltd. Surface-Modified and Solubility-Improved Hard Capsule
DE102004062864A1 (de) 2004-12-21 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Folienbehälter
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
EP2043691A1 (en) * 2006-07-17 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH New paediatric indications for direct thrombin inhibitors
AU2007276205A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
WO2008043759A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
CN101980697A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备口服给药的达比加群制剂的方法
JP2011515438A (ja) 2008-03-28 2011-05-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸ペレットの製造方法
BRPI0915942A2 (pt) * 2008-07-14 2019-04-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh método para produção de compostos medicinais contendo dabigatrana
EP2309985B1 (en) 2008-07-28 2018-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition
JP2012500245A (ja) * 2008-08-19 2012-01-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 経皮的インターベンション心臓カテーテル法のためのダビガトラン
EP2328581A1 (en) * 2008-08-19 2011-06-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
AU2010288601A1 (en) 2009-08-24 2012-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
EA201201202A1 (ru) * 2010-03-01 2013-04-30 Рациофарм Гмбх Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая этексилат дабигатрана
JP2013521318A (ja) 2010-03-08 2013-06-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
ES2631980T3 (es) 2010-07-01 2017-09-07 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Formas de dosificación orales farmacéuticas que comprenden dabigatrán etexilato y sus sales farmacéuticamente aceptables
JP2013531004A (ja) 2010-07-09 2013-08-01 エステヴェ キミカ， エス．エー． トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
WO2012004396A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Esteve Química, S.A. Process of preparing a thrombin specific inhibitor
ES2550771T3 (es) 2010-09-27 2015-11-12 Ratiopharm Gmbh Sal de bismesilato etexilato de dabigatrán, formas en estado sólido y proceso para la preparación de las mismas
JP2014517843A (ja) * 2011-05-24 2014-07-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 医薬組成物用の圧縮コア
CN102391250B (zh) * 2011-08-29 2013-06-19 石药集团欧意药业有限公司 一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物
AU2012357956A1 (en) * 2011-12-22 2014-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
WO2013110567A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
LT2817000T (lt) * 2012-02-21 2021-11-10 Towa Pharmaceutical Europe, S.L. Peroralinės dabigatrano eteksilato farmacinės kompozicijos
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
EP2834224B1 (en) 2012-04-02 2018-06-06 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
US20150225370A1 (en) 2012-09-28 2015-08-13 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
US20150246899A1 (en) 2012-09-28 2015-09-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
EP2722033A1 (en) 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103127109B (zh) * 2013-02-05 2014-08-13 南京华威医药科技开发有限公司 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104414995A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯的药用组合物
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
IN2014MU01042A (pl) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CA3001495C (en) * 2014-11-03 2021-07-20 Solipharma Llc Formulations of dabigatran etexilate or dabigatran etexilate salts and preparation methods thereof
CN105640909B (zh) 2014-11-14 2019-09-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种含有达比加群酯的药用组合物
CN105797162B (zh) * 2014-12-31 2022-10-25 昆明积大制药股份有限公司 药用辅料表面改性方法
CN106924256B (zh) * 2015-12-25 2022-08-19 深圳市药欣生物科技有限公司 药物组合物及其制备方法
JP6581197B2 (ja) * 2014-12-31 2019-09-25 深▲セン▼市薬欣生物科技有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｎ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 医薬組成物及びその製造方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
WO2016161576A1 (zh) * 2015-04-08 2016-10-13 杭州领业医药科技有限公司 一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法
MA42480A (fr) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Préparations pharmaceutiques de dabigatran sous forme de base libre
CN105919962B (zh) * 2015-12-18 2019-01-18 重庆两江药物研发中心有限公司 一种达比加群酯片剂及其制备方法
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
WO2018104387A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
EP3342401A1 (en) 2016-12-28 2018-07-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
WO2018229784A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of dabigatran
CN109125274A (zh) * 2017-06-28 2019-01-04 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用苯并咪唑类药用酸组合物及其制备方法和用途
TR201722353A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatran eteksi̇lat i̇çeren oral uygulama i̇çi̇n farmasöti̇k formülasyon
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (pl) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN110339193B (zh) 2018-04-04 2022-04-29 上海汉都医药科技有限公司 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法
KR20200082641A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 주식회사 유영제약 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157691A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157692A (ko) 2020-06-22 2021-12-29 한국유나이티드제약 주식회사 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
CN115227663B (zh) * 2021-04-22 2023-12-12 石药集团恩必普药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法
BR112023025430A2 (pt) * 2021-06-04 2024-02-20 Zim Laboratories Ltd Composições farmacêuticas inovadoras que compreendem etexilato de dabigatrana ou sal do mesmo
EP4465969A1 (en) 2022-01-21 2024-11-27 Adamed Pharma S.A. A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran
GR1010399B (el) * 2022-04-05 2023-02-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιπηκτικο παραγοντα και μεθοδος παραγωγης αυτου
CN120712077A (zh) * 2023-02-21 2025-09-26 广州玻思韬控释药业有限公司 达比加群酯或其药物可接受的盐的微丸
WO2024217830A1 (en) 2023-03-30 2024-10-24 Adamed Pharma S.A A process for preparation of hard capsules filled with dabigatran pellets

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) * 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006328081A (ja) 2006-12-07
EA009664B1 (ru) 2008-02-28
ECSP045331A (es) 2006-04-19
EP1870100A1 (de) 2007-12-26
IL209368A (en) 2012-10-31
HRP20040807B1 (hr) 2014-11-21
BRPI0306559B8 (pt) 2021-05-25
SI1870100T1 (sl) 2012-05-31
NZ535663A (en) 2006-06-30
AU2003210400B2 (en) 2008-08-07
AU2003210400B8 (en) 2008-09-25
AR072385A2 (es) 2010-08-25
DK1485094T4 (da) 2020-06-22
IL209368A0 (en) 2011-01-31
EP1485094B1 (de) 2012-07-04
EA200401136A1 (ru) 2005-04-28
RS79204A (sr) 2007-02-05
EP1870100B1 (de) 2012-01-11
TWI293879B (en) 2008-03-01
NO2013001I2 (no) 2014-09-01
LU92025I2 (fr) 2012-08-20
SI1485094T2 (sl) 2020-08-31
CA2476054A1 (en) 2003-09-12
RS52088B (sr) 2012-06-30
CA2476054C (en) 2011-11-08
PL370517A1 (pl) 2005-05-30
US20190231766A1 (en) 2019-08-01
ES2390661T3 (es) 2012-11-15
NO332209B1 (no) 2012-07-30
DE122012000047I1 (de) 2012-09-13
NO20042361D0 (no) 2004-06-07
TW200306188A (en) 2003-11-16
NO20081304L (no) 2004-06-07
PE20030889A1 (es) 2003-12-10
SG146435A1 (en) 2008-10-30
PT1485094E (pt) 2012-10-09
JP3866715B2 (ja) 2007-01-10
CL2009001915A1 (es) 2010-02-12
PL212566B1 (pl) 2012-10-31
IL163863A (en) 2013-02-28
LU92117I2 (fr) 2013-02-19
AR042861A1 (es) 2005-07-06
ES2380704T3 (es) 2012-05-17
BR0306559A (pt) 2004-11-30
DK1870100T3 (da) 2012-05-14
CY2012031I1 (el) 2015-08-05
ES2390661T5 (es) 2020-12-04
PL394601A1 (pl) 2011-07-18
ES2380704T9 (es) 2013-07-24
HRP20040807A2 (en) 2005-02-28
CY2012031I2 (el) 2015-08-05
NO326918B1 (no) 2009-03-16
NO2013001I1 (no) 2013-02-11
NO20042361L (no) 2004-06-07
SI1485094T1 (sl) 2012-10-30
HK1078792A1 (en) 2006-03-24
DK1485094T3 (da) 2012-10-15
CY2012020I1 (el) 2015-08-05
ZA200406071B (en) 2005-11-30
JP2007056018A (ja) 2007-03-08
KR101005716B1 (ko) 2011-01-05
CN100528157C (zh) 2009-08-19
JP2005519099A (ja) 2005-06-30
ME00325B (me) 2011-05-10
PT1870100E (pt) 2012-04-17
CY1112796T1 (el) 2015-08-05
MXPA04008542A (es) 2004-12-06
WO2003074056A1 (de) 2003-09-12
ATE540943T1 (de) 2012-01-15
BRPI0306559B1 (pt) 2021-05-18
CO5611149A2 (es) 2006-02-28
KR20040099298A (ko) 2004-11-26
NZ546367A (en) 2008-08-29
IL163863A0 (en) 2005-12-18
MY143734A (en) 2011-07-15
AU2003210400A1 (en) 2003-09-16
JP4953727B2 (ja) 2012-06-13
EP1485094B2 (de) 2020-03-25
CY2012020I2 (el) 2015-08-05
CN1638771A (zh) 2005-07-13
MEP50708A (en) 2011-02-10
US20200085807A1 (en) 2020-03-19
CY1113158T1 (el) 2015-08-05
EP1485094A1 (de) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210862B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji
US9925174B2 (en) Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol acid ethyl ester and the salts thereof
US20050095293A1 (en) Administration form for the oral application of poorly soluble drugs
US20040234594A1 (en) Pharmaceutical formulation and process
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
US20130216617A1 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
CN101632668A (zh) 口服药物组合物
WO2004066982A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
HK1135337A (en) Orally administered pharmaceutical composition
HK1078792B (en) Form of presentation for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] propionic acid ethyl ester to be administered orally