BRPI0306559B1 - Composição farmacêutica para aplicação oral para mesilato de etilésteres de ácido 3-[(2- {[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2- il-amino]-propiônico e seu processo de preparação - Google Patents
Composição farmacêutica para aplicação oral para mesilato de etilésteres de ácido 3-[(2- {[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2- il-amino]-propiônico e seu processo de preparação Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0306559B1 BRPI0306559B1 BRPI0306559-6A BR0306559A BRPI0306559B1 BR PI0306559 B1 BRPI0306559 B1 BR PI0306559B1 BR 0306559 A BR0306559 A BR 0306559A BR PI0306559 B1 BRPI0306559 B1 BR PI0306559B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- pharmaceutical composition
- active substance
- composition according
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
"forma de aplicação oral para etilésteres de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil)-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)-piridin2-il-amino]-propiônico e seus sais". a presente invenção refere-se a uma nova forma de aplicação oral a ser aplicada para a substância ativa etiléster de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]meti]}-1 -metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico e seus sais farmaceuticamente compatíveis.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a uma forma de aplicação oral para a substância ativa etiléster de ácido 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H- benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico e seus sais farmacologicamente compatíveis. Essa substância ativa com a fórmula química já foi divulgada no WO 98/37075, no qual são divulgados compostos com a eficácia inibidora de trombina e prolongadora do tempo de eficácia da trombina, conhecidos sob os nomes 1-metil-2-[N-[4-(N-n- hexiloxicarbonilamidino) fenil]-amino-metil]-benzimidazol-5-il-ácido carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida. O composto de fórmula I trata-se de uma pró-droga dupla do composto isto é, o composto de fórmula I é transformado primeiramente no corpo no próprio composto eficaz a saber o composto de fórmula II. Campo de indicação principal do composto da fórmula química I é a profilaxia pós-operatória de trombose venosa profunda.
[0002] É tarefa da invenção preparar uma formulação aperfeiçoada para emprego oral para o composto de fórmula I (que a seguir também é denominada "substância ativa").
[0003] Surpreendentemente verificou-se que o emprego de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis com uma solubilidade em água > 1 g/250 ml a 20oC, de preferência > 1 g/160 ml a 25o C, leva a uma formulação visivelmente aperfeiçoada de etiléster de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico, assim como seus sais farmaceuticamente compatíveis.
[0004] Ácidos farmaceuticamente apropriados no sentido dessa invenção são por exemplo ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutamínico e ácido asparagínico, inclusive seus hidratos e sais ácidos. Particularmente apropriados no sentido dessa invenção são ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, e ácido cítrico.
[0005] Uma forma de execução preferida da invenção é uma forma de administração multiparticular, na qual as partículas individuais estão construídas como na figura 1.
[0006] A figura 1 apresenta a formação esquemática da composição farmacêutica por meio de um corte através de um pélete apropriado para a preparação da composição farmacêutica de acordo com a invenção. O âmbito no núcleo aproximadamente na forma globular/esférica desse pélete contém/consiste em ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Depois ocorre uma camada que separa o núcleo ácido da camada contendo substância ativa, a denominada camada isolante. A camada isolante novamente está envolta por uma camada de substância ativa na forma de cascas igualmente esféricas, que por sua vez podem ser fechadas por um revestimento, que aumenta a resistência à fricção e a estabilidade a armazenamento dos péletes.
[0007] Uma vantagem da forma de aplicação assim construída é a separação espacial de ácido orgânico e substância ativa através da camada isolante. Uma outra vantagem da formação supradescrita dos péletes é o fato de que o ácido orgânico, somente após aplicação da forma de administração, entra na solução e depois prepara um microclima ácido, no qual a substância ativa pode se dissolver.
[0008] Como material nuclear é empregado um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável com uma solubilidade em água > 1 g/250 ml a 20oC, como por exemplo ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutamínico, e ácido asparagínico, inclusive seus hidratos e sais ácidos, que opcionalmente são adicionados a uma fração menor de 1 até 10% em peso, de preferência 3 até 6% em peso de um aglutinante apropriado. O emprego de um aglutinante, por exemplo, é então requisitado quando os iniciadores ácidos são preparados em um processo de formação de Kessel. No emprego de um processo de extrusão ou de esferonização necessita-se, em vez de aglutinantes, outros coadjuvantes tecnológicos, por exemplo celulose microcristalina. Também é imaginável empregar ácido puro (100%) como material de partida, quando se pode conseguir o mesmo com uma distribuição de tamanhos de grãos suficientemente estreita. Como ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis são empregados de preferência ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ou ácido cítrico; ácido tartárico é particularmente preferido. Como aglutinantes podem ser empregados goma arábica, ou um polímero parcialmente ou totalmente sintético do grupo das hidroxipropilceluloses, das hidroxipropilmetilceluloses, das metilceluloses, das hidroxietilceluloses, das carboximetilceluloses, das polivinilpirrolidonas, dos copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila, ou combinações desses polímeros; é preferido goma arábica. O material nuclear esférico tem de preferência um diâmetro médio de 0,4 - 1,5 mm. O teor dos ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis situa-se comumente entre 30 e 100% no material nuclear, o que corresponde a uma fração entre 20 e 90%, de preferência entre 20 e 80% no pélete pronto (isto é, a composição farmacêutica).
[0009] Para aumento da estabilidade a armazenamento do produto pronto é vantajoso revestir o material nuclear antes da aplicação da substância - ativa com uma camada isolante à base de um polímero solúvel em água, farmaceuticamente aceitável. Como um tal polímero solúvel em água interessam goma arábica ou um polímero parcialmente ou totalmente sintético do grupo das hidroxipropil celuloses, das hidroxipropil metilceluloses, das metilceluloses, das hidróxi etilceluloses, das carboximetilceluloses, das polivinilpirrolidonas, dos copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila, ou combinações desses polímeros. De preferência emprega-se goma arábica ou uma hidroxipropilmetilcelulose.
[00010] Opcionalmente o revestimento com o polímero solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, pode ocorrer por adição de plastificantesapropriados, agente de separação, e pigmentos como, por exemplo, citrato de trietila, citrato de tributila, triacetina, polietilenoglicóis (plastificantes), talco, ácido silícico (agentes de separação), dióxido de titânio ou pigmentos de óxido de ferro (pigmentos).
[00011] A camada de substância ativa contém a substância ativa etiléster de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)- fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il- amino]-propiônico (BIBR 1048) ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como aglutinantes e opcionalmente agentes de separação. Um sal preferido da substância ativa é o mesilato (metanossulfonato) do composto de fórmula I. Como aglutinantes podem ser empregados por exemplo hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de N- vinilpirrolidona e acetato de vinila ou combinações desses polímeros. De preferência são empregados hidroxipropilcelulose ou copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila. A adição de agentes de separação, como por exemplo talco ou ácido silícico, serve para impedir um crescimento com aglutinação das partículas durante o processo. O teor de substância ativa é de 5 até 60%, de preferência 10 até 50% da composição farmacêutica.
[00012] A camada externa opcional, que serve para redução de uma fricção elevada no preenchimento em cápsulas e/ou para aumento da estabilidade a armazenamento, consiste em formadores farmacêuticos usuais, plastificantes e opcionalmente pigmentos. Como formadores de filme podem por exemplo ser empregados hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, polímeros e copolímeros do ácido acrílico e ácido metacrílico e seus ésteres, ou combinações desses polímeros. Como plastificantes interessam entre outros citrato de trietila, citrato de tributila, triacetina ou polietilenoglicóis. Como pigmentos podem por exemplo ser empregados dióxido de titânio ou pigmentos de óxido de ferro. De preferência o revestimento externo consiste em hidroxipropilmetilcelulose e/ou metilcelulose, opcionalmente sob adição de polietilenoglicóis como plastificante.
[00013] Os péletes podem ser preparados segundo o processo descrito a seguir:
[00014] O material nuclear contendo ácido consiste, ou de cristais dos respectivos ácidos orgânicos a serem empregados ou, mais vantajosamente, de partículas aproximadamente esféricas nos tamanhos desejados com um elevado teor de ácido orgânico, o qual pode ser preparado por meio de processos que são conhecidos da tecnologia farmacêutica e são estabelecidos. São de interesse particular a forma do material nuclear pelo processo de autoclave, em pratos de peletização ou por meio de extrusão/esferonização. Em seguida o material nuclear assim obtido é separado por peneiramento em frações com o diâmetro desejado. O material nuclear apropriado tem um diâmetro médio de 0,4 até 1,5 mm, de preferência de 0,6 até 0,8 mm.
[00015] Neste material nuclear contendo ácido primeiramente é aplicada a camada isolante. Isto pode ocorrer por processos usuais, por exemplo por aplicação de uma dispersão aquosa do polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, opcionalmente com adição de plastificantes, agentes de separação e/ou pigmentos na camada turbilhonada, em autoclaves de drágeas ou em instalações usuais de revestimento com filme. Caso necessário, pode-se em seguida novamente peneirar.
[00016] Logo em seguida a substância ativa é aplicada a partir de uma dispersão contendo aglutinante e opcionalmente agente de separação. O agente de dispersão volátil é separado durante o processo e/ou em seguida a ele por secagem. Como aglutinante na dispersão pode ser empregado por exemplo hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, polivinil-pirrolidona, copolímeros de N- vinilpirrolidona e acetato de vinila ou combinações desses polímeros. De preferência são empregados hidroxipropilcelulose ou copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila. Como agentes de separação são por exemplo apropriados talco ou ácido silícico; de preferência talco é empregado. Como agentes de dispersão interessam por exemplo etanol, 2-propanol, acetona ou misturas desses solventes uns com os outros ou com água, de preferência 2-propanol. A aplicação de substância ativa no material nuclear pode ocorrer por meio de tecnologia farmacêutica conhecida e processos estabilizados, por exemplo em autoclaves de drágeas, instalações de revestimento de filme convencionais ou em camada turbilhonada. Em seguida pode ser realizado novamente um processo de peneiramento.
[00017] Para redução de uma fricção elevada no preenchimento em cápsulas ou para aumento da estabilidade a armazenamento, o sistema pode finalmente ainda ser revestido com uma camada de formadores de filme farmaceuticamente usuais, plastificantes, e opcionalmente pigmentos. Isto pode ocorrer com o auxílio de processos usuais, como eles já foram mencionados na descrição da aplicação da camada isolante.
[00018] No emprego do material nuclear com um diâmetro médio de 0,4 = 1,5 mm estão contidos os péletes contendo substância ativa do processo descrito acima, que em seguida podem ser preenchidos por exemplo em cápsulas duras. Além disso, é preenchida em cápsulas duras uma dosagem relativa a uma diversidade dessas unidades de máquinas preenchedores de cápsulas padrão. Como cápsulas duras apropriadas interessam por exemplo cápsulas de gelatina duras ou cápsulas duras de hidroxipropil metilcelulose (HPMC); são preferidas cápsulas de HPMC. O teor de substância ativa da composição farmacêutica é de 5 até 60% em peso, de preferência 10 até 50%; o teor dos ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis situa-se comumente entre 20 e 90%, de preferência entre 20 e 80%.
[00019] Desde que nada mais seja observado, os dados em porcentagem tratam-se sempre de porcentagens em peso. Os demais dados sobre o teor de substância ativa referem-se, desde que nada mais seja indicado, à base de substância ativa da fórmula I (não a um determinado sal).
[00020] Nas primeiras pesquisas com probandos com comprimidos convencionais contendo o composto de fórmula I foi observado que ocorreu um nível de plasma altamente variável, até mal absorções individuais isoladas. A variabilidade da evolução do nível de plasma é visivelmente menor após aplicação do composto de fórmula I como solução oralmente aplicada; uma mal absorção não foi observada aqui.
[00021] Testes mostraram que o composto de fórmula I é comparativamente bem solúvel em água a valores de pH baixos, enquanto que a valores de pH maiores acima de 5, da definição do livro de medicina europeu, é praticamente insolúvel. Portanto, aos probandos foi administrado pantoprazol em um ramo de tratamento dos testes clínicos, o que serviu para provocar uma elevação pH no estômago.
[00022] Por exemplo, as composições farmacêuticas foram testadas de acordo com os exemplos 1 e 2 quanto à sua biodisponibilidade em comparação a um comprimido convencional.
[00023] Além disso, verificou-se clinicamente a formulação preparada de acordo com o exemplo 1 com um teor básico de substância ativa de 50 mg por cápsula no total, em 15 probandos, tendo em vista sua biodisponibilidade. Em um ramo de tratamento os probandos obtiveram a composição per os em jejum (administração oral) sem um pré-tratamento. Em um outro ramo de tratamento os mesmos probandos, antes da aplicação per os da composição para aumento do pH do estômago, foram previamente tratados per os durante três dias b.i.d. (= duas vezes ao dia) com 40 mg de pantoprazol; o tratamento com pantoprazol foi continuado durante a aplicação da formulação de acordo com a invenção.
[00024] A extensão da absorção foi apurada por meio da determinação quantitativa da eliminação pela urina dos metabólitos eficazes de fórmula II.
[00025] A biodisponibilidade relativa após o pré-tratamento com pantoprazol, em comparação à aplicação sem pré-tratamento anterior no agente, foi de 94%.
[00026] Sob condições de aplicação comparáveis, a biodisponibilidade relativa (baseada na superfície sob a curva de concentração de plasma - tempo) de um comprimido contendo 50 mg de substância ativa que foi desenvolvida e preparada segundo o estado da técnica e não contém nenhum ácido orgânico solúvel em água, após o respectivo pré-tratamento com pantoprazol, é de 18%. A seguinte lista nos fornece a composição precisa do comprimido empregado:
[00027] A biodisponibilidade relativa foi aperfeiçoada, através do emprego da formulação de acordo com a invenção, em torno do fator 5.
[00028] A formulação preparada de acordo com o exemplo 2 com um teor básico de substância ativa de 50 mg por cápsula foi igualmente clinicamente verificada em 15 probandos no total tendo em vista sua biodisponibilidade. Em um ramo de tratamento os probandos obtiveram a composição per os em jejum sem um pré-tratamento. Em um outro ramo de tratamento os mesmos probandos, antes da aplicação per os da composição para aumento do pH do estômago durante três dias com 40 mg de pantoprazol, foram previamente tratados b.i.d per os; o tratamento com pantoprazol foi continuado durante a aplicação da formulação de acordo com a invenção.
[00029] O rendimento da absorção foi averigüado por determinação quantitativa da eliminação pela urina do metabólito eficaz de fórmula II.
[00030] A biodisponibilidade após pré-tratamento com pantoprazol foi, em comparação à aplicação sem pré-tratamento anterior no agente, em torno de 76%.
[00031] Sob condições de aplicação comparáveis, a biodisponibilidade relativa (baseada na superfície sob a curva de concentração de plasma - tempo) de um comprimido contendo 50 mg de substância ativa que foi desenvolvida e preparada segundo o estado da técnica e não contém nenhum ácido orgânico solúvel em água, após o respectivo pré-tratamento com pantoprazol, é de 18%. A seguinte lista nos fornece a composição precisa do comprimido empregado:
[00032] Através do emprego da formulação de acordo com a invenção, a biodisponibilidade relativa da substância ativa perante formulações usuais também foi aperfeiçoada em cerca do fator 4. A biodisponibilidade de ambas as formulações de acordo com a invenção, em comparação ao comprimido supra descrito com ou sem a dose concomitante de pantoproazol, é apresentada graficamente na figura 2.
[00033] A verificação clínica indica uma outra vantagem da forma de aplicação contendo o composto de fórmula I de acordo com a invenção, que consiste no fato em assegurar, perante um preparado farmacêutico convencional aperfeiçoado assim como a partir da biodisponibilidade da substância ativa amplamente independente do pH do estômago, uma suficiente redução das oscilações da biodisponibilidade da substância ativa e impedir más absorções. Uma outra propriedade vantajosa da composição farmacêutica de acordo com a invenção é sua adequabilidade a todos os pacientes, portanto, também para aquelas pessoas nas quais o pH do estômago, através da variabilidade normal fisiológica, é elevado devido a uma doença ou a uma co-medicação com medicamentos que fazem o pH do estômago aumentar.
[00034] A dosagem na dose oral é oportunamente de 25 até 300 mg da base de substância ativa (por cápsula), de preferência 50 até 200 mg, particularmente preferido 75 até 150 mg da base de substância ativa, respectivamente 1 a 2 vezes ao dia.
[00035] A proporção de ácido - substância ativa preferida é de cerca de 0,9:1 até cerca de 4:1, particularmente preferido uma proporção de cerca de 1:1 e de cerca de 3:1. É preferido empregar pelo menos 1 equivalente ácido por mol do composto de fórmula I. O limite superior de cerca de 4:1 (ácido para substância ativa) é, em regra, determinado pelo tamanho máximo aceitável da forma de administração nas dosagens desejadas (quantidade dos péletes por cápsula).
[00036] Os seguintes exemplos devem esclarecer minuciosamente a invenção: Exemplo 1:
*) corresponde a 50 mg do composto de fórmula 1 (base de substância ativa) **) corresponde a 100 mg do composto de fórmula 1 (base de substância ativa) a) Formação de material nuclear contendo ácido tartárico Composição: Goma arábica 1 parte em peso Ácido tartárico 20 partes em peso
[00037] Em 4 partes em peso de água purificada a 50oC é dissolvido 1 parte em peso de goma arábica sob agitação. Nesta solução em seguida dissolve-se 5 partes em peso de ácido tartárico sob agitação.
[00038] Em uma instalação de drágeas apropriada equipada com entrada e saída de ar são introduzidas 8,3 partes em peso de cristais de ácido tartárico com um tamanho de partícula médio de 0,4 até 0,6 mm, e reage-se na autoclave sob rotação. A uma temperatura de entrada de ar de 60-80oC, os cristais de ácido tartárico são borrifados, em operação intermitente, com a solução de goma arábica-ácido tartárico e são pulverizados no total com 6,7 partes em peso de ácido tartárico em pó, de modo que se originem partículas aproximadamente esféricas.
[00039] O material de núcleo de ácido tartárico esférico é em seguida posteriormente seco na autoclave sob rotação a uma temperatura de ar fresco de 60-80oC.
[00040] O material nuclear é fracionado por meio de uma máquina de peneira Taumel com fundos de peneira com uma largura de malha nominal de 0,6 até 0,8 mm. A fração boa entre 0,6 e 0,8 mm é empregada em outro processo. b) Isolamento do material nuclear contendo ácido tartárico Composição: Material nuclear contendo ácido tartárico 22 partes em peso Goma arábica 1 parte em peso Talco 2 partes em peso
[00041] Em uma mistura de 6,7 partes em peso de etanol 96% e 13,5 partes em peso de água purificada é dissolvido sob agitação 1 parte em peso de goma arábica. Em seguida dispersa-se na solução 2 partes em peso de talco sob agitação.
[00042] Em um dispositivo de processo de camadas turbilhonadas, 23 partes em peso de material nuclear contendo ácido tartárico são borrifados a uma temperatura de entrada de ar de 35 oC até 40oC com a dispersão de goma arábica-talco no processo de pulverização do leito inferior.
[00043] O material nuclear contendo ácido tartárico é em seguida pós-seco por mais de 8 horas a 40oC na estufa de ar circulante.
[00044] Para remoção de aglomerados o material nuclear contendo ácido tartárico é isolado seco, e peneirado com uma peneira com a largura de malha nominal de 1,0 mm. A fração sólida (tamanhos de grão < 1 mm) é posteriormente processada. c) Formação da camada de substância ativa Composição: Material nuclear contendo ácido tartárico isolado Hidroxipropilcelulose Talco Substância ativa (Mesilato de BIBR 1048)
[00045] Em 168 partes em peso de 2 propanol dissolve-se, sob agitação, hidroxipropilcelulose e em seguida nessa solução dispersa- se sob agitação a substância ativa e talco.
[00046] Em uma instalação de processo de camadas turbilhonadas são borrifadas 91 partes em peso de material nuclear contendo ácido tartárico isolado a uma temperatura de entrada de ar de 20-30oC com a dispersão contendo substância ativa no processo de borrifo do leito inferior.
[00047] Os péletes contendo substância ativa são em seguida posteriormente secos em estufa de secagem com ar circulante a 35oC por mais de 8 h.
[00048] Para remoção de aglomerados, os péletes contendo substância ativa são peneirados com uma peneira com a largura de malha nominal de 1,25 mm. A fração boa (tamanho de grão < 1,25 mm) é processada posteriormente.
[00049] d) Preenchimento em cápsulas
[00050] Uma quantidade contendo respectivamente de 50 a 100 mg de base de substância ativa, em péletes contendo substância ativa, é preenchida por meio de uma máquina de preenchimento de cápsulas formando cápsulas duras de gelatina ou cápsulas de HPMC alongadas de tamanho 1 a tamanho 0. Exemplo 2 1) corresponde a 50 mg do composto de fórmula 1 (base de substância ativa) 2) ) corresponde a 150 mg do composto de fórmula 1 (base de substância ativa). a) Formação de material nuclear contendo ácido tartárico Composição: Goma arábica 1 parte em peso Ácido tartárico 20 partes em peso
[00051] Em 4 partes em peso de água purificada a 50oC é dissolvida 1 parte em peso de goma arábica sob agitação. Nesta solução em seguida dissolve-se 5 partes em peso de ácido tartárico sob agitação.
[00052] Em uma instalação de drágeas apropriada equipada com entrada e saída de ar são introduzidas 8,3 partes em peso de cristais de ácido tartárico com um tamanho de partícula médio de 0,4 até 0,6 mm, e reage-se na autoclave sob rotação. A uma temperatura de entrada de ar de 60-80oC, os cristais de ácido tartárico são borrifados, em operação intermitente, com a solução de goma arábica-ácido tartárico, e são pulverizados no total com 6,7 partes em peso de ácido tartárico em pó, de modo que se originem partículas aproximadamente esféricas.
[00053] O material de núcleo de ácido tartárico esférico é em seguida posteriormente seco na autoclave sob rotação a uma temperatura de ar fresco de 60-80oC.
[00054] O material nuclear é fracionado sobre uma máquina de peneira Taumel com fundos de peneira com uma largura de malha nominal de 0,6 até 0,8 mm. A fração boa entre 0,6 e 0,8 mm é empregada em outro processo. b) Isolamento do material nuclear contendo ácido tartárico Composição: Material nuclear contendo ácido tartárico 23 partes em peso Goma arábica 1 parte em peso Talco 2 partes em peso
[00055] Em uma mistura de 6,7 partes em peso de etanol 96% e 13,5 partes em peso de água purificada é dissolvida sob agitação 1 parte em peso de goma arábica. Em seguida dispersa-se na solução 2 partes em peso de talco sob agitação.
[00056] Em um dispositivo de processo de camadas turbilhonadas, são borrifados 23 partes em peso de material nuclear contendo ácido tartárico a uma temperatura de entrada de ar de 35oC até 40oC com a dispersão de goma arábica-talco no processo de borrifo do leito inferior.
[00057] O material nuclear contendo ácido tartárico é em seguida pós-seco por mais de 8 horas a 40oC na estufa de ar circulante.
[00058] Para remoção de aglomerados, o material nuclear contendo ácido tartárico é isolado seco, e peneirado com uma peneira com a largura de malha nominal de 1,0 mm. A fração boa (tamanhos de grão < 1 mm) é processada posteriormente. c) Forma da camada de substância ativa Composição: Material nuclear contendo ácido tartárico isolado Hidroxipropilcelulose Talco Substância ativa (Mesilato de BIBR 1048)
[00059] Em 335 partes em peso de 2 propanol dissolve-se, sob agitação, hidroxipropilcelulose e em seguida nessa solução dispersa- se sob agitação a substância ativa e talco.
[00060] Em uma instalação de processo de camadas turbilhonadas são borrifadas 91 partes em peso de material nuclear contendo ácido tartárico isolado a uma temperatura de entrada de ar de 20-30oC com a dispersão contendo substância ativa no processo de borrifo do leito inferior.
[00061] Os péletes contendo substância ativa são em seguida posteriormente secos em estufa de secagem com ar circulante a 35oC por mais de 8 horas.
[00062] Para remoção de aglomerados, os péletes contendo substância ativa são peneirados com uma peneira com a largura de malha nominal de 1,25 mm. A fração boa (tamanho de grão < 1,25 mm) é processada posteriormente. d) Preenchimento em cápsulas
[00063] Uma quantidade contendo respectivamente de 50 a 150 mg de base de substância ativa, em péletes contendo substância ativa, é preenchida por meio de uma máquina de preenchimento de cápsulas formando cápsulas duras de gelatina ou cápsulas de HPMC alongadas de tamanho 2 a tamanho 0. Exemplo 3 Preparação de metanossulfonato de etiléster de ácido 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)fenilamino]metil}-1-metil-1H- benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico
[00064] A uma solução de 3139 mg (5.0 mmoles) de base de etiléster de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)- fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il- amino]-propiônico (preparado como descrito no WO 98/37075), adicionou-se gota a gota em 250 ml de etiléster de ácido acético uma solução de 5,0 mmoles de ácido metanossulfônico em 25 ml de etiléster de ácido acético sob agitação à temperatura ambiente. Após alguns minutos o produto começou a recristalizar. Ele ainda foi agitado por mais uma hora à temperatura ambiente e uma outra hora sob resfriamento com gelo, depois o precipitado foi extraído, lavado com cerca de 50 ml de éster acético e 50 ml de éter dietílico, e seco a 50oC em estufa de secagem com ar circulante. Rendimento: 94% do teórico Ponto de fusão: 178-179oC C34H41 N7O5 x CH4SO3(723,86) Análise Elementar: Calc: C 58,07% H 6,27% N 13,55% S 4,43% Observ.: 58,11% 6,30% 13,50% 4,48%
Claims (11)
1. Composição farmacêutica para aplicação oral do ingrediente ativo mesilato de etil 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino- metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il- amino]-propionato, caracterizada pelo fato de que compreende um material do núcleo substancialmente esférico que consiste em ou contém o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável com uma solubilidade em água de > 1g/250 ml a 20oC, selecionado dentre ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutâmico ou ácido aspártico, ou um de seus hidratos ou sais ácidos, uma camada de substância ativa contendo um aglutinante e opcionalmente um agente de separação, que abrange o material nuclear, o material nuclear e a camada de substância ativa são separados uns dos outros por uma camada isolante consistindo em um polímero solúvel em água opcionalmente com a adição de amaciantes apropriados, agentes de separação e/ou pigmentos.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável é ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico ou ácido succínico.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável é ácido tartárico.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o teor de mesilato de etil 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)- fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il- amino]-propionato na composição farmacêutica é 5 a 60%.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o teor de ácido orgânico farmaceuticamente aceitável é 20 a 90%.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o aglutinante consiste no grupo das hidroxipropilceluloses, das hidroxipropilmetilceluloses, das metilceluloses, das hidroxietilceluloses, das carboximetilceluloses, das polivinilpirrolidonas, dos copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila, ou de combinações desses polímeros.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o material nuclear apresenta um tamanho médio de partícula de 0,4 a 1,5 mm.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água consiste em goma arábica ou um polímero parcialmente ou totalmente sintético do grupo das hidroxipropilceluloses, das hidroxipropilmetilceluloses, das metilceluloses, das hidroxietilceluloses, das carboximetilceluloses, das polivinilpirrolidonas, dos copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinila, ou de combinações desses polímeros.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o produto contendo substância ativa é preenchido em cápsulas duras.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o produto contendo substância ativa é preenchido em cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose.
11. Processo para preparação de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) formação do material nuclear de um ou mais ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis selecionado de ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutâmico ou ácido aspártico, ou um de seus hidratos ou sais ácidos, opcionalmente com adição de aglutinantes ou outros adjuvantes tecnológicos, em processo de autoclave, em pratos de peletização ou por meio de extrusão/esferonização, b) aplicação de uma camada isolante consistindo em um ou mais polímeros farmaceuticamente aceitáveis, solúveis em água, opcionalmente com adição de plastificantes, agentes de separação e/ou pigmentos no material nuclear, c) aplicação da substância ativa de uma dispersão que contém um aglutinante e opcionalmente agentes de separação e concomitantemente e/ou em seguida secagem para separação do agente de dispersão, d) opcionalmente aplicação de um revestimento de agentes formadores de filme, plastificantes e opcionalmente pigmentos e e) preenchimento dos péletes contendo substância ativa assim obtidas em cápsulas duras.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10209985.5 | 2002-03-07 | ||
DE10209985A DE10209985A1 (de) | 2002-03-07 | 2002-03-07 | Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze |
DE10245624.0 | 2002-09-30 | ||
DE2002145624 DE10245624A1 (de) | 2002-09-30 | 2002-09-30 | Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze |
PCT/EP2003/002141 WO2003074056A1 (de) | 2002-03-07 | 2003-03-03 | Oral zu applizierende darreichungsform für 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen salze |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR0306559A BR0306559A (pt) | 2004-11-30 |
BRPI0306559B1 true BRPI0306559B1 (pt) | 2021-05-18 |
BRPI0306559B8 BRPI0306559B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=27789735
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0306559A BRPI0306559B8 (pt) | 2002-03-07 | 2003-03-03 | composição farmacêutica para aplicação oral para mesilato de etilésteres de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiônico e seu processo de preparação |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190231766A1 (pt) |
EP (2) | EP1485094B2 (pt) |
JP (3) | JP3866715B2 (pt) |
KR (1) | KR101005716B1 (pt) |
CN (1) | CN100528157C (pt) |
AR (2) | AR042861A1 (pt) |
AT (1) | ATE540943T1 (pt) |
AU (1) | AU2003210400B8 (pt) |
BR (1) | BRPI0306559B8 (pt) |
CA (1) | CA2476054C (pt) |
CL (1) | CL2009001915A1 (pt) |
CO (1) | CO5611149A2 (pt) |
CY (4) | CY1112796T1 (pt) |
DE (1) | DE122012000047I1 (pt) |
DK (2) | DK1870100T3 (pt) |
EA (1) | EA009664B1 (pt) |
EC (1) | ECSP045331A (pt) |
ES (2) | ES2390661T5 (pt) |
HK (1) | HK1078792A1 (pt) |
HR (1) | HRP20040807B1 (pt) |
IL (3) | IL163863A0 (pt) |
LU (2) | LU92025I2 (pt) |
ME (1) | ME00325B (pt) |
MX (1) | MXPA04008542A (pt) |
MY (1) | MY143734A (pt) |
NO (3) | NO326918B1 (pt) |
NZ (2) | NZ546367A (pt) |
PE (1) | PE20030889A1 (pt) |
PL (2) | PL212566B1 (pt) |
PT (2) | PT1870100E (pt) |
RS (1) | RS52088B (pt) |
SG (1) | SG146435A1 (pt) |
SI (2) | SI1485094T2 (pt) |
TW (1) | TWI293879B (pt) |
WO (1) | WO2003074056A1 (pt) |
ZA (1) | ZA200406071B (pt) |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
US20050070537A1 (en) | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
DE10337697A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze |
DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
DE10341043A1 (de) * | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze |
EP1757310A1 (en) * | 2004-05-24 | 2007-02-28 | Qualicaps Co., Ltd. | Surface-modified and solubility-improved hard capsule |
DE102004062864A1 (de) | 2004-12-21 | 2006-06-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Folienbehälter |
US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
DE102005025728A1 (de) | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
DE102005061623A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen |
DE102005061624A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
AR062058A1 (es) * | 2006-07-17 | 2008-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas indicaciones pediatricas para los inhibidores directos de la trombina |
CA2657266A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field |
WO2008043759A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester |
EP2288335A1 (en) * | 2008-03-28 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing orally administered dabigatran formulations |
CA2716642C (en) * | 2008-03-28 | 2017-02-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for manufacturing acid pellets |
TWI436994B (zh) * | 2008-07-14 | 2014-05-11 | Boehringer Ingelheim Int | 製備含有達比加群(dabigatran)之藥物組合物的新穎方法 |
ES2660962T3 (es) | 2008-07-28 | 2018-03-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composición farmacéutica fotoestabilizada |
US20110190352A1 (en) * | 2008-08-19 | 2011-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension |
AU2009284217A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dabigatran for percutaneous interventional cardiac catheterisation |
EP2429520A1 (en) | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
BR112012004169A2 (pt) | 2009-08-24 | 2016-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | intervenções de emergência com carvão vegetal ativado em superdosagem de etexilato de dabigatran |
EP2542224B1 (en) * | 2010-03-01 | 2014-08-13 | Ratiopharm GmbH | Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition |
CA2792273A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ratiopharm Gmbh | Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition |
ES2631980T3 (es) | 2010-07-01 | 2017-09-07 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Formas de dosificación orales farmacéuticas que comprenden dabigatrán etexilato y sus sales farmacéuticamente aceptables |
EP2937343A1 (en) | 2010-07-09 | 2015-10-28 | Esteve Química, S.A. | Process of preparing a thrombin specific inhibitor |
WO2012004397A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Esteve Química, S.A. | Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor |
ES2550771T3 (es) | 2010-09-27 | 2015-11-12 | Ratiopharm Gmbh | Sal de bismesilato etexilato de dabigatrán, formas en estado sólido y proceso para la preparación de las mismas |
US20120301541A1 (en) * | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Haronsky Elina | Compressed core for pharmaceutical composition |
CN102391250B (zh) * | 2011-08-29 | 2013-06-19 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物 |
JP2015500853A (ja) | 2011-12-22 | 2015-01-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 即時放出マルチユニットペレットシステム |
US9212166B2 (en) | 2012-01-20 | 2015-12-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof |
WO2013110567A1 (en) | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel orally administered dabigatran formulation |
JP6215239B2 (ja) | 2012-02-21 | 2017-10-18 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | ダビガトランエテキシラートの経口医薬組成物 |
EP2631234A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-28 | Esteve Química, S.A. | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation |
WO2013144971A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cadila Healthcare Limited | New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them |
EP2834224B1 (en) | 2012-04-02 | 2018-06-06 | MSN Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
WO2014001220A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for prevention of stroke |
WO2014049585A2 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof |
CA2886094A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof |
WO2014060561A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran |
WO2014060545A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of dabigatran free base |
EP2740471B1 (en) * | 2012-12-07 | 2015-05-27 | Hexal AG | Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate |
CN103127109B (zh) * | 2013-02-05 | 2014-08-13 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合 |
EP2835370A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
CN104414995A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 天津汉瑞药业有限公司 | 甲磺酸达比加群酯的药用组合物 |
EP2853260A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-01 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate |
US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
WO2015145462A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of dabigatran |
WO2015155297A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
WO2015155281A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
US10675276B2 (en) | 2014-11-03 | 2020-06-09 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Dosing preparation of dabigatran etexilate or a salt thereof and a preparation method thereof |
CN105640909B (zh) * | 2014-11-14 | 2019-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种含有达比加群酯的药用组合物 |
CN106924256B (zh) * | 2015-12-25 | 2022-08-19 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 药物组合物及其制备方法 |
CN105797162B (zh) * | 2014-12-31 | 2022-10-25 | 昆明积大制药股份有限公司 | 药用辅料表面改性方法 |
EP3251672B1 (en) | 2014-12-31 | 2023-02-01 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate and preparation method therefor |
TR201502223A2 (tr) | 2015-02-25 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları. |
CN106999434B (zh) * | 2015-04-08 | 2020-05-22 | 杭州领业医药科技有限公司 | 一种含半胱氨酸盐酸盐的微丸及其制备方法 |
WO2017013106A1 (en) | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical formulations of dabigatran free base |
CN105919962B (zh) * | 2015-12-18 | 2019-01-18 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种达比加群酯片剂及其制备方法 |
WO2017111637A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
EP3184102A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound |
US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
TR201606697A2 (tr) | 2016-05-20 | 2017-12-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari |
TR201617984A2 (tr) | 2016-12-07 | 2018-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
EP3332771A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-13 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Multilayered tablet compositions of dabigatran |
WO2018122262A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate |
JP2018184375A (ja) | 2017-04-27 | 2018-11-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法 |
WO2018229784A1 (en) * | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Natco Pharma Limited | Pharmaceutical compositions of dabigatran |
CN109125274A (zh) * | 2017-06-28 | 2019-01-04 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 注射用苯并咪唑类药用酸组合物及其制备方法和用途 |
TR201722353A2 (tr) | 2017-12-27 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dabi̇gatran eteksi̇lat i̇çeren oral uygulama i̇çi̇n farmasöti̇k formülasyon |
TR201722186A2 (tr) | 2017-12-27 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
TR201722323A2 (tr) | 2017-12-27 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
TR201722630A2 (pt) | 2017-12-28 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | |
CN110339193B (zh) | 2018-04-04 | 2022-04-29 | 上海汉都医药科技有限公司 | 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法 |
KR20200082641A (ko) | 2018-12-31 | 2020-07-08 | 주식회사 유영제약 | 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물 |
EP3771465A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate |
KR20210157693A (ko) | 2020-06-22 | 2021-12-29 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물 |
KR20210157691A (ko) | 2020-06-22 | 2021-12-29 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물 |
KR20210157692A (ko) | 2020-06-22 | 2021-12-29 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물 |
CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
CN115227663B (zh) * | 2021-04-22 | 2023-12-12 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯胶囊及其制备方法 |
WO2023139243A1 (en) | 2022-01-21 | 2023-07-27 | Adamed Pharma S.A | A process for preparation of tartaric acid cores for dabigatran pellets and the pellets containing dabigatran |
GR1010399B (el) * | 2022-04-05 | 2023-02-03 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν αντιπηκτικο παραγοντα και μεθοδος παραγωγης αυτου |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS58134033A (ja) * | 1982-02-02 | 1983-08-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
PE121699A1 (es) * | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
DE10133786A1 (de) * | 2001-07-16 | 2003-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis |
-
2003
- 2003-03-03 CA CA2476054A patent/CA2476054C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-03 ES ES03743368T patent/ES2390661T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-03 EA EA200401136A patent/EA009664B1/ru unknown
- 2003-03-03 PL PL394601A patent/PL212566B1/pl unknown
- 2003-03-03 DK DK07115663.2T patent/DK1870100T3/da active
- 2003-03-03 JP JP2003572573A patent/JP3866715B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-03 NZ NZ546367A patent/NZ546367A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 DK DK03743368.7T patent/DK1485094T4/da active
- 2003-03-03 CN CNB038054736A patent/CN100528157C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-03 EP EP03743368.7A patent/EP1485094B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-03 AU AU2003210400A patent/AU2003210400B8/en not_active Expired
- 2003-03-03 SI SI200332190T patent/SI1485094T2/sl unknown
- 2003-03-03 ME MEP-2008-507A patent/ME00325B/me unknown
- 2003-03-03 IL IL16386303A patent/IL163863A0/xx unknown
- 2003-03-03 ES ES07115663T patent/ES2380704T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-03 PT PT07115663T patent/PT1870100E/pt unknown
- 2003-03-03 PL PL370517A patent/PL210862B1/pl unknown
- 2003-03-03 NZ NZ535663A patent/NZ535663A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 MX MXPA04008542A patent/MXPA04008542A/es active IP Right Grant
- 2003-03-03 AT AT07115663T patent/ATE540943T1/de active
- 2003-03-03 KR KR1020047013919A patent/KR101005716B1/ko active IP Right Review Request
- 2003-03-03 RS YU79204A patent/RS52088B/sr unknown
- 2003-03-03 PT PT03743368T patent/PT1485094E/pt unknown
- 2003-03-03 EP EP07115663A patent/EP1870100B1/de not_active Revoked
- 2003-03-03 BR BRPI0306559A patent/BRPI0306559B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-03 WO PCT/EP2003/002141 patent/WO2003074056A1/de active Application Filing
- 2003-03-03 SI SI200332126T patent/SI1870100T1/sl unknown
- 2003-03-03 SG SG200504113-2A patent/SG146435A1/en unknown
- 2003-03-05 PE PE2003000211A patent/PE20030889A1/es active IP Right Grant
- 2003-03-05 MY MYPI20030780A patent/MY143734A/en unknown
- 2003-03-06 TW TW092105051A patent/TWI293879B/zh active
- 2003-03-07 AR ARP030100779A patent/AR042861A1/es active Pending
-
2004
- 2004-06-07 NO NO20042361A patent/NO326918B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 ZA ZA2004/06071A patent/ZA200406071B/en unknown
- 2004-09-01 IL IL163863A patent/IL163863A/en active IP Right Review Request
- 2004-09-06 HR HRP20040807AA patent/HRP20040807B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-09-30 EC EC2004005331A patent/ECSP045331A/es unknown
- 2004-10-06 CO CO04099830A patent/CO5611149A2/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-12-01 HK HK05110948.7A patent/HK1078792A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-10 JP JP2006218436A patent/JP4953727B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-08-10 JP JP2006218435A patent/JP2007056018A/ja active Pending
-
2008
- 2008-03-12 NO NO20081304A patent/NO332209B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-26 AR ARP090102391A patent/AR072385A2/es active Pending
- 2009-09-29 CL CL2009001915A patent/CL2009001915A1/es unknown
-
2010
- 2010-11-17 IL IL209368A patent/IL209368A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-04-09 CY CY20121100346T patent/CY1112796T1/el unknown
- 2012-06-20 LU LU92025C patent/LU92025I2/fr unknown
- 2012-06-29 DE DE201212000047 patent/DE122012000047I1/de active Pending
- 2012-07-10 CY CY2012020C patent/CY2012020I1/el unknown
- 2012-09-28 CY CY20121100894T patent/CY1113158T1/el unknown
- 2012-12-14 CY CY2012031C patent/CY2012031I1/el unknown
- 2012-12-19 LU LU92117C patent/LU92117I2/fr unknown
-
2013
- 2013-01-02 NO NO2013001C patent/NO2013001I2/no not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-04-10 US US16/380,161 patent/US20190231766A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-25 US US16/694,091 patent/US20200085807A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0306559B1 (pt) | Composição farmacêutica para aplicação oral para mesilato de etilésteres de ácido 3-[(2- {[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)-piridin-2- il-amino]-propiônico e seu processo de preparação | |
US20180221359A1 (en) | Administration of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-aminoiminomethyl)phenyl-amino]methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionate | |
JP2005526738A (ja) | 低溶解度の薬物を経口投与するための投与剤形 | |
US20130216617A1 (en) | Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole | |
JP7428356B2 (ja) | 高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブの医薬組成物、ソラフェニブ経口固形製剤、及びその使用 | |
UA81760C2 (uk) | Фармацевтична композиція для перорального застосування етилового ефіру 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбоніламіноімінометил)феніламіно]метил}-1-метил-1н-бензімідазол-5-карбоніл)піридин-2-іламіно]пропіонової кислоти та спосіб її одержання | |
JP6581197B2 (ja) | 医薬組成物及びその製造方法 | |
JP2020147542A (ja) | ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含有する多層錠 | |
WO2011096953A1 (en) | Oral antidepressant formulation with reduced excipient load | |
BR102012027409B1 (pt) | composição farmacêutica e seu método de preparo | |
JP2019014712A (ja) | 安定なダビガトラン製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH (DE) |
|
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/03/2003, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/03/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
B21A | Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette] |
Free format text: PATENTE EXTINTA EM 03/03/2023 |