JP6215239B2 - ダビガトランエテキシラートの経口医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる経口医薬組成物に関する。

心房細動は、異常な心拍リズムにより特徴付けられる最も一般的な心不整脈である。心房細動は、不整脈の一般的な原因であると考えられ、脳卒中や他の全身性塞栓症を生じて最終的に死に到ることがある。心房細動の発生は年齢とともに増加し、年齢が６５歳を超える人のほぼ６％が患い、一方年齢が８０歳を超える人の有病率は約８％であることといわれる。心房細動において組織的心収縮がないと、一般的に左心房または左心耳において多少の血液の停滞が生じる。血液の移動が不足すると血栓形成または血液凝固を生じる。したがって、心房細動を患っている患者は、血栓を生じる危険が大きくなり、脳卒中や他の全身性塞栓症の危険が増す。脳卒中または全身性塞栓症の結果は深刻なものであるので、心房細動の治療の主目的は動脈血栓形成および血栓塞栓症の危険性を減少させることである。ワルファリンなどの抗凝固剤は、ベータ遮断薬やカルシウムチャンネル遮断薬などの薬剤またはある非侵襲性リズム制御法とともに主に心房細動の場合に使用される。ワルファリンによる抗凝固療法は脳卒中または全身性塞栓症の発生を顕著に減少させるが、その使用は、複数の食品および薬物との相互作用や、管理するのが困難な出血の可能性、頻繁な検査による監視の必要性があり厄介である。したがって、より新しい安全で有効な抗凝固剤を使用することが必要とされている。

経口直接トロンビン阻害薬は、酵素トロンビンを直接阻害することにより作用し、種々の臨床戦略においてヘパリン (および誘導体) およびワルファリンに代わるものとして期待されている別の種類の抗凝固剤である。プロトロンビンのタンパク質分解切断により形成されたセリンタンパク質分解酵素タンパク質であるトロンビンは、可溶性フィブリノゲンをフィブリンの不溶性ストランドに転化し、さらに数多くの他の凝固関連反応を触媒する。経口直接トロンビン阻害薬は、フィブリン結合トロンビンを含むトロンビンを阻害することにより血栓成長を限定的なものとし、血漿タンパク質に結合せず、薬物間相互作用がないため、予測可能な抗凝固剤反応が得られる。トロンビン分子との相互作用に応じて、一価だけでなく二価の経口直接トロンビン阻害薬があり、一部が臨床使用され、他のものは臨床開発中である。

ダビガトランは、強力、可逆性で一価の直接トロンビン阻害薬である。ダビガトランは、非弁膜症性心房細動を患う患者における脳卒中および全身性塞栓症の危険性を減少させる。また、ダビガトランは、選択的人工股関節全置換手術または人工膝関節全置換手術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓イベントの一次予防にも有用である。ダビガトランは、遊離トロンビン、フィブリン結合トロンビンおよびトロンビン誘発血小板凝集を阻害する。ダビガトランは、最初にＷＯ９８／３７０７５で開示された。ＷＯ９８／３７０７５には、１−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］アミノメチル］ベンズイミダゾール−５−イルカルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）アミドの名称の、トロンビン阻害効果およびトロンビン時間延長効果を有する化合物が記載されている。

ダビガトランは、現在、１日２回投与される即時放出経口カプセル７５ｍｇおよび１１０ｍｇ（ヨーロッパにおいて）ならびに７５ｍｇおよび１５０ｍｇ濃度（米国において）として、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍからブランド名Ｐｒａｄａｘａ（商標）でダビガトランエテキシラートメシラート（ＤＥＭ）として入手できる。ＤＥＭは、経口投与後に吸収され、肝臓においてエステラーゼ触媒加水分解によりダビガトランに転化されるプロドラッグダビガトランエテキシラートの塩の形態である。ＤＥＭは、ＷＯ２００５／０２８４６８に記載されている２種の無水多形相（Ｉ型およびＩＩ型）で存在する黄色−白色〜黄色非吸湿性粉末である。ＤＥＭの水溶解度は、高度にｐＨ依存性であり、酸性媒体においてかなり高い溶解度、中性および塩基性媒体において極めて低い溶解度を有し、水への溶解度は１．８ｍｇ／ｍＬである。ダビガトランエテキシラートの経口投与後のダビガトランの絶対的バイオアベイラビリティは約３〜７％であり、排出半減期は１２〜１７時間である。ＤＥＭは、ＢＣＳクラスＩＩ薬物であり、このことは水溶解度が低いが良好な膜透過性を有していることを示している。ＤＥＭは、固体の状態で安定であり、光照射に対して感受性がないが、主に水分の存在下で加水分解経路により分解を受ける。また、酸感受性でもある。

ＤＥＭのこれらの物理化学的および生物薬剤学的特性のため、安定でありおよび/または望ましい生体外放出および/またはバイオアベイラビリティが得られるＤＥＭの組成物を提供するためにある試みがなされている。

米国特許出願２００６／０１８３７７９Ａ１は、（ａ）酒石酸などの、２０℃での水溶解度が１ｇ／２５０ｍｌ超である１種以上の薬学的に許容される有機酸からなる実質的に球状のコア物質と、（ｂ）１種以上のバインダーと任意に前記コア物質を包み込む分離剤を含有する活性物質層とを含んでなるペレットの形態での経口投与用ＤＥＭの医薬組成物を記載している。分離剤層または絶縁層は、活性物質含有層から酸コアを分離する。活性物質の層は、次にペレットの耐磨耗性および保存期間を増加する塗膜に包み込んでもよい。このような層状ペレットは、後で硬カプセルに充填される。しかしながら、層状ペレットの調製方法は、面倒であり、時間がかかり、不経済である。

米国特許出願２００５／００３８０７７は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩と、２０℃で水への溶解度が１ｇ／２５０ｍｌ超である１種以上の薬学的に許容される有機酸と、薬学的に許容される賦形剤または充填剤と、を含んでなる錠剤を開示している。しかしながら、錠剤組成物において有機酸と活性物質とが互いに分離する特別な工程なしに密着して存在するため、活性物質が水分の存在下で非常に加水分解を受けやすいことがある。

上記した試みは、調製が冗長になるかまたは調製に技術的困難が伴い、あるいは生成物の保存期間安定性に欠ける傾向にある、ＤＥＭ組成物を提供するにとどまる。したがって、安定であり、調製が容易または簡便であり、所望の生体外放出およびバイオアベイラビリティが得られるダビガトランエテキシラートの代替組成物を調製する必要性がある。

綿密な実験の結果として、本発明者等により、少なくとも２種類の粒子と、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤との混合物を含んでなるダビガトランエテキシラートの経口組成物であって、ａ）第１の種類の粒子が当該活性成分を含んでなり、ｂ）第２の種類の粒子が少なくとも１種の薬学的に許容される有機酸を含んでなり、ｃ）場合によって少なくとも１種の粒子に保護コーティング層がコートされてなる経口組成物が提供される。このような組成物は、化学的および多様な形態で安定であり、所望の生体外および生体内性能が得られ、簡便で冗長なものではなくかつ経済的な方法により調製できる。特に、本発明の組成物によれば、１種類の粒子/ペレットを有する製剤と比較して、特により早い時点で迅速な溶解がなされる。より早い時点でのこのようなより早い溶解により、（ａ）活性物質の吸収が迅速で、より早いＴｍａｘ（ほぼ４５分〜１時間）であり、（ｂ）顕著な生物活性化が関与しており、（ｃ）吸収がより高いｐＨで無視できる程度であり且つ変化するとき、より多くの量の活性物質のアベイラビリティを確保できる。

本発明の一態様によれば、少なくとも２種類の粒子と、場合により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の混合物を含んでなり、ａ）前記第１の種類の粒子が遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態のダビガトランエテキシラートを含んでなり、ｂ）前記第２の種類の粒子が少なくとも１種の薬学的に許容される有機酸を含んでなる、医薬組成物、好ましくは経口投与用医薬組成物が提供される。

本発明の特定の実施態様によれば、少なくとも２種類の粒子と、場合により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の混合物を含んでなり、ａ）前記第１の種類の粒子が遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態のダビガトランエテキシラートを含んでなり、ｂ）前記第２の種類の粒子が少なくとも１種の薬学的に許容される有機酸を含んでなり、ｃ）場合により少なくとも１種の粒子が保護コーティング層をコートされてなる、医薬組成物、好ましくは経口投与用医薬組成物が提供される。

本発明の組成物は、安定であり、調製が容易であり、活性物質の所望の生体外放出が得られる。

本発明の組成物に存在する第１の種類の粒子は、ダビガトランエテキシラートを含んでなる。本発明の組成物におけるダビガトランエテキシラートは、遊離塩基（３−［（２−｛４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ−プロピオン酸エチルエステル）として、またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、水和物の形態で使用してよい。簡明に述べるために、用語ダビガトランエテキシラートは、本明細書において、用語がさらに特定される（すなわち、ダビガトランエテキシラートメシラート）ときを除いて、上記した形態のいずれかを示すために用いられる。ダビガトランエテキシラートの遊離塩基を示すことが必要なときはいつも、用語「ダビガトランエテキシラート（遊離塩基）」が用いられる。

用語「薬学的に許容される塩」は、医学的な判断によれば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなく、ヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに好適である塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。

一つの実施態様によれば、組成物におけるダビガトランエテキシラート（ダビガトランエテキシラートメシラートとして表される）の量は、組成物の総重量基準で約０．０１重量％〜約９０重量％で異なることができる。別の実施態様によれば、組成物におけるダビガトランエテキシラートの量は、組成物の総重量基準で約０．０２重量％〜約８５重量％で異なることができる。さらに別の実施態様によれば、組成物におけるダビガトランエテキシラートの量は、組成物の総重量基準で約０．０５重量％〜約８０重量％で異なることができる。

一つの実施態様によれば、本発明の組成物は、ダビガトランエテキシラートメシラート５０ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは７５ｍｇ〜１５０ｍｇ、より好ましくは７５ｍｇ、１１０ ｍｇまたは１５０ｍｇを含んでなる単位用量形態であることができる。

本発明の一実施態様によれば、ダビガトランエテキシラートはメシラート塩、すなわち、ダビガトランエテキシラートメシラートの形態で使用される。

本発明の特定の実施態様によれば、ダビガトランエテキシラートは、ダビガトランエテキシラートメシラートの多形相Ｉ（ＷＯ２００５／０２８４６８に記載されているような）の形態で使用される。

本発明の別の特定の実施態様によれば、ダビガトランエテキシラートは、ダビガトランエテキシラートメシラートの多形相ＩＩ（ＷＯ２００５／０２８４６８に記載されているような）の形態で使用される。

本発明の経口医薬組成物は、少なくとも２種類の粒子と、場合により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の混合物であって、第１の種類の粒子がダビガトランエテキシラートを含んでなり、第２の種類の粒子が少なくとも１種の薬学的に許容される有機酸を含んでなる混合物を包含する。

本発明の好ましい実施態様によれば、ダビガトランエテキシラートを含んでなる第１の種類の粒子は、有機酸および無機酸を含まない。

本発明の好ましい実施態様によれば、遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態におけるダビガトランエテキシラートを含んでなる第１の種類の粒子もまた、少なくとも１種の医薬賦形剤を含んでなる。

本発明の最も好ましい実施態様によれば、遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態におけるダビガトランエテキシラートメシラートを含んでなる前記第１の種類の粒子もまた、バインダー、希釈剤および/または滑剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤を含んでなる。

特定の実施態様によれば、前記第１の種類の粒子は、少なくとも１種のバインダー、好ましくは微結晶セルロースを含んでなる。

別の特定の実施態様によれば、前記第１の種類の粒子は、少なくとも１種の崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンから選択されたものである崩壊剤を含んでなる。

別の特定の実施態様によれば、前記第１の種類の粒子は、少なくとも１種の希釈剤、好ましくはマンニトールまたはラクトースから選択される希釈剤を含んでなる。

別の特定の実施態様によれば、前記第１の種類の粒子は、少なくとも１種のバインダー、好ましくは微結晶セルロース、崩壊剤、好ましくはクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンから選択されたもの、および希釈剤、好ましくはマンニトールまたはラクトースから選択されたものを含んでなる。

本発明の別の好ましい実施態様によれば、少なくとも１種の薬学的に許容される有機酸を含んでなる第２の種類の粒子は、ダビガトランエテキシラートを含まない。

本発明の最も好ましい実施態様によれば、ダビガトランエテキシラートを含んでなる第１の種類の粒子は酸を含まず、少なくとも１種の薬学的に許容される有機酸を含んでなる第２の種類の粒子はダビガトランエテキシラートを含まない。

本発明の別の好ましい実施態様によれば、第２の種類の粒子は、酒石酸、好ましくは粒度１００〜９００ミクロン、より好ましくは４００〜７００ミクロンのペレットの形態の酒石酸を含んでなる。

酸は、水素イオンを放出し且つ水溶液のｐＨを減少させる物質である。

本発明の組成物において用いることができる有機酸としては、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などまたはそれらの水和物 および酸塩を含むそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

一つの実施態様によれば、有機酸が本発明の組成物に、組成物の約２重量％〜約９５重量％の量で存在する。別の実施態様によれば、有機酸が本発明の組成物に、組成物の約５重量％〜約９０重量％の量で存在する。さらなる実施態様によれば、有機酸が本発明の組成物に、組成物の約１０重量％〜約８５重量％の量で存在する。

一つの実施態様によれば、組成物に存在する有機酸の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、さらにより好ましくは１００重量％は、少なくとも１種薬学的に許容される有機酸を含んでなる第２の種類の粒子に含有され、有機酸の残り（もしあれば）は賦形剤の一部分として添加される。

本発明の経口医薬組成物は、少なくとも２種類の粒子と、場合により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の混合物を含んでなり、場合により少なくとも１種の粒子に保護コーティング層がコートされている。一つの実施態様によれば、第１の種類の粒子に保護コーティング層がコートされている。別の実施態様によれば、第２の種類の粒子に保護コーティング層がコートされている。さらに別の実施態様によれば、第１の種類と第２の種類の粒子に保護コーティング層がコートされている。

本明細書で使用される用語「保護コーティング層」は、粒子コアがその環境と直接に接触するのを回避するために、粒子コアの表面に置かれた高分子または非高分子物質の層を意味する。

一つの実施態様によれば、保護コーティング層は高分子または非高分子の薬学的に許容される物質またはそれらの組み合わせから形成されている。

保護コーティング層に使用される高分子の薬学的に許容される物質として、セルロース誘導体、ビニル誘導体、ポリマーおよびコポリマー、ガム、アクリル酸もしくはメタアクリル酸ポリマー、コポリマー、エステルもしくはそれらの誘導体などまたはそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用いることができるセルロース誘導体としては、メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチル ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチル カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスルホエチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロースなどまたはそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用いることができるビニル誘導体ならびにそれらのポリマーおよびコポリマーとして、ビニルピロリドンのコポリマー、ポリビニルアルコールのコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ）、ポリビニルピロリドンまたはそれらの組み合わせなどが挙げられるが、それらには限定されない。用いることができるガムとして、アラビアガム、アルギン酸塩、グアガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ゲランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、カラヤなどまたはそれらの組み合わせなどが挙げられるが、それらには限定されない。用いることができるアクリル酸もしくはメタアクリル酸ポリマー、コポリマー、エステルまたはそれらの誘導体として、ａ）メタアクリル酸、メタアクリル酸エステル、アクリル酸およびアクリル酸エステルから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、ｂ）ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよびメチルメタクリレートから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、ｃ）エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、またはｄ）アクリレートおよびメタクリレートのコポリマー（ソジウムカルボキシメチルセルロースとの組み合わせでの第四アンモニウム基含有またはなし）、例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＥＰＯ（ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー；塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー）、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬおよびＲＳ（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートコポリマー）、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ４０Ｄ（エチルアクリレートメチメタクリレートコポリマー）、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＤ１００（ソジウムカルボキシメチルセルロース含有アンモニオメタクリレートコポリマー）のような商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）でＲｏｈｍ社から入手できるもの、などまたはそれらの組み合わせなどが挙げられるが、それらには限定されるものではない。

保護コーティング層に使用される非高分子の薬学的に許容される物質として、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ２２脂肪アルコール、脂肪、特にグリセロールのモノ、ジまたはトリエステルおよびＣ８〜Ｃ２２脂肪酸、ワックスなどまたはそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用いることができる脂肪酸として、デセン酸、ドコサン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、水素化パーム核油、水素化落花生油、水素化パーム油、水素化なたね油、水素化米ぬか油、水素化大豆油、水素化ヒマワリ油、水素化ひまし油、水素化綿実油などおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用いることができる長鎖１価アルコールとして、セチルアルコール、ステアリルアルコールおよびそれらの混合物などが挙げられるが、それらには限定されない。用いることができるワックスとしては、鯨ろう、カルナバワックス、木ろう、ヤマモモワックス、アマワックス、ミツろう、中国ろう、セラックろう、ラノリンワックス、サトウキビワックス、キャンデリラワックス、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタムワックス、カーボワックス、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリステアレート、グリセリルジパルミテート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルジラウレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルモノラウレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルモノデセノエート、グリセリルジデセノエート、グリセリルトリデセノエート、グリセリルベヘネートなど、またはそれらの混合物などが挙げられるが、それらには限定されるものではない。

さらなる実施態様によれば、高分子もしくは非高分子の薬学的に許容される物質またはそれらの組み合わせの他に、保護コーティング層は、場合によりさらに１種以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、可塑剤、粘着防止剤、顔料など、またはそれらの組み合わせ（これらに限定されるものではない）を含んでなる。用いることができる可塑剤として、トリエチル シトレート、アセチルトリエチルシトレート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アセチルトリブチルシトレート、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、フタル酸エステル (例えば、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート)、ひまし油、ソルビトールおよびジブチルセッケート（ｄｉｂｕｔｙｌ ｓｅｃｃａｔｅ）またはそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用いられる粘着防止剤としては、タルクまたはグリセリルモノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。二酸化チタン、酸化鉄またはそれらの混合物などの顔料を用いることができるが、これらに限定されるものではない。

保護コーティング層を、本発明の少なくとも１種の粒子上に任意に適用できる。例えば、保護コーティング層を、遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態におけるダビガトランエテキシラートを含んでなる第１の種類の粒子上に適用する。

本発明の好ましい実施態様によれば、保護コーティング層を、少なくとも１種の薬学的に許容される有機酸を含んでなる第２の種類の粒子上にコートする。特定の実施態様によれば、前記コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクを含んでなる。

別の実施態様によれば、両方の粒子に、前記保護コーティング層がコートされている。

保護コーティング層を、任意に糖衣器、通常の皮膜コート装置または流動床装置（これらに限定されるものではない）などの、コートできるいずれかの好適な装置で本発明の少なくとも１種の粒子上に適用できる。さらに、一実施態様によれば、保護コーティング層を水溶液もしくは有機溶液または分散液から適用できる。別の実施態様によれば、保護コーティング層がコートされている粒子は、重量増加が約２重量％〜約５０重量％となるまでコートできる。

一つの実施態様によれば、カプセルへの移動中に保護コーティング層の損傷を減少させるために、保護コーティング層をコートした粒子を、場合による可塑剤または顔料と組み合わせることができる通常の薬学的に許容される皮膜形成剤でさらに密封コートできる。好適な皮膜形成剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルおよびメタアクリル酸ポリマー、コポリマーもしくはエステルなどまたはそれらの組み合わせなどがあるが、それらに限定されるものではない。上記で述べた可塑剤または顔料は、場合により皮膜形成剤とともに使用できる。

本発明の組成物は、少なくとも２種類の粒子と、場合により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の混合物を含んでなる。さらなる実施態様によれば、ダビガトランエテキシラートを含んでなる第１の種類の粒子は、場合によりさらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含んでなる。別の実施態様によれば、少なくとも１種の有機酸を含んでなる第２の種類の粒子は、場合により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでなる。さらに別の実施態様によれば、医薬組成物に存在する少なくとも２種類の粒子は、場合により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでなる。

本発明の組成物に配合することのできる薬学的に許容される賦形剤として、バインダー、崩壊剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑剤などまたはそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される用語「崩壊剤」は、固体塊が崩壊して、より容易に分散または溶解されるより小さい粒子になることを促進する固体投与製剤で使用される化合物を意味する。代表的な崩壊剤としては、天然、改良またはゼラチン化デンプン、加工デンプン（デンプングリコール酸ナトリウムなど）および部分前ゼラチン化デンプン（デンプン１５００など）、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、珪酸カルシウムクレー、例えば、ベントナイト、微結晶セルロース、ガム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカント、アルギン酸塩、イオン交換樹脂（Ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎカリウム、Ｐｏｌａｃｒｉｌｅｘなど）Ｎｅｕｓｉｌｉｎｓ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなど、それらの組み合わせならびに当業者に知られている他のこのような物質が一例として挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される用語「バインダー」は、造粒における粉末粒子の粘着を生じさせるのに使用される物質を意味する。好適なバインダーとしては、例えば、セルロース類、例えば、微結晶セルロース、変性セルロース（例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（またはＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（またはＨＰＭＣもしくはヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースガム、キサンタンガム、糖類（例えば、スクロース、グルコース、アミロース、マルトデキストリン、デキストロースなど）、デンプン、例えば、コーンまたはポテトデンプン部分前ゼラチン化デンプン（例えば、デンプン１５００）、ポリビニルアセテート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ）、コポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールなど、それらの組み合わせならびに当業者に知られている他の物質などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される用語「希釈剤」または「充填剤」は、固体投与製剤の調製において所望の嵩、流動性および圧縮特性とするための充填剤として使用される不活性物質を意味する。好適な希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース、共処理微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ Ｃｌ−６１１、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５８１、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ５９１、Ａｖｉｃｅｌ ＣＥ、Ａｖｉｃｅｌ ＤＧ、Ａｖｉｃｅｌ ＨＦＥ）、ラクトース、スクロース、キシリトール、マンニトール、マルトース、ポリオール、 フルクトース、グアーガム、ソルビトール、水酸化マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、硫酸カルシウム、カラギーナン、キトサン、ペクチン酸、アルギン酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、炭酸カルシウムなど、それらの組み合わせならびに当業者に知られている他のこのような物質などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される用語「滑剤」は、固体製剤の圧縮中の摩擦を減少するための固体製剤に使用される物質を意味する。このような化合物として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、鉱油およびステアリルフマール酸ナトリウム、それらの組み合わせならびに当業者に知られている他のこのような物質が知られているが、これらに限定されるものではない。

本発明の錠剤組成物は、流動促進剤も含んでいてもよい。本明細書で使用されている用語「流動促進剤」は、錠剤圧縮の流動性の改善およびアンチケーキング効果を得るために固体投与製剤に使用される物質を意味する。このような化合物として、コロイドシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、珪酸カルシウム、珪酸マグネシウム、コーンデンプン、タルク、それらの組み合わせおよび当業者に知られている他のこのような物質などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される用語「界面活性剤」は、それらを含んでなる水溶液の表面張力を減少させるのに使用される物質を意味する。界面活性剤としては、例えば、ドキュセートナトリウム、グリセリルモノオレエート、ポリエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソジウムラウリルスルフェート、ソルビタン酸、ソルビタン脂肪酸エステル、それらの混合物および当業者に知られている他のこのような物質などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の組成物は、少なくとも２種類の粒子と、場合により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤の混合物で、第１の種類の粒子がダビガトランエテキシラートを含んでなり、第２の種類の粒子が少なくとも１種の有機酸を含んでなる混合物を含んでなる。

本明細書で使用される用語「粒子」は、規定された物理的境界を有する物質または組成物のいずれかの固体または半固体部分を意味する。粒子としては、粉末、顆粒、ペレット、ビーズ、ミニタブレットなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。顆粒は、湿式造粒、溶融造粒、乾式造粒またはロール圧縮（これらに限定されるものではない）などの方法により調製できる。本発明の実施態様によれば、ペレットは、押出球形化を用いて調製できる。本発明の別の実施態様によれば、第１の一連の粒子に存在するダビガトランエテキシラートまたは第２の一連の粒子に存在する少なくとも１種の有機酸は、不活性キャリアにロードすることができる。不活性キャリアは、活性成分を含まないビーズ、ペレット、球形、または同様な粒子（これらに限定されるものではない）から選択することができる。不活性キャリアとしては、例えば、微結晶セルロース、糖または二酸化珪素などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに別の実施態様によれば、粉末形態における本発明の粒子は、本発明の組成物に配合することができる。

本発明の実施態様によれば、前記第１の種類の粒子は粒度が５０〜１０００ミクロンであり、前記第２の種類の粒子の粒度が１００〜１０００ミクロンである。

本発明の組成物は、少なくとも２種類の粒子の混合物約５重量％〜約１００重量％を含んでなる。第１の種類の粒子と第２粒子の比は、約１：９９〜約９９：１である。

「組成物」または「製剤」は、本発明の目的のために同じ意味で用いられてきた。

本明細書で使用される用語「剤形」は、患者への投与に好適である医薬組成物を意味する。一実施態様によれば、本発明の組成物は、カプセル、錠剤、ミニタブレット、スティック剤、分散性錠剤、再構成用乾式懸濁剤、溶液もしくは懸濁液用粉末もしくは顆粒、顆粒などまたはそれらの組み合わせの形態であることができる。最終剤形に応じて、本発明の組成物は、適切な薬学的に許容される賦形剤、例えば、上記したものまたはある種のさらなるもの、例えば、甘味料、香味料、着色剤などまたはそれらの組み合わせ（これらに限定されるものではない）を含んでなることもできる。さらに、剤形がカプセル化またはコートされたものは本発明の範囲内である。一実施態様によれば、本発明の組成物は、カプセルの形態である。カプセルとしては、例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの硬カプセルなどがある。さらなる実施態様によれば、本発明の組成物は、当該技術分野において知られている通常の技術を用いて製造できる。

用語「単位剤形」は、カプセル、錠剤、バイアルなどのヒト患者用単位剤形として好適な物理的に不連続な単位を指す。本発明の別の態様によれば、２種類の粒子を含んでなる上記した組成物から調製される単位剤形が提供される。

本発明の組成物によれば、少なくとも２種類の粒子を配合して種々の放出パターンを得る柔軟性が得られる。一つの実施態様によれば、本発明の組成物は、適合した生体外プロファイルおよび対応の生体内プロファイルを提供する。さらなる実施態様によれば、本発明の組成物は、本発明の組成物の溶解が、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩と有機酸の両方を含んでなる単一種類の粒子のみを有する製剤と比較して、初期の時点でより早い適合したプロファイルを提供できる。いかなる理論に拘束されるものではないが、より早い時点でのこのようなより早い溶解は、とりわけ（ａ）活性物質の吸収がより早いＴｍａｘ（ほぼ４５分〜１時間）で迅速である、（ｂ）顕著な生体内活性化がダビガトランの作用に関与する、および（ｃ）無視できるおよび変動する吸収がより高いｐＨで観察されるときに、より多くの量の活性物質のアベイラビリティを確保できる。

本発明の別の態様によれば、前記第１の種類の粒子と前記第２の種類の粒子を少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合する工程を含んでなる、上記した２種類の粒子を含んでなる組成物の調製方法が提供される。本発明の特定の実施態様によれば、前記第１の種類の粒子は、造粒により調製される。

一つの実施態様によれば、本発明の組成物の調製方法は、
（ｉ）ダビガトランエテキシラートと、希釈剤などの少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を配合する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）の配合物をバインダー溶液を用いて造粒して、活性剤の顆粒を形成する工程と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の有機酸と、希釈剤などの少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の配合物をバインダー溶液を用いて造粒して、有機酸顆粒を形成する工程と、
（ｖ）有機酸顆粒に保護コーティング層をコートする工程と、
（ｖｉ）工程（ｉｉ）の顆粒と工程（ｖ）のコートされた顆粒とを配合して、少なくとも２種類の顆粒の混合物を形成する工程と、
（ｖｉｉ）場合によって、工程（ｖｉ）の少なくとも２種類の顆粒の混合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の配合物を潤滑化する工程と、
（ｉｘ）工程（ｖｉｉｉ）の潤滑化混合物を好適な硬カプセルに充填する工程と
を含んでなる。

別の実施態様によれば、本発明の組成物の調製方法は、
（ｉ）ダビガトランエテキシラートと、希釈剤などの少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を配合する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）の配合物をバインダー溶液を用いて造粒して、活性剤の顆粒を形成する工程と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の有機酸と、希釈剤などの少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の配合物をバインダー溶液を用いて造粒して、有機酸顆粒を形成する工程と、
（ｖ）活性剤の顆粒に保護コーティング層をコートする工程と、
（ｖｉ）工程（ｉｖ）の顆粒と工程（ｖ）のコートされた顆粒とを配合して、少なくとも２種類の顆粒の混合物を形成する工程と、
（ｖｉｉ）場合によって、工程（ｖｉ）の少なくとも２種類の顆粒の混合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の配合物を潤滑化する工程と、
（ｉｘ）工程（ｖｉｉｉ）の潤滑化混合物を好適な硬カプセルに充填する工程と
を含んでなる。

さらに別の実施態様によれば、本発明の組成物の調製方法は、
（ｉ）ダビガトランエテキシラートと、希釈剤などの少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を配合する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）の配合物をバインダー溶液を用いて造粒して、活性剤の顆粒を形成する工程と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の有機酸と、希釈剤またはバインダーなどの少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の配合物を押出及び球形化して、有機酸ペレットを形成する工程と、
（ｖ）工程（ｉｖ）の有機酸ペレットに保護コーティング層をコートする工程と、
（ｖｉ）工程（ｉｉ）の顆粒と工程（ｖ）のコートされたペレットとを配合して、少なくとも２種類の粒子の混合物を形成する工程と、
（ｖｉｉ）場合によって、工程（ｖｉ）の少なくとも２種類の顆粒の混合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
（ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の配合物を潤滑化する工程と、
（ｉｘ）工程（ｖｉｉｉ）の潤滑化混合物を好適な硬カプセルに充填する工程と
を含んでなる。

本発明のさらなる態様によれば、非弁膜症性心房細動を患う患者における脳卒中および全身性塞栓症リスクの減少、および/または選択的人工股関節全置換手術または人工膝関節全置換手術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓イベントを予防するための薬剤の製造のための、本発明のダビガトランエテキシラートの医薬組成物の使用が提供される。

本発明のさらに別の態様によれば、非弁膜症性心房細動を患う患者における脳卒中および全身性塞栓症リスクの減少、および/または選択的人工股関節全置換手術または人工膝関節全置換手術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓イベントを予防する方法であって、本発明のダビガトランエテキシラートの医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含んでなる方法が提供される。

本発明の別の実施態様によれば、ダビガトランエテキシラートは、アトルバスタチン、ジピリダモール、モピダモールなどもしくはそれらの組み合わせを含むがこれらには限定されない他の活性剤またはそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせてもよい。

本発明をさらに以下の実施例により説明するが、これらは説明のためであり、本発明の範囲はこれらに限定されると解釈してはならない。

実施例１：ダビガトランエテキシラートメシラートの経口カプセル製剤
Ａ）コートされた酒石酸ペレットの調製
（ａ）酒石酸ペレットの調製

手順：酒石酸および微結晶セルロースを配合し、この配合物に対して、イソプロピルアルコールにヒドロキシプロピルセルロースを添加して調製した溶液を添加して湿塊を得た。この湿塊を押出し、球状化し、乾燥し、ふるいにかけてペレットを得た。次に、これらのペレットに以下のようにして保護コーティング層をコートしてコートされた酒石酸ペレットを得た。

（ｂ）コートされた酒石酸ペレットの調製

手順：上記で調製した酒石酸ペレットに、イソプロピルアルコールにヒドロキシプロピルセルロースとタルクを添加して調製した分散液をコートした。次に、コートペレットを乾燥してコートされた酒石酸ペレットを得た。

Ｂ）ダビガトランエテキシラートメシラート顆粒の調製

手順：ダビガトランエテキシラートメシラート、微結晶セルロース、無水ラクトースおよびクロスポビドンを配合した。得られた配合物を、イソプロピルアルコールにヒドロキシプロピルセルロースを添加して調製した溶液を用いて造粒した。得られた顆粒をサイズ分けし、ふるいにかけてダビガトランエテキシラートメシラート顆粒を形成した。

Ｃ）ダビガトランエテキシラートメシラートの経口カプセル製剤の調製

手順：上記表３の組成物のように調製したダビガトランエテキシラートメシラート顆粒および上記表２のように調製したコートされた酒石酸ペレットを配合した。配合物を、フマル酸ステアリルナトリウムで潤滑化し、カプセル充填機によりカプセルに充填した。

実施例２：ダビガトランエテキシラートメシラートの経口カプセル製剤

Ａ）酒石酸ペレットの調製

手順：酒石酸および微結晶セルロースを配合し、この配合物に対して、イソプロピルアルコールにヒドロキシプロピルセルロースを添加して調製した溶液を添加して湿塊を得た。この湿塊を押出し、球状化し、乾燥し、ふるいにかけてペレットを得た。次に、これらのペレットに以下のようにして保護コーティング層をコートしてコートされた酒石酸ペレットを得た。

Ｂ）ダビガトランエテキシラートメシラートコート顆粒の調製
（ａ）ダビガトランエテキシラートメシラート顆粒の調製

手順：ダビガトランエテキシラートメシラート、微結晶セルロース、無水ラクトースおよびクロスポビドンを配合した。得られた配合物を、イソプロピルアルコールにヒドロキシプロピルセルロースを添加して調製した溶液を用いて造粒した。得られた顆粒をサイズ分けし、ふるいにかけてダビガトランエテキシラートメシラート顆粒を形成した。

（ｂ）ダビガトランエテキシラートメシラートコート顆粒の調製

手順：上記の方法に準じて調製したダビガトランエテキシラートメシラート顆粒に、イソプロピルアルコールにポリビニルピロリドンおよびタルクを添加して調製したコート分散液をコートして、コートされたダビガトランエテキシラートメシラート顆粒を形成した。

Ｃ）ダビガトランエテキシラートメシラートの経口カプセル製剤の調製

手順：上記表７の組成物のように調製したダビガトランエテキシラートメシラート顆粒および上記表５のように調製したコート酒石酸ペレットを配合した。配合物を、フマル酸ステアリルナトリウムで潤滑し、カプセル充填機によりカプセルに充填した。

実施例３：ダビガトランエテキシラートメシラートについての２つの製剤手法の比較評価
以下に示すダビガトランエテキシラートメシラートについての２つの製剤手法を評価した：
（ｉ）第１の手法は、２種類の粒子/ペレット（第１の種類がダビガトランエテキシラートメシラートであり、他が有機酸）を有する本発明の手法、および
（ｉｉ）第２の手法は、ダビガトランエテキシラートメシラートと有機酸の両方を有する１種類の粒子／ペレットを有する手法。この製剤は、ＵＳ２００６／０７４０５６の教示および特に実施例１、製剤（Ｂ）にしたがって調製した。

（Ａ）２種類の粒子/ペレット（すなわち、ダビガトランエテキシラートメシラート顆粒および密封コート酒石酸ペレット）を有する製剤Ａの調製

手順：
（ｉ）ダビガトランエテキシラートメシラート顆粒部分の調製
秤量した量のダビガトランエテキシラートメシラートを造粒機に装填し、それをイソプロピルアルコールを用いて造粒した。顆粒をさらに流動床乾燥機で乾燥した。次に、顆粒をサイズ分けし、ふるいにかけ、好適な配合機で微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムと配合してダビガトランエテキシラートメシラート顆粒部分を得た。

（ｉｉ）密封コート酒石酸ペレット
ヒドロキシプロピルセルロースを、連続攪拌下で好適な量のイソプロピルアルコール−水混合物に添加して透明溶液を得た。ラクトースをこの溶液に添加し、混合した後、タルクを添加し、攪拌した。このようにして形成された懸濁液を好適な篩により濾過し、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備えた流動床コート機を用いて酒石酸ペレットに連続攪拌下でスプレーして、所望の重量とされた。このコート酒石酸ペレットを次に乾燥した。

潤滑密封コート酒石酸ペレットおよびダビガトランエテキシラートメシラート顆粒を、ＨＰＭＣサイズ０カプセルに自動カプセル充填機を用いてカプセルに充填した。

（Ｃ）２種類の粒子／ペレットを有する本発明の製剤（上記製剤Ａ）および１種類の粒子／ペレットを有する製剤（上記製剤Ｂ）の溶解プロファイルの比較評価

１００ｒｐｍＵＳＰ型Ｉ（バスケット）での０．０１ＮＨＣｌ、ｐＨ２媒体における製剤の溶解プロファイルを、以下ＡおよびＢとして示す。

２種類の粒子/ペレットを有する本発明の製剤（上記製剤Ａ）および１種類の粒子/ペレットを有する製剤（上記製剤Ｂ）の溶解プロファイルの比較評価は、２種類の粒子/ペレットを有している本発明の製剤が、１種類の粒子/ペレットを有する製剤と比較して、特により早い時点でより早く溶解できることを示している。より早い時点でのこのようなより早い溶解により、とりわけ（ａ）活性物質の吸収がより早いＴｍａｘ（ほぼ４５分〜１時間）で迅速である、（ｂ）顕著な生体内活性化がダビガトランの作用に関与する、および（ｃ）無視できるおよび変動する吸収がより高いｐＨで観察されるときに、より多くの量の活性物質のアベイラビリティを確保できる。

Claims (17)

1. 少なくとも２種類の粒子の混合物であって、ａ）前記第１の種類の粒子が遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態のダビガトランエテキシラートを含んでなり、さらに酸を含まないものであり、かつｂ）前記第２の種類の粒子が少なくとも１種の薬学的に許容される有機酸を含んでなり、少なくとも１種の粒子が、保護コーティング層がコートされたものであることを特徴とする、組成物。
2. 少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
3. 前記第２の種類の粒子がダビガトランエテキシラートを含まないものである、請求項１または２に記載の組成物。
4. ０．０１重量％〜９０重量％のダビガトランエテキシラート(ダビガトランエテキシラートメシラートとして)を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記組成物中の前記有機酸の少なくとも９０重量％が前記第２の種類の粒子に含有され、前記有機酸の残りがある場合には当該有機酸の残りが前記薬学的に許容される賦形剤の一部分を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記第１の種類の粒子が、保護コーティング層がコートされたものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記第２の種類の粒子が、保護コーティング層がコートされたものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記少なくとも１種の薬学的に許容される有機酸を２重量％〜９５重量％含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記組成物中の前記有機酸の少なくとも９０重量％が前記第２の種類の粒子に含有され、前記有機酸の残りがある場合には当該有機酸の残りが前記賦形剤の一部分を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. ダビガトランエテキシラートメシラート５０ｍｇ〜２００ｍｇを含んでなる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物から調製された単位剤形。
11. 非弁膜症性心房細動を患う患者における脳卒中および全身性塞栓症リスクの減少、および/または選択的人工股関節全置換手術または人工膝関節全置換手術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓イベントの予防に使用される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物または請求項１０に記載の単位剤型。
12. 非弁膜症性心房細動を患う患者における脳卒中および全身性塞栓症リスクの減少、および/または選択的人工股関節全置換手術または人工膝関節全置換手術を受けた成人患者における静脈血栓塞栓イベントを予防するための薬剤の調製のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
13. 前記第１の種類の粒子と、前記第２の種類の粒子とを、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とともに混合する工程を含んでなる、請求項２〜９のいずれか一項に記載の組成物の調製方法。
14. 前記第１の種類の粒子が造粒により調製されたものである、請求項１３に記載の方法。
15. （ｉ）遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態のダビガトランエテキシラートと、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
    （ｉｉ）前記工程（ｉ）で得た配合物をバインダー溶液で造粒して、ダビガトランエテキシラートの顆粒を形成する工程と、
    （ｉｉｉ）少なくとも１種の有機酸と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
    （ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で得た配合物をバインダー溶液で造粒して、有機酸顆粒を形成する工程と、
    （ｖ）前記有機酸顆粒に保護コーティング層をコートする工程と、
    （ｖｉ）前記工程（ｉｉ）で得た顆粒を前記工程（ｖ）で得たコートされた顆粒と配合して、少なくとも２種類の顆粒の混合物を形成する工程と、
    （ｖｉｉ）場合によって、前記工程（ｖｉ）で得られた少なくとも２種類の顆粒の混合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と配合する工程と、
    （ｖｉｉｉ）前記工程（ｖｉｉ）で得た配合物に滑剤を添加する工程と、
    （ｉｘ）前記工程（ｖｉｉｉ）で得た潤滑混合物を好適な硬カプセルに充填する工程と
    を含んでなる、請求項１４に記載の方法。
16. （ｉ）遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態のダビガトランエテキシラートと、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
    （ｉｉ）前記工程（ｉ）で得た配合物をバインダー溶液で造粒して、ダビガトランエテキシラートの顆粒を形成する工程と、
    （ｉｉｉ）少なくとも１種の有機酸と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
    （ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で得た配合物をバインダー溶液で造粒して、有機酸顆粒を形成する工程と、
    （ｖ）前記ダビガトランエテキシラートの顆粒に保護コーティング層をコートする工程と、
    （ｖｉ）前記工程（ｉｖ）で得た顆粒を前記工程（ｖ）で得たコートされた顆粒と配合して、少なくとも２種類の顆粒の混合物を形成する工程と、
    （ｖｉｉ）場合によって、前記工程（ｖｉ）で得られた少なくとも２種類の顆粒の混合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と配合する工程と、
    （ｖｉｉｉ）前記工程（ｖｉｉ）で得た配合物に滑剤を添加する工程と、
    （ｉｘ）前記工程（ｖｉｉｉ）で得た潤滑混合物を好適な硬カプセルに充填する工程と
    を含んでなる、請求項１４に記載の方法。
17. （ｉ）遊離塩基の形態またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物もしくは水和物の形態のダビガトランエテキシラートと少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
    （ｉｉ）前記工程（ｉ）で得た配合物をバインダー溶液で造粒して、ダビガトランエテキシラートの顆粒を形成する工程と、
    （ｉｉｉ）少なくとも１種の有機酸と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを配合する工程と、
    （ｉｖ）前記工程（ｉｉｉ）で得た配合物を押し出しおよび球形化して、有機酸ペレットを形成する工程と、
    （ｖ）前記工程（ｉｖ）の有機酸ペレットに保護コーティング層をコートする工程と、
    （ｖｉ）前記工程（ｉｉ）で得た顆粒を前記工程（ｖ）で得たコートされたペレットと配合して、少なくとも２種類の顆粒の混合物を形成する工程と、
    （ｖｉｉ）場合によって、前記工程（ｖｉ）で得られた少なくとも２種類の顆粒の混合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と配合する工程と、
    （ｖｉｉｉ）前記工程（ｖｉｉ）で得た配合物に滑剤を添加する工程と、
    （ｉｘ）前記工程（ｖｉｉｉ）で得た潤滑混合物を好適な硬カプセルに充填する工程と
    を含んでなる、請求項１４に記載の方法。