BR112014020474B1 - Composições farmacêuticas orais de etexilato de dabigatrana - Google Patents

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Anilkumar S. Gandhi
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Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ORAIS DE ETEXILATO DE DABIGATRANA. Composições compreendendo uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas, em que a) o primeiro tipo de partículas compreende etexilato de dabigatrana na forma de base livre ou na forma de sais, polimorfos, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e b) o segundo tipo de partículas compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável; uso das composições na redução do risco de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvular e/ou na prevenção de eventos tromboembólicos venosos em pacientes adultos que foram submetidos à artroplastia eletiva total de quadril ou cirurgia de substituição total de joelho e processos para a preparação das composições.

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção se relaciona com composições farmacêuticas orais compreendendo etexilato de dabigatrana ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Antecedentes da Invenção
[0002] A fibrilação atrial é a arritmia cardíaca mais comum que se caracteriza pelo ritmo cardíaco anormal. Ela é considerada uma causa comum de batimento cardíaco irregular e pode causar AVC e outros eventos embólicos sistémicos, finalmente levando à morte. Foi visto que a incidência de fibrilação atrial aumenta com a idade e cerca de 6% dos indivíduos com mais de 65 anos são afetados, enquanto a prevalência é de cerca de 8% em indivíduos com mais de 80 anos de idade. A falta de contrações cardíacas organizadas em fibrilação atrial geralmente resulta em pouco sangue estagnado no átrio esquerdo ou apêndice atrial esquerdo. Esta falta de circulação de sangue conduz à formação de trombos ou coágulos de sangue. Os pacientes com fibrilação atrial estão, portanto, em maior risco de desenvolver coágulos, o que aumenta o risco de AVC e outros eventos embólicos sistêmicos. Uma vez que a consequência de AVC ou embolia sistémica é devastadora, um objetivo principal do tratamento da fibrilação atrial é o de reduzir o risco de formação de trombos arteriais e tromboembolia. Anticoagulantes, tais como a varfarina são usados principalmente em caso de fibrilação atrial, juntamente com outros medicamentos, tais como beta bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio ou alguns métodos de controle do ritmo não invasivos. Embora a terapia de anticoagulação com varfarina tenha mostrado reduzir significativamente a incidência de AVC ou embolia sistêmica, a sua utilização é complicada devido a várias dietas e interações medicamentosas, chances de hemorragia, que são difíceis de gerir, exigência de monitoramento laboratorial frequente etc. 0 uso de um novo anticoagulante seguro e eficaz é, portanto, necessário.
[0003] Inibidores diretos da trombina, são uma outra classe de anticoagulantes que atuam inibindo diretamente a enzima trombina e são esperados para substituir a heparina (e derivados) e varfarina em vários cenários clínicos. A trombina, uma proteína de serina protease formada pela divagem proteolítica da protrombina, converte o fibrinogênio solúvel em cadeias insolúveis de fibrina e ainda catalisa muitas outras reações relacionadas com a coagulação. Inibidores diretos da trombina inibem a trombina, incluindo a trombina ligada à fibrina, delimitando assim o crescimento de trombos, fornecendo respostas anticoagulantes previsíveis porque eles não são ligados às proteínas plasmáticas e não têm interações medicamentosas. Dependendo da sua interação com a molécula de trombina, existem tipos bivalentes, bem como univalentes de inibidores diretos da trombina, sendo alguns em uso clínico, enquanto que outros estão em fase de desenvolvimento clínico.
[0004] Dabigatrana é um inibidor direto da trombina potente, reversível e univalente. Ele reduz o risco de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvular. Ele também é útil na prevenção primária de eventos tromboembólicos venosos em pacientes adultos que foram submetidos à cirurgia eletiva de substituição total do quadril ou cirurgia de substituição total do joelho. Dabigatrana inibe a trombina livre, a trombina ligada à fibrina e a agregação de plaquetas induzida por trombina. Dabigatrana foi revelado pela primeira vez no documento WO 9837075, o qual reivindicava compostos com um efeito inibidor da trombina e o efeito de prolongamento do tempo da trombina, sob o nome N-(2-piridil)-N- (2-etoxicarboniletil)amidas do ácido 1- metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]amino metil]-benzimidazol-5-ilcarboxílico.
[0005] Dabigatrana está atualmente disponível como mesilato de etexilato de dabigatrana (MED) sob a marca Pradaxa' da Boehringer Ingelheim como cápsulas orais de liberação imediata de 75 mg e 110 mg (na Europa) e 75 mg e 150 mg mais forte (nos Estados Unidos) para serem administradas duas vezes por dia. MED está em uma forma de sal do pró-fármaco etexilato de dabigatrana que, após administração por via oral, é absorvido e convertido em dabigatrana por hidrólise catalisada por esterase no fígado. MED é um pó amarelo claro a amarelo, não- higroscópico, que existe em duas formas polimórficas anidras, Forma I e II, que são descritas em WO 2005028468. A solubilidade aquosa do MED é fortemente dependente do pH com uma solubilidade pouco elevada em meio ácido e solubilidade muito fraca em meio neutro e básico, enquanto que a solubilidade em água é de 1,8 mg/mL. A biodisponibilidade absoluta do dabigatrana após administração oral de etexilato de dabigatrana é aproximadamente cerca de 3 a 7% e a meia vida de eliminação é de 12 a 17 horas. MED é droga BCS Classe II, indicando fraca solubilidade aquosa, mas boa permeabilidade da membrana. MED é estável no estado sólido e não sensível à irradiação de luz, mas predominantemente sofre degradação por vias hidrolíticas, na presença de humidade. Ele também é sensível à ácido.
[0006] Devido a estas propriedades físicoquímicas e biofarmacéuticas de MED, algumas tentativas têm sido feitas para proporcionar composições de MED que são estáveis e/ou proporcionam desejável liberação in vitro e biodisponibilidade.
[0007] 0 Pedido de Patente US 20060183779 Al descreve composições farmacêuticas de MED para administração oral na forma de pastilhas que compreendem (a) material de núcleo substancialmente esférico constituído por um ou mais ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, com uma solubilidade em água de > 1 g/250 ml a 20 C, tal como o ácido tartárico; e (b) uma camada de substância ativa contendo um ou mais aglutinantes e, opcionalmente, um agente de separação, que inclui o material de núcleo. A camada de agente de separação ou camada isolante agente separa o núcleo de ácido da camada contendo a substância ativa. A camada de substância ativa pode, por sua vez, é envolvida por uma camada que aumenta a resistência à abrasão e vida de prateleira dos peletes. Tais peletes em camadas são, depois, introduzidos em cápsulas duras. No entanto, o processo de preparação de peletes em camadas é trabalhoso, demorado e pouco econômico.
[0008] O Pedido de Patente US 20050038077 revela um comprimido que compreende etexilato de dabigatrana ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um ou mais ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis com uma solubilidade em água de > 1 g/250 ml a 20 C; e um excipiente ou material de enchimento farmaceuticamente aceitável. No entanto, devido à presença de um ácido orgânico em estreito contato com a substância ativa em uma composição de comprimido, sem quaisquer etapas especiais tomadas para separar um do outro, podem tornar a substância ativa altamente suscetível à hidrólise na presença de humidade.
[0009] As tentativas acima apenas forneceram composições de MED, que são tediosas ou tecnologicamente exigentes para se preparar ou não são suscetíveis de permanecerem estáveis ao longo da vida útil do produto. Há, portanto, a necessidade de preparar composições alternativas de etexilato de dabigatrana que são estáveis, fáceis ou convenientes de se preparar, fornecendo a desejada liberação in vitro e biodisponibilidade.
[0010] Os presentes inventores, após experimentação rigorosa, proporcionam composições orais de etexilato de dabigatrana que compreendem uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a) o primeiro tipo de partículas compreende o agente ativo; b) o segundo tipo de partículas compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável; e c) opcionalmente, pelo menos um tipo de partículas é revestido com uma camada de revestimento protetor. Tais composições são quimicamente e polimorficamente estáveis, proporcionando desejado desempenho in vitro e in vivo e podem ser preparadas por um processo simples, não tedioso e eficaz em termos de custos. Em particular, as composições da presente invenção proporcionam uma rápida dissolução particularmente em momentos precoces, em comparação com a formulação tendo um tipo de partículas/grânulos. Tal dissolução mais rápida nos momentos precoces pode garantir a disponibilidade de mais quantidade do agente ativo, especialmente quando (a) a absorção do ingrediente ativo é rápida com Tmax mais rápido (~ 45 minutos a 1 hora), (b) uma bioativação significativa está envolvida, e (c) uma absorção insignificante e variável a um pH mais elevado.
Descrição Detalhada da Invenção
[0011] A presente invenção fornece, em um dos seus aspectos, composições farmacêuticas, de preferência para administração oral, compreendendo uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a) o primeiro tipo de partículas compreende etexilato de dabigatrana na forma de base livre ou na forma de sais, polimorfos, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e b) o segundo tipo de partículas compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável.
[0012] Em uma modalidade particular, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas, de preferência para administração oral, compreendendo uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a) o primeiro tipo de partículas compreende etexilato de dabigatrana na forma de base livre ou na forma de sais, polimorfos, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; b) o segundo tipo de partículas compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável; e c) opcionalmente, pelo menos um tipo de partículas é revestido com uma camada de revestimento protetor.
[0013] As composições da presente invenção são estáveis, simples de preparar e proporcionam a desejada liberação in vitro da substância ativa.
[0014] O primeiro tipo de partículas presente na composição da presente invenção compreende etexilato de dabigatrana. Etexilato de dabigatrana pode ser utilizado nas composições da presente invenção como a base livre de éster etílico de ácido (3-[ (2{4 ( hexiloxicarbonilamino- imino-metil)fenilamino]metil}-l-metil-lH-benzimidazol-5- carbonil)-piridin-2-il-amino-propiònico) ou na forma de sais, polimorfos, solvatos, hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Por uma questão de concisão, o termo etexilato de dabigatrana é empregado neste relatório descritivo para designar qualquer das formas acima mencionadas, exceto quando o termo é mais qualificado (ou seja, mesilato de etexilato de dabigatrana). Sempre que é necessário para designar a base livre de etexilato de dabigatrana, o termo "etexilato de dabigatrana (base livre)" é empregado.
[0015] 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que são, de acordo com o julgamento médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e outros mamíferos, sem as indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.
[0016] Em uma modalidade, a quantidade de etexilato de dabigatrana (expresso como mesilato de etexilato de dabigatrana) na composição pode variar de cerca de 0,01% em peso a cerca de 90% em peso, com base no peso total da composição. Em uma outra modalidade, a quantidade de etexilato de dabigatrana na composição pode variar de cerca de 0,02% em peso a cerca de 85% em peso, com base no peso total da composição. Em ainda outra modalidade, a quantidade de etexilato de dabigatrana na composição pode variar de cerca de 0,05% em peso a cerca de 80% em peso, com base no peso total da composição.
[0017] Em uma modalidade, as composições da presente invenção podem estar na forma de formas de dosagem unitária compreendendo de 50 mg a 200 mg de mesilato de etexilato de dabigatrana, de preferência de 75 mg a 150 mg, mais preferencialmente 75 mg, 110 mg ou 150 mg.
[0018] Em uma modalidade da presente invenção, etexilato de dabigatrana é utilizado na forma do sal mesilato, ou seja, mesilato de etexilato de dabigatrana.
[0019] Em uma modalidade particular da presente invenção, etexilato de dabigatrana é utilizado na forma de forma polimórfica I de mesilato de etexilato de dabigatrana (como descrito em WO 2005028468).
[0020] Em outra modalidade particular da presente invenção, etexilato de dabigatrana é utilizado na forma de forma polimórfica II de mesilato de etexilato de dabigatrana (como descrito em WO 2005028468).
[0021] A composição farmacêutica oral da presente invenção compreende uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, com um primeiro tipo de partículas que compreende etexilato de dabigatrana e um segundo tipo de partículas que compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável.
[0022] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o primeiro tipo de partículas que compreende etexilato de dabigatrana está livre de ácidos orgânicos e inorgânicos.
[0023] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o primeiro tipo de partículas que compreende etexilato de dabigatrana na forma de base livre ou na forma dos sais, polimorfos, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo compreende também pelo menos um excipiente farmacêutico.
[0024] Em uma modalidade mais preferida da presente invenção, o primeiro tipo de partículas que compreende mesilato de etexilato de dabigatrana na forma de base livre ou na forma de sais, polimorfos, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, também compreende um ou mais excipientes selecionados a partir do grupo que consiste em ligantes, diluentes e/ou lubrificantes.
[0025] Em uma modalidade particular, o primeiro tipo de partículas compreende pelo menos um ligante, de preferência celulose microcristalina.
[0026] Em outra modalidade particular, o primeiro tipo de partículas compreende pelo menos um agente de desintegração, de preferência, selecionado a partir de croscarmelose de sódio ou crospovidona.
[0027] Em outra modalidade particular, o primeiro tipo de partículas compreende pelo menos um diluente, de preferência, selecionado a partir de manitol ou lactose.
[0028] Em outra modalidade particular, o primeiro tipo de partículas compreende pelo menos um ligante, de preferência, celulose microcristalina, um agente de desintegração, de preferência, selecionado a partir de croscarmelose de sódio ou crospovidona e um diluente, de preferência, selecionado dentre manitol ou lactose.
[0029] Em outra modalidade preferida da presente invenção, o segundo tipo de partículas que compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável está livre de etexilato de dabigatrana.
[0030] Em uma modalidade mais preferida da presente invenção, o primeiro tipo de partículas que compreende etexilato de dabigatrana é livre de ácidos e o segundo tipo de partículas que compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável está livre de etexilato de dabigatrana.
[0031] Em outra modalidade preferida da presente invenção, o segundo tipo de partículas compreende ácido tartárico, de preferência, na forma de grânulos com um tamanho de partícula entre 100 e 900 microns, mais preferencialmente entre 400 e 700 microns.
[0032] Um ácido é uma substância que libera íons de hidrogênio e diminui o pH de uma solução aquosa.
[0033] Os ácidos orgânicos que podem ser utilizados na presente composição incluem, mas não estão limitados a, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutâmico, ácido aspártico e semelhantes, ou combinações dos mesmos, incluindo os hidratos e sais de ácidos do mesmo.
[0034] Em uma modalidade, o ácido orgânico está presente na composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 2% em peso a cerca de 95% em peso da composição. Em outra modalidade, o ácido orgânico está presente na composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 90% em peso da composição. Em outra modalidade, o ácido orgânico está presente na composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 85% em peso da composição.
[0035] Em uma modalidade, pelo menos 90% em peso, de preferência pelo menos 95% em peso, mais preferencialmente pelo menos 99% em peso, e ainda mais preferencialmente 100% em peso do ácido orgânico presente na composição está contido no segundo tipo de partículas que compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável, o restante (se houver) do ácido orgânico sendo adicionado como parte dos excipientes.
[0036] Além disso, as composições farmacêuticas orais da presente invenção compreendem uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que opcionalmente pelo menos um tipo de partículas é revestido com uma camada de revestimento protetor. Em uma modalidade, o primeiro tipo de partículas é revestido com uma camada de revestimento protetor. Em outra modalidade, o segundo tipo de partículas é revestido com uma camada de revestimento protetor. Em ainda outra modalidade, o primeiro e o segundo tipos de partículas são revestidos com uma camada de revestimento protetor.
[0037] 0 termo "camada de revestimento de protetor", tal como aqui utilizado, pretende significar uma camada de um polímero ou de um material não polimérico disposta sobre a superfície de uma partícula de núcleo para evitar o contato direto do núcleo da partícula com o seu ambiente.
[0038] Em uma modalidade, a camada de revestimento protetor é formada por um agente polimérico ou não polimérico farmaceuticamente aceitável ou qualquer combinação dos mesmos.
[0039] Os agentes poliméricos farmaceuticamente aceitáveis utilizados para a camada de revestimento protetor incluem, mas não estão limitados a, derivados de celulose, derivados de vinila, polímeros e copolímeros acrílicos, gomas ou polímeros de ácido metacrilico, copolímeros de ésteres, ou seus derivados, e semelhantes ou suas combinações. Os derivados de celulose que podem ser empregados incluem, mas não estão limitados a, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, etilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, carboximetiletil celulose, carboxietilcelulose, carboximetilhidroxietil celulose, hidroxietilmetilcarboximetilcelulose, hidroxietil metilcelulose, carboximetilcelulose, metilhidroxietil celulose, metilhidroxipropilcelulose, carboximetilsulfoetil celulose, carboximetilcelulose de sódio, e semelhantes, ou suas combinações. Derivados de vinila, polímeros e copolímeros dos mesmos que podem ser empregados incluem, mas nào estão limitados a, copolímeros de vinil pirrolidona, copolímeros de álcool polivinílico (Kollicoat IR), polivinilpirrolidona ou suas combinações. As gomas que podem ser empregadas incluem, mas não estão limitados a, goma arábica, alginatos, goma guar, goma de semente de alfarroba, carragenina, pectina, goma de xantana, goma de gelana, maltodextrina, galactomanana, karaya, e outros semelhantes, ou combinações. Polímeros acrílicos ou de ácido metacrílico, copolímeros, ésteres ou seus derivados, que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a, a) copolímero formado a partir de monómeros selecionados a partir de ácido metacrílico, ésteres de ácido metacrílico, ácido acrílico e ésteres de ácido acrílico, b) copolímero formado a partir de monómeros selecionados a partir de metacrilato de butila, (2-dimetilaminoetil) metacrilato e metacrilato de metila, c) copolímero formado a partir de monómeros selecionados a partir de acrilato de etila, metacrilato de metila e cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila ou d) copolímeros de acrilato e metacrilatos com/sem grupo de amónio quaternário em combinação com carboximetilcelulose de sódio, por exemplo, aqueles disponíveis da Rohm GmbH sob a marca comercial Eudragit como Eudragit EPO (copolímero de metacrilato de dimetilaminoetila; copolímero de metacrilato de butila básico), Eudragit RL e RS (copolímero de metacrilato de trimetilamonioetila), Eudragit NE30D e Eudragit NE40D (copolímero metilmetacrilato etilacrilato), Eudragit RD 100 (copolímero de amoniometacrilato com carboximetilcelulose de sódio); ou semelhantes, ou quaisquer combinações dos mesmos.
[0040] Os agentes não poliméricos farmaceuticamente aceitáveis utilizados para a camada de revestimento protetor incluem, mas não estão limitados a, ácidos graxos C8-C22, álcoois graxos C8-C22, em particular, mono, di ou triésteres de glicerol e ácidos graxos C8-C22, ceras, e outros semelhantes, ou suas combinações. Os ácidos graxos que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a, ácido decenóico, ácido docosanóico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido mirístico, óleo de semente de palma hidrogenado, óleo de amendoim hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, óleo de semente de colza hidrogenado, óleo de farelo de arroz, óleo de soja hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, óleo de semente de algodão, e outros semelhantes, e suas misturas. Álcoois mono-hídricos de cadeia longa que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a, álcool cetílico, álcool estearílico e suas misturas. As ceras que podem ser empregadas incluem, mas não estão limitados a, cera de espermacete, cera de carnaúba, cera do Japão, cera de loureiro, cera de linho, cera de abelha, cera chinesa, cera de goma-laca, cera de lanolina, cera de cana de açúcar, cera de candelila, cera de parafina, cera microcristalina, cera de petrolato, carbo-cera, monoestearato de glicerila, diestearato de glicerila, triestearato de glicerila, dipalmitato de glicerila, tripalmitato de glicerila, monopalmitato de glicerila, dilaurato de gliceril, trilaurato de glicerila, monolaurato de glicerila, trimiristato de glicerila, monodecenoato de glicerila, didecenoato de glicerila, tridecenoato de glicerila, be-enato de glicerila e semelhantes, ou suas misturas.
[0041] Em outra modalidade, em adiçáo ao agente polimérico ou náo polimérico farmaceuticamente aceitável ou qualquer combinação dos mesmos, a camada de revestimento protetor pode, opcionalmente, compreender adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, mas não limitados a, plastificantes, agentes antiaderência, pigmentos e semelhantes, ou combinações dos mesmos. Um plastificante que pode ser utilizado inclui, mas não está limitado a, citrato de trietila, citrato de acetil trietila, propilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de acetil tributila, monoglicerídeos acetilados, ésteres de glicerina, triacetina, ftalato (por exemplo, ftalato de dietila, ftalato de dibutila), óleo de rícino, sorbitol e dibutil secato ou uma combinação dos mesmos. Um agente antiaderência que pode ser empregado inclui, mas não se limitam a, talco ou monoestearato de glicerila. Um pigmento, tal como, mas não limitado a, dióxido de titânio, óxido de ferro, ou uma mistura dos mesmos, pode ser empregado.
[0042] A camada de revestimento protetor, opcionalmente, pode ser aplicada sobre pelo menos um tipo de partículas da presente invenção. Por exemplo, a camada de revestimento protetor é aplicada sobre o primeiro tipo de partículas que compreende etexilato de dabigatrana na forma de base livre ou na forma de sais, polimorfos, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0043] Em uma modalidade preferida da presente invenção a camada de revestimento protetor é revestida sobre o segundo tipo de partículas que compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade particular, a camada de revestimento compreende hidroxipropilmetilcelulose e talco.
[0044] Em outra modalidade, ambas as partículas são revestidas com a camada de revestimento protetor.
[0045] A camada de revestimento protetor, opcionalmente, pode ser aplicada sobre pelo menos um tipo de partículas da presente invenção em qualquer equipamento adequado, onde o revestimento pode ser alcançado, tais como, mas não limitados a, panela de revestimento, aparelho de revestimento de película convencional ou aparelho de leito fluidizado, ou semelhantes. Além disso, em uma modalidade, a camada de revestimento protetor pode ser aplicada a partir de uma solução ou dispersão aquosa ou orgânica. Em outra modalidade, as partículas a serem revestidas com a camada de revestimento protetor pode ser revestida com um ganho de peso de cerca de 2% a cerca de 50% em peso.
[0046] Em uma modalidade, para reduzir danos na camada de revestimento protetor durante a transferência em cápsulas, as partículas revestidas com camada de revestimento protetor podem ainda ser revestidas com uma película de vedação convencional farmaceuticamente aceitável formando agentes que podem ser combinados opcionalmente com plastificantes ou pigmentos. Os agentes que formam película adequados incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, polímeros, copolímeros ou ésteres de ácido acrílico e metacrílico, e outros semelhantes ou combinações dos mesmos. Os plastificantes e pigmentos, como discutido acima, opcionalmente, podem ser utilizados com agentes que formam películas.
[0047] As composições da presente invenção compreendem uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, o primeiro tipo de partículas que compreende etexilato de dabigatrana pode opcionalmente compreender ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, o segundo tipo de partículas que compreende pelo menos um ácido orgânico, pode, opcionalmente, compreender ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra modalidade, pelo menos dois tipos de partículas que estào presentes na composição farmacêutica compreende ainda, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0048] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser incorporados na composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, ligantes, agentes de desintegração, diluentes, agentes tensoativos, agentes de deslizamento, lubrificantes, e semelhantes ou combinações dos mesmos.
[0049] 0 termo "agente de desintegração", tal como aqui utilizado, pretende significar um composto utilizado em formulações de dosagem sólidas para promover a ruptura da massa sólida em partículas menores que são mais facilmente dispersas ou dissolvidas. Agentes de desintegrantes exemplares incluem, a título de exemplo e sem limitação, amido natural, modificado ou pré- gelatinizado, amidos modificados (por exemplo, amido glicolato de sódio) e amidos parcialmente pré-gelatinizados (por exemplo, Starch 1500), polivinilpirrolidona, crospovidona, croscarmelose de sódio, argilas de silicato de cálcio, tais como bentonita, celulose microcristalina, gomas, tais como ágar, guar, alfarroba, karaya, pectina, goma adragante, alginatos, resinas de troca de íons (por exemplo, polacrilina de potássio, Polacrilex), Neusilins, hidroxipropilcelulose pouco substituída e semelhantes, combinações dos mesmos e outros materiais conhecidos dos versados na técnica.
[0050] 0 termo "aglutinantes", tal como aqui utilizado, pretende significar substâncias utilizadas para causar a aderência das partículas de pó na granulações. Exemplos de aglutinantes adequados incluem, mas não estão limitados a, celulose, tal como celulose microcristalina, celuloses modificadas (tais como hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilcelulose (ou HPC) , hidroxipropilmetilcelulose (ou HPMC ou hipromelose), hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, acetato de celulose, goma de celulose, goma xantana, açúcares (tais como sacarose, glicose, amilose, maltodextrina, dextrose e semelhantes), amidos, tais como milho ou fécula de batata, amido parcialmente pré-gelatinizado (tais como Starch 1500), acetato de polivinila (Kollicoat SR), copolímero de enxerto de álcool polivinílico-polietilenoglicol (Kollicoat IR), copovidona, polivinilpirrolidona reticulada, polímero de ácido acrílico (Carbopol), poloxâmero, policarbofilo, óxido de polietileno, polietilenoglicol, e semelhantes, combinações dos mesmos e outros materiais conhecidos dos versados na técnica.
[0051] 0 termo "diluente" ou "material de enchimento", como aqui utilizado, pretende significar substâncias inertes utilizadas como enchimentos para criar o volume desejado, propriedades de fluxo e características de compressão na preparação de formulações de dosagem sólidas. Exemplos de diluentes adequados incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina, celuloses microcristalinas co-processadas (tal como Avicel CI-611, Avicel RC-581, Avicel RC591, Avicel CE, Avicel DG, Avicel HFE), lactose, sacarose, xilitol, manitol, maltose, polióis, frutose, goma de guar, sorbitol, hidróxido de magnésio, fosfato de cálcio dibásico, caulim, sulfato de cálcio, carragenano, quitosano, ácido pectínico, alginato de sódio, silicato de alumínio de magnésio, carbonato de cálcio e semelhantes, combinações dos mesmos e outros materiais conhecidos dos versados na técnica.
[0052] 0 termo "lubrificante", tal como aqui utilizado, pretende significar substâncias utilizadas em formulações de dosagem sólidas para reduzir o atrito durante a compressão da dosagem sólida. Tais compostos incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, talco, óleo mineral e estearil fumarato de sódio, combinações dos mesmos e outros materiais conhecidos dos versados na técnica.
[0053] As composições de comprimidos da invenção podem também incluir um agente de deslizamento. O termo "agente de deslizamento", tal como aqui utilizado, pretende significar agentes utilizados em formulações de dosagem sólidas para melhorar as propriedades de fluidez durante a compressão do comprimido e para produzir um efeito antiaglomeração. Tais compostos incluem, mas não se limitam a, sílica coloidal, sílica-gel, sílica precipitada, silicato de cálcio, silicato de magnésio, amido de milho, talco, combinações dos mesmos e outros materiais conhecidos dos versados na técnica.
[0054] O termo "tensoativo", tal como aqui utilizado, pretende significar substâncias utilizadas para reduzir a tensão superficial das soluções aquosas que os contêm. Exemplos de tensoativos incluem, mas não estão limitados a, docusato de sódio, mono-oleato de glicerila, éter de alquila de polietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, laurilsulfato de sódio, ácido sórbico, éster de sorbitano de ácido graxo, misturas dos mesmos e outros materiais conhecidos dos versados na técnica.
[0055] As composições da presente invenção compreendem uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, com o primeiro tipo de partículas que compreende etexilato de dabigatrana e segundo tipo de partículas que compreende pelo menos um ácido orgânico.
[0056] O termo "partícula", tal como aqui utilizado, pretende significar qualquer porção sólida ou semi-sólida de uma substância ou composição que tem limites físicos definidos. Exemplos de partículas incluem, mas não estão limitados a, pós, grânulos, pastilhas, peletes, mini- comprimidos ou semelhantes. Os grânulos podem ser preparados por métodos tais como, mas não limitados a, granulação úmida, fusão de granulação, granulação a seco ou compactação de rolo ou semelhante. Em uma modalidade da presente invenção, os peletes podem ser preparados por extrusão de esferas. Em outra modalidade da presente invenção, o etexilato de dabigatrana presente no primeiro conjunto de partículas, ou pelo menos um ácido orgânico presente no segundo conjunto de partículas pode ser carregado em um veículo inerte. O veículo inerte pode ser selecionado a partir de, mas não limitados a, esferas, peletes, grânulos ou partículas semelhantes que não contêm um ingrediente ativo. Exemplos não limitativos de veículo inerte incluem celulose microcristalina, açúcar ou dióxido de silício. Em ainda outra modalidade, as partículas da presente invenção, na forma de pó, podem ser incorporadas nas composições da presente invenção.
[0057] Em uma modalidade da presente invenção, o primeiro tipo de partículas tem um tamanho de partícula compreendido entre 50 e 1000 microns e o segundo tipo de partículas têm um tamanho de partícula compreendido entre 100 e 1.000 microns.
[0058] As composições da presente invenção compreendem de cerca de 5% a cerca de 100% em peso da mistura de pelo menos dois tipos de partículas. A razão do primeiro e segundo tipos de partículas é de cerca de 1:99 a cerca de 99:1.
[0059] 0 termo "composição" ou "formulação" tem sido utilizado de forma intercambiável para o propósito da presente invenção.
[0060] 0 termo "forma de dosagem", tal como aqui utilizado, pretende significar uma composição farmacêutica que é adequada para administração a um paciente. Em uma modalidade, as composições da presente invenção podem estar na forma de cápsulas, comprimidos, mini-comprimidos, formulação em bastão, comprimidos dispersíveis, suspensão seca para reconstituição, em pó ou grânulos para solução ou suspensão, grânulos, e semelhantes, ou quaisquer combinações dos mesmos. Dependendo da forma de dosagem final, as composições da presente invenção podem compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados, tais como os mencionados acima ou alguns adicionais, tais como, mas não limitados a, adoçantes, aromatizantes, corantes e outros semelhantes ou combinações dos mesmos. Além disso, considera-se dentro do âmbito da invenção que a forma de dosagem pode ser encapsulada ou revestida. Em uma modalidade, a composição da presente invenção está na forma de uma cápsula. As cápsulas incluem, por exemplo, cápsulas duras de gelatina ou de hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes. Em outra modalidade, as composições da presente invenção podem ser fabricadas utilizando técnicas convencionais conhecidas na arte.
[0061] 0 termo "forma de dosagem unitária" se refere a uma unidade fisicamente discreta adequada como dosagem unitária para um paciente humano, tal como uma cápsula, um comprimido ou um frasco.
[0062] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem unitária preparada a partir das composições acima mencionadas compreendendo dois tipos de partículas.
[0063] As composições da presente invenção proporcionam a flexibilidade de se misturar pelo menos dois tipos de partículas para obter diferentes padrões de liberação. Em uma modalidade, as composições da presente invenção proporcionam perfis in vitro adaptados e correspondentes perfis in vivo. Em outra modalidade, as composições da presente invenção podem proporcionar perfis adaptados, em que a dissolução das composições da presente invenção pode ser mais rápida nos momentos iniciais quando comparada com formulações que têm apenas um único tipo de partículas que compreende tanto etexilato de dabigatrana ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e ácido orgânico. Sem estar ligado a qualquer teoria, acredita-se que uma dissolução rápida em momentos iniciais pode garantir a disponibilidade de mais quantidade do agente ativo, especialmente quando (a) a absorção do ingrediente ativo é rápida com Tmax mais rápido (-45 minutos a 1 hora), (b) a bioativação significativa é envolvida por ação de dabigatrana e (c) a absorção insignificante e variável é observada em maior pH.
[0064] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição compreendendo os dois tipos de partículas descritos acima, compreendendo a etapa de misturar o primeiro tipo de partículas e o segundo tipo de partículas com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade particular da presente invenção, o primeiro tipo de partículas é preparado por granulação.
[0065] Em uma modalidade, o processo de preparação das composições da presente invenção compreende as etapas de: (i) misturar etexilato de dabigatrana e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como diluente; (ii) granular a mistura da etapa (i) com uma solução aglutinante para formar grânulos do agente ativo; (iii) misturar pelo menos um ácido orgânico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como diluente; (iv) granular a mistura da etapa (iii) com uma solução aglutinante de modo a formar grânulos de ácidos orgânicos; (v) revestir os grânulos de ácidos orgânicos com uma camada de revestimento protetor; (vi) misturar os grânulos da etapa (ii) com os grânulos revestidos da etapa (v) para formar uma mistura de pelo menos dois tipos de grânulos; (vii) opcionalmente, combinar a mistura de pelo menos dois tipos de grânulos da etapa (vi) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (viii) lubrificar a mistura da etapa (vii); (ix) encher a mistura lubrificada da etapa (viii) em cápsulas apropriadas.
[0066] Em outra modalidade, o processo de preparação das composições da presente invenção compreende as etapas de: (i) misturar etexilato de dabigatrana e pelo menos urn excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como diluente; (ii) granular a mistura da etapa (i) com uma solução aglutinante para formar grânulos do agente ativo; (iii) misturar pelo menos um ácido orgânico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como diluente; (iv) granular a mistura da etapa (iii) com uma solução aglutinante de modo a formar grânulos de ácidos orgânicos; (v) revestir os grânulos de agente ativo com uma camada de revestimento protetor; (vi) misturar os grânulos da etapa (iv) com os grânulos revestidos da etapa (v) para formar uma mistura de pelo menos dois tipos de grânulos; (vii) opcionalmente, combinar a mistura de pelo menos dois tipos de grânulos da etapa (vi) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (viii) lubrificar a mistura da etapa (vii); (ix) encher a mistura lubrificada da etapa (viii) em cápsulas apropriadas.
[0067] Em ainda outra modalidade, o processo de preparação das composições da presente invenção compreende as etapas de: (i) misturar etexilato de dabigatrana e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como diluente; (ii) granular a mistura da etapa (i) com uma solução aglutinante para formar grânulos do agente ativo; (iii) misturar pelo menos um ácido orgânico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como diluente ou agente de ligação; (iv) extrusar e esferonizar a mistura da etapa (iii) para formar peletes de ácidos orgânicos; (v) revestir os grânulos de ácido orgânico da etapa (iv) com uma camada de revestimento protetor; (vi) misturar os grânulos da etapa (ii) com os grânulos revestidos da etapa (v) para formar uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas; (vii) opcionalmente, combinar a mistura de pelo menos dois tipos de grânulos da etapa (vi) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (viii) lubrificar a mistura da etapa (vii); (ix) encher a mistura lubrificada da etapa (viii) em cápsulas apropriadas.
[0068] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso da composição farmacêutica de etexilato de dabigatrana da presente invenção para a manufatura de um medicamento para reduzir o risco de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvular e/ou prevenir eventos tromboembólicos venoso em pacientes adultos que foram submetidos à cirurgia eletiva de substituição total do quadril ou cirurgia de substituição total do joelho.
[0069] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para reduzir o risco de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial nâo valvular e/ou prevenir eventos tromboembólicos venosos em doentes adultos que foram submetidos à cirurgia eletiva de substituição total do quadril ou cirurgia de substituição total do joelho, compreendendo a administração a um indivíduo com essa necessidade de composições farmacêuticas de etexilato de dabigatrana da presente invenção.
[0070] Em outra modalidade da presente invenção, o etexilato de dabigatrana pode ser combinado com outros agentes ativos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo, mas não limitado a, atorvastatina, dipiridamol, mopidamol e semelhantes, ou suas combinações.
[0071] A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos seguintes, que são para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o âmbito da invenção de qualquer maneira. Exemplos Exemplo 1: formulação em cápsula oral de mesilato de etexilato de dabigatrana A) Preparação de peletes revestidos de ácido tartárico (a) Preparação de peletes de ácido tartárico Tabela 1: Composição dos peletes de ácido tartárico
Figure img0001
* não está presente no produto final
[0072] Procedimento : Ácido tartárico e celulose microcristalina foram misturados e a esta mistura foi adicionada solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico, para se obter uma massa úmida . Esta massa úmida foi extrusada , esferonizada , seca e peneirada para produzir peletes . Estes peletes foram então revestidos com uma camada de revestimento de proteção, como descrito a seguir para produzir peletes revestidos de ácido tartárico . (b) Preparação de peletes revestidos de ácido tartárico Tabela 2: Composição dos peletes de ácido tartárico
Figure img0002
* não está presente no produto final
[0073] Procedimento: Peletes de ácido tartárico preparados tal como acima foram revestidos com dispersão de hidroxipropil celulose e talco em álcool isopropílico. Os peletes revestidos foram então secos para produzir peletes revestidos de ácido tartárico. B) Preparação de peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana Tabela 3: Composição dos peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana
Figure img0003
* não está presente no produto final
[0074] Procedimento: Mesilato de etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, lactose anidra e crospovidona foram misturados. A mistura foi granulada utilizando uma solução de hidroxipropil celulose em álcool isopropílico. Os peletes foram dimensionados e filtrados para formar peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana. C) Preparação da formulação em cápsula oral de mesilato de etexilato de dabigatrana Tabela 4: Composição da formulação em cápsula de mesilato de etexilato de dabigatrana
Figure img0004
[0075] Procedimento: Peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana preparados de acordo com a composição da Tabela 3 acima e peletes revestidos de ácido tartárico preparados de acordo com a Tabela 2 acima foram misturados. A mistura foi lubrificada com estearil fumarato de sódio e colocada dentro de cápsulas por meio de uma máquina de enchimento de cápsulas. Exemplo 2: formulação em cápsula oral de mesilato de etexilato de dabigatrana A) Preparação de peletes de ácido tartárico Tabela 5: Composição de peletes de ácido tartárico
Figure img0005
* não está presente no produto final
[0076) Procedimento : Ácido tartárico e celulose microcristalina foram misturados e a esta mistura foi adicionada solução de hidroxipropil celu l ose em álcool isopropílico, para se obter uma massa úmida. Esta massa úmida foi extrusada, esferonizada, seca e peneirada para produzir peletes. Estes peletes foram então revestidos com uma camada de revestimento de proteção, como descrito a seguir para produzir peletes revestidos de ácido tartárico. B) Preparação de peletes revestidos de mesilato de etexilato de dabigatrana (a) Preparação de peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana Tabela 6: Composição dos peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana
Figure img0006
* não está presente no produto final
[0077] Procedimento: Mesilato de etexilato de dabigatrana, celulose microcristalina, lactose anidra e crospovidona foram misturados. A mistura foi granulada utilizando uma solução de hidroxipropi1 celulose em álcool isopropí1ico. Os peletes foram dimensionados e filtrados para formar peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana. (b) Preparação de peletes revestidos de mesilato de etexilato de dabigatrana Tabela 7: Composição dos peletes revestidos de mesilato de etexilato de dabigatrana
Figure img0007
* não está presente no produto final
[0078] Procedimento: Peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana preparados de acordo com o processo mencionado acima foram revestidos com uma dispersão de revestimento de polivinilpirrolidona e talco em álcool isopropílico para formar peletes revestidos de mesilato de etexilato de dabigatrana. C) Preparação da formulação em cápsula oral de mesilato de etexilato de dabigatrana Tabela 8: Composição da formulação em cápsula de mesilato de etexilato de dabigatrana
Figure img0008
[0079] Procedimento: Peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana preparados conforme a Tabela 7 acima e peletes revestidos de ácido tartárico preparados conforme a Tabela 5 acima foram misturados. A mistura foi lubrificada com estearil fumarato de sódio e colocada dentro de cápsulas por meio de uma máquina de enchimento de cápsulas. Exemplo 3: Avaliação comparativa de duas abordagens para a formulação de mesilato de etexilato de dabigatrana
[0080] As formulações de duas abordagens para mesilato de etexilato de dabigatrana, como mostrado a seguir, foram avaliadas: (i) a primeira abordagem é que a presente invenção tem dois tipos de partículas/peletes (um de mesilato de etexilato de dabigatrana e o outro de ácido orgânico); e (ii) a segunda abordagem é que tem um tipo de partículas/peletes tendo ambos mesilato de etexilato de dabigatrana e ácido orgânico. Esta formulação foi preparada de acordo com os ensinamentos da patente US 2006/074056 e, em particular, do Exemplo 1. Formulação (B) (A) Preparação da Formulação A com dois tipos de partículas/peletes (ou seja, peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana e peletes revestidos selados de ácido tartárico) Tabela 17: Composição dos peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana
Figure img0009
Tabela 18: Composição dos peletes revestidos selados de ácido tartárico
Figure img0010
[0081] procedimento: (i) Preparação de porção de peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana
[0082] A quantidade de mesilato de etexilato de dabigatrana pesada e carregada no granulador e granulada usando álcool isopropílico. Os grânulos foram depois secos no secador de leito fluidizado. Os grânulos foram, em seguida, dimensionados, peneirados e misturados com celulose microcristalina, croscarmelose de sódio em um misturador adequado para produzir uma porção de peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana. (ii) Preparação de peletes revestidos selados de ácido tartárico
[0083] Hidroxipropil celulose foi adicionada a uma quantidade apropriada de mistura de água e álcool isopropílico com agitação contínua para se obter uma solução clara. Lactose foi adicionada a esta solução e misturada, seguido pela adição de talco e agitação. A suspensão assim formada foi filtrada através de uma peneira apropriada e pulverizada sob agitação contínua em peletes de ácido tartárico usando um revestidor de leito fluidizado com coluna de Wurster para atingir o ganho de peso desejado. Os peletes revestidos de ácido tartárico foram então secos.
[0084] Os peletes revestidos, selado, lubrificados de ácido tartárico e peletes de mesilato de etexilato de dabigatrana foram cheios em cápsulas utilizando a máquina automática de enchimento de cápsulas em cápsulas HPMC do tamanho 0. (C) Avaliação comparativa de perfis de dissolução da formulação da presente invenção que tem dois tipos de partículas/peletes (Formulação A acima) e formulação tendo um tipo de partículas/peletes (Formulação B acima)
[0085] Os perfis de dissolução das formulações em HC1 0,01 N, meio de pH 2 a 100 rpm USP Tipo I (cesta) são como descrito em A e B a seguir:
Figure img0011
[0086] A avaliação comparativa dos perfis de dissolução da formulação da presente invenção que tem dois tipos de partículas/peletes (Formulação A acima) e formulação tendo um tipo de partículas/peletes (Formulação B acima) indica que as formulações da presente invenção que tem dois tipos de partículas/peletes podem proporcionar a dissolução mais rápida particularmente a momentos precoces, em comparação com a formulação tendo um tipo de partículas/peletes. Tal dissolução mais rápida em momentos precoces pode garantir a disponibilidade de mais quantidade do agente ativo, especialmente quando (a) a absorção do ingrediente ativo é rápida com Tmax mais rápido (-45 minutos a 1 hora), (b) uma bioativação significativa está envolvida, e (c) uma absorção insignificante e variável com pH mais elevado.

Claims (6)

1. Composição compreendendo uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas, em que a) o primeiro tipo de partículas compreende mesilato de etexilato de dabigatrana e que é livre de ácidos, e b) o segundo tipo de partículas compreende pelo menos um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável, e a composição caracterizada pelo fato de que pelo menos um tipo de partículas é revestido com uma camada de revestimento protetor, e em que a composição compreende de 0,01% a 90% em peso de mesilato de etixilato de dabigatrana, com base no peso total da composição.
2. Processo para a preparação de uma composição, conforme definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de misturar o referido primeiro tipo de partículas e o referido segundo tipo de partículas com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido primeiro tipo de partículas é preparado por granulação.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) misturar mesilato de etexilato de dabigatrana e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (ii) granular a mistura da etapa (i) com uma solução aglutinante para formar grânulos de mesilato de etexilato de dabigatrana; (iii) misturar pelo menos um ácido orgânico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (iv) granular a mistura da etapa (iii) com uma solução aglutinante para formar grânulos de ácidos orgânicos; (v) revestir os grânulos de ácidos orgânicos com uma camada de revestimento protetor; (vi) misturar os grânulos da etapa (ii) com os grânulos revestidos da etapa (v) para formar uma mistura de pelo menos dois tipos de grânulos; (vii) opcionalmente, combinar a mistura de pelo menos dois tipos de grânulos da etapa (vi) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (viii) adicionar um lubrificante à mistura da etapa (vii); (ix) encher a mistura lubrificada da etapa (viii) em cápsulas duras apropriadas.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) misturar mesilato de etexilato de dabigatrana e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (ii) granular a mistura da etapa (i) com uma solução aglutinante para formar grânulos de mesilato de etexilato de dabigatrana; (iii) misturar pelo menos um ácido orgânico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (iv) granular a mistura da etapa (iii) com uma solução aglutinante para formar grânulos de ácidos orgânicos; (v) revestir os grânulos de mesilato de etexilato de dabigatrana com uma camada de revestimento protetor; (vi) misturar os grânulos da etapa (iv) com os grânulos revestidos da etapa (v) para formar uma mistura de pelo menos dois tipos de grânulos; (vii) opcionalmente combinar a mistura de pelo menos dois tipos de grânulos da etapa (vi) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (viii) adicionar um lubrificante à mistura da etapa (vii); (ix) encher a mistura lubrificada da etapa (viii) em cápsulas duras apropriadas.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) misturar mesilato de etexilato de dabigatrana e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (ii) granular a mistura da etapa (i) com uma solução aglutinante para formar grânulos de mesilato de etexilato de dabigatrana; (iii) misturar pelo menos um ácido orgânico e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (iv) extrusar e esferonizar a mistura da etapa (iii) para formar grânulos de ácidos orgânicos; (v) revestir os grânulos de ácido orgânico da etapa (iv) com uma camada de revestimento protetor; (vi) misturar os grânulos da etapa (ii) com os grânulos revestidos da etapa (v) para formar uma mistura de pelo menos dois tipos de partículas; (vii) opcionalmente combinar a mistura de pelo menos dois tipos de grânulos da etapa (vi) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; (viii) adicionar um lubrificante à mistura da etapa (vii); (ix) encher a mistura lubrificada da etapa (viii) em cápsulas duras apropriadas.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

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