BRPI0714514B1

BRPI0714514B1 - Grânulo compreendendo núcleo revestido por oxicodona, bem como comprimido para desintegração oral e seu processo de fabricação

Info

Publication number: BRPI0714514B1
Application number: BRPI0714514-4A
Authority: BR
Inventors: Didier Hoarau
Original assignee: Ethypharm
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-07-31
Publication date: 2020-01-07
Also published as: BRPI0714514A2; MX2009001294A; KR20090034372A; AU2007280470A1; BRPI0714514B8; EA200900260A1; EA017832B1; KR101445757B1; ES2667944T3; CN101534792B; IL196741A; JP5421775B2; CN101534792A; ZA200900640B; EP2046285B1; US20090304792A1; WO2008015220A8; AU2007280470B2; IL196741A0; EP2046285A1

Abstract

grânulo e comprimido para desintegração oral compreendendo oxicodona. a presente invenção está relacionada a grânulos compreendendo oxicodona, bem como a comprimidos para desintegração oral incluindo a mesma e opcionalmente acetaminofen.

Description

“GRÂNULO COMPREENDENDO NÚCLEO REVESTIDO POR OXICODONA, BEM COMO COMPRIMIDO PARA DESINTEGRAÇÃO ORAL E SEU PROCESSO DE FABRICAÇÃO”

Campo da Invenção [001]A presente invenção está relacionada a grânulos com paladar mascarado contendo oxicodona, bem como a comprimidos para desintegração oral compreendendo os referidos grânulos e opcionalmente acetaminofen.

Fundamentos da Invenção [002]Diversos comprimidos para desintegração oral são atualmente disponíveis no mercado. Esses comprimidos incluem e um desintegrante e usualmente um ingrediente farmaceuticamente ativo (“ingrediente ativo”) e se desintegram ou dissolvem sem uma ação de mastigação em menos de três minutos, usualmente em menos de 60 segundos, quando em contato com a saliva, formando uma suspensão de pequenas partículas que é engolida facilmente.

[003]Uma vez facilmente engolida, as partículas contendo o ingrediente ativo liberam o mesmo muito preferivelmente ao interior do estomago ou ao interior da parte superior do trato gastrintestinal.

[004]Esse tipo de comprimido é descrito, por exemplo, nos documentos EP 548 356, EP 636 364, EP 1 003 484, EP 1 058 538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 e WO 00/51568.

[005]Comprimidos para desintegração oral são uma rota conveniente de engolir agentes ativos uma vez que eles não exigem, mas não excluem, absorver água ao mesmo tempo.

[006]Devido a sua facilidade de uso, o comprimido para desintegração oral é inteiramente adequado para tratamento ambulatorial, mais particularmente para alguns pacientes e especialmente idosos ou crianças novas, que possuem dificuldades em engolir tal que eles acham desconfortável, ou mesmo impossível,

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2/36 ingerir comprimidos ou cápsulas em gel, mesmo com uma simultânea ingestão de líquido.

[007]É estimado que 5-0% da população experimenta tais dificuldades, com a pressão consequência de não ser tomado o produto medicinal descrito trazendo desse modo um impacto importante sobre a eficácia do tratamento (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375- 382).

[008]No caso onde o ingrediente ativo tem, por exemplo, um sabor amargo ou um paladar desagradável, as pequenas partículas podem consistir de grânulos revestidos contendo o referido ingrediente ativo, impedindo desse modo o desenvolvimento do paladar desagradável de se desenvolver na boca. Um tal revestimento pode ser também provido para impedir o ingrediente ativo de ser prematuramente liberado na boca ou para assegurar a liberação prolongada no estômago. Um típico revestimento para o mascaramento do paladar é copolímero de metacrilato de aminoalquila comercializado pela Rohm Pharma Polymers (Degussa) com EURAGIT© E 100 ou EPO, ou seja, copolímero de metacrilato de dimetilaminoetila, compreendendo um grupo funcional com amina terciária.

[009]Esse revestimento é insolúvel em um pH acima de 5,5, e desse modo permanece intacto em contato com a saliva, mas é facilmente solúvel no suco gástrico, devido à protonação das funções amina, liberando desse modo o ingrediente ativo de um modo imediato no estômago.

[0010]Todavia, os requerentes descobriram que esse copolímero não é adequado para produzir grânulos convencionais revestidos para a tabletagem direta oxicodona na forma de uma base ou de um sal farmaceuticamente aceitável tal como cloridrato de oxicodona que é prescrito para aliviar a dor.

[0011]Foi observado pelos requerentes que o teor de oxicodona de tais grânulos tende a diminuir com o tempo devido a degradação da oxicodona na forma de subprodutos de oxidação tal como N-óxido de oxicodona e oximorfona. Sem

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3/36 pretender estar limitado por qualquer teoria, é acreditado que o átomo de nitrogênio das aminas terciárias das unidades metacrilato de dimetilaminoetila do EudragitO E100 podem formar ligações hidrogênio com o átomo de hidrogênio da função amônio do cloridrato de oxicodona, que por sua vez poderia facilitar as reações de oxidação. Peróxidos ou outros contaminantes, originários de outros excipientes ou ingredientes ativos, são também suscetíveis para induzir a degradação oxidante da oxicodona.

[0012]Agora, é preferível que os comprimidos finais mantenham o máximo de oxicodona por períodos de tempo os mais prolongados possíveis sob as condições de armazenamento. Isto é desejável de modo que a eficácia do comprimido permaneça alta, e de modo que os degradantes e impurezas produzidos pelo colapso dos ingredientes ativos permaneçam baixos. Especificamente, é preferível que pelo menos cerca de 90% da oxicodona, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 95% da oxicodona permaneça após armazenamento por 14 dias, e mais preferivelmente após 21 dias a 80 °C em calor seco.

[0013]A oxicodona é, por exemplo, comercializada como comprimidos convencionais sozinha como um sal cloridrato sob a marca comercial RoxicodoneO, ou em combinação com acetaminofen, pela ENDO PHARMACEUTICALS sob a marca comercial Percocet©.

[0014]Entretanto, a formulação de comprimidos para desintegração oral incluindo ambos oxicodona e acetaminofen provou ser difícil, uma vez que foi descoberto que o acetaminofen pode promover a degradação de um opiato tal como oxicodona mediante interação direta especialmente em condições úmidas ou em presença de umidade residual.

[0015]Foi também observado que a liberação de acetaminofen foi também refreada quando cristais de acetaminofen estavam combinados com cloridrato de oxicodona em grânulos de paladar mascarado preparados de acordo com US

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2006/0134422, também dispersos dentro de um comprimido para desintegração oral. Desse modo, métodos padrões de isolar oxicodona do acetaminofen pode retardar a liberação dos dois agentes ativos e retardar indesejavelmente o início do alívio da dor ao paciente.

[0016]Para os propósitos da presente invenção a expressão “comprimidos para desintegração oral” se refere a um comprimido que se desintegra ou dissolve na boca em menos de 60 segundos, preferivelmente em menos de 40 segundos quando do contato com a saliva, formando, portanto, pequenas partículas que são fáceis de engolir.

[0017]O tempo de desintegração aqui corresponde ao tempo entre o momento quando o comprimido é colocado na língua e o momento quando a suspensão resultante da desintegração ou dissolução do comprimido é engolida.

[0018]Desse modo, existe uma necessidade quanto a comprimidos para desintegração oral em que um agente ativo sensível a peróxido tal como oxicodona pode ser incluído sem experimentar qualquer degradação substancial, seja sozinho ou em combinação com acetaminofen.

[0019]Além disso, permanece uma necessidade quanto a um meio para a entrega oral de uma forma estável de oxicodona ao trato gastrintestinal evitando ao mesmo a sua liberação prematura na boca.

[0020]Adicionalmente, seria desejável prover quanto a um comprimido para desintegração oral compreendendo ambos oxicodona e acetaminofen oferecendo ao mesmo tempo não somente oxicodona estável, mas também uma boa taxa de dissolução do acetaminofen, isto é, uma liberação de 85%p de acetaminofen a partir de um comprimido incluindo 325 mg dele, em menos de 10 minutes em qualquer pH variando na faixa de pH 1,2 a pH 6,8 e pelo menos 90% de liberação do acetaminofen em 15 min. Seria também desejável prover quanto a um comprimido para desintegração oral compreendendo ambos oxicodona e acetaminofen

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5/36 mantendo ao mesmo tempo uma Cmax de acetaminofen entre 4,5 e 6,8 ng/mL quanto a um comprimido incluindo 10 mg de oxicodona e 325 mg acetaminofen e provendo quanto a uma rápida taxa de dissolução de acetaminofen num pH de caráter ácido, tal como no estômago.

[0021]O objetivo dessa invenção é desse modo propor novas formas de dosagem de oxicodona permitindo solucionar as necessidades acima mencionadas.

Sumário da Invenção [0022]De modo surpreendendo, foi descoberto que a degradação da oxicodona pôde ser evitada quando o oxicodona foi formulada com específicos grânulos revestidos opcionalmente inclusos em um comprimido para desintegração oral.

[0023]Além disso, foi descoberto que a oxicodona pode estar combinada em um único comprimido para desintegração oral com acetaminofen sem degradação, contanto que o acetaminofen e oxicodona não estejam presentes nos mesmos grânulos.

[0024]Um primeiro objetivo dessa invenção desse modo está relacionado a grânulos compreendendo um núcleo neutro revestido com oxicodona ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um agente aglutinante, o referido revestimento oxicodona estando adicionalmente revestido com um subrrevestimento compreendendo um composto solúvel nos fluidos gástricos; em que o referido subrrevestimento é adicionalmente recoberto com um revestimento de mascaramento do paladar compreendendo um polímero ou copolímero com unidades de (meta)acrilato de dialquilaminoalquila.

[0025]Um segundo objetivo dessa invenção se relaciona a um processo para a fabricação dos grânulos acima, em que uma suspensão de oxicodona em um meio hidroalcoólico é aspergida por sobre núcleos neutros.

[0026]Um terceiro objetivo dessa invenção está relacionado a comprimidos

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6/36 para desintegração oral compreendendo:

(a) grânulos compreendendo um núcleo neutro revestido com oxicodona ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um agente aglutinante, o referido revestimento oxicodona estando adicionalmente revestido com um subrrevestimento compreendendo um composto solúvel em fluido gástrico; em que o referido subrrevestimento é adicionalmente recoberto com um revestimento de mascaramento do paladar compreendendo um polímero ou copolímero com unidades de (meta)acrilato de dialquilaminoalquila, e (b) pelo menos um desintegrante e pelo menos um agente diluente solúvel, em que o referido desintegrante compreende crospovidona.

[0027]De acordo com um quarto objetivo, essa invenção também se relaciona a comprimidos para desintegração oral compreendendo:

(a) grânulos compreendendo um núcleo neutro revestido com oxicodona ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um agente aglutinante, o referido revestimento oxicodona estando adicionalmente revestido com um subrrevestimento compreendendo um composto solúvel em fluido gástrico; em que o referido subrrevestimento é adicionalmente recoberto com um revestimento de mascaramento do paladar compreendendo um polímero ou copolímero com unidades de (meta)acrilato de dialquilaminoalquila, (b) acetaminofen que não está incluído dentro dos grânulos de oxicodona e pode opcionalmente estar revestido, e (c) pelo menos um desintegrante e pelo menos um agente diluente, em que o referido desintegrante compreende crospovidona.

Um quinto objetivo dessa invenção está relacionado a um processo para a fabricação dos referidos comprimidos, bem como os comprimidos desse modo obtidos.

[0028]Esse processo compreende as etapas de:

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7/36 (a) aspergir por sobre núcleos neutros uma suspensão em um solvente de oxicodona ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um agente aglutinante, de modo a obter aglomerados, (b) aplicar um subrrevestimento por sobre os referidos aglomerados, mediante aspergir por sobre eles um composto solúvel em fluido gástrico misturado com um solvente, obtendo desse modo aglomerados revestidos, (c) opcionalmente secar os referidos aglomerados revestidos, (d) aplicar por sobre os referidos aglomerados revestidos a revestimento de mascaramento do paladar compreendendo um polímero ou copolímero com unidades de (meta)acrilato de dialquilaminoalquila e opcionalmente um agente de formação de poro, de modo a obter grânulos, (e) opcionalmente aplicar um revestimento antiestático por sobre os referidos grânulos, (f) misturar acetaminofen, opcionalmente aplicado por sobre núcleos neutros e/ou revestidos, com os referidos grânulos, pelo menos um desintegrante compreendendo crospovidona e pelo menos um agente diluente solúvel, de modo a obter uma mistura em pó, e (g) tabletar a referida mistura em pó, em que o solvente usado em pelo menos uma das etapas (a) e (b) é um solvente hidroalcoólico.

[0029]Um sexto objetivo dessa invenção está direcionado a um comprimido para desintegração oral compreendendo acetaminofen e oxicodona como os únicos ingrediente ativos, o referido comprimido possuindo um teor de oxicodona, após armazenamento a seco a 80 °C por 14 dias, preferivelmente por 21 dias, de pelo menos cerca de 90%, preferivelmente de pelo menos cerca de 95%, do teor inicial de oxicodona antes do armazenamento.

[0030]Um sétimo objetivo dessa invenção está relacionado ao uso dos já

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8/36 mencionados grânulos ou comprimidos para o gerenciamento de um alívio para a dor ou de modo mais geral para o alívio de dor severa ou moderada e também para a fabricação de um medicamento analgésico para administração oral em tal uso. Ele também está relacionado a um método para reduzir a dor compreendendo a administração oral de grânulos ou comprimidos como descritos acima.

Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas [0031]Oxicodona pode ser usado como tal ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” é pretendido significar os derivados da oxicodona em que o composto base é convertido ao seu sal com um ácido orgânico ou inorgânico, exemplos dos quais compreendem ácido acetico, benzenossulfônico, benzóico, bórico, canforssulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glutâmico, glutárico, glicerofosfôrico, hidrobromídrico, hidroclórico, hidroiodídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, malônico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, salicílico, succínico, sulfürico, tartárico, tereftálico, ptoluenossulfônico, e semelhantes.

[0032]Sais oxicodona preferidos são cloridrato de oxicodona e tereftalato de oxicodona.

[0033]A seguir, “oxicodona” será usado indiferentemente para oxicodona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0034]A quantidade de oxicodona ou seu sal pode variar na faixa de cerca de 1% a 50%, preferivelmente de cerca de 5% a 25% em peso relativamente ao peso do núcleo neutro. De acordo com a modalidade preferida, é possível grânulos carregados de oxicodona de diferentes potências a fim de acomodar as diferentes potências de dosagens dos comprimidos finais. Em realidade, em uma modalidade preferida grânulos de baixa potência contendo cerca de 5% até cerca de 6% em peso de oxicodona (relativamente ao peso total dos grânulos carregados com

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9/36 fármaco) podem ser usados para preparar dosagens unitárias de 2,5 mg e 5 mg e grânulos de alta potência contendo cerca de 10% até cerca de 12% de oxicodona (relativamente ao peso total dos grânulos carregados com fármaco) podem ser usados para preparar dosagens unitárias de 7,5 mg e 10 mg. Desse modo, a potência do comprimido pode ser variada sem tornar o comprimido desagradavelmente grande.

[0035]Os grânulos de acordo com essa invenção compreendem uma primeira camada compreendendo oxicodona que é aplicada por sobre núcleos neutros.

[0036]O núcleo neutro pode compreender qualquer excipiente quimicamente e farmaceuticamente inerte, existente em forma particulada, ou cristalina ou amorfa, por exemplo, açúcares ou derivados açúcar tal como lactose, sacarose, amido hidrolisado (maltodextrinas), celuloses, tal como celulose microcristalina, ou misturas desses mencionados tal como sacarose e amido; ou misturas desses mencionados com uma base celulose.

[0037]O revestimento oxicodona pode ser aplicado mediante aspergir uma suspensão ou solução de oxicodona por sobre núcleos neutros, preferivelmente em um dispositivo de revestimento fluidizado em ar. Preferivelmente, oxicodona será usada como uma suspensão em um meio hidroalcoólico. Foi na realidade observado que a utilização de um meio hidroalcoólico em lugar de um meio aquoso proporcionou maior estabilidade da oxicodona. O meio hidroalcoólico compreende de modo vantajoso água e etanol, por exemplo em uma relação de etanol para água variando na faixa de cerca de 60:40 até cerca de 92:8 e mais preferivelmente de cerca de 75:25 até cerca de 85:15.

[0038]Os presentes requerentes descobriram que esse solvente reduziu a degradação da oxicodona, como evidenciado pelos exemplos apresentados a seguir.

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10/36 [0039]A camada oxicodona também compreende um agente aglutinante ou aglomerante. O referido aglomerante é convencionalmente usado em proporções que podem variar até 95% em peso relativamente ao peso seco do revestimento, preferivelmente até 50% em peso relativamente ao peso seco do revestimento oxicodona.

[0040]Sua função é ligar o ingrediente ativo e outros excipientes farmacêuticos opcionais ao núcleo neutro sem perda de material, formando desse modo uma camada homogênea do ingrediente farmaceuticamente ativo, distribuído de modo uniforme ao redor do núcleo neutro.

[0041]O aglutinante pode ser escolhido a partir do grupo que compreende polímeros de base celulose, tal como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose; polímeros acrílicos, álcoois polivinílicos; ácido algínico ou alginato de sódio; amido ou amido pre-gelatinizado; sacarose e seus derivados; goma guar; polietileno glicóis, e misturas e copolímeros desses mencionados, por exemplo um copolímero de enxerto de álcool polivinílico e polietileno glicol, tal como comercializado pela BASF sob a marca comercial de KOLLICOAT®.

[0042]Hidroxipropilmetilcelulose (também referida como “HPMC” daqui em diante) é o aglomerante preferido de acordo com essa invenção. Ela pode ser preferivelmente escolhida a partir daquelas para as quais a viscosidade aparente (solução aquosa a 2% m/m, a 20⁰C, método USP) está entre 2,4 e 18 mPa-s, e ainda mais preferivelmente entre 2,4 e 5 mPa-s.

[0043]O aglutinante, quando dissolvido em um solvente hidroalcoólico, está vantajosamente presente numa proporção que pode variar até 90%, preferivelmente entre 5% e 60% e mais preferivelmente de cerca de 50% em peso relativamente ao peso de oxicodona.

[0044]Além disso, a primeira camada (oxicodona) pode também compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, além do agente

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11/36 aglutinante.

[0045]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis opcionalmente presentes podem ser escolhidos de tensoativos, agentes antiestáticos, lubrificantes, e misturas desses mencionados.

[0046]O tensoativo, que está opcionalmente presente no revestimento oxicodona, pode ser escolhido a partir de agentes catiônicos, aniônicos, não iônicos, anfóteros, sozinhos ou como uma mistura.

[0047]O tensoativo pode ser escolhido, for exemplo, a partir de compostos tal como lauril sulfato de sódio, o monooleato, o monolaurato, o monopalmitato, o monoestearato, o trioleato, o triestearato, ou qualquer outro éster de sorbitan polioxietilenado, preferivelmente Tween© 20, 40, 60 ou 80, glicerídeos de ácidos graxos polioxietilenados, esses ácidos graxos estando saturados ou insaturados e constituídos de pelo menos 8 átomos de carbono, poloxâmeros, tal como poloxâmero 188, copolímeros de bloco óxido de etileno/óxido de propileno, tal como Pluronic® F68 ou F87, lecitina, álcool esterarílico, álcool cetearílico, colesterol, óleo de mamona polioxietilenado, ésteres de álcool graxo polioxietilenados, tal como os produtos Brij®, e estearatos polioxietilenados.

[0048]O tensoativo está vantajosamente presente numa proporção que pode variar até 20%, preferivelmente entre 0,1 e 20% em peso relativamente ao peso seco total do revestimento.

[0049]O agente antiestático pode ser usado numa proporção que pode variar até 10% em peso, relativamente ao peso seco do revestimento aplicado ao redor do núcleo neutro. O agente antiestático pode ser escolhido a partir do grupo que compreende: sílica coloidal e preferivelmente sílica precipitada, talco micronizado ou não micronizado, e misturas desses mencionados.

[0050]O lubrificante pode ser selecionado a partir do grupo que compreende estearato de magnésio, de zinco, e estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, sílica

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12/36 pirogênicda, óleos vegetais hidrogenados, estearil fumarato de sódio, polioxietileno glicol micronizado (Macrogol 6000 micronizado), leucina, benzoato de sódio, e misturas desses mencionados.

[0051]Como mencionado acima, nos grânulos de acordo com essa invenção, a primeira camada compreendendo oxicodona é adicionalmente recoberta por uma camada de separação (também referida como “subrrevestimento”) entre a camada de revestimento compreendendo oxicodona e a camada polimérica de mascaramento do paladar, em que o referido subrrevestimento compreende pelo menos um composto solúvel em fluido gástrico, isto é em condições altamente ácidas (pH compreendido entre 1 e 2), preferivelmente um polímero que pode ser escolhido entre os polímeros ou copolímeros aglutinantes mencionados acima. Um exemplo de um copolímero que pode ser usado no subrrevestimento é um copolímero de enxerto de álcool polivinílico e polietileno glicol, tal como comercializado pela BASF sob a marca comercial KOLLICOAT© IR. Um polímero preferido é a hidroxipropilmetilcelulose. O polímero ou copolímero, incluído no subrrevestimento, atua como uma camada de separação afim de evitar o contato direto entre a camada oxicodona e polímero de mascaramento do paladar, e se dissolve rapidamente sem alterar a liberação da oxicodona. A camada de subrrevestimento pode também compreender um agente antiestático tal como aqueles listados anteriormente.

[0052]O subrrevestimento está vantajosamente presente numa proporção que pode variar até 50%, preferivelmente entre 5% e 30% em peso relativamente ao peso dos núcleos revestidos de oxicodona.

[0053]O subrrevestimento pode ser aplicado através de meios convencionais, tal como em um dispositivo de revestimento fluidizado em ar, mediante aspergir uma solução ou uma dispersão do aglomerante em um meio aquoso ou preferivelmente em um meio hidroalcoólico por sobre os núcleos

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13/36 revestidos com oxicodona. O meio hidroalcoólico compreende vantajosamente água e etanol, por exemplo em uma relação de etanol para água variando na faixa de cerca de 60:40 até cerca de 92:8 e mais preferivelmente de cerca de 85:15.

[0054]Este subrrevestimento é propriamente recoberto por uma camada de revestimento de mascaramento do paladar compreendendo um polímero ou copolímero compreendendo unidades de (meta)acrilato de dialquilaminoalquila, tal como unidades de metacrilato de dimetilaminoetila. Esse polímero pode ser, por exemplo, um copolímero de metacrilato, metilmetacrilato e n-butilmetacrilato de dimetilaminoetila, tal como o copolímero comercializado por ROHM PHARMA sob as marcas comerciais de EUDRAGIT© E100 e EPO.

[0055]O revestimento de mascaramento do paladar preferivelmente inclui adicionalmente um agente de formação de poro que pode ser um polímero hidrofílico solúvel nos fluidos gástricos, tal como hidroxipropilmetilcelulose ou outros polímeros usados como aglutinantes tal como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, polietilenoglicóis, ou um agente solúvel, preferivelmente escolhido a partir do grupo de açúcares tais como sacarose, lactose ou dextrose, de polióis tal como manitol, sorbitol ou lactitol, ou de ácidos orgânicos e seus sais tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ou senão de sais inorgânicos tal como cloreto de sódio. Um preferido agente de formação de poro é hidroxipropilmetilcelulose.

[0056]O agente de formação de poro, que está opcionalmente presente no revestimento de mascaramento do paladar, pode ser usado numa proporção que pode variar até 50%, preferivelmente entre 5% e 30% em peso relativamente ao peso seco total dos ingredientes de revestimento de mascaramento do paladar.

[0057]Foi na realidade mostrado que o provimento desse agente de formação de poro contido no revestimento de mascaramento do paladar melhorou a taxa de liberação de oxicodona proveniente dos grânulos num pH igual ou maior que 5,5 tal como nos intestinos, mediante aumentar a permeabilidade do revestimento de

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14/36 película de mascaramento do paladar e desse modo impedindo o refreamento da liberação de oxicodona quando os grânulos passam diretamente ao interior dos intestinos, que pode indesejavelmente ocorrer quando o paciente que ingere o grânulo tem uma digestão rápida e/ou está estressado.

[0058]A quantidade de agente de formação de poro no revestimento de mascaramento do paladar e a quantidade total do revestimento de mascaramento do paladar relativamente ao peso total dos grânulos de oxicodona com seu subrrevestimento precisa ser escolhido de modo a proporcionar máxima eficácia no mascaramento do paladar durante o curto período de tempo na saliva e para assegurar, em seguida a deglutição dos grânulos, rápida dissolução em pH variando na faixa de pH 1,2 a pH 6,8. A relação do revestimento de mascaramento do paladar para o peso seco total dos ingredientes compreendendo os grânulos de oxicodona com seu subrrevestimento varia de cerca de 10:90 até cerca de 50:50 e mais preferivelmente de cerca de 20:80 (ou 25%).

[0059]A camada de mascaramento do paladar pode também compreender um agente antiestático, tal como aqueles listados acima.

[0060]Os grânulos de acordo com essa invenção podem ser vantajosa mente usados na fabricação de comprimidos para desintegração oral.

[0061]Para essa finalidade, os grânulos descritos acima podem ser misturados com pelo menos um agente desintegrante e pelo menos um agente diluente solúvel possuindo preferivelmente propriedades aglutinantes e em seguida diretamente comprimidos de modo a formar os comprimidos.

[0062]A força de compressão é ajustada de modo a obter uma friabilidade, medida de acordo com o método da European Pharmacopoeia, de menos de 2%p/p e preferivelmente menor que 1,5%p/p, e de modo a permitir um tempo de desintegração do comprimido na boca sob a ação da saliva de menos de ou igual a 60 segundos e preferivelmente menos que ou igual a 40 segundos.

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15/36 [0063]A dureza está preferivelmente compreendida entre 10 e 180 N, preferivelmente entre 15 e 100 N e mais preferivelmente entre 50 e 80 N, medido de acordo com o método da European Pharmacopoeia (2.9.8).

[0064]A presente invenção desse modo também está relacionada a comprimidos para desintegração oral compreendendo:

(a) grânulos compreendendo um núcleo neutro revestido com oxicodona ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um agente aglutinante, o referido revestimento oxicodona estando adicionalmente revestido com um subrrevestimento compreendendo um composto solúvel em fluido gástrico; em que o referido subrrevestimento é adicionalmente recoberto com um revestimento de mascaramento do paladar compreendendo um polímero ou copolímero com unidades (meta)acrilato de dialquilaminoalquila, e (b) pelo menos um desintegrante e pelo menos um diluente solúvel possuindo preferivelmente propriedades aglutinantes, em que o referido desintegrante compreende crospovidona.

[0065]Os comprimidos mencionados acima podem incluir, por exemplo, de 1 a 20 mg cloridrato de oxicodona, preferivelmente de 2,5 a 10 mg cloridrato de oxicodona, por comprimido.

[0066]O agente desintegrante pode adicionalmente compreender carboximetil celulose sódica reticulada, que é referida como croscarmelose. O desintegrante preferido é crospovidona sozinha.

[0067]Usualmente, o desintegrante representa de 1 a 15%, e preferivelmente de 2 a 10% e o agente diluente solúvel representa de 20 a 80%, e preferivelmente de 25 a 40% do peso total do comprimido.

[0068]O agente diluente solúvel pode ser um poliol possuindo menos de 13 átomos de carbono e que está presente ou na forma de um produto diretamente compressível com um tamanho médio de partícula de 100 a 500 pm, ou na forma de

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16/36 um pó com um tamanho médio de partícula de menos de 100 pm, ou misturas desses mencionados.

[0069]Em uma modalidade preferida, o referido poliol é selecionado a partir do grupo que compreende manitol, xilitol, sorbitol e maltitol. No caso onde existe apenas um agente diluente solúvel, ele é usado na forma de um produto diretamente compressível, enquanto que, no caso onde existem pelo menos dois agentes diluentes solúveis, um está presente numa forma diretamente compressível e o outro na forma de um pó, sendo desse modo então possível ao poliol ser o mesmo, a relação do poliol diretamente compressível e do poliol em pó sendo de 99:1 a 20:80, preferivelmente de 80:20 a 20:80.

[0070]Preferivelmente, o agente diluente solúvel com propriedades aglutinantes é uma mistura de manitol na forma de um pó com um tamanho médio de partícula de menos de 100 pm, preferivelmente Manitol 60 e manitol diretamente compressível com um tamanho médio de partícula de 100 a 500 pm, tal como Manitol 300.

[0071]Foi observado que a crospovidona teve um efeito estabilizante sobre a degradação da oxicodona quando os comprimidos para desintegração oral são armazenados sob atmosfera seca. Os comprimidos de acordo com essa modalidade da invenção são desse modo preferivelmente embalados em recipientes vedados tais como blisters. Adicionalmente, eles podem vantajosamente incluir agente antioxidante de modo a melhor proteger a oxicodona da degradação que pode ocorrer sob condições úmidas como um resultado da degradação da crospovidona.

[0072]Exemplos de antioxidantes adequados incluem ácido ascórbico e seus sais e ésteres, tal como ascorbato de sódio e palmitato de ascorbila; tocoferol e seus ésteres tal como acetato de tocoferol; e misturas desses mencionados.

[0073]Usualmente, o antioxidante está presente de 0,2 a 1% em peso, relativamente ao peso total do comprimido. Ele pode ser expresso como uma

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17/36 relação relativamente à crospovidona usada. Nesse contexto, é preferido que o antioxidante represente de 1 a 5 % do peso da crospovidona usada.

[0074]Em particular, foi descoberto que palmitato de ascorbila preveniu eficientemente a degradação da crospovidona sob condições úmidas e desse modo protegeu a oxicodona da oxidação. A quantidade de palmitato de ascorbila que pode ser incluída nos comprimidos de acordo com essa invenção pode variar na faixa de 0,2 a 1 % p/p relativamente ao peso total do comprimido. Ela pode ser também expressa como uma relação relativamente à crospovidona usada. Nesse contexto, é preferido que palmitato de ascorbila represente de 1 a 5 % do peso da crospovidona usada.

[0075]O comprimido para desintegração oral pode também incluir diversos aditivos tal como um lubrificante, um agente de expansão, um agente de permeabilidade, um adoçante, um agente aromatizante, um colorante e misturas destes.

[0076]O lubrificante pode ser selecionado a partir daqueles listados anteriormente.

[0077]A quantidade de lubrificante pode variar na faixa de 0,2 a 2 % (peso de lubrificante/peso total do comprimido), preferivelmente de 0,5 a 1,5%. O lubrificante pode ser disperso dentro do leito de pó comprimido na forma de um comprimido ou, de acordo com uma modalidade vantajosa, a totalidade do lubrificante pode ser dispersa sobre a superfície do comprimido.

[0078]O agente de expansão pode ser selecionado a partir do grupo que compreende amidos naturais e modificados.

[0079]O agente permeabilizante pode ser selecionado a partir do grupo que compreende sílica precipitada, maltodextrinas, beta-ciclodextrina, e misturas desses mencionados. O agente permeabilizante permite a criação de uma rede hidrofílica que facilita a penetração da saliva e, portanto, contribui para uma melhor

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18/36 desintegração do comprimido. A proporção de agente permeabilizante relativamente ao peso do comprimido é preferivelmente de 0,5% a 5% em peso.

[0080]O adoçante pode ser selecionado a partir do grupo que compreende em particular aspartame, acesulfam potássio, sacarinato de sódio, neoesferidina diidrocalcona, sucralose, glicirrizinato de amônio, e misturas desses mencionados.

[0081]Os agentes aromatizantes e colorantes são aqueles convencionalmente usados na prática farmacêutica para a preparação de comprimidos.

[0082]Estes excipientes estarão usualmente em quantidades menores que 10%p relativamente ao peso total do comprimido, preferivelmente de 0,1 a 5 %, ainda mais preferivelmente de 0,2 a 4,5%.

[0083]Além disso, foi descoberto que acetaminofen pode estar incluso nos referidos comprimidos, contanto que ele esteja separado dos acima descritos grânulos revestidos com oxicodona. Desse modo, ambos os ingredientes ativos podem ser inclusos no mesmo comprimido ao mesmo tempo em que se evita os problemas de incompatibilidade entre eles.

[0084]Esta invenção, deste modo, também se relaciona a comprimidos para desintegração oral compreendendo:

(a) grânulos compreendendo um núcleo neutro revestido com oxicodona ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um aglomerante, o referido revestimento oxicodona estando adicionalmente revestido com um subrrevestimento compreendendo um composto solúvel em fluido gástrico; em que o referido subrrevestimento é adicionalmente recoberto com um revestimento de mascaramento do paladar compreendendo um polímero ou copolímero com unidades de (meta)acrilato de dialquilaminoalquila, (b) acetaminofen que não está incluso nos referidos grânulos, e (c) pelo menos um desintegrante e pelo menos um

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19/36 diluente, em que o referido desintegrante compreende crospovidona.

[0085]Em uma modalidade preferida, o comprimido de oxicodona e acetaminofen adicionalmente compreende um antioxidante. Antioxidantes adequados são aqueles descritos acima, entre os quais palmitato de ascorbila é o preferido. As quantidades de antioxidante e em particular de palmitato de ascorbila são aquelas descritas acima.

[0086]Acetaminofen pode ser provido como cristais ou como grânulos em que acetaminofen pode estar revestido com um revestimento de mascaramento do paladar. Os excipientes inclusos nesse revestimento de mascaramento do paladar podem ser os mesmos como listado acima. Nesse caso, o revestimento de mascaramento do paladar dos grânulos de oxicodona e o revestimento de mascaramento do paladar dos grânulos de acetaminofen podem ser iguais ou diferentes.

[0087]Em uma modalidade preferida, os cristais de acetaminofen são granulados com um aglomerante e os grânulos obtidos são revestidos com o revestimento de mascaramento do paladar.

[0088]Em uma modalidade mais preferida, os cristais de acetaminofen são diretamente revestidos com um revestimento de mascaramento do paladar.

[0089]O comprimido pode incluir, por exemplo, de 1 a 20 mg oxicodona, preferivelmente de 2,5 a 10 mg oxicodona, por comprimido.

[0090]Os comprimidos acima mencionados podem conter de 80 a 750 mg acetaminofen, por comprimido.

[0091]O comprimido pode adicionalmente incluir os mesmos aditivos como aqueles descritos em relação com o comprimido sem acetaminofen descrito acima.

[0092]Os comprimidos de acordo com a invenção se desintegram na boca quando do contato com a saliva em menos de 60 segundos, preferivelmente em menos de 40 segundos, formando uma suspensão que é fácil de deglutir.

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20/36 [0093]Estes comprimidos, bem como os grânulos descritos anteriormente, podem ser usados no alívio de dor moderada a severa, tal como no gerenciamento do alívio da dor, em particular no alívio da dor do câncer, mediante administração oral. O alívio da dor significa uma manifestação transitória de alívio sobre a dor de intensidade moderada a severa ocorrente numa base de referência de dor de outro modo controlada.

[0094]Os grânulos podem ser, por exemplo, administrados nas formas de pequenos volumes embalados, ou na forma de cápsulas.

[0095]A invenção será entendida mais claramente a partir dos Exemplos apresentados a seguir, os quais não são pretendidos a restringir o escopo dessa invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de oxicodona capturada em grânulos [0096]Núcleos neutros foram introduzidos dentro de um processador de leito fluidizado e uma suspensão de cloridrato de oxicodona, hidroxipropilmetil celulose (HPMC) como um aglomerante em um solvente de água e etanol foi aspergido sobre os núcleos neutros. A composição dos aglomerados de oxicodona aglomerados é dada na Tabela 1 para potências Baixa e Alta. A quantidade de oxicodona capturada nos aglomerados de potência Alta e Baixa é de cerca de 11,55% e 5,78% em peso respectivamente. Um subrrevestimento foi em seguida aplicado aos aglomerados de oxicodona. O subrrevestimento continha HPMC e dióxido de silício (como um antiestático) em um solvente água/etanol, como mostrado na Tabela 2 (a composição é a mesma qualquer que seja a potência). Após a secagem, os grânulos foram novamente introduzidos ao processador de leito fluidizado e revestidos com um revestimento de mascaramento de paladar de polímero acrílico Eudragit© E100, HPMC e dióxido de silício em um solvente água/etanol, como mostrado na Tabela 3 (a composição é a mesma qualquer que seja a potência). Numa última etapa, antes

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21/36 de descarregar os grânulos de oxicodona com paladar mascarado, uma solução antiestática composta de uma suspensão de dióxido de silício em etanol é aspergida para dentro do processador de leito fluidizado. A composição é dada na Tabela 4. A quantidade de oxicodona capturada nos grânulos finais é de cerca de 3,8% e 7,7% em peso para os grânulos de potência Baixa e Alta, respectivamente.

Tabela 1

Composição de aglomerados de cloridrato de oxicodona

Materiais	Potência 2,5/5 mg (Baixa Potência)	Potência 7,5/10 mg (Alta Potência)
%	Peso total (kg)	%	Peso total (kg)
Núcleos neutros	91,33	15,20	82,67	13,76
Solução formadora de camada
Oxicodona	5,78	0,96	11,55	1,92
HPMC	2,89	0,48	5,78	0,96
Água	n/a*	2,93*	n/a*	5,86*
etanol	n/a*	10,63*	n/a*	21,26*
Total (seco)	100,00	16,64	100,00	16,64

*solvente removido durante o processo

Tabela 2

Composição de aglomerados de oxicodona revestidos com um subrrevestimento

Materiais	Potências 2,5 - 10,0 mg
%	Peso total (kg)
Aglomerados de oxicodona	83,5	16,64
Solução de subrrevestimento
HPMC	15,0	3,00
Syloid F244P	1,5	0,30
Água	n/a*	4,05*
etanol	n/a*	22,95*

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22/36

Total (seco)

100,0

19,94

*solvente removido durante o processo

Tabela 3

Excipientes usados no revestimento de mascaramento do paladar

Materiais	Potências 2,5 - 10,0 mg
%	Peso total (kg)
Grânulos de oxicodona	79,74	19,94
Solução de revestimento
Eudragit E100	14,74	3,69
HPMC	3,68	0,92
Syloid F244P	1,84	0,41
Água	n/a*	14,19*
etanol	n/a*	21,28*
Total (seco)	100,0	24,96

*solvente removido durante o processo

Tabela 4

Excipientes usados na suspensão antiestática aplicada sobre os grânulos de oxicodona de paladar mascarado

Materiais	Potências 2,5 - 10,0 mg
%	Peso total (kg)
Grânulos de oxicodona com paladar mascarado	99,80	24,96
Solução antiestática
Syloid F244P	0,20	0,05
etanol	n/a*	0,83
Total (seco)	100,0	25,01

*solvente removido durante o processo

Exemplo 2: Preparação de comprimidos para desintegração oral [0097]Cristais de acetaminofen (APAP) foram introduzidos dentro de um processador de leito fluidizado e uma suspensão contendo polímero acrílico

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Eudragit© E100, polímero acrílico Eudragit© NE30D, e dióxido de silício em etanol foi aspergida sobre os APAP. A quantidade total de revestimento representa 6% em peso relativamente ao peso dos cristais de APAP.

[0098]Os cristais de APAP revestidos foram misturados com os núcleos neutros revestidos de oxicodona do Exemplo 1 e com excipientes, como listados na tabela adiante, e tabletados de acordo com os procedimentos de tabletagem padrões para a produção de comprimidos para desintegração oral.

[0099]Uma prensa Sviac 6 estações foi usada com os parâmetros apresentado a seguir (Tabela 5). A Tabela 6 apresenta as especificações recomendadas para as características do comprimido.

Tabela 5 Exemplo de ajuste de prensagem para Sviac PR-6

Parâmetros	Valor
Velocidade da torreta	25 rpm
Velocidade da estrutura de alimentação	10 rpm
Diâmetro da punção	15 mm

Tabela 6

Especificações recomendadas para as características físicas do comprimido

Parâmetros	Alvo	Faixa
Peso do comprimido	1050 mg	USP
Dureza do comprimido	65 N	50-80 N
Espessura do comprimido	5,60 mm	5,50-5,75 mm
Friabilidade	NMT 1,5%	Liberação NMT 1,5% Estabilidade NMT 2%
Tempo de desintegração na boca	NMT 30s	NMT 45s
Teor de água	NMT 2,0%	Liberação NMT 2,0% Estabilidade NMT 3,0%

A composição dos comprimidos preparados é mostrada na tabela 7 a seguir

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Tabela 7

Composição de comprimidos para desintegração oral contendo grânulos de oxicodona de paladar mascarado e APAP de paladar mascarado

Materiais	%
Aglomerados de oxicodona revestidos	9,51
Cristais de APAP revestidos (6% revestimento)	32,85
Manitol 60	14,22
Manitol 300	14,22
Celulose microcristalina PH102	10,00
Crospovidona CL	15,00
Sucralose	1,00
Prosweet	0,38
Aroma de menta	0,75
Dióxido de silício 244 FP	0,50
Estearil fumarato de sódio	1,50
Laca alumínio Red # 40	0,07
Total	100,00

Exemplo 3 (comparativo): Preparação de grânulos compreendendo oxicodona e acetaminofen [00100]Cristais APAP e dióxido de silício foram introduzidos dentro de uma instalação de leito fluidizado e uma solução de formação de camada de oxicodona dissolvida numa solução de HPMC em água foi aspergida por cima. Os cristais revestidos foram reintroduzidos dentro de um equipamento de revestimento de leito fluidizado e recobertos usando uma superfície de revestimento de polímero acrílico Eudragit© E100 em etanol 95% com sílica. Os grânulos revestidos resultantes foram em seguida secados. A composição de grânulos de APAP revestidos com oxicodona e adicionalmente revestidos com o revestimento de mascaramento de paladar (para uma potência final de 325 mg / 2,5 mg) é dada na Tabela 8.

Tabela 8

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Composição de grânulos de APAP/oxicodona com paladar mascarado

Materiais	%
acetaminofen	82,33
Dióxido de silício 244 FP	0,25
Solução de formação de camada oxicodona
HPMC	0,28
Oxicodona HCl	0,63
Água purificada	n/a*
Solução de revestimento
Eudragit E100	15,0
Dióxido de silício 244 FP	1,51
etanol	n/a*

*solvente removido durante o processo

Exemplo 4 (comparativo): Preparação de comprimidos para desintegração oral [00101]Os grânulos obtidos no Exemplo 3 foram misturados com aspartame, menta, colorante, manitol, crospovidona, celulose microcristalina e sílica. A mistura foi em seguida comprimida na forma de um comprimido para desintegração oral de acordo os processos convencionais de tabletagem. A composição dos comprimidos está resumida na Tabela 9 adiante.

Tabela 9

Composição do comprimido	2,5 mg oxicodona HCl/325 mg APAP	10 mg oxicodona HCl/325 mg APAP
Peso (mg/comprimido)	Peso (mg/comprimido)
Grânulos Acetaminofen	325,0	325,0
Oxicodona HCl	2,5	10,0
HPMC	1,1	4,3
Eudragit E100	59,2	60,9
Dióxido de silício	12,2	12,2

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26/36

Alcool etílico	QD	QD
Água purificada	QD	QD
Excipientes de tabletagem
Maniol	399,8	387,5
Crospovidona CL	105,0	105,0
Celulose microcristalina	105,0	105,0
Aspartame em pó	21,0	21,0
Estearato de magnésio	13,1	13,1
Menta	5,3	5,3
Colorante	0,7	0,7
Peso total do comprimido (mg)	1050	1050

Exemplo 5: Avaliação da taxa de dissolução de acetaminofen e oxicodona [00102]Os comprimidos produzidos de acordo com o Exemplo 2 (invenção) e 4 (comparativo) foram testados quanto às suas propriedades de dissolução em pH próximo do pH da saliva. A dissolução usando equipamento de dissolução USP tipo 2 (pás) a 1000 rpm produziu os resultados apresentados nas Tabelas 10 e 11 abaixo, para acetaminofen e oxicodona, respectivamente.

Tabela 10 Dissolução (%) de acetaminofen

Tempo (min)	Exemplo 2 pH 6,8	Exemplo 4 pH 6,8
2,5	56	8,3
7,5	89	20,8
15	94	58,3
30	98	93,75

[00103]Como pode ser visto a partir dessa Tabela, as dissoluções dos comprimidos feitas de acordo com essa invenção foi muito mais rápida que com os comprimidos comparativos.

[00104]Além disso, a Cmax do acetaminofen nos comprimidos comparativos do Exemplo 2 foi 4,4 ng/mL para os comprimidos contendo 2,5 mg oxicodona e 4,0

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27/36 ng/mL para os comprimidos compreendendo 10 mg oxicodona. At pH 1-2 (próximo daquele dos sucos gástricos), levou 27 min para liberar 85% de APAP nos comprimidos contendo 2,5 mg oxicodona e 12,9 min nos comprimidos contendo 10 mg oxicodona. Essa taxa lenta de dissolução de APAP é esperada resultar numa muito baixa taxa de absorção desse fármaco.

Tabela 11 Dissolução (%) de oxicodona

Tempo (min)	Exemplo 2 pH 6,8	Exemplo 4 pH 6,8
0	0	0
5	97	33
10	100	74
15	100	81
30	100	90

[00105]Esta Tabela mostra que a adição de um agente de formação de poro no revestimento de mascaramento do paladar dos grânulos de oxicodona resulta num aumento significativo na taxa de dissolução de oxicodona, especialmente a um pH maior que 5,5 tal como pH 6,8. A adição do agente de formação de poro proporciona grânulos de oxicodona com paladar mascarado com perfis de liberação do fármaco independentes do pH.

Exemplo 6: Avaliação da estabilidade da oxicodona - Comparação com cristais de acetaminofen revestidos de oxicodona [00106]Cristais de acetaminofen foram introduzidos dentro de um processador de leito fluidizado e uma suspensão de oxicodona, hidroxipropilmetil celulose (HPMC) como um aglomerante e um solvente de água e etanol foi aspergida sobre os cristais. Os grânulos foram preparados mediante utilizar um equipamento Mini-Glatt com 100 g de suporte e uma duração de formação de camada de 30 min a 25⁰C. O solvente continha 4 g água e 40,5 g de etanol. A composição e os parâmetros de processo mencionados na Tabela 11 abaixo foram usados.

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28/36 [00107]O procedimento acima é repetido usando núcleos neutros em lugar de cristais de acetaminofen. A composição e os parâmetros de processo mencionados na Tabela 12 abaixo foram usados.

Tabela 12 Composições testadas

Excipientes	Composição A (% seca)	Composição B (% seca)
Cristais APAP	98,91%	0
Núcleos neutros	0	98,91
Oxicodona	0,76%	0,76%
HPMC 603	0,33%	0,33%

[00108]Os grânulos desse modo obtidos foram armazenados em condições de degradação forçada (80⁰C, peso seco) e a quantidade de oxicodona remanescente como uma função do tempo, relativamente ao teor inicial de oxicodona, foi então avaliada por HPLC.

[00109]Os resultados não apresentaram alteração significativa no teor de oxicodona da Composição B após 7 dias, enquanto que ele caiu para abaixo de 95% para a Composição A. Além disso, o teor de oxicodona foi também estável quando grânulos da composição B foram preparados a 50 °C usando um solvente aquoso, enquanto que ele foi apenas em torno de 86% para os grânulos da composição A preparada sob as mesmas condições.

[00110]Esse experimento demonstra que a oxicodona é mais estável quando recoberta sobre núcleos neutros que sobre cristais de acetaminofen. Essa degradação da oxicodona é considerada ser devida ao acetaminofen, que se mostrou degradar a si mesmo quando em solução.

Exemplo 7: Avaliação da estabilidade - Comparação com grânulos sem subrrevestimento [00111]Grânulos de oxicodona revestidos foram preparados como descrito no Exemplo 6, composição B, exceto que esses grânulos foram posteriormente

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29/36 revestidos com um revestimento de mascaramento do paladar de polímero acrílico Eudragit E100 e dióxido de silício (Syloid 244) em etanol. Esses grânulos serão designados daqui em diante como Grânulos C. A composição deles é dada na Tabela 13 adiante.

Tabela 13 Composição de grânulos revestidos de oxicodona sem subrrevestimento

Excipientes	Grânulos C
Peso (g)	(%)
Grânulos carregados de oxicodona (3,8% p/p oxicodona)	120,00	79,74
Eudragit E100	22,18	14,74
HPMC	5,54	3,68
Syloid 244	2,77	1,84
Água purificada	85,38	n/a*
Etanol	128,06	n/a*
Total (material seco)	150,49	100

*solvente removido durante o processo grânulos similares foram também preparados, os quais também continham um subrrevestimento como descrito no Exemplo 1 acima, entre o revestimento oxicodona e o revestimento de mascaramento do paladar. Esses grânulos serão designados daqui em diante como Grânulos D. A composição deles é dada na Tabela 14 adiante.

Tabela 14

Composição de grânulos de oxicodona revestidos com subrrevestimento protetor

Excipientes	Grânulos D
Peso (g)	(%)
Grânulos carregados de	900,00	66,6

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oxicodona (3,8% p/p oxicodona)
Suspensão para subrrevestimento
HPMC	161,68	12,0
Syloid 244	16,17	1,2
Água purificada	218,3	n/a*
Etanol	1237,1	n/a*
Suspensão para revestimento
Eudragit E100	199,24	14,7
HPMC	49,74	3,7
Syloid 244	24,87	1,8
Água purificada	766,89	n/a*
etanol	1150,7	n/a*
Total (material seco)	1351,7	100

*solvente removido durante o processo [00112]Grânulos C continham apenas cerca de 80% oxicodona após 21 dias a 80⁰C, enquanto que os Grânulos D ainda continham 95% oxicodona naquele momento.

[00113]Além disso, comprimidos foram preparados com Grânulos D como descrito no Exemplo 2 (Tabela 15) e comparados com comprimidos similares preparados com Grânulos C não contendo um subrrevestimento (Tabela 16).

Tabela 15

Composição de comprimidos para desintegração oral incluindo grânulos de oxicodona com um subrrevestimento

Materiais	%
Aglomerados de oxicodona revestidos (Grânulos D)	7,20
Cristais APAP revestidos (6% revestimento)	26,53
Manitol 60	18,53

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31/36

Manitol 300	18,54
Celulose microcristalina PH102	10,00
Crospovidona CL	15,00
Sucralose	1,00
Prosweet	0,38
Aroma de menta	0,75
Dióxido de silício 244 FP	0,50
Estearil fumarato de sódio	1,50
Laca alumínio Red # 40	0,07
Total	100,00

Tabela 16

Composição de comprimidos para desintegração oral contendo grânulos de oxicodona sem um subrrevestimento

Materiais	%
Aglomerados de oxicodona revestidos (Grânulos C)	6,28
Cristais APAP revestidos (6% revestimento)	26,53
Manitol 60	18,99
Manitol 300	18,99
Celulose microcristalina PH102	10,00
Crospovidona CL	15,00
Sucralose	1,00
Prosweet	0,38
Aroma de menta	0,75
Dióxido de silício 244 FP	0,50
Estearil fumarato de sódio	1,50
Laca alumínio Red # 40	0,07
Total	100,00

[00114]Após 21 dias a 80⁰C calor seco em blister, os comprimidos incluindo

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32/36 um subrrevestimento ainda continham cerca de 95% oxicodona, enquanto que os comprimidos comparativos sem subrrevestimento continham apenas cerca de 70% oxicodona.

[00115]Este experimento torna claro que polímeros acrílicos portando grupos laterais amino, tal como Eudragit E100 ou EPO, tendem a degradar a oxicodona e que essa degradação pode ser inibida mediante prover um subrrevestimento entre o revestimento oxicodona e o revestimento Eudragit© mascarador de paladar.

[00116]Estes resultados foram confirmados mediante análise dos teores totais de impurezas de ambos os tipos de comprimidos, após 21 dias. As impurezas referidas incluíram principalmente produtos de oxidação de oxicodona N-óxido + oximorfona, mas não aqueles advindos da síntese da oxicodona. Os comprimidos incluindo um subrrevestimento apenas continham 0,30% de impurezas naquele momento, enquanto que os comprimidos comparativos sem subrrevestimento continham 0,49% de impurezas, quando armazenados em blisters por 3 meses a 40⁰C / 75% umidade relativa.

[00117]Uma tendência similar foi observada quando os comprimidos foram armazenados por 28 dias em um prato aberto em lugar de serem mantidos a 80⁰C calor seco em blisters.

Exemplo 8: Avaliação da estabilidade da oxicodona - Comparação com comprimidos sem crospovidona [00118]Comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 2, de acordo com a composição apresentada na Tabela 15 e comparado com comprimidos similares que não continham crospovidona como apresentado na Tabela 17 adiante.

Tabela 17

Composição de comprimidos sem crospovidona contendo grânulos de oxicodona com paladar mascarado com subrrevestimento

Materiais

%

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Aglomerados de oxicodona revestidos (Grânulos D)	7,20
Cristais APAP revestidos (6% revestimento)	26,53
Manitol 60	26,03
Manitol 300	26,04
Celulose microcristalina PH102	10,00
Sucralose	1,00
Prosweet	0,38
Aroma de menta	0,75
Dióxido de silício 244 FP	0,50
Estearil fumarato de sódio	1,50
Laca alumínio Red # 40	0,07
Total	100,00

[00119]Após 21 dias a 80⁰C calor seco em blister, os comprimidos incluindo crospovidona ainda continham cerca de 95% oxicodona, enquanto que os comprimidos comparativos apenas continham cerca de 50% oxicodona.

[00120]Este experimento torna claro que polímeros acrílicos contendo cadeias laterais amino, tal como Eudragit E100 ou EPO, tendem a degradar a oxicodona (que foi confirmado pelas misturas binárias de Eudragit E100 com oxicodona) e que essa degradação pode ser inibida sob condições secas mediante acrescentar crospovidona como um desintegrante nos comprimidos.

[00121]Estes resultados foram confirmados mediante análise dos teores totais de impurezas de ambos os tipos de comprimidos, após 21 dias. As impurezas referidas incluíram principalmente produtos de oxidação de oxicodona N-óxido + oximorfona, mas não aqueles advindos da síntese da oxicodona. Os comprimidos incluindo crospovidona apenas continham 0,25% de impurezas naquele momento, enquanto que os comprimidos comparativos continham 7,06% de impurezas, como

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34/36 medidos por HPLC.

Exemplo 9: Avaliação da estabilidade - Comparação com grânulos produzidos em meio aquoso [00122]Comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 2 de acordo com a fórmula apresentada na Tabela 15 e comparada com comprimidos similares nos quais as etapas de revestimento e de subrrevestimento foram aplicadas por sobre núcleos neutros em um solvente aquoso em lugar de um solvente hidroalcoólico. A composição dos grânulos de oxicodona de paladar mascarado obtidos em um solvente aquoso é dada na Tabela 18; a fórmula do comprimido é apresentada na Tabela 19.

Tabela 18

Composição de grânulos de oxicodona com paladar mascarado obtidos pelo carregamento do fármaco e processos de subrrevestimento com base água

Excipientes	Peso (g)	(%)
Núcleos neutros	1000,0	64,58
Solução para carregamento do fármaco
Oxicodona HCl	39,9	2,58
HPMC	19,95	1,29
Água purificada	455,77	n/a*
Suspensão para subrrevestimento
HPMC	159,0	10,27
Syloid 244	15,9	1,03
Água purificada	1574,1	n/a*
Suspensão para revestimento
Eudragit E100	228,3	14,74
HPMC	56,92	3,68
Syloid 244	28,52	1,84
Água purificada	878,5	n/a*
etanol	1317,7	n/a*

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35/36

Total (material seco)

1548,5

100

*solvente removido durante o processo

Tabela 19

Composição de comprimidos para desintegração oral contendo grânulos de oxicodona com paladar mascarado preparado através de um processo aquoso

Materiais	%
Aglomerados de oxicodona revestidos (Tabela 16)	7,61
Cristais APAP revestidos (6% revestimento)	26,53
Manitol 60	18,31
Manitol 300	18,31
Celulose microcristalina PH102	10,00
Crospovidona CL	15,00
Sucralose	1,00
Prosweet	0,38
Aroma de menta	0,75
Dióxido de silício 244 FP	0,50
Red # 40	0,07
Estearil fumarato de sódio	0,77
Lubritab	0,77
Total	100,00

[00123]Após 21 dias a 80°C calor seco em blister, os comprimidos contendo grânulos preparados com um meio hidroalcoólico continham 0,25% de impurezas totais como definido nos Exemplos 8 e 9, enquanto que os comprimidos comparativos já incluíam 1,14% de impurezas totais após apenas 14 dias.

[00124]De modo similar, após 3 meses de armazenamento a 40⁰C / 75% umidade relativa em blister, os comprimidos contendo grânulos preparados com um meio hidroalcoólico continham 0,23% da soma de impurezas de oxicodona N-óxido e

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36/36 oximorfona, enquanto que comprimidos similares contendo grânulos feitos em um processo aquoso incluíam 1,43% dessas impurezas.

[00125]Este experimento mostra que utilizando um processo de formação de camada de fármaco hidroalcoólico melhora a estabilidade da oxicodona nos comprimidos acabados.

Exemplo 10: Avaliação da estabilidade - Comparação com comprimidos sem palmitato de ascorbila [00126]Dois tipos de comprimidos foram comparados, isto é, comprimidos T1 similares àqueles descritos no Exemplo 2 e correspondentes comprimidos T2 em que 5,04 mg (0,48% p/p) de palmitato de ascorbila foi acrescentado a eles.

[00127]A realização dos testes de estabilidade foi conduzida, de acordo com os quais 0,17% de impurezas foram detectadas em T1 após um mês e 0,20% após dois meses, e o valor de oxicodona havia caído para 96% nesses comprimidos. Ao contrário, 0% de impurezas foram detectadas em T2 mesmo após três meses, e o teor de oxicodona foi estável durante esse período.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Grânulo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um núcleo neutro recoberto por oxicodona ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um agente aglutinante, o referido revestimento de oxicodona sendo adicionalmente recoberto por um sub-revestimento compreendendo um composto solúvel nos fluidos gástricos, em que o referido sub-revestimento é adicionalmente recoberto por um revestimento de mascaramento do paladar compreendendo um polímero ou copolímero com unidades de (meta)acrilato de dialquilaminoalquila.
2. Grânulo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende cloridrato de oxicodona.
3. Grânulo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto solúvel em fluido gástrico e o aglutinante são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: polímeros de base celulose, tais como polímeros acrílicos de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose; alcoóis polivinílicos; ácido algínico ou alginato de sódio; amido ou amido pré-gelatinizado; sacaroses e seus derivados; goma guar; polietileno glicóis, e misturas e copolímeros dos mesmos.
4. Grânulo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o polímero ou copolímero com unidades (meta)acrilato de dialquilaminoalquila é um copolímero de metacrilato de dimetilaminoetila, metilmetacrilato e metacrilato de n-butila.
5. Grânulo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o revestimento de mascaramento do paladar também inclui um agente de formação de poro, tal como hidroxipropilmetilcelulose.
6. Comprimido para desintegração oral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

(a) grânulos, conforme definidos na reivindicação 1 e, opcionalmente, um

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2/4 agente de formação de poro, e (b) pelo menos um desintegrante e pelo menos um diluente, em que o referido desintegrante compreende crospovidona.
7. Comprimido para desintegração oral, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que também inclui um agente antioxidante, tal como palmitato de ascorbila.
8. Comprimido para desintegração oral CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

(a) grânulos, conforme definidos na reivindicação 1 e, opcionalmente, um agente de formação de poro, (b) acetaminofen que não está incluso nos referidos grânulos, e (c) pelo menos um desintegrante e pelo menos um agente diluente solúvel, em que o referido desintegrante compreende crospovidona.
9. Comprimido para desintegração oral, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto solúvel nos fluidos gástricos, como definido na reivindicação 1, é selecionado a partir do grupo que consiste em: polímeros de base celulose, tais como polímeros acrílicos de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose; álcoois polivinílicos; ácido algínico ou alginato de sódio; amido ou amido pré-gelatinizado; sacaroses e seus derivados; goma guar; polietileno glicóis, e misturas e copolímeros dos mesmos.
10. Comprimido para desintegração oral, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato de que também inclui um agente antioxidante, tal como palmitato de ascorbila
11. Comprimido para desintegração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de formação de poro é hidroxipropilmetilcelulose.

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3/4
12. Comprimido para desintegração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que contém de 2,5 a 10 mg de oxicodona e de 80 a 750 mg de acetaminofen.
13. Comprimido para desintegração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende acetaminofen e oxicodona como os únicos ingredientes ativos, o referido comprimido possuindo um teor de oxicodona, após armazenamento a seco a 80°C por 14 dias, preferivelmente por 21 dias, de pelo menos cerca de 90%, preferivelmente de pelo menos cerca de 95%, do teor inicial de oxicodona antes do armazenamento.
14. Processo para fabricação de comprimidos para desintegração oral, conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 8 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:

(a) aspergir por sobre núcleos neutros uma suspensão em um solvente de oxicodona ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um agente aglutinante, de modo a obter aglomerados, (b) aplicar um sub-revestimento sobre os referidos aglomerados, mediante aspergir por sobre eles um composto solúvel em fluido gástrico misturado com um solvente, obtendo desse modo aglomerados revestidos, (c) opcionalmente secar os referidos aglomerados revestidos, (d) aplicar sobre os referidos aglomerados revestidos um revestimento de mascaramento de paladar compreendendo um polímero ou copolímero com unidades (meta)acrilato de dialquilaminoalquila e, opcionalmente, um agente de formação de poro, de modo a obter grânulos, (e) opcionalmente aplicar um revestimento antiestático sobre os referidos grânulos, (f) misturar acetaminofen, opcionalmente aplicado sobre os núcleos neutros e/ou revestidos, com os referidos grânulos, pelo menos um desintegrante

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4/4 compreendendo crospovidona e pelo menos um agente diluente solúvel, de modo a obter uma mistura em pó, e (g) transformar a referida mistura em pó em tabletes, em que o solvente usado em pelo menos uma das etapas (a) e (b) é um solvente hidroalcoólico.