CN102196811B - 含有4,5-环氧基吗啡烷衍生物的稳定片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有4,5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的片剂。亦即，本发明的片剂含有：(1)特定的4,5-环氧基吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，作为有效成分；(2)硫代硫酸钠；(3)从由蔗糖和糖醇组成的组中选出的至少一个；以及(4)交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其混合物，其中在片剂中上述(4)的含量为1至20重量%/含有上述有效成分的单位重量。

Description

含有4,5-环氧基吗啡烷衍生物的稳定片剂
技术领域
本发明涉及4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的稳定片剂。
背景技术
本发明的有效成分通式(Ⅰ)(后述)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐具有显著的止痒效果，已被公开为伴发各种瘙痒的疾病中的瘙痒治疗药有效的化合物(例如，参照专利文献1)。然而，已知上述4,5-环氧基吗啡烷衍生物在化学上对光、热、氧不稳定；对于4,5-环氧基吗啡烷衍生物的稳定化方法，记载有通过含有糖类或糖醇类、或硫代硫酸钠等抗氧化剂等而获得稳定的药物组合物(参照专利文献2)。但是，本发明人等对通式(Ⅰ)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的片剂化进行研究时，明确了以往已知的的添加硫代硫酸钠等抗氧化剂的稳定化方法虽然对液体状态下的有效成分的稳定化有效，但在应用于片剂时，难以在无包装状态下或在通常的包装形态下长期将分解抑制于最低限度而维持作为片剂的充分的稳定性。
以往，作为以吗啡烷为代表的各种吗啡烷化合物的稳定化方法，公开有向吗啡烷中添加碱性成分的方法(例如，参照专利文献3)、或向纳洛酮中组合硫代硫酸钠或生育酚等抗氧化剂的方法(例如，参照专利文献4)、向甲基纳曲酮中添加螯合剂或柠檬酸盐缓冲剂的方法(例如，参照专利文献5)、向盐酸纳曲酮中配合有机酸或螯合物形成剂的方法(例如，参照专利文献6)。但是，在任何报告中均没有关于对稳定化有效的崩解剂的种类或配合量的描述，对于特定的崩解剂交联聚维酮或羧甲基淀粉钠是否可赋予片剂稳定化效果并不清楚。
另一方面，作为含有乳糖或甘露糖醇、赤藓糖醇等糖类或糖醇类并含有交联聚维酮或羧甲基淀粉钠作为崩解剂的片剂，公开有一种以改善用药依从性为目的的、即使没有水也可以服用的口腔内崩解型片剂(例如，参照专利文献7)。但是，任何报道均仅停留在公开兼具优异口腔内快速崩解性和不引起操作上问题的制剂强度的片剂，而对交联聚维酮或羧甲基淀粉钠所赋予的稳定化效果却未曾有报告。
此外，作为通过配合交联聚维酮或羧甲基淀粉钠而使药物稳定化的方法，有如下报道：通过往盐酸沙格雷酯中配合交联聚维酮而实现快速溶出性并且还抑制药物的水解(参照专利文献8)；通过往艾拉莫德(iguratimod)中配合交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，而制成兼顾崩解性和片剂硬度并且长期保存性、稳定性优异的制剂(参照专利文献9)；通过往维生素等中配合交联聚维酮而改善稳定性(例如，参照专利文献10、非专利文献1)。但是，不言而喻，药物不稳定化的机制很大程度取决于其化学结构和物理化学特性，这些报道对于本发明的有效成分即通式(Ⅰ)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的稳定性并没有任何暗示。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3531170号公报
专利文献2：国际公开第99/02158号小册子
专利文献3：日本特开平2-160719号公报
专利文献4：国际公开第98/35679号小册子
专利文献5：国际公开第2004/091623号小册子
专利文献6：日本特表2005-531515号公报
专利文献7：国际公开第97/47287号小册子
专利文献8：日本特开2007-56011号公报
专利文献9：日本特开2007-224021号公报
专利文献10：日本特开2002-302446号公报
非专利文献 
非专利文献1：Volker Buehler“Kollodon Polyvnylpyrrolidon for the pharmaceutical industry”BASF小册子，pp.186～187, 1993年8月(BASF社パンフレット「コリドン 製薬会社のためのポリビニルピロリドン」Volcker著(第二版 186～187页)，发行日期1993年[平成5年]8月)。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的是提供以4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的稳定片剂。
用于解决问题的手段
本发明人等为了开发能经受无包装状态或长期保存的稳定片剂而进行了深入研究，结果发现在为制成制剂而通常使用的崩解剂中，只有交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，当与硫代硫酸钠以及糖类或糖醇类共存时，可使4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在片剂中更稳定地存在，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述的发明。
[1]片剂，其含有以下的(1)～(4)：
(1)作为有效成分的通式(Ⅰ)(后述)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐；
(2)硫代硫酸钠；
(3)选自糖类和糖醇类的至少1种；
(4)交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其混合物，
且前述(4)的含量为相对于含有前述有效成分的单位重量的1～20重量%。
[2]如[1]所述的片剂，其中，前述(3)是选自马铃薯淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、和麦芽糖醇的至少1种。
[3]如[1]或[2]所述的片剂，其中，前述(3)的一部分或全部是造粒颗粒。
[4]如[3]所述的片剂，其中，前述造粒颗粒是通过挤出造粒法、搅拌造粒法、喷雾干燥法或流化床造粒法制造的造粒颗粒。
[5]如[1]至[4]中任一项所述的片剂，其是通过包括以下工序的制造方法得到的：将前述有效成分溶解或悬浮于水或药理上允许的溶剂中，再将所得液体添加至糖类或糖醇类中。
[6]如[1]至[5]中任一项所述的片剂，其处于经包衣的形态。
发明的效果
通过以本发明的通式(Ⅰ)(后述)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分，制成配合了规定量的交联聚维酮或羧甲基淀粉钠的片剂，可以制造出保存性优异、即使自制造经过了长时间后稳定性仍然优异的快速崩解性片剂或口腔内崩解片剂。
具体实施方式
以下对本发明的片剂进行说明。本发明片剂的必需成分是：
(1)通式(Ⅰ)(后述)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐(有效成分)；
(2)硫代硫酸钠；
(3)选自糖类和糖醇类的至少1种；
(4)交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其混合物。(4)的成分的含量为相对于含有有效成分的单位重量的1～20重量%/。这里，所谓“含有有效成分的单位”是指制剂中与有效成分直接接触的固体成分的单位，若是薄膜包衣片剂，则是指片芯部分，意指左右药物稳定性的本质部分。所谓“相对于含有有效成分的单位重量的重量%”意指相对于在制剂中与有效成分直接接触的固体成分单位的重量的重量百分率。含有(2)～(4)成分的片剂，可抑制(1)的有效成分的分解，即使经过长时间后仍然可以稳定地含有该有效成分。片剂中有效成分的稳定性，例如可以通过在医药品制造销售指南(2006)中所描述加速条件，即40℃/75%RH条件下以开放状态放置后，利用HPLC法等测定有效成分在片剂中的残留率而加以评价。
本发明片剂中的必需成分(1)是下述通式(Ⅰ)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐。
[化1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
这里，式(Ⅰ)中的虚线与实线的二重线表示双键或单键，R1表示碳原子数1至5的烷基、碳原子数4至7的环烷基烷基、碳原子数5至7的环烯基烷基、碳原子数6至12的芳基、碳原子数7至13的芳烷基、碳原子数4至7的烯基、烯丙基、碳原子数1至5的呋喃-2-基烷基、或碳原子数1至5的噻吩-2-基烷基；R2表示氢、羟基、硝基、碳原子数1至5的烷酰基氧基、碳原子数1至5的烷氧基、碳原子数1至5的烷基、或-NR7R8；R7表示氢或碳原子数1至5的烷基；R8表示氢、碳原子数1至5的烷基、或-C(=O)R9；R9表示氢、苯基、或碳原子数1至5的烷基；R3表示氢、羟基、碳原子数1至5的烷酰基氧基、或碳原子数1至5的烷氧基；A表示-N(R4)C(=X)-、-N(R4)C(=X)Y-、-N(R4)-、或-N(R4)SO2-(这里，X、Y分别独立地表示NR4、S或O；R4表示氢、碳原子数1至5的直链或支链烷基、或碳原子数6至12的芳基；式中R4可以相同或不同)；B表示原子价键、碳原子数1至14的直链或支链亚烷基(其中，该亚烷基可被选自碳原子数1至5的烷氧基、碳原子数1至5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和苯氧基的至少一种以上的取代基取代，1至3个亚甲基也可被羰基取代)、含有1至3个双键和/或三键的碳原子数2至14的直链或支链的非环状不饱和烃(其中，该非环状不饱和烃可被选自碳原子数1至5的烷氧基、碳原子数1至5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和苯氧基的至少一种以上的取代基取代，1至3个亚甲基也可被羰基取代)、或含有1至5个硫醚键、醚键和/或氨基键的碳原子数1至14的直链或支链的饱和或不饱和烃(其中，杂原子不直接与A结合，1至3个亚甲基也可被羰基取代)；R5表示氢或具有下述基本骨架的有机基团(其中，该有机基团也可被选自碳原子数1至5的烷基、碳原子数1至5的烷氧基、碳原子数1至5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、和亚甲基二氧基的至少一种以上的取代基取代)。
[化2]
Figure 119213DEST_PATH_IMAGE002
R6表示氢、碳原子数1至5的烷基、或碳原子数1至5的烷酰基。
通式(Ⅰ)中的虚线与实线的二重线如前所述表示双键或单键，但优选为单键。
此外，通式(Ⅰ)中，R1优选为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基、或苯乙基，更优选为环丙基甲基或烯丙基。
R2和R3分别独立，优选为氢、羟基、乙酰氧基、或甲氧基。
A优选为-N(R4)C(=O)-、-N(R4)C(=O)O-、-N(R4)-、或-N(R4)SO2-(R4表示氢、碳原子数1至5的直链或支链烷基)，其中优选-N(R4)C(=O)-或-N(R4)C(=O)O-(R4表示氢、碳原子数1至5的直链或支链烷基)。
B优选为碳原子数1至3的直链亚烷基、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2O-、或-CH2S-，其中优选碳原子数1至3的直链亚烷基、-CH=CH-、或-C≡C-。
R5优选为氢或具有下述基本骨架的有机基团(其中，该有机基团也可被选自碳原子数1至5的烷基、碳原子数1至5的烷氧基、碳原子数1至5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、和亚甲基二氧基的至少一种以上的取代基取代)。
[化3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
R 5 表示的有机基团
R6优选为氢。
作为药理学上优选的酸加成盐，可列举：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等；其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐等；当然并不限定于此。
本发明中，作为通式(Ⅰ)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的盐，特别优选的是17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡烷盐酸盐(以下，称为化合物1)、17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)丙酰胺]吗啡烷盐酸盐(以下，称为化合物2)。
[化4]
（化合物1）
[化5]
（化合物2）
Figure DEST_PATH_IMAGE005
本发明的片剂中的药效成分4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，例如可以通过日本专利第2525552号公报或国际公开第93/15081号小册子中记载的方法来制造。
本发明的片剂中的药效成分4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的配合量，只要是具有治疗效果的量则没有特别限定。例如可以设定为0.01～10000μg/制剂的范围，通常为0.1～1000μg/制剂的范围。
本发明的片剂的必需成分(2)是硫代硫酸钠。本发明中所使用的硫代硫酸钠可使用通常所市售的产品。可以是硫代硫酸钠的无水物，也可以是水合物(五水合物)，但优选水合物。作为配合量，可以为相对于含有有效成分的单位重量的5重量%以下，优选0.5重量%以下。对于配合量的下限没有特别限定，但通常为相对于含有有效成分的单位重量的0.00001重量%以上。
本发明片剂的必需成分(3)是选自糖类和糖醇类的至少1种。本发明中所使用的糖类和/或糖醇类可使用通常所市售的产品。作为糖类和/或糖醇类的实例，可列举：马铃薯淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇；其中优选甘露糖醇。本发明中，作为必需成分(3)，可以使用糖类和糖醇类中的1种或2种以上组合使用。作为配合量，并没有特别限制，相对于含有有效成分的制剂通常为75重量%以上、80重量%以上即可，优选为85重量%以上，更优选为90重量%以上。此外，所使用糖类和/或糖醇类的粒子形态并不特别限制于造粒颗粒、粉末、微粉等，从操作方面的优点出发，优选将糖类和/或糖醇类的一部分或全部制成造粒颗粒。本发明中，必需成分(3)即糖类和/或糖醇类的“一部分或全部是造粒颗粒”，表示将糖类和/或糖醇类的一部分或全部以造粒颗粒的形态与其它原料混合而制备本发明的片剂；也表示将糖类和/或糖醇类的一部分或全部以粉末形态与其它原料(一部分或全部)混合后制成造粒颗粒，接着制备本发明的片剂。在前者的情况下，可使用市售的造粒颗粒，也可由粉状态的糖类和/或糖醇类制备造粒颗粒使用。作为粉末甘露糖醇的例子，可列举Roquette Japan公司制造的PEARLITOL(注册商标)50C。另一方面，作为造粒颗粒，也可以使用以喷雾干燥、挤出造粒、搅拌造粒、流化床造粒等公知的任意方法所制造的造粒颗粒。使用喷雾干燥颗粒或挤出造粒颗粒时，不会发生压片故障而获得高片剂硬度，因此更优选。作为现有的甘露糖醇造粒颗粒的例子，可列举：喷雾干燥颗粒Roquette Japan公司制造的PEARLITOL(注册商标)200SD、挤出造粒颗粒PEARLITOL(注册商标)300DC等。此外，若糖类或糖醇类的粒径小，则易于发生压片故障，若粒径大则难以获得片剂硬度，因此例如按照日本药典(第15修订版)的粒度测定法测定时的平均粒径为10μm以上即可，优选为30μm以上，更优选50μm以上。此外，粒径的上限通常为3000μm以下，特别为1000μm，但不限定于此。
本发明片剂的必需成分(4)是交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其混合物。本发明中所使用的交联聚维酮或羧甲基淀粉钠使用通常所市售的产品即可。作为交联聚维酮的具体商品，例如可列举：BASF公司制造的Kollidon(注册商标)CL、CL-M、CL-F、CL-SF，IPS公司制造的Polyplasdone XL、XL-10、INF-10等。作为羧甲基淀粉钠的具体商品，例如可列举：JRS公司制造的Explotab(注册商标)、VIVASTAR(注册商标)、DMV公司制造的Primojel(注册商标)、Roquette公司制造的Glycolys(注册商标)等。作为配合量(在使用两者的混合物时为其合计量)，可以为相对于含有上述有效成分的单位重量的1～20重量%；作为片剂，为了确保更好的品质性能，配合量的优选范围为2～15重量%，更优选5～10重量%。
本发明的片剂，除上述(1)～(4)的必需成分以外，可根据需要加入润滑剂、香料、着色剂等药理学上允许的添加剂。作为润滑剂，例如可列举：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、轻质无水硅酸等。
本发明的片剂，除上述(1)～(4)的必需成分以外，可根据需要加入药学上所允许的赋形剂、崩解剂或粘合剂。还可以适时加入例如木糖醇、山梨糖醇、低取代度羟丙基纤维素、结晶纤维素、羟丙基纤维素、部分α化淀粉、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素等。
本发明的片剂，可以使用上述必需成分和任意成分(这些成分中也包含具有作为赋形剂的作用的成分)、并利用公知方法而制造。这里所说的“片剂”中，除了与水同时服用的普通片剂以外，也包含如国际公开第2006-038661号小册子中记载的崩解性极快、通常在口腔内唾液等含极少的水分的情况下也可在1分钟内崩解的快速崩解性片剂；或Patricia Van Arnum, “Advancing ODT Technology,” Pharmaceutical Technology, Vol.3,No.10 pp.66-76,2007（Pharmaceutical Technology《Advancing ODT Technology》Arnum著（7卷10号66～76页）发行日期2007年[平成19年]10月2日)中记载的一般在口腔内无水条件下可在60秒内崩解和溶解的口腔内崩解片。
本发明的片剂，可以通过包含以下工序的湿式造粒法制造：将上述有效成分(1)溶解或悬浊于水或药理学上允许的溶剂中，再将所得液体(溶液或悬浊液)添加至糖类或糖醇类中。硫代硫酸钠或交联聚维酮或羧甲基淀粉钠的添加，可以在任意的工序中进行。例如，硫代硫酸钠可与有效成分一起溶解或悬浊于水或药理学上允许的溶剂中，再添加至糖类或糖醇类中。交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠可与有效成分一起溶解或悬浊于水或药理学上允许的溶剂中，再添加至糖类或糖醇类中；或者，也可将硫代硫酸钠与有效成分一起添加至糖类或糖醇类中，进行适当造粒或整粒后再添加。此外，糖类或糖醇类可在添加有效成分的上述工序中全部添加，此外，也可仅使用一部分并在随后的工序中添加剩余的糖类或糖醇类。
湿式造粒中可使用通常使用的装置，例如可列举：流化床造粒机、转动流化床造粒机、搅拌造粒机、圆筒挤出造粒机、湿式挤出造粒机等。在使用水作为有效成分的溶解或悬浊溶剂时，合适的是可以一边进行喷雾一边进行干燥的流化床造粒机、转动流化床造粒机。另外，在使用例如乙醇等挥发性溶剂作为有效成分的溶解或悬浊溶剂时，合适的是流化床造粒机、转动流化床造粒机、搅拌造粒机。
作为对制剂进行混合的装置，可使用通常使用的装置，例如可列举：V型混合机、螺带式混合机、空气混合机等。
压缩成型可使用通常使用的装置，例如可列举：单冲式压片机、旋转式压片机等。压片时的成型压力，只要可具有不引起操作问题的程度的片剂硬度即可，并没有特别限制。例如，压片压力可设定为200～10000kgf/cm2左右、优选为500～5000kgf/cm2左右。
润滑剂的添加量并没有特别限制，例如在硬脂酸镁的情况下，优选相对于含有有效成分的单位重量为0.1～5.0重量%左右，更优选0.5～3.0重量%左右。
可根据需要向以上述方式获得的本发明的以通式(Ⅰ)所表示吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的片剂中添加包衣剂，由此可以制成包衣制剂。此外，作为包衣剂，可根据目的选择功能性基质，例如可以使用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、或它们的预混品等通常市售的产品。
在薄膜包衣操作中可使用通常使用的装置，在薄膜包衣片的制造中，合适的是包衣锅包衣装置等。
实施例
下面，使用实施例来说明本发明的优异效果，但本发明并不局限于这些实施例。应予说明，实施例中，将甘露糖醇的喷雾干燥颗粒PEARLITOL(注册商标)200SD简称为“甘露糖醇SD”，将甘露糖醇的挤出造粒颗粒PEARLITOL(注册商标)300DC简称为“甘露糖醇DC”，将粉末形态的甘露糖醇PEARLITOL(注册商标)50C简称为“甘露糖醇C”(均由Roquette Japan公司制造)。此外，“化合物1”是指上述17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡烷盐酸盐。
实施例1
将甘露糖醇SD称量126.645重量份(以下简称为“份”，以下若无特别说明则相同)，用开孔1mm的筛过筛并加入乳钵中。相对于该颗粒，将0.005份化合物1和0.1份硫代硫酸钠水合物(国产化学)溶解于蒸馏水中而制成的喷雾液进行喷雾，一边在乳钵中混合5分钟，利用热风干燥机(PS-212，Espec公司)在45℃下干燥2小时，由此制造造粒颗粒。使用Comil(197S，Powrex公司)对造粒颗粒进行整粒，添加2.6份交联聚维酮(Kollidon(注册商标)CL，BASF)，利用V型混合机(筒井理化学机械)混合15分钟。进而，添加0.65份的硬脂酸镁(大平化学产业)，混合5分钟。利用压片机(Correct19，菊水制作所)将所得颗粒制成130mg的片剂。
实施例2
称量38.475份的甘露糖醇SD，用开孔1mm的筛过筛，加入流化床造粒机(FLO-5，Freund产业)中。相对于该颗粒，将0.005份的化合物1和0.1份的硫代硫酸钠水合物溶解于蒸馏水而制成的喷雾液进行喷雾，而制造造粒颗粒。使用Comil对造粒颗粒进行处理而获得整粒颗粒。往38.58份的整粒颗粒中添加84.27份的甘露糖醇SD、6.5份的交联聚维酮，利用V型混合机混合15分钟。进而添加0.65份的硬脂酸镁(大平化学产业)，混合5分钟。利用压片机(Correct19、菊水制作所)将所得颗粒制成130mg的片剂。
实施例3
除了将向实施例2的38.58份整粒颗粒中添加的甘露糖醇SD的添加量设定为77.77份、将交联聚维酮的添加量设定为13份以外，以与实施例2同样的方法制造片剂。
实施例4
除了将向实施例2的38.58份整粒颗粒中添加的甘露糖醇SD的添加量设定为71.27份、将交联聚维酮的添加量设定为19.5份以外，以与实施例2同样的方法制造片剂。
实施例5
除了将实施例1的甘露糖醇SD的配合量设定为103.245份、将交联聚维酮的配合量设定为26份以外，以与实施例1同样的方法制造片剂。
实施例6
称量96.745份的甘露糖醇SD，用开孔1mm的筛过筛，加入流化床造粒机(FLO-5，Freund产业)中。相对于该颗粒，将0.005份的化合物1和0.1份的硫代硫酸钠水合物溶解于蒸馏水而制成的喷雾液进行喷雾，而制造造粒颗粒。接着，称量26份的甘露糖醇C，用开孔1mm的筛过筛，与6.5份的交联聚维酮一起加入搅拌造粒机(NMG-3L，奈良机械)中。接着，一边加入蒸馏水一边进行造粒，而制造造粒物。分别使用Comil对利用流化床造粒机制造的造粒颗粒和利用搅拌造粒机制造的造粒颗粒进行处理，而获得整粒颗粒。往129.35份的整粒颗粒中添加0.65份的硬脂酸镁(大平化学产业)，混合5分钟。利用压片机(Correct19，菊水制作所)将所得颗粒制成130mg的片剂。
实施例7
除了将实施例1的甘露糖醇SD替换成不同等级的甘露糖醇(甘露糖醇DC)和甘露糖醇C、并且将配合量分别设定为96.745份和26份、将交联聚维酮的配合量设定为6.5份以外，以与实施例1同样的方法制造片剂。
实施例8
除了将实施例1的甘露糖醇SD替换成乳糖(Pharmatose(注册商标)200M，DMV)、并且将配合量设定为122.095份、将交联聚维酮的配合量设定为6.5份、将硬脂酸镁的配合量设定为1.3份以外，以与实施例1同样的方法制造片剂。
实施例9
除了将实施例1的甘露糖醇SD的一部分替换成赤藓糖醇(日研化学)、将甘露糖醇SD和赤藓糖醇的配合量分别设定为83.095份和39份、将交联聚维酮的配合量设定为6.5份、将硬脂酸镁的配合量设定为1.3份以外，以与实施例1同样的方法制造片剂。
实施例10
除了将实施例1的甘露糖醇SD的一部分替换成马铃薯淀粉(ST-P，日淀化学)、将甘露糖醇SD和马铃薯淀粉的配合量分别设定为83.095份和39份、将交联聚维酮的配合量设定为6.5份、将硬脂酸镁的配合量设定为1.3份以外，以与实施例1同样的方法制造片剂。
实施例11
除了将实施例1的甘露糖醇SD替换成麦芽糖醇(粉末麦芽糖醇G-3，东和化成工业)、并且将配合量设定为122.095份、将交联聚维酮的配合量设定为6.5份、将硬脂酸镁的配合量设定为1.3份以外，以与实施例1同样的方法制造片剂。
实施例12
除了将实施例1的甘露糖醇SD替换成蔗糖(铃粉末药品)并且将配合量设定为122.095份、将交联聚维酮的配合量设定为6.5份、将硬脂酸镁的配合量设定为1.3份以外，以与实施例1同样的方法制造片剂。
实施例13
除了将向实施例2的38.58份整粒颗粒中添加的甘露糖醇SD的添加量设定为88.17份、将羧甲基淀粉钠(EXPLOTAB(注册商标)、JRS Pharma)的添加量设定为2.6份以外，以与实施例2同样的方法制造片剂。
实施例14
除了将实施例1的甘露糖醇SD的配合量设定为116.245份、将交联聚维酮替换成羧甲基淀粉钠、并且将配合量设定为13份以外，以与实施例1同样的方法制造片剂。
实施例15
除了将实施例1的甘露糖醇SD的配合量设定为116.245份、将交联聚维酮的一部分替换成羧甲基淀粉钠、并且将交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的配合量分别设定为6.5份和6.5份以外，以与实施例1同样的方法制造片剂。
比较例1
将10重量份的化合物1和100份的结晶纤维素(Avicel(注册商标)PH-101、旭化成)称量入标准瓶中，加入30份的蒸馏水，用玻璃棒混合。将所得颗粒干燥后，利用单冲压片机(RIKEN POWER，理研精机)制成100mg的片剂。
比较例2
除了将比较例1的结晶纤维素替换成聚乙烯醇(PVA EG-5，日本合成化学工业)以外，以与比较例1同样的方法制造。
比较例3
除了将比较例1的结晶纤维素替换成羟丙基纤维素(HPC-L(注册商标)，日本曹达))以外，以与比较例1同样的方法制造。
比较例4
除了将比较例1中的结晶纤维素替换成交联羧甲纤维素钠(Ac-di-sol(注册商标)，FMC Bio Polymer)[以下，简称为Ac-di-sol]以外，以与比较例1同样的方法制造。
比较例5
除了将比较例1的结晶纤维素替换成交联羧甲纤维素钙(CMC-Ca ECG-505，五德药品)[以下，简称为CMC-Ca]以外，以与比较例1同样的方法制造。
比较例6
利用国际公开第99/02158号小册子(专利文献2)中记载的方法制造固体制剂。称量49.91份的乳糖和26.4份的结晶纤维素，加入流化床造粒机中。相对于该处方粉末，将0.01份的化合物1、0.08份的硫代硫酸钠水合物、3.2份的羟基丙基纤维素(HPC-SL(注册商标)，日本曹达)溶解于蒸馏水而制成的喷雾液进行喷雾，而制造造粒颗粒。使用Comil对造粒颗粒进行处理，而获得整粒颗粒。往79.6份的整粒颗粒中添加0.4份的硬脂酸镁，混合5分钟。利用压片机将所得颗粒制成80mg的片剂。
比较例7
称量78.895份的甘露糖醇SD，用开孔1mm的筛过筛，加入流化床造粒机(FLO-5，Freund产业)中。相对于该颗粒，将0.005份的化合物1和0.1份的硫代硫酸钠水合物溶解于蒸馏水而制得的喷雾液进行喷雾，而制造药物担载颗粒。往79份的药物担载颗粒中添加15份的甘露糖醇SD和5份的Ac-di-sol，在V型混合机(透过式S-5，筒井理化学机械)中混合15分钟。进而添加1份的硬脂酸镁，混合5分钟。利用压片机将所得颗粒制成100mg的片剂。
比较例8
除了以与比较例7同样的方法制造药物担载颗粒、将向79份的药物担载颗粒中添加的甘露糖醇SD的添加量替换为10份、将Ac-di-sol替换成10份的CMC-Ca以外，以与比较例7同样的方法混合，压片。
比较例9
除了将实施例1的甘露糖醇SD的配合量设定为90.245份、将交联聚维酮的配合量设定为39份以外，以同样的方法制造片剂。
比较例10
除了将实施例1的甘露糖醇SD的配合量设定为77.245份、将交联聚维酮的配合量设定为52份以外，以同样的方法制造片剂。
比较例11
除了将实施例2的甘露糖醇SD的配合量设定为122.845份、将硫代硫酸钠水合物设定为无添加以外，以同样的方法制造片剂。
实施例16
将分别在实施例1～15和比较例1～11中的获得的片剂在医药品制造销售指南(2006)中记载的加速条件40℃/75%RH条件下以开放状态放置后，利用HPLC法测定药物的残留率(%)，由此评价片剂的稳定性(表1、表2)。
如表1和表2所示，在配合了糖和硫代硫酸钠且不含交联聚维酮的比较例6中药物残留率为94.4%，在不含硫代硫酸钠而配合了糖醇和交联聚维酮的比较例11中药物残留率降低至83.3%。此外，在不含交联聚维酮或羧甲基淀粉钠的比较例1～5、7、8以及交联聚维酮的配合量为30%以上的比较例9、10中，也显示低残留率。另一方面，实施例1～15中所述的含有硫代硫酸钠、糖类或糖醇类以及相对于含有有效成分的单位重量的1～20重量%的交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其混合物的片剂，在无包装状态下在40℃/75%R.H.的条件下保存1个月，也均显示96%以上的残留率；与比较例处方相比均显示更显著的稳定化效果，表明即使在对医药品进行操作时也可以确保充分的稳定性。
Figure 753774DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
实施例17
称量38.475份的甘露糖醇SD，用开孔1mm的筛过筛，加入流化床造粒机中。然后，相对于该颗粒，将0.005份的化合物1和0.1份的硫代硫酸钠水合物溶解于蒸馏水而制成的喷雾液进行喷雾，而制造造粒颗粒。使用Comil对造粒颗粒进行处理，获得整粒颗粒。往38.58份的整粒颗粒中添加84.27份的甘露糖醇SD和6.5部的交联聚维酮，在V型混合机中混合15分钟。进而添加0.65份的硬脂酸镁(大平化学产业)，混合5分钟。利用压片机(Correct19，菊水制作所)将所得颗粒制成130mg的片剂。然后，将该片剂加入薄膜包衣机(Hicoater Mini，Freund产业)中，将溶解或分散有OPADRY-OY7300(日本Colorcon公司)的液体进行喷雾，而制成相对于130mg片剂添加了7mg包衣剂的137mg的包衣片。
实施例18
称量96.745份的甘露糖醇DC，用开孔1mm的筛过筛。加入流化床造粒机中。然后，相对于该颗粒，将0.005份的化合物1和0.1份的硫代硫酸钠水合物溶解于蒸馏水而制成的喷雾液进行喷雾，制造造粒颗粒。接着，称量25.9675份的甘露糖醇C，用开孔1mm的筛过筛，与6.5份的交联聚维酮一起加入搅拌造粒机中。然后，一边加入分散有0.0325份三氧化二铁的蒸馏水一边进行造粒，制造造粒颗粒。分别使用Comil对利用流化床造粒机制造的造粒颗粒和利用搅拌造粒机制造的造粒颗粒进行处理，而获得整粒颗粒。往129.35份的整粒颗粒中添加0.65份的硬脂酸镁，混合5分钟。利用压片机将所得颗粒制成130mg的WR片剂。
实施例19
对于实施例18中获得的片剂，通过由健康成人男性和女性组成的3名测定者来测定口腔内崩解时间。口腔内崩解时间是测定在口腔内不服用水且不咀嚼片剂的情况下，利用唾液使片剂直至完全崩解(口腔内不再感觉有异物感的时间点)的时间，且是3名测定者的平均值。结果，口腔内崩解时间约为9秒，确认具有优异的崩解性。

Claims (6)

1.片剂，其含有以下的(1)～(4)：
(1)作为有效成分的通式(I)所表示的4，5-环氧基吗啡烷衍生物或其盐酸盐，
Figure FDA0000371215690000011
式中，
R1表示环丙基甲基；
R2表示羟基；
R3表示羟基；
A表示-N(R4)C(＝O)，R4表示甲基；
B表示反式-CH＝CH-；
R5表示3-呋喃基；
R6表示氢；
(2)硫代硫酸钠；
(3)选自作为糖类和糖醇类的马铃薯淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、赤藓糖醇和麦芽糖醇的至少1种；
(4)交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其混合物，
且前述(4)的含量为相对于含有前述有效成分的单位重量的1～20重量％。
2.权利要求1所述的片剂，其中，前述(3)的一部分或全部是造粒颗粒。
3.权利要求2所述的片剂，其中，前述造粒颗粒是通过挤出造粒法、搅拌造粒法、喷雾干燥法、或流化床造粒法制造的造粒颗粒。
4.权利要求1至3中任一项所述的片剂，其是通过包括以下工序的制造方法得到的：将前述有效成分溶解或悬浮于水或药理学上允许的溶剂中，再将所得液体添加至糖类或糖醇类中。
5.权利要求1至3中任一项所述的片剂，其处于经包衣的形态。
6.权利要求4所述的片剂，其处于经包衣的形态。
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