CN1652752A - 盐酸纳曲酮组合物 - Google Patents

盐酸纳曲酮组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1652752A
CN1652752A CNA038103737A CN03810373A CN1652752A CN 1652752 A CN1652752 A CN 1652752A CN A038103737 A CNA038103737 A CN A038103737A CN 03810373 A CN03810373 A CN 03810373A CN 1652752 A CN1652752 A CN 1652752A
Authority
CN
China
Prior art keywords
naltrexone
acid
stabilizing agent
pharmaceutical composition
naltrexone hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038103737A
Other languages
English (en)
Inventor
B·欧西拉克
H·-P·黄
P·格利伯
R·曼尼恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eurosec Co ltd
Euro Celtique SA
Original Assignee
Eurosec Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eurosec Co ltd filed Critical Eurosec Co ltd
Publication of CN1652752A publication Critical patent/CN1652752A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Abstract

本发明涉及盐酸纳曲酮组合物以及稳定盐酸纳曲酮的方法。

Description

盐酸纳曲酮组合物
本申请要求提交于2002年3月14日的美国临时专利申请No.60/364521的优先权，其内容参考引用于此。
发明领域
本发明涉及包含盐酸纳曲酮和稳定剂的药物组合物及其制备和使用方法。
发明背景
纳曲酮是阿片样拮抗剂。在美国专利No.3332950中说明了合成纳曲酮的化合物和方法。当长期与足量的慢性主药吗啡、海洛因或其它阿片样物质共同服用时，纳曲酮可以降低对阿片样物质的身体依赖性的影响。
WO 01/58451揭示了一种口服剂型，它包含可释放形式的阿片样促效药和螯合的阿片样拮抗剂，当完整服用所述剂型时，上述拮抗剂基本上不会释放。
EP 0880352说明了稳定纳曲酮的方法，用于防止纳曲酮二聚成二纳曲酮(bisnaloxone)。
在许多动物和临床研究中已经评价了纳曲酮的药理和药物代谢动力学性质(例如，见Gonzalez J P，et a1.Naltrexone：A review of its Pharmacodynamic andPharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of OpioidDependence.Drugs 1988；35：192-213)。在口服之后，纳曲酮被迅速吸收(1小时内)，且口服生物利用度为5-40％。纳曲酮蛋白质结合约为21％，单剂量服用之后的体积分布为16.1L/Kg。
盐酸纳曲酮是市售的片剂(Revia，DuPont)，用于治疗酒精依赖症，以及用于阻抑外服阿片样物质(见例如Revia，Physician′s Desk Reference 51st ed.，Montvale，NJ；″Medical Economics″1997，51：957-959)。据称50mg剂量的Revia可以阻抑静脉内注射25mg海洛因的药理作用多达24小时。
可接受的药物组合物的一个要求是它必须稳定，在制造所述组合物和患者服用之间的时间内，所述活性成分基本上不会分解。例如，已知许多药物会进行水解，这是药物分解最常见的途径。水解会受例如光、氧化和pH的影响。
已经发现，盐酸纳曲酮在储存时或许是因为热、光和/或氧气会降解。当盐酸纳曲酮的剂量较少时，这种降解对盐酸纳曲酮药效的影响比剂量较大时的影响更大。
本领域中，要求盐酸纳曲酮组合物的量小于20mg，能抑制盐酸纳曲酮的降解并保持其稳定性。
本文所引用的所有文献均全文参考引用于此。
发明目的和概述
本发明的目的是提供一种稳定盐酸纳曲酮的组合物和方法。
本发明某些实施方式的目的是提供包含盐酸纳曲酮和药物可接受稳定剂的药物组合物。
本发明某些实施方式的目的是提供包含盐酸纳曲酮的药物组合物，其中，所述组合物在制造、储存以及分发盐酸纳曲酮过程中具有足够稳定性。
本发明某些实施方式的目的是提供包含盐酸纳曲酮的组合物以及抑制盐酸纳曲酮降解产物形成的方法。
本发明可以达到这些和其它目的，它部分涉及包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂的药物组合物。在某些实施方式中，盐酸纳曲酮的量大于0.001mg，且小于20mg，或者量大于0.01mg且小于20mg。
在某些实施方式中，本发明涉及包含20mg或更少盐酸纳曲酮和稳定剂的药物组合物，上述稳定剂抑制盐酸纳曲酮的降解产物的形成。
在某些实施方式中，本发明涉及包含20mg或更少量的盐酸纳曲酮和稳定剂的药物组合物，其中，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下储存1个月之后，所述组合物保持至少约90％，较好是至少约95％，更好是至少约98％，最好是至少约99％的未降解形式的盐酸纳曲酮。
在某些实施方式中，本发明涉及包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂的药物组合物，其中，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下储存3个月，较好是6个月之后，所述组合物保持至少约90％，较好是至少约95％，更好是至少约98％，最好是至少约99％的未降解形式的盐酸纳曲酮。
在某些实施方式中，本发明涉及包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂的药物组合物，其中，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下储存9个月，较好是12个月，更好是18个月之后，所述组合物保持至少约90％，较好是至少约95％，更好是至少约98％，最好是至少约99％的未降解形式的盐酸纳曲酮。
在某些实施方式中，本发明涉及包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂的药物组合物，上述稳定剂抑制了盐酸纳曲酮的降解，所述稳定剂不是BHT。
在某些实施方式中，本发明涉及包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂的药物组合物，上述稳定剂抑制了盐酸纳曲酮的降解，其中，将盐酸纳曲酮和稳定剂一起置于许多药物可接受的惰性小珠中。
在某些实施方式中，本发明涉及包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和水溶性稳定剂的药物组合物，上述稳定剂抑制了盐酸纳曲酮的降解。
在某些实施方式中，本发明涉及包含20mg或更少的盐酸纳曲酮、稳定剂和螯合剂的药物组合物，其中，稳定剂或螯合剂中的至少一种抑制了盐酸纳曲酮的降解。
在某些实施方式中，本发明涉及包含20mg或更少的盐酸纳曲酮，和螯合剂，该螯合剂抑制盐酸纳曲酮的降解。
在某些实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，它包括惰性芯、第一层和第二层，所述第一层在所述芯和第二层之间，所述第一层包含盐酸纳曲酮和稳定剂，所述第二层包含疏水材料，其中，在剂型中包含一个或多个惰性芯(即具有第一层和第二层)，提供总共20mg或更少的盐酸纳曲酮。
在某些实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，它包括惰性芯、第一层、第二层和第三层，所述第一层在所述芯和第二层之间，所述第二层在第一层和第三层之间，所述第一层包含盐酸纳曲酮和稳定剂，所述第二层包含第一疏水材料，所述第三层包含第二疏水材料，其中，在剂型中包含一个或多个惰性芯(即具有第一层、第二层和第三层)，提供总共20mg或更少的盐酸纳曲酮。
在某些实施方式中，本发明涉及包含基质的药物组合物，所述基质包含盐酸纳曲酮、稳定剂和疏水材料。
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含10mg盐酸羟氢可待酮、小于约5.0mg的盐酸纳曲酮和稳定剂。
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含第一组分和第二组分，所述第一组分包含约10mg盐酸羟氢可待酮，所述第二组分包含(I)小于约5.0mg盐酸纳曲酮和(ii)稳定剂。
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含20mg盐酸羟氢可待酮、小于约5.0mg的盐酸纳曲酮和稳定剂。
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含第一组分和第二组分，所述第一组分包含约20mg盐酸羟氢可待酮，所述第二组分包含(I)小于约5.0mg盐酸纳曲酮和(ii)稳定剂。
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含40mg盐酸羟氢可待酮、小于约5.0mg的盐酸纳曲酮和稳定剂。
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含第一组分和第二组分，所述第一组分包含约40mg盐酸羟氢可待酮，所述第二组分包含(I)小于约5.0mg盐酸纳曲酮和(ii)稳定剂。
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含约5-20mg重酒石酸氢可酮、小于约5.0mg的盐酸纳曲酮和稳定剂。
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含第一组分和第二组分，所述第一组分包含约约5-20mg重酒石酸氢可酮，所述第二组分包含(I)小于约5.0mg盐酸纳曲酮和(ii)稳定剂。
本发明也涉及制备本文所述药物组合物的方法。
本发明还涉及治疗患者的方法，包括给患者服用本文所述的药物组合物。
在某些实施方式中，本发明包含盐酸纳曲酮的组合物能在室温(例如，在药剂和药物框中常遇到的湿度和温度条件)下储存较长时间，而不会出现显著降解。
在本发明某些实施方式中，本发明盐酸纳曲酮和稳定剂可以加入基质组合物中。
本发明某些实施方式中，本发明盐酸纳曲酮和稳定剂可以加入珠状组合物中。
在本发明其它实施方式中，部分盐酸纳曲酮和稳定剂在基质中，和/或部分盐酸纳曲酮和稳定剂在一个或多个涂布小珠中。
在某些实施方式中，所述稳定剂是水溶性稳定剂、非水溶性稳定剂或者它们的混合物。
在某些实施方式中，本发明盐酸纳曲酮和稳定剂是螯合的，当完整服用所述剂型时基本上不会释放，这如WO 01/58451所述。
本发明组合物包含但不限于口服剂型，如药片或胶囊。本发明组合物可以包含本领域那些技术人员已知的任何所需的药物赋形剂。
术语“盐酸纳曲酮”是指所有形式的盐酸纳曲酮，例如，含水形式和无水形式。
针对惰性小珠的术语“置于……周围”是指置于小珠周围的物质至少覆盖部分惰性小珠，在所述物质和小珠之间存在或没有中间层。
发明详述
所有剂型的重要方面涉及其稳定性。药物剂型的稳定剂涉及在储存即在具体容器和环境中时保持其物理、化学、微生物学、治疗学、药学和毒物学性质。
在本发明某些实施方式的其它方面中，在药剂和药物框中常遇到的湿度和温度条件，例如室温和35-60％相对湿度下储存1年后，未降解盐酸纳曲酮的量大于其标称浓度的90％，更好是大于其标称浓度的95％。因此，当药物制剂例如药片中使用盐酸纳曲酮时，在室温(15-25℃)和35-60％相对湿度下储存1年之后，它至少保持90％，较好是至少95％的盐酸纳曲酮。
在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含盐酸纳曲酮和稳定剂。较好加入稳定剂，通过抑制降解产物的形成来抑制盐酸纳曲酮的降解。对于本发明来说，盐酸纳曲酮的降解产物包括但不限于例如10-羟基纳曲酮、10-酮纳曲酮、2，2’-二纳曲酮(假纳曲酮)、2，2’-二纳曲酮的氧化物、2，2’-二纳曲酮的二氧化物、纳曲酮和10-羟基纳曲酮的醛醇加合物、纳曲酮和10-酮纳曲酮的醛醇加合物、纳曲酮-N-氧化物、10-羟基纳曲酮-N-氧化物、10-酮基纳曲酮-N-氧化物、纳曲酮的半醌、纳曲酮的游离基过氧化物、纳曲酮的醛醇加合物、在7，6位偶合的纳曲酮醛醇加合物、在6，5位偶合的纳曲酮醛醇加合物、纳曲酮的醚连接加合物、纳曲酮和10-羟基纳曲酮的醚连接加合物、纳曲酮和10-酮基纳曲酮的醚连接加合物、脱氢纳曲酮、羟基-纳曲酮、酮基-纳曲酮、其盐和其混合物等。
本发明所用稳定剂包括但不限于例如有机酸、羧酸、氨基酸(例如，半胱氨酸、L-半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸甘氨酸或二盐酸胱氨酸)的酸式盐、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其衍生物、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸氢钙、二氧化硫、亚硫酸钠、硫酸氢钠、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物，如水溶性维生素E或乙酸醋氨酚、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和或者碱金属、碱土金属和其乙本它金属的亚硫酸氢盐、PHB、酯、没食子酸盐、丁基化羟基苯甲醚(BHA)或丁基化羟基甲苯(BHT)和2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-对甲酚、叔丁基氢醌、二叔戊基氢醌、二叔丁基氢醌、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、邻苯二酚、焦棓酚、没食子酸丙酯和去甲二氢菊木酸，以及低级脂肪酸、水果酸、磷酸、抗坏血酸和苯甲酸及其盐、酯、衍生物和异构化合物，抗坏血酸棕榈酸酯、卵磷脂、单-和多羟基化苯衍生物、乙二胺-四乙酸及其盐、柠康酸、铁杉脂素，碳酸二乙酯、亚甲基二氧苯酚、kephaline、β，β’-二硫代丙酸，联苯和其它苯基衍生物、其药物可接受的盐，以及它们的混合物。在某些优选的实施方式中，稳定剂是BHT。在其它优选实施方式中，稳定剂是抗坏血酸。所有或部分抗坏血酸可以用抗坏血酸金属盐或铵盐(例如抗坏血酸钠、抗坏血酸钾和/或抗坏血酸碘)代替。优选抗坏血酸钠。
在某些实施方式中，所述稳定剂选自有机酸、羧酸、氨基酸的酸式盐、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其衍生物、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠、醋氨酚、醋氨酚的水溶性和脂溶性衍生物，亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和亚硫酸氢盐、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-对甲酚、叔丁基氢醌、二叔戊基氢醌、二叔丁基氢醌、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、邻苯二酚、焦棓酚、酯和去甲二氢菊木酸，磷酸、抗坏血酸和苯甲酸、酯、衍生物和异构化合物，抗坏血酸棕榈酸酯、其药物可接受的盐，以及它们的混合物。
通常，可以是任何能有效抑制盐酸纳曲酮降解的量。组合物中所含稳定剂的优选浓度约为盐酸纳曲酮组合物总重量的0.001-10重量％，约为0.001-5重量％，约为0.01-2重量％；或者约为0.025-2重量％。本发明还涉及稳定剂混合物，尤其是上述稳定剂混合物的应用。
在某些实施方式中，在将稳定剂和盐酸纳曲酮混合之前，将所述稳定剂溶解或分散在溶液中。之后，必须调节所述稳定剂溶液或分散液的pH，提供稳定化的盐酸纳曲酮组合物。在某些实施方式中，所述稳定剂溶液或分散液的pH调至3-5，较好是约4。
许多反应，包括许多氧化和分解反应通过溶液中存在的痕量金属离子催化。许多药物会通过由金属离子催化的氧化和水解反应降解。因此，金属离子的存在会明显加快这些药物的降解。因此，也可以使用螯合剂来抑制盐酸纳曲酮的降解。
在某些实施方式中，本发明的组合物包含螯合剂。在某些实施方式中，除了本发明的稳定剂以外，还可以使用所述螯合剂，或者用螯合剂代替上述稳定剂。本发明所用螯合剂包括但不限于例如EDTA(四乙酸乙二胺)、EDTA的盐、去铁敏B、去铁胺、二乙氨荒酸钠、青霉胺、二氨戊乙酸钙、二乙撑三胺五醋酸的钠盐、二巯琥珀酸、曲恩汀、氮川三乙酸、反式-二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙磺酸(BES)、二亚乙基三胺五乙酸、二(氨基乙基)乙二醇醚N，N，N’，N’-四乙酸、N-2-乙酰氨基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N，N-二-羟乙基氨基乙酸(N-二(羟乙基)甘氨酸)、N-(三羟基甲基甲基)氨基乙酸(tricine)、氨基乙酰基氨基乙酸、亚氨基二乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸和其混合物及其盐。所述螯合剂较好是稳定的，和各种金属离子形成强金属配合物。此外，要求螯合剂完全无毒，且除了其螯合作用以外对身体没有任何药理作用。
所述螯合剂的浓度较好约为0.001-10重量％，约为0.001-5重量％，或者约为0.025-2重量％。所述螯合剂的浓度最好是盐酸纳曲酮组合物总重量的0.01-1重量％。
本发明还提供制造药物组合物的方法，所述方法包括(a)在水溶液中混合盐酸纳曲酮和稳定剂；(b)任选地加入螯合剂；(c)干燥步骤(b)的产物，形成固体或凝胶药物组合物。较好将盐酸纳曲酮和稳定剂制成加入剂型中的颗粒组合物。在某些实施方式中，除了水溶液以外，还可以使用有机溶液，或者使用有机溶液代替水溶液。
在某些实施方式中，所述包含盐酸纳曲酮的颗粒组合物制成颗粒。通过药物组合物领域中那些技术人员熟知的步骤形成所述颗粒。例如，在一个优选的方法中，通过将盐酸纳曲酮、稳定剂和载体与水一起湿法制粒，由此形成颗粒。
在某些实施方式中，将包含盐酸纳曲酮的颗粒组合物制成涂布的基底物质，如小珠、微球、晶种、小粒、离子交换树脂小珠和其它多颗粒系统。较好通过将盐酸纳曲酮和稳定剂溶于水中，然后使用Wuster嵌入物以例如nupariel30/35珠将所述溶液喷涂到基底物质上，制得涂布盐酸纳曲酮和稳定剂的基底物质。为了有助于纳曲酮粘结到小珠上，和/或为溶液着色等，在涂布所述小珠之前也可以任选地加入其它成分。例如，可以往溶液中加入包含羟丙基甲基纤维素等的产品(具有或不具有着色剂)，(例如，从Colorcon Inc.购得的Opadry，)在将其施涂到所述基底物质上之前混合所述溶液。然后，任选地用本文所述的屏蔽剂覆盖所得涂布基底物质。
例如，通过将造球剂(spheronizing agent)加入上述颗粒或基底物质组合物中，也可以制得包含盐酸纳曲酮的球状物。
在某些实施方式中，所述盐酸纳曲酮组合物还可以包含阻止扩散的涂层。在某些实施方式中，所述阻止扩散的涂层是肠溶包衣。所述肠溶包衣包含阴离子聚合物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素或者偏苯三酸(trimellatate)乙酸纤维素。市售阴离子聚合物的例子是Eudragit L30D。可以加入肠溶包衣中的其它任选成分是本文所述的增塑剂和抗粘剂或助流剂，如滑石、二氧化钛、硬脂酸镁、二氧化硅、癸二酸二丁酯、氢氧化铵、油酸胶体二氧化硅、其混合物等。在某些实施方式中，所述阻止扩散的涂层防止盐酸纳曲酮迁移通过其它可能施涂到盐酸纳曲酮组合物上的涂层。
可以使用任何常规使用的装置制备本文所述包含稳定的盐酸纳曲酮组合物的药物组合物。例如，将一个或多种上述稳定剂加入盐酸纳曲酮中，之后加入药物辅剂，如赋形剂、润滑剂和崩解剂。
在某些实施方式中，其中本发明组合物还包含润滑剂，本发明所用润滑剂包含但不限于例如硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、硬脂基延胡索酸钠和棕榈酸镁。本发明药物产品和方法中所用的任选润滑剂是和本发明稳定剂相容的物质。通常，所述润滑剂不含会显著影响稳定剂组分或药物组分的功能的润滑剂。
通常，所述润滑剂的量约为0.1-10％，较好是约0.1-5％。
在某些实施方式中，本发明组合物还包含药物可接受的载体。该组合物中所用的载体也必须是和所述稳定剂相容的物质，在组合物中，它们不会影响稳定剂的功能。通常，本文所用载体是例如(但不限于)微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、甘露醇、以及它们的混合物等。在Handbook of PharmaceuticalExcipients，American Pharmaceutical Association(1986)中说明了可用于配制口服剂型的药物可接受的载体和赋形剂的其它例子，其内容参考引用于此。
在某些实施方式中，本发明组合物还包含控释涂层。这种控释涂层可以包含例如以下提到的烷基纤维素聚合物、丙烯酸聚合物或者它们的混合物。
烷基纤维素聚合物
纤维素材料和聚合物(包括烷基纤维素)为提供适于涂布本发明小珠的疏水材料。例如，虽然技术人员意识到，可以容易地单独或任意混合使用其它纤维素和/或烷基纤维素聚合物，作为本发明疏水涂层的全部或部分，但是一个优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素。
一种市售乙基纤维素水分散体是Aquacoat(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。通过将乙基纤维素溶解在和水不混溶的有机溶剂中，然后在表面活性剂和稳定剂存在下的水中进行乳化，由此制备Aquacoat。在均化产生亚微米级液滴之后，所述有机溶剂在真空下蒸发，形成假胶乳。在制造过程中，所述假胶乳中不加入任何增塑剂。因此，在用作涂料之前，必须在使用前将Aquacoat和合适的增塑剂均质混合。
另一种乙基纤维素的水分散体是市售的Surelease(Colorcon，HIC.，WestPoint，Pennsylvania，U.S.A.)。通过在制造过程中往所述分散体中加入增塑剂来制备这种产品。将聚合物、增塑剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)的热熔物制备成均匀混合物，然后用碱性溶液稀释，制得水分散体，它可以直接施涂到基底物质上。
丙烯酸聚合物
在本发明其它优选实施方式中，包含控释涂层的疏水材料是药物可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选实施方式中，丙烯酸聚合物包括一种或多种氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物。本领域熟知的是氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物，在NF XVII中描述为季铵其含量低的丙烯酸和甲基丙烯酸完全聚合的共聚物。
为了获得所需的溶解曲线，必须结合两种或多种具有不同物理性质的氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物，如往中性(甲基)丙烯酸酯中加入不同摩尔比的季铵基。
某些甲基丙烯酸酯类聚合物可以用于制备pH依赖性涂层，它可用于本发明中。例如，有一类由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，它也已知为甲基丙烯酸共聚物或者聚甲基丙烯酸酯类，从RhmTech，Inc.购得的Eudragit。还有几种不同类型的Eudragit。例如，EudragitE是在酸性介质中溶胀和溶解的甲基丙烯酸共聚物的例子。EudragitL是在约pH＜5.7时不溶胀且在pH＞6时溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在pH＜6.5时不溶胀且在pH＞7时溶解。EudragitRL和EudragitRS可在水中溶胀，被这些聚合物吸收的水量取决于pH，但是涂有EudragitRL和EudragitRS的剂型是与pH无关的。
在本发明的某些实施方式中，当涂料包含疏水材料的水分散体时，在疏水材料水分散体中加入有效量的增塑剂可以进一步提高缓释涂层的物理性质。例如，由于乙基纤维素的玻璃化转变温度相对较高，在正常涂布条件下不会形成柔性薄膜，在将其用作涂料之前，较好将增塑剂加入包含缓释涂料的乙基纤维素涂料中。涂布溶液中所含的增塑剂的量是以成膜剂的浓度计的，例如，多数约为成膜剂的1-50重量％的。但是，只有在对具体涂布溶液和施涂方法进行仔细试验之后，才可以完全确定增塑剂的浓度。
合适乙基纤维素用增塑剂的例子包括不溶于水的增塑剂，如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯以及三醋精，虽然可以使用其它不溶于水的增塑剂(如乙酰化单酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是本发明乙基纤维素水分散体尤其优选的增塑剂。
本发明丙烯酸聚合物适用的增塑剂例子包括但不限于柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯NF XVI，柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯和可能的1，2-丙二醇。已经证实适于提高由丙烯酸薄膜如EudragitRL/RS漆溶液形成的薄膜的弹性的其它增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。柠檬酸三乙酯是本发明乙基纤维素水分散体尤其优选的增塑剂。
除了上述成分，本发明组合物还可以包含合适量的其它材料，例如，药物领域中常用的制粒辅剂、着色剂、香料和助流剂。这些其它材料的量要足以为所需组合物提供所需的效果。
通常，其量要按照上述药物和稳定剂所给出的量，即它们能组成组合物的剩余部分。
本发明所得药物制剂的最终形式变化很大。因此，可以是药片、胶囊药片、胶囊、小药囊等。优选药片、胶囊药片、胶囊。
在本发明某些实施方式中，所述组合物是涂布薄膜的。例如，颗粒可以涂有薄膜，然后再分成盐酸纳曲酮的单位剂量(例如，置于明胶胶囊中)，或者压成片剂。同样，本发明制得的药片也可以涂有薄膜。通常，所述薄膜涂层基本上包含亲水聚合物，如羟丙基甲基纤维素，且不会影响药物从组合物中释放的速度。较好使用的薄膜涂层能形成坚固的连续薄膜，它光滑且精致，能含有颜料和其它涂料添加剂，无毒、惰性且不粘。
加入本发明盐酸纳曲酮的药片或胶囊通常包含0.01-20mg盐酸纳曲酮，较好是0.06-10mg，最好是约0.1-4mg如本文所述制备的盐酸纳曲酮。
本发明盐酸纳曲酮组合物通常可以代替美国专利No.6277384、美国专利No.5512578、5471943、5580876和5767125中所述的盐酸纳曲酮。
优选实施方式的详述
以下实施例说明了本发明的各方面。它们决不是以任何方式限制权利要求书。
实施例1
在实施例1中，制备0.125mg盐酸纳曲酮的组合物，它具有表1A所述的组成：
                                表1A
成分     量/单位(mg)     量/批(g)
无水盐酸纳曲酮     0.125     0.025
Plasdone C-30(聚乙烯吡咯烷酮)     5.0     1.0
Avicel PH-102(微晶纤维素)     58.2     11.64
水     25*     5.0*
Avicel PH-102     58.2     11.64
Cab-O-Sil(胶体二氧化硅)     0.3     0.06
Ac-Di-Sol(croscarnellose钠)     2.5     0.5
硬脂酸镁     0.7     0.14
总量     125     25.005
*在制造工艺中除去，且不计入总量。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮和plasdone C-30溶解在水中。将所述溶液加入Avicel PH-102中，同时在收集碗中混合；
2.干燥：将所述颗粒置于Glatt GPCG 15中，干燥至混合物含量的5％；
3.研磨：将干燥的颗粒研磨通过CoMil；
4.将所述颗粒和另外量的Avicel PH-102、Cab-O-Sil和Ac-Di-Sol量混合；
5.用硬脂酸镁润滑所述混合物；
6.压制：使用Stokes RB2压片机压制润滑的混合物。
测试实施例1中组合物在25±2℃和60±5％相对湿度下多达1年内每隔3个月的稳定性，并在表1B中列出以下结果。
                                                   表1B
  纳曲酮0.125mg片剂   25±2℃/60±5％RH，10个75毫升HDPE瓶，衬箔热诱导密封盖
  时间点   起始   3个月     6个月     9个月     12个月     18个月
  稳定性
  测试   限值
  化验(纳曲酮，标记的％)   90.0-110.0   99.9   97.5     97.6     92.2     96.5     92.8
  总相关物质   NMT5.0％   0.06   0.39     0.17     0.22     0.69     1.27
  含量均一性(平均％)   85.0-115.0   100.2
  10片的％RSD   NMT6.0   0.990
  溶解性(％溶解)   NLT60分钟内90％   103   103     106     94     95     95
测试实施例1中组合物在30±2℃和60±5％相对湿度下多达1年内每隔3个月的稳定性，并在表1C中列出以下结果。
                                        表1C
纳曲酮0.125mg片剂   30±2℃/60±5％RH，10个75毫升HDPE瓶，衬箔热诱导密封盖
时间点   起始   3个月   6个月   9个月     12个月
稳定性
测试 限额
化验(纳曲酮，标记的％) 90.0-110.0   99.9   96.9   95.5   92.4     92.7
总相关物质 NMT5.0％   0.06   0.33   0.67   0.96     1.85
溶解性(％溶解) NLT60分钟内90％   103   104   102   100     96
测试实施例1中组合物在40±2℃和75±5％相对湿度下6个月内的稳定性，并在表1D中列出以下结果。
                                         表1D
  纳曲酮0.125mg片剂     40±2℃/75±5％RH，10个75毫升HDPE瓶，衬箔热诱导密封盖
  时间点     起始   1个月     2个月     3个月     6个月
  稳定性
  测试 限值
  化验(纳曲酮，标记的％) 90.0-110.0     99.9   97.3     94.9     91.7     81.3
  未知的任何各物质 NMT0.2％     ＜0.2   ＜0.2     ＜0.2     0.27     0.40
  总相关物质 NMT1.5％     0.06   0.43     1.13     1.42     1.24
  溶解性(％溶解) NLT60分钟内90％     103   95     102     98     87
测试实施例1中组合物在25±2℃和60±5％相对湿度下在多达1年内每隔3个月内的稳定性，并在表1E中列出以下结果。
                                          表1E
  纳曲酮0.125mg片剂     25±2℃/60±5％RH，18个PVC泡罩
  时间点     起始     3个月     6个月     9个月     12个月
  稳定性
  测试 限值
  化验(纳曲酮，％标记的) 90.0-110.0     97.9     94.6     93.0     89.1     91.9
  总相关物质 NMT5.0％     1.02     0.46     0.86     0.17     0.80
  溶解性(％溶解) NLT60分钟内90％     99     97     88*     94     78
*S1和S2测试的平均值必须是在60分钟溶解大于85％。通过S2测试。
测试实施例1中组合物在40±2℃和75±5％相对湿度下6个月内的稳定性，并在表1F中列出以下结果。
表1F
纳曲酮0.125mg片剂 40±2℃/75±5％RH，18个PVC泡罩
时间点 起始  1个月  3个月  6个月
稳定性
测试 限值
化验(纳曲酮，标记的％) 90.0-110.0 97.9  88.6  68.2  52.6
总相关物质 NMT5.0％ 1.02  1.34  4.00  6.06
溶解性(％溶解) NLT，60分钟内90％ 99  90  64  71
实施例2
在实施例2中，制备0.5mg盐酸纳曲酮组合物，它具有表2A所列的组成：
                     表2A
成分     量/单位(mg)     量/批(g)
无水盐酸纳曲酮     0.5     0.1
Plasdone C-30     5.0     1.0
Avicel PH-102     58.0     11.6
水     25*     5.0*
Avicel PH-102     58.0     11.6
Cab-O-Sil     0.3     0.06
Ac-Di-Sol     2.5     0.5
硬脂酸镁     0.7     0.14
总量     125.0     25.0
*在制造工艺中除去，且不计入总量。
方法：
使用实施例1中所述相同的方法制备实施例2中的盐酸纳曲酮组合物。
测试实施例2中组合物在25±2℃和60±5％相对湿度下多达1年内每隔3个月的稳定性，并在表2B中列出以下结果。
                                          表2B
纳曲酮0.5mg片剂   25±2℃/60±5％RH，10个75毫升HDPE瓶，衬箔热诱导密封盖
时间点   起始   3个月   6个月   9个月   12个月   18个月
稳定性
测试 限值
化验(纳曲酮，标记的％) 90.0-110.0   98.0   97.0   95.5   94.9   93.2   91.6
总相关物质 NMT5.0％   0.10   0.49   0.71   0.74   0.38   2.08
含量均一性 85.0-115.0   96.8
10片的％RSD NMT6.0   0.97
溶解性(％溶解) NLT60分钟内90％   103   98   95   92   86   95
测试实施例2中组合物在30±2℃和60±5％相对湿度下多达1年内每隔3个月的稳定性，并在表2C中列出以下结果。
                                               表2C
纳曲酮0.5mg片剂   30±2℃/60±5％RH，10个75毫升HDPE瓶，衬箔热诱导密封盖
时间点   起始   3个月   6个月   9个月   12个月
稳定性
测试 限值
化验(纳曲酮，标记的％) 90.0-110.0   98.0   96.0   94.1   92.0   90.5
总相关物质 NMT5.0％   0.10   0.85   0.93   1.44   1.02
溶解性(％溶解) NLT60分钟内90％   103   97   94   92   91
测试实施例2中组合物在40±2℃和75±5％相对湿度下6个月内的稳定性，并在表2D中列出以下结果。
                                       表2D
纳曲酮0.5mg片剂   40±2℃/75±5％RH，10个75毫升HDPE瓶，衬箔热诱导密封盖
时间点   起始   1个月   2个月   3个月   6个月
稳定性
测试 限值
化验(纳曲酮，标记的％) 90.0-110.0   98.0   96.0   92.9   90.6   81.9
未知的任意个体 NMT0.2％   ＜0.2   ＜0.20   ＜0.2   0.32   0.44
总相关物质 NMT5.0％   0.10   0.94   1.50   2.22   2.45
溶解性(％溶解) NLT60分钟内90％   103   96   93   92   83
实施例3
在实施例3中，制备0.5mg盐酸纳曲酮组合物，它具有下表3A所列的组成：
              表3A
成分     量/单位(mg)
无水盐酸纳曲酮     0.5
Plasdone C-30     5.0
Avicel PH-102     58.0
水     25.0
Avicel PH-102     58.0
Ac-Di-Sol     2.5
Cab-O-Sil     0.3
硬脂酸镁     0.7
总量     125.0
方法：
使用实施例1中所述相同的方法制备实施例3中的盐酸纳曲酮组合物。
实施例4
在实施例4中，如实施例3所述制备0.5mg盐酸纳曲酮组合物，所述组合物用硬脂酸代替硬脂酸镁，并具有下表4A所列的组成：
                 表4A
    成分     量/单位(mg)
    无水盐酸纳曲酮     0.5
    Plasdone C-30     5.0
    Avicel PH-102     58.0
    水     25.0
    Avicel PH-102     57.45
    Ac-Di-Sol     2.5
    Cab-O-Sil     0.3
    硬脂酸     1.25
    总量     125.0
实施例5
在实施例5中，如实施例3所述制备0.5mg盐酸纳曲酮组合物，所述组合物加入硫代亚硫酸钠作为稳定剂，并具有下表5A所列的组成：
                表5A
    成分     量/单位(mg)
    无水盐酸纳曲酮     0.5
    Plasdone C-30     5.0
    Avicel PH-102     57.938
    水     25.0
    Avicel PH-102     58.0
    Ac-Di-Sol     2.5
    Cab-O-Sil     0.3
    硬脂酸镁     0.7
    硫代亚硫酸钠     0.0625
    总量     125.0
实施例6
在实施例6中，如实施例3所述制备0.5mg盐酸纳曲酮组合物，所述组合物加入焦亚硫酸氢钠作为稳定剂，并具有下表6A所列的组成：
                 表6A
    成分     量/单位(mg)
    无水盐酸纳曲酮     0.5
    Plasdone C-30     5.0
    Avicel PH-102     57.938
    水     25.0
    Avicel PH-102     58.0
    AcDiSol     2.5
    Cab-O-Sil     0.3
    硬脂酸镁     0.7
    焦亚硫酸氢钠     0.0625
    总量     125.0
实施例7
在实施例7中，如实施例3所述制备0.5mg盐酸纳曲酮组合物，所述组合物加入琥珀酸作为稳定剂，并具有下表7A所列的组成：
          表7A
成分 量/单位(mg)
无水盐酸纳曲酮 0.5
Plasdone C-30 5.0
Avicel PH-102 57.875
水 25.0
Avicel PH-102 58.0
AcDiSol 2.5
Cab-O-Sil 0.3
硬脂酸镁 0.7
琥珀酸 0.125
总量 125.0
实施例8
在实施例8中，在40℃和75％相对湿度的储存条件下将实施例3-7的组合物储存2个月。
配方变化 化验％ 总相关物质
实施例# 起始 1个月40/75 2个月40/75 起始 1个月40/75 2个月40/75
3 无(对照物) 100.9 91.7 88.4 0.30 0.55 1.35
4 硬脂酸 98.3 89.8 88.3 0.16 0.63 1.67
5 硫代亚硫酸钠 101.4 97.1 95.5 0.64 0.74 0.77
6 焦亚硫酸氢钠 95.3 95.3 94.8 0.17 0.34 1.05
7 琥珀酸 97.1 90.8 88.8 0.70 0.80 1.9
配方变化 10-酮纳曲酮
 实施例# 起始  1个月，40/75  2个月，40/75
 3 无(对照物) 0.09  0.09  0.19
 4 硬脂酸 0.09  0.10  0.34
 5 硫代亚硫酸钠 0.04  0.26  0.03
 6 焦亚硫酸氢钠 ND  0.04  0.01
 7 琥珀酸 0.17  0.11  0.16
结果显示，在保持纳曲酮含量时，加入焦亚硫酸氢钠明显比其它配方改进更加有效。在评定时，硫代亚硫酸钠排第二，之后是琥珀酸。
通过焦亚硫酸氢钠也可以使相关物质的产生最小，但是性能不如硫代亚硫酸钠和琥珀酸一样好。
将润滑剂从硬脂酸镁换成硬脂酸不会显著增大纳曲酮的测定值，并且实际上使相关物质增大将近两倍。
实施例9
在实施例9中，制备盐酸纳曲酮控释小珠，它具有表9A所列的组成：
                                   表9A
成分   Amt/单位(mg)   Amt/批(g)
步骤1：形成药物层 无水盐酸纳曲酮   0.658   12.15
非pareil珠(30/35目)   79.788   1473.0
Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   0.775   14.73
步骤2：阴离子聚合物涂层 Eudragit L30D(干)   3.023   55.8
柠檬酸三乙酯   0.756   13.95
单硬脂酸甘油酯   0.284   5.25
步骤3：缓释涂层 Eudragit RS30D(干)   32.5   600.0
柠檬酸三乙酯   6.5   120.0
Cab-o-sil   1.625   30.0
步骤4：密封涂层 Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   4.062   2325.0
总量(以干物质计)   130   2400
小珠制造方法：
1.将盐酸纳曲酮和Opadry Clear溶解在水中。在具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中，将药物溶液喷涂到非pareil小珠上；
2.将Eudragit RS30D、柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯分散在水中。将分散液喷涂到流化床涂布器中的包含药物的小珠上；
3.将Eudragit RS30D、柠檬酸三乙酯和胶体二氧化硅分散在水中。将分散液喷涂到流化床涂布器中的小珠上；
4.将Opadry Clear溶解在水中。在流化床涂布器中将所述溶液喷涂到所述小珠上；
5.在40℃下固化所述小珠24小时。
测试实施例9中组合物在40℃和75％相对湿度下的敞开容器中2个月内的稳定性，并在表9B中列出以下结果。
                            表9B
                 储存条件40℃/75％RH(敞开容器)
    起始     1个月     2个月
总相关物质(％Ntx)     6.8     10.3     9.4
10-酮纳曲酮(％Ntx)     3.2     7.5     6.7
化验(％)     101.4     87.7     85.5
实施例10
在实施例10中，如实施例9所述制备盐酸纳曲酮控释小珠，它还包含作为稳定剂的BHT，其组成列于下表10A中：
                                    表10A
成分   Amt/单位(mg)   Amt/批(g)
步骤1：形成药物层 无水盐酸纳曲酮   0.658   12.15
非pareil珠(30/35目)   79.788   1473.0
Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   0.775   14.31
BHT   0.029   0.54
步骤2：阴离子聚合物涂层 Eudragit L30D(干)   3.023   55.8
柠檬酸三乙酯   0.756   13.95
单硬脂酸甘油酯   0.284   5.25
步骤3：缓释涂层 Eudragit RS30D(干)   32.5   600.0
柠檬酸三乙酯   6.5   120.0
Cabosil   1.625   30.0
步骤4：密封涂层 Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   4.062   75.0
总量(以干物质计)   130.0   2400
测试实施例10中组合物在40℃和75％相对湿度下的敞开容器中1个月内的稳定性，并在表10B中列出以下结果。
                           表10B
                    储存条件40℃/75％RH
    起始     1个月     2个月
  总相关物质(％Ntx)     0.12     0.85     3.91
  10-酮纳曲酮(％Ntx)     0.05     0.14     0.2
  化验(％)     103.9     95.4     99.4
实施例11
在实施例11中，如实施例9所述制备盐酸纳曲酮控释小珠，它还包含作为稳定剂的抗坏血酸钠和作为螯合剂的EDTA，其组成列于下表11A中：
                           表11A
    成分   Amt/单位(mg)
步骤1：形成药物层     无水盐酸纳曲酮   0.584
    非pareil珠(30/35目)   80.179
    Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   0.341
    抗坏血酸钠   0.065
    EDTA   0.065
步骤2：阴离子聚合物涂层     Eudragit L30D(干)   3.023
    柠檬酸三乙酯   0.756
    单硬脂酸甘油酯   0.284
步骤3：缓释涂层     Eudragit RS30D(干)   32.5
    柠檬酸三乙酯   6.5
    Cabosil   1.625
步骤4：密封涂层     Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   2.438
    Cabosil   1.625
总量(以干物质计)   130
测试实施例11中组合物在40℃和75％相对湿度下的敞开容器中1个月内的稳定性，并在表11B中列出以下结果。
                      表11B
                储存条件40℃/75％RH
    起始     1个月
  总相关物质(％Ntx)     0.1     0.1
  10-酮纳曲酮(％Ntx)     ND     0.04
  化验(％)     112.6     108.3
实施例12
在实施例12中，如实施例9所述制备盐酸纳曲酮控释小珠，它还包含作为稳定剂的抗坏血酸，其组成列于下表12A中：
                             表12A
    成分   Amt/单位(mg)
步骤1：形成药物层     无水盐酸纳曲酮   0.584
    非pareil珠(30/35目)   80.26
    Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   0.341
    抗坏血酸   0.065
步骤2：阴离子聚合物涂层     Eudragit L30D(干)   3.023
    柠檬酸三乙酯   0.756
    单硬脂酸甘油酯   0.284
步骤3：缓释涂层     Eudragit RS30D(干)   32.5
    柠檬酸三乙酯   6.5
    Cabosil   1.625
步骤4：密封涂层     Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   3.532
    Cabosil   0.531
总量(以干物质计)   130.0
测试实施例12中组合物在40℃和75％相对湿度下的敞开容器中1个月内的稳定性，并在表12B中列出以下结果。
                     表12B
              储存条件40℃/75％RH
    起始     1个月
  总相关物质(％Ntx)     0.24     0.5
  10-酮纳曲酮(％Ntx)     ND     ND
  化验(％)     101.9     99.6
实施例13
在实施例13中，如实施例9所述制备盐酸纳曲酮控释小珠，它还包含作为稳定剂的没食子酸丙酯和作为螯合剂的EDTA，其组成列于下表13A中：
                            表13A
    成分   Amt/单位(mg)
步骤1：形成药物层     无水盐酸纳曲酮   0.61
    非pareil珠(30/35目)   80.211
    Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   0.919
    没食子酸丙酯   0.00581
    EDTA   0.00349
步骤2：阴离子聚合物涂层     Eudragit L30D(干)   3.022
    柠檬酸三乙酯   0.755
    单硬脂酸甘油酯   0.29
步骤3：缓释涂层     Eudragit RS30D(干)   32.534
    柠檬酸三乙酯   6.507
    Cabosil   1.627
步骤4：密封涂层     Opadry Clear(羟基丙基甲基纤维素)   3.538
    Cabosil   0.529
总量(以干物质计)   130
测试实施例13中组合物在40℃和75％相对湿度下的敞开容器中1个月内的稳定性，并在表13B中列出以下结果。
                      表13B
               储存条件40℃/75％RH
    起始     1个月
  总相关物质(％Ntx)     0.09     1.1
  10-酮纳曲酮(％Ntx)     ND     0.18
  化验(％)     110.5     107.4
实施例14
在实施例14中，制备2.0mg盐酸纳曲酮组合物，它具有下表14A所列的组成：
                    表14A
成分     量/单位(mg)     量/批(mg)
无水盐酸纳曲酮     2.0     116.7
Eudragit RSPO     88.0     5133.3
硬脂酸     15.0     875.0
硬脂醇     15.0     875.0
总量     120     7000
方法：
1.研磨：使用筛分研磨机(Fitzmill)研磨所述硬脂醇；
2.掺合：使用对流混合器(具有增强棒的V-掺合机)，在室温下掺合所有的成分；
3.使用设定在75-100℃之间的加热头将所述掺合物挤成约1mm直径的线料，并切割成长度约1mm的圆柱小粒。
稳定性数据
制造完成时纳曲酮的相关物质总量＝2.07％10-酮纳曲酮＝ND
实施例15
在实施例15中，制备2.0mg盐酸纳曲酮组合物，它具有下表15A所列的组成：
                      表15A
  成分     量/单位(mg)     量/批(mg)
  无水盐酸纳曲酮     2.0     33.0
  Eudragit RSPO     88.0     1454.6
  硬脂酸     15.0     248.0
  硬脂基醇     15.0     248.0
  柠檬酸     1.0     16.6
  总量     121     2000
方法：
使用如实施例16所述的方法制备实施例15的盐酸纳曲酮组合物。
稳定性数据
制造完成时纳曲酮的相关物质总量＝0.18％10-酮纳曲酮＝ND
实施例16
在实施例16中，制备2.0mg包含作为稳定剂的BHT的盐酸纳曲酮组合物，它具有下表16A所列的组成：
                       表16A
  成分     量/单位(mg)     量/批(mg)
  无水盐酸纳曲酮     2.0     100.0
  Eudragit RSPO     88.0     4400
  硬脂酸     15.0     750.0
  硬脂基醇     15.0     750.0
  丁基羟基甲苯     1.0     50.0
  总量     121     6050
方法：
1.研磨：使用筛分研磨机(Fitzmill)研磨所述硬脂醇；
2.研磨：使用研钵和研杵研磨丁基羟基甲苯；
3.掺合：使用对流混合器(具有增强棒的V-掺合机)，在室温下掺合所有的成分；
4.使用设定在75-100℃之间的加热头将所述掺合物挤成约1mm直径的线料，并切割成长度约1mm的圆柱小粒。
5.封装：将所述小粒封装到硬明胶胶囊中。
稳定性数据
    起始     1个月40/75     3个月40/75     6个月40/75
试验     96.6％     98.0％     96.3％     95.7％
总相关物质     0.05％     0.16％     0.27％     0.85％
10-酮纳曲酮     ND     Nd     ND     ＜0.05
实施例17
在实施例17中，制备2.0mg包含作为稳定剂的BHT的盐酸纳曲酮组合物，它具有下表17A所列的组成：
                     表17A
成分     量/单位(mg)     量/批(mg)
无水盐酸纳曲酮     2.0     100.0
Eudragit RSPO     96.0     4400
无水磷酸二钙     6.0     300.0
硬脂醇     22.0     1100.0
丁基羟基甲苯     1.0     50.0
总量     127     6350
方法：
使用如实施例16所述的方法制备实施例17的盐酸纳曲酮组合物。
稳定性数据
测试实施例17所得组合物在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表17B中列出以下结果。
                                 表17B
 储存条件     时间，月   试验，％   总相关物质，％   含水量，％     10-酮纳曲酮
 N/A     起始   99.4   ＜0.05   1.18     ND
 25℃/60％RH     1   99.5   0.05   1.27     ND
 25℃/60％RH     2   98.4   0.05   1.76     ND
 25℃/60％RH     3   97.9   0.06   1.55     ND
 25℃/60％RH     6   98.4   0.75   1.36     ND
 40℃/75％RH     1   98.7   0.08   1.35     ND
 40℃/75％RH     3   96.3   0.14   1.83     ND
 40℃/75％RH     6   96.0   1.45   1.95     0.11
实施例18
在实施例18中，制备2.0mg盐酸纳曲酮和10.0mg氢可酮的组合物，它具有下表18A所列的组成：
                          表18A
    成分     量/单位(mg)     量/批(mg)
    无水盐酸纳曲酮     1.0     10.0
    重酒石酸氢可酮半五水合物     10.0     100.0
    Povidone K30     5.0     50.0
    微晶纤维素     84.0     840.0
    水*     N/A     400*
    总量     100     1000
*在最终产物中不存在。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、重酒石酸氢可酮和povidone K30溶解/分散在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至在室温下水分大致平衡；
3.研磨：使用筛分研磨机(CoMil)将颗粒研磨；
4.压制：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性
测试实施例18所得组合物在50℃下储存2周以及在40℃/75％相对湿度下1个月的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表18B中列出以下结果。
                                     表18B
   条件          纳曲酮化验   10-酮纳曲酮   相关物质总量
    结果     ％变化*   (％)   ％
   起始     112.0     N/A   ND   1.79
   2周/50℃     98.8     -11.8   0.54   6.10
   1月40℃/75％RH     100.0     -10.7   0.49   1.80
实施例19
在实施例19中，制备1.0mg盐酸纳曲酮和10.0mg氢可酮的组合物，所述组合物包含作为稳定剂的抗坏血酸，并具有下表19A所列的组成：
                           表19A
    成分     量/单位(mg)     量/批(mg)
    无水盐酸纳曲酮     1.0     10.0
    重酒石酸氢可酮半五水合物     10.0     100.0
    Povidone K30     5.0     50.0
    抗坏血酸     1.0     10.0
    微晶纤维素     83.0     830.0
    水*     N/A     400*
    总量     100     1000
*在最终产物中不存在。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、重酒石酸氢可酮、抗坏血酸和povidone K30溶解/分散在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至水含量为6.1％；
3.研磨：使用筛分研磨机(CoMil)将颗粒研磨；
4.压制：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性数据：
测试实施例19所得组合物在50℃下储存2周以及在40℃/75％相对湿度下1个月的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表19B中列出以下结果，和实施例18的结果进行比较。
                                            表19B
  实施例19   实施例18   实施例19   实施例18
条件 纳曲酮化验 纳曲酮化验   纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮   纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮
  结果   ％变化*   结果 ％变化*   (％)   ％
  起始   108.9   N/A   112.0 N/A   1.45/ND   1.79/ND
  2周/50℃   106.2   -2.5   98.8 -11.8   0.57/ND   6.10/0.54
  1月40℃/75％RH 107.2 -1.6 100.0 -10.7 0.78/ND 1.80/0.49
*为起始的百分数
实施例20
在实施例20中，制备0.5mg盐酸纳曲酮、5.0mg氢可酮和250mg醋氨酚的组合物，所述组合物包含作为稳定剂的抗坏血酸，并具有下表20A所列的组成：
                           表20A
    成分     量/剂量单位(mg)     量/批(g)
    无水盐酸纳曲酮     0.5     10.0
    重酒石酸氢可酮半五水合物     5.0     100.0
    Povidone K30     2.5     50.0
    抗坏血酸     0.5     10.0
    微晶纤维素     41.5     830.0
    水*     N/A     400*
    小计     50.0     1000
    研磨的颗粒     50.0     100.0
    DC醋氨酚(CompapL)**     277.8     555.5
    硬脂酸镁     2.25     4.5
    总量     330     660
*在最终产物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、重酒石酸氢可酮、抗坏血酸和povidone K30溶解/分散在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至水含量为6.1％；
3.研磨：使用筛分研磨机(CoMil)将颗粒研磨；
4.掺合：将所述研磨的颗粒和CompapL和硬脂酸镁掺合；
5.压制：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性数据：
测试实施例20所得组合物在50℃下储存2周以及在40℃/75％相对湿度下1个月的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表20B中列出以下结果。
                              表20B
                  实施例20
   条件   纳曲酮化验     纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮
  结果   ％变化*     (％)
   起始   107.7   N/A     2.32/Nd
   2周/50℃   106.1   -1.5     1.61/Nd
   1月40℃/75％RH   106.4   -1.2     0.95/Nd
*为起始的百分数
实施例21
在实施例21中，制备1.0mg盐酸纳曲酮和10.0mg氢可酮的组合物，所述组合物包含作为稳定剂的BHT，并具有下表21A所列的组成：
                         表21A
    成分   量/剂量单位(mg)     量/批(g)
    无水盐酸纳曲酮   1.0     15.0
    重酒石酸氢可酮半五水合物   10.0     150.0
    Povidone K30   5.0     75.0
    丁基羟基甲苯   0.1     1.50
    微晶纤维素   83.9     1258.5
    水*   N/A     400*
    总量   100     1500
*在最终产物中不存在。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、丁基羟基甲苯和povidone K30溶解/分散在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素和重酒石酸氢可酮中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至水含量为2.9％；
3.研磨：使用筛分研磨机(CoMil)将颗粒研磨；
4.压制：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性数据：
测试实施例21所得组合物在50℃下储存2周以及在40℃/75％相对湿度下1个月的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表21B中列出以下结果，和实施例18的结果进行比较。
  实施例21   实施例18     实施例21     实施例18
条件 纳曲酮化验 纳曲酮化验     纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮     纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮
  结果   ％变化*   结果   ％变化*     (％)     ％
  起始   100.2   N/A   112.0   N/A     0.38/ND     1.79/ND
  2周/50℃   99.9   -0.3   98.8   -11.8     0.68/ND     6.10/0.54
  1月，40℃/75％RH   99.9   -0.3   100.0   -10.7     1.63/ND     1.80/0.49
*为起始的百分数
实施例22
在实施例22中，制备0.125mg盐酸纳曲酮、5.0mg氢可酮和500mg醛氨酚的组合物，所述组合物包含作为稳定剂的抗坏血酸，并具有下表22A所列的组成：
                            表22A
成分   量/剂量单位(mg)     量/批(g)
制粒
无水盐酸纳曲酮   0.125     1.50
重酒石酸氢可酮半五水合物   5.0     60.0
Povidone K30   4.0     48.0
抗坏血酸   1.0     12.0
微晶纤维素   89.875     1078.5
水*   N/A     480.0*
小计   100     1200
最终掺合
研磨的颗粒   100     228.6
DC醋氨酚(CompapL)**   555.6     1271.4
硬脂酸镁   6.6     15.0
总量   662.2     1515
*在最终产物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、抗坏血酸和povidone K30溶解在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素和重酒石酸氢可酮中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至水含量为4.6％；
3.研磨：使用筛分研磨机(CoMil)将颗粒研磨；
4.掺合：将一部分研磨的颗粒和DC醛氨酚和硬脂酸镁掺合；
5.压制：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性数据：
测试实施例22所得组合物在50℃下储存2周的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表22B中列出以下结果。
                                表22B
                       实施例22
    条件   纳曲酮化验     纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮
  结果   ％变化*     (％)
    起始   100.6   N/A     0.95/Nd
    2周/50℃   97.1   -3.5     6.75/Nd
*起始的百分数
实施例23
在实施例23中，制备0.125mg盐酸纳曲酮、5.0mg氢可酮和500mg醛氨酚的组合物，所述组合物包含作为稳定剂的抗坏血酸，并具有下表23A所列的组成：
                            表23A
    成分   量/剂量单位(mg)     量/批(g)
    制粒
    无水盐酸纳曲酮   0.125     1.50
    重酒石酸氢可酮半五水合物   5.0     60.0
    Povidone K30   5.0     60.0
    抗坏血酸   1.0     12.0
    微晶纤维素   88.815     1065.78
    EDTA   0.060     0.72
    水*   N/A     480.0*
    小计   100     1200
    最终掺合
    研磨的颗粒   100     150
    DC醋氨酚(CompapL)**   555.6     834
    硬脂酸镁   6.6     9.89
    总量   662.2     984
*在最终产物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、抗坏血酸、EDTA和povidone K30溶解/分散在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素和重酒石酸氢可酮中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至水含量为4.6％；
3.研磨：使用筛分研磨机(CoMil)将颗粒研磨；
4.掺合：将一部分研磨的颗粒和DC醛氨酚和硬脂酸镁掺合；
5.压制：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性数据：
测试实施例23所得组合物在50℃下储存2周的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表23B中列出以下结果。
                                  表23B
                        实施例23
    条件   纳曲酮化验     纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮
  结果     ％变化*     (％)
    起始   104.2     N/A     0.40/Nd
    2周/50℃   102.6     -1.5     6.46/Nd
*起始的百分数
实施例24
在实施例24中，制备0.125mg盐酸纳曲酮、5.0mg氢可酮和500mg醛氨酚的组合物，所述组合物包含作为稳定剂的BHT，并具有下表24A所列的组成：
                              表24A
    成分   量/剂量单位(mg)     量/批(g)
    制粒
    无水盐酸纳曲酮   0.125     1.50
    重酒石酸氢可酮半五水合物   5.0     60.0
    Povidone K30   4.0     48.0
    丁基羟基甲苯   0.100     1.20
    微晶纤维素   90.775     1089.3
    水*   N/A     480.0*
    小计   100     1200
    最终掺合
    研磨的颗粒   100     226.6
    DC醋氨酚(CompapL)**   555.6     1259.8
    硬脂酸镁   6.0     13.6
    总量   661.6     1500
*在最终产物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、丁基羟基甲苯和povidone K30溶解/分散在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素和重酒石酸氢可酮中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至水含量为4.3％；
3.研磨：使用筛分研磨机(CoMil)将颗粒研磨；
4.掺合：将一部分研磨的颗粒和DC醛氨酚和硬脂酸镁掺合；
5.压制：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性数据：
测试实施例24所得组合物在50℃下2周的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表24B中列出以下结果。
                                 表24B
                        实施例24
    条件   纳曲酮化验     纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮
  结果   ％变化*     (％)
    起始   91.1   N/A     0.71/Nd
    2周/50℃   92.2   +1.2     0/Nd
*起始的百分数
实施例25
在实施例25中，制备0.125mg盐酸纳曲酮、5.0mg氢可酮和500mg醛氨酚的组合物，所述组合物包含作为稳定剂的BHT和EDTA，并具有下表25A所列的组成：
                         表25A
    成分   量/剂量单位(mg)     量/批(g)
    造粒
    无水盐酸纳曲酮   0.125     1.50
    重酒石酸氢可酮半五水合物   5.0     60.0
    Povidone K30   4.0     48.0
    丁基羟基甲苯   0.100     1.20
    EDTA   0.060     0.72
    微晶纤维素   90.715     1088.6
    水*   N/A     480.0*
    小计   100     1200
    最终掺合
    研磨的颗粒   100     226.6
    DC醋氨酚(CompapL)**   555.6     1259.8
    硬脂酸镁   6.0     13.6
    总量   661.6     1500
*在最终产物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、丁基羟基甲苯、EDTA和povidone K30溶解/分散在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素和重酒石酸氢可酮中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至水含量为3.6％；
3.筛分：使用手筛筛分所述干燥的颗粒；
4.掺合：将一部分研磨的颗粒和DC醛氨酚和硬脂酸镁掺合；
5.压制：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性数据：
测试实施例25所得组合物在50℃下2周的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表25B中列出以下结果。
表25B
实施例25
条件 纳曲酮化验 纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮
结果 ％变化* (％)
起始 91.5 N/A 0.66/Nd
2周/50℃ 93.2 +1.9 0.54/Nd
*起始的百分数
实施例26
在实施例26中，制备0.125mg盐酸纳曲酮、5.0mg氢可酮和500mg醛氨酚的组合物，所述组合物包含作为稳定剂的BHT，并具有下表26A所列的组成：
表26A
成分 量/剂量单位(mg) 量/批(g)
造粒
无水盐酸纳曲酮 0.125 1.50
重酒石酸氢可酮半五水合物 5.0 60.0
醋氨酚 50.0 600.0
Povidone K30 5.0 60.0
丁基羟基甲苯 0.100 1.20
微晶纤维素 39.775 477.3
水* N/A 480.0*
小计 100 1200
最终掺合
研磨的颗粒 100 250.5
DC醋氨酚(CompapL)** 500 1249.5
硬脂酸镁 6.0 15.0
总量 606.0 1515
*在最终产物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、丁基羟基甲苯和povidone K30溶解/分散在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素、醛氨酚和重酒石酸氢可酮中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至水含量为2.9％；
3.研磨：使用筛分研磨机(CoMil)研磨所述干燥的颗粒；
4.掺合：将一部分研磨的颗粒和DC醛氨酚和硬脂酸镁掺合；
5.压缩：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性数据：
测试实施例26所得组合物在50℃下2周的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表26B中列出以下结果。
表26B
实施例26
条件 纳曲酮化验 纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮
结果 ％变化* (％)
起始 102.7 N/A 0.68/ND
2周/50℃ 102.4 -0.3 0.41/ND
*起始的百分数
实施例27
在实施例27中，制备0.125mg盐酸纳曲酮、5.0mg氢可酮和500mg醛氨酚的组合物，所述组合物包含作为稳定剂的BHT和EDTA，并具有下表27A所列的组成：
                           表27A
    成分   量/剂量单位(mg)     量/批(g)
    制粒
    无水盐酸纳曲酮   0.125     1.50
    重酒石酸氢可酮半五水合物   5.0     60.0
    醋氨酚   50.0     600.0
    Povidone K30   5.0     60.0
    丁基羟基甲苯   0.100     1.20
    EDTA   0.060     0.72
    微晶纤维素   39.715     476.6
    水*   N/A     480.0*
    小计   100     1200
    最终掺合
    研磨的颗粒   100     250.5
    DC醋氨酚(CompapL)**   500     1249.5
    硬脂酸镁   6.0     15.0
    总量   606.0     1515
*在最终产物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法：
1.制粒：将盐酸纳曲酮、丁基羟基甲苯、EDTA和povidone K30溶解/分散在水中。将所述溶液/分散液加入微晶纤维素、醛氨酚和重酒石酸氢可酮中，同时在室温下在高剪切制粒机(Colette)中混合；
2.干燥：在进口温度为50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中将所述颗粒干燥至水含量为3.5％；
3.研磨：使用筛分研磨机(CoMil)研磨所述干燥的颗粒；
4.掺合：将一部分研磨的颗粒和DC醋氨酚和硬脂酸镁掺合；
5.压制：使用单冲压片机(Manesty F3)压制所述研磨的颗粒。
稳定性数据：
测试实施例27所得组合物在50℃下2周的储存条件下的纳曲酮稳定性，并在下表27B中列出以下结果。
                                   表27B
                          实施例27
    条件 纳曲酮化验   纳曲酮相关物质总量/10-酮-纳曲酮
结果     ％变化*   (％)
    起始 102.5     N/A   0.73/Nd
    2周/50℃ 101.8     -0.7   0.84/Nd
*起始的百分数
本发明许多其它变化对本领域那些技术人员来说是显而易见的，并且它们均在所附权利要求书的范围内。

Claims (63)

1.一种药物组合物，它包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂，所述稳定剂抑制了至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂抑制了降解产物的形成，所述降解产物选自10-羟基纳曲酮、10-酮纳曲酮、2，2’-二纳曲酮(假纳曲酮)、2，2’-二纳曲酮的氧化物、2，2’-二纳曲酮的二氧化物、纳曲酮和10-羟基纳曲酮的醛醇加合物、纳曲酮和10-酮纳曲酮的加合物、纳曲酮-N-氧化物、10-羟基纳曲酮-N-氧化物、10-酮纳曲酮-N-氧化物、纳曲酮的半醌、纳曲酮的游离基过氧化物、纳曲酮的醛醇加合物、在7，6位偶合的纳曲酮醛醇加合物、在6，5位偶合的纳曲酮醛醇加合物、纳曲酮的醚连接加合物、纳曲酮和10-羟基纳曲酮的醚连接加合物、纳曲酮和10-酮基纳曲酮的醚连接加合物、脱氢纳曲酮、羟基-纳曲酮、酮基-纳曲酮、其盐和其混合物。
3.一种药物组合物，它包含：
20mg或更少的盐酸纳曲酮；和
稳定剂；
所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下储存1个月之后，保持至少约90％未降解的形式盐酸纳曲酮。
4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下储存1个月之后，保持至少约95％未降解形式的盐酸纳曲酮。
5.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下储存1个月之后，保持至少约99％未降解形式的盐酸纳曲酮。
6.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的储存条件下储存3个月之后，保持至少约90％未降解形式的盐酸纳曲酮。
7.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的储存条件下储存6个月之后，保持至少约90％未降解形式的盐酸纳曲酮。
8.一种药物组合物，它包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂，所述稳定剂抑制了至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成，其中，所述稳定剂不是BHT。
9.一种药物组合物，它包含20mg或更少的盐酸纳曲酮以及稳定剂，所述稳定剂选自有机酸、羧酸、氨基酸的酸式盐、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其衍生物、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和亚硫酸氢盐、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-对甲酚、叔丁基氢醌、二叔戊基氢醌、二叔丁基氢醌、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、邻苯二酚、焦棓酚、没食子酸丙酯和去甲二氢菊木酸、磷酸、抗坏血酸和苯甲酸、酯、衍生物和异构化合物，抗坏血酸棕榈酸酯、其药物可接受的盐，以及它们的混合物。
10.权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂是抗坏血酸。
11.一种药物组合物，它包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂，所述稳定剂抑制了盐酸纳曲酮降解产物的形成，其中，所述混合物置于药物可接受的惰性小珠周围。
12.一种药物组合物，它包含盐酸纳曲酮和水溶性稳定剂，所述稳定剂抑制了至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成。
13.一种药物组合物，它包含：
20mg或更少的盐酸纳曲酮；
稳定剂；和
螯合剂；
所述稳定剂和螯合剂中的至少一种抑制至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成。
14.一种药物组合物，它包含20mg或更少的盐酸纳曲酮和螯合剂，所述螯合剂抑制了盐酸纳曲酮降解产物的形成。
15.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物可接受的稳定剂选自选自有机酸、羧酸、氨基酸的酸式盐、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其衍生物、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和亚硫酸氢盐、丁基化羟基苯甲醚(BHA)或丁基化羟基甲苯(BHT)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-对甲酚、叔丁基氢醌、二叔戊基氢醌、二叔丁基氢醌、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、邻苯二酚、焦棓酚、没食子酸丙酯和去甲二氢菊木酸、磷酸、抗坏血酸和苯甲酸、酯、衍生物和异构化合物，抗坏血酸棕榈酸酯、其药物可接受的盐，以及它们的混合物。
16.权利要求1所述的药物组合物，所述组合物还包含螯合剂。
17.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述螯合剂选自EDTA(四乙酸乙二胺)、EDTA的盐、去铁敏B、去铁胺、二乙氨荒酸钠、青霉胺、三氨戊乙酸钙、二乙撑三胺五醋酸的钠盐、二巯琥珀酸、曲恩汀、氮川三乙酸、反式-二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙磺酸(BES)、二亚乙基三胺五乙酸、二(氨基乙基)乙二醇醚N，N，N’，N’-四乙酸、N-2-乙酰氨基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N，N-二-羟乙基氨基乙酸(N-二(羟乙基)甘氨酸)、N-(三羟基甲基甲基)氨基乙酸(tricine)、氨基乙酰基氨基乙酸、亚氨基二乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸和其混合物及其盐。
18.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂的量约为所述组合物的0.001-10重量％。
19.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述盐酸纳曲酮的量为5mg或更少。
20.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述盐酸纳曲酮的量为1mg或更少。
21.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述盐酸纳曲酮的量为0.1mg或更少。
22.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂加入药物组合物中，其中，所述稳定剂抑制了至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成。
23.权利要求22所述的方法，其特征在于，所述稳定剂抑制了至少一种降解产物的形成，所述降解产物选自10-羟基纳曲酮、10-酮纳曲酮、2，2’-二纳曲酮(假纳曲酮)、2，2’-二纳曲酮的氧化物、2，2’-二纳曲酮的二氧化物、纳曲酮和10-羟基纳曲酮的醛醇加合物、纳曲酮和10-酮纳曲酮的醛酮加合物、纳曲酮-N-氧化物、10-羟基纳曲酮-N-氧化物、10-酮纳曲酮-N-氧化物、纳曲酮的半醌、纳曲酮的游离基过氧化物、纳曲酮的醛醇加合物、在7，6位偶合的纳曲酮醛醇加合物、在6，5位偶合的纳曲酮醛醇加合物、纳曲酮的醚连接加合物、纳曲酮和10-羟基纳曲酮的醚连接加合物、纳曲酮和10-酮纳曲酮的醚连接加合物、脱氢纳曲酮、羟基-纳曲酮、酮基-纳曲酮、其盐和其混合物。
24.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂加入药物组合物中，其中，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下储存1个月之后，保持至少约90％未降解形式的盐酸纳曲酮。
25.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂加入药物组合物中，其特征在于，所述稳定剂抑制了至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成，所述稳定剂不是BHT。
26.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括混合20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂，所述稳定剂选自有机酸、羧酸、氨基酸的酸式盐、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其衍生物、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和亚硫酸氢盐、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-对甲酚、叔丁基氢醌、二叔戊基氢醌、二叔丁基氢醌、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、邻苯二酚、焦棓酚、没食子酸丙酯和去甲二氢菊木酸、磷酸、抗坏血酸和苯甲酸、酯、衍生物和异构化合物，抗坏血酸棕榈酸酯、其药物可接受的盐，以及它们的混合物。
27.一种制备权利要求26所述药物组合物的方法，其特征在于，所述稳定剂是抗坏血酸。
28.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将20mg或更少的盐酸纳曲酮和稳定剂混合形成盐酸纳曲酮混合物，其特征在于，所述稳定剂抑制了至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成，所述盐酸纳曲酮混合物置于药物可接受的惰性小珠周围。
29.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将20mg或更少的盐酸纳曲酮和水溶性稳定剂加入药物组合物中，其特征在于，所述稳定剂抑制了至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成。
30.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将20mg或更少的盐酸纳曲酮、稳定剂和螯合剂加入药物组合物中，其特征在于，抑制了至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成。
31.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将20mg或更少的盐酸纳曲酮和螯合剂加入药物组合物中，其特征在于，所述螯合剂抑制了至少一种盐酸纳曲酮降解产物的形成。
32.权利要求22所述的方法，其特征在于，所述稳定剂选自有机酸、羧酸、氨基酸的酸式盐、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及其衍生物、苹果酸、异抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和亚硫酸氢盐、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-对甲酚、叔丁基氢醌、二叔戊基氢醌、二叔丁基氢醌、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、邻苯二酚、焦棓酚、没食子酸丙酯和去甲二氢菊木酸、磷酸、抗坏血酸和苯甲酸、酯、衍生物和异构化合物，抗坏血酸棕榈酸酯、其药物可接受的盐，以及它们的混合物。
33.权利要求22所述的方法，其特征在于，在将所述稳定剂和所述盐酸纳曲酮混合之前，将所述稳定剂分散或溶解在溶液中，形成包含稳定剂的悬浮液或溶液。
34.权利要求33所述的方法，其特征在于，所述悬浮液或溶液的pH约为3-5。
35.权利要求33所述的方法，其特征在于，所述悬浮液或溶液的pH约为4。
36.权利要求34所述的方法，其特征在于，所述pH要进行调节。[定义？]
37.权利要求22所述的方法，其特征在于，所述稳定剂的量约为所述剂型的0.001-10重量％。
38.权利要求30所述的方法，其特征在于，所述螯合剂选自EDTA(四乙酸乙二胺)、EDTA的盐、去铁敏B、去铁胺、二乙氨荒酸钠、青霉胺、二氨戊乙酸钙、二乙撑三胺五醋酸的钠盐、二巯琥珀酸、曲恩汀、氮川基三乙酸、反式-二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙烷磺酸(BES)、二亚乙基三胺五乙酸、二(氨基乙基)乙二醇醚N，N，N’，N’-四乙酸、N-2-乙酰氨基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N，N-二-羟乙基氨基乙酸(N-二(羟乙基)甘氨酸)、N-(三羟基甲基甲基)氨基乙酸(tricine)、氨基乙酰基氨基乙酸、亚氨基二乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸和其混合物及其盐。
39.权利要求22所述的方法，其特征在于，所述盐酸纳曲酮的量约为5mg或更少。
40.权利要求22所述的方法，其特征在于，所述盐酸纳曲酮的量约为1mg或更少。
41.权利要求22所述的方法，其特征在于，所述盐酸纳曲酮的量约为0.1mg或更少。
42.一种药物组合物，它包含20mg或更少的盐酸纳曲酮，以及稳定所述组合物来抑制至少一种盐酸纳曲酮降解产物形成的试剂。
43.一种药物组合物，所述组合物包含：
20mg或更少的盐酸纳曲酮，和
稳定所述组合物使所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下1个月之后，保持至少约90％未降解形式的盐酸纳曲酮的试剂。
44.权利要求43所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下储存1个月之后，保持至少约95％未降解形式的盐酸纳曲酮。
45.权利要求43所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的条件下储存1个月之后，保持至少约99％未降解形式的盐酸纳曲酮。
46.权利要求43所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的储存条件下储存3个月之后，保持至少约90％未降解形式的盐酸纳曲酮。
47.权利要求43所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物在40±2℃和75±5％相对湿度的储存条件下储存6个月之后，保持至少约90％未降解形式的盐酸纳曲酮。
48.一种药物组合物，所述组合物包括惰性芯、第一层和第二层，所述第一层在所述芯和第二层之间，所述第一层包含盐酸纳曲酮和稳定剂，所述第二层包含疏水材料，其中，在剂型中包含一个或多个惰性芯，提供总共20mg或更少的盐酸纳曲酮。
49.一种药物组合物，所述组合物包括惰性芯、第一层、第二层和第三层，所述第一层在所述芯和第二层之间，所述第二层在第一层和第三层之间，所述第一层包含盐酸纳曲酮和稳定剂，所述第二层包含第一疏水材料，所述第三层包含第二疏水材料，其中，在剂型中包含一个或多个惰性芯，提供总共20mg或更少的盐酸纳曲酮。
50.一种药物组合物，它包含约10mg盐酸羟氢可待酮、小于约5.0mg盐酸纳曲酮和稳定剂。
51.一种药物组合物，它包含第一组分和第二组分，所述第一组分包含约10mg盐酸羟氢可待酮，所述第二组分包含小于约5.0mg的盐酸纳曲酮和稳定剂。
52.一种药物组合物，它包含约20mg盐酸羟氢可待酮、小于约5.0mg盐酸纳曲酮和稳定剂。
53.一种药物组合物，它包含第一组分和第二组分，所述第一组分包含约20mg盐酸羟氢可待酮，所述第二组分包含小于约5.0mg的盐酸纳曲酮和稳定剂。
54.一种药物组合物，它包含约40mg盐酸羟氢可待酮、小于约5.0mg盐酸纳曲酮和稳定剂。
55.一种药物组合物，它包含第一组分和第二组分，所述第一组分包含约40mg盐酸羟氢可待酮，所述第二组分包含小于约5.0mg的盐酸纳曲酮和稳定剂。
56.权利要求51所述的药物组合物，其特征在于，所述第二组分包括惰性芯、第一层和第二层，所述第一层在所述芯和第二层之间，所述第一层包含盐酸纳曲酮和稳定剂，所述第二层包含疏水材料。
57.权利要求51所述的药物组合物，其特征在于，所述第二组分包括惰性芯、第一层、第二层和第三层，所述第一层在所述芯和第二层之间，所述第二层在第一层和第三层之间，所述第一层包含盐酸纳曲酮和稳定剂，所述第二层包含第一疏水材料，所述第三层包含第二疏水材料。
58.权利要求51所述的药物组合物，其特征在于，所述第二组分包含基质，所述基质包含所述盐酸纳曲酮、所述稳定剂和疏水材料。
59.一种药物组合物，所述组合物包含约5-20mg重酒石酸氢可酮、小于约5.0mg盐酸纳曲酮和稳定剂。
60.一种药物组合物，所述组合物包含第一组分和第二组分，所述第一组分包含约5-20mg重酒石酸氢可酮，所述第二组分包含小于约5.0mg盐酸纳曲酮和稳定剂。
CNA038103737A 2002-03-14 2003-03-14 盐酸纳曲酮组合物 Pending CN1652752A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36452102P 2002-03-14 2002-03-14
US60/364,521 2002-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1652752A true CN1652752A (zh) 2005-08-10

Family

ID=28041930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038103737A Pending CN1652752A (zh) 2002-03-14 2003-03-14 盐酸纳曲酮组合物

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20030229111A1 (zh)
EP (2) EP1482912B1 (zh)
JP (2) JP4683842B2 (zh)
KR (1) KR20040098660A (zh)
CN (1) CN1652752A (zh)
AT (1) ATE510534T1 (zh)
AU (1) AU2003220290B2 (zh)
BR (1) BR0308452A (zh)
CA (2) CA2478558C (zh)
CO (1) CO5611137A2 (zh)
ES (1) ES2616981T3 (zh)
IL (1) IL163911A0 (zh)
MX (1) MXPA04008772A (zh)
RU (1) RU2004130441A (zh)
WO (1) WO2003077867A2 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101405031A (zh) * 2006-08-04 2009-04-08 惠氏公司 用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途
CN101658489B (zh) * 2008-08-27 2011-11-23 海南四环心脑血管药物研究院有限公司 一种盐酸纳美芬注射液及其制备方法
CN101534792B (zh) * 2006-08-04 2013-02-20 爱的发 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂
CN104902880A (zh) * 2012-11-09 2015-09-09 普渡制药公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
CN105473131A (zh) * 2013-06-05 2016-04-06 法奈克斯公司 用于组合的活性药物成分的稳定口服溶液
CN105582011A (zh) * 2014-10-24 2016-05-18 江苏国丹生物制药有限公司 溴甲纳曲酮固体组合物及其制备方法

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2266564T1 (sl) 1997-12-22 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista
SI1299104T1 (sl) 2000-02-08 2009-10-31 Euro Celtique Sa Oralne formulacije opioidnih agonistov, varne pred zlorabo
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
DE20308437U1 (de) 2002-04-05 2003-11-13 Euro Celtique Sa Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
WO2005007135A1 (en) * 2002-08-15 2005-01-27 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions
DK2368553T3 (en) 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
AU2004277898B2 (en) * 2003-09-25 2009-04-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
PT1729730E (pt) * 2004-03-30 2009-04-06 Euro Celtique Sa Forma de dosagem resistente às violações que compreende um adsorvente e um agente adverso
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
CA2865389A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms and uses thereof
TWI553009B (zh) 2007-03-29 2016-10-11 普吉尼製藥公司 末梢性類鴉片受體拮抗劑及其用途
HUE025662T2 (en) 2007-03-29 2016-04-28 Wyeth Llc Peripheral opioid receptor and antagonists and their uses
JP5099127B2 (ja) 2007-04-26 2012-12-12 東レ株式会社 ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な固形製剤
JP5343845B2 (ja) * 2007-05-21 2013-11-13 東レ株式会社 特定の有機酸を含有する経口製剤並びに経口製剤の溶出性及び化学的安定性の改善方法
EP2065038A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
EP2240489A1 (en) 2008-02-06 2010-10-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
WO2010002576A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 University Of Chicago Particles containing an opioid receptor antagonist and methods of use
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
TR201802379T4 (tr) 2008-10-24 2018-03-21 Toray Industries 4,5-epoksimorfinan türevi içeren stabil tablet.
CA2754853C (en) 2009-03-10 2015-04-28 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
EP2263665A1 (en) 2009-06-02 2010-12-22 Pharnext New compositions for treating CMT and related disorders
US9393241B2 (en) 2009-06-02 2016-07-19 Pharnext Compositions for treating CMT and related disorders
WO2011052499A1 (ja) * 2009-10-28 2011-05-05 第一三共株式会社 貯蔵安定性が改善された医薬組成物
CN107308125B (zh) 2010-03-11 2021-07-16 惠氏有限责任公司 甲基纳曲酮的口服制剂和亲脂盐
EP2568965A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
KR20130030261A (ko) 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조
TWI560170B (en) * 2011-12-06 2016-12-01 Lundbeck & Co As H Process for recovery of nalmefene hydrochloride
UA116567C2 (uk) 2013-07-23 2018-04-10 Євро-Селтік С.А. Комбінація оксикодону та налоксону для застосування в лікуванні болю у пацієнтів, які страждають від болю та захворювання, що призводить до дисбактеріозу кишечнику та/або підвищує ризик кишкової бактеріальної транслокації
KR102194174B1 (ko) 2013-11-13 2020-12-23 유로-셀티큐 에스.에이. 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
WO2017053938A1 (en) * 2015-09-24 2017-03-30 Pain Therapeutics, Inc. Crystalline salts of naloxone and naltrexone
US10383870B2 (en) 2016-06-10 2019-08-20 Pharnext Early treatment of CMT disease
JP2019536476A (ja) * 2016-10-18 2019-12-19 アンテイア インコーポレイテッド ノル−オピオイドおよびナル−オピオイドベンジルイソキノリンアルカロイドの作製方法
US11185540B2 (en) * 2017-04-12 2021-11-30 Pardon My Scotch Llc. Extended release compositions of opioid antagonists and phosphodiesterase 5 inhibitors
WO2020012248A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Novel naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods
US10807995B2 (en) 2018-07-13 2020-10-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Thienothiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods
WO2020094634A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods
WO2021005501A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Intas Pharmaceuticals Ltd. Naltrexone formulation
EP4062973A4 (en) * 2019-11-20 2023-11-29 Shionogi & Co., Ltd SOLID FORMULATION CONTAINING 6,7-UNSATURATED-7-CARBAMOYL MORPHINAND DERIVATIVE
EP4039252A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising naltrexone hydrochloride

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US4587118A (en) * 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
FR2609632B1 (fr) * 1987-01-21 1991-03-29 Shelly Marc Nouvelle application therapeutique de la 17-(cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinon-6-one et les compositions pharmaceutiques destinees a cet usage
US4816586A (en) * 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5994392A (en) * 1988-02-26 1999-11-30 Neuromedica, Inc. Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid
WO1993005771A1 (en) * 1991-09-27 1993-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Long-acting preparation
US6271239B1 (en) * 1992-04-13 2001-08-07 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor-selective benzylidene-substituted morphinans
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5697282A (en) * 1994-03-15 1997-12-16 Schuller International, Inc. Apparatus for and method of forming large diameter duct with liner and the product formed thereby
ES2168610T3 (es) * 1996-03-12 2002-06-16 Alza Corp Composicion y forma galenica que contiene un antagonista opioide.
EP0880352B1 (de) 1997-02-14 1999-11-17 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
SI2266564T1 (sl) * 1997-12-22 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista
US6166211A (en) * 1999-03-19 2000-12-26 Endo Pharmaceuticals, Inc. Sequential benzylic oxidations of the naloxone ring system
GB9908921D0 (en) * 1999-04-19 1999-06-16 Britannia Pharmaceuticals Ltd Spray dispenser for opiod antagonists
US6071918A (en) * 1999-07-21 2000-06-06 Dupont Pharmaceuticals Company Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
SI1299104T1 (sl) 2000-02-08 2009-10-31 Euro Celtique Sa Oralne formulacije opioidnih agonistov, varne pred zlorabo
CA2408106A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
DK1414451T3 (da) * 2001-08-06 2009-08-10 Euro Celtique Sa Opioidagonistformuleringer med frigivelig og sekvenstreret antagonist
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101405031A (zh) * 2006-08-04 2009-04-08 惠氏公司 用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途
CN101405031B (zh) * 2006-08-04 2012-10-10 惠氏公司 用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途
CN102846613A (zh) * 2006-08-04 2013-01-02 惠氏公司 用于胃肠外递送化合物的配制物和其用途
CN101534792B (zh) * 2006-08-04 2013-02-20 爱的发 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂
CN101658489B (zh) * 2008-08-27 2011-11-23 海南四环心脑血管药物研究院有限公司 一种盐酸纳美芬注射液及其制备方法
CN104902880A (zh) * 2012-11-09 2015-09-09 普渡制药公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
CN104902880B (zh) * 2012-11-09 2017-08-11 普渡制药公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
CN105473131A (zh) * 2013-06-05 2016-04-06 法奈克斯公司 用于组合的活性药物成分的稳定口服溶液
CN113209101A (zh) * 2013-06-05 2021-08-06 法奈克斯公司 用于组合的活性药物成分的稳定口服溶液
CN105582011A (zh) * 2014-10-24 2016-05-18 江苏国丹生物制药有限公司 溴甲纳曲酮固体组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1482912B1 (en) 2011-05-25
CO5611137A2 (es) 2006-02-28
JP5291483B2 (ja) 2013-09-18
KR20040098660A (ko) 2004-11-20
BR0308452A (pt) 2006-06-06
AU2003220290A1 (en) 2003-09-29
EP1482912A4 (en) 2006-11-15
JP2009143948A (ja) 2009-07-02
CA2478558C (en) 2012-09-11
IL163911A0 (en) 2005-12-18
US20030229111A1 (en) 2003-12-11
US20170100337A1 (en) 2017-04-13
CA2748620A1 (en) 2003-09-25
JP4683842B2 (ja) 2011-05-18
EP2289492A2 (en) 2011-03-02
WO2003077867A3 (en) 2004-09-02
ES2616981T3 (es) 2017-06-15
EP2289492B1 (en) 2016-12-07
JP2005531515A (ja) 2005-10-20
RU2004130441A (ru) 2005-05-20
WO2003077867A2 (en) 2003-09-25
EP2289492A3 (en) 2011-12-21
AU2003220290B2 (en) 2007-06-14
ATE510534T1 (de) 2011-06-15
EP1482912A2 (en) 2004-12-08
CA2748620C (en) 2014-03-11
MXPA04008772A (es) 2004-12-06
CA2478558A1 (en) 2003-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1652752A (zh) 盐酸纳曲酮组合物
CN1245958C (zh) 控释羟可酮组合物
CN100335043C (zh) 片剂化多重单元泡腾剂剂型口服药物组合物及其生产方法
CN100350977C (zh) 药物组合物
CN1182841C (zh) 新的药物制剂及其制备方法
CN1152671C (zh) 含有质子泵抑制剂的多单元药物制剂
CN1171587C (zh) 含有γ-氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
CN1089583C (zh) 霉酚酸2－(4－吗啉代)乙酯高剂量口服悬浮剂
CN1098104C (zh) 新的口服药用剂型
CN1194687C (zh) 含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂
CN1106608A (zh) 缓释制剂
CN1023765C (zh) 持久释药的基质配方
CN1228043C (zh) 用于高溶解度药物的缓释基质
CN1388758A (zh) 抗结核病药物的新颖的药学组合物及其制备方法
CN1633282A (zh) 可分散在口中的泡腾片剂
CN1642530A (zh) 基于微囊的改变释放的片剂
CN1130352A (zh) 口服能使病人初期血药浓度迅速提高的24小时缓释型阿片类剂型缓解疼痛的方法
CN1809340A (zh) 药物制剂
CN1111126A (zh) 具有难溶性药物速释片芯的缓释包衣片
CN1575817A (zh) 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
CN1652755A (zh) 活性成分微囊的口服混悬液
CN1518442A (zh) 含有环孢菌素的药物组合物
CN1571659A (zh) 含大量酸不稳定药物的颗粒
CN1688304A (zh) 包括吲哚满酮化合物的制剂
CN1929821A (zh) 包含匹莫苯的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication