KR20040098660A - 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물 - Google Patents

날트렉손 하이드로클로라이드 조성물 Download PDF

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KR20040098660A
KR20040098660A KR10-2004-7013905A KR20047013905A KR20040098660A KR 20040098660 A KR20040098660 A KR 20040098660A KR 20047013905 A KR20047013905 A KR 20047013905A KR 20040098660 A KR20040098660 A KR 20040098660A
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naltrexone
acid
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naltrexone hydrochloride
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오쉴랙벤자민
황화핀
골리버필립
만니언리챠드
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유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
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Abstract

본 발명은 날트렉손 하이드로클로라이드를 안정화시키는 방법 및 그 조성물에 관한 것이다.

Description

날트렉손 하이드로클로라이드 조성물{Naltrexone hydrochloride compositions}
본 발명은 2002년 3월 14일에 출원된 미국 특허 임시출원번호 60/364,521호의 출원 청구항으로, 본 발명의 참고문헌으로 통합되었다.
날트렉손은 오피오이드 길항제이다. 날트렉손 화합물 및 이의 합성방법은 미국특허 제 3,332,950호에 기재되어 있다. 몰핀(morphine), 헤로인(heroin) 또는 다른 오피오이드와 날트렉손을 충분한 양으로 만성적인 기준으로 동시 투여할 경우에는, 날트렉손은 오피오이드에 대한 신체 의존성의 발생을 감소시킬 수 있다.
국제출원번호 WO 01/58451에서는 방출가능한 형태의 오피오이드 효능제와 제형이 손상되지 않은 형태로 투여됐을 때, 실제로 방출되지 않는 격리된 오피오이드 길항제를 포함하는 경구용 제형을 기재하고 있다.
유럽 특허 EP 0 880 352 에서는 날록손이 이분자화(dimerization)되어 비스날록손으로 되는 것을 방지할 수 있는 날록손의 안정화 방법을 기재하고 있다.
날트렉손의 약리학적(pharmacological) 및 약물동력학적인 특성은 많은 동물과 임상 연구(예를 들면, Gonalez J P, et al. 날트렉손 : 날트렉손의 약물동력학적 및 약물역학적 특성 및 오피오이드 의존성의 조절에 있어서 치료 효과의 고찰. Drugs 1988; 35:192-213를 보라)에서 평가하였다. 경구투여를 할 경우, 날트렉손은 빠르게 흡수되고(1시간 내에), 5 내지 40% 범위의 경구용 생체적합성을 가진다. 날트렉손의 단백질 결합(binding)은 약 21% 이고, 단일-도스 투여에 따른 분포 부피(volume of distribution)는 16.1 L/kg이다.
날트렉손 하이드로클로라이드는 알콜 의존증의 치료 및 외부로부터 투여된 오피오이드의 봉쇄(blockade)를 위한 치료제로서, 정제 형태(Revia, DuPont)로 상업적으로 판매되고 있다(예를 들면, Revia,Physician's Desk Reference51sted., Montvale, NJ; "Medical Economics" 1997, 51;957-959 를 보라). 50mg의 Revia 투약으로 투여된 헤로인 25mgⅣ의 약학적 효과를 24시간까지 차단시키는 것으로 알려져 있다.
허용가능한 약학 조성물을 위한 한 가지 필요조건은 반드시 안정해야 된다는 것이다. 이는 조성물의 제조에서부터 환자에게 사용될 때까지의 시간 동안 활성 약물의 실제적인 분해가 발생되지 않게 하기 위해서이다. 예를 들면, 많은 약물들은 가수분해에 의해 분해되는 것으로 알려져 있는 바, 이는 약물이 분해되는 가장 일반적인 루트 중의 하나이다. 가수분해에 의한 분해는 빛, 산화 및 pH에 의해 영향을 받을 수 있다.
날트렉손 하이드로클로라이드는 보관하는 중에 열, 빛, 및/또는 산소에 의해 분해될 수 있다. 이러한 분해는 날트렉손 하이드로클로라이드를 더 많은 양으로 투약됐을 때보다 더 적은 양으로 투약됐을 때 날트렉손 하이드로클로라이드의 효능에 더 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다.
날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 억제하고, 날트렉손 하이드로클로라이드의 안정성을 유지시킬 수 있는 함량인 20mg 이하의 함량 이내인 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물이 약제학 분야에서 필요하다.
이후에 언급되는 것들을 포함한 여기에 인용된 모든 문헌들은, 본 발명의 모든 목적을 위하여 본 발명에서 원형 그대로 참고자료로 병합될 것이다.
본 발명은 날트렉손 하이드로클로라이드(naltrexone hydrochloride) 및 안정화제를 포함하는 약제학 조성물 및 이를 이용하고 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 날트렉손 하이드로클로라이드의 안정화 방법 및 그 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서의 목적은 날트렉손 하이드로클로라이드와 약학적으로 허용가능한 안정화제를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서의 목적은 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하며, 여기서 조성물은 날트렉손 하이드로클로라이드의 제조, 보관 및 조제시 충분한 안정성을 가지는 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서의 목적은 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는 조성물 및 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해 산물(degradation product)의 형성을 억제시키는 방법을 제공하는 데 있다.
이러한 목적들과 다른 목적들은 본 발명에 의해 수행될 것이며, 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물의 일부에도 관련된다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드의 함량은 0.01mg 이상, 20mg 이하 또는 0.1mg 이상, 20mg 이하의 양이다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물에도 관련된 것인 바, 여기서 안정화제는 날트렉손 하이드로클로라이드로부터 분해 산물의 형성을 억제할 수 있는 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물에도 관련된 것인 바, 여기서 조성물은 40±2℃ 의 온도 및 75±5%의 상대습도의 보관 조건에서 1개월 동안 조성물을 보관한 후, 날트렉손의 적어도 약 90% 이상, 바람직하기로는 약 95% 이상, 더 바람직하기로는 약 98% 이상, 가장 바람직하기로는 약 99% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지된다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물에도 관련된 것인 바, 여기서 조성물을 40±2℃ 의 온도 및 75ㅁ 5%의 상대습도의 보관 조건에서 3개월 동안 조성물을 보관한 후, 날트렉손의 적어도 약 90% 이상, 바람직하기로는 약 95% 이상, 더 바람직하기로는 약 98% 이상, 가장 바람직하기로는 약 99% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지된다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물에도 관한 것인 바, 여기서 조성물을 40±2℃ 의 온도 및 75±5%의 상대습도의 보관 조건하에서 18개월 동안 조성물을 보관한 후, 날트렉손의 적어도 약 90% 이상, 바람직하기로는 약 95% 이상, 더 바람직하기로는 약 98% 이상, 가장 바람직하기로는 약 99% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지된다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물에도 관련된 것인 바, 여기서 안정화제는 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 억제하는 것으로, BHT는 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 20mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드 및 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 억제하는 안정화제를 포함하는 약학 조성물에도 관련된 것인 바, 여기서 날트렉손 하이드로클로라이드는 복수의 약학적으로 허용가능한 불활성 비드에 배치(dispose)된 안정화제와의 조합된 형태이다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하 및 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 억제하는 수용성 안정화제를 포함하는 약학 조성물에도 그 특징이 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하, 안정화제, 및 킬레이트화제(chelating agent)를 포함하는 약학 조성물인 바, 여기서 적어도 1종 이상의 안정화제 또는 킬레이트화제는 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 억제시킨다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하 및 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 억제하는 킬레이트화제를 포함하는 약학 조성물에도 그 특징이 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 불활성 코어, 제 1층 및 제 2층을 포함하는 약학 조성물에 관련된 것인 바, 여기서 상기 제 1층은 상기 코어와 상기 제 2층의 사이에 위치해 있으며, 상기 제 1층은 날트렉손 하이드로클로라이드 및 안정화제를 포함하며, 상기 제 2층은 소수성 재료를 포함하는 바, 여기서 1종 또는 그 이상의 불활성 코어들(즉, 제 1층 및 제 2층을 포함한)은 날트렉손 하이드로클로라이드를 총 20mg 또는 그 이하로 제공하기 위하여 제형 내에 포함된다.
본 발명의 일 실시예에서, 불활성 코어, 제 1층, 제 2층, 및 제 3층을 포함하는 약학 조성물에 관련된 것인 바, 여기서 상기 제 1층은 상기 코어와 상기 제 2층의 사이에 위치한 것이며, 상기 제 2층은 상기 제 1층과 상기 제 3층의 사이에 위치한 것으로, 상기 제 1층은 날트렉손 하이드로클로라이드 및 안정화제를 포함하며, 상기 제 2층은 제 1 소수성 재료를 포함하며, 상기 제 3층은 제 2 소수성 재료를 포함하는 바, 여기서 1종 또는 그 이상의 불활성 코어들(즉, 제 1층, 제 2층, 및 제 3층을 포함한)은 날트렉손 하이드로클로라이드를 총 20mg 또는 그 이하의 함량으로 제공하기 위하여 제형 내에 포함된 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드, 안정화제 및 소수성 재료를 포함하는 메트릭스를 포함하는 약학 조성물에 관련된다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 약 10mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드, 약 5.0mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드, 및 안정화제를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 약 10mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 포함하는 제 1 성분, 및 ⅰ)약 5.0mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드, 및 ⅱ)안정화제를 포함하는 제 2 성분을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 약 20mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드, 약 5.0mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드, 및 안정화제를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 약 20mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 포함하는 제 1 성분, 및 ⅰ)약 5.0mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드, 및 ⅱ)안정화제를 포함하는 제 2 성분을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 약 40mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드, 약 5.0mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드, 및 안정화제를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 약 40mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 포함하는 제 1 성분, 및 ⅰ)약 5.0mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드, 및 ⅱ)안정화제를 포함하는 제 2 성분을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 약 5 내지 20mg의 하이드로코돈 비탈트레이트, 약 5.0mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드, 및 안정화제를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학 조성물은 약 5 내지 20mg의 하이드로코돈 비탈트레이트를 포함하는 제 1 성분, 및 ⅰ)약 5.0mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드, 및 ⅱ)안정화제를 포함하는 제 2 성분을 포함한다.
또한, 본 발명은 여기에 기술된 것과 같은 약학 조성물을 제조하는 방법과도 관련된 것이다.
또한, 본 발명은 여기에 기술된 것과 같은 약학 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 방법에도 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 상온(예를 들면, 약국 및 약물 캐비넷과 같은 통상적으로 처하게 되는 습도 및 온도 조건 하에서)에서 특별한 분해없이 지속된 시간 주기 동안 보관할 수 있는 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 및 안정화제는 메트릭스 조성물 내로 병합(incorporate)된다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 및 안정화제는 비드 조성물 내로 병합(incorporate)된다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드의 일부 및 안정화제는 메트릭스 내에; 및/또는 날트렉손 하이드로클로라이드의 일부 및 안정화제는 1종 또는 그 이상의 코팅된 비드 내에 있는 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 안정화제는 수용성 안정화제, 수-불용성 안정화제 또는 이들의 혼합물인 것이다.
본 발명의 일 실시예에서, 국제 출원 특허 01/58451에 기재된 것과 같이, 본 발명의 날트렉손 하이드로클로라이드 및 안정화제는 격리된 것으로, 제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때 실제로 방출되지 않는 것이다.
본 발명의 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 경구용 제형을 포함하는 바, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 알려진 소정의 약학 부형제를 포함할 수도 있다.
본 발명에서 사용된"날트렉손 하이드로클로라이드"는 함수성(hydrous) 및 무수성(anhydrous) 형태와 같은 날트렉손 하이드로클로라이드의 모든 형태를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 불활성 비드에 대하여 "배치된(disposed about)" 이라는 의미는 물질이 물질(substance)과 비드 사이의 층(layer) 또는 중간층들을 포함하는 또는 포함하지 않는 불활성 비드의 적어도 일부를 커버하는 비드에 배치된다는 것을 의미한다.
모든 제형의 중요한 양상은 안정성과 관련된다. 약학 제형의 안정성은 특정의 컨테이너 또는 환경에서 보관될 때, 그 물리적, 화학적, 미생물학적(microbiological), 치료학적, 약학적 및 독물학적(toxicological) 특성을 유지하는 것과 관련된다.
본 발명의 일 실시예에서 추가의 양상에서는, 분해되지 않은 날트렉손 하이드로클로라이드의 함량은 약국이나 약물 캐비넷 내에서 통상적으로 처할 수 있는 습도와 온도 조건 하에서(예를 들면, 상온과 65-60%의 습도) 1년 동안 보관한 후의 상표에 표시된 강도 퍼센트의 90%를 초과하며, 더 바람직하기로는 95%를 초과한다. 따라서, 날트렉손 하이드로클로라이드를 정제와 같은 약제 조제시에 사용될 때에는, 상온(15 내지 25℃)에서 35 내지 60%의 습도에서 1년 동안 보관한 후 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 90% 이상을 유지할 수 있으며, 바람직하기로는 적어도 95% 이상이다.
본 발명의 일 실시예에서는, 날트렉손 하이드로클로라이드 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하기로는, 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 억제시키는 안정화제를 포함함으로써, 분해 산물의 생성을 억제할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해 산물은 10-하이드록시날트렉손(10-hydroxynaltrexone); 10-케토날트렉손(10-ketonaltrexone); 2,2'비스날트렉손(2,2'bisnaltrexone)(peudonaltrexone); 2,2'비스날트렉손의 옥사이드(oxides of 2,2'bisnaltrexone); 2,2'비스날트렉손의 다이옥사이드(dioxides of 2,2'bisnaltrexone); 날트렉손과 10-하이드록시날트렉손의 알돌 부가체(aldol adduct); 날트렉손과 10-케토날트렉손의 알돌 부가체(aldol adduct); 날트렉손-N-옥사이드; 10-하이드록시날트렉손-N-옥사이드; 10-케토날트렉손-N-옥사이드; 날트렉손의 세미퀴논(semiquinones); 날트렉손의 자유 라디칼 퍼옥사이드(free radical peroxides of naltrexone); 날트렉손의 알돌(aldol) 부가체; 7,6 위치에서 커플링된 날트렉손의 알돌 부가체; 6,5 위치에서 커플링된 날트렉손의 알돌 부가체; 이써 결합된 날트렉손의 부가체(ether-linked adduct of naltrexone); 이써 결합된 날트렉손과 10-하이드록시날트렉손의 부가체(ether-linked adduct of naltrexone and 10-hydroxynaltrexone); 이써 결합된 날트렉손과 10-케토날트렉손의 부가체; 탈수소화된 날트렉손; 하이드록시-날트렉손; 케토-날트렉손; 이들의 염 및 혼합물 등을포함하는 바, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 안정화제의 예를 들면, 유기산, 카르복실산, 아미노산의 산 염(예를 들면, 시스테인(cysteine), L-시스테인, 시스테인 하이드로클로라이드, 글리신 하이드로클로라이드 또는 시스틴 디하이드로클로라이드), 소듐 메타바이설파이트(sodium metabisulphite), 아스코빅산(ascorbic acid) 및 그 유도체, 말릭산(malic acid), 이소아스코빅산(isoascorbic acid), 시트릭산, 타르타르산(tartaric acid), 소듐 카보네이트, 소듐 하이드로겐 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 설퍼 다이옥사이드, 소듐 설파이트, 소듐 바이설페이트, 토코페롤 및 토코퍼소란(tocofersolan) 또는 토코페롤 아세테이트, 설파이트, 바이설파이트 및 하이드로겐 설파이트와 같은 그의 수용성 및 지용성 유도체; 또는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 다른 금속, PHB 에스터, 갈레이트(gallate), 부틸레이트화 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol, BHA) 또는 부틸레이트 하이드록시톨루엔(BHT) 및 2,6-디-t-부틸-알파-다이메틸아미노-p-크레졸, t-부틸하이드로퀴논, 디-t-아밀하이드로퀴논, 디-t-부틸하이드로퀴논, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 피로카테콜(pyrocatechol), 피로갈롤(pyrogallol), 프로필/갈레이트, 및 노르디하이드로구아이아레틱산(nordihydroguaiaretic acid) 및 저급 지방산, 과실산(fruit acid), 포스포릭산, 소빅산 및 벤조익산; 및 이들의 염, 에스터, 유도체 및 이성질체 화합물; 아스코빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 레시틴(lecithins), 모노- 및 폴리-하이드록시레이트화 벤젠 유도체, 에틸렌디아민-테트라아세틱산 및 그의 염, 시트라코닉산(citraconic acid), 콘이덴드린(conidendrine), 디에틸 카보네이트, 메틸렌디옥시페놀, 케팔린(kephalines), β,β'-디티오프로피오닉산, 바이페닐(biphenyl) 및 다른 페닐 유도체, 약학적으로 용인된 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 바람직한 실시예에서, 안정화제는 아스코빅산이다. 아스코빅산의 일부 또는 전부는 소듐, 포타슘 및/또는 요오드 아스코베이트(iodine ascorbate)와 같은 금속 또는 암모늄 아스코베이트로 대체될 수 있다. 그 중에서도, 소듐 아스코베이트가 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에서, 안정화제는 유기산, 카르복실산, 아미노산의 산 염, 소듐 메타바이설파이트, 아스코빅산 및 그 유도체, 말릭산, 이소아스코빅산, 시트릭산, 타르타르산, 소듐 설파이트, 소듐 바이설페이트, 토코페롤; 토코페롤, 설파이트, 바이설파이트 및 하이드로겐 설파이트의 수용성- 및 지용성- 유도체, 부틸레이트화 하이드록시아니솔(BHA), 2,6-디-t-부틸-알파-다이메틸아미노-p-크레졸, t-부틸하이드로퀴논, 디-t-아밀하이드로퀴논, 디-t-부틸하이드로퀴논, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 피로카테콜(pyrocatechol), 피로갈롤(pyrogallol), 프로필/갈레이트, 및 노르디하이드로구아이아레틱산(nordihydroguaiaretic acid), 포스포릭산, 소빅 및 벤조익산, 에스터, 유도체 및 이성질체 화합물, 아스코빌 팔미테이트, 약학적으로 허용된 이들의 염 및 그 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
일반적으로, 안정화제의 함량은 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 효과적으로 억제시킬 수 있는 양이면 얼마만큼의 양이든지 허용가능하다. 본 발명의 조성물에 포함되는 안정화제의 바람직한 농도는 날트렉손 하이드로클로라이드 조성의 총 중량 중 0.001 내지 10중량%, 0.001 내지 5 중량%, 0.01 내지 2 중량%, 0.025 내지 2 중량%이다. 본 발명은 상기 언급된 안정화제를 특별히 조합한 안정화제의 조합을 사용하는 데 까지도 확장될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드와 안정화제를 혼합하기 전에, 날트렉손을 용액 내에 용해시키거나 분산시킨다. 그런 다음, 안정화된 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물을 제공하기 위하여 안정화제 용액 또는 분산액의 pH를 조절할 필요가 있다. 바람직한 일 구현에에서, 안정화제 용액 또는 분산액의 pH는 약 3 내지 5, 바람직하기로는 약 4로 맞춰진다.
산화 및 분해 반응을 포함하는 많은 반응들은 용액 내에 존재하는 금속 이온의 함량의 영향에 의해 촉진된다. 많은 약물들은 금속 이온에 의해 촉진된 산화 및 가수 분해 반응을 통하여 분해된다. 따라서, 금속 이온의 존재는 이러한 약물의 분해를 상당히 가속화시킨다. 따라서, 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 억제하기 위하여 킬레이트화제를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물에 킬레이트화제를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 킬레이트화제는 본 발명의 안정화제에 추가로 사용되거나 또는 안정화제와 대체하여 사용될 수 있다. 본 발명에 부합되도록 사용되는 킬레이트화제는 EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세틱산), EDTA의 염, 데스페리옥스아민 B(desferrioxamine B), 데페록스아민(deferoxamine), 디티오카르브 소듐(dithiocarb sodium), 페니실아민(penicillamine), 펜테테이트 칼슘(pentetatecalsium), 펜테틱산의 소듐 염, 석시머(succimer), 트리엔틴(trientine), 니트릴로트리아세틱산(nitrilotriacetic acid), 트랜스-디아미노시클로헥산테트라아세틱산(DCTA), 2-(2-아미노-2-옥소에틸)아미노에탄 설포닉산(BES), 디에틸렌트리아민펜타아세틱산, 비스(아미노에틸)글리코이써-N,N,N',N'-테트라아세틱산, N-2-아세트아미도-2-아미노다이아세틱산(ADA), N-하이드록시에틸이미노다이아세틱산(HIMDA), N,N-비스-하이드록시에틸글리신(bicine), N-(트리스하이드록시메틸메틸)글리신(tricine), 글리실글리신, 이미노다이아세틱산, 시트릭산, 타르타르산, 푸마릭산, 글루타믹산, 아스파르트산(aspartic acid), 이들의 혼합물 및 이들의 염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 킬레이트화제는 안정해야하고, 광범위한 금속 이온과 강한 금속 착물을 형성할 수 있어야 한다. 추가로, 킬레이트화제는 완전히 비독성이어야 하고, 그 킬레이트 효과를 제외하고는 신체에 어떠한 약학적인 효과도 가져서는 안된다.
본 발명의 조성물에 포함되는 킬레이트화제는 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물의 총 중량 중 0.001 내지 10중량%, 0.001 내지 5 중량%, 0.025 내지 2 중량%의 농도로 포함된다. 또한, 가장 바람직하기로는, 킬레이트화제의 농도는 날트렉손 하이드로클로라이드 총 조성물 중 0.01 내지 1중량%이다.
본 발명은 또한 a)날트렉손 하이드로클로라이드와 안정화제를 수용액 내에서 조합시키는 단계; b)선택적으로 킬레이트화제를 가하는 단계; 및 c)고체 또는 겔 상태의 약제 조성을 제조하기 위하여 b)단계의 결과물을 건조시키는 단계를 포함하는 약제 조성의 제조 방법을 제공한다. 바람직하기로는, 날트렉손 하이드로클로라이드와 안정화제는 제형 내로 병합시킬 수 있는 입자 조성으로 제조된다. 본 발명의 일 실시예에서는, 수용액 대신에 또는 수용액에 추가로 유기 용액을 사용할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는 입자 조성물은 과립(granulation) 형태로 제조된다. 이러한 과립은 약제학 조성 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 알려진 방법 중의 어떤 것을 이용하여 제조되는 것도 가능한 바, 하나의 바람직한 방법의 예를 들면, 날트렉손 하이드로클로라이드, 안정화제 및 물을 담체로 한 수성 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 입자 조성물은 비드, 중심체(microsphere), 시드, 펠렛(pellet), 이온 교환 수지 비드, 및 다른 다수-미립자 시스템과 같은 코팅된 물질로 제조된 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 바람직하기로는, 날트렉손 하이드로클로라이드와 안정화제로 코팅된 물질은 예를 들면 다음과 같은 과정을 통해 제조된다: 날트렉손 하이드로클로라이드와 안정화제를 물 속에 용해시키는 단계; nu pariel 30/35 비드와 같은 물질에 Wuster insert를 이용하여 상기 용액을 분무하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 비드에 대한 날트렉손의 결합력을 보조하거나, 및/또는 용액에 색상을 부여하는 등의 목적을 위하여 비드를 코팅시키기 전에 추가의 성분들을 첨가할 수도 있다. 예를 들면, 착색제(예를 들면, Opadry, Colorcon, Inc 사로부터 상업적으로 판매되고 있는)를 포함하거나 포함하지 않는 등의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함하는 제품을, 물질에 코팅을 가하기 전 동일하게 적용시키기 전에 용액 및 혼합된 용액(약 1시간)에 가할 수 있다. 코팅된결과 물질은 선택적으로, 여기에서 기술된 것과 같은 차단제(barrier agent)로 보호코팅될 수 있다.
날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는 구형체(spheroids)도 제조할 수 있는 바, 예를 들면, 상기 기술한 과립 또는 물질 조성물에 구형화제를 첨가함으로써 제조된다.
본 발명의 일 실시예에서, 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물은 추가로 확산 차단 코팅(diffusion barrier coating)을 포함할 수 있다. 추가의 실시예에서, 확산 차단 코팅은 장 코팅(enteric coating)이다. 이러한 장 코팅은 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 셀룰로즈 아세테이트 트리멜라테이트와 같은 음이온 고분자를 포함한다. 상업적으로 판매되고 있는 음이온 고분자의 예로는 Eudragit L30D가 있다. 장 코팅에 포함될 수 있는 다른 선택적인 성분으로는 여기에 기술된 것과 같은 가소제 및 탈크, 티타늄 다이옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 실리콘 다이옥사이드, 다이부틸 세바케이트, 암모니윰 하이드록사이드, 올레익산 콜로이달 실리카, 및 이들의 혼합물과 같은 접착방지제(antiadherant) 또는 활택제(glidant)를 포함할 수 있다. 다른 일 실시예에서, 확산 차단 코팅은 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물에 적용될 수 있는 추가의 코팅을 통해 날트렉손 하이드로클로라이드의 이동을 방지할 수 있는 것이다.
여기에 기술된 것과 같은 안정화된 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물을 포함하는 약학 조성물은 종래의 잘 알려진 어떤 방법을 수행하여 제조하는 것도 가능하다. 예를 들면, 1종 또는 그 이상의 상기-기술된 안정화제를 날트렉손 하이드로클로라이드에 첨가한 다음, 부형제, 윤활제, 붕해제와 같은 약학적 보조제를 첨가할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 여기서 본 발명의 조성물은 추가로, 윤활제를 포함하는 바, 이러한 본 발명의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 스테아린산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 올러에이트, 올레익산, 포타슘 올러에이트, 카프릭산(caprylic acid), 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 팔미테이트를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물과 방법에 사용될 수 있는 선택적인 윤활제로는 본 발명의 안정화제와 상용성(compatability)이 좋은 물질이어야 한다. 일반적으로, 윤활제는 안정화제 성분 또는 약물 성분의 기능을 심각하게 방해하는 그룹을 포함하지 않는다.
일반적으로, 윤활제의 함량은 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 5중량%로 포함된다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 담체는, 조성에 있어서 안정화제의 기능을 방해하지 않도록 안정화제와 상용성이 있는 물질이어야 한다. 일반적으로, 사용될 수 있는 담체의 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 만니톨, 및 이들의 혼합물이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 예를 들면,Handbook of Pharmaceutical Excipients ,American Pharmaceutical Association(1986)(본 발명의 참고자료로 병합된 것임)에 기술된 경구용 제형을 제제화하는 데 사용되는 것들을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 추가로 서방성 코팅을 포함한다. 이러한 서방성 코팅은 알킬셀룰로즈 고분자, 아크릴계 고분자 또는 이들의 혼합물을 포함하는 바, 다음에서 나열한 것과 같다:
알킬셀룰로즈 고분자( Alkylcellulose Polymers)
알킬셀룰로즈를 포함한 셀룰로즈계 재료와 고분자들은 본 발명에 따른 비드를 코팅하기에 매우 적합한 소수성 재료로 제공된다. 예를 들면, 비록 이 분야의 기술자들은 다른 셀룰로즈 및/또는 알킬셀룰로즈 고분자들을 쉽게 적용할 수 있다는 것을 인식할지라도, 본 발명에 따른 소수성 코팅의 일부 또는 전부로서 하나의 바람직한 알킬셀룰로즈계 고분자는 에틸 셀룰로즈(ethyl cellulose)이다.
상업적으로 판매되고 있는 에틸셀룰로즈의 수분산액 중의 하나는 Aquacoat(FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.)이다. Aquacoat는 물과 섞이지 않는 유기 용매에서 에틸셀룰로즈를 용해시킨 다음, 계면활성제와 안정화제의 존재하에서 물에서 동일하게 에멀젼화시킨다. 마이크론 이하의 입자로 된 방울들로 만들기 위하여 균질화시킨 다음, 모조라텍스(pseudolatex)를 제조하기 위하여 진공하에서 유기 용매를 증발시킨다. 가소제는 제조하는 동안 모조라텍스 내로 포함시키지 않는다. 따라서, 코팅과 같은 것을 하기 이전에, 사용하기 전에 적절한 가소제를 이용하여 Aquacoat와 친밀하게 혼합시킬 필요가 있다.
상업적으로 판매되고 있는 다른 에틸셀룰로즈의 수분산액은 Surelease(Colorcon, Inc., West point, Pennsylvania, U.S.A.)이다. 이 제품은 제조과정 동안 분산액으로 가소제를 혼합시킴으로써 제조된다. 고분자, 가소제(디부틸 세바케이트, dibutyl sebacate), 및 안정화제(올레인산)의 고온 용해물을 균일한 혼합물로 제조한 다음, 알카리 용액으로 희석시켜 기질에 직접 적용할 수 있는 수분산액을 얻는다.
아크릴계 고분자(Acrylic Polymers)
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 서방성 코팅물질을 포함하는 소수성 재료들은 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 언하이드리드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한 약학적으로 허용가능한 아크릴계 고분자이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 아크릴계 고분자는 1종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(ammonio methacrylate copolymer)로 구성된다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체들은 종래 기술에서 잘 알려진 것으로, 소량의 4차 암모늄 그룹으로 아크릴산과 메타크릴산 에스터의 공중합체를 고분자화하는 제조 방법이 NF XVⅡ에 모두 기술되어 있다.
원하는 용출 프로파일을 얻기 위해서는, 중성 (메타)아크릴 에스터에 대한 4차 암모늄 그룹의 몰비가 다른 것과 같은 각기 다른 물리적 특성을 가진 2종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 혼합할 필요가 있다.
본 발명에 부합되도록 사용할 수 있는 pH-의존성 코팅을 위해서는 몇몇 메타크릴산 에스터-타입의 고분자들이 유용하다. 예를 들면, 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트와 다른 중성 메타크릴 에스터로부터 합성된 공중합체의 군으로서, 이들은 또한 메타크릴산 공중합체 또는 고분자의 메타크릴레이트로도 알려져 있으며, 상업적으로는 Rohm Tech 사의 Eudragit 로 알려져 있다.
이들은 여러 다른 형태의 Eudragit가 있는 바, 예를 들면, Eudragit E는 산성 배지에서 팽윤되고 용해되는 메타크릴산 공중합체의 예이고, Eudragit L은 약 pH<5.7에서 팽윤되지 않고, 약 pH>6에서 용해가능한 메타크릴산 공중합체이다.
또한 Eudragit S는 약 pH<6.5에서 팽윤되지 않고, 약 pH>7에서 용해가능하며, Eudragit RL과 Eudragit RS는 물에 팽윤가능하며, 이들 고분자들에 의해 흡수된 물의 양이 pH-의존성을 가지지만, Eudragit RL과 RS로 코팅된 제형들은 pH-비의존성을 가진다.
본 발명의 실시예에서, 코팅은 소수성 재료의 수 분산액을 포함하는 바, 소수성 재료의 수분산액에 유효량의 가소제를 첨가함으로써 서방성 코팅의 물리적인 특성을 더욱더 개선시킬 수 있을 것이다. 예를 들면, 에틸셀룰로즈는 비교적 높은 유리전이 온도를 가지고 있어 일반적인 코팅 조건하에서는 유연한 필름을 형성하지 않기 때문에, 코팅 재료와 동시에 사용하기 전에 서방성 코팅을 포함하는 에틸 셀룰로즈 코팅 내로 가소제를 병합시키는 것이 바람직하다. 일반적으로, 코팅 용액내에 포함되는 가소제의 함량은 필름-형성의 농도에 기초된 것으로, 가장 일반적으로는 필름-형성의 1 내지 50 중량%인 것이 바람직하다. 그러나, 가소제의 농도는 특정의 코팅 용액과 적용 방법에 따라 주의깊게 계산한 다음 적절하게 측정할 수 있을 것이다.
에틸 셀룰로즈를 위한 적절한 가소제의 예를 들면, 설령 다른 수-불용성 가소제(아세틸화 모노글리세라이드, 프탈레이트 에스터, 캐스터 오일 등)도 사용할 수 있는 것이 가능하다 하더라도, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 및 트리아세틴과 같은 수-불용성 가소제를 포함한다. 트리에틸 시트레이트는 특별히 본 발명의 에틸 셀룰로즈의 수분산액용으로 사용될 수 있는 바람직한 가소제이다.
본 발명의 아크릴계 고분자용으로 적합한 가소제의 예로는 트리에틸 시트레이트 NF XVI과 같은 시트릭산 에스터, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트 및 1,2-프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. Eudragit RL/RS 래커 용액과 같은 아크릴 필름으로부터 제조된 필름의 탄성을 개선시키기에 적합한 것으로 판명된 다른 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 캐스터 오일 및 트리아세틴 등을 포함한다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로즈의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소제이다.
상기 성분 이외에도, 본 발명의 조성물은 종래 약제학 기술에서 과립보조제(granulating aids), 착색제, 방향제 및 활택제(glidant) 등과 같은 다른 재료들을적합한 양으로 함유할 수도 있다. 이들의 추가적인 재료들의 함량은 원하는 제제에 원하는 효과를 제공하기에 충분할 것이다.
일반적으로, 이들의 함량은 상기 약물과 안정화제에 주어진 함량과 일치할 것인 바, 이들은 조성의 잔류물로 조합된다.
본 발명에 부합되도록 제조된 약학 조제의 최종 형태는 크게 달라질 수 있다. 따라서, 정제, 캐플릿(caplet), 캡슐, 향낭(sachet) 등을 생각할 수 있으며, 정제, 캐플릿 및 캡슐이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 조성물은 필름-코팅된 것이다. 예를 들면, 과립은 필름-코팅된 다음, 날트렉손 하이드로클로라이드(예를 들면, 젤라틴 캡슐 내에 배치되는 등)의 단위 도스로 나눠지거나, 또는 정제로 압축될 것이다. 또한, 본 발명에 부합되도록 제조된 정제도 필름-코팅된 것일 수 있다. 일반적으로, 필름-코팅은 실제적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 친수성 고분자를 포함하는 바, 조성물로부터 약물의 방출 속도에 영향을 주지 않는다. 바람직하게 사용되는 필름-코팅은 강하고, 부드럽고 훌륭한 연속 필름으로 제조할 수 있으며, 비독성이고, 불활성이며, 점착성이 없는 안료 및 다른 코팅 첨가제를 첨가할 수도 있다.
본 발명의 날트렉손 조성물을 병합시킨 정제 또는 캡슐은 일반적으로 날트렉손 하이드로클로라이드 0.01 내지 20mg을 포함하며, 바람직하기로는 0.06 내지 10mg이고, 가장 바람직하기로는 0.1 내지 4mg을 여기에 기술된 것과 일치되도록 제조된다.
본 발명의 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물은 미국 특허 6,227,384; 5,512,578; 5,472,943; 5,580,876; 또는 5,767,125에 기술된 날트렉손 하이드로클로라이드로 대체될 수 있을 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 다양한 양상들을 기술하였다. 그러나, 본 발명은 다른 어떤 방법에서든 청구항을 한정하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
실시예 1에서는, 다음 표 1과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.125mg 조성을 제조하였다:
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물(Naltrexone HCl anhydrous) 0.125 0.025
Plasdone C-30(폴리비닐피롤리돈) 5.0 1.0
제 1 Avicel PH-102(미세결정성 셀룰로즈) 58.2 11.64
물 25* 5.0*
제 2 Avicel PH-102 58.2 11.64
Cab-O-Sil(콜로이달 실리콘 다이옥사이드) 0.3 0.06
Ac-Di-Sol(croscarmellose sodium) 2.5 0.5
마그네슘 스테아레이트 0.7 0.14
총 합계 125 25.005
* : 제조 과정중에 제거된 것으로, 총 합계에 포함되지 않는다.
제조 과정 :
1. 과립화(granulation) : 날트렉손 HCl과 plasdone C-30을 물에 용해시켰다. 콜레트 접시(collete bowl)에서 혼합시키면서, 상기 용액을 제 1 Avicel PH-102에 가하였다.
2. 건조(drying) : 상기 과립을 Glatt GPCG 15에 넣고, 혼합 레벨(mixture level)이 5%까지 건조시켰다.
3. 제분(milling) : 건조된 과립을 CoMil을 통해서 분쇄시켰다.
4. 상기 과립과 제 2 Avicel PH-102, Cab-So-Sil 및 Ac-Di-Sol을 혼합시켰다.
5. 마그네슘 스테아레이트와 상기 혼합물을 윤활처리하였다.
6.압축(compression) : Stokes RB2 정제 프레스를 이용하여 상기 윤활처리된 혼합물을 압축시켰다.
실시예 1의 조성물을 25±2℃의 온도 및 60±5%의 상대 습도에서 3개월 주기로 1년까지 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
날트렉손 0.125mg 정제 25±2℃의 온도/60±5%의 상대 습도,10count 75cc HDPE bottles foil-lined heat induction sealed caps
시간 기점 초기 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월
안정성
시험 한계
평가(날트렉손, 라벨의 %) 90.0-110.0 99.9 97.5 97.6 92.2 96.5 92.8
총 관계된 물질 NMT 5.0% 0.06 0.39 0.17 0.22 0.69 1.27
균일함량(content uniformity, 평균%) 85.0-115.0 100.2 - -
%RSD of 10 tablets NMT 6.0 0.990 - -
용출(용출된 %) NLT 90% in 60 min. 103 103 106 94 95 95
실시예 1의 조성물을 30±2℃의 온도 및 60±5%의 상대 습도에서 3개월 주기로 1년까지 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
날트렉손 0.125mg 정제 30±2℃의 온도/60±5%의 상대 습도,10count 75cc HDPE bottles foil-lined heat induction sealed caps
시간 기점 초기 3개월 6개월 9개월 12개월
안정성
시험 한계
평가(날트렉손, 라벨의 %) 90.0-110.0 99.9 96.9 95.5 92.4 92.7
총 관계된 물질 NMT 5.0% 0.06 0.33 0.67 0.96 1.85
용출(용출된 %) NLT 90% in 60 min. 103 104 102 100 96
실시예 1의 조성물을 40±2℃의 온도 및 75±5%의 상대 습도에서 6개월 시간 주기 동안 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
날트렉손 0.125mg 정제 40±2℃의 온도/75±5%의 상대 습도,10count 75cc HDPE bottles foil-lined heat induction sealed caps
시간 기점 초기 1개월 2개월 3개월 6개월
안정성
시험 한계
평가(날트렉손, 라벨의 %) 90.0-110.0 99.9 97.3 94.9 91.7 81.3
알려지지 않은 어떤 개체(Any individual Unknown) NMT 0.2% <0.2 <0.2 <0.2 0.27 0.40
총 관계된 물질 NMT 1.5% 0.06 0.43 1.13 1.42 1.24
용출(용출된 %) NLT 90% in 60 min. 103 95 102 98 87
실시예 1의 조성물을 25±2℃의 온도 및 60±5%의 상대 습도에서 매 3개월 마다 1년까지 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 5에 나타내었다.
날트렉손 0.125mg 정제 25±2℃의 온도/60±5%의 상대 습도,18count PVC Blisters
시간 기점 초기 3개월 6개월 9개월 12개월
안정성
시험 한계
평가(날트렉손, 라벨의 %) 90.0-110.0 97.9 94.6 93.0 89.1 91.9
총 관계된 물질 NMT 5.0% 1.02 0.46 0.86 0.17 0.80
용출(용출된 %) NLT 90% in 60 min. 99 97 88* 94 78
* : S1과 S2의 시험 평균이 60분 내에 >85%가 용출되어야 한다. S2 테스트는 통과.
실시예 1의 조성물을 40±2℃의 온도 및 75±5%의 상대 습도에서 6개월 시간 주기 동안 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 6에 나타내었다.
날트렉손 0.125mg 정제 40±2℃의 온도/75±5%의 상대 습도,18count PVC Blisters
시간 기점 초기 1개월 3개월 6개월
안정성
시험 한계
평가(날트렉손, 라벨의 %) 90.0-110.0 97.9 88.6 68.2 52.6
총 관계된 물질 NMT 5.0% 1.02 1.34 4.00 6.06
용출(용출된 %) NLT 90% in 60 min. 99 90 64 71
실시예 2
실시예 2에서는, 다음 표 7과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.5mg의 조성을 제조하였다:
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물 0.5 0.1
Plasdone C-30 5.0 1.0
제 1 Avicel PH-102 58.0 11.6
물 25* 5.0*
제 2 Avicel PH-102 58.0 11.6
Cab-O-Sil 0.3 0.06
Ac-Di-Sol 2.5 0.5
마그네슘 스테아레이트 0.7 0.14
총 합계 125.0 25.0
* : 제조 과정중에 제거된 것으로, 총 합계에 포함되지 않는다.
제조 과정 :
상기 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 실시예 2의 날트렉손 HCl 조성을 제조하였다.
실시예 2의 조성물을 25±2℃의 온도 및 60±5%의 상대 습도에서 3개월 주기로 1년까지 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 8에 나타내었다.
날트렉손 0.5mg 정제 25±2℃의 온도/60±5%의 상대 습도,10count 75cc HDPE bottles foil-lined heat induction sealed caps
시간 기점 초기 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월
안정성
시험 한계
평가(날트렉손, 라벨의 %) 90.0-110.0 98.0 97.0 95.5 94.9 93.2 91.6
총 관계된 물질 NMT 5.0% 0.10 0.49 0.71 0.74 0.38 2.08
균일함량(content uniformity, 평균%) 85.0-115.0 96.8 - - -
%RSD of 10 tablets NMT 6.0 0.97 - - - -
용출(용출된 %) NLT 90% in 60 min. 103 98 95 92 86 95
실시예 2의 조성물을 30±2℃의 온도 및 60±5%의 상대 습도에서 3개월 주기로 1년까지 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 9에 나타내었다.
날트렉손 0.5mg 정제 30±2℃의 온도/60±5%의 상대 습도,10count 75cc HDPE bottles foil-lined heat induction sealed caps
시간 기점 초기 3개월 6개월 9개월 12개월
안정성
시험 한계
평가(날트렉손, 라벨의 %) 90.0-110.0 98.0 96.0 94.1 92.0 90.5
총 관계된 물질 NMT 5.0% 0.10 0.85 0.93 1.44 1.02
용출(용출된 %) NLT 90% in60 min. 103 97 94 92 91
실시예 2의 조성물을 40±2℃의 온도 및 75±5%의 상대 습도에서 6개월 시간주기동안 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 10에 나타내었다.
날트렉손 0.5mg 정제 40±2℃의 온도/75±5%의 상대 습도,10count 75cc HDPE bottles foil-lined heat induction sealed caps
시간 기점 초기 1개월 2개월 3개월 6개월
안정성
시험 한계
평가(날트렉손, 라벨의 %) 90.0-110.0 98.0 96.0 92.9 90.6 81.9
알려지지 않은 어떤 개체(Any individual Unknown) NMT 0.2% >0.2 >0.2 >0.2 0.32 0.44
총 관계된 물질 NMT 5.0% 0.10 0.94 1.50 2.22 2.45
용출(용출된 %) NLT 90% in 60 min. 103 96 93 92 83
실시예 3
실시예 3에서는, 다음 표 11과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.5mg의 조성을 제조하였다:
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl 무수물 0.5
Plasdone C-30 5.0
제 1 Avicel PH-102 58.0
물 25.0
제 2 Avicel PH-102 58.0
Ac-Di-Sol 2.5
Cab-O-Sil 0.3
마그네슘 스테아레이트 0.7
총 합계 125.0
제조 과정 :
상기 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 실시예 3의 날트렉손 HCl 조성을 제조하였다.
실시예 4
실시예 4에서는, 마그네슘 스테아레이트를 스테아린산으로 대체하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3에서와 같은 동일한 방법으로, 다음 표 12와 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.5mg의 조성제조하였다:
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl 무수물 0.5
Plasdone C-30 5.0
제 1 Avicel PH-102 58.0
물 25.0
제 2 Avicel PH-102 57.45
Ac-Di-Sol 2.5
Cab-O-Sil 0.3
스테아린산 1.25
총 합계 125.0
실시예 5
실시예 5에서는, 안정화제로 소듐 티오설페이트를 첨가한 다음 표 13과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.5mg의 조성을 상기 실시예 3에서와 동일한 방법으로 제조하였다:
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl 무수물 0.5
Plasdone C-30 5.0
제 1 Avicel PH-102 57.938
물 25.0
제 2 Avicel PH-102 58.0
Ac-Di-Sol 2.5
Cab-O-Sil 0.3
마그네슘 스테아레이트 0.7
소듐 티오설페이트 0.0625
총 합계 125.0
실시예 6
실시예 6에서는, 안정화제로 소듐 메타바이설페이트를 첨가한 다음 표 14와 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.5mg의 조성을 상기 실시예 3에서와 동일한 방법으로 제조하였다:
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl 무수물 0.5
Plasdone C-30 5.0
제 1 Avicel PH-102 57.938
물 25.0
제 2 Avicel PH-102 58.0
Ac-Di-Sol 2.5
Cab-O-Sil 0.3
마그네슘 스테아레이트 0.7
소듐 메타바이설페이트 0.0625
총 합계 125.0
실시예 7
실시예 7에서는, 안정화제로 석시닉산(succinic acid)을 첨가한 다음 표 15와 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.5mg의 조성을 상기 실시예 3에서와 동일한 방법으로 제조하였다:
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl 무수물 0.5
Plasdone C-30 5.0
제 1 Avicel PH-102 57.875
물 25.0
제 2 Avicel PH-102 58.0
Ac-Di-Sol 2.5
Cab-O-Sil 0.3
마그네슘 스테아레이트 0.7
석시닉산 0.125
총 합계 125.0
실시예 8
실시예 8에서는, 실시예 3 내지 7을 40℃의 온도와 상대습도 75%의 조건에서 2개월 동안 보관하였다.
그 다음, 그 결과를 다음 표 16 내지 17에 나타내었다.
처방 변형(Formula modification) 평가% 총 관계된 물질
실시예 초기 40℃/75%1개월 40℃/75%2개월 초기 40℃/75% 1개월 40℃/75% 2개월
3 없음(대조구) 100.9 91.7 88.4 0.30 0.55 1.35
4 스테아린산 98.3 89.8 88.3 0.16 0.63 1.67
5 Na+티오설파이트 101.4 97.1 95.5 0.64 0.74 0.77
6 Na+메타바이설파이트 95.3 95.3 94.8 0.17 0.34 1.05
7 석시닉산 97.1 90.8 88.8 0.70 0.80 1.9
처방 변형(Formula modification) 10-케토날트렉손(10-ketonaltrexone)
실시예 초기 40℃/75%1개월 40℃/75%2개월
3 없음(대조구) 0.09 0.09 0.19
4 스테아린산 0.09 0.10 0.34
5 Na+티오설파이트 0.04 0.26 0.03
6 Na+메타바이설파이트 ND 0.04 0.01
7 석시닉산 0.17 0.11 0.16
상기 결과는, 소듐 메타바이설파이트를 첨가하는 것이 다른 어떤 처방의 변형보다도 날트렉손 함량을 유지하는데 더 효과적인 것을 나타낸다. 소듐 티오설파이트는 다음으로 우수한 랭킹을 보이며, 다음으로 석시닉산이다.
또한, 관련된 물질의 생성은 소듐 메타바이설파이트에 의해 가장 최소화되지만, 소듐 티오설파이트와 석시닉산은 그다지 잘 수행되지 않고 있다.
마그네슘 스테아레이트로부터 스테아린산에 이르는 윤활제의 전환은 날트렉손의 평가 값을 크게 증가시키지 않으며, 실제로 관련된 물질을 거의 두배까지 증가시킨다.
실시예 9
실시예 9에서는, 다음 표 18과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 서방성 비드를 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(g)
1단계. 약물 주입(Drug loading) 날트렉손 HCl 무수물 0.658 12.15
Non-pareil beands(30/35 mesh) 79.788 1473.0
Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 0.775 14.73
2단계. 음이온계고분자 코팅 Eudragit L30D(건조) 3.023 55.8
트리에틸 시트레이트 0.756 13.95
글리세릴 모노스테아레이트 0.284 5.25
3단계. 서방성코팅(Sustained release coat) Eudragit RS30D(건조) 32.5 600.0
트리에틸 시트레이트 6.5 120.0
Cab-O-Sil 1.625 30.0
4단계. 봉함 코팅(Seal coat) Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 4.062 2325.0
총계(건조 기준) 130 2400
비드 제조 과정 :
1. 날트렉손 HCl과 Opadry Clear를 물에 용해시켰다. 상기 약물 용액을 유동액 베드 코팅기 내에서 Wurster insert를 이용하여 non-pareil bead에 분무시켰다.
2. Eudragit L30D, 트리에틸 시트레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트를 물에 분산시켰다. 상기 분산액을 유동액 베드 코팅기 내에서 상기 약물-주입된 비드 위에 분무시켰다.
3. Eudragit L30D, 트리에틸 시트레이트 및 Cab-O-Sil를 물에 분산시켰다. 이 분산액을 유동액 베드 코팅기 내에서 상기 비드 위에 분무시켰다.
4. Opadry Clear를 물에 용해시켰다. 이 용액을 유동액 베드 코팅기 내에서 상기 비드 위에 분무시켰다.
5. 상기 비드를 40℃에서 24시간 동안 경화시켰다.
실시예 9의 조성을 40℃의 온도, 75%의 상대습도에서, 2개월 주기 동안 공개된 컨테이너 내에서 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 19에 나타내었다.
초기 1개월 2개월
총 관련된 물질(날트렉손의 %) 6.8 10.3 9.4
10-케토날트렉손(날트렉손의 %) 3.2 7.5 6.7
평가(%) 101.4 87.7 85.5
보관 조건 : 40℃/75% 상대습도(공개된 컨테이너)
실시예 10
실시예 10에서는, 추가로 안정화제로 BHT를 더 포함하는 다음 표 20의 조성을 이용하여, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 날트렉손 HCl 서방성 비드를 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(g)
1단계. 약물 주입(Drug loading) 날트렉손 HCl 무수물 0.658 12.15
Non-pareil beands(30/35 mesh) 79.788 1473.0
Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 0.775 14.31
BHT 0.029 0.54
2단계. 음이온계고분자 코팅 Eudragit L30D(건조) 3.023 55.8
트리에틸 시트레이트 0.756 13.95
글리세릴 모노스테아레이트 0.284 5.25
3단계. 서방성코팅(Sustained release coat) Eudragit RS30D(건조) 32.5 600.0
트리에틸 시트레이트 6.5 120.0
Cab-O-Sil 1.625 30.0
4단계. 봉함 코팅(Seal coat) Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 4.062 75.0
총계(건조 기준) 130.0 2400.0
실시예 10의 조성을 40℃의 온도, 75%의 상대습도에서, 2개월 주기 동안 공개된 컨테이너 내에서 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 21에 나타내었다.
초기 1개월 2개월
총 관련된 물질(날트렉손의 %) 0.12 0.85 3.91
10 Keto 날트렉손(날트렉손의 %) 0.05 0.14 0.2
평가(%) 103.9 95.4 99.4
보관 조건 : 40℃/75% 상대습도(공개된 컨테이너)
실시예 11
실시예 11에서는, 추가로 안정화제로 소듐 아스코베이트와 킬레이트화제로서 EDTA를 더 포함하는 다음 표 22의 조성을 이용하여, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 날트렉손 HCl 서방성 비드를 제조하였다.
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입(Drug loading) 날트렉손 HCl 무수물 0.584
Non-pareil beands(30/35 mesh) 80.179
Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 0.341
소듐 아스코베이트 0.065
EDTA 0.065
2단계. 음이온계고분자 코팅 Eudragit L30D(건조) 3.023
트리에틸 시트레이트 0.756
글리세릴 모노스테아레이트 0.284
3단계. 서방성코팅(Sustained release coat) Eudragit RS30D(건조) 32.5
트리에틸 시트레이트 6.5
Cab-O-Sil 1.625
4단계. 봉함 코팅(Seal coat) Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 2.438
Cab-O-Sil 1.625
총계(건조 기준) 130.0
실시예 11의 조성을 40℃의 온도, 75%의 상대습도에서, 1개월 주기 동안 공개된 컨테이너 내에서 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 23에 나타내었다.
초기 1개월
총 관련된 물질(날트렉손의 %) 0.1 0.1
10 Keto 날트렉손(날트렉손의 %) ND 0.04
평가(%) 112.6 108.3
보관 조건 : 40℃/75% 상대습도
실시예 12
실시예 12에서는, 추가로 안정화제로 아스코빅산을 더 포함하는 다음 표 24의 조성을 이용하여, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 날트렉손 HCl 서방성 비드를 제조하였다.
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입(Drug loading) 날트렉손 HCl 무수물 0.584
Non-pareil beands(30/35 mesh) 80.26
Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 0.341
아스코빅산 0.065
2단계. 음이온계고분자 코팅 Eudragit L30D(건조) 3.023
트리에틸 시트레이트 0.756
글리세릴 모노스테아레이트 0.284
3단계. 서방성코팅(Sustained release coat) Eudragit RS30D(건조) 32.5
트리에틸 시트레이트 6.5
Cab-O-Sil 1.625
4단계. 봉함 코팅(Seal coat) Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 3.532
Cab-O-Sil 0.531
총계(건조 기준) 130.0
실시예 12의 조성을 40℃의 온도, 75%의 상대습도에서, 1개월 주기 동안 공개된 컨테이너 내에서 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 25에 나타내었다.
초기 1개월
총 관련된 물질(날트렉손의 %) 0.24 0.5
10 Keto 날트렉손(날트렉손의 %) ND ND
평가(%) 101.9 99.6
보관 조건 : 40℃/75% 상대습도
실시예 13
실시예 13에서는, 추가로 안정화제로 프로필 갈레이트(propyl gallate)와 킬레이트화제로 EDTA를 더 포함하는 다음 표 26의 조성을 이용하여, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 날트렉손 HCl 서방성 비드를 제조하였다.
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입(Drug loading) 날트렉손 HCl 무수물 0.61
Non-pareil beands(30/35 mesh) 80.211
Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 0.919
프로필 갈레이트 0.00581
EDTA 0.00349
2단계. 음이온계고분자 코팅 Eudragit L30D(건조) 3.022
트리에틸 시트레이트 0.755
글리세릴 모노스테아레이트 0.29
3단계. 서방성코팅(Sustained release coat) Eudragit RS30D(건조) 32.534
트리에틸 시트레이트 6.507
Cab-O-Sil 1.627
4단계. 봉함 코팅(Seal coat) Opadry Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 3.538
Cab-O-Sil 0.529
총계(건조 기준) 130.0
실시예 13의 조성을 40℃의 온도, 75%의 상대습도에서, 1개월 주기 동안 공개된 컨테이너 내에서 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 다음 표 27에 나타내었다.
초기 1개월
총 관련된 물질(날트렉손의 %) 0.09 1.1
10 Keto 날트렉손(날트렉손의 %) ND 0.18
평가(%) 110.5 107.4
보관 조건 : 40℃/75% 상대습도
실시예 14
실시예 14에서는, 다음 표 28과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 2.0mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물 2.0 116.7
Eudragit RSPO 88.0 5133.3
스테아린산 15.0 875.0
스테아릴 알콜 15.0 875.0
총 합계 120 7000
제조과정
1. 분쇄(milling) : 스테아릴 알콜을 스크리닝 밀(Fitzmill)을 이용하여 분쇄시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 모든 성분을 대류 믹서(convection mixer)(증강장치 바를 포함한 V-블렌더)를 이용하여 상온에서 블렌딩시켰다.
3. 블렌드물을 75 내지 100℃의 가열 상태에서 약 1mm 직경의 끈(strand)로 사출하여, 약 1mm 길이의 실린더 형태의 펠렛으로 절단하였다.
안정성 데이터(stability data)
제조 완료된 총 날트렉손 관련된 물질 = 2.07%, 10-케토날트렉손=ND
실시예 15
실시예 15에서는, 다음 표 29와 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 2.0mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물 2.0 33.0
Eudragit RSPO 88.0 1454.6
스테아린산 15.0 248.0
스테아릴 알콜 15.0 248.0
시트릭산 1.0 16.6
총 합계 121 2000
제조과정
상기 실시예 14와 동일한 제조 방법을 이용하여 실시예 15의 날트렉손 HCl 조성을 제조하였다.
안정성 데이터(stability data)
제조 완료된 총 날트렉손 관련된 물질 = 0.18%, 10-케토날트렉손=ND
실시예 16
실시예 16에서는, 안정화제로 BHT를 포함하는 다음 표 30과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 2.0mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물 2.0 100.0
Eudragit RSPO 88.0 4400
스테아린산 15.0 750.0
스테아릴 알콜 15.0 750.0
부틸 하이드록시톨루엔(BHT) 1.0 50.0
총 합계 121 6050
제조과정
1. 분쇄(milling) : 스테아릴 알콜을 스크리닝 밀(Fitzmill)을 이용하여 분쇄시켰다.
2. 분쇄(milling) : 부틸 하이드록시톨루엔을 모르타르(mortar)와 막자(pestle)를 이용하여 분쇄시켰다.
3. 블렌딩(blending) : 모든 성분을 대류 믹서(convection mixer)(증강장치 바를 포함한 V-블렌더)를 이용하여 상온에서 블렌딩시켰다.
4. 블렌드물을 75 내지 100℃의 가열 상태에서 약 1mm 직경의 끈(strand)로 사출하여, 약 1mm 길이의 실린더 형태의 펠렛으로 절단하였다.
5. 캡슐화 : 상기 펠렛을 견고한 젤라틴 캡슐 내로 캡슐화시켰다.
안정성 결과를 다음 표 31에 나타내었다.
안정성 데이터(stability data)
초기 40℃/75RH 1개월 40℃/75RH 3개월 40℃/75RH 6개월
평가(%) 96.6 98.0 96.3 95.7
총 관련된 물질(날트렉손의 %) 0.05 0.16 0.27 0.85
10-케토날트렉손(날트렉손의 %) ND ND ND <0.05
실시예 17
실시예 17에서는, 안정화제로 BHT를 포함하는 다음 표 32와 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 2.0mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물 2.0 100.0
Eudragit RSPO 96.0 4400
다이칼슘 포스페이트 무수물 6.0 300.0
스테아릴 알콜 22.0 1100.0
부틸 하이드록시톨루엔(BHT) 1.0 50.0
총 합계 127 6350
제조과정
상기 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 17의 날트렉손 HCl 조성을 제조하였다.
안정성 데이터(stability data)
실시예 17에 따라 제조된 조성을 25℃/60% 상대습도 및 40℃/75% 상대습도의 조건에서 보관하고 그 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 33에 나타내었다.
보관 조건 시간(개월) 평가(%) 총 관련된 물질(%) 수분 함량(%) 10-케토 날트렉손
N/A 초기 99.4 <0.05 1.18 ND
25℃/60%RH 1 99.5 0.05 1.27 ND
25℃/60%RH 2 98.4 0.05 1.76 ND
25℃/60%RH 3 97.9 0.06 1.55 ND
25℃/60%RH 6 98.4 0.75 1.36 ND
40℃/75%RH 1 98.7 0.08 1.35 ND
40℃/75%RH 3 96.3 0.14 1.83 ND
40℃/75%RH 6 96.0 1.45 1.95 0.11
실시예 18
실시예 18에서는, 다음 표 34와 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 1.0mg, 하이드로코돈 10.0mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물 1.0 10.0
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 10.0 100.0
포비돈 K30 5.0 50.0
미세결정성 셀룰로즈 84.0 840.0
수분* N/A 400*
총 합계 100 1000
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 하이드로코돈 바이탈트레이트 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 내부 온도 50 내지 75℃에서 약 대기 조건 하에서 평형 수분에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 분쇄 : 스크리닝 밀(CoMil)을 이용하여 상기 과립을 분쇄시켰다.
4. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성
실시예 18에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일, 40℃/75% RH에서 1개월 동안 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 35에 나타내었다.
조건 날트렉손 평가 10 케토-날트렉손 총 날트렉손 관련된 물질
결과 % 변화* % %
초기 112.0 N/A ND 1.79
2주일/50℃ 98.8 -11.8 0.54 6.10
40℃/75%RH 1개월 100.0 -10.7 0.49 1.80
*: 초기 %에 대한 것임.
실시예 19
실시예 19에서는, 안정화제로 아스코빅산을 포함하는 다음 표 36과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 1.0mg, 하이드로코돈 10.0mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물 1.0 10.0
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 10.0 100.0
포비돈 K30 5.0 50.0
아스코빅산 1.0 10.0
미세결정성 셀룰로즈 83.0 830.0
수분* N/A 400*
총 합계 100 1000
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 하이드로코돈 바이탈트레이트, 아스코빅산 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 내부 온도 50 내지 75℃에서, 수분 레벨 6.1% 조건 하에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 분쇄 : 스크리닝 밀(CoMil)을 이용하여 상기 과립을 분쇄시켰다.
4. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성
실시예 19에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일, 40℃/75% RH에서 1개월 동안 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 상기 실시예 18과 비교하여 다음 표 37에 나타내었다.
실시예 19 실시예 18 실시예 19 실시예 18
조건 날트렉손 평가 날트렉손 평가 총 날트렉손 관련된 물질/10 keto-날트렉손 총 날트렉손 관련된 물질/10 keto-날트렉손
결과 % 변화* 결과 % 변화* % %
초기 108.9 N/A 112.0 N/A 1.45/ND 1.79/ND
2주일/50℃ 106.2 -2.5 98.8 -11.8 0.57/ND 6.10/0.54
40℃/75%RH 1개월 107.2 -1.6 100.0 -10.7 0.78/ND 1.80/0.49
*: 초기의 %에 대한 것임.
실시예 20
실시예 20에서는, 안정화제로 아스코빅산을 포함하는 다음 표 38과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.5mg, 하이드로코돈 5.0mg 및 아세트아미노펜 250mg의 의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물 0.5 10.0
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 5.0 100.0
포비돈 K30 2.5 50.0
아스코빅산 0.5 10.0
미세결정성 셀룰로즈 41.5 830.0
수분* N/A 400*
중간-합계 50.0 1000
분쇄된 과립 50.0 100.0
DC 아세트아미노펜(CompapL)** 277.8 555.5
마그네슘 스테아레이트 2.25 4.5
총 합계 330 660
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.** : CompapL은 90%의 아세트아미노펜을 포함하고 있음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 하이드로코돈 바이탈트레이트, 아스코빅산 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 내부 온도 50 내지 75℃에서, 수분 레벨 6.1% 조건 하에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 분쇄 : 스크리닝 밀(CoMil)을 이용하여 상기 과립을 분쇄시켰다.
4. 블렌딩 : 상기 분쇄된 과립을 CompapL과 마그네슘 스테아레이트와 함께 블렌딩시켰다.
5. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성 데이터
실시예 20에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일, 40℃/75% RH에서 1개월 동안 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 39에 나타내었다.
조건 날트렉손 평가 총 날트렉손 관련된 물질/10 케토-날트렉손
결과 % 변화* %
초기 107.7 N/A 2.32/ND
2주일/50℃ 106.1 -1.5 1.61/ND
40℃/75%RH 1개월 106.4 -1.2 0.95/ND
*: 초기의 %에 대한 것임.
실시예 21
실시예 21에서는, 안정화제로 BHT를 포함하는 다음 표 40과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 1.0mg 및 하이드로코돈 10.0mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 무수물 1.0 15.0
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 10.0 150.0
포비돈 K30 5.0 75.0
부틸 하이드록시톨루엔 0.1 1.50
미세결정성 셀룰로즈 83.9 1258.5
수분* N/A 400*
총 합계 100 1500
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 부틸 하이드록시톨루엔 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈와 하이드로코돈 바이탈트레이트에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 내부 온도 50 내지 75℃에서, 수분 레벨 2.9% 조건 하에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 분쇄 : 스크리닝 밀(CoMil)을 이용하여 상기 과립을 분쇄시켰다.
4. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성 데이터
실시예 21에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일, 40℃/75% RH에서 1개월 동안 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 상기 실시예 18과 비교하여 다음 표 41에 나타내었다.
실시예 21 실시예 18 실시예 21 실시예 18
조건 날트렉손 평가 날트렉손 평가 총 날트렉손 관련된 물질/10 keto-날트렉손 총 날트렉손 관련된 물질/10 keto-날트렉손
결과 % 변화* 결과 % 변화* % %
초기 100.2 N/A 112.0 N/A 0.38/ND 1.79/ND
2주일/50℃ 99.9 -0.3 98.8 -11.8 0.68/ND 6.10/0.54
40℃/75%RH 1개월 99.9 -0.3 100.0 -10.7 1.63/ND 1.80/0.49
*: 초기의 %에 대한 것임.
실시예 22
실시예 22에서는, 안정화제로 아스코빅산을 포함하는 다음 표 42와 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.125mg, 하이드로코돈 5.0mg 및 아세트아미노펜 500mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
과립
날트렉손 HCl 무수물 0.125 1.50
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 5.0 60.0
포비돈 K30 4.0 48.0
아스코빅산 1.0 12.0
미세결정성 셀룰로즈 89.875 1078.5
수분* N/A 480.0*
중간-합계 100 1200
최종 블렌드
분쇄된 과립 100 288.6
DC 아세트아미노펜(CompapL)** 555.6 1271.4
마그네슘 스테아레이트 6.6 15.0
총 합계 662.2 1515
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.** : CompapL은 90%의 아세트아미노펜을 포함하고 있음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 아스코빅산 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈와 하이드로코돈 바이탈트레이트에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 내부 온도 50 내지 75℃에서, 수분 레벨 4.6% 조건 하에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 분쇄 : 스크리닝 밀(CoMil)을 이용하여 상기 과립을 분쇄시켰다.
4. 블렌딩 : 상기 분쇄된 과립을 CompapL과 마그네슘 스테아레이트와 함께 블렌딩시켰다.
5. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성 데이터
실시예 22에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일 동안 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 43에 나타내었다.
조건 날트렉손 평가 총 날트렉손 관련된 물질/10 케토-날트렉손
결과 % 변화*
초기 100.6 N/A 0.95/ND
2주일/50℃ 97.1 -3.5 6.75/ND
*: 초기의 %에 대한 것임.
실시예 23
실시예 23에서는, 안정화제로 아스코빅산을 포함하는 다음 표 44와 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.125mg, 하이드로코돈 5.0mg 및 아세트아미노펜 500mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
과립
날트렉손 HCl 무수물 0.125 1.50
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 5.0 60.0
포비돈 K30 5.0 60.0
아스코빅산 1.0 12.0
미세결정성 셀룰로즈 88.815 1065.78
EDTA 0.060 0.72
수분* N/A 480.0*
중간-합계 100 1200
최종 블렌드
분쇄된 과립 100 150
DC 아세트아미노펜(CompapL)** 555.6 834
마그네슘 스테아레이트 6.6 9.89
총 합계 662.2 984
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.** : CompapL은 90%의 아세트아미노펜을 포함하고 있음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 아스코빅산, EDTA 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈와 하이드로코돈 바이탈트레이트에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 내부 온도 50 내지 75℃에서, 수분 레벨 4.6% 조건 하에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 분쇄 : 스크리닝 밀(CoMil)을 이용하여 상기 과립을 분쇄시켰다.
4. 블렌딩 : 상기 분쇄된 과립의 일부와 DC 아세트아미노펜 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 블렌딩시켰다.
5. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성 데이터
실시예 23에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일 동안 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 45에 나타내었다.
조건 날트렉손 평가 총 날트렉손 관련된 물질/10 케토-날트렉손
결과 % 변화*
초기 104.2 N/A 0.40/ND
2주일/50℃ 102.6 -1.5 6.46/ND
*: 초기의 %에 대한 것임.
실시예 24
실시예 24에서는, 안정화제로 BHT를 포함하는 다음 표 46과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.125mg, 하이드로코돈 5.0mg 및 아세트아미노펜 500mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
과립
날트렉손 HCl 무수물 0.125 1.50
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 5.0 60.0
포비돈 K30 4.0 48.0
부틸 하이드록시톨루엔 0.100 1.20
미세결정성 셀룰로즈 90.775 1089.3
수분* N/A 480.0*
중간-합계 100 1200
최종 블렌드
분쇄된 과립 100 226.6
DC 아세트아미노펜(CompapL)** 555.6 1259.8
마그네슘 스테아레이트 6.0 13.6
총 합계 661.6 1500
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.** : CompapL은 90%의 아세트아미노펜을 포함하고 있음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 부틸 하이드록시톨루엔 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈와 하이드로코돈 바이탈트레이트에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 내부 온도 50 내지 75℃에서, 수분 레벨 4.3% 조건 하에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 선별(screening) : 건조된 과립을 핸드 스크린을 통과시켜 선별하였다.
4. 블렌딩 : 상기 선별된 과립의 일부와 DC 아세트아미노펜 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 블렌딩시켰다.
5. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성 데이터
실시예 24에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일 동안 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 47에 나타내었다.
조건 날트렉손 평가 총 날트렉손 관련된 물질/10 케토-날트렉손
결과 % 변화*
초기 91.1 N/A 0.71/ND
2주일/50℃ 92.2 +1.2 0/ND
*: 초기의 %에 대한 것임.
실시예 25
실시예 25에서는, 안정화제인 BHT와 EDTA를 각각 포함하는 다음 표 48과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.125mg, 하이드로코돈 5.0mg 및 아세트아미노펜 500mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
과립
날트렉손 HCl 무수물 0.125 1.50
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 5.0 60.0
포비돈 K30 4.0 48.0
부틸 하이드록시톨루엔 0.100 1.20
EDTA 0.060 0.72
미세결정성 셀룰로즈 90.715 1088.6
수분* N/A 480.0*
중간-합계 100 1200
최종 블렌드
분쇄된 과립 100 226.6
DC 아세트아미노펜(CompapL)** 555.6 1259.8
마그네슘 스테아레이트 6.0 13.6
총 합계 661.6 1500
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.** : CompapL은 90%의 아세트아미노펜을 포함하고 있음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 부틸 하이드록시톨루엔, EDTA 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈와 하이드로코돈 바이탈트레이트에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 내부 온도 50 내지 75℃에서, 수분 레벨 3.6% 조건 하에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 선별(screening) : 건조된 과립을 핸드 스크린을 통과시켜 선별하였다.
4. 블렌딩 : 상기 선별된 과립의 일부와 DC 아세트아미노펜 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 블렌딩시켰다.
5. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성 데이터
실시예 25에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일 동안 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 49에 나타내었다.
조건 날트렉손 평가 총 날트렉손 관련된 물질/10 케토-날트렉손
결과 % 변화*
초기 91.5 N/A 0.66/ND
2주일/50℃ 93.2 +1.9 0.54/ND
*: 초기의 %에 대한 것임.
실시예 26
실시예 26에서는, 안정화제로 BHT를 포함하는 다음 표 50과 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.125mg, 하이드로코돈 5.0mg 및 아세트아미노펜 500mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
과립
날트렉손 HCl 무수물 0.125 1.50
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 5.0 60.0
아세트아미노펜 50.0 600.0
포비돈 K30 5.0 60.0
부틸 하이드록시톨루엔 0.100 1.20
미세결정성 셀룰로즈 39.775 477.3
수분* N/A 480.0*
중간-합계 100 1200
최종 블렌드
분쇄된 과립 100 250.5
DC 아세트아미노펜(CompapL)** 500 1249.5
마그네슘 스테아레이트 6.0 15.0
총 합계 606.0 1515
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.** : CompapL은 90%의 아세트아미노펜을 포함하고 있음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 부틸 하이드록시톨루엔 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈, 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 바이탈트레이트에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 내부 온도 50 내지 75℃에서, 수분 레벨 2.9% 조건 하에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 분쇄(milling) : 상기 건조된 과립을 스크리닝 밀(Comill)을 이용하여 분쇄시켰다.
4. 블렌딩 : 상기 선별된 과립의 일부와 DC 아세트아미노펜 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 블렌딩시켰다.
5. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성 데이터
실시예 26에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일 동안 보관하고 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 51에 나타내었다.
조건 날트렉손 평가 총 날트렉손 관련된 물질/10 keto-날트렉손
결과 % 변화*
초기 102.7 N/A 0.68/ND
2주일/50℃ 102.4 -0.3 0.41/ND
*: 초기의 %에 대한 것임.
실시예 27
실시예 27에서는, 안정화제로 BHT와 EDTA를 각각 포함하는 다음 표 52와 같은 조성을 가지는 날트렉손 HCl 0.125mg, 하이드로코돈 5.0mg 및 아세트아미노펜 500mg의 조성을 제조하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
과립
날트렉손 HCl 무수물 0.125 1.50
하이드로코돈 바이탈트레이트헤미펜타하이드레이트 5.0 60.0
아세트아미노펜 50.0 600.0
포비돈 K30 5.0 60.0
부틸 하이드록시톨루엔 0.100 1.20
EDTA 0.060 0.72
미세결정성 셀룰로즈 39.715 476.6
수분* N/A 480.0*
중간-합계 100 1200
최종 블렌드
분쇄된 과립 100 250.5
DC 아세트아미노펜(CompapL)** 500 1249.5
마그네슘 스테아레이트 6.0 15.0
총 합계 606.0 1515
* : 최종 생성물에는 존재하지 않음.** : CompapL은 90%의 아세트아미노펜을 포함하고 있음.
제조과정
1. 과립화 : 날트렉손 HCl, 부틸 하이드록시톨루엔, EDTA 및 포비돈 K30을 물에 용해/분산시켰다. 상온에서 고-전단 과립화기(Colette) 내에서 혼합시키면서 상기 용액/분산액을 미세결정성 셀룰로즈, 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 바이탈트레이트에 가하였다.
2. 건조 : 유동액-베드-드라이어(Glatt) 내에서, 수분 레벨 3.5% 조건 하에서 상기 과립을 건조시켰다.
3. 분쇄(milling) : 상기 건조된 과립을 스크리닝 밀(Comill)을 이용하여 분쇄시켰다.
4. 블렌딩 : 상기 선별된 과립의 일부와 DC 아세트아미노펜 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 블렌딩시켰다.
5. 압축 : 상기 분쇄된 과립을 단일 펀치 정제 프레스(Manesty F3)를 이용하여 압축시켰다.
안정성 데이터
실시예 27에 따라 제조된 조성을 50℃에서 2주일 동안 날트렉손의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 53에 나타내었다.
조건 날트렉손 평가 총 날트렉손 관련된 물질/10 keto-날트렉손
결과 % 변화*
초기 102.5 N/A 0.73/ND
2주일/50℃ 101.8 -0.7 0.84/ND
*: 초기의 %에 대한 것임.
이 분야의 능숙한 기술자들은 본 발명의 양상과 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서, 본 발명의 다양한 변형을 할 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
본 발명은 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해를 억제하고, 날트렉손 하이드로클로라이드의 보관안정성을 유지시킬 수 있는 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물을 제공한다.

Claims (60)

  1. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하 및 날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키는 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 안정화제는 10-하이드록시날트렉손; 10-케토날트렉손; 2,2'비스날트렉손(슈도날트렉손); 2,2'비스날트렉손의 옥사이드; 2,2'비스날트렉손의 다이옥사이드; 날트렉손과 10-하이드록시날트렉손의 알돌 부가체(aldol adduct); 날트렉손과 10-케토날트렉손의 알돌 부가체; 날트렉손-N-옥사이드; 10-하이드록시날트렉손-N-옥사이드; 10-케토날트렉손-N-옥사이드; 날트렉손의 세미퀴논(semiquinone); 날트렉손의 자유 라디칼 퍼옥사이드; 날트렉손의 알돌 부가체; 7,6 위치에서 커플링된 날트렉손의 알돌 부가체; 6,5 위치에서 커플링된 날트렉손의 알돌 부가체; 이써-결합된(ether-linked) 날트렉손의 부가체; 이써-결합된(ether-linked) 날트렉손과 10-하이드록시날트렉손의 부가체; 이써-결합된(ether-linked) 날트렉손과 10-케토날트렉손의 부가체; 탈수소화된 날트렉손; 하이드록시-날트렉손; 케토-날트렉손(keto-naltrexone); 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 분해 산물의 생성을 억제시키는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하; 및
    안정화제를 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 1개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 90% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것인 약학 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 1개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 95% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 1개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 99% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 3개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 90% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 3항에 있어서, 상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 6개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 90% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하, 및
    상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 분해 산물의 생성을 억제시키는 안정화제를 포함하며,
    여기서 상기 안정화제는 부틸 하이드록시톨루엔(BHT)이 아닌 것인 약학 조성물.
  9. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하, 및
    유기산; 카르복실산; 아미노산의 산 염; 소듐 메타바이설파이트; 아스코빅산 및 그 유도체; 말릭산(malic acid); 이소아스코빅산; 시트릭산; 타르타르산(tartaric acid); 소듐 설파이트(sodium sulphite); 소듐 바이설페이트(sodium bisulphate); 토코페롤; 토코페롤, 설파이트, 바이설파이트 및 하이드로겐 설파이트의 수용성- 및 지용성- 유도체; 부틸레이트화 하이드록시아니솔(BHA); 2,6-디-t-부틸-알파-다이메틸아미노-p-크레졸; t-부틸하이드로퀴논; 디-t-아밀하이드로퀴논; 디-t-부틸하이드로퀴논; 부틸하이드록시톨루엔; 부틸하이드록시아니솔; 피로카테콜(pyrocatechol); 피로갈롤(pyrogallol); 프로필/갈레이트; 및 노르디하이드로구아이아레틱산(nordihydroguaiaretic acid); 포스포릭산; 소빅(sorbic) 및 벤조익산; 에스터; 유도체 및 이성질체 화합물; 아스코빌 팔미테이트; 약학적으로 허용된 이들의 염 및 그 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 안정화제는 아스코빅산인 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하, 및
    날트렉손 하이드로클로라이드로부터의 분해 산물의 생성을 억제시키는 안정화제의 조합을 포함하며,
    여기서 조합은 약학적으로 허용가능한 불활성 비드에 배치된 것인 약학 조성물.
  12. 날트렉손 하이드로클로라이드, 및
    날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키는 수용성 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하,
    안정화제; 및
    킬레이트화제를 포함하며,
    여기서, 1종 이상의 안정화제 및 킬레이트화제는 날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시킬 수 있는 것인 약학 조성물.
  14. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하, 및
    날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키는 킬레이트화제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 안정화제는 유기산; 카르복실산; 아미노산의 산 염; 소듐 메타바이설파이트; 아스코빅산 및 그 유도체; 말릭산(malic acid); 이소아스코빅산; 시트릭산; 타르타르산(tartaric acid); 소듐 설파이트(sodium sulphite); 소듐 바이설페이트(sodium bisulphate); 토코페롤; 토코페롤, 설파이트, 바이설파이트 및 하이드로겐 설파이트의 수용성- 및 지용성- 유도체; 부틸레이트화 하이드록시아니솔(BHA) 또는 부틸레이트화 하이드록시톨루엔(BHT); 2,6-디-t-부틸-알파-다이메틸아미노-p-크레졸; t-부틸하이드로퀴논; 디-t-아밀하이드로퀴논; 디-t-부틸하이드로퀴논; 부틸하이드록시톨루엔; 부틸하이드록시아니솔; 피로카테콜(pyrocatechol); 피로갈롤(pyrogallol); 프로필/갈레이트; 및 노르디하이드로구아이아레틱산(nordihydroguaiaretic acid); 포스포릭산; 소빅(sorbic) 및 벤조익산; 에스터; 유도체 및 이성질체 화합물; 아스코빌 팔미테이트; 약학적으로 허용된 이들의 염 및 그 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 추가로 킬레이트화제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 킬레이트화제는 에틸렌 디아민 테트라아세틱산(EDTA), EDTA의 염, 데스페리옥스아민 B(desferrioxamine B), 데페록스아민(deferoxamine), 디티오카르브 소듐(dithiocarb sodium), 페니실아민(penicillamine), 펜테테이트 칼슘(pentetate calcium), 펜테틱산의 소듐 염, 석시머(succimer), 트리엔틴(trientine), 니트릴로트리아세틱산(nitrilotriacetic acid), 트랜스-디아미노시클로헥산테트라아세틱산(DCTA), 2-(2-아미노-2-옥소에틸)아미노에탄 설포닉산(BES), 디에틸렌트리아민펜타아세틱산, 비스(아미노에틸)글리코이써-N,N,N',N'-테트라아세틱산, N-2-아세트아미도-2-이미노디아세틱산(ADA), N-하이드록시에틸이미노디아세틱산(HIMDA), N,N-비스-하이드록시에틸글리신(bicine), N-(트리스하이드록시메틸메틸)글리신(tricine), 글리실글리신, 이미노디아세틱산, 시트릭산, 타르타르산, 푸마릭산, 글루타믹산, 아스파르트산(aspartic acid), 이들의 혼합물 및 이들의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 안정화제는 전체 조성 중 0.001 내지 10 중량% 이내의 함량인 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드는 5mg 이하의 함량인 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드는 1mg 이하의 함량인 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 제 1항에 있어서, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드는 0.1 mg 이하의 함량인 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하, 및 안정화제를 약학 조성물 내로 병합시키는 것을 포함하며,
    여기서 상기 안정화제는 날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키는 것인 약학 조성물의 제조방법.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 안정화제는 10-하이드록시날트렉손; 10-케토날트렉손; 2,2'비스날트렉손(슈도날트렉손); 2,2'비스날트렉손의 옥사이드; 2,2'비스날트렉손의 다이옥사이드; 날트렉손과 10-하이드록시날트렉손의 알돌 부가체(aldol adduct); 날트렉손과 10-케토날트렉손의 알돌 부가체; 날트렉손-N-옥사이드; 10-하이드록시날트렉손-N-옥사이드; 10-케토날트렉손-N-옥사이드; 날트렉손의 세미퀴논(semiquinone); 날트렉손의 자유 라디칼 퍼옥사이드; 날트렉손의 알돌 부가체; 7,6위치에서 커플링된 날트렉손의 알돌 부가체; 6,5 위치에서 커플링된 날트렉손의 알돌 부가체; 이써-결합된(ether-linked) 날트렉손의 부가체; 이써-결합된(ether-linked) 날트렉손과 10-하이드록시날트렉손의 부가체; 이써-결합된(ether-linked) 날트렉손과 10-케토날트렉손의 부가체; 탈수소화된 날트렉손; 하이드록시-날트렉손; 케토-날트렉손(keto-naltrexone); 이들의 염 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  24. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하; 및 안정화제를 약학 조성물 내로 병합시키는 것을 포함하며,
    여기서 상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 1개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 90% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것인 약학 조성물의 제조방법.
  25. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하; 및 안정화제를 약학 조성물 내로 병합시키는 것을 포함하며,
    여기서 상기 안정화제는 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키며,
    상기 안정화제는 BHT가 아닌 것인 약학 조성물의 제조방법.
  26. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하; 및
    유기산; 카르복실산; 아미노산의 산 염; 소듐 메타바이설파이트; 아스코빅산 및 그 유도체; 말릭산(malic acid); 이소아스코빅산; 시트릭산; 타르타르산(tartaric acid); 소듐 설파이트(sodium sulphite); 소듐 바이설페이트(sodium bisulphate); 토코페롤; 토코페롤, 설파이트, 바이설파이트 및 하이드로겐 설파이트의 수용성- 및 지용성- 유도체; 부틸레이트화 하이드록시아니솔(BHA); 2,6-디-t-부틸-알파-다이메틸아미노-p-크레졸; t-부틸하이드로퀴논; 디-t-아밀하이드로퀴논; 디-t-부틸하이드로퀴논; 부틸하이드록시톨루엔; 부틸하이드록시아니솔; 피로카테콜(pyrocatechol); 피로갈롤(pyrogallol); 프로필/갈레이트; 및 노르디하이드로구아이아레틱산(nordihydroguaiaretic acid); 포스포릭산; 소빅(sorbic) 및 벤조익산; 에스터; 유도체 및 이성질체 화합물; 아스코빌 팔미테이트; 약학적으로 허용된 이들의 염 및 그 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 안정화제를 조합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 안정화제는 아스코빅산인 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  28. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하; 및 안정화제를 날트렉손 하이드로클로라이드 조합물(combination)로 제조하기 위하여 조합시키는 것을 포함하며,
    여기서 상기 안정화제는 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키며,
    여기서 상기 날트렉손 하이드로클로라이드 조합물은 약학적으로 허용가능한 불활성 비드로 배치된 것인 약학 조성물의 제조방법.
  29. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하; 및
    수용성 안정화제를 약학 조성물 내로 병합시키는 것을 포함하며,
    여기서 상기 안정화제는 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키는 것인 약학 조성물의 제조방법.
  30. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하; 안정화제; 및 킬레이트화제를 약학 조성물 내로 병합시키는 것을 포함하며,
    여기서 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성은 억제되는 것인 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  31. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하; 및 킬레이트화제를 약학 조성물 내로 병합시키는 것을 포함하며,
    여기서 상기 킬레이트화제는 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키는 것인 약학 조성물의 제조방법.
  32. 제 22항에 있어서, 상기 안정화제는 유기산; 카르복실산; 아미노산의 산 염; 소듐 메타바이설파이트; 아스코빅산 및 그 유도체; 말릭산(malic acid); 이소아스코빅산; 시트릭산; 타르타르산(tartaric acid); 소듐 설파이트(sodium sulphite); 소듐 바이설페이트(sodium bisulphate); 토코페롤; 토코페롤, 설파이트, 바이설파이트 및 하이드로겐 설파이트의 수용성- 및 지용성- 유도체; 부틸레이트화 하이드록시아니솔(BHA); 2,6-디-t-부틸-알파-다이메틸아미노-p-크레졸; t-부틸하이드로퀴논; 디-t-아밀하이드로퀴논; 디-t-부틸하이드로퀴논; 부틸하이드록시톨루엔; 부틸하이드록시아니솔; 피로카테콜(pyrocatechol); 피로갈롤(pyrogallol); 프로필/갈레이트; 및 노르디하이드로구아이아레틱산(nordihydroguaiaretic acid); 포스포릭산; 소빅(sorbic) 및 벤조익산, 에스터, 유도체 및 이성질체 화합물; 아스코빌 팔미테이트; 약학적으로 허용된 이들의 염 및 그 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  33. 제 22항에 있어서, 상기 안정화제는 상기 안정화제를 포함하는 현탁액 또는 용액으로 제조하기 위하여, 상기 안정화제와 상기 날트렉손 하이드로클로라이드를 조합하기 전에 용액 내에 분산시키거나 또는 용해시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 현탁액 또는 용액의 pH는 3 내지 5인 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  35. 제 33항에 있어서, 상기 현탁액 또는 용액의 pH는 4인 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  36. 제 34항에 있어서, 상기 pH는 조정된 pH인 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  37. 제 22항에 있어서, 상기 안정화제는 제형 중 0.001 내지 10 중량%의 함량 이내인 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  38. 제 30항에 있어서, 상기 킬레이트화제는 에틸렌 디아민 테트라아세틱산(EDTA), EDTA의 염, 데스페리옥스아민 B(desferrioxamine B), 데페록스아민(deferoxamine), 디티오카르브 소듐(dithiocarb sodium), 페니실아민(penicillamine), 펜테테이트 칼슘(pentetate calcium), 펜테틱산의 소듐 염, 석시머(succimer), 트리엔틴(trientine), 니트릴로트리아세틱산(nitrilotriacetic acid), 트랜스-디아미노시클로헥산테트라아세틱산(DCTA), 2-(2-아미노-2-옥소에틸)아미노에탄 설포닉산(BES), 디에틸렌트리아민펜타아세틱산, 비스(아미노에틸)글리코이써-N,N,N',N'-테트라아세틱산, N-2-아세트아미도-2-아미노디아세틱산(ADA), N-하이드록시에틸이미노디아세틱산(HIMDA), N,N-비스-하이드록시에틸글리신(bicine), N-(트리스하이드록시메틸메틸)글리신(tricine), 글리실글리신, 이미노디아세틱산, 시트릭산, 타르타르산, 푸마릭산, 글루타믹산, 아스파르트산(aspartic acid), 이들의 혼합물 및 이들의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  39. 제 22항에 있어서, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드는 5 mg 이하의 함량 인 것임을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  40. 제 22항에 있어서, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드는 1 mg 이하의 함량인 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  41. 제 22항에 있어서, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드는 0.1mg 이하의 함량 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  42. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하, 및
    상기 날트렉손 하이드로클로라이드 1종 이상의 분해 산물의 생성을 억제시키기 위한 조성물의 안정화 수단(means)을 포함하는 약학 조성물.
  43. 날트렉손 하이드로클로라이드 20mg 이하, 및 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 1개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 90% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되도록 조성물을 안정화시키는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서1개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 95% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 1개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 99% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  46. 제 43항에 있어서, 상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 3개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 90% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  47. 제 43항에 있어서, 상기 조성물은 40±2℃의 온도와 75±5%의 상대습도에서 6개월 동안 보관한 후, 상기 날트렉손 하이드로클로라이드의 적어도 90% 이상이 분해되지 않은 상태로 유지되는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  48. 불활성 코어, 제 1층 및 제 2층을 포함하며,
    상기 제 1층은 상기 코어와 상기 제 2층의 사이에 위치하고,
    상기 제 1층은 날트렉손 하이드로클로라이드와 안정화제를 포함하며,
    상기 제 2층은 소수성 재료를 포함하며,
    여기서, 1종 또는 그 이상의 불활성 코어는 총 20mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드를 제공하도록 제형 내에 포함된 것인 약학 조성물.
  49. 불활성 코어, 제 1층, 제 2층, 및 제 3층을 포함하며,
    상기 제 1층은 상기 코어와 상기 제 2층의 사이에 위치하고,
    상기 제 2층은 상기 제 1층과 상기 제 3층의 사이에 위치하며,
    상기 제 1층은 날트렉손 하이드로클로라이드와 안정화제를 포함하며,
    상기 제 2층은 제 1 소수성 재료를 포함하고,
    상기 제 3층은 제 2 소수성 재료를 포함하며,
    여기서 1종 또는 그 이상의 불활성 코어는 총 20mg 이하의 날트렉손 하이드로클로라이드를 제공하도록 제형 내에 포함된 것인 약학 조성물.
  50. 옥시코돈 하이드로클로라이드 10mg, 날트렉손 하이드로클로라이드 5.0mg 이하, 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
  51. 옥시코돈 하이드로클로라이드 10mg을 포함하는 제 1 성분, 및
    날트렉손 하이드로클로라이드 5.0mg 이하 및 안정화제를 포함하는 제 2 성분을 포함하는 약학 조성물.
  52. 옥시코돈 하이드로클로라이드 20mg, 날트렉손 하이드로클로라이드 5.0mg 이하, 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
  53. 옥시코돈 하이드로클로라이드 20mg을 포함하는 제 1 성분, 및
    날트렉손 하이드로클로라이드 5.0mg 이하, 및 안정화제를 포함하는 제 2 성분을 포함하는 약학 조성물.
  54. 옥시코돈 하이드로클로라이드 40mg, 날트렉손 하이드로클로라이드 5.0mg 이하, 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
  55. 옥시코돈 하이드로클로라이드 40mg을 포함하는 제 1 성분, 및
    날트렉손 하이드로클로라이드 5.0mg 이하, 및 안정화제를 포함하는 제 2 성분을 포함하는 약학 조성물.
  56. 제 51항에 있어서, 상기 2 성분은 불활성 코어, 제 1 층 및 제 2층을 포함하며,
    상기 제 1층은 상기 코어와 제 2층 사이에 위치하고,
    상기 제 1층은 상기 날트렉손 하이드로클로라이드와 안정화제를 포함하며,
    상기 제 2층은 소수성 재료를 포함하는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  57. 제 51항에 있어서, 상기 제 2 성분은 불활성 코어, 제 1층, 제 2층, 및 제 3층을 포함하며,
    상기 제 1층은 상기 코어와 상기 제 2층의 사이에 위치하고,
    상기 제 2층은 상기 제 1층과 상기 제 3층의 사이에 위치하며,
    상기 제 1층은 날트렉손 하이드로클로라이드와 안정화제를 포함하며,
    상기 제 2층은 제 1 소수성 재료를 포함하며,
    상기 제 3층은 제 2 소수성 재료를 포함하는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  58. 제 51항에 있어서, 상기 제 2 성분은 상기 날트렉손 하이드로클로라이드, 상기 안정화제 및 소수성 재료를 포함하는 메트릭스를 포함하는 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  59. 하이드로코돈 바이탈트레이트 5 내지 20mg, 날트렉손 하이드로클로라이드 5.0mg 이하, 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물.
  60. 하이드로코돈 바이탈트레이트 5 내지 20mg을 포함하는 제 1 성분, 및
    날트렉손 하이드로클로라이드 5.0mg 이하, 및 안정화제를 포함하는 제 2 성분을 포함하는 약학 조성물.
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