DE69709646T2 - Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten - Google Patents

Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, die einen Opioid-Antagonisten enthält. Diese Erfindung betrifft auch eine neue Dosier- bzw. Arzneiform mit einem Opioid-Antagonisten. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Verabreichung einer einen Opioid-Antagonisten enthaltenden Arzneiform, zum Vermindern von Fällen von Drogenmissbrauch.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Analgetika sind Drogen, die Schmerzen lindern, wobei die Schmerzlinderung erfolgt, indem die Schmerzgrenze eines schmerzlinderungsbedürftigen Patienten erhöht wird. Eine Gruppe von analgetischen Drogen sind die Opiate. Die Gruppe der Opiate unter den Analgetika gehören zu den wirksamsten und klinisch wirkungsvollsten Drogen zur Schmerzlinderung. Der Begriff Opiat wurde einst verwendet, um analgetische Drogen, die sich von Opium einschließlich Morphin, Codein und synthetischen Derivaten von Morphin ableiten, zu bezeichnen. Mit der Entwicklung von vollständig synthetischen Drogen mit morphinähnlichen Wirkungen wird der Begriff Opioid in Verbindung mit allen Drogen, einschließlich natürlichen und synthetischen, mit morphiumähnlichen Wirkungen verwendet. Der Begriff Rauschgift in Verbindung mit diesen Opioiden bezieht sich auf die physische Abhängigkeit, die die Verwendung dieser Drogen mit sich bringt, und in Verbindung mit ihrer zunehmenden Verwendung auf opioide Substanzen, die zur Abhängigkeit führen.
  • Zusätzlich zu den vielen wichtigen medizinischen Anwendungen werden die opioiden Drogen hauptsächlich für unerlaubte Zwecke verwendet, einschließlich emotionalen, physiologischen, euphorischen, halluzinogenen, depressiven und psychedelischen Erfahrungen. Diese Zwecke und die physische Abhängigkeit, die mit der Verabreichung dieser Drogen einhergeht, hat zu Drogenmissbrauch geführt. Drogenmissbrauch ist für viele Abhängige eine Lebensform geworden. Für einen rasch wachsenden Anteil der Weltbevölkerung ist die Verwendung dieser Drogen eine Mode, die oft als schick angesehen wird. Obwohl diese Drogen als ein notwendiger Bestandteil der modernen Medizin angesehen werden, wäre es äußerst wünschenswert, ein neues Drogenverabreichungssystem und eine neue materielle Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die kein Drogenmissbrauchspotential besitzen und somit nach Möglichkeiten zu suchen, das Auftreten des Missbrauchs und der unerlaubten Verwendung zu verringern.
  • Der Stand der Technik WO 83/03197 offenbart einen Opioid-Antagonisten, der verwendet wird, um die Wirkungen eines Opioid-Antagonisten, der einem Patienten mit einer Dysmotilität des Darmtrakts zur Wiederherstellung einer normalen Motilität verabreicht wird, umzukehren. In der WO 90/04965 werden ein Antagonist und eine zum Missbrauch geeignete Substanz gemeinsam in einem Hautverabreichungssystem offenbart; dennoch berichten diese Dokumente nicht über eine Arzneiform gemäß der vorliegenden Erfindung, welche ein Opioid-Analgetikum liefert und einen Opioid-Antagonisten ün der Arzneiform zurückbehält, wodurch möglicher Missbrauch und unerlaubte Verwendung verhindert wird.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In Anbetracht des Vorangegangenen ist es offensichtlich, dass wegen ihrer therapeutischen Wirkungen ein dringender Bedarf nach einer verbesserten Verabreichung von Opioiden besteht, während gleichzeitig in erheblichem Maß der Opioidmissbrauch verhindert werden soll. Deshalb ist es ein Ziel dieser Erfindung eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die dafür vorgesehen ist in einer Arzneiform verwendet zu werden, welche ein zum Missbrauch geeignetes Opioid enthält, wobei die Zusammensetzung ein niedriges Missbrauchspotential aufweist. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine Arzneiform zur Verfügung zu stellen, die eine erste Zusammensetzung mit einem Opioid und eine zweite, von der ersten Zusammensetzung getrennte und verschiedene Zusammensetzung mit einem Antagonisten enthält, damit der Opioidmissbrauch verringert wird.
  • Die vorliegende Anmeldung betrifft eine Arzneiform, umfassend:
  • (1) eine Barriere bestehend aus einer semipermeablen Zusammensetzung, wobei die Barriere umgibt
  • (2) einen doppelschichtigen Kern bestehend aus
  • (a) einer ersten Schicht, die 75 ng bis 750 mg eines analgetischen Opioids enthält;
  • (b) einer zweiten durch Druck verschiebbaren Schicht, die mit der ersten Schicht in Kontakt steht, bestehend aus 40 bis 99 Gew.-% eines Poly(alkylenoxids) mit einem mittleren Molekulargewicht von 3.000.000 bis 10.000.000 und 0,25 bis 25 Gew.-% einer Hydroxyalkylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 7.500 bis 75.000, wobei die zweite Schicht dadurch gekennzeichnet ist, dass sie zu 0,75 bis 10 Gew.-% aus einem Antagonisten besteht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin und Naluphin; und
  • (3) eine Öffnung in der Barriere, die mit der ersten, das analgetische Opioid enthaltenden Schicht in Kontakt steht, für die durch Druck verschiebbare Schicht zum Drücken der ersten, das analgetische Opioid enthaltenden Schicht durch die Öffnung aus der Arzneiform.
  • Die zweite Schicht kann ein Antioxidans enthalten.
  • Die vorliegende Anmeldung betrifft auch eine Arzneiform, umfassend:
  • (1) eine Barriere bestehend aus einer semipermeablen Zusammensetzung, wobei die Barriere umgibt:
  • (2) einen doppelschichtigen Kern umfassend:
  • (a) eine erste Schicht bestehend aus 75 ng bis 750 mg eines analgetischen Opioids;
  • (b) eine zweite durch Druck. verschiebbare Schicht, die mit der ersten Schicht in Kontakt steht, bestehend aus 20 bis 99 Gew.-% einer Carboxymethylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 450.000 bis 2.500.000 und 0,25 bis 25 Gew.-% einer Hydroxyalkylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 7.500 bis 75.000, wobei die zweite Schicht dadurch gekennzeichnet ist, dass sie zu 0,75 bis 10 Gew.-% aus einem Antagonisten besteht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin und Naluphin; und
  • (3) einen offenen Durchgang in der ersten, das analgetische Opioid enthaltenden Schicht für die durch Druck verschiebbare Schicht zum Drücken der ersten, das analgetische Opioid enthaltende Schicht, durch den Durchgang der Arzneiform.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Begriff Opioid, wie er für den Zweck dieser Erfindung verwendet wird, steht für ein Opioid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Apomorphin, Anileridin, Apocodein, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butophanol, Clonitazen, Codein, Cyclorphan, Cyprenorphin, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Dihydrocodein, Dehydromorphin, Diminoxadol, Eptazocin, Ethylmorphin, Fentanyl, Hydrocodon, Hydrorymethylmorphin, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Levophenacylmorphan, Levorphanol, Lofentanil, Methylmorphin, Morphin, Necomorphin, Normethadon, Normorphin, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Pholcodin, Profadol und Sufentanil. Das Opioid kann als ein Mitglied ausgewählt aus der Opioid-Base und dem pharmazeutisch verträglichen Salz vorliegen. Das pharmazeutisch verträgliche Salz umfasst das anorganische und das organische Salz. Entsprechende Salze umfassen ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrobromid, Hydrochlorid, Mucat, Succinat, n-Oxid, Sulfat, Malonat, Acetat, zweibasiges Phosphat, einbasiges Phosphat, Acetattrihydrat, Bi(heptafluorobutyrat), Maleat, Bi(methylcarbamat), Bi(pentafluoropropionat), Mesylat, Bi(pyridin-3-carboxylat), Bi(trifluoroacetat), Bitartrat, Chlorhydrat, Fumarat und Sulfatpentahydrat. Die Dosis des Opioids in der ersten oder Opioid-Zusammensetzung beträgt 75 ng bis 750 mg.
  • Der Antagonist, der in der zweiten oder Antagonist-Zusammensetzung vorhanden ist, liegt in einer Menge vor, die dazu führt, dass der Effekt des in der ersten Zusammensetzung enthaltenen Opioids verringert wird. Der Antagonist liegt in einer Menge von 10 ng bis 250 mg oder 0,75 bis 10 Gew-% in der zweiten oder Antagonist-Zusammensetzung vor, welche getrennt und verschieden ist von der ersten oder Opioid-Zusammensetzung. Der Antagonist ist ein Opioid-Antagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin, Nalpuphin, Nalorphindinicotinat und der pharmazeutisch verträglichen Base, dem davon abgeleiteten pharmazeutisch verträglichen Salz. Das pharmazeutisch verträgliche Zusatzsalz umfasst jene, welche in der Beschreibung oben erwähnt worden sind.
    • AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG BEISPIEL 1
  • Eine neue Arzneiform für die Verabreichung von Hydrocodon an einen Patienten, der eine Schmerzlinderung benötigt, wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 24,8 g von Hydrocodonbitartrathemipentahydrat, 70,3 g von Polyethylenoxid) mit einem mittleren Molekulargewicht von 200.000, erhältlich von Union Carbide Institute, West Virginia, und 5,0 mg von Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 11.200, erhältlich von Dow Chemical Co., Midland, Michigan, mit Hilfe einer Kugelmühle für 5 Minuten trocken vermischt. Dann werden 50 ml vergällter Ethylalkohol zu der Trockenmischung hinzugefügt und langsam miteinander vermischt. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur wird das Gemisch durch ein 0,0331 inch (0,85 mm) Sieb gepresst und dann bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Anschließend werden 0,5 mg Magnesiumstearat mit der Granulation für 2 Minuten vermischt, um eine homogene Mischung zu erzeugen.
  • Anschließend wird eine zweite oder Antagonist-Zusammensetzung wie folgt vorbereitet: Zunächst werden 30,8 g Poly(ethylenoxid) mit einem mittleren Molekulargewicht von 7.000.000, 15,0 g Natriumchlorid und 3,0 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 11.200 und 0,4 g Naloxon sowie 1,0 g Eisenoxid in Gegenwart von vergälltem Alkohol homogen vermischt. Die homogene Masse wird durch ein 0,0469 inch (1,19 mm) Sieb gepresst und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet und dann durch ein 0,0331 inch (0,85 mm) Sieb gepresst. Nun werden 1,0 mg eines Gleitmittels zu der Granulation hinzugefügt. Anschließend werden 450 mg der ersten Zusammensetzumg und 250 mg der zweiten Zusammensetzung mit einer Standardtablettenpresse in einen Doppelschichtkern gepresst, der aus der ersten und der zweiten Zusammensetzung in Doppelschichtanordnung besteht. Der Doppelschichtkern hat eine ovale Form mit einer Abmessung von 0,700 inch (1,78 cm) zu 0,375 inch (0,95 cm).
  • Der Doppelschichtkern ist mit einer semipermeablen Membran bestehend aus 40 mg Celluloseacetat mit 39,8% Acetyl und 2 mg Polyethylenglykol 3.350 beschichtet. Die membranbildende Zusammensetzung wird in einem Aceton-Wassergemisch (95 : 5 Gewichtsverhältnis) gelöst und die barrierenbildende Zusammensetzung in einem Beschichter auf den Doppelschichtkern gesprüht. Anschließend werden zwei 30 mil (0,762 mm) weite Durchgänge durch die semipermeable Membran gebohrt, um die Opioid-Schicht der Arzneiform mit dem. Außenraum zu verbinden. Schließlich wird die Arzneiform für 48 Stunden bei 50ºC getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen.
    • BEISPIEL 2
  • Durch die Erfindung wird eine Arzneiform zur Verfügung gestellt, wobei zunächst eine Morphin-Zusammensetzung mit 17,28 g eines Morphinsulfatpentahydrats, 28,52 g Poly(ethylenoxid) mit einem mittleren Molekulargewicht von 200.000 und 3,60 g von Polyvinylpyrrolidon) mit einem mittleren Molekulargewicht von 40.000, erhältlich von ISP Technologies, Texas City, Texas, in eine kugelförmige Mischschüssel gegeben werden. Anschließend werden die Trockenmaterialien für 10 Minuten gemischt. Dann werden 16 g von vergälltem anhydrierten Ethylalkohol langsam zu den vermischten Materialien hinzugefügt, wobei für 15 Minuten stetig gerührt wird. Nun wird die frisch vorbereitete feuchte Granulation durch ein Sieb mit einer Siebweite von 0,841 mm gepresst, bei Raumtemperatur 20 Stunden lang getrocknet und anschließend durch ein Sieb mit einer Siebweite von 1,00 mm gepresst. Schliesslich wird die Granulation in eine kugelförmige Mischschüssel überführt, gemischt und mit 0,6 g Magnesiumstearat versetzt.
  • Dann wird eine Druckzusammensetzung wie folgt vorbereitet: Zunächst wird eine Bindelösung durch Auflösen von 3 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 11.200 in 33,7 g Wasser vorbereitet. Anschließend werden 0,1 g von butyliertem Hydroxytoluol in 2 g vergälltem wasserfreien Alkohol gelöst. Etwa 5 g der Hydroxypropylmethylcellulose-Wasser-Lösung werden zu der butylierten Hydroxytoluol-Alkohol-Lösung unter beständigem Rühren für 2 bis 3 Minuten hinzugefügt. Dann wird die Vorbereitung der Bindelösung durch Zugabe der verbliebenen Hydroxypropylmethylcellulose-Wasser-Lösung zu der butylierten Hydroxytoluol-Alkohol-Lösung wieder unter beständigem Rühren abgeschlossen.
  • Nun werden 36 g des osmagenten Natriumchlorids mit Hilfe einer Quadro Co-mil® Mühle bearbeitet, um die Teilchengröße des Natriumchlorids zu reduzieren. Dann werden 1,2 g Eisenoxid durch ein Sieb mit einer Siebweite von 0,387 mm gesiebt. Anschließend werden alle gesiebten Materialien sowie 1,2 g Naloxon zu 75,2 g pharmazeutisch verträglichem Poly(ethylenoxid) mit einem mittleren Molekulargewicht von 7.000.000 und zu 3 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 11.200 in einer Fließbettgranulationsschüssel vermengt und der Granulationsprozess gestartet. Nun werden die trockenen Pulver in einen Luftstrom suspendiert und für 3 Minuten gemischt. Anschließend wird die vollständige Bindelösung durch drei Düsen auf das Pulver gesprüht. Die Granulationsbedingungen werden während des Prozesses beobachtet. Dann werden mit Hilfe einer Luftstrommühle und eines Siebes mit einer Siebweite von 2,38 mm die beschichteten Körner auf die richtige Größe gebracht und mit 0,28 g Magnesiumstearat versetzt.
  • Anschließend werden die Morphinsulfatpentahydrat-Zusammensetzung und die Verschiebungs-Antagonist-Zusammensetzung in eine Doppelschichttableate gepresst. Zunächst werden dabei 434 mg der Morphinsulfatpentahydrat-Zusammensetzung in die Formhöhlung gegeben und gepresst. Dann werden 260 mg der Verschiebungsantagonist-Zusammensetzung hinzugefügt und die Schichten mit einem Druck von etwa 3 Tonnen in einen 0,700 inch (1,78 cm) · 0,375 inch (0,95 cm) großen kontaktierenden Doppelschichtkern gepresst, wobei der Antagonist vom Opioid getrennt ist.
  • Die doppelschichtige Kernanordnung wird mit einer semipermeablen Barriere beschichtet. Die barrierenbildende Zusammensetzung umfasst 96% Celluloseacetat mit 39,8% Acetylanteil und 5% Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 3.350. Die semipermeable barrierenbildende Zusammensetzung wird in einem Aceton-Wasser-Cosolvent (Gewichtsverhältnis 95 : 5) gelöst, um eine Lösung mit 4% Feststoffanteil zu erzeugen. Die barrierenbildende Zusammensetzung wird in einem Beschichter auf und um die Doppelschichttabletten gesprüht. Dann werden zwei 30 mil (0,762 mm) weite Durchgänge durch die semipermeable Membran gebohrt, um die Opioidschicht mit dem Außenraum des Arzneisystems zu verbinden. Das verbliebene Lösungsmittel wird durch Trocknen für 48 Stunden bei 50ºC und 50% Luftfeuchtigkeit entfernt. Die osmotischen Arzneiformen werden weiter für 4 Stunden bei 50ºC getrocknet, um die überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen. Die Arzneiform, die durch dieses Verfahren hergestellt wurde, besteht in der ersten Zusammensetzung aus 28,8% Morphinsulfatpentahydrat, 64,2% Poly(ethylenoxid) mit einem mittleren Molekulargewicht von 200.000, 6% Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 40.000 und 1% Magnesiumstearat. Die semipermeable Barriere enthält 95% Celluloseacetat mit 39,8% Acetylgehalt und 5,0 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 3.350. Die Arzneiform enthält zwei Durchgänge mit einer Weite von 30 mil (0,762 mm) und hat eine mittlere Morphinsulfat-Abgaberate von 5 mg pro Stunde.
    • BEISPIEL 3
  • Eine Arzneiform wird nach obigem Beispiel hergestellt und besteht dabei aus einer Barriere mit 60 bis 100 Gew.-% eines Cellulosepolymers, wobei das Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Celluloseester, Cellulosediester, Cellulosetriester, Celluloseether, Celluloseesterether, Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetatbutyrat und Ähnlichem. Die Barriere kann auch 0 bis 40 Gew.-% Celluloseether, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und 0 bis 20 Gew.-% Polyethylenglykol, enthalten. Die Gesamtmenge aller in der Barriere enthaltenen Bestandteile beträgt 100 Gew.-%.
  • Die Barriere aus anderen Herstellungsverfahren enthält selektiv permeable Celluloseether und Ethylcellulose. Die Ethylcelluose enthält eine Ethoxygruppe mit einem Substitutionsgrad DS von 1,4 bis 3, gleichbedeutend mit 40 bis 50% Ethoxyanteil und einem Viskositätsbereich von 7 bis 100 Centipoise oder höher. Inbesondere enthält die Barriere 40 bis 95 Gew.-% Ethylcellulose mit 5 bis 60 Gew.-% Polyethylenglykol mit einem Gesamtgewichtsprozentanteil aller in der Barriere enthaltenen Bestandteile von 100%. Bei einer anderen Herstellungsform enthält die Barriere 45 bis 80 Gew.-% Ethylcellulose mit 5 bis 30 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 2 bis 20 Gew.-% Polyvinylpyyrolidon mit einer Gesamtmenge aller in der Barriere enthaltenen Bestandteile von 100 Gew.-%.
    • BEISPIEL 4
  • Die Antagonist-Zusammensetzung entsprechend den obigen Beispielen, wobei das Naloxon durch einen Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naltrexon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin, Nalpuphin, Nalorphindinicotinat und einem pharmazeutisch verträglichen Salz, ersetzt wird.
    • BEISPIEL 5
  • In den durch die Erfindung bereitgestellten Arzneiformen kann die erste Zusammensetzung 0,1 bis 98 Gew.-% Opioid-Base, Opioid-Salz oder Opioid-Derivalt enthalten; ferner kann sie 10 bis 95 Gew.-% Poly(alkylenoxid) mit einem Molekullargewicht von 100.000 bis 650.000 oder 10 bis 95 Gew.-% einer Carboxymethylcellulose, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Lithiumcarboxymethylcellulose oder Kaliumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 400.000 enthalten; ferner kann sie 1 bis 20 Gew.-% Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 40.000 bis 75.000 oder Hydroxypropylcellulose oder Hydroxymethylpropylcellulose und 0,10 bis 10 Gew.-% eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat, enthalten. In der Arzneiform enthält die Zusammensetzung, welche die Antagonisten enthält, 30 bis 99 Gew.-% Poly(alkylenoxid), exemplarisch dargestellt durch Poly(ethylenoxid) mit einem Molekulargewicht von 3.000.000 bis 10.000.000 oder 20 bis 99 Gew.-% einer Alkalicarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 2.500.000, erhältlich von Aqualon Co., Hopewell, Virginia; 0 bis 80 Gew.-% eines Osmagens, auch bekannt als osmotisch wirksamer Zusatzstoff, dargestellt durch Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumsuccinat, Natriumsuccinathexahydrat, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumhydrogenphosplhat, Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate, wie Raffinose, Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose, Natriumchlorid und Kaliumchloriddextrose; 0,25 bis 25 Gew.-% einer Hydroxyalkylcellulose, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyisopropylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose, wobei die Hydroxyalkylcellulose ein Molekulargewicht von 7.500 bis 75.000 aufweist; 0 bis 5 Gew.-% Eisenoxid; 0 bis 3 Gew.-% Antioxidans, dargestellt durch D-alpha-Tocopherol, DL-alpha-Tocopherol, D-alpha-Tocopherolacetat, DL-alpha-Tocopherolacetat, D-alpha-Tocopherolsäuresuccinat, DL-alpha-Tocopherolsäuresuccinat, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol und Propylgallat; 0,50 bis 10 Gew.-% eines Antagonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naloxon, Naltrexon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin, Naluphin, Nalorphindinicotinat und einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon; und 0 bis 3 Gew.-% Gleitmittel, dargestellt durch Magnesiumstearat, Calciumstearat, Getreidestärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Zitronenfruchtmark und Stearinsäure; wobei alle Bestandteile in der Druckzusammensetzung 100 Gew.-% ergeben.
    • BEISPIEL 6
  • Die therapeutischen Zusammensetzungen, die nach den obigen Beispielen hergestellt wurden und Hydromorphon als Opioid ersetzen, stellen eine Hydromorphon- Drogenzusammensetzung bereit, die 1 bis 1000 mg Hydromorphon, Hydromorphon-Base, Hydromorphon-Salz oder Hydromorphon-Derivat enthält. Zumindest 25 bis 500 mg Poly(alkylenoxid) mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 750.0000 oder 25 bis 500 mg einer Alkalicarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 300.000; Zumindest 1 bis 50 mg Poly(vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 300.000 oder 1 bis 50 mg Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylalkylcellulose mit einem Molekulargewicht von 7.500 bis 75.000; 0 bis 10 mg eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat und 0 bis 50 mg eines Färbemittels, wie Eisenoxid.
  • Die durch das Beispiel bereitgestellte Arzneiform enthält eine Druckzusammensetzung, die eine zweite Schicht bildet, die zumindest eine mit 15 bis 750 mg eines Poly(alkylenoxids) mit einem Molekulargewicht von 3.000.000 bis 7.750.000 oder 15 bis 750 mg einer Carboxymethylcellulose, wie Natriumcarboxymethylcellulose und Kaliumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 2.500.000 enthält; 0 bis 75 mg eines Osmagens, auch bekannt als osmotisch gelöster Stoff, dargestellt durch Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumsuccinat, Natriumsuccinathexahydrat, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumhydrogenphosphat, Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate, wie Raffinose, Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose, Natriumchlorid und Fructose, Kaliumchlorid und Dextrose; 1 bis 50 mg einer Hydroxyalkylcellulose, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyisopropylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose, wobei die Hydroxyalkylcellulose ein Molekulargewicht von 7.500 bis 75.000 aufweist; 0 bis 10 mg und vorzugsweise 0,05 bis 7,5 mg eines Antioxidans, dargestellt durch D-alpha-Tocopherolacetat, DL-alpha-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanidol, butyliertes Hydroxytoluol und Propylgallat; 0 bis 10 mg eines Gleitmittels, dargestellt durch Magnesiumstearat, Calciumstearat, Getreidestärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Zitronenfruchtmark und Stearinsäure; und 0,01 bis 20 mg eines Antagonisten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naloxon, Naltrexon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin und Naluphin.
    • BEISPIEL 7
  • Die durch die Erfindung bereitgestellte Arzneiform enthält eine Druckverschiebungszusammensetzung, um die Hydromorphon-Zusammensetzung aus der Arzneiform zu drücken, die zumindest 15 bis 500 mg eines Poly(alkylenoxids) mit einem Molekulargewicht von 3.000.000 bis 10.000.000 oder 15 bis 750 mg einer Alkalicarboxymethylcellulose, wie Natriumcarboxymethylcellulose und Kaliumcarboxymethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 450.000 bis 2.500.000 enthält; 0 bis 500 mg, vorzugsweise 5 mg bis 350 mg eines Osmagens, auch bekannt als osmotisch gelöster Stoff, dargestellt durch Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumsuccinat, Natriumsuccinathexahydrat, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumhydrogenphosphat, Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate, wie Raffinose, Sucrose, Glucose, Lactose, Fructose, Natriumchlorid und Fructose, Kaliumchlorid und Dextrose; 0,01 bis 20 mg eines Opioid-Antagonisten; 1 bis 50 mg einer Hydroxyalkylcellulose, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyisopropylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethyleellullose, Hydroxypropylbutylcellulose, wobei die Hydroxyalkylcellulose ein Molekulargewicht von 7.500 bis 75.000 aufweist; 0 bis 10 mg eines Antioxidans, dargestellt durch D-alpha-Tocopherolacetat, DL-alpha-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanidol, butyliertes Hydroxytoluol und Propylgallat; 0 bis 10 mg eines Gleitmittels, dargestellt durch Magnesiumstearat, Calciumstearat, Getreidestärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Zitronenfruchtmark und Stearinsäure; und 0 bis 10 mg eines Färbemittels.
    • BEISPIEL 8
  • Die Arzneiform, wie in Beispiel 2 beschrieben, außer dass kein Färbemittel in der Druckzusammensetzung vorhanden ist. Ferner sind anstatt zwei durch die semipermeable Barriere der Opioid-Schicht gebohrte 30 mil Durchgangsöffnungen eine 30 mil Durchgangsöffnung in der Opioid-Schicht und eine 30 mil Durchgangsöffnung in die Druckschicht gebohrt.
    • BEISPIEL 9
  • So wie Beispiel 8, außer dass das Poly(ethylenoxid) in der Druckzusammensetzung ein mittleres Molekulargewicht von 5.000.000 bis 15.000.000 aufweist.
    • ZUSÄTZLICHE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Der Begriff "Ausgangseinrichtung" für die verwendete Arzneiform beinhaltet Einrichtungen und Verfahren, die für eine dosierte Abgabe einer wohltuenden Morphin-Droge aus der Arzneiform geeignet sind. Die Ausgangseinrichtung beinhaltet zumindest eine Durchgangsöffnung, kleine Öffnung, oder dergleichen in der Barriere, durch die das Morphin der Arzneiform freigesetzt werden kann. Der Begriff "zumindest eine Durchgangsöffnung" umfasst Öffnung, kleine Öffnung, Bohrloch, Mikropore, poröse Zusammensetzung, poröse Einheit, Hohlfaser, Kapillarröhre, poröse Deckschicht, poröse Einlage, und dergleichen durch welche die Droge wandern kann. Der Begriff schließt auch ein Material ein, welches erodiert oder durch die verwendete flüssige Umgebung aus der Barriere ausgewaschen wird, um zumindest eine Durchgangsöffnung in der Arzneiform zu erzeugen. Entsprechende Materialien, die geeignet sind zumindest eine Durchgangsöffnung oder eine Mehrzahl von Durchgangsöffnungen zu bilden, beinhalten eine erodierbare Polyglykolsäure oder ein Mitglied aus der Polymilchsäuregruppe in der Barriere. Ein gelatineartiges Filament, Polylvinylalkohol), auswaschbare Materialien, wie durch Flüssigkeit entfernbare porenbildende Polysaccharide, Salze, Oxide, oder dergleichen. Eine Durchgangsöffnung oder eine Vielzahl von Durchgangsöffnungen kann durch Auswaschen eines Materials, wie Sorbitol, Lactose, Fructose, Maltose, Mannose, Glucose, und dergleichen aus der Barriere gebildet werden. Die Durchgangsöffnung kann irgendeine Form wie rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch und dergleichen haben, um die dosierte Abgabe der Opioid-Droge aus der Arzneiform zu unterstützen. Die Arzneiform kann mit einer oder mehreren Durchgangsöffnungen, die räumlich getrennt sind, oder die mehr als eine Durchgangsöffnung auf einer einzelnen Oberfläche der Arzneiform aufweisen, ausgeführt sein. Durchgangsöffnungen und Einrichtungen zur Bildung von Durchgangsöffnungen sind in US-Patent Nr. 3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 und 4,088,864 offenbart. Durchgangsöffnungen einer vorherrschenden Größe, die durch Auswaschen gebildet werden, sind in US-Patent 4,200,098 und 4,285,987 offenbart.
  • Beispielhafte Lösungsmittel, die für den vorliegenden Zweck verwendet werden, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, welche die Materialien und die endgültige Barriere oder die endgültige Zusammensetzung in der Arzneiform nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel schließen allgemein Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, Cycloaliphaten, Aromaten, heterocyclische Lösungsmittel und Mixturen davon ein. Typische Lösungsmittel beinhalten Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cylcohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphthalin, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, wässrige und nicht-wässrige Mixturen davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol und Ethylendichlorid und Methanol.
    • ANWENDUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verabreichung eines opioiden Analgetikums an einen Patienten mittels einer Arzneiform, die durch eine einzelne Zusammensetzung gekennzeichnet ist und einen Opioid-Antagonisten enthält, um den Opioid-Missbrauch erheblich zu verringern. Das Verfahren erlaubt die Verabreichung von 10 ng bis 750 mg eines opioiden Analgetikums an den Patienten mit einer Arzneiform, die eine semipermeable Barriere enthält, die durchlässig ist für wässrige biologische Flüssigkeiten und undurchlässig für ein Opioid ist; eine Opioid-Zusammensetzung, wobei die Arzneiform 10 bis 98 Gew.-% Opioid, 10 bis 80 Gew.-% Poly(alkylenoxid) mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 650.000 und 1 bis 20 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 40.000 bis 75.000 enthält und eine druckverschiebbare Zusammensetzung, umfassend 40 bis 9ß Gew.-% Polyalkylenoxid mit einem Molekulargewicht von 3.000.000 bis 15.000.000, 0 bis 80 Gew.-% eines Osmagens und 0,25 bis 25 Gew.-% einer Hydroxyalkylcellulose mit einem Molekulargewicht von 7.500 bis 75.000 und 0,01 bis 10% eines in der Antagonisten-Zusammensetzung enthaltenen Antagonisten; und 0 bis 5% eines Färbemittels, wobei Opioid-Zusammensetzung und druckverschiebbare Zusammensetzungen durch die semipermeable Barriere umgeben sind; und Ausgangseinrichtungen in der Barriere, um das Opioid aus der Arzneiform abzugeben. Dies geschieht, indem Flüssigkeit durch die Barriere in die Arzneiform aufgenommen wird und bewirkt, dass die Opioid-Zusammensetzung und die druckverschiebbare Zusammensetzung expandieren und die Opioid-Zusammensetzung durch die Ausgangsöffnung drückt, wobei durch die kombinierte Funktionsweise der Arzneiform das Opioid-Analgetikum mit einer therapeutisch effektiven Dosis und einer kontrollierten Rate über einen anhaltenden Zeitraum abgegeben wird.
  • Die Erfindung ist zusätzlich durch die Eigenschaft gekennzeichnet, ein Opioid-Analgetikum aus einer Arzneiform an einen Patienten, der ein Opioid-Analgetikum benötigt, zu verabreichen, während gleichzeitig ein Opioid-Antagonist in der Arzneiform verbleibt, der Opioid-Missbrauch verhindert. Das heißt, die Arzneiform der vorliegenden Erfindung hat die folgenden Vorteile: (1) Einen therapeutisch opioid-analgetischen Effekt, der im Wesentlichen konstant ist; (2) Glätte und Konsistenz der Niveaumenge des Opioid-Analgetikums, das dem Blut des Patienten verabreicht wird; (3) verringertes Potential für falschen Gebrauch oder Missbrauch der Opioid enthaltenden Arzneiform; (4) Beibehaltung der Trennung von Opioid und Antagonist in der Arzneiform; (5) Verringerung des Risikos der Überdosierung und resultierenden toxischen Reaktionen; (6) Verbesserung der Akzeptanz durch den Patienten begleitet von einem empfohlenen Therapieprogramm; (7) Ausschalten unerwünschter Wechselwirkungen und Reaktionen zwischen dem Opioid und dem in der Arzneiform enthaltenen Opioid-Antagonisten; (8) Verabreichung einer Opioid-Zusammensetzung, die frei von einem Antagonisten ist; und (9) Verbesserung der klinisch stationären und ambulanten Behandlung eines Opioid-Abhängigen durch richtige und sichere Verwendung von Opioiden.

Claims (10)

1. Arzneiform, umfassend:
(1) eine Barriere bestehend aus einer semipermeablen Zusammensetzung, wobei die Barriere umgibt:
(2) einen doppelschichtigen Kern, bestehend aus:
(a) einer ersten Schicht, die 75 ng bis 750 mg eines analgetischen Opioides enthält;
(b) einer zweiten, durch Druck verschiebbaren Schicht, die mit der ersten Schicht in Kontakt steht, bestehend aus 40 bis 99 Gewichtsprozent eines Poly(alkylenoxids) mit einem mittleren Molekulargewicht von 3,000,000 bis 10,000,000 und 0.25 bis 25 Gewichtsprozent einer Hydroxyalkylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 7,500 bis 75,000, wobei die zweite Schicht dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zu 0.75 bis 10 Gewichtsprozent aus einem Antagonisten besteht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin und Naluphin: und
(3) eine Öffnung in der Barriere, die mit der ersten, das analgetische Opioid enthaltenden Schicht in Kontakt steht, für die durch Druck verschiebbare Schicht zum Drücken der ersten, das analgetische Opioid enthaltenden Schicht durch die Öffnung aus der Arzneiform.
2. Arzneiform nach Anspruch 1, wobei das analgetische Opioid einen Bestandteil umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Apomorphin, Apocodein, Codein, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Hydrocodon, Hydroxymethylmorphin, Hydromorphon, Methylmorphin, Morphin, Normorphin, Oxycodon, Benzylmorphin und Oxymorphon.
3. Arzneiform nach Anspruch 1, wobei das analgetische Opioid einen Bestandteil umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alfentanil, Fentanyl, Lofentanil und Sufentanil.
4. Arzneiform nach Anspruch 1, wobei die zweite Schicht ein Antioxydans enthält.
5. Arzneiform nach Anspruch 1, wobei die erste Schicht einen Bestandteil enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Bezitramid, Buprenorphin, Butophanol, Clonitazen, Cyclorphan, Cyprenorphin, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diminoxadol, Eptazocin, Ethylmorphon, Hydroxypethidin, Levophenacylmorphan, Levorphand, Necomorphin, Normethadon, Pholocodin und Profadol und wobei die erste Schicht keinen Antagonisten enthält.
6. Arzneiform, umfassend:
(1) eine Barriere bestehend aus einer semipermeablen Zusammensetzung, wobei die Barriere umgibt:
(2) einen doppelschichtigen Kern umfassend:
(a) eine erste Schicht bestehend aus 75 ng bis 750 mg eines analgetischen Opioids;
(b) eine zweite, durch Druck verschiebbare Schicht, die mit der ersten Schicht in Kontakt steht, bestehend aus 20 bis 99 Gewichtsprozent einer Carboxymethylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 450,000 bis 2,500,000 und 0.25 bis 25 Gewichtsprozent einer Hydroxyalkylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 7,500 bis 75,000, wobei die zweite Schicht dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zu 0.75 bis 10 Gewichtsprozent aus einem Antagonisten besteht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin und Naluphin; und
(3) einen offenen Durchgang in der ersten, das analgetische Opioid enthaltenden Schicht, für die durch Druck verschiebbare Schicht zum Drücken der ersten, das analgetische Opioid enthaltende Schicht, durch den Durchgang der Arzneiform.
7. Arzneiform nach Anspruch 6, wobei das analgetische Opioid einen Bestandteil aufweist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Apomorphin, Apocodein, Codein, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Hydrocodon, Hydroxymethylmorphan, Hydromorphon, Methylmorphin, Morphin, Normorphin, Oxycodon, Benzylmorphin und Oxymorphon.
8. Arzneiform nach Anspruch 6, wobei das analgetische Opioid einen Bestandteil enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alfentanil, Fentanyl, Lofentanil und Sufentanil.
9. Arzneiform nach Anspruch 6, wobei die erste Schicht eine Zusammensetzung ist, die einen Bestandteil enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Bezitramid, Buprenorphin, Butophanol, Clonitazen, Cyclorphan, Cyprenorphin, Desmorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diminoxadol, Eptazocin, Ethylmorphin, Hydroxypethidin, Levorphenacylmorphan, Levorphanol, Necomorphin, Normethadon, Pholocodin und Profadol und wobei die Zusammensetzung der ersten Schicht frei von Antagonisten ist und als Tablette gepresst ist.
10. Arzneiform nach Anspruch 6, wobei die Arzneiform einen Bestandteil enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus D-alpha-Tocopherolacetat, DL- alpha-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanidat, butyliertes Hydroxytoluol und Propylgallat.
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