JP6371463B2 - 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形 - Google Patents

即時放出性乱用抑止性液体充填剤形 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2014年7月17日出願の米国仮出願第62/025,878号に基づく優先権を主張するものであり、その開示内容が全体にわたって参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形に関する。剤形は、非経口投与経路、例えば鼻腔内及び/又は静脈内投与経路による乱用を減少させるために、ポリエチレングリコール(PEG)を含む。PEG組成物は、乱用を抑止し、高温下での剤形の安定性を維持しつつ、活性成分の即時放出が可能となるように設計される。

FDAの承認を受けた薬物は、活性物質の種類、治療される症状及び好ましい投与経路に基づき、多くの異なる形態で提供される。これらの形態は、経腸製剤(例えば錠剤、カプセル剤又は丸剤)、非経口製剤(例えば、静脈内、皮下、筋肉内及び関節内などの注射製剤)、液体製剤(例えばエリキシル剤)、凍結乾燥製剤及び局所製剤を含む。FDAの承認を受けた薬物の大部分は現在、錠剤又はカプセル剤のいずれかとして経腸形態で入手可能である。

アルコールによる薬物経口摂取、又は鼻腔内及び/若しくは静脈内投与などの非経口投与経路のいずれかによる乱用の抑止のためにいくつかの製剤が研究されてきた。例えば、U.S.2014/0010873(Egalet Ltd.に譲渡)は、少なくとも1種のポリエチレンオキシド及び少なくとも1種の可塑剤を含む乱用抑止性医薬組成物を対象としている。ポリエチレンオキシドは少なくとも1,000,000ダルトンの平均分子量を有し、医薬組成物は少なくとも1種の可塑剤を少なくとも5パーセントw/w含む。医薬組成物は、物理的な不正加工後の少なくとも1種の活性な原薬の即時放出を防止するように設計される。U.S.2009/0123386(MW Encap Limitedに譲渡)は、乱用を防止するように選択される少なくとも1種の改質剤を含む乱用抑止性カプセル剤を対象としている。改質剤は高融点を有するか、水性溶媒又はエタノールに不溶でありうる。例えば、高融点賦形剤はポロクサマー188又はPEG8000であってよい。U.S.2010/0204259(Egalet A/Sに譲渡)は、アルコールの摂取による乱用に対し抵抗性である即時放出性医薬組成物を対象としている。エタノールを含む溶出溶媒に組成物が曝露されると、即時放出性組成物からの原薬の放出が低下する。組成物は、少なくとも1種のポリグリコール及び少なくとも1種の発泡剤を含むように製剤化されうる。

本開示は、乱用されやすい活性物質、約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のポリエチレングリコール(PEG)、及び約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEGを含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤に関する。第1のPEG対第2のPEGの比は約1:4w/w未満である。

一部の実施形態において、第1のPEG及び第2のPEGは、合わせて剤形の少なくとも約60wt%である。一部の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドン塩酸塩(HCl)である。一部の実施形態において、カプセル剤は、FD&C青色1号、FD&C黄色6号及びFD&C赤色40号を含む灰色染料を含む。特定の実施形態において、染料は、注射に対する視覚的抑止性をもたらすことにより、乱用を減少させる。特定の実施形態において、カプセル充填内容物の約60%、70%、75%、80%、85%又は約90%以上が水及び/又はアルコール(例えばエタノール)の両方に可溶である。特定の実施形態において、第1のPEG対第2のPEGの比は約1:7w/w〜約1:11w/wの間である。一部の実施形態において、第1のPEGは約35,000ダルトンの平均分子量を有し、第2のPEGが約3350ダルトンの平均分子量を有する。一部の実施形態において、カプセル剤は少なくとも約2.5wt%の活性物質を含む。カプセル剤は、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む加熱均質化懸濁液でカプセルボディを充填することにより調製されうる。

本開示は、乱用されやすい活性物質、及び約6200ダルトン〜約7800ダルトンの間の重量平均分子量を有するポリエチレングリコールを含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤にも関する。特定の実施形態において、カプセル剤は少なくとも約60wt%のPEGを含む。一部の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドンHClである。

本開示は、乱用されやすい活性物質、約60℃以上の融点を有する第1のPEG、及び約57℃以下の融点を有する第2のPEGを含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤にも関する。カプセル剤の内容物は、40℃/相対湿度75%で固体でありうる。一部の実施形態において、投与後又は溶出試験により、30分以内に活性成分の少なくとも90%がカプセルから放出されうる。その他の実施形態において、投与後又は溶出試験により、45分以内に活性成分の少なくとも75%がカプセルから放出されうる。一部の実施形態において、第1のPEG及び第2のPEGは、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である。特定の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドンHClである。

本開示は、少なくとも1種の乱用されやすい活性物質を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤の製造方法であって、少なくとも1種の乱用されやすい活性物質、約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のPEG、及び約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEGの均質化懸濁液を調製するステップを含む、方法にも関する。この方法は、均質化懸濁液をカプセルボディに充填してカプセル化された剤形を製造するステップをさらに含みうる。第1のPEG対第2のPEGの比は約1:4w/w未満、例えば、約1:7w/w〜約1:11w/wの間でありうる。

上記方法の特定の実施形態において、第1のPEG及び第2のPEGは、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%でありうる。特定の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドンHClである。特定の実施形態において、カプセル剤は、カプセルボディをカプセルキャップと接合させることにより形成されうる。

本開示は、治療有効量の上記カプセル剤のいずれかを、それを必要とする対象に投与するステップを含む、痛みを治療する方法にも関する。

添付の図面とともに読めば、例示的な実施形態についての以下の記載より、本開示により提供される上記及びその他の利点がより完全に理解されるものである。
ボディセグメント、キャップディスク、ホッパー、ポンプボックス、サブステーションローラー及びカプセルボディを含む、カプセル充填機の横断面を示す図である。 濾過前の灰色染料溶液を示す図である。 濾過後の灰色染料溶液を示す図である。 本開示の製剤の例示的な製造工程の概要を示す図である。 250rpmで3時間振とうした後の、未濾過の190プルーフエタノール中の剤形の溶液を示す図である。 250rpmで3時間振とうした後の、シリンジ濾過した190プルーフエタノール中の剤形の溶液を示す図である。

処方薬、特にオピオイドの乱用は深刻且つ高まりつつある公衆衛生問題である。この問題に取り組むために乱用抑止特性を含む新規の製剤が開発されている。乱用抑止特性は、製品の操作をより困難にするか、操作された製品を乱用する魅力又はやりがいを減じさせる特性を含む。

最近FDAは、乱用抑止特性を有する製剤に関する、産業向けのドラフトガイダンスを発行した。Guidance for Industry:Abuse-Deterrent Opioids-Evaluation and Labeling、米国保健福祉省、FDA、CDER、2013年1月であり、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。これらのガイドラインは、乱用抑止性製剤を、物理的/化学的バリア、アゴニスト/アンタゴニストの組み合わせ、忌避、送達系、プロドラッグ又は上記の組み合わせを含む6つのカテゴリーに分類している。FDAガイダンスに記載されている通り、カテゴリーは以下の通りである。

物理的/化学的バリア- 物理的バリアは、咀嚼、粉砕、切断、すりおろし又はすりつぶしを防止することができる。化学的バリアは、水、アルコール又は他の有機溶媒などの一般的な溶媒を使用したオピオイドの抽出に抵抗することができる。物理的及び化学的バリアは、経口薬の物理的形態を変化させて、これをより乱用されにくくすることができる。

アゴニスト/アンタゴニストの組み合わせ- オピオイドアンタゴニストは、乱用に伴う陶酔感を妨害、減少又は打破するために添加可能である。アンタゴニストは、製品を操作した時にのみ封鎖されて放出されうる。例えば、アンタゴニストとして作用する物質が、製品が嚥下された場合には臨床的に活性でないが、製品が破砕され注射又は鼻から吸引された場合には活性となるように、薬物製品を製剤化することができる。

忌避- 摂取前に剤形が操作された場合、又は指示よりも高い用量が使用された場合に不快な効果が生じるように、物質を組み合わせることができる。

送達系(蓄積注射製剤及び埋込錠を含む)- 特定の薬物放出設計又は薬物送達方法により、乱用に対する抵抗性をもたらすことができる。例えば、筋肉内投与される徐放性蓄積注射製剤、又は皮下埋込錠は、操作することがより困難でありうる。

プロドラッグ- 消化管において転換されるまでオピオイド活性を持たないプロドラッグは、静脈内注射又は経鼻経路での乱用に不向きでありうる。

組み合わせ- 乱用を抑止するために上記の方法のうち2つ以上を組み合わせてよい。

乱用抑止性製剤(ADF)ラベリングに提出されるオピオイド鎮痛剤は、これらのカテゴリーのうち1つ以上への適合を示さなければならない。本開示は、活性医薬物質の即時放出をもたらし、これらのカテゴリーのうち1つ以上に適合する、経口投与用の乱用抑止性剤形に関する。一実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも1つに適合する。別の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも2つに適合する。別の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも3つに適合する。別の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも4つに適合する。別の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形は6つのFDAカテゴリーのうち少なくとも5つに適合する。

例えば、本開示の乱用抑止性剤形は、少なくとも1種の物理的バリアを組み込むことにより乱用を減少させることができる。物理的バリアは、咀嚼、粉砕、切断、すりおろし又はすりつぶしに基づく乱用を防止するように設計される。好ましくは、物理的バリアはこれらの方法の有効性を防止又は減少させる。本明細書で使用される「乱用抑止性」という語は、例えばすりつぶしなどの手段による乱用に好適な形態の製剤から、活性物質を容易に分離することができないことを意味する。本開示の乱用抑止性剤形には、すりつぶし、抽出又はその両方を容易に行うことができない。乱用抑止手段により、剤形を、経鼻又は静脈内などの非経口投与のための残渣又は抽出物に転換することが困難となる。

一実施形態において、本開示は、乱用されやすい活性物質、約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のPEG、及び約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEGを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形に関する。第1のPEG対第2のPEGの比は約1:4w/w未満であってよい。製剤中の活性物質のwt%も、剤形の活性物質に応じて変動しうる。一部の実施形態において、剤形は、少なくとも約0.1wt%、0.2wt%、0.3wt%、0.4wt%、0.5wt%、0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1.0wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%、1.4wt%、1.5wt%、2wt%、2.5wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、7.5wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、17wt%、18wt%、19wt%、20wt%、21wt%、22wt%、23wt%、24wt%、25wt%、26wt%、27wt%、28wt%、29wt%、30wt%、31wt%、32wt%、33wt%、34wt%、35wt%、36wt%、37wt%、38wt%、39wt%、40wt%、41wt%、42wt%、43wt%、44wt%、45wt%、46wt%、47wt%、48wt%、49wt%、50wt%、51wt%、52wt%、53wt%、54wt%、55wt%、56wt%、57wt%、58wt%、59wt%、60wt%、65wt%、69wt%、70wt%、75wt%、80wt%、85wt%、88wt%、90wt%、又は95wt%の活性物質を含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて活性物質のwt%の範囲を規定することができる。例えば、剤形中の活性物質の量は、約0.10wt%〜約60wt%の範囲であってよい。特に、剤形中の活性物質の量は、約0.1wt%〜約1.5wt%、約5wt%〜約30wt%、約15wt%〜約20wt%、約15wt%〜約30wt%、約40wt%〜約60wt%、約40wt%〜約50wt%又は約42wt%〜約46wt%の範囲であってよい。

例えば剤形は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg又は約30mgの活性物質(例えばオキシコドンHCl)を含む100mgのカプセル剤であってよい。その他の実施形態において、剤形は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg又は約45mgの活性物質(例えばオキシコドンHCl)を含む150mgのカプセル剤であってよい。その他の実施形態において、剤形は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg又は約60mgの活性物質(例えばオキシコドンHCl)を含む200mgのカプセル剤であってよい。その他の実施形態において、剤形は、約2.5mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約45mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg又は約100mgの活性物質(例えば酒石酸水素ヒドロコドン)を含む700mgのカプセル剤であってよい。

本明細書で使用される「活性物質」又は「活性物質」又は「乱用されやすい活性物質」又は「API」という語は、潜在的に乱用されやすい任意のオピオイド又はオピオイド関連化合物を意味する。活性物質には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、パプブレタム(papvretum)、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、タペンタドール及びトラマドール、並びにそれらの医薬的に許容される塩及び混合物が含まれうるが、これらに限定されない。例えば、一部の実施形態において、活性物質はオキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドンであってよい。本開示の剤形において、活性物質はオキシモルフォンではない。

具体的には、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドン又はオキシコドンHClであってよい。本開示の剤形は、剤形にPEGを組み込むことにより乱用抑止性とすることができる。PEGは、10,000RPMで30秒間磨砕した後などにカプセル剤重量の少なくとも50%又は少なくとも75%が粒径500μm未満にすりつぶされることを防止することにより、乱用を抑止することができる。PEGは、アルコールを使用した剤形からの活性物質の抽出を防止することもできる。乱用者は、剤形の賦形剤の部分溶解特性を使用して、アルコールを用いて活性物質を抽出し、次いでアルコールを加熱により除去して、活性物質を含むより純度の高い残渣を形成する可能性がある。PEGはアルコールが完全に蒸発するか急速に蒸発(flash off)しうる前に溶融して蝋状物質を形成することができ、乱用者は活性物質を含む残渣を得ることができないために、製剤中にPEGを含めることにより抽出を防止又は減少させることができる。剤形に染料を添加することによっても、活性物質の抽出後に着色された溶液が生じ、静脈内注射を抑止することができる。剤形中に存在するPEGの適切な平均分子量及び量を選択することにより、即時放出プロファイルを有する多様な乱用抑止性カプセル剤を作り出すように剤形の特性を操作することができる。

剤形中にPEGを含めることで、剤形、例えばカプセル剤が、粉砕及び鼻から吸引、粉砕及び注射、又はそれらの組み合わせにより乱用されるのを不可能にすることができる。例えば、本開示の乱用抑止性剤形は、少なくともある程度はPEGの蝋状の特性のために物理的又は機械的な力により顕著に粉砕することができない。

経口投与されるオピオイド鎮痛剤の乱用の最も一般的な手段の1つは、経鼻吹送による血流への急速な送達を引き起こすために、経口剤形を操作することを伴う。吹送を有効な乱用手段として使用するためには、摂取された薬物の粒径が約500μm以下に低下するように元の剤形を操作しなければならない。有効な経鼻吸収が起こるには、約500μm以下の粒径が必要である。乱用者が妥当な方法で得ることができる約500μm未満の粒子の量を制限することにより、吹送を乱用の手段として無効にすることができる。したがって、経鼻吹送による乱用を防止する1つの方法は、物理的に破壊されて約500μm未満の粒子を生ずることに対し抵抗性であるマトリックス中に、乱用されやすい活性物質を捕捉することによるものである。

本開示の剤形は、コーヒーグラインダーなどの一般的な装置を使用したすりつぶし又は粉砕による操作を阻害することができる。例えば、製剤がすりつぶされうる粒径を制限することにより、製剤は乱用を抑止することができる。製剤は、剤形、又は少なくとも剤形の大部分が、鼻腔の粘膜を通過しうる約500μm以下の粒径を有する粒子にすりつぶされることを防止する。剤形は、一般的な溶媒(例えば冷水又は蒸留した水性エタノール)による、製剤からの活性物質の抽出を顕著に制限することもできる。例えば、非経口投与のために活性物質を容易に濃縮することができないように、(意図的又は非意図的に)人が製剤から活性物質を抽出する能力を制限することにより、製剤は乱用を抑止する。また、乱用抑止性剤形はアンタゴニスト又は刺激物などのその他の抑止剤の組み込みを含んでいてもよいが、必要不可欠ではない。

例えば、一実施形態において、乱用抑止剤は以下のように作用しうる。剤形をアルコール又は水溶液により抽出する場合、PEG及び/又は染料も抽出され、活性物質から容易に分離されることができず、静脈内投与のための純度の高い薬物の調製が防止される。溶液により抽出すると、PEG、染料及び活性物質を含む灰色/黒色の液体が生じるであろう。PEGはアルコールが完全に蒸発するか急速に蒸発しうる前に溶融して蝋状物質を形成することができ、乱用者は活性物質を含む残渣を得ることができないために、製剤中にPEGを含めることにより、抽出を防止又は減少させることができる。これらの特性により、FDAガイダンスにおけるカテゴリー(例えば「物理的及び化学的バリアは、経口薬の物理的形態を変化させて、これをより乱用されにくくすることが可能である」)のうち少なくとも1つを満足する経口薬送達系が可能になる。

PEGは、活性物質を即時放出させ、乱用抑止性をもたらし、且つ/又は高温、例えば40℃で安定な固形剤形の形成を確実にすることができる。一部の実施形態において、PEGは3つ全てをもたらす。本開示の剤形は、少なくとも2種の異なる平均分子量のPEG分子の混合物を使用することにより、上記の機能を実現することができる。例えば、剤形は、約30,000ダルトン〜40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のPEG、及び約3000ダルトン〜4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEGを含みうる。

一部の実施形態において、第1のPEGは約20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、30,500、31,000、31,500、32,000、32,500、33,000、33,500、34,000、34,500、35,000、35,500、36,000、36,500、37,000、37,500、38,000、38,500、39,000、39,500又は40,000ダルトンの平均分子量を有する。これらの値のいずれかを使用して、第1のPEGの平均分子量の範囲を規定することができる。例えば、第1のPEGは、約31,000ダルトン〜約39,000ダルトンの間、約32,000ダルトン〜約38,000ダルトンの間、約33,000ダルトン〜約37,000ダルトンの間、約34,000ダルトン〜約36,000ダルトンの間、約30,000ダルトン〜約32,000ダルトンの間、約32,000ダルトン〜約34,000ダルトンの間、約36,000ダルトン〜約38,000ダルトンの間、又は約38,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有しうる。

一部の実施形態において、第2のPEGは3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、3500、3550、3600、3650、3700、3750、3800、3850、3900、3950又は4000ダルトンの平均分子量を有しうる。これらの値のいずれかを使用して、第2のPEGの平均分子量の範囲を規定することができる。例えば、第2のPEGは約3100ダルトン〜約3900ダルトンの間、約3200ダルトン〜約3800ダルトンの間、約3300ダルトン〜約3700ダルトンの間、約3400ダルトン〜約3600ダルトンの間、約3000ダルトン〜3200ダルトンの間、約3200ダルトン〜約3400ダルトンの間、約3600ダルトン〜約3800ダルトンの間、又は約3800ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有しうる。

一部の実施形態において、第1のPEG対第2のPEGの比は、約3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19又は1:20であってよい。これらの値のいずれかを使用して、第1のPEG対第2のPEGの比の範囲を規定することができる。例えば、一部の実施形態において、第1のPEG対第2のPEGの比は、約1:2w/w〜約2:1w/wの間、約1:3w/w〜約1:1w/wの間、約1:2w/w〜約1:1w/wの間、約1:1w/w〜約2:1w/wの間、約1:1w/w〜約3:1w/wの間、約1:4w/w〜約1:10w/wの間、約1:7w/w〜約1:11w/wの間、又は約1:8w/w〜約1:10w/wの間であってよい。その他の実施形態において、第1のPEG対第2のPEGの比は約3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19又は1:20未満であってよい。例えば、比1:10は比1:9未満である。

剤形中のPEGの総wt%は、活性物質、安定性及び放出プロファイルに応じて変動してよい。一部の実施形態において、第1のPEG及び第2のPEGは、合わせて剤形の少なくとも約5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、36wt%、37wt%、38wt%、39wt%、40wt%、41wt%、42wt%、43wt%、44wt%、45wt%、46wt%、47wt%、48wt%、49wt%、50wt%、51wt%、52wt%、53wt%、54wt%、55wt%、56wt%、57wt%、58wt%、59wt%、60wt%、61wt%、62wt%、63wt%、64wt%、65wt%、66wt%、67wt%、68wt%、69wt%、69.7wt%、70wt%、71wt%、72wt%、73wt%、74wt%、75wt%、76wt%、77wt%、78wt%、79wt%、80wt%、85wt%、88wt%、90wt%、又は95wt%である。

一実施形態において、製剤は崩壊剤を含む。投与後に水と接触すると、崩壊剤はカプセル剤の崩壊及び活性物質の溶出を促進する。崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン(例えばクロスポビドン)、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えばクロスカルメロースナトリウム)、炭酸水素ナトリウム/クエン酸、アルギン酸又はそれらの組み合わせから選択されてよい。特定の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン及びクロスカルメロースから選択される。剤形は、約1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、17wt%、18wt%、19wt%又は20wt%の崩壊剤を含みうる。これらの値のいずれかを使用して、崩壊剤のwt%の範囲を規定することができる。例えば、剤形は、崩壊剤を約1.0wt%〜約20wt%の間含みうる。特に、製剤は約1.0wt%〜約10wt%の間の崩壊剤、又は約5wt%〜約8wt%の間の崩壊剤を含みうる。特定の実施形態において、剤形は5wt%のデンプングリコール酸ナトリウム、8wt%のデンプングリコール酸ナトリウムを、5wt%のクロスポビドンを、又は5wt%のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の実施形態において、本開示の剤形は崩壊剤を除外する。

一部の実施形態において、製剤は染料を含む。染料は、乱用者が静脈内注射することを思い留まらせることにより、乱用を抑止するのに有用でありうる。例えば、活性成分とともに染料を抽出すると着色された溶液が生じ、これにより乱用者は静脈内注射することを思い留まる。このように、特定の実施形態において、染料は抽出及び注射による乱用を減少させる。染料は医薬製剤における使用に好適であるか、そのような使用についてFDAの承認を受けた既知の染料から選択可能である。例えば、染料はFD&C青色2号又はFD&C青色2号の50/50wt%PEG溶液であってよい。別の実施形態において、染料はFD&C青色1号、FD&C黄色6号及びFD&C赤色40号を含む灰色染料であってよい。染料は90%PEG3350ブレンドであってよい。特定の実施形態において、染料ブレンド14mg又は濃縮染料約1.4mgが各カプセル剤に使用されてよい。特定の実施形態において、灰色染料は視覚的に抑止性であり不透明であるため使用される。剤形は、約0.10wt%、0.20wt%、0.30wt%、0.40wt%、0.50wt%、1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、17wt%、18wt%、19wt%、又は20wt%の染料を含みうる。これらの値のいずれかを使用して、染料のwt%の範囲を規定することができる。例えば、剤形は約0.10wt%〜約15wt%の間の染料を含みうる。特に、剤形は約0.20wt%〜約1.5wt%の間の染料、約0.50wt%〜約1.0wt%の間の染料、又は約7〜約14wt%の間の染料を含みうる。特定の実施形態において、剤形は約1mg、1.4mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg又は30mgの染料を含みうる。別の実施形態において、本開示の剤形は染料を除外する。

一部の実施形態において、剤形は第1の染料及び第2の染料を含み、第1の染料は水溶液に対する高い溶解性を有し、これは水溶液に対する第2の染料の溶解性より高い。例えば、一部の実施形態において、第1の染料は、水溶液1Lにおいて約1g、5g、10g、30g、50g、100g又は500gの、水溶液に対する溶解性を有し、第2の染料は、水溶液1Lにおいて約1mg、5mg、10mg、30mg、50mg、100mg、500mg、1g又は10gの、水溶液に対する溶解性を有する。一部の実施形態において、第2の染料は、非水溶液において高い溶解性を有し、これは非水溶液における第1の染料の溶解性より高い。例えば、一部の実施形態において、第1の染料は、非水溶液1Lにおいて約1mg、5mg、10mg、30mg、50mg、100mg、500mg、1g又は10gの、非水溶液に対する溶解性を有し、第2の染料は、非水溶液1Lにおいて約1g、5g、10g、30g、50g、100g又は500gの、非水溶液に対する溶解性を有する。一部の実施形態において、第1の染料の色は第2の染料の色と実質的に同じである。その他の実施形態において、第1の染料の色は第2の染料の色と実質的に異なる。本開示の目的のためには、染料約1gが溶媒約10〜30mLに溶解できれば、染料は溶媒に可溶であるとみなされる。例えば、染料約1gが水10〜30mLに溶解できれば、染料は水溶性であるとみなされる。

別の実施形態において、剤形は保存料又は抗酸化剤を含む。保存料又は抗酸化剤は、乱用抑止性剤形の分解又は劣化を減少又は制限することができる。例えば、経口薬送達系の成分(例えば活性物質、PEG)は、酸化による分解(例えば、酸化的還元(oxidative reduction)、鎖開裂)を受けうる。分解を防止することが、製剤の乱用抑止特性を維持するのに役立つ可能性がある。例えば、製剤中のPEG分子量は、例えばコーヒーグラインダーなどによるすりつぶしに対する抵抗性に影響する。PEG分子量の分解を減少又は根絶する保存料又は抗酸化剤を製剤に添加することは、剤形の乱用抑止特性を維持するのに有用でありうる。乱用抑止性を維持することに加えて、剤形に保存料又は抗酸化剤を添加することは、剤形の保存期間中に活性物質が早期に分解されることを防止するのに必要である場合もある。

保存料又は抗酸化剤は、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エリソルビン酸、次亜リン酸、ラクトビオン酸、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ラセメチオニン、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシ酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化スズ、二酸化硫黄及びトコフェロールなどの、医薬製剤において使用するための、当業者に既知の保存料又は抗酸化剤から選択可能である。製剤又は剤形は、約0.1wt%〜約2.0wt%の間又は約0.25wt%〜約0.75wt%の間の保存料又は抗酸化剤を含みうる。別の実施形態において、本開示の剤形は保存料又は抗酸化剤を除外する。

一部の実施形態において、剤形は、アルコール存在下でゲルを形成する1種以上の賦形剤を含む。アルコールゲル化剤/増粘剤は、剤形からの活性物質の抽出を防止することにより、乱用の可能性を減少又は制限する。例えば、アルコール溶液に導入されると、剤形の成分(例えば活性物質、PEG)がゲル/粘性液体中に閉じ込められ、これにより、純度の高い活性物質を生成するため抽出してその後アルコールを蒸発させることが防止されうる。一実施形態において、アルコールゲル化剤/増粘剤は、水存在下でゲルを形成しない。剤形は、最大約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%又は約40%を含みうる。これらの値を使用して、アルコールゲル化剤/増粘剤約0.1wt%〜約40wt%などの範囲を規定することができる。別の実施形態において、本開示の剤形はアルコールゲル化剤/増粘剤を含まない。

アルコールゲル化剤/増粘剤は、アカシアゴム、アルギン酸、ベントナイト、酢酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポロクサマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール誘導体、トラガント又はキサンタンガムなどの、医薬製剤において使用するための、当業者に既知のゲル化剤又は増粘剤であってよい。

剤形は、界面活性剤、増量剤、潤滑剤、香味料又はそれらの組み合わせから独立に選択される、少なくとも1種の添加剤をさらに含みうる。

本開示の乱用抑止性剤形は、活性物質を即時放出させることができる。剤形は、少なくとも1種の活性物質について即時放出プロファイルを示す組成物をもたらすように製造されうる。本明細書で使用される「即時放出」は、活性物質又はその医薬的に許容される塩、例えば、オキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドンを、摂取から1時間未満、しばしば約45分又は30分未満の期間内に使用者の消化管に、実質的に完全に放出する剤形を指す。一実施形態において、脱気水への曝露によって45分以内に剤形から放出される活性物質、例えばオキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドンの量は75%以上である。別の実施形態において、0.1N塩酸溶液への曝露によって30分以内に剤形から放出される活性物質、例えば酒石酸水素ヒドロコドンの量は90%以上である。その他の実施形態において、45分以内に剤形から放出される活性物質、例えばオキシコドンHClの量は75%以上である。

一実施形態において、本開示の剤形は、投与後又は溶出試験により45分以内に活性物質の約75%以上を放出する。特に、剤形は投与後又は溶出試験により45分以内に活性物質の約80%、約85%、約90%又は約95%以上を放出する。

その他の実施形態において、本開示の剤形は、投与後又は溶出試験により30分以内に活性物質の約90%以上を放出する。特に、剤形は投与後又は溶出試験により30分以内に活性物質の約92%、約94%、約96%又は約98%以上を放出する。

本開示は、乱用されやすい活性物質及び約6200ダルトン〜約7800ダルトンの間の重量平均分子量を有するPEGを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形にも関する。一実施形態において、この特定の範囲の平均分子量のPEGを含む剤形は、活性物質の即時放出、高温条件下(例えば、40℃で相対湿度75%)での安定性、高温下での比較的低い粘度(例えば、75℃で粘度2000cP以下)、及び/又はすりつぶし後の比較的大きい粒径(例えば、すりつぶした後(例えば10,000RPMで30秒間)、直径500μm以上を有する粒子が50%以上)を含む、いくつかの望ましい特性を有する。約6200ダルトン〜約7800ダルトンの間の平均分子量を有するPEGを含む剤形は、2種以上の異なる分子量のPEGを組み合わせることによって調製可能である。例えば、本明細書に記載されるPEGのいずれか(例えばPEG3350及びPEG35000)が組み合わされ、約6200ダルトン〜約7800ダルトンの間の平均分子量範囲を有するPEGを含む剤形が調製されうる。

特定の実施形態において、剤形は、約5000、5015、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000、6100、6200、6300、6400、6500、6515、6600、6700、6800、6900、7000、7100、7200、7300、7400、7500、7600、7700、7800、7900、8000、8100、8200、8300、8400、8500、8600、8700、8800、8900、9000、9100、9200、9300、9400、9500、9600、9700、9800、9900、10,000、10,100、10,200、10,300、10,400、10,500、10,600、10,700、10,800、10,900、11,000、11,100、11,200、11,300、11,400、11,500、11,600、11,675、又は11,700ダルトンの平均分子量を有する1種のPEG又は2種以上のPEGを含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて1種のPEG又は2種以上のPEGの平均分子量の範囲を規定することができる。例えば、一部の実施形態において、剤形は、約6200ダルトン〜約6515ダルトンの間、約6515ダルトン〜約6800ダルトンの間、又は約6200ダルトン〜約6800ダルトンの間の平均分子量を有する1種のPEG又は2種以上のPEGを含む。

その他の実施形態において、本開示は、乱用されやすい活性物質、約60℃以上の融点を有する第1のPEG、及び約57℃以下の融点を有する第2のPEGを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形に関する。剤形は40℃/相対湿度75%で固体であってよく、投与後又は溶出試験により30分以内に、活性成分の少なくとも90%が剤形から放出されうる。剤形は40℃/相対湿度75%で固体であってよく、投与後又は溶出試験により45分以内に、活性成分の少なくとも75%が剤形から放出されうる。

PEGの融点は分子量と正に相関しうる、すなわち、より大きい分子量のPEGは、より高い融点を有する。例えば、平均分子量400ダルトンまでのPEGは、室温では不揮発性液体であると考えられる。例えば、PEG600は約17〜22℃の溶融範囲を有し、室温では液体だがより低い温度では蝋状となりうる。平均分子量800〜2000ダルトンのPEGは比較的低い溶融範囲を有し、室温では蝋状の物質であると考えられる。例えば、PEG1500は約42〜46℃の融点を有する。平均分子量3000超のPEGは固体であると考えられる。例えば、PEG3350は約53〜57℃の融点を有し、PEG35,000は約60〜65℃の融点を有する。比較的低融点のPEG(例えばPEG3350)を比較的高融点のPEG(例えばPEG35,000)と組み合わせることにより、活性物質の即時放出、高温下(例えば、40℃で相対湿度75%)での安定性、高温下での比較的低い粘度(例えば、75℃で2000cP以下)、及び/又はすりつぶし後の比較的大きい粒径(例えば、直径500μm以上を有する粒子が50%以上)、及び/又は活性物質を製剤の残りから分離することを困難にする化学的バリアの組み込みを含む、いくつかの望ましい特性を有する剤形が形成されうる。

一部の実施形態において、剤形は、約52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃又は70℃以上の溶融温度を有する第1のPEGを含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて第1のPEGの溶融温度の範囲を規定することができる。例えば、剤形は約52℃〜約60℃、約55℃〜約60℃、約53℃〜約57℃、約53℃〜約56℃、約55℃〜約58℃、約60℃〜約65℃又は約60℃〜約70℃の溶融温度を有する第1のPEGを含みうる。

一部の実施形態において、剤形は、約5℃、10℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、25℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、55℃、56℃又は約57℃以下の溶融温度を有する第2のPEGを含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて第2のPEGの溶融温度の範囲を規定することができる。例えば、剤形は、約17℃〜約22℃の間、約42℃〜約46℃の間、約53℃〜約57℃の間、又は約42℃〜約57℃の間の溶融温度を有する第2のPEGを含みうる。

一部の実施形態において、剤形は第1のPEG及び第2のPEGを含み、組み合わされる第1のPEG及び第2のPEGは約42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃の溶融温度を有する。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて、組み合わされる第1及び第2のPEGの溶融温度の範囲を規定することができる。例えば、組み合わされる第1のPEG及び第2のPEGは約53℃〜約65℃の間の溶融温度を有しうる。

その他の実施形態において、本開示は、乱用されやすい活性物質、約60℃以上の融点を有する第1のPEG、及び100℃で約110cSt以下の粘度を有する第2のPEGを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形に関する。剤形は40℃/相対湿度75%で固体であってよく、投与後又は溶出試験により45分以内に、活性成分の少なくとも75%が剤形から放出されるか、投与後又は溶出試験により30分以内に、活性成分の少なくとも90%が剤形から放出されうる。

一部の実施形態において、剤形は、100℃で約500cSt、450cSt、400cSt、350cSt、300cSt、250cSt、200cSt、190cSt、180cSt、170cSt、160cSt、158cSt、150cSt、140cSt、130cSt、123cSt、120cSt、110cSt、105cSt、100cSt、99cSt、93cSt、90cSt、87cSt、80cSt、76cSt、75cSt、73cSt、70cSt、67cSt、60cSt、50cSt、49cSt、48cSt、47cSt、46cSt、45cSt、44cSt、43cSt、42cSt、41cSt、40cSt、39cSt、38cSt、37cSt 36cSt、35cSt、34cSt、33cSt、32cSt、31cSt、30cSt、29cSt、28cSt、27cSt、26cSt、25cSt、24cSt、23cSt、22cSt、21cSt、20cSt、19cSt、18cSt、17cSt、16cSt、15cSt、14cSt、13cSt、12cSt、11cSt、10cSt、9cSt、8cSt、7cSt、6cSt、5cSt、又は約4cSt以下の粘度を有する第2のPEGを含む。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて第2のPEGの粘度の範囲を規定することができる。例えば、剤形は、約4.0cSt〜約49.0cStの間、約16.0cSt〜約49.0cStの間、約25.0cSt〜約32.0cStの間、又は約76cSt〜約110cStの間の粘度を有する第2のPEGを含みうる。

一部の実施形態において、本開示の製剤は、100℃で約40cSt、41cSt、42cSt、43cSt、44cSt、45cSt、46cSt、47cSt、48cSt、49cSt、50cSt、51cSt、52cSt、53cSt、54cSt、55cSt、56cSt、57cSt、58cSt、59cSt、60cSt、61cSt、62cSt、63cSt、64cSt、65cSt、66cSt、67cSt、68cSt、69cSt、70cSt、71cSt、72cSt、73cSt、74cSt、75cSt、76cSt、77cSt、78cSt、80cSt、90cSt、100cSt、110cSt、120cSt、130cSt、140cSt、150cSt、158cSt、160cSt、170cSt、180cSt、190cSt、200cSt、250cSt、300cSt、350cSt、400cSt、450cSt 500cSt、600cSt、700cSt、800cSt、900cSt、1000cSt、1100cSt、1200cSt、1300cSt、1400cSt、1500cSt、1600cSt、1700cSt、1800cSt、1900cSt、又は約2000cStの粘度を有しうる。これらの値のいずれかを使用して、用途に応じて本開示の製剤の粘度の範囲を規定することができる。例えば、本開示の製剤は約500cSt〜約2000cStの間、又は約800cSt〜約1900cStの間の粘度を有しうる。一部の実施形態において、製剤又は剤形は室温及び/又は100℃で固体であり、測定可能な粘度を有しない。

別の実施形態において、本開示は、少なくとも1種の乱用されやすい活性物質、第1のPEG及び第2のPEGの均質化懸濁液を調製するステップを含む、経口用の即時放出性乱用抑止性剤形の製造方法に関する。例えば、第1のPEGは約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有していてよく、第2のPEGは約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有していてよい。第1のPEG対第2のPEGの比は約1:4w/w未満であってよい。この方法は、均質化懸濁液をカプセルに分注又は充填し、剤形を製造するステップをさらに含みうる。一部の実施形態において、カプセルは、カプセルボディをカプセルキャップと接合させることにより形成されうる。第1のPEG及び第2のPEGは、合わせて本明細書に記載される剤形の任意のwt%、例えば剤形の少なくとも約60wt%であってよい。本明細書に記載される方法の一部の実施形態において、活性物質は酒石酸水素ヒドロコドンである。その他の実施形態において、活性物質はオキシコドンHClである。特定の実施形態において、本開示の乱用抑止性剤形はカプセル剤である。

本開示の乱用抑止性剤形は、液体充填カプセル封入により製造可能である。液体充填カプセル封入は、活性医薬成分が担体マトリックス中で懸濁又は乳化され、カプセルに充填される方法である。カプセルは通常、硬ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース製である。この剤形の利点の1つは、その他の伝統的な圧縮固形剤形よりも少ない賦形剤及び加工ステップで済むことである。内部の固相API(例えば、オキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドン)が、PEGの外部流体相中に懸濁されうる。一実施形態において、平均分子量約1500ダルトン超のPEGは、硬ゼラチンカプセルの融点未満(70℃未満)の温度で溶融し室温で固体となる熱可塑性であるため、液体充填カプセルに理想的である。充填材料が室温で液体である場合、バンディング法(banding process)が使用できる。この方法は、漏出を防止するために、カプセルボディ及びキャップが接合する箇所の周囲にゼラチンバンドを付加して、一体化したカプセルボディを作り出す。一部の実施形態において、本開示の製剤はバンドを含みうる。

一実施形態において、液体充填法は、最終カプセル充填重量の理論上の重量パーセントに従って、賦形剤(例えばPEG及び安定剤/保存料)及びAPIを分注することによって開始されうる。このステップの後、PEG粉末又は薄片、及び染料が、均質化混合釜に添加される前に先に溶融される。均質化混合釜は、釜を被覆することによりPEGをその融点超に維持することができる。PEGが完全に流体となると、API並びにその他の非溶融性の安定剤及び/又は保存料が混ぜ入れられ、均質化懸濁液が形成されうる。これは、数個の内部の撹拌アームによる機械的撹拌を用いて行われうる。均質化懸濁液が得られると(一部の実施形態において、最新の釜はNIRプローブを備えており、これがいつ起こったかを示すことができる)、(釜内部の温度を維持してホース内での凝固を防止するために)被覆されたホースを通って、懸濁液がカプセル充填機のホッパーへポンプで送られうる。カプセル充填機の実例を図1に示す。

カプセル充填ホッパーも、凝固を防止するように懸濁液を加熱するために被覆されていてよい。カプセル充填機は、操作者が硬ゼラチンカプセルで満たす分離ホッパーを含んでいてよい。ホッパーは、全てのカプセルを同じ方向に整列させることができる整流ドラムに供給することができる。整列されると、カプセルは、真空によってボディとキャップを分離させることができるキャップディスク中に縦に配置されることができる。カプセルを充填するために、容積移送式ピストンポンプを使用して、被覆されたホッパーから産物を吸い入れ、一連の変形可能なノズルを介して懸濁液をカプセルボディに分注することができる。ポンプのピストン行程を変動させることにより、充填重量の調節を実現することができる。これらの変更は、頻繁に工程内カプセル重量検査を行うことにより、工程を通して行うことができる。

カプセルボディが充填されると、プッシャーピンによってカプセルボディとキャップとを接合することができる。プッシャーピンはカプセルボディを上方へ持ち上げ、接合ブロックによりカプセルボディの上方の所定の位置に維持されているカプセルキャップに入れる。次いで、プッシャーピンは一体化されたカプセルをキャップディスクから押し出し、機械から排出することができる。次いで、カプセルはトレイ上において室温で冷却され、カプセル重量検査機により各重量が検査されうる。次いでこの後、カプセルは最終排出ドラム内に配置されうる。自動カプセル充填機は、非常に高度な正確さで1時間あたり500〜150,000カプセルを製造する能力を有しうる。

一部の実施形態において、本開示は、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む加熱均質化懸濁液でカプセルボディを充填することにより調製される、本明細書に記載される剤形に関する。一部の実施形態において、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む均質化懸濁液は、温度約42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃又は75℃で溶融する。これらの値のいずれかを使用して、均質化懸濁液の溶融温度の範囲を規定することができる。例えば、特定の実施形態において、均質化懸濁液は約53℃〜約65℃の間の溶融温度を有する。特定の実施形態において、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む均質化懸濁液は、温度77℃未満、すなわち硬ゼラチンカプセルの融点未満で溶融する。別の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される治療有効量の剤形を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、痛みを治療する方法に関する。剤形は、オピオイド鎮痛剤の使用が適切である中等度〜重度の痛みの管理に使用されてよい。剤形は中等度〜重度の痛みの治療において鎮痛の急速な開始をもたらすことができる。剤形、例えば硬ゼラチンカプセルは、必要に応じて4〜6時間毎に経口投与されうる。

公報、特許及び特許出願を含む、引用される全ての参考文献の開示が、その全内容にわたって参照により本明細書に明確に組み込まれる。さらに、量、濃度又はその他の値若しくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、又は好ましい上限値及び好ましい下限値の列挙として与えられる場合、これは、範囲が別々に開示されるか否かに関わらず、任意の上の範囲限界(range limit)又は好ましい値、及び任意の下の範囲限界又は好ましい値の任意の一対から形成される全ての範囲を具体的に開示するものとして理解されるべきである。数値の範囲が本明細書に列挙される場合、別に明記されない限り、その範囲は、その終点、並びにその範囲内の全ての整数及び分数を含むことが意図される。範囲を規定する場合、本発明の範囲が、列挙される特定の値に限定されることを意図するものではない。
本発明の種々の態様を以下に列挙する。
1.
(a)乱用されやすい活性物質、
(b)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のポリエチレングリコール(PEG)、及び
(c)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
2.
第1のPEG及び第2のPEGが、合わせて剤形の少なくとも約60wt%である、上記1に記載のカプセル剤。
3.
内容物の少なくとも80%が水及びアルコールの両方に可溶である、上記1に記載のカプセル剤。
4.
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、上記1に記載のカプセル剤。
5.
活性物質がオキシコドンHClである、上記1に記載のカプセル剤。
6.
FD&C青色1号、FD&C黄色6号及びFD&C赤色40号を含む灰色染料をさらに含む、上記1に記載のカプセル剤。
7.
染料が乱用に対する視覚的抑止性をもたらす、上記6に記載のカプセル剤。
8.
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:7w/w〜約1:11w/wの間である、上記1に記載のカプセル剤。
9.
第1のPEGが約35,000ダルトンの平均分子量を有し、第2のPEGが約3350ダルトンの平均分子量を有する、上記1に記載のカプセル剤。
10.
カプセル剤が少なくとも約2.5wt%の活性物質を含む、上記1に記載のカプセル剤。
11.
カプセル剤が、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む加熱均質化懸濁液でカプセルボディを充填することにより調製される、上記1に記載のカプセル剤。
12.
(a)乱用されやすい活性物質、及び
(b)約6200ダルトン〜約7800ダルトンの間の重量平均分子量を有するPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
13.
カプセル剤が、少なくとも約60wt%のPEGを含む、上記12に記載のカプセル剤。
14.
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、上記12に記載のカプセル剤。
15.
活性物質がオキシコドンHClである、上記12に記載のカプセル剤。
16.
(a)乱用されやすい活性物質、
(b)約60℃以上の融点を有する第1のPEG、及び
(c)約57℃以下の融点を有する第2のPEG
を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、
カプセルの内容物が40℃/相対湿度75%で固体であり、投与又は溶出試験後45分以内に活性成分の少なくとも75%がカプセルから放出される、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
17.
第1のPEG及び第2のPEGが、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である、上記16に記載のカプセル剤。
18.
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、上記16に記載のカプセル剤。
19.
活性物質がオキシコドンHClである、上記16に記載のカプセル剤。
20.
少なくとも1種の乱用されやすい活性物質を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤の製造方法であって、
(a)(i)少なくとも1種の乱用されやすい活性物質、
(ii)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のPEG、及び
(iii)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEG
の均質化懸濁液を調製するステップ、並びに
(b)均質化懸濁液をカプセルボディに充填してカプセル剤を製造するステップ
を含み、
第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、方法。
21.
第1のPEG及び第2のPEGが、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である、上記20に記載の方法。
22.
活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、上記20に記載の方法。
23.
活性物質がオキシコドンHClである、上記20に記載の方法。
24.
カプセル剤が、カプセルボディをカプセルキャップと接合させることにより形成される、上記20に記載の方法。
25.
治療有効量の上記1に記載のカプセル剤を、それを必要とする対象に投与するステッ
プを含む、痛みを治療する方法。

本発明は、以下の実施例でさらに規定される。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態を示すが、例示のためだけに与えられることを理解すべきである。

[実施例]
[実施例1]
即時放出性ADF液体充填カプセル剤についての最初の試験及び評価実験は、APIをPEG中に懸濁し、これを重量により硬ゼラチンカプセルに充填し、次いでこれが室温で蝋状物質に凝固することに基づいていた。これらの実験の一部では、C-II麻薬の代わりにトレーサー薬物としてアセトアミノフェン(APAP)を使用した。オキシコドンHCl及びAPAPはともに、脱気水に可溶である。プールされた酒石酸水素ヒドロコドン及びアセトアミノフェン錠剤についてのUSPモノグラフは、0.1N HCl中で30分で両薬物が80%(Q)+10%を放出することを規定しており、両方が即時放出可能であることを示している。結果として、APAPが実験における使用可能な代替物であることが予期された。

サイズ3白色不透明カプセル中にAPAP30mg、及び50:50比のPEG3350:1500g/mol、及びFD&C染料0.50%を含む製剤を調製した。3つのカプセル充填重量を評価した:100mg、150mg及び200mg。これらの製剤を溶出について試験した。オキシコドンHClの即時放出性についてのUSP基準は、精製水500mLを溶媒とし、Q=45分で70%、規格=75%(Q+5%)、装置2(パドル)、50rpmである。全てのカプセル重量が即時放出することが判明し、150mg及び200mg製剤は20分で完全に放出した。材料費を減少させるためには100mgカプセル充填が好ましい。下記の表1に、APAP30mg、50:50比のPEG3350:1500g/mol、及びFD&C染料0.5%を含むサイズ3カプセルの分離データを列挙する。

これらの剤形は、APIの抽出及び溶液の静脈内注射を抑止するために、水及びエタノール可溶性のFD&C染料、例えばFD&C染料0.5%を含む。さらに、PEG及びFD&C染料から純度の高いAPIを分離するためには、薬物溶液を精製することが必要となろう。

オキシコドンHCl剤形に、PEG1500の代わりにPEG1450(Dow Chemical Companyより入手可能なNFグレード)を使用してもよい。さらなる例示的なオキシコドンHCl剤形を下記の表2に示す。API安定剤としてクエン酸1%を剤形に使用してもよい。

[実施例2]
PEG35000を含む即時放出性ADF液体充填カプセル剤
各種の量のPEG1450及びPEG35000を含むさらなる即時放出性ADFオキシコドンHCl液体充填カプセル製剤の溶出率、ADF特性及び溶融温度を評価した。アセトアミノフェン(APAP)をオキシコドンHClについてのトレーサー薬物として使用した。下記の表3に処方を示す。APAPの目標量はカプセルあたり30mg、目標充填重量は100mg(バッチ番号92)又は200mg(バッチ番号93〜94)であった。カプセルはAPAPを30%w/w(バッチ番号92)又は15%w/w(バッチ番号93〜94)含んでいた。サイズ3不透明硬ゼラチンカプセルを使用した。

以下の基準:Q=45分で70%以上溶出、及び規格=45分でQ+5%(75%)溶出、を使用して溶出について試験した。表3に示す通り、3つの製剤の平均溶出率は87%〜98%の範囲であった。したがって、全ての製剤が、45分で少なくとも75%溶出するという規格を満たしていた。

上記の通り、直径500μm超の粒子は全て、鼻粘膜内の血管に十分に吸収されないことが一般的に受容されている。したがって、一実施形態において、すりつぶし後に粒子の75%以上が直径500μm以上であれば、製剤は経鼻乱用を抑止すると考えられる。表3に示す通り、すりつぶし後の直径500μm以上の粒子のパーセンテージは、90%〜92%の範囲であった。したがって、全てのオキシコドン製剤が、すりつぶし後に粒子の75%以上が直径500μm以上であるという基準を満たしていた。

また、オキシコドンHCl製剤を解析して溶融温度を決定した。カプセルを40℃/相対湿度75%で72時間維持した。下記の表4に示す通り、PEG35000をそれぞれ100%及び82%含むバッチ番号92及び93の製剤は、これらの条件下で固体であり、PEG35000を59%含むバッチ番号94の製剤はそれよりもかなり柔軟な充填物を有していた。

各種パーセンテージのPEG35000及びPEG1450を含む、オキシコドンHCl(バッチ番号11及び12)のさらなる製剤2種についての、すりつぶし後の溶出、粒径、及び色抽出を上記の通り決定した。製剤は、クエン酸1%及び灰色染料14%も含んでいた。両製剤にはサイズ3不透明硬ゼラチンカプセルを使用し、目標充填重量を100mgとした。APAPをオキシコドンHClについてのトレーサー薬物として使用した。APAPの目標量は、バッチ番号11では5mg(5%w/w)、及びバッチ番号12では30mg(30%w/w)であった。溶出については、Q=45分で70%以上溶出、及び規格=45分でQ+5%(75%)溶出、とした。基準として、すりつぶし後の許容される粒径は、直径500μm以上の粒子75%以上である。基準として、染料抽出後の許容されるカラースケール判定は、5を最高レベルの色とする1〜5のスケールで4以上である。

下記の表5に示す通り、両オキシコドンHCl製剤は、すりつぶし後の溶出率、粒径、及び色抽出について基準を満たしていた。

一実施形態において、熱溶融性充填カプセル剤は高温下で十分に粘性が高く、充填物をカプセル中に流入させることができる。したがって、PEG35000、及びPEG3350又はPEG1450のいずれかを含むさらなるオキシコドンHCl製剤を、75℃、50rpmでの粘度を測定することにより評価した。15gバッチのうちの総wt%に従って製剤を量り取った。各製剤を粘度試験るつぼに注ぎ、80℃のウォーターバス中に配置して溶融させた。完全に溶融すると、ステンレス鋼スパチュラを使用して製剤を混合し、Spindle:S27(Small Sample Adapter)を利用するBrookfield DV-II+ Pro Viscometer(VIS29 NCD:Upon Use)に移送した。粘度計は水で被覆されたるつぼプラットフォームを備えていた。溶融温度が75℃に達すると、センチポイズ(cP)での粘度測定を行った。製造業者の規格に基づくと、本研究の目的のための許容される粘度は1000cP以下である。すりつぶし後の粒径、及び40℃/相対湿度(RH)75%での安定性も決定した。すりつぶし解析については、すりつぶし後の許容される粒径を、直径500μm以上の粒子75%とみなした。全ての製剤がサイズ3不透明硬ゼラチンカプセルであった。

下記の表6に示す通り、PEG35000を11%及びPEG1450を44%含むバッチ番号100は、75℃/50rpmで、製造業者規格である1000cP以下を超える粘度1288cPを有していた。したがって、より高いパーセンテージのPEG35000を含む製剤(すなわちバッチ番号97〜99)については粘度を測定しなかった。さらに、バッチ番号100は、安定性試験条件である40℃/RH75%で非常に粘性の高い液体であったため、この製剤は保存するのに十分に安定ではなかった。

PEG35000を5.5%及びPEG1450を49.5%含むバッチ番号101は、75℃/50rpmで許容される粘度(705cP)を有していたが、この製剤は40℃/RH75%で非常に粘性の高い液体であり、そのため保存するのに安定でないことが安定性試験により明らかとなった。PEG35000を11%含む製剤(バッチ番号100)、及びPEG35000を5.5%含む製剤(バッチ番号101)は保存するのに十分に安定でなかったため、PEG35000を7.7%含むバッチ番号103の安定性については決定しなかった。

PEG35000及びPEG3350を含む製剤についても評価した。下記の表6に示す通り、PEG35000を6.97%及びPEG3350を62.7%含む製剤(バッチ番号104)、並びにPEG35000を7.7%及びPEG3350を69.3%含む製剤(バッチ番号105)は、すりつぶし後の粒径、粘度及び安定性について全ての基準を満たしていた。

[実施例3]
染料の評価
多数の染料を、静脈内乱用を抑止する可能性について評価した。各種濃度のFD&C青色2号、緑色(FD&C青色2号及びFD&C黄色5号)、FD&C黄色5号、FD&C赤色40号及び灰色染料(FD&C青色1号、FD&C黄色6号、FD&C赤色40号)を、95%エタノール5%精製水(190プルーフ)溶液にこれらを溶解させ、溶液をシリンジフィルターに通すことにより評価した。シリンジ濾過後、染料溶液を色強度について視覚的に評価し、0が無色を示し5が濃く顕著な色を示す0〜5のスケールで等級付けした。下記の表7に示す通り、青色及び緑色染料は低濃度、例えば0.25%w/wで最も高い色強度を示した。濾過前後の灰色染料溶液をそれぞれ図2A及び2Bに示す。灰色染料は特に顕著且つより魅力的でなかった。染料抽出後の許容されるカラースケール判定は、5を最高レベルの色とする1〜5のスケールで4以上である。

一実施形態において、染料は灰色であってよい。灰色は、その他の色よりも濃く、より低い相対濃度で有効でありうるため選択されうる。灰色染料により、最小量の染料が製剤中に存在する、最も視覚的に抑止的な剤形が可能となる。

[実施例4]
即時放出性ADFオキシコドンHCl液体充填カプセル
オピオイド製品の乱用者はしばしば、活性成分のより急速な放出を促進するために、製品に混ぜ物をする。製品は咀嚼及び嚥下、破砕及び吸入、又は、水若しくはアルコールで(破砕するかそのままかのいずれかで)抽出して、静脈内投与に使用可能であるか精製された製品の吹送のために乾燥可能である溶液を生成することができる。製品に混ぜ物をすることにより、製品そのままの摂取により実現されうるよりも急速な活性物質の送達が可能になる。この急速な開始、高度の曝露には、陶酔感、薬物嗜好、及びより高い乱用可能性が伴う。

現行の乱用抑止性製剤には限界がある。吹送はオキシコドンHCl製品の一般的な乱用経路である。吹送するのに魅力的となるように、鼻粘膜を介した活性物質の取り込みを可能にするために、製品を破砕することにより500μm未満の粒子が生じるべきである。したがって、500μm未満の粒子が生じるように錠剤を破砕又は破壊することを思い留まらせるために、乱用抑止性製剤を作製することができる。乱用抑止性の基準としての、製品を破砕するため平坦な圧盤を使用する試験方法は有意義でない。試験される全てのC-II麻薬製品は刃の付いた表面(例えばハサミ又は剃刀の刃)で切断することができ、そのため、破壊強度試験又は同等物を使用して報告されたもの(例えば500N超)を実質的に下回る力で乱用される可能性がある。(伝統的な「錠剤破壊力」規定による)500N超の力を使用して錠剤を平らにすることは、試験されるC-II麻薬製品における乱用抑止可能性に対処していない。

すりつぶしは、乱用に対する市販製品の相対的な抵抗性についてのより良好な評価となりうる。本開示の製剤は、すりつぶし後に生じる500μm未満の粒子のパーセンテージの減少に関して、Roxicodone(登録商標)に匹敵する。Roxicodone(登録商標)では500μm未満の粒子が約77%であったことと比較して、本開示の製剤は500μm未満の粒子が50%未満生じ、すりつぶしに対する抵抗性の程度において、本開示の製剤及びRoxicodone(登録商標)の間で統計的に差のある結果が生じる。すりつぶしに対するより良好な抵抗性は、製造工程及び/又は2つの製品に使用される賦形剤の違いによるものでありうる。

本開示の製剤は、ある程度は製剤内容物の蝋状の性質及び賦形剤の溶解性により、経鼻吹送又は抽出による乱用に対し抵抗性でありうる。賦形剤も抽出することなく製剤内容物からオキシコドンHClを抽出するのに時間を要し且つ費用がかかる製剤を作り出すために、賦形剤は水及びアルコールの両方に可溶であってよい。高分子量PEGが、その溶解特性(例えばアルコール及び水の両方に可溶であること)及び粒径500μm未満へのすりつぶしに対する抵抗性のために含まれていてよい。高分子量PEGは長鎖PEO分子よりも溶融温度で粘性が低く、水及びアルコールの両方に可溶である。

抽出及び濾過されると濃く着色された溶液が生ずるように、乱用に対する視覚的抑止剤として、水及びアルコールの両方に可溶である染料も使用及び選択可能である。製剤は、複数の異なる染料を含む下記の表8に列挙する以下の成分を含んでいてよい。下記の表8には、各種文献出典から得られた、及び実験的に試験された(例えば、200プルーフエタノール及び0.45マイクロメートルPTFEフィルターで濾過)溶解性情報とともに成分を列挙する。水又はアルコールを使用して、活性物質を純度の高い形態に抽出することは非常に困難でありうる。

従来の錠剤又は粉末充填カプセル剤は、微粉末を作り出すために容易に破砕することができる。本開示の製剤に含まれる蝋状の物質により、鼻粘膜によって容易に吸収されるのに十分な小ささの粒子に操作することが困難となりうる。また、蝋状の物質は鼻腔の準水系環境に導入されると凝結し、これにより鼻腔を介して血流にオキシコドンHCl又は酒石酸水素ヒドロコドンを導入することが困難となりうる。

本開示の製剤は、乱用に対する以下のバリアのうち1つ以上を含んでいてよい。吹送- 粒径約500μm未満へのすりつぶしに抵抗するように、製剤を製剤化することができる。抽出及び精製- 抽出すると、静脈内薬物使用者にとって視覚的に魅力的でない濃く着色された溶液が作り出されるように、水及びアルコール可溶性の染料を用いて製剤を製剤化することができる。水及びアルコール可溶性の賦形剤は、活性物質の精製に対し障害をもたらしうる。一部の製剤において、溶媒を急速に蒸発させるか別の方法で蒸発させた場合、賦形剤が、溶媒に導入される前と同じ、蝋状の濃く着色された形態に戻りうる。蒸発- 製剤は、蒸発が起こる温度に近い温度で分解しうる、オキシコドンHClなどの活性物質を含みうる。咀嚼- 製剤は即時放出性製剤であるため、剤形を破砕又は切断することにより、「陶酔的高揚感(euphoric high)」を生ずる、特に急速な薬物放出がもたらされることは予期されない。

下記の表9には、オキシコドンHCl乱用抑止性製剤カプセル剤用の例示的な製剤を列挙する。

本開示の製剤を、以下の例示的な工程により製造した。ポリエチレングリコール3350、ポリエチレングリコール35000、染料ブレンド、灰色粉末、クエン酸及びオキシコドンHClからなる熱溶融性懸濁液の成分を、製剤の重量パーセントに基づき、理論上のバッチ量に従って分注した。

ポリエチレングリコール3350、ポリエチレングリコール35000、染料ブレンド、灰色粉末、オキシコドンHCl及びクエン酸をOlsa 150 Liter Kettleに添加し、温度70±20℃まで加熱した。次いで、ホモジナイザーミキサー、外部のアンカー刃及び内部の混合刃を利用して、溶融物を均一になるまで混合した。

熱溶融性懸濁液を釜からShionogi F40カプセル充填機ホッパーに移送する前に、移送ポンプ及び3つのヒートトレースホース(heat traced hose)をセットし、溶融物/懸濁液を再循環させた。カプセル充填が完了するまで混合及び再循環を継続した。

Shionogi F40カプセル充填機の目標充填重量を、処置限界±3.5%及び管理限界±5.0%、プラス平均空カプセル重量で設定した。

工程内のカプセル試料を、(充填済みカプセル15個の平均カプセル重量のため)開始時、終了時、及び30分間毎に採取した。充填済みカプセルをステンレス鋼冷却トレイ上に配置し、硬化させた。硬化後、Shionogiカプセル重量検査機を使用して100%カプセル重量検査を行った。例示的な製造工程を図3に示す。

本開示の製剤は、25、30、35、40又は45℃、及び相対湿度60%、65%、70%又は75%、例えば30℃/RH65%又は40℃/RH75%で保存すると安定である。本開示の製剤は、これらの条件のいずれかで、最大1、2、3、4、5、6、9、12、16、18、24又は36カ月間安定でありうる。

[実施例5]
即時放出性液体充填カプセルPEG製剤の乱用抑止特性
一実施形態において、即時放出性薬物製品を「乱用抑止性」と判断する少なくとも3つの決定要因、すなわち、すりつぶしに対する抵抗性、抽出時の純度、及び抽出後の視覚的評価がある。消化管への溶出率を増大させるために、摂取前に製品の表面積を増大させるように、剤形の切断を行うことができる。すりつぶし又は抽出の効率を増大させるために切断を使用することもできる。しかし、切断単独では、製剤を乱用可能にするには十分でない。鼻腔の血管に即時放出させるために吹送する(鼻から吸引する)目的で、切断よりも効率的に製品の粒径を低下させるために、剤形のすりつぶしを行うことができる。すりつぶしに使用される、容易に入手可能な道具は市販のコーヒーグラインダーである。一実施形態において、薬物製品は、パン内の%物質(500μm以下)が50%以下であれば乱用抑止性であるとみなされる。すりつぶされると経鼻吹送に利用可能な物質(500μm以下)を1剤形ベースで50%以下生ずる剤形は、乱用抑止性であるとみなされる。本研究の目的は、オキシコドンHClの様々な剤形のすりつぶし可能性を決定することであった。テクスチャー解析は、医薬製品の物理的特性を測定するための、医薬製品の機械的試験である。薬物製品を経鼻乱用(吹送)に好適な粒径にすりつぶす目的で、市販のコーヒーグラインダー(Mr. Coffee)を模すためにRetsch Knife Mill GRINDOMIX GM200(TE96)を利用した。500マイクロメートル(μm)粒径ふるい(35メッシュ)を利用するATM L3P Sonic Sifter(TE47)を利用して、粒径解析を実施した。本研究の目的のためには、直径500μm未満の粒子は全て経鼻乱用に好適であるとみなされる。直径500μm超の粒子は全て鼻腔の血管により十分に吸収されないことが一般的に受容されている。

Retsch Knife Mill GRINDOMIX GM200には、市販のコーヒーグラインダーを模すために円形刃付属品を利用する。GM200は最高速度10,000回毎分(rpm)を有し、市販のコーヒーグラインダーは最高速度約20,000rpmを有する(GM200をMr. Coffeeグラインダーと比較すると速度が約2倍増加)。しかし、刃の直径が約2倍に増大する(GM200をMr. Coffeeグラインダーと比較すると、それぞれ118mm対60mm)ことで、2つの変数の反比例関係によって、最高速度が約1/2減少することが補われる。さらに、GM200により生じるトルクはMr. Coffeeグラインダーにより生じるトルクよりも顕著に高く(それぞれGM200で0.860Nm(ニュートンメートル)対Mr. Coffeeグラインダーで0.062Nm)、それによりMr. Coffeeグラインダーが薬物製品を経鼻乱用に好適な粒径に改質する能力(又はその欠如)がさらに説明される。本研究では、GM200による改質(すりつぶし)後の、数種の異なるオキシコドンHCl製剤の粒径の差を評価した。

実験:試験する試料を、表9に従って製剤化する。以下の試験装置を使用した:Retsch Knife Mill GRINDOMIX GM200(TE96)、ATM L3P Sonic Sifter(TE47)、及び500μmふるい(35メッシュ)。以下の試験条件を使用した:解析速度:10,000rpm、解析時間:30秒、ふるいサイズ:500μm(35メッシュ)、解析時間:1分(脈動なし)。各試料を3連で調製した(N=3)。

複合試料を、風袋を秤量した秤量ボートに移送し、試料の重量を記録した。以下の方程式を使用して%試料損失を算出した:

35メッシュふるい及び試料パンの重量を記録した。試験装置を、35メッシュふるいが試料パン上部にある状態に組み立てた。複合試料を試験装置に移送し、以下のパラメータを利用して解析した:解析時間1分及び脈動なし。解析された35メッシュふるい及び試料パンを秤量した。35メッシュふるい上(500μm以上)及び試料パン内(500μm以下)に残っている%物質を、以下の方程式を使用して算出した:

下記の表10には、試験したオキシコドンHCl製剤についての、すりつぶし後の粒径を示す。試験中、評価した全てのバッチで、剤形のカプセル部分がTE96により顕著に改質されず、カプセル部分の大半が35メッシュふるい(500μm以上)に残ったことが、視覚的観察により観察された。このプロトコルにおけるすりつぶし/粒径解析は重量差に基づいており、これは、カプセル部分を考慮に入れると、500μm以上の粒子の割合がより高くなる方へ結果をゆがめる可能性がある。

TE96により改質されたカプセルの粒径を確認するために、空のサイズ3カプセル3つ(N=1)をすりつぶし、解析した。表11は、サイズ3カプセルでは、粒子の99重量%が500μm以上であったことを示している。500μm以上又はそれ未満のカプセルのパーセンテージを補う、さらなる計算を行った。これらの計算では、500μm以上の重量及び500μm未満の重量から平均カプセル重量を引くことにより、解析した試料から平均カプセル重量を除いた。カプセル重量について補正した結果を表12に示す。

表12に示す通り、カプセル部分について補正した後、オキシコドンHClカプセルすりつぶし後の500μm以上の粒子の平均パーセンテージは、62.3%〜68.2%の範囲であった。比較のため、即時放出性(IR)Roxicodone(登録商標)製剤粒子の約20重量%が、同じすりつぶし法の後で500μm以上となった。

表13には、本開示15mg及びRoxicodone(登録商標)15mg錠剤(Mallinckrodt Pharmaceuticals, Inc.)についての、すりつぶし結果及び500μm以下の%物質の統計解析を要約している。

薬物製品を乱用可能にする別の方法は、剤形から活性物質を抽出することにより、純度の高い残渣を生成することである。この方法は、高プルーフアルコール又は水性溶媒を使用して行うことができ、しばしば行われる。本開示の製剤は、内容物をカプセルから取り出すと、水性及びアルコール両方の環境で容易に可溶となりうる。したがって、水及びアルコール抽出技術について評価した。溶液を、濾過後の溶液の色について定性的に解析するとともに、濾過後の溶液の%ラベルクレーム(LC)(オキシコドンHClに関して)について定量的に解析した。さらに、蒸発して残った試料を、蒸発後の残渣の色について定性的に解析するとともに、%LC算出後に純度決定について定量的に解析した。定量的解析結果から、上記の抽出された試料溶液の%純度(オキシコドンHClに関して)が決定される。%残渣純度が50%以下であれば、薬物製品は乱用抑止性とみなされる。その他の実施形態において、40%、45%、55%、60%、65%、70%又は75%以下である。50%以下の残渣純度レベル(APIに関して)から、残渣に含まれるAPIレベルを賦形剤量が超えることが推測できる。一実施形態において、このことは、精製された残渣の潜在的な静脈内乱用に関して乱用抑止性であると考えられる。Microsoft Excelのデータ解析ソフトウェア機能及び95%有意区間(p値=0.05)を使用して、薬物製品が統計的に差のある%純度値を示すかどうかを決定するために、F検定及びt検定を解析した。

表14及び15は、本開示の製剤が、アルコール及び水性環境でそれぞれ、オキシコドンHClに関して純度9%及び9%を生じることを示している。これは、アルコール及び水性環境でそれぞれ、純度68%及び純度19%を有するRoxicodone(登録商標)15mgと対照的である。このデータは、本開示の製剤が、アルコール及び水抽出物両方においてRoxicodone(登録商標)と統計的に差があることを証明している。

色は、市販の薬物製品における識別性のある1つの特性である。染料又はコーティングの2つの方法で色を剤形に付与することができる。高度数アルコール(high potency alcohol)(すなわち、190プルーフ(95%)以上)は、水に不溶のAPIのために、又はその他の水溶性の賦形剤からAPIを分離するために、乱用者が使用可能な1つの抽出溶媒である。染料又はコーティングは、薬物製品の抽出溶液の物理的外見を変化させる(すなわち、生じた溶液を視認可能な色に変える)ために使用可能である。

したがって、薬物製剤に1つ以上の染料を含めることは、製剤を乱用抑止性にする1つの方法である。乱用されやすい製剤由来の抽出産物が顕著に変色すると、潜在的な乱用者に、抽出産物を使用する(例えば注射又は摂取する)ことを思い留まらせることができる。

本開示の製剤における染料の効果を調べるために研究を実施した。製剤全体由来の抽出産物を視覚的に検査し、アルコール抽出後の乱用抑止性を決定した。190プルーフエタノールを含むフラスコにカプセル剤を添加し、250rpmで3時間振とうした。3時間後、全てのカプセル内容物が完全に溶解した。溶液をシリンジフィルターで濾過し、次いで色強度について視覚的に解析した。試験した試料は、上記の表9による即時放出性オキシコドンHClカプセル剤であった。

未濾過及び濾過溶液を図4及び5にそれぞれ示す。下記の表16に示す通り、全ての濾過溶液が色の値5を有し、このことは、7つ全ての評価したバッチが色の顕著に濃い濾過溶液を生じることを示している。この顕著な濃い色により、CII麻薬製品に潜在的な乱用抑止性がもたらされる。

さらに、本開示の製剤及びRoxicodone(登録商標)の、アルコール及び水抽出物の濾過溶液及び蒸発後に生じた残渣の色を比較した。下記の表17は、これらの剤形の両方を示し、本開示の製剤が、両溶媒において濾過溶液及び蒸発後の残渣の両方で最も視覚的抑止性をもたらすことを示している。

本開示は、その例示的実施形態を参照して具体的に示され、記載されるが、添付の特許請求の範囲により網羅される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更がなされてよいことを、当業者は理解するものである。

Claims (23)

  1. (a)乱用されやすい活性物質、
    (b)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のポリエチレングリコール(PEG)、及び
    (c)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEG
    を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、
    第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
  2. 第1のPEGが約35,000ダルトンの平均分子量を有し、第2のPEGが約3350ダルトンの平均分子量を有する、請求項1に記載のカプセル剤。
  3. 第1のPEG及び第2のPEGが、合わせて剤形の少なくとも約60wt%である、請求項1又は2に記載のカプセル剤。
  4. 内容物の少なくとも80%が水及びアルコールの両方に可溶である、請求項1又は2に記載のカプセル剤。
  5. 活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項1又は2に記載のカプセル剤。
  6. 活性物質がオキシコドンHClである、請求項1又は2に記載のカプセル剤。
  7. FD&C青色1号、FD&C黄色6号及びFD&C赤色40号を含む灰色染料をさらに含む、請求項1又は2に記載のカプセル剤。
  8. 染料が乱用に対する視覚的抑止性をもたらす、請求項7に記載のカプセル剤。
  9. 第1のPEG対第2のPEGの比が約1:7w/w〜約1:11w/wである、請求項1又は2に記載のカプセル剤。
  10. カプセル剤が少なくとも約2.5wt%の活性物質を含む、請求項1又は2に記載のカプセル剤。
  11. カプセル剤が、活性物質、第1のPEG及び第2のPEGを含む加熱均質化懸濁液でカプセルボディを充填することにより調製される、請求項1又は2に記載のカプセル剤。
  12. (a)乱用されやすい活性物質、
    (b)約60〜65℃の融点を有する第1のPEG、及び
    (c)約53〜57℃の融点を有する第2のPEG
    を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤であって、
    カプセルの内容物が40℃/相対湿度75%で固体であり、投与又は溶出試験後45分以内に活性成分の少なくとも75%がカプセルから放出される、即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
  13. 第1のPEG及び第2のPEGが、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である、請求項12に記載のカプセル剤。
  14. 活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項12に記載のカプセル剤。
  15. 活性物質がオキシコドンHClである、請求項12に記載のカプセル剤。
  16. 少なくとも1種の乱用されやすい活性物質を含む即時放出性乱用抑止性カプセル剤の製造方法であって、
    (a)(i)少なくとも1種の乱用されやすい活性物質、
    (ii)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの間の平均分子量を有する第1のPEG、及び
    (iii)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの間の平均分子量を有する第2のPEG
    の均質化懸濁液を調製するステップ、並びに
    (b)均質化懸濁液をカプセルボディに充填してカプセル剤を製造するステップ
    を含み、
    第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、方法。
  17. 第1のPEG及び第2のPEGが、合わせてカプセル剤の少なくとも約60wt%である、請求項16に記載の方法。
  18. 活性物質が酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項16に記載の方法。
  19. 活性物質がオキシコドンHClである、請求項16に記載の方法。
  20. カプセル剤が、カプセルボディをカプセルキャップと接合させることにより形成される、請求項16に記載の方法。
  21. 第1のPEGが約35,000ダルトンの平均分子量を有し、第2のPEGが約3350ダルトンの平均分子量を有する、請求項16に記載の方法。
  22. (a)乱用されやすい活性物質、
    (b)約30,000ダルトン〜約40,000ダルトンの平均分子量を有する第1のポリエチレングリコール(PEG)、及び
    (c)約3000ダルトン〜約4000ダルトンの平均分子量を有する第2のPEG
    を含み、第1のPEG対第2のPEGの比が約1:4w/w未満である、痛みを治療するための即時放出性乱用抑止性カプセル剤。
  23. 第1のPEGが約35,000ダルトンの平均分子量を有し、第2のPEGが約3350ダルトンの平均分子量を有する、請求項22に記載のカプセル剤。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015336065A1 (en) * 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form

Family Cites Families (694)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA264736A (en) 1926-10-05 S. Goulet William Rotary engine
CA265145A (en) 1926-10-19 T. Thomas Horace Transmission brake
GB135381A (ja)
CA265559A (en) 1926-11-02 F. L. Smidth And Co. Tube mill
NL143131B (nl) 1964-07-11 1974-09-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze voor de bereiding van antiparasitair werkzame preparaten en van actieve bestanddelen daarvoor alsmede de aldus verkregen gevormde preparaten.
CS162957B1 (ja) 1972-05-24 1975-07-31
US4126684A (en) 1976-02-11 1978-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse
GB1572226A (en) * 1977-11-03 1980-07-30 Hoechst Uk Ltd Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
JPS6242886B2 (ja) 1978-12-20 1987-09-10 Lion Corp
US4507276A (en) 1982-08-20 1985-03-26 Bristol-Myers Company Analgesic capsule
PL133984B2 (en) 1983-02-21 1985-07-31 Method of manufacture of complex of derivatives of cellulose with polyhydric alcohol or its polymer
JPH0465809B2 (ja) 1983-10-26 1992-10-21 Ss Pharmaceutical Co
NL8520012A (nl) 1984-02-08 1986-01-02 Scherer Corp R P Aceetaminofeen gelatinecapsule, die snelle aanvang van therapeutische activiteit na orale toediening oplevert.
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US5155212A (en) 1986-05-21 1992-10-13 Abbott Laboratories Phencyclidine and phencyclidine metabolites assay, tracers, immunogens, antibodies and reagent kit
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US5141961A (en) 1991-06-27 1992-08-25 Richrdson-Vicks Inc. Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5518730A (en) 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
NZ256346A (en) 1992-10-09 1997-04-24 Procter & Gamble Medicaments containing 3-l-menthoxypropane-1,2-diol for treating cold symptoms
AU6086794A (en) 1993-02-18 1994-09-14 Warner-Lambert Company Cold/sinus preparation consisting of phenindamine tartarate with or without therapeutic agents
IL108366A (en) 1993-03-11 1999-11-30 Taro Vit Ind Ltd Pharmaceutical compositions in semisolid form and a squeezable container for administration thereof
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5431916A (en) 1993-04-29 1995-07-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical compositions and process of manufacture thereof
EP0695175A1 (en) 1993-04-30 1996-02-07 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Coated pharmaceutical compositions
CA2161789A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
JPH1133084A (ja) 1994-02-10 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5660859A (en) 1994-12-29 1997-08-26 Mcneil-Ppc, Inc. Gelling agent for polyethylene glycol
US5616621A (en) 1995-01-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Taste masking liquids
US5840731A (en) 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
EP0866702A4 (en) 1995-12-07 2001-07-25 Lilly Co Eli Method for treating pain
PL327137A1 (en) 1995-12-07 1998-11-23 Lilly Co Eli Pain relieving agent
AT240721T (de) 1996-03-08 2003-06-15 Nycomed Danmark As Dosiszusammensetzung mit modifizierter freigabe aus vielen einzelkomponenten
EP0914097B1 (en) 1996-03-12 2002-01-16 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
AU3404997A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Euro-Celtique S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
PT1014941E (pt) 1996-06-26 2009-07-08 Univ Texas Formulação farmacêutica extrudível por termofusão
US6024980A (en) 1996-06-28 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Multiphase soft gelatin dosage form
US5914129A (en) 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
US6190591B1 (en) 1996-10-28 2001-02-20 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
US6160020A (en) 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
HU9903375A3 (en) 1997-03-24 2000-04-28 Lilly Co Eli Synergistic pharmaceutical compositions containing olanzapine and analgetic drugs
AU7472898A (en) 1997-05-07 1998-11-27 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
WO1998050075A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
US7744916B2 (en) 1997-06-11 2010-06-29 Umd, Inc. Coated vaginal device for delivery of anti-migraine and anti-nausea drugs
AU7696098A (en) 1997-08-11 1999-03-01 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
RS49982B (xx) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US20030185761A1 (en) 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
KR100417490B1 (ko) 1997-12-22 2004-02-05 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법
EP2266564B1 (en) 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
CN1296516A (zh) 1998-02-06 2001-05-23 联合碳化化学品及塑料技术公司 烯化氧聚合物组合物
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
JP5408684B2 (ja) 1998-10-09 2014-02-05 ゼネラル ミルズ インコーポレイテッド 非連続な保存安定粒子を得るためにマトリックスに感受性液体成分を封入する方法
AU747549B2 (en) 1998-03-23 2002-05-16 General Mills Inc. Encapsulation of components into edible products
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
WO2000029022A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
CA2351224A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
IT1311924B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311923B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
CA2408098A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist containing composition for enhancing the potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
AU5945801A (en) 2000-05-05 2001-11-20 Pain Therapeutics Inc Opoid antagonist compositions and dosage forms
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
CA2379987A1 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
IT1313579B1 (it) 1999-07-30 2002-09-09 Acraf Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo.
IT1314184B1 (it) 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
NZ517559A (en) 1999-08-31 2004-08-27 Gruenenthal Chemie Sustained release pharmaceutical composition containing tramadol saccharinate
US6432450B1 (en) 1999-09-09 2002-08-13 Gerhard Gergely Effervescent granules with delayed effervescent effect
US6264983B1 (en) 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
US6572891B1 (en) 1999-10-23 2003-06-03 Alkaloid Ad Sublingual oral dosage form
WO2001032101A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Children's Hospital Los Angeles Bone hemostasis method and materials
AU1466001A (en) 1999-11-05 2001-05-14 Phase-1 Molecular Toxicology Methods of determining individual hypersensitivity to an agent
US20050233459A1 (en) 2003-11-26 2005-10-20 Melker Richard J Marker detection method and apparatus to monitor drug compliance
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6207674B1 (en) 1999-12-22 2001-03-27 Richard A. Smith Dextromethorphan and oxidase inhibitor for weaning patients from narcotics and anti-depressants
US20020055512A1 (en) 2000-01-21 2002-05-09 Cortendo Ab. Compositions for delivery of a cortisol antagonist
US6608041B2 (en) 2000-02-18 2003-08-19 Milton Hammerly Analgesics combined with naturally-occurring chondroprotective agents
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US20040156872A1 (en) 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
MXPA02010764A (es) 2000-05-31 2003-03-10 Warner Lambert Co Combinaciones de un antagonista del receptor endotelina y un compuesto antiepileptico que tiene propiedades para aliviar el dolor o analgesico.
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
GB0015617D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Vectura Ltd Improved preparations for dermal delivery of active substances
US20040022787A1 (en) 2000-07-03 2004-02-05 Robert Cohen Methods for treating an autoimmune disease using a soluble CTLA4 molecule and a DMARD or NSAID
US20040047910A1 (en) 2000-07-07 2004-03-11 Christian Beckett Suppository and composition comprising at least one polyethylene glycol
AU782523B2 (en) 2000-07-13 2005-08-04 Euro-Celtique S.A. Salts and bases of 17-(cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14 diol for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6924273B2 (en) 2000-10-03 2005-08-02 Scott W. Pierce Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof
IL139177D0 (en) 2000-10-20 2001-11-25 S C Republic Dev S R L Sustained release drug delivery system
HU230686B1 (en) 2000-10-30 2017-08-28 Euro-Celtique S A Controlled release hydrocodone compositions
US20070167853A1 (en) 2002-01-22 2007-07-19 Melker Richard J System and method for monitoring health using exhaled breath
US20020099013A1 (en) 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2003020200A2 (en) 2000-11-16 2003-03-13 New River Pharmaceuticals Inc. A novel pharmaceutical compound and methods of making and using same
US6800668B1 (en) 2001-01-19 2004-10-05 Intellipharmaceutics Corp. Syntactic deformable foam compositions and methods for making
US6869618B2 (en) 2001-04-10 2005-03-22 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms
NZ529231A (en) 2001-05-02 2009-06-26 Euro Celtique Sa Once-a-day oxycodone formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
DE60216078T2 (de) 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
AU2002314968B2 (en) 2001-06-08 2006-12-07 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
WO2002100351A2 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Merck & Co., Inc. A method for treating inflammatory diseases by administering a ppar-delta agonist
WO2003002100A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030021841A1 (en) 2001-07-02 2003-01-30 Matharu Amol Singh Pharmaceutical composition
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
WO2003013481A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Bakulesh Mafatlal Khamar The process of manufacturing pharmaceutical composition with increased content of poorly soluble pharmaceutical ingredients
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
WO2003026743A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
PT2939696E (pt) 2001-10-18 2016-06-17 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de antagonistas de opióides
US20030235618A1 (en) 2001-10-22 2003-12-25 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Taste masking spill-resistant formulation
AT505183T (de) 2001-10-22 2011-04-15 Taro Pharma Ind Den geschmack verdeckende auslaufsichere formulierung
US6771370B2 (en) 2001-10-22 2004-08-03 The Texas A&M University System Characterizing powders using frequency-domain photon migration
US20050143471A1 (en) 2001-10-22 2005-06-30 Shen Gao Taste masking spill-resistant formulation
WO2003039561A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US8329217B2 (en) 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
WO2002051432A1 (en) 2001-11-16 2002-07-04 New River Pharmaceuticals Inc. A novel pharmaceutical compound and methods of making and using same
EP1458718B1 (en) 2001-12-14 2006-10-25 Merck Frosst Canada Ltd. Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
US6713470B2 (en) 2002-01-22 2004-03-30 Ml Laboratories Plc Method of treatment
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
BR0307755A (pt) 2002-02-04 2004-12-07 Pharmacia Corp Tratamento de resfriados e tosse com uma combinação de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 e um ingrediente ativo contra resfriados e tosse e composições dos mesmos
EP1471890B1 (en) 2002-02-07 2006-09-27 Pharmacia Corporation Pharmaceutical dosage form for mucosal delivery
JP4174426B2 (ja) 2002-02-07 2008-10-29 ファルマシア コーポレーション 医薬錠剤
GB0203276D0 (en) 2002-02-12 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
US20060177381A1 (en) 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
WO2003072089A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Biovail Laboratories Inc. Controlled release dosage forms
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
SI1578350T1 (sl) 2002-03-26 2009-10-31 Euro Celtique Sa Z gelom obloženi sestavki z zadržanim sproščanjem
DE10215067A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Lagerstabiles pharmazeutisches Präparat, das Oxycodon und Naloxon umfasst
AU2003224040B2 (en) 2002-04-05 2006-06-22 Mundipharma Pty Limited Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
DE10215131A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
WO2003088991A1 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating an autoimmune disease using a soluble ctla4 molecule and a dmard or nsaid
US20030199496A1 (en) 2002-04-22 2003-10-23 Simon David Lew Pharmaceutical compositions containing alpha3beta4 nicotinic receptor antagonists and methods of their use
US20030199439A1 (en) 2002-04-22 2003-10-23 Simon David Lew Compositions of alpha3beta4 receptor antagonists and opioid agonist analgesics
FR2838647B1 (fr) 2002-04-23 2006-02-17 Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant
US20030206898A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20030203027A1 (en) 2002-04-26 2003-10-30 Ethicon, Inc. Coating technique for deposition of drug substance on a substrate
US20040009172A1 (en) 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040010000A1 (en) 2002-04-29 2004-01-15 Ayer Atul D. Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7485298B2 (en) 2002-05-23 2009-02-03 Michael Powell Diagnosis and treatment of human dormancy-related sequellae
WO2003101384A2 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Alza Corporation Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
US20040043071A1 (en) 2002-06-21 2004-03-04 Pauletti Giovanni M. Intravaginal mucosal or transmucosal delivery of antimigraine and antinausea drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
CN1674873A (zh) 2002-08-15 2005-09-28 欧罗赛铁克股份有限公司 药物组合物
US20050152905A1 (en) 2002-08-22 2005-07-14 Omoigui Osemwota S. Method of biochemical treatment of persistent pain
AU2003272601B2 (en) 2002-09-20 2009-05-07 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sustained-release opioid formulations and methods of use
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッドAlkermes Pharma Ireland Limited 乱用抵抗性の医薬組成物
US20040062778A1 (en) 2002-09-26 2004-04-01 Adi Shefer Surface dissolution and/or bulk erosion controlled release compositions and devices
US20040132826A1 (en) 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
JP4288263B2 (ja) 2002-10-25 2009-07-01 コレジウム ファーマシューティカル, インク.Collegium Pharmaceutical, Inc. p−ヒドロキシ−ミルナシプランの立体異性体およびその使用方法
WO2004045551A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Branded Products For The Future Pharmaceutical composition
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
CA2507522C (en) 2002-12-13 2015-02-24 Durect Corporation Oral drug delivery system
WO2004056337A2 (en) 2002-12-18 2004-07-08 Pain Therapeutics Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
ES2645930T3 (es) 2003-01-03 2017-12-11 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Utilización de una mezcla de dos o más materiales entéricos para regular la liberación de fármacos a través de una membrana o matriz para terapias sistémicas
US7763043B2 (en) 2003-01-09 2010-07-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Dilatation catheter with enhanced distal end for crossing occluded lesions
US20040259948A1 (en) 2003-01-10 2004-12-23 Peter Tontonoz Reciprocal regulation of inflammation and lipid metabolism by liver X receptors
WO2004064832A2 (en) 2003-01-22 2004-08-05 Pfizer Products Inc. Methods for treating joint pain or improving sleep using an estrogen agonist/antagonist
KR100712356B1 (ko) 2003-01-23 2007-05-02 (주)아모레퍼시픽 서방성 제제 및 그의 제조방법
FR2850576B1 (fr) 2003-02-05 2007-03-23 Ethypharm Sa Composition comprenant un melange de principes actifs, et procede de preparation
AU2003261633A1 (en) 2003-02-12 2004-09-06 R And P Korea Co., Ltd. Solvent system of hardly soluble drug with improved elution rate
US20060178354A1 (en) 2003-02-27 2006-08-10 Lucas John M Methods and compositions for the treatment of chronic pain using dhea and derivatives thereof
US20050004098A1 (en) 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
AT337793T (de) 2003-03-20 2006-09-15 Pharmacia Corp Dispergierbare pharmazeutische zusammensetzung eines entzündungshemmers
WO2004084868A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Egalet A/S Morphine controlled release system
NZ544007A (en) 2003-05-07 2009-05-31 Samyang Corp Highly plastic granules for making fast melting tablets
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
US8029822B2 (en) 2003-05-22 2011-10-04 Osmotica Kereskedelmi és Seolgáltató KFT Rupturing controlled release device having a preformed passageway
WO2005000331A2 (en) 2003-06-04 2005-01-06 Mucosal Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment and prevention of degenerative joint disorders
WO2004108163A1 (ja) 2003-06-04 2004-12-16 Shionogi & Co., Ltd. 低帯電性粉末の製造方法
US20040265378A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Yingxu Peng Method and compositions for producing granules containing high concentrations of biologically active substances
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20060165790A1 (en) 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
WO2005004989A2 (en) 2003-07-01 2005-01-20 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
WO2005002597A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Polycord, Inc. Method for delivering polymerized therapeutic agent compositions and compositions thereof
AU2004258894B2 (en) 2003-07-17 2010-06-03 Patheon Softgels Inc. Controlled release preparations
US20070292461A1 (en) 2003-08-04 2007-12-20 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20050059023A1 (en) 2003-09-16 2005-03-17 Cantor Thomas L. Methods and kits for monitoring resistance to therapeutic agents
SI1675622T1 (sl) 2003-09-17 2017-09-29 Nektar Therapeutics Večkraka polimerna predzdravila
DE602004026604D1 (de) 2003-09-25 2010-05-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von hydrocodon und naltrexon
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
AU2004275835B2 (en) 2003-09-26 2011-06-23 Alza Corporation Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
JP5563731B2 (ja) 2003-09-26 2014-07-30 アルザ・コーポレーシヨン オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の制御放出製剤
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20080031901A1 (en) 2004-09-24 2008-02-07 Abbott Laboratories Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
JP4691500B2 (ja) 2003-09-30 2011-06-01 シャイア エルエルシー 過剰摂取又は乱用を防止するための薬学組成物
WO2005038049A2 (en) 2003-10-06 2005-04-28 Heinrich Guenther System and method for optimizing drug therapy
US20060009478A1 (en) 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
CA2542836A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Alpharma, Inc. Pharmaceutical formulations containing quetiapine
AU2003303744A1 (en) 2003-10-31 2005-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
WO2005046727A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Ibuprofen-containing soft gelatin capsules
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
CA2549724C (en) 2003-12-16 2014-02-11 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
US20050266032A1 (en) 2003-12-17 2005-12-01 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
EP1703894A1 (en) 2003-12-23 2006-09-27 ALZA Corporation Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
WO2005063219A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Ibuprofen-containing soft gelatin capsules
US20050154046A1 (en) 2004-01-12 2005-07-14 Longgui Wang Methods of treating an inflammatory-related disease
JP5032849B2 (ja) 2004-01-14 2012-09-26 ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド 薬物送達に有用な脂質ベースの分散物
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US9016221B2 (en) 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
WO2005092306A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 The General Hospital Corporation Methods and compositions for modulating opioid tolerance and chronic pain
US20070042969A1 (en) 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
ES2244326B1 (es) 2004-04-05 2007-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de substancias activas.
US20050226929A1 (en) 2004-04-12 2005-10-13 Jianbo Xie Controlled release opioid analgesic formulation
GB0408308D0 (en) 2004-04-14 2004-05-19 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
WO2005102338A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Limited Method of treating neuropathic pain using a crth2 receptor antagonist
GB0408854D0 (en) 2004-04-21 2004-05-26 Univ York Separating method
WO2005107467A2 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Descartes Therapeutics, Inc. Compositions including opioids and methods of their use in treating pain
US20050265955A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
US8216610B2 (en) 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
WO2006075125A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Camurus Ab GnRH ANALOGUE FORMULATIONS
DE602005020359D1 (de) 2005-01-14 2010-05-12 Camurus Ab Topische bioadhäsive formulierungen
WO2005123193A2 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain
EP1758652A2 (en) 2004-06-17 2007-03-07 Osteologix A/S Improving pain treatment with strontium combinations
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20060008527A1 (en) 2004-07-09 2006-01-12 Yury Lagoviyer Controlled phase composition technology as an improved process for protection of drugs
US20060039865A1 (en) 2004-07-26 2006-02-23 Preston David M Pharmaceutical compositions and methods for the prevention of drug misuse
US20060024368A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Reza Fassihi Compressed composite delivery system for release-rate modulation of bioactives
KR20130048793A (ko) 2004-08-12 2013-05-10 헬신 세라퓨틱스 (유.에스.) 인크. 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 위장관계의 운동성을 촉진하는 방법
US20120010157A1 (en) 2004-08-12 2012-01-12 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
WO2006024018A2 (en) 2004-08-24 2006-03-02 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating nociceptive pain
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
WO2006030402A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Dual compartment osmotic delivery device
US20060062734A1 (en) 2004-09-20 2006-03-23 Melker Richard J Methods and systems for preventing diversion of prescription drugs
US20060074422A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Story Brooks J Suture anchor and void filler combination
US20060067971A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Story Brooks J Bone void filler
CN101890167B (zh) 2004-10-01 2017-03-01 拉姆斯科股份有限公司 可方便植入的缓释药物组合物
CA2582374A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
WO2006044645A2 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
WO2006046114A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Ranbaxy Laboratories Limited Osmotic dosage forms providing ascending drug release, and processes for their preparation
DE602005025391D1 (de) 2004-11-01 2011-01-27 Seo Hong Yoo Verfahren und zusammensetzungen zur verringerung der neurodegeneration bei amyotrophischer lateralsklerose
US20060099254A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Desai Divyakant S Sustained release drug delivery system and method
JP2006150061A (ja) 2004-11-04 2006-06-15 Nec Corp ドラッグデリバリシステム及びそれに用いる薬剤カプセル並びに送信機
US20070087977A1 (en) 2004-11-16 2007-04-19 Wendye Robbins Methods and compositions for treating pain
KR20070086334A (ko) 2004-11-16 2007-08-27 리머릭 뉴로사이언스즈, 인크. 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물
FR2878161B1 (fr) 2004-11-23 2008-10-31 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, solide et concue pour eviter le mesusage
US20060110327A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
FR2878158B1 (fr) 2004-11-24 2009-01-16 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale, microparticulaire solide concue pour eviter le mesusage
US8574626B2 (en) 2004-12-03 2013-11-05 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató KFT Osmotic device containing amantadine and an osmotic salt
US20070003622A1 (en) 2004-12-16 2007-01-04 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Diphenhydramine containing dosage form
JP2008524332A (ja) 2004-12-20 2008-07-10 コレジウム ファーマシューティカル, インク.Collegium Pharmaceutical, Inc. 睡眠傷害のための医薬組成物
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
FR2881652B1 (fr) 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
AU2006212021B2 (en) 2005-02-10 2010-09-30 Orexo Ab Pharmaceutical compositions useful in the transmucosal administration of drugs
BRPI0607402A2 (pt) 2005-03-01 2009-09-01 Pfizer Ltd uso de inibidores de pde7 para o tratamento de dor neuropática
US20060205752A1 (en) 2005-03-14 2006-09-14 Keith Whitehead Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid
US20060210613A1 (en) 2005-03-15 2006-09-21 Carliss Richard D Therapeutic wound care product
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
US9149439B2 (en) 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
JP2008534564A (ja) 2005-03-28 2008-08-28 オレクソ・アクチエボラゲット 痛みの治療に有用な新しい製薬組成物
US20090117054A1 (en) 2005-03-29 2009-05-07 University Of Kentucky Research Foundation Sublingual spray for the treatment of pain
WO2006103551A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulations of oxycodone
GB0506982D0 (en) 2005-04-06 2005-05-11 Mw Encap Ltd Abuse resistant capsules
CA2605069A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Treatment of drug abuse
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
EP1881819A1 (en) 2005-05-10 2008-01-30 Novartis AG Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds
US20060263429A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Hengsheng Feng Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof
JP2008542396A (ja) 2005-06-03 2008-11-27 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アセトアミノフェン製剤
WO2009073686A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Trans Dermal Patents Company, Llc Agent delivery system and uses of the same
US20090143761A1 (en) 2005-06-03 2009-06-04 Transdermal Patents Company, Llc Agent delivery system and uses of same
CA2612044C (en) 2005-06-13 2016-02-02 Paul Rosenberg Emetic embedded capsule
WO2006133733A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US9060950B2 (en) 2005-06-13 2015-06-23 Paul H. Rosenberg, Proximate Concepts, LLC. Emetic embedded capsule
EP2032124A1 (en) 2006-06-27 2009-03-11 Biovail Laboratories International Srl Multiparticulate osmotic delivery system
US20070020339A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Pharmorx Inc. Compositions and methods for controlling abuse of medications
WO2007021970A2 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical formulations and methods of use thereof
US20070048377A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Ali Rajabi-Siahboomi Drug compositions containing controlled release hypromellose matrices
US8343546B2 (en) 2005-09-13 2013-01-01 Coating Place, Inc. Ion exchange resin treated to control swelling
KR100708713B1 (ko) 2005-09-24 2007-04-17 삼성에스디아이 주식회사 나노복합체, 나노복합 전해질막 및 이를 이용한 연료전지
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
WO2007050631A2 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Cima Labs Inc. Dosage form with coated active
EP1959935A2 (en) 2005-10-26 2008-08-27 Banner Pharmacaps Inc. Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system as capsule fill
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
WO2007056142A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Theraquest Biosciences, Llc Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use therefor
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
US7544676B2 (en) 2005-11-10 2009-06-09 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use
US20070104788A1 (en) 2005-11-10 2007-05-10 Seamus Mulligan Once-daily administration of central nervous system drugs
US20070134493A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Kanji Meghpara Compositions and capsules with stable hydrophilic layers
CN101330903B (zh) 2005-12-13 2015-07-08 生物递送科学国际公司 防滥用的经黏膜给药装置
WO2007072503A2 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Panacea Biotec Ltd. Combinations for managing inflammation and associated disorders
TW200734334A (en) 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
RU2433817C2 (ru) 2006-01-21 2011-11-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Лекарственная форма и способ для доставки вызывающих зависимость лекарственных веществ
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US20090082466A1 (en) 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
ZA200806496B (en) 2006-01-27 2009-12-30 Eurand Inc Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US20070213717A1 (en) 2006-02-14 2007-09-13 Sdgi Holdings, Inc. Biological fusion in the vertebral column
GB0603008D0 (en) 2006-02-14 2006-03-29 Portela & Ca Sa Method
US7520888B2 (en) 2006-02-14 2009-04-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Treatment of the vertebral column
US20070213718A1 (en) 2006-02-14 2007-09-13 Sdgi Holdings, Inc. Treatment of the vertebral column
FR2897267A1 (fr) 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US8940796B2 (en) 2006-02-21 2015-01-27 Wyeth Llc Phenylephrine liquid formulations
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
AU2007223560A1 (en) 2006-03-01 2007-09-13 Tristrata, Inc. Composition and method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders
US9265732B2 (en) 2006-03-06 2016-02-23 Pozen Inc. Dosage forms for administering combinations of drugs
EP1993518A4 (en) 2006-03-06 2012-12-12 Pozen Inc Dosage forms for administering combinations of drugs
US20080069889A1 (en) 2006-03-07 2008-03-20 Cherukuri S R Compressible resilient granules and formulations prepared therefrom
US20070212417A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Cherukuri S R Compressible resilient granules and formulations prepared therefrom
AU2007225101A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
RU2435569C2 (ru) 2006-03-16 2011-12-10 Трис Фарма, Инк. Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
RS20080497A (en) 2006-04-24 2009-05-06 Panacea Biotec Ltd., Novel low dose pharmaceutical compositions comrising nimesulide, preparation and use thereof
US20070254027A1 (en) 2006-04-28 2007-11-01 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
WO2007133583A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Mallinckrodt Inc. Zero-order modified release solid dosage forms
EP2021502A4 (en) 2006-05-09 2010-08-25 Mas Metabolic Analytical Servi Novel genes and markers in type 2 diabetes and obesity
JP2009536164A (ja) 2006-05-10 2009-10-08 エボニック デグサ ゲーエムベーハーEvonik Degussa GmbH ロール圧密成形した熱分解法二酸化ケイ素の医薬組成物での使用
US20140010860A1 (en) 2006-05-12 2014-01-09 Isa Odidi Abuse and alcohol resistant drug composition
FR2901478B1 (fr) 2006-05-24 2015-06-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation prolongee
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20070281017A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and metal hydroxide
US20070281016A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and surfactant
US20070286900A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
EP2034972B1 (en) 2006-06-19 2012-02-22 McNeil-PPC, Inc. Enteric coated particles containing an active ingredient
SI2719378T1 (sl) 2006-06-19 2016-11-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
GB0613925D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
EP2043613A1 (en) 2006-07-14 2009-04-08 Fmc Corporation Solid form
US20080014274A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Wyeth Enhanced stability phenylephrine liquid compositions
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
CA2671197A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
US9005652B2 (en) 2006-07-25 2015-04-14 Wyeth Chewable tablet containing phenylephrine
KR20090027734A (ko) 2006-07-27 2009-03-17 (주)아모레퍼시픽 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법
US20080026040A1 (en) 2006-07-31 2008-01-31 Isaac Farr Active agent-releasing dosage forms
US20080026062A1 (en) 2006-07-31 2008-01-31 Isaac Farr Pharmaceutical compositions including nano-sized active agent
CN101563069B (zh) 2006-08-04 2012-07-11 爱的发 多层口服崩解片
MX2009001294A (es) 2006-08-04 2009-05-21 Ethypharm Sa Granulo y tableta que se desintegra por vía oral que comprende oxicodona.
WO2008021394A2 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Theraquest Biosciences, Llc Pharmaceutical formulations of cannabinoids and method of use
SA2709B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
WO2008027442A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
RU2434630C2 (ru) 2006-08-31 2011-11-27 Юранд, Инк. Системы доставки лекарственных средств, включающие в себя твердые растворы слабоосновных лекарственных средств
US20080057122A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Aaipharma Inc. Acetaminophen pharmaceutical compositions
WO2008033351A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release formulations
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
KR20080026754A (ko) 2006-09-21 2008-03-26 주식회사 삼양사 생물학적 활성성분을 함유하는 방출 제어형 입자, 및 이의제조방법
DE102006044694A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Krewel Meuselbach Gmbh Perorale feste Schmerzmittelzubereitung
CA2664615A1 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Monosol Rx, Llc Film embedded packaging and method of making same
US20080085312A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Auriga Laboratories, Inc. Multi-Phase Release Potassium Guaiacolsulfonate Compositions
PT2124556E (pt) 2006-10-09 2014-12-03 Charleston Lab Inc Composições farmacêuticas
PL2124556T3 (pl) 2006-10-09 2015-02-27 Charleston Laboratories Inc Kompozycje farmaceutyczne
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
US8580855B2 (en) 2006-10-20 2013-11-12 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen / ibuprofen combinations and method for their use
KR101441459B1 (ko) 2006-10-24 2014-09-18 헬신 헬쓰케어 에스.에이. 안정성 및 생체이용률이 개선된 염산 팔로노세트론을 포함하는 연질 캡슐
US20080102123A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Schachter Deborah M Self-gelling tunable drug delivery system
AU2007317788B2 (en) 2006-11-07 2013-05-02 Nektar Therapeutics Dosage forms and co-administration of an opioid agonist and an opioid antagonist
US7842662B2 (en) 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
ES2394377T3 (es) 2006-11-10 2013-01-31 Cara Therapeutics, Inc. Amidas de péptidos sintéticos
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
US20080207669A1 (en) 2006-11-22 2008-08-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. (S)-N-Stereoisomers of 7,8-Saturated-4,5-Epoxy-Morphinanium Analogs
AU2007325315A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Kalypsys Inc Heterocyclic modulators of TGR5
US20080132751A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Betazone Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of pain
EP2101740B1 (en) 2006-12-04 2013-11-06 Orexo AB New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
CA2930487A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Egalet Ltd. Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i)mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2008097976A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
WO2008100977A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 N.V. Organon Carbamates therapeutic release agents as amidase inhibitors
WO2008106429A2 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders
AU2008223541B2 (en) 2007-03-02 2012-04-05 Amgen Inc. Methods and compositions for treating tumor diseases
DE602007002154D1 (de) 2007-03-02 2009-10-08 Flamek Corp Oue Analgesische Zusammensetzung von topisch angewendeten, nichtsteroiden und entzündungshemmenden Arzneimitteln und Opioiden
WO2008108958A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Schering Corporation Benzimidazole derivatives and methods of use thereof
EP2136805A2 (en) 2007-03-02 2009-12-30 Schering Corporation Piperidinyl-piperidine and piperazinyl-piperidine for use in the treatment of diabetes or pain
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
CA2734333A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse
CA2768392C (en) 2009-07-21 2018-04-17 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
WO2008115811A2 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery form disposal systems and methods
CL2008000838A1 (es) 2007-03-23 2008-10-10 Neuraxon Inc Compuestos derivados de quinolina y tetrahidroquinolina, con actividad inhibidora nos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un dolor de cabeza tal como migrana, dolor cronico, desordenes del sistema nervios
EP1980245A1 (en) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
US20100080829A1 (en) 2007-04-11 2010-04-01 Cephalon France Lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
US20080260837A1 (en) 2007-04-20 2008-10-23 Qpharma, L.L.C. Physically stable aqueous suspensions of active pharmaceuticals
NZ581362A (en) 2007-04-27 2011-07-29 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
US20080286211A1 (en) 2007-04-27 2008-11-20 Barker Nicholas P Using mucin glycoproteins in combination with therapeutic agents to treat epithelial lesions and disorders of impaired mucin function
EP2063875A2 (en) 2007-05-01 2009-06-03 Sigmoid Pharma Limited Combination pharmaceutical compositions
DE102007021549A1 (de) 2007-05-08 2008-11-13 Novosis Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend mindestens zwei Opioide
WO2008141189A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Ghrelin modulating compounds and combinations thereof
WO2008140460A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080311162A1 (en) 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
US20080286344A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20080286343A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
WO2008140459A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008140461A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US20080292683A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
US8574625B2 (en) 2007-05-30 2013-11-05 Wockhardt Ltd. Tablet dosage form
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
NZ580972A (en) 2007-06-04 2012-02-24 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
CA2721135A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
WO2008155620A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Develco Pharma Schweiz Ag Dosage form containing dispersible matrix of sustained release granules
WO2009002299A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Gluconova Llc Method for treating warm-blooded vertebrates with halide-free glucosamine-acidic drug complexes
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
US20090004285A1 (en) 2007-06-29 2009-01-01 Liangping Yu Stable non-disintegrating dosage forms and method of making same
JP2010532358A (ja) 2007-07-01 2010-10-07 ハバウシ,ジョセフ ピーターHabboushe,Joseph Peter 咀嚼可能外層を有する配合剤
WO2009014534A1 (en) 2007-07-20 2009-01-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
WO2009018169A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclohexanols
ES2638190T3 (es) 2007-08-06 2017-10-19 Biotie Therapies, Inc. Métodos para tratar la dependencia
BRPI0815387A2 (pt) 2007-08-13 2017-05-23 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc composição farmacêutica, método para fazer uma composição farmacêutica e método de tratar uma condição
US20090105124A1 (en) 2007-08-23 2009-04-23 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5
EP3064198A1 (en) 2007-09-03 2016-09-07 Nanotherapeutics, Inc. Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
US20090068247A1 (en) 2007-09-12 2009-03-12 Mucosal Therapeutics Biocompatible devices coated with a tribonectin and methods for their production
CN101801354A (zh) 2007-09-17 2010-08-11 麦克内尔-Ppc股份有限公司 含有由聚乙烯醇和聚乙二醇所成的共聚物和树胶的浸涂组合物
JP5204847B2 (ja) 2007-09-21 2013-06-05 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングEvonik Roehm GmbH エタノールの影響に対して耐性を有するph依存性制御放出医薬オピオイド組成物
US20090087483A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Sison Raymundo A Oral dosage combination pharmaceutical packaging
MX2010003546A (es) 2007-10-01 2010-04-30 Basf Se Mezcla rodenticida.
US20090110724A1 (en) 2007-10-31 2009-04-30 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of pain
WO2009066146A2 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Stable solutions of sparingly soluble actives
EP3326621A1 (en) 2007-12-06 2018-05-30 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
CA2708152A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Eurand, Inc Orally disintegrating tablets comprising diphenhydramine
CN101969930A (zh) 2007-12-17 2011-02-09 莱博法姆公司;莱博法姆欧洲有限公司;莱博法姆(巴巴多斯)有限公司 防滥用控制释放制剂
US8771643B2 (en) 2008-01-04 2014-07-08 Schabar Research Associates Llc Use of analgesic potentiating compounds to potentiate the analgesic properties of an analgesic compound
EP2240022B1 (en) 2008-01-09 2016-12-28 Charleston Laboratories, Inc. Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine
JP2011510005A (ja) 2008-01-18 2011-03-31 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド メトキシポリエチレングリコールを用いる難溶性活性物質の水溶解度増強方法
CN102014877B (zh) 2008-01-25 2017-06-06 格吕伦塔尔有限公司 药物剂型
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズAbbott Laboratories 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
MX2010008420A (es) 2008-02-01 2012-09-19 Abbott Lab Hidrocodona acetaminofen de liberacion extendida y metodos relacionados y sus usos.
US8088150B2 (en) 2008-02-04 2012-01-03 Aleeva Medical Inc. Device for disc shunt implantation and peri-shunt injection
KR101094231B1 (ko) 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
KR101304150B1 (ko) 2008-03-04 2013-09-05 라브리스 바이올로직스 인코포레이티드 만성 통증의 치료 방법
BRPI0909439A2 (pt) 2008-03-11 2015-12-15 Takeda Pharmaceutical preparação sólida de desintegração oral, e, método para suprimir a ruptura de grânulos finos
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
JP5607550B2 (ja) 2008-03-11 2014-10-15 ディポメド,インコーポレイティド 非オピオイド鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤の組合せを含む胃保持性持続放出剤形
CN102036656A (zh) 2008-03-21 2011-04-27 米兰制药有限公司 含有蜡的缓释制剂
MX2010010512A (es) 2008-03-26 2010-11-09 Alltranz Inc Formulaciones transdermicas de agonistas y antagonistas-agonistas de opiato que impiden el abuso.
US8623401B2 (en) 2008-03-27 2014-01-07 Fenwafe Inc. Wafer formulation
WO2009118764A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising diclofenac and paracetamol
EP2106799A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 OWEN Holding LTD Use of a biologically active blood serum for the treatment of a disorder characterized in a reduced function of a GABA receptor
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
US8138169B2 (en) 2008-04-11 2012-03-20 Comgenrx, Inc. Combination therapy for bipolar disorder
JP5651291B2 (ja) 2008-04-11 2015-01-07 株式会社センカファーマシー ポリエチレングリコールの誘導体およびその中間体の製造方法
US8524267B2 (en) 2008-04-18 2013-09-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Dexamethasone formulations in a biodegradable material
US8420114B2 (en) 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
JP2011518881A (ja) 2008-04-28 2011-06-30 ゾゲニクス インコーポレーティッド 片頭痛の治療のための製剤
WO2009135846A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Euro-Celtique S.A. Opioid composition for treating skin lesions
KR20110004425A (ko) 2008-05-07 2011-01-13 넥타르 테라퓨틱스 말초적 작용 오피오이드 길항제의 경구 투여
CN102149672A (zh) 2008-05-20 2011-08-10 纽罗吉斯克斯公司 水溶性对乙酰氨基酚类似物
CA2724788C (en) 2008-05-20 2016-12-06 Neurogesx, Inc. Hepatoprotectant acetaminophen mutual prodrugs
EP2123626A1 (en) 2008-05-21 2009-11-25 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Co-crystals of duloxetine and co-crystal formers for the treatment of pain
US8992920B2 (en) 2008-11-25 2015-03-31 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis
KR101718384B1 (ko) 2008-06-10 2017-03-22 애브비 인코포레이티드 신규한 트리사이클릭 화합물
ZA200903858B (en) 2008-06-19 2013-10-30 Univ Of Witwatesrand Johannesburg Pharmaceutical dosage form
US20100003322A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
AU2009266386B2 (en) 2008-07-03 2015-02-19 Neuraxon, Inc. Benzoxazines, benzothiazines, and related compounds having NOS inhibitory activity
GB0813929D0 (en) 2008-07-30 2008-09-03 Glaxo Group Ltd Novel method
NZ592765A (en) 2008-08-14 2013-06-28 Bioneer As Tablets with a coating which impedes the release of an active ingredient
WO2010020856A2 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Adcock Ingram Healthcare (Pty) Limited Rate modulated delivery of drugs from a composite delivery system
US20100076074A1 (en) 2008-08-26 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Carbamate reducers of skeletal muscle tension
JP5345813B2 (ja) 2008-08-28 2013-11-20 テイカ製薬株式会社 オキシコドン経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤
US8067243B2 (en) 2008-09-03 2011-11-29 Oregon Medical Laboratories Methods and systems for analyzing medication levels in a sample
NZ601200A (en) 2008-09-18 2014-02-28 Purdue Pharma Lp Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone)
US20110229562A1 (en) 2008-09-24 2011-09-22 Evonik Roehm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol
BRPI0920216A2 (pt) 2008-10-14 2019-09-24 Mcneil Ab forma de dosagem intraoral em múltiplas porções e uso das mesmas
WO2010044842A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
US20100098746A1 (en) 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
CN104257600A (zh) 2008-10-30 2015-01-07 格吕伦塔尔有限公司 新型有效的他喷他多剂型
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US20100143486A1 (en) 2008-12-10 2010-06-10 Nipun Davar Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same
US20100266682A1 (en) 2008-12-10 2010-10-21 Nipun Davar Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same
US8486449B2 (en) 2008-12-16 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
US20100173013A1 (en) 2009-01-08 2010-07-08 Denis Drygin Treatment of neoplastic disorders using combination therapies
EP2700400A1 (en) 2009-01-26 2014-02-26 Egalet Ltd. Controlled release formulation with continuous efficacy
JP5408703B2 (ja) 2009-01-30 2014-02-05 国立大学法人 千葉大学 薬剤及びその製造方法
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
DK2393487T3 (en) 2009-02-06 2017-01-23 Egalet Ltd Pharmaceutical compositions resistant to abuse
WO2010096820A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Eurand, Inc. Controlled release compositions comprising anti-cholinergic drugs
PL2403482T3 (pl) 2009-03-04 2018-06-29 Emplicure Ab Preparat odporny na nadużywanie
WO2010103367A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Council Of Scientific & Industrial Research Pulsatile release composition of therapeutic agent
EP2405898A2 (en) 2009-03-09 2012-01-18 Council Of Scientific & Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
HUE042105T2 (hu) 2009-03-10 2019-06-28 Euro Celtique Sa Oxikodont és naloxont tartalmazó azonnali hatóanyagleadású orális gyógyászati készítmények
KR101571198B1 (ko) 2009-03-18 2015-11-23 에보니크 룀 게엠베하 중성 비닐 중합체 및 부형제를 포함하는 코팅을 이용하는, 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 제어 방출 제약 조성물
JP5619131B2 (ja) 2009-03-18 2014-11-05 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングEvonik RoehmGmbH ポリマー混合物と賦形剤とを含むコーティングを使用するエタノールの影響に対する耐性を有する制御放出性医薬組成物
MX2011010620A (es) 2009-04-09 2012-01-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composicion de suministro de farmaco.
CN102481370A (zh) 2009-04-17 2012-05-30 阿克西亚制药有限责任公司 聚合物药物传递系统及生产所述系统的方法
US20100291151A1 (en) 2009-04-21 2010-11-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor
WO2010124089A2 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Synosia Therapeutics, Inc. Methods for treating dependence
EP2424504A4 (en) 2009-05-01 2012-11-28 Aptalis Pharmatech Inc Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of high and low-dose drugs
US20100286100A1 (en) 2009-05-11 2010-11-11 First Eric R Method and composition to improve absorption of therapeutic agents
US20100291201A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Cerovene, Inc. Coated pharmaceutical capsule dosage form
ES2650862T3 (es) 2009-05-18 2018-01-22 Adamis Pharmaceuticals Corporation Inhaladores de polvo seco
US20120064159A1 (en) 2009-05-28 2012-03-15 Aptapharma, Inc. Multilayer Oral Tablets Containing a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug and/or Acetaminophen
WO2010141505A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
WO2010141596A2 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Marquette University Chemical proteomic assay for optimizing drug binding to target proteins
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
FR2946533A1 (fr) 2009-06-12 2010-12-17 Ethypharm Sa Reduction des fluctuations plasmatiques d'opioides.
CA2766179A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet Ltd. Controlled release formulations
KR101074271B1 (ko) 2009-06-25 2011-10-17 (주)차바이오앤디오스텍 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐한 경구용 속용 필름
AU2010263264B2 (en) 2009-06-25 2015-02-12 Certusview Technologies, Llc Locating equipment for and methods of simulating locate operations for training and/or skills evaluation
CA2766309A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Savient Pharmaceuticals, Inc. Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy
WO2010150930A1 (ko) 2009-06-25 2010-12-29 (주)벡스코아 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐한 경구용 속용 필름
US20110003005A1 (en) 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
EP2451274B1 (en) 2009-07-08 2017-10-04 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
CA2804215C (en) 2009-07-22 2019-10-01 Eric Elenko Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
RU2554854C9 (ru) 2009-07-31 2017-02-03 Асцендис Фарма Ас Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля
AU2010286354A1 (en) 2009-08-31 2012-04-19 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
MX2012003082A (es) 2009-09-17 2012-04-19 Cadila Healthcare Ltd Composiciones farmaceuticas para reducir la absorcion rapida de la dosis inducida por el alcohol.
EP3064064A1 (en) 2009-09-30 2016-09-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
FR2951378B1 (fr) 2009-10-16 2012-06-01 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale solide anti-mesusage et dotee d'un profil specifique de liberation modifiee
US20110104272A1 (en) 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
WO2011057199A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Adenios, Inc. Compositions for treating cns disorders
WO2011066287A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Eurand, Inc. Compressible-coated pharmaceutical compositions and tablets and methods of manufacture
CR20170159A (es) 2009-12-01 2017-06-26 Abbvie Inc Nuevos compuestos tricíclicos
WO2011066980A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Lars Holger Hermann Oral dosage forms with reduced potential for drug abuse
CN102665694A (zh) 2009-12-17 2012-09-12 思玛化验室公司 抗滥用制剂
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011087755A2 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Pondera Biotechnologies, LLC Methods and compositions for treating distress dysfunction and enhancing safety and efficacy of specific medications
US20110150989A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
WO2011079074A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Acura Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for deterring misuse, abuse, and diversion
WO2011088140A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse and side effects
EP2359812A1 (en) 2010-01-18 2011-08-24 Cephalon France Oral lyophilised compositions
US20130022646A1 (en) 2010-02-09 2013-01-24 Rudnic Edward M Controlled Release Formulations of Opioids
WO2012040651A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 QRxPharma Ltd. Controlled release formulations of opioids
US20110195989A1 (en) 2010-02-09 2011-08-11 Rudnic Edward M Controlled Release Formulations of Opioids
US20110195440A1 (en) 2010-02-10 2011-08-11 Selinfreund Richard H Systems and methods for identifying allergies
WO2011127467A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Companion Diagnostics, Inc. Devices, systems, and methods for biomarker stabilization
US20110195520A1 (en) 2010-02-11 2011-08-11 Ameritox, Ltd. Methods of normalizing measured drug concentrations and testing for non-compliance with a drug treatment regimen
US9125867B2 (en) 2010-02-24 2015-09-08 Invincible Biotechnology Diversion- and/or abuse-resistant compositions and methods for making the same
WO2011107855A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release oral liquid suspension dosage form
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
GB201003734D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
GB201003766D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
US20110218209A1 (en) 2010-03-06 2011-09-08 Paul Daniel Yered Nutrient delievry drug composition
US20110230816A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Tyco Healthcare Group Lp Gels for Transdermal Delivery
IT1398930B1 (it) 2010-03-24 2013-03-28 Molteni & C Formulazioni farmaceutiche bistrato contenenti agonisti ed antagonisti oppioidi.
MX2012011355A (es) 2010-03-30 2012-11-30 Phosphagenics Ltd Parche de suministro transdermico.
JP2013523764A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 アルジーノミクス インコーポレイテッド 体性感覚障害治療用の組成物と方法
US20130224151A1 (en) 2010-03-31 2013-08-29 United States Of America Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
US20110239745A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Lawrence Livermore National Security, Llc Rapid Identification of Explosives Using Thin-Layer Chromatography and Colorimetric Techniques
EP2552425B1 (en) 2010-04-02 2016-07-27 Buzzz Pharmaceuticals Limited Abuse-deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
WO2011139595A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Medtronic, Inc. Elongated biodegradable depot for sustained drug release to treat chronic pelvic pain
EP2568968B1 (en) 2010-05-10 2017-07-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
BR112012028656A2 (pt) 2010-05-10 2016-08-09 Euro Celtique Sa combinação de grânulos carregados ativos com ativos adicionais
US20130059010A1 (en) 2010-05-14 2013-03-07 Ethypharm Alcohol-resistant oral pharmaceutical form
CN101824144A (zh) 2010-05-15 2010-09-08 西北师范大学 聚乙二醇芳氧乙酸酯及其制备和作为植物生长调节剂的应用
CA2706272A1 (en) 2010-06-03 2011-12-03 Accucaps Industries Limited Multi phase soft gel capsules, apparatus and method thereof
JP2011256115A (ja) 2010-06-04 2011-12-22 Michishi Tani 自閉症の治療薬
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
WO2012003231A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Sustained release composition comprising an amine as active agent and a salt of a cyclic organic acid
US20120141554A1 (en) 2010-07-08 2012-06-07 Wellesley Pharmaceuticals, Llc Delayed release formulation for reducing the frequency of urination and method of use thereof
WO2012007159A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Grünenthal GmbH Novel gastro-retentive dosage forms
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
US9526600B2 (en) 2010-07-20 2016-12-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Biodegradable stents and methods for treating periodontal disease
US20120022009A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Acella Pharmaceuticals, Llc Tannate dry powder formulations
WO2012011917A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Activbiotics Pharma, Llc Administration of rifalazil to immunocompromised patients
US20130303497A1 (en) 2010-08-05 2013-11-14 Conrig Pharma Aps Deuterated 5-ht1a receptor agonists
CA2805974C (en) 2010-08-13 2019-11-26 Euro-Celtique S.A. Use of binders for manufacturing storage stable formulations
WO2012021819A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Acura Pharmaceuticals, Inc. Optimized niacin compositions in pharmaceutical products
FR2963889B1 (fr) 2010-08-20 2013-04-12 Debregeas Et Associes Pharma Formulations a base de nalbuphine et leurs utilisations
US8507844B2 (en) 2010-08-31 2013-08-13 Waters Technologies Corporation Techniques for sample analysis
CN101926757B (zh) 2010-09-01 2013-01-02 北京大学 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
NZ607479A (en) 2010-09-02 2015-06-26 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012037457A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Cornell University Use of adenosine receptor signaling to modulate permeability of blood-brain barrier
MX346879B (es) 2010-10-21 2017-04-03 Rtu Pharmaceuticals Llc Formulaciones de ketorolaco listas para su uso.
EP2444064A1 (en) 2010-10-22 2012-04-25 Meliatys Process for making multiparticulate gastroretentive dosage forms
US20120100183A1 (en) 2010-10-23 2012-04-26 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
US8685381B2 (en) 2010-10-23 2014-04-01 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
WO2012061779A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Drug formulations
US20130230587A1 (en) 2010-11-10 2013-09-05 Rubicon Research Private Limited Sustained release compositions
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
AU2011336300B2 (en) 2010-12-02 2015-05-21 Adare Pharmaceuticals, Inc. Rapidly dispersing granules, orally disintegrating tablets and methods
WO2012077110A2 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Methods and kits for detection of drugs
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2651399A2 (en) 2010-12-13 2013-10-23 Purdue Pharma LP Controlled release dosage forms
SI2826467T1 (sl) 2010-12-22 2017-10-30 Purdue Pharma L.P. Pred posegi odporne oblike za odmerjanje v ovoju z nadzoravanim sproščanjem
CA2821659C (en) 2010-12-23 2019-05-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Solid retard formulations based on solid dispersions
EP2654733B1 (en) 2010-12-23 2016-04-06 Purdue Pharma LP Tamper resistant solid oral dosage forms
US8518438B2 (en) 2011-01-14 2013-08-27 Enspire Group, Llc Highly concentrated liquid acetaminophen solutions
WO2012098281A2 (es) 2011-01-19 2012-07-26 Universidad Miguel Hernández De Elche Péptidos moduladores de receptores trp y sus usos
ES2734878T3 (es) 2011-02-01 2019-12-12 Univ Illinois Derivados de N-hidroxibenzamida como inhibidores de HDAC y métodos terapéuticos que utilizan los mismos
US20120321674A1 (en) 2011-02-17 2012-12-20 Michael Vachon Technology for Preventing Abuse of Solid Dosage Forms
CA2827273A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 QRxPharma Ltd. Technology for preventing abuse of solid dosage forms
JP6133790B2 (ja) 2011-02-18 2017-05-24 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ミエリン形成細胞運命へのオリゴデンドロサイト前駆細胞の定方向分化
CN102648985B (zh) 2011-02-24 2014-03-26 温州中科应急急救包有限公司 壳聚糖急救止血材料
CN103492369B (zh) 2011-02-25 2019-03-29 艾尼纳制药公司 大麻素受体调节剂
WO2012116278A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
KR101077468B1 (ko) 2011-03-04 2011-11-07 (주)차바이오앤디오스텍 안정한 경구용 속용 필름 제제
JP6277121B2 (ja) 2011-03-22 2018-02-07 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換された縮合三環式化合物、その組成物および医学的応用
EP2688556B1 (en) 2011-03-25 2015-05-06 Purdue Pharma L.P. Controlled release pharmaceutical dosage forms
US20120289534A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Kirax Corporation Package for improved treatment of conditions
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
JP6336902B2 (ja) 2011-06-22 2018-06-06 ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー.リミテッド コンジュゲートベースの抗真菌性および抗菌性プロドラッグ
US8623377B2 (en) 2011-06-29 2014-01-07 University Of Maryland, Baltimore Joint-homing peptides and uses thereof
WO2013000578A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Develco Pharma Schweiz Ag Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
US20140127300A1 (en) 2011-06-30 2014-05-08 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
CN102344534A (zh) 2011-07-12 2012-02-08 天津工业大学 含扑热息痛结构的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制备方法和使用方法
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
US20130028955A1 (en) 2011-07-25 2013-01-31 Gaurav Thakersi Tolia Sustained release oral matrix and methods of making thereof
US8579924B2 (en) 2011-07-26 2013-11-12 Covidien Lp Implantable devices including a mesh and a pivotable film
KR101303479B1 (ko) 2011-07-28 2013-09-06 (주)씨엘팜 가식성 필름형성 조성물 및 약물이 함유된 가식성 필름형 제제
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
ES2648129T3 (es) 2011-07-29 2017-12-28 Grünenthal GmbH Pastilla a prueba de manipulación que proporciona una liberación inmediata de un medicamento
CN102389423A (zh) 2011-09-09 2012-03-28 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种含有布洛芬钠盐的药用组合物
JP6110384B2 (ja) 2011-09-16 2017-04-05 パーデュー ファーマ エルピー 不正改変抵抗性医薬製剤
CA2847613A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant immediate release formulations
ES2703688T3 (es) 2011-09-16 2019-03-12 Purdue Pharma Lp Formulaciones de liberación inmediata resistentes a alteración
CN103998025A (zh) 2011-10-06 2014-08-20 格吕伦塔尔有限公司 包含阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的防篡改口服药物剂型
MX356210B (es) 2011-10-18 2018-05-18 Purdue Pharma Lp Formulaciones de polimero acrilico.
KR101203186B1 (ko) 2011-10-21 2012-11-23 주식회사 대웅제약 약물의 맛이 차폐된 경구용 약학 조성물 및 그 제조 방법
RU2583935C2 (ru) 2011-10-21 2016-05-10 Дэвунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
JP2014531031A (ja) 2011-10-21 2014-11-20 デシマドックス, エルエルシー 小分析物の定量的検出のためのポイントオブケア免疫アッセイ
US8932621B2 (en) 2011-10-25 2015-01-13 Covidien Lp Implantable film/mesh composite
US9005308B2 (en) 2011-10-25 2015-04-14 Covidien Lp Implantable film/mesh composite for passage of tissue therebetween
US20130116215A1 (en) 2011-10-28 2013-05-09 Mireia Coma Combination therapies for treating neurological disorders
CN103906522B (zh) 2011-11-07 2017-04-12 尼克塔治疗公司 阿片激动剂化合物和止痛化合物的组合物、剂型以及共给药
US20130122098A1 (en) 2011-11-14 2013-05-16 Bayer Healthcare Llc Method and composition to improve absorption of therapeutic agents
NZ623291A (en) 2011-11-17 2016-01-29 Gruenenthal Chemie Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
US20150224097A1 (en) 2011-11-22 2015-08-13 Watson Pharmaceuticals, Inc. Immediate Release Abuse Deterrent Tablet
BRPI1106121A2 (pt) 2011-11-25 2015-12-08 Univ Minas Gerais composições farmacêuticas contendo 11, 12-pirazolminociclina e uso para alívio de dor de origem neuropática
EP2785874B1 (en) 2011-11-30 2018-09-26 Children's Hospital Medical Center Personalized pain management and anesthesia: preemptive risk identification and therapeutic decision support
FR2983409B1 (fr) 2011-12-06 2013-12-27 Ethypharm Sa Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable
TW201336529A (zh) 2011-12-09 2013-09-16 Purdue Pharma Lp 包含聚(ε-己內酯)和聚氧化乙烯之藥物劑量型
WO2013093877A2 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Koninklijke Philips Electronics N.V. Encapsulation system for controlled release of a bleaching agent
US9095840B2 (en) 2012-01-03 2015-08-04 The Penn State Research Foundation Nitrogen-containing activated carbon material
US9399123B2 (en) 2012-01-04 2016-07-26 Momentive Performance Materials Inc. Silicone adhesive compositions
GB201202223D0 (en) 2012-02-09 2012-03-28 Randox Lab Ltd Immunoassay for pyrrolidinophenones
WO2013119231A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Tris Pharma, Inc. Abuse resistant opioid drug - ion exchange resin complexes having hybrid coatings
CN103040829B (zh) 2012-02-17 2015-02-11 北京人福军威医药技术开发有限公司 含有高乌甲素和羟考酮的药物组合物
WO2013128447A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Sipnose Ltd. Nasal delivery device
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
US20130225625A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
US20130225412A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Soroush Sardari Lodriche Silicon nanocarrier for delivery of drug, pesticides and herbicides , and for waste water treatment
CN104144681A (zh) 2012-03-02 2014-11-12 罗德兹制药股份有限公司 抗破坏性立即释放型制剂类
CA2866463A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Levicept Ltd P75 neurotrophic binding proteins for use in the treatment of pain
WO2013138118A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 The Regents Of The University Of California Treatment of inflammatory disorders in non-human mammals
EP2833883A4 (en) 2012-04-06 2015-12-23 Indus Pharmaceuticals Inc Novel compositions of combinations of non-covalent dna binding agents and anti-cancer and/or anti-inflammatory agents and their use in disease treatment
US9687445B2 (en) 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
WO2013155430A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Banner Pharmacaps, Inc. Soft elastic capsules containing tablets and liquid or semisolid fills and methods for their manufacture
WO2013158814A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Mallinckrodt Llc Immediate release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
RS57913B1 (sr) 2012-04-18 2019-01-31 Gruenenthal Gmbh Farmaceutske dozne forme otporne na neovlašćenu upotrebu i naglo oslobađanje celokupne doze
MX2014011815A (es) 2012-04-18 2014-12-05 Mallinckrodt Llc Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata con propiedades disuasivas de abuso.
CA2887352A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Sio2 Medical Products, Inc. Saccharide protective coating for pharmaceutical package
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2013171146A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing enteric release opiate resinate
WO2013175511A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 V.B. Medicare Pvt. Ltd. Taste masked pharmaceutical compositions
JP2013249458A (ja) 2012-06-04 2013-12-12 Hitachi Chemical Co Ltd 封止用エポキシ樹脂成形材料及び電子部品装置
DE102012105512A1 (de) 2012-06-25 2014-04-24 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Arzneiform zur verlängerten Freisetzung von Wirkstoffen
US10071088B2 (en) 2012-06-26 2018-09-11 Precondit, Llc Anti-nausea drug combinations
CU24287B1 (es) 2012-06-27 2017-12-08 Medincell Suministro de fármaco biodegradable para las composiciones hidrofóbicas
CN104684548A (zh) 2012-07-06 2015-06-03 埃格勒特有限责任公司 防止滥用的控释药物组合物
JP6031599B2 (ja) 2012-07-12 2016-11-24 マリンクロッド エルエルシー 長期放出性、濫用抑止特性薬学的組成物
US20140045801A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Mylan Inc. Pramipexole transdermal delivery for severe headaches
JP2015529242A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドAdvinus Therapeutics Limited 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
CA2791206A1 (en) 2012-09-28 2014-03-28 Pharmascience Inc. Abuse deterrent pharmaceutical formulation
US20140094438A1 (en) 2012-10-01 2014-04-03 Gm Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of pain
EP2906202A4 (en) 2012-10-15 2016-04-27 Isa Odidi Oral drug delivery formulations
CN103070840A (zh) 2012-10-31 2013-05-01 北京正大绿洲医药科技有限公司 盐酸羟考酮缓释滴丸及其制备方法
WO2015023704A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
CN103637998B (zh) 2013-12-09 2016-04-06 韩彬 包含羟考酮和罗通定的缓释片剂
CN103637987B (zh) 2013-12-09 2015-12-02 韩彬 羟考酮的液体药物组合物
WO2015157138A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Banner Life Sciences Llc Abuse-deterrent controlled release formulations

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