CN1208348A - 治疗疼痛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用含有氮杂双环或四氢吡啶化合物和传统的镇痛化合物的组合物治疗疼痛的方法和组合物。
Description
本发明涉及应用氮杂环、氮杂双环或四氢吡啶化合物治疗疼痛的方法。
本发明涉及提供镇痛活性的化合物的治疗组合物。
由于它们在降低的剂量下提供缓解疼痛的可能性，并因此减少在高剂量时预计产生的副作用和毒性作用，所以一直需要更有效的镇痛组合效应。特别需要获得协同的组合效应。本发明的目的为此类组合物。
本发明提供治疗疼痛的方法，它包括给予需要此治疗的病人含有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及以式Ⅰ化合物与非甾体抗炎药物的重量比为约1至约1000的非甾体抗炎药物的镇痛组合物：
其中X为氧或硫；R为氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7环烷基、C4-8(环烷基烷基)、-Z-C3-7环烷基和-Z-C4-8-(环烷基烷基)，其中R4为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被一个或多个卤素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为苯基或苄氧基羰基，每一个可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z为氧或硫，R5为直链或支链C1-15炔基，Y为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，该杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基或苄基取代，或该杂环基团可任选与苯基稠合；G选自下列氮杂双环之一：或
其中噻二唑或噁二唑环可以连接于氮杂双环的任何碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括噻二唑或噁二唑环的连接点，并且可以独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基，直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、OR4、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R3为H、直链或支链C1-5烷基，直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q为1或2；---为单键或双键。
本发明提供治疗疼痛的方法，它包括给予需要此治疗的病人含有式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及以式Ⅱ化合物与非甾体抗炎药物的重量比为约1至约1000的非甾体抗炎药物的镇痛组合物：
其中Z1’为氧或硫；R’为氢、卤素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7环烷基、C4-10-(环烷基烷基)、可任选被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7环烷基、-Z2’-C4-10-(环烷基烷基)、Z2’-C4-10-(环烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苄氧基羰基、四氢萘基(tetrahydronaphtyl)、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2’-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’独立为氧或硫，R2’、R3’和R4’独立为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被卤素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一个或两个苯基、苯氧基、苯甲酰基或苄氧基羰基取代，其中每一个芳基可任选被一个或两个卤素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，X’为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基、苄基或吡啶取代，或所述杂环中的碳原子与氧原子一起形成羰基，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置上，包括噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基，直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、-OH、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R1’为H、直链或支链C1-5烷基，直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基。
优选的NSAIDS包括，但绝不限于水杨酸酯：如阿司匹林、消炎痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。特别优选的NSAIDS包括阿斯匹林、异丁苯丙酸和苯氧苯丙酸。选择优选的NSAIDS包括异丁苯丙酸和苯氧苯丙酸。选择特别优选的NSAIDS包括异丁苯丙酸。
本发明进一步提供治疗疼痛的组合物，它含有选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；及其以化合物与非甾体抗炎药物的重量比在约1至约1000之间的非甾体抗炎药物。
本发明提供治疗疼痛的方法，它包括给予需要此治疗的病人含有选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；以及以化合物与对乙酰氨基酚的重量比为约1至约1000的对乙酰氨基酚的镇痛组合物。
治疗疼痛的组合物包括镇痛剂量的选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；以及以化合物与对乙酰氨基酚的重量比为约1至约1000的对乙酰氨基酚的镇痛组合物：
其中X为氧或硫；R为氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7环烷基、C4-8-(环烷基烷基)、-Z-C3-7环烷基和-Z-C4-8(环烷基烷基)，其中R4为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被一个或多个卤素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为苯基或苄氧基羰基，每一个可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z为氧或硫，R5为直链或支链C1-15炔基，Y为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基或苄基取代，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；及G选自下列氮杂双环之一：
或
其中噻二唑或噁二唑环可以连接于该氮杂双环的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基，直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、OR4、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R3为H、直链或支链C1-5烷基，直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q为1或2；及…为单键或双键；
式Ⅱ其中Z1’为氧或硫；R’为氢、卤素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7环烷基、C4-10-(环烷基烷基)、可任选被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7环烷基、-Z2’-C4-10(环烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(环烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-O2’、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苄氧基羰基、四氢萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’独立为氧或硫，及R2’、R3’和R4’独立为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被卤素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一个或两个苯基、苯氧基、苯甲酰基或苄氧基羰基取代，其中每一个芳基可任选被一个或两个卤素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，X’为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基、苄基或吡啶取代，或在该杂环中的碳原子与氧原子一起形成羰基，或该杂环基团可任选与苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置上，包括噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基，直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、-OH、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R1’为H、直链或支链C1-5烷基，直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基。
优选的组合物为化合物与对乙酰氨基酚的重量比为约1至约100。特别优选的比例为约1至约30。更优选的比例为约1至约10。最优选的比例为约1至约3。
本发明进一步提供治疗疼痛的组合物，它含有选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及以化合物与对乙酰氨基酚的比例在约1至约1000之间的对乙酰氨基酚。
本发明提供治疗疼痛的组合物，它包括选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐；以及以化合物与中枢α-肾上腺素能活性化合物的重量比为约1至约1000的中枢α-肾上腺素能活性化合物的组合物。
优选的组合物为化合物与中枢α-肾上腺素能活性化合物的重量比为约1至约100。特别优选的比例为约1至约30。更优选的比例为约1至约10。
特别优选的中枢α-肾上腺素能活性化合物为可乐定或其药学上可接受的盐。可乐定的化学名称为2-(2,6-二氯苯基氨基)-2-咪唑啉。
本发明进一步提供治疗疼痛的方法，它包括给予有效量的选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；以及以化合物与中枢α-肾上腺素能活性化合物的重量比为约1至约1000的中枢α-肾上腺素能活性化合物的组合物。
本发明提供治疗疼痛的方法，它包括给予需要此治疗的患者含有选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及以化合物与吗啡类活性化合物的重量比为约1至约1000的一种或多种的吗啡类化合物的镇痛组合物。
优选的组合物为化合物与吗啡类化合物的重量比为约1至约100。特别优选的比例为约1至约30。更优选的比例为约1至约10。
优选的吗啡类化合物为吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、丙氧芬、羟甲左吗喃、二氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮、brompton氏合剂(brompton's cocktail)、纳洛酮、纳曲酮、喷他佐辛、布托啡诺(butrophenol)、纳布啡(nabuphine)和丁丙诺啡。
特别优选的吗啡类化合物选自二氢吗啡酮、氢可酮、meperidone、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛、羟氢吗啡、羟氢可待酮、羟甲左吗喃、芬太尼和阿法罗定。
特别优选的吗啡类化合物选自丙氧芬、美沙酮、吗啡、氢可酮、二氢吗啡和可待因。最优选的吗啡类化合物选自吗啡和可待因。
本发明进一步提供治疗疼痛的组合物，它含有选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；以及一种或多种以化合物与吗啡类化合物的比例在约1至约1000之间的吗啡类化合物。
此处所用术语“NSAIDS”代表非甾体抗炎药物，技术人员可以鉴别此类药物。例如，the Merck Manual(第16版，Merck ReserachLaboratories(1990)第1308-1309页)提供了NSAIDS的熟知的实例。该术语包括(但不限于)水杨酸酯，例如阿斯匹林、消炎痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。特别优选的NSAIDS包括阿斯匹林、异丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。选择优选的NSAIDS为消炎痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。特别优选的NSAIDS包括阿斯匹林和异丁苯丙酸。所述水杨酸酯可以包括乙酰水杨酸、乙酰水杨酸钠、乙酰水杨酸钙、水杨酸和水杨酸钠。特别优选的NSAID为异丁苯丙酸。
此处所用术语“对乙酰氨基酚”具有本领域接受的定义并指N-(4-羟基苯基)乙酰胺和4’-羟基乙酰苯胺。该化合物为美国专利号2998450所要求并为本领域的技术人员所熟知。
此处所用术语“中枢α-肾上腺素能活性化合物”代表具有中枢α-肾上腺素能受体活性的化合物。最优选的中枢α-肾上腺素能活性化合物为可乐定或其药学上可接受的盐，其化学名称为：2-(2,6-二氯苯基氨基)-2-咪唑啉。
已知可乐定用于治疗高血压(见Physicians’Desk Reference,45版(1991)第673页)。
此处所用术语“吗啡类化合物”代表吗啡类镇痛剂和拮抗剂，包括天然吗啡类镇痛剂、合成吗啡类镇痛剂、吗啡类拮抗剂和吗啡类激动剂-拮抗剂。优选的吗啡类化合物选自吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、丙氧芬、羟甲左吗喃、二氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮、brompton氏合剂、纳洛酮、纳曲酮、喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡和丁丙诺啡。更优选的吗啡类化合物选自可待因、纳布啡、纳洛酮和纳曲酮。
优选的吗啡类化合物为吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、丙氧芬、羟甲左吗喃、二氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮、brompton氏合剂、纳洛酮、纳曲酮、喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡和丁丙诺啡。
特别优选的吗啡类化合物选自羟氢吗啡酮、氢可酮、meperidone、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛、羟吗啡、羟氢可待酮、羟甲左吗喃、芬太尼和阿法罗定。
特别优选的吗啡类化合物选自丙氧芬、美沙酮、吗啡、氢可酮、羟吗啡和可待因。最优选的吗啡类化合物选自吗啡和可待因。
如此处所用术语“一个或多个”最优选指一个；然而，也可以用两个、三个或多个。
我们发现当与非甾体抗炎药物(NSAIDS)结合使用时，具有毒蕈碱胆碱能活性的化合物治疗疼痛特别有用。更准确地说，本发明提供使用特定的氮杂环、氮杂双环或四氢吡啶化合物(此处统称为“选择性的毒蕈碱化合物”)与NSAIDS结合以提供协同效应治疗人类疼痛的方法。认为选择性的毒蕈碱化合物是在毒蕈碱型胆碱受体上具有活性；然而，本发明不受此作用机制的限制。
在文献中和对于技术人员而言有许多已知的NSAIDS。
我们发现当与对乙酰氨基酚结合使用时，具有毒蕈碱胆碱能活性的化合物治疗疼痛特别有用。更准确地说，本发明提供使用特定的选择性的毒蕈碱化合物与对乙酰氨基酚结合以提供协同效应的治疗人类疼痛的方法。
我们进一步发现当与中枢α-肾上腺素能活性化合物结合使用时，具有毒蕈碱胆碱能活性的化合物治疗疼痛特别有用。更准确地说，本发明提供，使用选择性的毒蕈碱化合物与中枢α-肾上腺素能活性化合物结合以提供协同效应的治疗人类疼痛的方法。
已知联合口服阿斯匹林与可待因或其他麻醉性镇痛剂可以在人体中提供相加的镇痛作用(The Pharmacological Basis of Therapeutics第5版，Macmillan Publishing Co.,1975，第325-358页)。
在本发明的组合物中，将式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐以及NSAIDS化合物以化合物与NSAIDS重量比为约1至约1000混合。
优选的组合物为化合物与NSAIDS的重量比为约1至约100。特别优选的比例为约1至约30。更优选的比例为约1至约10。最优选的比例为约1至约3。
在本发明的组合物中，将式Ⅰ或式Ⅱ化合物以及以式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物与对乙酰氨基酚重量比为约1至约1000的对乙酰氨基酚混合。
优选的组合物为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物与对乙酰氨基酚的重量比为约1至约100。特别优选的比例为约1至约30。更优选的比例为约1至约10。最优选的比例为约1至约3。
式Ⅰ或式Ⅱ化合物在广泛剂量范围内有效；然而，所需给予的剂量应尽可能的低。NSAIDS在所述组合物中的用量可以根据上述与式Ⅰ或式Ⅱ化合物剂量的比例调整。对乙酰氨基酚在组合物中的用量可以根据上述与式Ⅰ或式Ⅱ化合物剂量的比例调整。例如，式Ⅱ化合物每日剂量一般在约0.005至约100mg/kg体重的范围内，因此对乙酰氨基酚在组合物中应为该量的3至1000倍。例如，式Ⅰ化合物每日剂量一般在约0.005至约100mg/kg体重的范围内，因此NSAIDS在组合物中应为该量的3至1000倍。
在本发明的组合物中，将选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐以及以化合物与吗啡类化合物的重量比为约1至约1000的比例的一种或多种吗啡类化合物混合。
优选的组合物为化合物与吗啡类化合物的重量比为约1至约100。特别优选的比例为约1至约30。更优选的比例为约1至约10。最优选的比例为约1至约3。
所述化合物在广泛剂量范围内有效；然而，所需给予的剂量应尽可能的低。吗啡类化合物在组合物中的用量可以根据上述与所述化合物剂量的比例调整。例如，式Ⅰ化合物每天的用量一般在约0.005至约100mg/kg体重的范围内，因此吗啡类化合物在组合物中应为该量的3至1000倍。
然而，对于在此所要求的每一种组合物而言，可以理解所述化合物的实际用量由医生根据相关的环境，包括治疗的疾病、给予的化合物的选择、年龄、体重、个体病人的反应、病人症状的严重性和选择的给药途径，因此上述剂量范围不以任何方式限制本发明的范围。尽管本发明化合物优选以口服的方式给予易感或遭受疼痛的人，但是也可以以多种其他途径给予该化合物，例如经皮、肠道外、皮下、鼻内、肌内和静脉途径。用本领域所知的制剂技术也可以将此制剂设计为缓释或控释制剂。
含有在此所要求的组合物的经皮制剂最优选以有效量传送所述活性物质约3至7天。然而，对于慢性疼痛，例如关节炎或癌症疼痛而言，经皮传送需要约3天至约2周。或者，优选经皮传送所要求的有效量的组合物1天至3天。
此处所用术语“治疗”包括身体和/或精神性疾病的预防或一经发现改善或消除身体和/或精神性疾病的发展或减轻该病的特征性症状。
认为本发明所用的式Ⅰ和式Ⅱ化合物在人类中不是通过GABA/苯并二氮杂、5HT1A或D1受体系统起作用。而是，认为本式Ⅰ和式Ⅱ化合物作为镇痛剂的活性是基于对毒蕈碱型胆碱受体的调节。然而，本发明化合物作用的机制并不一定是上述的机制并且本发明不受任何实施方式的限制。
Sauerberg等在美国专利5043345、5041455和5260314(在此统称“Sauerberg专利”)中描述了式Ⅰ和式Ⅱ化合物，在此引入每一篇作参考。Sauerberg专利教技术人员如何制备在此用在所要求的镇痛组合物中的式Ⅰ和式Ⅱ化合物。
药学上可接受的盐的实例包括无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的药学上可接受的无机或有机酸加成盐，且包括Journal of Pharmaceutical Science,[66,2(1977)]中所列举的药学上可接受的盐，它们是技术人员所知的。用技术人员所知的方法，本发明的化合物可以与标准的低分子量溶剂形成溶剂化物。
给药的途径可以为任何途径，它可以将活性化合物有效地转运至作用的适当的或所需的部位，例如口服或肠道外，像直肠、经皮、储存(depot)、皮下、静脉、肌内或鼻内，优选口服途径。
当然，给药的剂量随已知的因素例如特定药物的药代动力学特性及给药的方式和途径；患者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度、并行治疗的种类、治疗的频度和需要的效果而改变。通常的日剂量为以约0.2mg/kg至约100mg/kg体重的式Ⅰ或式Ⅱ化合物以及约0.6至约200mg/kg的NSAIDS给予活性成分。
适于内服给药的组合物每单位含有约0.5mg至约600mg的活性成分。在这些药用组合物中，活性成分存在的量一般为组合物总重量的约0.5％至约95％(重量)。
含有对乙酰氨基酚的组合物的通常日剂量为以每日约0.2mg/kg至100mg/kg体重的式Ⅱ化合物以及约0.6至约200mg/kg的对乙酰氨基酚的剂量给予活性成分。
一般的组合物包括式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其药学上可接受的酸加成盐和一种或多种NSAIDSs，以及药学上可接受的赋性剂，它可以为载体、稀释剂或被载体稀释，或被载体包封，所述载体可以为胶囊、小药囊、纸或其他容器形式。在制备组合物时，可以应用制备药用组合物的常规技术。例如，通常将活性化合物与载体混合，或用载体稀释，或包封在载体中，所述载体可以为安瓿、胶囊、小药囊、纸或其他容器形式。当所述载体用作稀释剂时，它可以是作为活性化合物载体、赋性剂或介质的固体、半固体或液体物质。可以将活性化合物吸附于粒状固体容器上例如小药囊内。适合的载体的部分实例为水、盐溶液、醇、丙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、脂肪酸季戊四醇酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。所述制剂也可以包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。用本领域熟知的方法制备本发明的制剂，以便在给予病人后可以快速、持久或延缓释放活性成分。
典型的组合物包括式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其药学上可接受的酸加成盐和对乙酰氨基酚，以及药学上可接受的赋性剂，它可以为载体或稀释剂，或被载体稀释，或包封在载体中，所述载体可以为胶囊、小药囊、纸或其他容器形式。在制备组合物时，如上所述，可以应用制备药用组合物的常规技术。
优选的组合物为化合物与中枢α-肾上腺素能活性化合物的重量比为约1至约100。特别优选的比例为约1至约30。更优选的比例为约1至约10。最优选的比例为约1至约3。
所述式Ⅰ和式Ⅱ化合物在广泛剂量范围内有效；然而，所需给予的剂量应尽可能的低。中枢α-肾上腺素能活性化合物在组合物中的用量可以根据上述与式Ⅰ或式Ⅱ化合物剂量的比例来调整。例如，式Ⅰ化合物每天的用量一般在约0.005至约100mg/kg体重的范围内，因此所述中枢α-肾上腺素能活性化合物在组合物中应为该量的3至1000倍。
通常日剂量为以每日约0.2mg/kg至约100mg/kg体重的式Ⅰ和式Ⅱ化合物以及约0.6至约200mg/kg的中枢α-肾上腺素能活性化合物的剂量给予活性成分。
典型的组合物包括式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其药学上可接受的酸加成盐和一种或多种中枢α-肾上腺素能活性化合物，以及药学上可接受的赋性剂，它可以为载体、稀释剂，或被载体稀释，或包封在载体中，所述载体可以为胶囊、小药囊、纸或其他容器形式。在制备组合物时，可以应用制备药用组合物的常规技术。
如果需要，可以将药用制剂灭菌并与辅助剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲液和/或着色剂等混合，它们不会与活性化合物起不利的反应。
肠道外应用时，特别合适的为注射溶液或悬浮液，优选所述活性化合物溶于多羟基化蓖麻油中的水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊特别适合于口服应用。优选作为片剂、糖锭剂或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在使用糖浆或酏剂时可以使用甜味的载体。
一般而言，将式Ⅰ或式Ⅱ化合物以单位形式分散，每单位剂量的药学上可接受的载体中含有约0.1至约100mg。
本发明的组合物可以适合于动物给药。此类动物包括驯养的动物，例如家畜类、试验动物和宠物以及非驯养的动物，例如野生动物。更优选所述动物为脊椎动物。最优选将本发明的化合物给予哺乳动物。特别优选所述动物为驯养的哺乳动物或人类。最优选的哺乳动物为人类。为适合此目的，可以将本发明的化合物作为食品添加剂给予。
用下列模型和测定方法说明在此要求的组合物的有效性。
感受伤害疼痛模型：
乙酸诱导的扭曲：检测和比较不同种类的镇痛药物的镇痛活性的标准的方法(对人类镇痛活性具有良好的相关性)为阻止乙酸诱导的小鼠扭曲。将小鼠皮下给予不同剂量所要求的组合物并在指定观察阶段前5分钟经腹膜内注射乙酸(0.5％溶液，10ml/kg)。为记录方便，将“扭曲”以在注射乙酸后5分钟开始的观察阶段中全身伸展或腹部收缩表示。扭曲行为的抑制表明镇痛活性。
见Haubrich,D.R.、Ward,S.J.、Baizman,E.、Bell,M.R.,Bradford,J.Ferrari,R.,Miller,M.、Perrone,M.、Pierson,A.K.、Saelens,J.K.和Luttinger,D.：
pravadoline的药理：一种新的镇痛剂。The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 255(1990)511-522。
神经疼痛模型：
坐骨神经结扎模型：将大鼠麻醉并做神经结扎。暴露普通的坐骨神经并间隔约1mm松松地打4个结。术后1天至10周进行感受伤害测试。通过将大鼠置于清洁玻璃地板的观察室内并使在地板下面的辐射热源对着受影响的足底表面，以测定对有害热的反应。收缩后爪的潜伏期的增加是镇痛活性的证明。将大鼠置于带筛网地板的室内并用分级的von Frey毛发(用使其弯曲所需力的克数校准)刺激后爪的足底表面测定对正常无害的机械刺激的反应。坐骨神经结扎的大鼠比未手术的大鼠反射性撤足的机械刺激的克数低。对这种正常无害的刺激的反应称作异常性疼痛(allodynia)。产生撤足所需的机械力克数的增加证明抗异常性疼痛的活性。
见Bennett,G.J.和Xie,Y.-K:A peripheral mononeuropathy in ratthat produces disorders of pain sensation like those seen in man。Pain(33(1988)87-107)。亦见Lee,Y.-W.、Chaplan,S.R和Yaksh,T.L.:Systemic and supraspinal,but not spinal,opiates suppress allodynia in arat neuropathic pain model。Neuroci Lett(186(1995)111-114)。
福尔马林爪试验：将大鼠麻醉并且当丧失自发性运动时，用30号针头在其后爪背侧表面皮下注射5％福尔马林溶液。然后将大鼠分别置于开放的Plexiglas室内观察，观察的最大间隔为1至2分钟，动物自具有自发活动性和正常的运动功能，显示动物自麻醉中恢复。通过阶段性记数注射爪自发畏缩/摇动对疼痛行为进行定量。在1-2、5-6分钟对所述畏缩进行1分钟计数，在10至60分钟的间隔期间对所述畏缩进行间隔5分钟的计数。疼痛行为的抑制证明镇痛活性。
见Malmberg,A.B.和Yaksh,T.L.:Antinociceptive actions of spinalnonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat.(TheJournal of Pharmacology and ExperimentaL Therapeutics 263(1992)136-146)。
炎症疼痛模型：
Brewer’s酵母菌诱导的痛觉过敏(Randall-Selitto试验)：为测定大鼠感受伤害阈值，用机械增加重量的Ugo Badile Analgesy Meter逐渐增加对爪的压力。大鼠对压力的反应为脱离所述装置、挣扎或发声。通过向后爪足下注射0.1ml的1％ Brewer’s酵母菌在0.9％生理盐水中的悬浮液诱导痛觉过敏。在注射Brewer’s酵母菌后不同时间(0至4小时)内给予本发明的组合物并测定不同时间炎症爪的压力阈值。产生行为反应的压力的升高为镇痛活性的证明。
见Haubrich,D.R.、Ward,S.J.、Baizman,E.、Bell,M.R.、Bradford,J.、Rerrari,R.、Miller,M.、Perrone,M.、Pierson,A.K.、Saelens,J.K.和Luttinger,D.:pravadoline的药理：一种新的镇痛剂。(TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 255(1990)511-522)。
试验方法的可用性
本发明组合物的预料之外的增强的镇痛活性可以由最初进行的小鼠试验证明。将雄性小鼠禁食16-22小时并称重。将试验时体重约18-22克的雄性小鼠用于下列的研究。所有小鼠按顺序经口服途径给予本发明组合物的悬浮液。使用对观察者而言为未知的编码方式给不同剂量编码。
将活性成分与含有约2％Tween 80(R)、药理分散剂并含有100％多乙氧基醚80和1％(重量)Methcel(R)MC粉和含有100％甲基纤维素在蒸馏水中的约40ml的载体水溶液中混合制备受试组合物的储备悬浮液。用超声系统将所述混合物超声约10至约15秒。通过将储备悬浮液用Methocel/Tween 80稀释制备各种剂量的悬浮液。所有的悬浮液在制备后2小时内使用。
小鼠扭曲试验
用于检测和比较不同种类的镇痛化合物的镇痛活性的可接受的标准(与人类镇痛活性具有良好的相关性)为阻止苯基-对-苯醌诱导的小鼠扭曲[H.Blumberg等。Proc.Soc.Exp.biol.Med.,118,763-766(1965)]。
对用各种剂量的式Ⅰ或式Ⅱ化合物、组合物或溶媒处理的小鼠，在设计的观察期前5分钟腹膜内注射给予标准激发剂量的苯基-对-苯醌。苯基-对-苯醌为约0.1mg/ml的约5％(体积)乙醇的水溶液。扭曲剂量为以0.25ml/10g的体积注射1.25mg/kg。为记录方便，将“扭曲”以在注射苯基-对-苯醌后约5分钟开始的观察阶段中全身伸展或腹部收缩表示。
用可接受的数值计算法计算所有ED50和其95％的置信限(例如参见W.F.Thompson,Bacteriological Rev.,11,115-145(1947))。不同剂量对于苯基-对-苯醌诱导的小鼠扭曲的相互作用由Loewe(isobologram)证明(S.Loewe,Pharm.Rev.9,237-242(1957))。
连接式Ⅰ或式Ⅱ(单独)和在此所要求的传统的镇痛药物(单独)的ED50不同剂量的实线代表“ED50加合线”，它表明如果用简单的加合描述它们的合并的效应，所预期的式Ⅰ或式Ⅱ和经典的镇痛药物组合的位置。用虚线以上和ED50加合线以下之间的面积说明ED50加合线的95％的置信限。
根据Loewe’s isobolic理论，如果镇痛效应为彼此简单相加的话，那么预期的每一固定剂量比例的式Ⅰ或式Ⅱ化合物和传统的镇痛组分的ED50的位置将在ED50加合线之内或重叠。合并的ED50的位置显著低于ED50加合线这一事实说明预期之外的提高的镇痛活性，合并的ED50的位置在其之上说明预期之外的减少的镇痛活性。
一种确定此预期之外的提高或减少活性的显著性方法为用标准的数学方法计算观察的ED50与多项式回归线的最佳拟合。
此试验证明含有Ⅰ或式Ⅱ化合物和一种或多种传统的镇痛剂的组合物提供统计学上有显著意义的协同效应。
用于本镇痛组合物中优选的式Ⅰ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(4-氰基苄基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外(EXO)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内(ENDO)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
特别优选的式Ⅰ化合物包括下列化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(外(+-)-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
内(+-)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内(+-)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外(+-)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
3-(3-(丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外-3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
外-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
内-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
4-氯代-3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯；
3-(3-异戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
内(+-)3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外(+-)3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(+)3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(外(+-))-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
内(+-)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内(+-)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外(+-)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
3-(3-(丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外-3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
内-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
4-氯代-3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-2-烯；
3-(3-异戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
内(+-)3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
外(+-)3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(+)3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
更优选的化合物包括下列化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
内(±)-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内(±)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外(±)-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
最优选的式Ⅰ化合物为3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
所述镇痛组合物中优选的式Ⅱ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶；
3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-次甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶；
3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基环丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(8-羟基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-异己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-((4-环戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-异庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4((2-环己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶。
特别优选的化合物包括下列化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶。
特别优选的化合物包括下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶和3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶。
Claims (86)
1．治疗疼痛的组合物，它包括镇痛剂量的选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及以所述化合物与非甾体抗炎药物(NSAIDS)的重量比为约1至约1000的非甾体抗炎药物：
其中X为氧或硫；R为氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-环烷基、C4-8-(环烷基烷基)、-Z-C3-7-环烷基和-Z-C4-8-(环烷基烷基)，其中R4为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被一个或多个卤素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为苯基或苄氧基羰基，每一个可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z为氧或硫，R5为直链或支链C1-15炔基，及Y为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基或苄基取代，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；及G选自下列氮杂双环之一：或
其中所述噻二唑或噁二唑环可以连接于所述氮杂双环的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基、直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、OR4、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R3为H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q为1或2；及…为单键或双键；其中Z1’为氧或硫；R’为氢、卤素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7环烷基、C4-10-(环烷基烷基)、可任选被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7环烷基、-Z2’-C4-10-(环烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(环烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苄氧基羰基、四氢萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2’-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-Z3’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’独立为氧或硫，及R2’、R3’和R4’独立为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被卤素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一个或两个苯基、苯氧基、苯甲酰基或苄氧基羰基取代，其中每一个芳基可任选被一个或两个卤素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，及X为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基、苄基或吡啶取代，或在所述杂环基团中的碳原子与氧原子一起形成羰基，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基，直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、-OH、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R1’为H、直链或支链C1-5烷基，直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基。
2．权利要求1的组合物，其中所述化合物为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；以及以式Ⅰ化合物与非甾体抗炎药物(NSAIDS)的重量比在约1至约1000的非甾体抗炎药物：
其中X为氧或硫；R为氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7环烷基、C4-8-(环烷基烷基)、-Z-C3-7环烷基和-Z-C4-8(环烷基烷基)，其中R4为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被一个或多个卤素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为苯基或苄氧基羰基，每一个可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5其中Z为氧或硫，R5为直链或支链C1-15炔基，Y为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基或苄基取代，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；及G选自下列氮杂双环之一：或
其中所述噻二唑或噁二唑环可以连接于所述氮杂双环的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基、直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、OR4、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R3为H、直链或支链C1-5烷基，直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q为1或2；及…为单键或双键。
3．权利要求2的组合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中X为S,G为
其中n为1,p为1或2,m为1或2,R1和R2独立为氢、甲基、羟基、卤素或氨基。
4．权利要求2的组合物，其中X为S,G为
其中n为1,p为1或2，及m为1或2。
5．权利要求2的组合物，其中式Ⅰ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-甲氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(4-氰基苄基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
6．权利要求2的组合物,其中化合物为3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
7．权利要求2的组合物，其中所述非甾体抗炎药物选自水杨酸酯、消炎痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。
8．权利要求7的组合物，其中所述非甾体抗炎药物选自阿司匹林、异丁苯丙酸及甲氧萘丙酸。
9．权利要求2的组合物，其中式Ⅰ化合物与NSAIDS的重量比为约1至约100。
10．权利要求7的组合物，其中所述重量比为约1至约30。
11．权利要求10的组合物，其中所述重量比为约1至约10。
12．权利要求11的组合物，其中所述重量比为约1至约3。
13．权利要求9的组合物，其中所述非甾体抗炎药物选自阿斯匹林和异丁苯丙酸。
14．权利要求7的组合物，其中式Ⅰ化合物与NSAIDS的重量比为约1至约100。
15．权利要求8的组合物，其中式Ⅰ化合物与NSAIDS的重量比为约1至约100。
16．治疗疼痛的方法，它包括给予镇痛剂量的含有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及以式Ⅰ化合物与NSAIDS的重量比为约1至约1000的一种或多种NSAIDS的组合物：
其中X为氧或硫；R为氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-环烷基、C4-8-(环烷基烷基)、-Z-C3-7-环烷基和-Z-C4-8-(环烷基烷基)，其中R4为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被一个或多个卤素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为苯基或苄氧基羰基，每一个可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5其中Z为氧或硫，R5为直链或支链C1-15炔基，及Y为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基或苄基取代，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；及G选自下列氮杂双环之一：或
其中所述噻二唑或噁二唑环可以连接于所述氮杂双环的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基，直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、OR4、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R3为H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q为1或2；及…为单键或双键。
17．权利要求16的方法，其中所述非甾体抗炎药物选自水杨酸酯、消炎痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。
18．权利要求17的方法，其中所述非甾体抗炎药物选自异丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。
19．权利要求16的方法，其中式Ⅰ化合物与NSAIDS的重量比为约1至约100。
20．权利要求19的方法，其中所述重量比为约1至约30。
21．权利要求20的方法，其中所述重量比为约1至约10。
22．权利要求21的方法，其中所述重量比为约1至约3。
23．权利要求22的方法，其中所述式Ⅰ化合物为3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
24．权利要求22的方法，其中所述组合物使用经皮制剂给予。
25．权利要求1的组合物，其中所述化合物为式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；以及以式Ⅱ化合物与非甾体抗炎药物的重量比为约1至约1000的一种或多种非甾体抗炎药物：
其中Z1’为氧或硫；R’为氢、卤素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7环烷基、C4-10-(环烷基烷基)、可任选被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7环烷基、-Z2’-C4-10-(环烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(环烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苄氧基羰基、四氢萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2’-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’独立为氧或硫，及R2’、R3’和R4’独立为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被卤素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-OOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一个或两个苯基、苯氧基、苯甲酰基或苄氧基羰基取代，其中每一个芳基可任选被一个或两个卤素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，及X’为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基、苄基或吡啶取代，或所述杂环基中的碳原子与氧原子一起形成羰基，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基，直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、-OH、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R1’为H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基。
26．权利要求25的组合物，其中Z为硫。
27．权利要求25的组合物，其中Z’为硫，R1’为氢或直链或支链C1-5”-烷基，R5’和R6’独立选自氢、甲基、甲氧基、羟基、卤素和氨基。
28．权利要求25的组合物，其中所述式Ⅱ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶；
3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-次甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶；
3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基环丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(8-羟基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-异己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-((4-环戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-异庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4((2-环己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；和
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶。
29．权利要求25的组合物，其中所述非甾体抗炎药物选自水杨酸酯、消炎痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。
30．权利要求29的组合物，其中所述非甾体抗炎药物选自阿司匹林、异丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。
31．权利要求25的组合物，其中式Ⅱ化合物与NSAIDS的重量比为约1至约100。
32．权利要求30的组合物，其中所述非甾体抗炎药物为异丁苯丙酸。
33．权利要求2的组合物，其中式Ⅰ化合物与NSAIDS的重量比为约1至约100。
34．治疗疼痛的方法，包括给予镇痛剂量的含有式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；以及以式Ⅱ化合物与NSAIDS的重量比为约1至约1000的一种或多种NSAIDS的组合物：其中Z1’为氧或硫；R’为氢、卤素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7环烷基、C4-10-(环烷基烷基)、可任选被C1-6烷基取代的-Z2’-C3-7环烷基、-Z2’-C4-10-(环烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(环烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苄氧基羰基、四氢萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z3’和Z4’独立为氧或硫，R2’、R2’和R4’独立为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被卤素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一个或两个苯基、苯氧基、苯甲酰基或苄氧基羰基取代，其中每一个芳基可任选被一个或两个卤素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，及X为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基、苄基或吡啶取代，或所述杂环基中的碳原子与氧原子一起形成羰基，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；及R5’和R6’可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基、直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、-OH、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R1’为H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基。
35．权利要求34的方法，其中所述非甾体抗炎药物选自水杨酸酯、消炎痛、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。
36．权利要求34的方法，其中所述非甾体抗炎药物选自异丁苯丙酸和甲氧萘丙酸。
37．权利要求35的方法，其中所述组合物使用经皮制剂给予。
38．治疗疼痛的组合物，它包括镇痛剂量的选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及以所述化合物与对乙酰氨基酚的重量比为约1至约1000的对乙酰氨基酚：
其中X为氧或硫；R为氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-环烷基、C4-8-(环烷基烷基)、-Z-C3-7-环烷基和-Z-C4-8-(环烷基烷基)，其中R4为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被一个或多个卤素、-CF3、-CN、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为苯基或苄氧基羰基，每一个可任选被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或R为-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z为氧或硫，R5为直链或支链C1-15炔基，及Y为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基或苄基取代，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；及G选自下列氮杂双环之一：
或
其中所述噻二唑或噁二唑环可以连接于所述氮杂双环的任何的碳原子上；R1和R2可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基，直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、OR4、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R3为H、直链或支链C1-5烷基，直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q为1或2；及…为单键或双键；式Ⅱ
其中Z1’为氧或硫；R’为氢、卤素、氨基、-NHCO-R2’、C3-7环烷基、C4-10-(环烷基烷基)、可任选被C1-6环烷基取代的-Z2’-C3-7环烷基、-Z2’-C4-10-(环烷基烷基)、-Z2’-C4-10-(环烯基烷基)、-Z2’-C4-10-(亚甲基环烷基烷基)、-NH-R2’、-NR2’R3’、-NH-OR2’、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苄氧基羰基、四氢萘基、茚基、X’、R2’、-Z2’R2’、-SOR2’、-SO2R2’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’、-Z2’-R2’-Z3’-R3’-Z4’-R4’、-Z2’-R2’CO-R3’、-Z2’-R2’-CO2-R3’、Z2’-R2’-O2C-R3’、-Z2’-R2’-CONH-R3’、-Z2’-R2’-NHCOR3’、-Z2’-R2’-X’、-Z2’-R2’-Z3’-X’，其中Z2’、Z2’和Z4’独立为氧或硫，及R2’、R2’和R4’独立为直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，其中每一个可任选被卤素、-OH、-CN、-CF3、-SH、-COOH、-NH-R2’、-NR2’R3’、C1-6烷基酯、一个或两个苯基、苯氧基、苯甲酰基或苄氧基羰基取代，其中每一个芳基可任选被一个或两个卤素、-CN、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，及X’为含有一至四个N、O或S原子或其组合的5元或6元杂环基团，所述杂环基团可任选在碳或氮原子上被直链或支链C1-6烷基、苯基、苄基或吡啶取代，或所述杂环基中的碳原子与氧原子一起形成羰基，或所述杂环基团可任选与苯基稠合；R5’和R6’可以存在于任何位置，包括所述噻二唑或噁二唑环的连接点，并且独立为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基、直链或支链C1-10烷氧基、被-OH、-OH、卤素、-NH2或羧基取代的直链或支链C1-5烷基；R1’为H、直链或支链C1-5烷基，直链或支链C2-5链烯基或直链或支链C2-5炔基。
39．权利要求38的组合物，其中所述化合物为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
40．权利要求39的组合物，其中X为S,G为其中n为1,p为1或2，及m为1或2,R1和R2独立为氢、甲基、羟基、卤素或氨基；或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
41．权利要求39的组合物，其中X为S,G为其中n为1,p为1或2，及m为1或2。
42．权利要求39的组合物，其中所述式Ⅰ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(4-氰基苄基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；及
内-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
43.权利要求42的组合物,其中所述式Ⅰ化合物为3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
44．权利要求43的组合物，其中所述重量比为约1至约30。
45．权利要求38的组合物，其中所述化合物为式Ⅱ化合物。
46．权利要求45的组合物，其中Z为硫。
47．权利要求45的组合物，其中Z为硫，R1为氢或直链或支链C1-5-烷基，R5和R6独立选自氢、甲基、甲氧基、羟基、卤素和氨基。
48．权利要求45的组合物，其中所述式Ⅱ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶；
3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-次甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶；
3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基环丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(8-羟基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-异己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-((4-环戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-异庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4((2-环己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；和
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶。
49．权利要求45的组合物，其中式Ⅱ化合物与对乙酰氨基酚的重量比为约1至约100。
50．治疗疼痛的方法，包括给予镇痛剂量的含有选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及以所述化合物与对乙酰氨基酚的重量比为约1至约1000的对乙酰氨基酚的组合物。
51．权利要求50的方法，其中所述化合物为式Ⅰ化合物。
52．权利要求51的方法，其中式Ⅰ化合物与对乙酰氨基酚的重量比为约1至约100。
53．权利要求51的方法，其中使用经皮制剂给予所述组合物。
54．权利要求51的方法，其中所述式Ⅰ化合物为3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
55．权利要求50的方法，其中所述化合物为式Ⅱ化合物。
56．权利要求55的方法，其中所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基比啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶；
3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-次甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶；
3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基环丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(8-羟基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-异己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-((4-环戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-异庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4((2-环己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；和
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶。
57．治疗疼痛的组合物,它包括选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及以所述化合物与中枢α肾上腺素能活性化合物重量比为约1至约1000的中枢α肾上腺素能活性化合物。
58．权利要求57的组合物,其中所述化合物为式Ⅰ化合物。
59．权利要求58的组合物,其中所述式Ⅰ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(4-氰基苄基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；和
内-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
60.权利要求59的组合物,其中所述式Ⅰ化合物为3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或其药学上可接受的盐。
61．权利要求58的组合物,其中所述化合物与中枢α肾上腺素能活性化合物的重量比为约1至约30。
62．权利要求61的组合物,其中所述α肾上腺素能活性化合物为2-(2,6-二氯苯基氨基)-2-咪唑啉。
63．权利要求57的组合物,其中所述化合物为式Ⅱ化合物。
64．权利要求63的组合物,其中所述式Ⅱ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶
3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-次甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑4-基)吡啶
3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基环丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(8-羟基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-异己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-((4-环戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-异庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4((2-环己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-)基)吡啶
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；和
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶。
65．治疗疼痛的方法,它包括给予需要此治疗的病人含有选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及以所述化合物与中枢α肾上腺素能活性化合物重量比为约1至约1000的中枢α肾上腺素能活性化合物的组合物。
66．权利要求65的方法,其中所述化合物为式Ⅰ化合物。
67．权利要求66的方法,其中所述化合物为3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
68．权利要求65的方法，其中所述化合物为式Ⅱ化合物。
69．治疗疼痛的组合物，它包括镇痛剂量的选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及以所述化合物与吗啡类化合物重量比为约1至约1000的一种或多种吗啡类化合物。
70．权利要求69的组合物，其中所述化合物为式Ⅰ化合物。
71．权利要求70的组合物，其中所述式Ⅰ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-氯代-3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-甲氧基-3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯；
3-己氧基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(4-氰基苄基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(5-己烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；和
内-6-(3-(3-苯基丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
73.权利要求71的方法,其中所述化合物为3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
74．权利要求69的组合物，其中所述化合物为式Ⅱ化合物。
75．权利要求74的组合物，其中所述式Ⅱ化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
3-(3-甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丁-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(丙-2-炔氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶
3-(3-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶
3-(3-氯代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-乙基吡啶
3-(3-甲氧基乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-戊炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丙烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-己炔基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基-2-氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-戊烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
顺式-3-(3-(3-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,4,5-四氢-1-甲基吡啶；
反式-3-(3-(2-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-甲基哌啶子基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-吗啉代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-二甲基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基氨基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-次甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶
3-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-乙氧基-1-丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(2-乙氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-丁氧基乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-丁氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-己基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-庚基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-己烯基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-辛基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲基)-丁基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-甲基环丙基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环戊基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(1-乙基硫代-2-甲氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氯代-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-氰基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-苄基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙氧基-1-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊炔基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-(2-乙氧基甲氧基)-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(5-氰基-1-戊基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-苯基-1-丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-苯氧基乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-氰基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(2-乙基丁基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环己基甲基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(8-羟基辛基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(7-辛烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-环丙基甲基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3-丁烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(4-戊烯基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-异己氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-((4-环戊基丙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-异庚氧基-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4((2-环己基乙基)氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基己氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
3-(4-(1-乙基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(4-(1-乙基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(1-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1-甲基-3-(4-(5-己烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
1-甲基-1,2,5,6-四氢-3-(4-(3-甲基戊氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-异丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-(4-(2-甲基丁氧基)-1,2,5-噻二唑-3-基)吡啶
3-(3-(3-羟基丙氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-己氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-(3-苯基-乙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
双-1,4-(3-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑-4-基)丁二硫醇；
3-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-(3,3,3-三氟丙基硫代)-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶；
3-(3-丙基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；
3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢-1,1-二甲基碘化吡啶鎓；
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶；和
(+-)1,6-二甲基-3-(3-丁氧基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶。
76．权利要求的69的组合物，其中所述吗啡类化合物选自吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、丙氧芬、羟甲左吗喃、二氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮、brompton’s合剂、纳洛酮、纳曲酮、喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡和丁丙诺啡。
77．权利要求69的组合物，其中所述吗啡类化合物选自二氢吗啡酮、氢可酮、meperidone、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛、羟氢吗啡、羟氢可待酮、羟甲左吗喃、芬太尼和阿法罗定。
78．权利要求69的组合物，其中所述吗啡类化合物选自丙氧芬、美沙酮、吗啡、氢可酮、二氢吗啡和可待因。
79．权利要求78的组合物，其中所述吗啡类化合物选自吗啡和可待因。
80．治疗疼痛的方法，它包括给予镇痛剂量的含有选自式Ⅰ和式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及以所述化合物与吗啡类化合物重量比为约1至约1000的一种或多种吗啡类化合物的组合物。
81．权利要求80的方法，其中所述化合物为式Ⅰ化合物。
82．权利要求81的方法，其中所述化合物为3-(3-丁基硫代-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
83．权利要求80的方法，其中所述化合物为式Ⅱ化合物。
81．包括选自式Ⅰ和Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及以所述化合物与吗啡类化合物的重量比为约1至约1000的一种或多种吗啡类化合物的组合物在生产治疗疼痛的药物中的用途。
82．包括选自式Ⅰ和Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及以所述化合物与中枢α肾上腺素能化合物的重量比为约1至约1000的一种或多种中枢α肾上腺素能化合物的组合物在生产治疗疼痛的药物中的用途。
83．包括选自式Ⅰ和Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及以所述化合物与NSAIDS化合物的重量比为约1至约1000的一种或多种非甾体抗炎药物(NSAIDS)的组合物在生产治疗疼痛药物中的用途。
84．包括选自式Ⅰ和Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及以所述化合物与对乙酰氨基酚的重量比为约1至约1000的对乙酰氨基酚的组合物在生产治疗疼痛的药物中的用途。
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