CN1617715A

CN1617715A - 用雄激素受体选择性调节剂治疗肌消耗

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Publication number: CN1617715A
Application number: CNA028279050A
Authority: CN
Inventors: 詹姆斯·T.·多尔顿; 杜安·D.·米勒; 米切尔·S.·斯坦纳; 卡伦·A.·韦韦尔卡
Original assignee: GTx Inc
Current assignee: University of Tennessee Research Foundation
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2005-05-18
Anticipated expiration: 2022-12-05
Also published as: MXPA04005519A; GEP20063984B; EP2289503B1; CY1112509T1; EA007921B1; EP1463497A4; HK1068102A1; EA200400774A1; WO2003049675A3; IL162340A; TWI339118B; CN1617715B; BR0215115A; HRP20040588A2; EP1463497A2; ES2372929T3; EP2289503A3; EP1463497B1; WO2003049675A2; AU2002364949A1

Abstract

本发明提供了：一种治疗患有肌消耗病症的患者的方法；一种预防患者肌消耗疾病的方法；一种治疗、预防、压制、抑制或减少患有肌消耗疾病的患者肌肉损失的方法；一种治疗、预防、抑制、减少或制止患有肌消耗疾病的患者的肌消耗的方法；和/或一种治疗、预防、抑制、减少或制止患有肌消耗疾病的患者的肌蛋白分解代谢的方法，所述方法包括对患者施用如本文所述的雄激素受体选择性调节剂(SARM)和/或它的衍生物、衍生异构体，代谢产物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N－氧化物或它们的任意组合。

Description

用雄激素受体选择性调节剂治疗肌消耗

发明领域

本发明涉及肌消耗(muscle wasting)病症的预防和治疗。更具体而言，本发明涉及通过给患有肌消耗病症的患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)类化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合而治疗、预防、压制、抑制或减少患者肌消耗发生的方法。

发明背景

肌消耗指肌肉的渐进性质量损失和/或肌肉的渐进性无力(weakening)和退化，包括控制运动的骨胳肌或随意肌，控制心脏的心肌(心肌症)，和平滑肌。慢性肌消耗是一种慢性的疾病状态(即持续很长一段时间)，其特征是渐进性的肌肉质量损失、肌无力和退化。

在肌消耗过程中发生的肌肉质量损失的特征在于肌蛋白因分解代谢而降解。这种蛋白分解代谢的发生可归咎于异常高的蛋白降解速率、异常低的蛋白合成速率以及二者的结合。肌蛋白的分解代谢，无论是由高程度蛋白降解或低程度蛋白合成引起，都导致肌肉质量减少，进而使得肌消耗。

肌消耗与慢性、神经性、遗传性或传染性的病理，疾病，病痛或相关症状有关。这些包括肌营养不良，例如杜兴氏肌营养不良和肌强直性营养不良；肌萎缩，例如脊髓灰质炎后肌萎缩(PPMA)；恶病质，例如心脏恶病质、AIDS恶病质和癌症恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾病、少肌症、肺气肿、软骨病、HIV感染、AIDS和心肌病。

此外，肌消耗也和其它的身体状况与病症有关，这些包括慢性下腰疼痛、高龄、中枢神经系统(CNS)损伤、外周神经损伤、脊髓损伤、化学性损伤、中枢神经系统(CNS)损害、外周神经损害、脊髓损害、化学性损害、烧伤、以及当肢体被固定，又因病痛、损伤或酒精中毒引起的长期住院时所诱发的废用性去适应。

完好的雄激素受体(AR)信号通路对于骨胳肌的适宜发育至关重要。而且，完好的AR信号通路能够增加瘦肉质量、肌肉强度和肌蛋白合成。

如果不加以控制的话，肌消耗可能对健康带来可怕的后果。例如，肌消耗期间所发生的变化能够导致虚弱的生理状况，对个体健康产生危害，容易发生不全骨折和不良的行为状况。此外，肌消耗是对患恶病质和AIDS患者的发病率和死亡率的一个有力的预测指标。因此不仅在基础科学而且在临床治疗水平上，急需革新性的方法来预防和治疗肌消耗，尤其是慢性肌消耗。本发明旨在满足此种需求。

发明概述

本发明提供了：1)一种治疗患者肌消耗的方法；2)一种预防患者肌消耗的方法；3)一种治疗、预防、压制、抑制或减少患有肌消耗病症的患者肌肉损失的方法；4)一种治疗、预防、抑制、减少或制止患有肌消耗病症的患者的肌消耗的方法；和/或5)一种通过给患有肌消耗病症的患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合来治疗、预防、抑制、减少或压制患者肌蛋白分解代谢的方法。

因此，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者肌消耗病症的方法，所述方法包括给患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供一种预防患者肌消耗病症的方法，所述方法包括给患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗、预防、压制、抑制或减少患有肌消耗病症的患者肌肉损失的方法，所述方法包括给患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗、预防、抑制、减少或制止患有肌消耗疾病的患者的肌消耗的方法，所述方法包括给患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗、预防、抑制、减少或压制患有肌消耗病症的患者肌蛋白分解代谢的方法，所述方法包括给患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。

在一个实施方案中，有效地1)治疗肌消耗病症；2)预防肌消耗病症；3)治疗、预防、压制、抑制或减少由肌消耗病症导致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌消耗病症导致的肌消耗；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制由于肌消耗病症导致的肌蛋白分解代谢的SARM化合物是式I的化合物：

其中 G为O或S；

X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR，

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

Q为烷基、卤素、CF₃、CN CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、

NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、

CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、

NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或

者Q与其结合的苯环一起为结构A、B或C代表的稠合

环系统：

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、

CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；和

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，有效地1)治疗肌消耗病症；2)预防肌消耗病症；3)治疗、预防、压制、抑制或减少由肌消耗病症导致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌消耗病症导致的肌消耗；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制由于肌消耗病症导致的肌蛋白分解代谢的SARM化合物是式II的化合物：

其中 X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

Q为烷基、卤素、CF₃、CN CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其结合的苯环一起为结构A、B或C代表的稠合环系统：

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、

CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基

或OH。

在一个实施方案中，SARM化合物为式II中的X为O时的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式II中的Y为CF₃时的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式II中的Z为NO₂的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式II中的Z为CN的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式II中Q为卤素，即F、Cl、Br或I的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式II中的Q为NHCOCH₃的化合物。

在另一个实施方案中，SARM化合物为式II中的X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为卤素的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式II中的X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式II中的X为O，Z为CN，Y为CF₃，而Q为卤素的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式II中的X为O，Z为CN，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃的化合物。

在另一个实施方案中，有效地1)治疗肌消耗病症；2)预防肌消耗病症；3)治疗、预防、压制、抑制或减少由肌消耗病症导致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌消耗病症导致的肌消耗；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制由于肌消耗病症导致的肌蛋白分解代谢的SARM化合物是式III的化合物：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；

A为选自以下的环：

B为选自以下的环：

其中A和B不可同时为苯环；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN CR₃或SnR₃；

Q₁和Q₂彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF₃、CNCR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSRNHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR，

Q₃和Q₄彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF₃、CN CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSRNHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR；

W₁为O、NH、NR、NO或S；和

W₂为N或NO。

在另一个实施方案中，有效地1)治疗肌消耗病症；2)预防肌消耗病症；3)治疗、预防、压制、抑制或减少由肌消耗病症导致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌消耗病症导致的肌消耗；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制由于肌消耗病症导致的肌蛋白分解代谢的SARM化合物是式IV的化合物：

其中 X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₂为F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、NR₂、SR；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其结合的苯环一起构成由以下结构表示的稠合环系统：

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CNCR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其结合的苯环一起为结构A、B或C代表的稠合环系统：

n为整数1-4；和

m为整数1-3。

在另一个实施方案中，有效地1)治疗肌消耗病症；2)预防肌消耗病症；3)治疗、预防、压制、抑制或减少由肌消耗病症导致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌消耗病症导致的肌消耗；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制由于肌消耗病症导致的肌蛋白分解代谢的SARM化合物由以下结构表示：

在一个实施方案中，该方法包括施用含有SARM和制药学上可接受的载体的药物组合物。

在一个实施方案中，肌消耗病症是由病理(pathology)、病痛(illness)、疾病(disease)或相关症状(condition)导致的。在另一个实施方案中，病理、病痛、疾病或相关症状为慢性的。在另一个实施方案中，病理、病痛、疾病或相关症状为遗传性的。在另一个实施方案中，病理、病痛、疾病或相关症状为神经性的。在另一个实施方案中，病理、病痛、疾病或相关症状为传染性的。

在另一个实施方案中，病理、病痛、疾病或症状为肌营养不良、肌萎缩、X连锁脊延髓肌萎缩(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾病、少肌症、肺气肿、软骨病、HIV感染、AIDS或心肌病。

在另一个实施方案中，肌消耗病症为与年龄有关的肌消耗病症、与废用性去适应作用有关的肌消耗病症、或者由慢性下腰痛导致的肌消耗病症、烧伤、中枢神经系统(CNS)损伤或损害、外周神经损伤或损害、脊髓损伤或损害、化学性损伤或损害以及酒精中毒。在另一个实施方案中，肌消耗病症为慢性肌消耗病症。

本发明提供一种安全有效的治疗、预防、压制、抑制或减少由肌消耗导致的肌肉损失的方法，其具体用于治疗患有肌消耗病症，例如慢性肌消耗病症的患者。

附图的简要说明

图1：雄激素对雌性大鼠咬肌的MHC IIb mRNA表达的影响。A)在1.2％的琼脂糖凝胶上分辩MHC IIb转录物(590bp)，内部参照为18S mRNA(488bp)；B)直方图分析对照(C，无药物处理)组、丙酸睾酮(TP)处理组和化合物V处理组。

图2：丙酸睾酮和化合物V对肌球蛋白重链(MHC)IIb mRNA表达的作用。完整的雄性Sprague-Dawley大鼠用安慰剂、丙酸睾酮(5mg/kg/天)或化合物V(1mg/kg/天)处理。直方图显示化合物V对咬肌(上)和腓肠肌(下)的作用。

图3：化合物V和VI对大鼠的雄激素和合成代谢活性。具有正常睾丸功能的雄性大鼠(无外科处理)不进行处理(完整组)，用化合物V(0.5mg/天)、化合物VI(0.5mg/天)或丙酸睾酮(TP，0.5mg/天)处理，并确定雄激素反应组织的重量(前列腺-图3A，精囊-图3B，和提肛肌-图3C)。

图4：化合物V和VI对大鼠的雄激素产生和合成代谢的活性。雄性大鼠接受单侧睾丸切除术(单侧睾丸切除术)不进行处理(完整组)，只用赋形剂(PEG 300)处理、化合物V(0.5mg/天)、化合物VI(0.5mg/天)或丙酸睾酮(TP，0.5mg/天)处理，并测定雄激素反应组织的重量(前列腺-图4A，精囊-图4B，和提肛肌-图4C)。

图5：化合物V和VI对大鼠的雄激素产生和合成代谢的活性。雄性大鼠接受双侧睾丸切除术(阉割)不进行处理(完整组)，或只用赋形剂(PEG 300)处理、化合物V(0.5mg/天)、化合物VI(0.5mg/天)或丙酸睾酮(TP，0.5mg/天)处理，并测定雄激素反应组织的重量(前列腺-图5A，精囊-图5B，和提肛肌-图5C)。

图6：剂量反应曲线。大鼠不进行处理，或用0.1、0.3、0.5、0.75和1.0mg/天的化合物V、化合物VI或丙酸睾酮(TP)处理，并测定雄激素反应组织的重量(前列腺-图6A，精囊-图6B，和提肛肌-图6C)。结果绘成以完整组作为对照的百分率的图。

图7：化合物VI-IX对大鼠的剂量反应曲线。大鼠不进行处理，或用0.1、0.3、0.5、0.75和1.0mg/天的化合物VI(A)、化合物VII(B)、化合物III(C)或化合物IX(D)处理，并确定雄激素反应组织(前列腺和精囊)和提肛肌的重量。

图8：化合物X对大鼠的剂量反应曲线。阉割大鼠不处理(对照)，或用0.1、0.25、0.5、0.75和1mg/天的化合物X处理，并确定雄激素反应组织(前列腺和精囊)和提肛肌的重量。完整组代表具有正常睾丸功能的雄性大鼠(未作外科处理)。

图9：化合物XI和XII对大鼠的雄激素产生和合成代谢的活性。雄性大鼠接受双侧睾丸切除术(阉割)并不处理(阉割对照)，或者用1mg/天的化合物XI或XII处理，并确定雄激素反应组织(前列腺和精囊)和提肛肌的重量。完整组代表具有正常睾丸功能的雄性大鼠(未作外科处理)。

发明详述

本发明提供了：1)一种预防患者肌消耗疾病的方法；2)一种治疗患者肌消耗疾病的方法；3)一种治疗、预防、压制、抑制或减少患有肌消耗疾病的患者肌肉损失的方法；4)一种治疗、预防、抑制、减少或制止患有肌消耗疾病的患者的肌消耗的方法；和/或5)一种通过给患有肌消耗病症的患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合而治疗、预防、抑制、减少或压制患者肌蛋白分解代谢的方法。

因而，在一个实施方案中，本发明提供一种治疗患者肌消耗疾病的方法，包括给患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，在一个实施方案中，本发明提供一种预防患者肌消耗疾病的方法，包括给患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗、预防、压制、抑制或减少患有肌消耗疾病的患者肌肉损失的方法，包括给患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗、预防、压制、抑制或减少患有肌消耗病症的患者肌消耗的方法，所述方法包括给患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们中的任意组合的步骤。

雄激素受体选择性调节剂(SARMS)

雄激素受体选择性调节剂(SARMs)是一类以雄激素受体为靶点的物质(ARTA)，表现出类似雄激素受体非甾体类配体的促进雄激素生成与合成代谢的活性。这些新的物质用于治疗男性多种与激素有关的症状，例如性功能障碍、性欲降低、勃起功能障碍、性腺机能减退、少肌症，骨质缺乏症、骨质疏松症、认知和情绪改变、抑郁、贫血、头发损失、肥胖、良性前列腺增生和/或前列腺癌症。而且，SARM可用于口服睾酮替代治疗，以及前列腺癌症的成像。此外，SARM可用于女性治疗多种与激素有关的症状，包括例如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、少肌症、骨质缺乏症、骨质疏松症、认知和情绪改变、抑郁、贫血、头发损失、肥胖、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。

其中 G为O或S；

X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR，

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

Q为烷基、卤素、CF₃、CNCR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、

NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、

CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、

NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或

者Q与其结合的苯环一起构成结构如A、B或C所示的

稠合环系统：

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、

CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；和

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

在一个实施方案中，SARM为式I的化合物的类似物。在另一个实施方案中，SARM为式I的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，SARM为式I的化合物的异构体。在另一个实施方案中，SARM为式I的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，SARM为式I的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，SARM为式I的化合物的药物制品。在另一个实施方案中，SARM为式I的化合物的水合物。在另一个实施方案中，SARM为式I的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，SARM为式I的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在一个实施方案中，SARM化合物为其中的X为O的式I的化合物。在一个实施方案中，SARM化合物为其中的G为O式I的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Z为NO₂的式I的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Z为CN的式I的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Y为CF₃的式I的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Q为NHCOCH₃的式I的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Q为F的式I的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的T为OH的式I的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的R₁为CH₃的式I的化合物。

其中 X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

Q为烷基、卤素、CF₃、CN CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其结合的苯环一起构成结构如A、B或C所示的稠合环系统，：

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、

CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或

OH。

在一个实施方案中，SARM为式II的化合物的类似物。在另一个实施方案中，SARM为式II的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，SARM为式II的化合物的异构体。在另一个实施方案中，SARM为式II的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，SARM为式II的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，SARM为式II的化合物的药物制品。在另一个实施方案中，SARM为式II的化合物的水合物。在另一个实施方案中，SARM为式II的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，SARM为式II的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在一个实施方案中，SARM化合物为其中的X为O的式II的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Z为NO₂的式II的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Z为CN式II的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Y为CF₃的式II的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Q为NHCOCH₃的式II的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Q为F的式II的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的Q为卤素，即F、Cl、Br或I的式II的化合物。

在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为卤素的式II的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃的式II的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的X为O，Z为CN，Y为CF₃，而Q为卤素的式II的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为其中的X为O，Z为CN，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃的式II的化合物。

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

A为选自以下的环：

B为选自以下的环：

其中A和B不可同时为苯环；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN CR₃或SnR₃；

Q₁和Q₂彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF₃、CN CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSRNHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；

Q₃和Q₄彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF₃、CN、CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO2CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR；

W₁为O、NH、NR、NO或S；和

W₂为N或NO。

在一个实施方案中，SARM为式III的化合物的类似物。在另一个实施方案中，SARM为式III的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，SARM为式III的化合物的异构体。在另一个实施方案中，SARM为式III的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，SARM为式III的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，SARM为式III的化合物的药物制品。在另一个实施方案中，SARM为式III的化合物的水合物。在另一个实施方案中，SARM为式III的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，SARM为式III的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在一个实施方案中，SARM化合物为式III中X为O的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式III中G为O的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式I中T为OH的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式III中R₁为CH₃的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式III中Z为NO₂的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式III中Z为CN的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式III中Y为CF₃的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式III中Q₁为NHCOCH₃的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式III中的Q₁为F的化合物。

取代基Z和Y可位于携带这些取代基的环(本段落中“A”环)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一个实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一个实施方案中，取代基Z在A环的对位，而取代基Y在A环的间位。

取代基Q₁和Q₂可位于携带这些取代基的环(本段落中“B”环)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Q₁在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q₂为氢。在另一个实施方案中，取代基Q₁在B环的对位，而取代基Q₂为氢。在另一个实施方案中，取代基Q₁为NHCOCH₃并在B环的对位，而取代基Q₂为氢。

其中 X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其结合的苯环一起形成以下结构的稠合环系统：

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CNCR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其结合的苯环一起形成结构如A、B或C所示的稠合环系统：

n为整数1-4；和

m为整数1-3。

在一个实施方案中，SARM为式IV的化合物的类似物。在另一个实施方案中，SARM为式IV的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，SARM为式IV的化合物的异构体。在另一个实施方案中，SARM为式IV的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，SARM为式IV的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，SARM为式IV的化合物的药物制品。在另一个实施方案中，SARM为式IV的化合物的水合物。在另一个实施方案中，SARM为式IV的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，SARM为式IV的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在一个实施方案中，SARM化合物为式IV中X为O的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中G为O的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中Z为NO₂的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中Z为CN的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中Y为CF₃的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中Q为NHCOCH₃的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中Q为F的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中T为OH的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中R₁为CH₃的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中Q为F而R₂为CH₃的化合物。在另一个实施方案中，SARM化合物为式IV中Q为F而R₂为Cl的化合物。

取代基Z、Y和R₃可处于携带这些取代基的环(本段落中“A”环)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一个实施方案中，取代基Y为在A环的间位。在另一个实施方案中，取代基Z在A环的对位，而取代基Y在A环的间位。

取代基Q和R₂可处于携带这些取代基的环(本段落中“B”环)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q为NHCOCH₃并在B环的对位。

如这里所考虑到的，当整数m和n大于1时，取代基R₂和R₃不限于一个特定的取代基，并可以是上列取代基的任意组合。

在另一个实施方案中，有效地1)治疗肌消耗病症；2)预防肌消耗病症；3)治疗、预防、压制、抑制或减少由肌消耗病症导致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌消耗病症导致的肌消耗；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制由于肌消耗病症导致的肌蛋白分解代谢的SARM化合物是式V的化合物：

在一个实施方案中，SARM为式V的化合物的类似物。在另一个实施方案中，SARM为式V的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，SARM为式V的化合物的异构体。在另一个实施方案中，SARM为式V的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，SARM为式V的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，SARM为式V的化合物的药物制品。在另一个实施方案中，SARM为式V的化合物的水合物。在另一个实施方案中，SARM为式V的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，SARM为式V的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物的任意组合。

在另一个实施方案中，有效地1)治疗肌消耗病症；2)预防肌消耗病症；3)治疗、预防、压制、抑制或减少由肌消耗病症导致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌消耗病症导致的肌消耗；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制由于肌消耗病症导致的肌蛋白分解代谢的SARM化合物是下式的化合物

和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合。

本发明SARM化合物中的取代基R在此定义为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。

“烷基”基团是指饱和脂肪烃，包括直链、支链和环烷基团。在一个实施方案中，烷基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-6个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-4个碳。烷基可以未被取代或者被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和硫烷基。

“链烯基”指不饱和烃基，包括具有一个或多个双键的直链、支链和环基团。链烯基可以具有一个双键、二个双键、三个双键等。链烯基的实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。链烯基可以未被取代，或被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和硫烷基。

“卤代烷基”指上文定义的烷基，由一个或多个卤素原子，包括F、Cl、Br或I等取代。

“芳基”指具有至少一个碳环芳香基团或杂环芳香基团的芳香基团，其可以未被取代，或者被一个或多个以下的基团取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫或硫烷基。芳环的非限制性实例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。

“羟基”指OH基团。本领域技术人员理解，当本发明化合物中的T为OR时，R不是OH。卤素基团指F、Cl、Br或I。

“芳基烷基”指与芳基结合的烷基，其中烷基和芳基如上文定义。芳基烷基的一个实例为苄基。

如本文所述的，本发明涉及SARM化合物和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们的组合用于治疗/预防肌消耗病症的应用。因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM的药物制品。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM的类似物、衍生物、异构体、代谢物，药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物的任意组合。

如此处定义，术语“异构体”包括但不局限于光学异构体和类似物、构型异构体和类似物、构象异构体和类似物等。

在一个实施方案中，本发明包括多种SARM化合物的光学异构体的应用。本领域技术人员将认识到本发明的SARM包含至少一个手性中心。因此，在本发明的方法中所用的SARM可以光学活性或外消旋形式存在或分离。某些化合物还可以表现为多晶形。应该理解本发明包括任何外消旋、光学活性、多晶形或立体异构形式或它们的混合物，这些形式具有用于治疗这里所述的与雄激素有关的症状的性能。在一个实施方案中，SARM是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，SARM是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，SARM是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，SARM是包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本领域中众所周知制备光学活性形式的方法(例如，通过重结晶技术、由光学活性原料合成、手性合成或使用手性固定相进行色谱分离而拆分外消旋形式))。

本发明包括氨基取代的化合物与有机或无机酸，例如柠檬酸和盐酸所形成的“药学上可接受的盐”。本发明还包括这里所述的氨基取代化合物的N-氧化物。药学上可接受的盐还可以通过用无机碱，例如氢氧化钠，处理酚类化合物而制备。而且，酚类化合物的酯类可以用脂族羧酸或芳香羧酸，例如乙酸和苯甲酸酯制备。

本发明进而包括SARM化合物的衍生物。术语“衍生物”包括但不局限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明还包括SARM化合物的水合物。术语“水合物”包括但不局限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。

本发明还包括SARM化合物的代谢物。术语“代谢物”意指由一种物质经代谢或代谢过程产生的任何物质。

本发明还包括SARM化合物的药物制品。术语“药物制品”在这里定义为适于药用的组合物(药物组合物)。

雄激素选择性调节剂化合物的生物活性

正如本文所涉及的，本发明的SARM化合物用于治疗、预防、压制、抑制或减少本文定义的肌消耗病症的发生。完好的雄激素受体(AR)信号通路决定骨胳肌的适宜发育，而且，完好的AR信号通路增加瘦肉质量、肌肉强度和肌蛋白合成。

肌肉是一种主要用作能量来源的身体组织。体内存在三种类型的肌肉：a)骨胳肌-负责移动肢体和身体外部区域的肌肉；b)心肌-心脏肌肉；和c)平滑肌-在动脉和肠壁上的肌肉。

消耗症状或病症在此定义为以至少部分异常的、渐进性的身体、器官或组织的质量损失为特征的症状或病症。耗损症状可以作为病理上的结果发生，例如癌症，或者可能由于生理或代谢症状导致，例如可能由于长期卧床休息或肢体被固定(如在铸塑内)导致的废用性去适应。耗损症还可能与年龄相关。在耗损症期间发生的身体质量损失的特征是总体重损失，或者器官重量损失，例如由于组织蛋白减少而导致骨或肌肉的质量损失。

这里所互换使用的术语“肌消耗”(muscle wasting或muscularwasting)指渐进性肌肉质量损失和/或渐进性肌无力和退化，包括控制运动的骨胳肌或随意肌，控制心脏(心肌病)的心肌和平滑肌。在一个实施方案中，肌消耗症状或疾病是指慢性肌消耗症状或疾病。“慢性肌消耗”在此定义为一种慢性(即持续一段长时间)渐进性肌肉质量损失和/或慢性渐进性肌无力和退化。

在肌消耗过程中发生的肌肉质量损失以可表征为肌蛋白通过分解代谢而降解。蛋白分解代谢发生的原因是异常高蛋白降解速率、异常的低蛋白合成速率以及二者的结合。肌蛋白分解代谢或消除，无论是由高程度蛋白降解或低程度蛋白合成导致，都引起肌肉质量减少和肌消耗。术语“分解代谢”具有本技术领域中公认的含义，特别是指以能量燃烧为形式的代谢。

肌消耗可以作为病理、疾病、症状或病症的结果发生。在一个实施方案中，病理、病痛、疾病或症状为慢性。

在另一个实施方案中，病理、病痛、疾病或症状为遗传性的。在另一个实施方案中，病理、病痛、疾病或症状为神经性的。在另一个实施方案中，病理、病痛、疾病或症状为传染性的。如本文所述，使用本发明的化合物和组合物施用治疗的病理、疾病、症状或病症是直接或间接产生肌肉质量消耗(即损失)的病理、疾病、症状或病症，即肌消耗病症。

这些包括但不局限于肌营养不良、肌萎缩、恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾病、少肌症、肺气肿、软骨病、HIV感染、AIDS或心肌病。

在另一个实施方案中，肌消耗病症由诸如以下的传染性疾病导致：肠病毒、EB病毒、带状疱疹、HIV、锥虫病、流感、柯萨奇、传染性单核细胞增多症、立克次体、毛线虫或血吸虫病。

肌营养不良是遗传性疾病，其特征在于控制运动的骨髓肌或随意肌无力和退化。心肌和某些其它随意肌在某些形式的肌营养不良中也受影响。主要的肌营养不良的形式为：杜兴氏肌营养不良、肌强直性营养不良、杜兴氏肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良；肓胛骨肌营养不良，先天性肌营养不良、眼咽肌营养不良、末梢肌营养不良和Emery-Dreifuss型肌营养不良。

肌营养不良可能影响所有年龄阶段的人。虽然某些形式开始在婴儿或儿童期变得明显，但其它形式直到中年或以后才明显。杜兴氏肌营养不良是最常见的作用于儿童的肌营养不良。肌强直性营养不良在成人疾病中最为常见。

肌萎缩的特征是肌肉日益消耗或减少以及肌肉质量丢失。例如，脊髓灰质炎后肌萎缩是作为脊髓灰质炎后综合征(PPS)部分发生的肌消耗。萎缩包括无力、肌肉疲劳和疼痛。

另一类肌萎缩是X连锁脊延髓肌萎缩(SBMA-还已知为Kennedy病)。这种疾病由X染色体上的雄激素受体基因的缺损导致，仅影响男性，并发生在成年期。由于主要的病因是雄激素受体突变，因此目前的治疗策略不是雄激素替代疗法。目前已进行了一些研究，施用外源性丙酸睾酮以提高雄激素水平，并期望克服雄激素不敏感以及可能提供合成代谢作用。超生理水平的睾酮补充疗法具有某些局限性和潜在的严重并发症。

恶病质是由疾病导致或作为病痛的副作用所引起的无力和体重损失。心脏恶病质，即心肌和骨骼肌的肌蛋白耗损是充血性心力衰竭的一个特征。癌症恶病质是在实体瘤和血液恶性肿瘤中发生的综合征，其表现为体重损失及脂肪组织与瘦肉质量的大量损耗。对于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)来说，恶病质是一种与人体免疫缺陷病毒(HIV)有关的肌病和/或肌无力/消耗，它是一种AIDS常见的临床症状。患有与HIV有关的肌病或肌肉无力或消耗的个体通常经历显著的体重损失、普遍的或近侧肌无力、触痛和肌萎缩。

少肌症是一种折磨老年人和慢性疾病患者的衰弱性疾病，其特征是肌肉质量的减少和功能的丧失[Nair K.S.Mayo Clin Proc2000 Jan；75 Suppl：S14-8]。目前已确定合成代谢的甾体类可以预防和/或逆转与年龄、疾病和外伤有关的瘦肉身体组织的损失(骨髓肌质量减少)[Sheffield-Moore，Ann.Med.32：181-186，2000；Bhasin，S.Mayo Clin Proc 2000 Jan；75 Suppl：S70-5]。而且，身体瘦肉质量的增加与某些肌肉消耗病症的发病率和死亡率降低相关。

此外，其它环境和条件与肌消耗病症有关联，并能导致肌消耗病症。例如，研究表明在严重的慢性下腰痛的情况下，存在脊柱旁肌消耗。

肌消耗还与高龄有关。据信，一般的老龄无力是肌消耗导致的。当身体衰老时，骨髓肌增加的部分被纤维组织代替。其结果是肌肉力量、性能和耐力明显减小。

由于病痛或损伤导致的长期住院或者例如在肌体固定时发生的废用性去适应也可以导致肌消耗。研究表明患有损伤、慢性病痛、烧伤、外伤或癌症的患者在长期住院的情况下发生长期的单侧肌消耗，结果是身体质量减小。

中枢神经系统(CNS)的损伤或伤害也与肌消耗病症有关。CNS的损伤或伤害例如可以是由疾病、外伤或化学物质导致。实例包括中枢神经损伤或损害、外周神经损伤或损害和脊髓损伤或损害。

最后，酒精中毒被认为与肌消耗病症有关。

如本文所述，本发明提供一类作为雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物的化合物。这些化合物用于预防和治疗肌消耗病症，其分为雄激素受体激动剂(AR激动剂)、部分激动剂或雄激素受体拮抗剂(AR拮抗剂)。

受体激动剂是一种结合受体并将其活化的物质。受体部分激动剂是一种结合受体并将其部分活化的物质。受体拮抗剂是一种结合受体并将其失活的物质。如这里所证明的，本发明的SARM化合物具有组织选择性，其中一种试剂根据组织的不同，可以是激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂。例如，SARM化合物可以刺激肌肉组织，同时抑制前列腺组织。在一个实施方案中，用于治疗和预防肌消耗病症的SARMs是AR激动剂，因此用于结合并活化AR。在另一个实施方案中，SARM是AR拮抗剂，因而用于结合并将AR失活。用于测定本发明的化合物是否为AR激动剂或拮抗剂的方法对本领域技术人员来说是众所周知的。例如，可以通过测定重量来监测SARM化合物保持和/或刺激含有AR的组织，如前列腺和精囊的生长的能力，从而确定AR激动活性。可以通过监测SARM化合物抑制含有AR的组织生长的能力来确定AR拮抗活性。

在另一个实施方案中，本发明的SARM化合物可以归类为部分AR激动剂/拮抗剂。SARM在某些组织中，是AR激动剂，其导致AR应答基因转录的增加(例如肌肉合成代谢作用)。在其它组织中，这些化合物用作AR的睾酮/DHT竞争性抑制剂，以阻止天然雄激素的激动作用。

本发明的SARM化合物可逆或不可逆地结合雄激素受体。在一个实施方案中，SARM化合物可逆地结合雄激素受体。在另一个实施方案中，SARM化合物不可逆地结合雄激素受体。本发明的化合物可能含有允许将雄激素受体烷基化(即形成共价键)的官能团(亲合力标记)。因而，在这种情况下，化合物不可逆地结合受体，从而不能被甾类物质，例如内源性配体DHT和睾酮取代。

本发明提供一种安全有效的方法，用于治疗、预防、压制、抑制或减少由于肌消耗导致的肌肉损失和/或肌蛋白分解代谢，特别是是用于治疗患有肌消耗病症的患者。在一个实施方案中，受试者为哺乳动物患者。在另一个实施方案中，受试者为人患者。在另一个实施方案中，受试患者为男性患者。在另一个实施方案中，受试患者为女性患者。

药物组合物

本发明提供一种组合物和一种药物组合物的应用：通过施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合以及制药学上可接受的载体而用于治疗患有肌消耗病症的患者，预防肌消耗病症，治疗、预防、压制、抑制或减少患有肌消耗病症患者的肌肉损失，治疗、预防、抑制、减少或压制患有肌消耗病症的患者的肌消耗，和治疗、预防、抑制、减少或压制患有肌消耗病症的患者肌蛋白分解代谢。

本文所用的“药物组合物”意指“治疗有效量”的活性成份即SARM化合物和制药学上可接受的载体或稀释剂。这里所用的“治疗有效量”指对确定的病症和给药方案产生治疗效果的量。

包含SARM试剂的药物组合物可以通过任何本领域技术人员已知的方法，例如通过肠胃外、癌旁、透粘膜、透皮、肌内、静脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内或瘤内等途径施用于患者。

在一个实施方案中，药物组合物口服，并因此制成适于口服的形式，即作为固体或液体制剂。适宜的固体口服制剂包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、药丸剂等。适宜的液体口服制剂包括溶液、悬浮液、分散液、乳液、油。在本发明的一个实施方案中，SARM化合物制成胶囊。根据此实施方案，本发明的组合物包含SARM活性化合物和惰性载体或稀释剂和硬凝胶胶囊。

进而，在另一个实施方案中，药物组合物通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂来给药。适宜的液体制剂包括溶液、悬浮液、分散液、乳液、油等。在一个实施方案中，药物组合物静脉内施用，并因此制成适于静脉给药的形式。在另一个实施方案中，药物组合物动脉内施用，并因此制成适于动脉给药的形式。在另一个实施方案中，药物组合物肌肉施用，并因此制成适于肌内给药的形式。

进而，在另一个实施方案中，药物组合物局部施用于身体，因此制成适于局部给药的形式。适宜的局部制剂包括凝胶、软膏、乳膏、洗液、滴剂等。对于局部给药，SARM试剂或它们的生理学上耐受的衍生物，例如盐、酯、N-氧化物等，和含有或不含有药物载体的生理学上可接受的稀释剂制备成溶液、悬浮液或乳液等剂型应用。

进而，在另一个实施方案中，药物组合物制成栓剂，例如直肠栓剂或尿道栓剂。进而，在另一个实施方案中，药物组合物通过皮下植入药丸的形式而施用。在另一个实施方案中，药丸在一定时间内控制释放SARM试剂。

在另一个实施方案中，活性化合物可以包被在囊泡，特别是脂质体中，进行输送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat et al.，in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，ibid.，pp.317-327；see generallyibid)。

这里所用的“制药学上可接受的载体或稀释剂”是本领域技术人员众所周知的。载体或稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或稀释剂、用于液体制剂的液体载体或稀释剂以及它们的混合物。

固体载体/稀释剂包括但不局限于树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预凝胶化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素材料(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素)、环糊精、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。

对于液体制剂，制药学上可接受的载体可以是水或非水溶液、悬浮液、乳液或油类。非水溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇和注射有机酯，如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。油类的实例为石油、动物、蔬菜或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。

肠胃外赋形剂(用于皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)包括氯化钠溶液、Ringer’s右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸化Ringer’s和不挥发油类。静脉内赋形剂包括液体和营养补充剂、电解质补充剂(如基于Ringer右旋糖的电解质补充剂)等。实例为无菌液体，例如水和油，其加入或不加入表面活性剂和其它制药学上可接受的辅料。一般地，水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液，以及二醇类如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是用于注射溶液。油的实例为石油、动物、蔬菜或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。

此外，组合物还可以包含粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、炭、纤维素乙酯、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、羟乙酸淀粉钠)、多种pH和离子强度的缓冲液(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、用于防止表面吸附的添加剂如白蛋白和明胶、洗涤剂(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、渗透增强剂、增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧剂(例如抗坏血酸、金属重亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、粘性增加试剂(例如炭、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、增甜剂(例如天冬甜素、柠檬酸)、防腐剂(例如硫汞撒、苄醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠)、助流剂(例如胶体二氧化硅)、增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如炭、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠)、聚合物包衣(例如泊咯沙姆或poloxamine)、包衣和薄膜形成试剂(例如纤维素乙酯、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。

在一个实施方案中，这里提供的药物组合物是控释组合物，即控制SARM化合物在给药后一段时间内释放的组合物。控释或持续释放组合物包括亲脂性储存体(depot)(例如脂肪酸、蜡、油类)的制剂。在另一个实施方案中，组合物为即时释放组合物，即所有的SARM化合物在给药后立即释放的组合物。

在另一个实施方案中，药物组合物可以在控制释放系统中输送。例如，试剂可以通过静脉内输液、植入渗透泵、透皮贴、脂质体或其它施用方式给药。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。在另一个实施方案中，控释系统可以置于治疗靶标即脑的邻近处，从而仅需要部分系统剂量(参见，如Goodson，inMedical Applications of controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984)。其它控释系统在Langer的综述中讨论(Science249：1527-1533(1990))。

组合物还可以包括将活性物质加入进聚合化合物如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂中或所述颗粒制剂上，或加到脂质体、微乳液、胶束、单层或多层囊泡、红细胞血影或球状体上。这些组合物将影响物理状态、溶解性、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。

本发明还包括用聚合物(例如泊咯沙姆或poloxamine)包被的颗粒组合物)，以及与靶向组织特异性受体的抗体、配体或抗原偶联的化合物，或者与组织特异性受体的配体偶联的化合物。

本发明还包括通过水溶性聚合物如丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共价结合而修饰的化合物。与对应的未修饰的化合物相比，已知被修饰的化合物在静脉注射后在血液中表现出大大延长长的半衰期(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；和Katre等人，1987)。这些修饰还可以增加化合物在水溶液中的溶解度，消除聚集，提高化合物的物理和化学稳定性，并大大降低化合物的免疫原性和反应性。结果是，理想的体内生物活性可以通过以比未修饰的化合物更低的频率或更小的剂量施用这种聚合物-化合物的加合物来实现。

包含活性组份的药物组合物的制备在本技术领域中是已知的，例如采用混合、制粒或片剂形成的方法。一般将活性治疗成份与制药学上可接受和与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服药，将SARM试剂和它们的生理耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等，与常用于此目的的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成为适于给药的形式，例如片剂、包衣片、硬或软明胶胶囊、水、醇或油溶液。对于肠胃外给药，如果需要的话，用通常和适合用于此目的的物质如稳定剂或其它物质，将SARM试剂或它们的生理耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等转化成溶液、悬浮液或乳液。

可以将活性组分制成中和的药学上可接受的盐的形式的组合物。药学上可接受的盐包括加酸成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)，可用无机酸如盐酸或磷酸，或者有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、杏仁酸等。由游离羧基形成的盐可以与无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱，如异丙基胺、三甲基胺、2-乙基氨基乙醇、组胺、普鲁卡因等形成。

为作药用，SARM的盐应该是药学上可接受的盐。但是其它的盐也可以用于制备本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。本发明化合物的适宜的药学上可接受的盐包括加酸成盐，例如，通过将本发明的化合物的溶液与制药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸混合而得。

这里定义的“接触”意指将本发明的SARM化合物加到在试管、烧瓶、组织培养物、芯片、阵列、平板、微板、毛细管等中的包含酶的样品，并在足以允许SARM与酶结合的温度和时间下培养。使样品与SARM或其它特异性结合组分接触的方法对本领域技术人员来说是已知的，并可以根据所进行的试验方案的类型来选择。孵育方法也是标准的，并是本领域技术人员已知的。

在另一个实施方案中，术语“接触”意指将本发明的SARM化合物引入接受治疗的患者，并使SARM化合物与雄激素受体在体内发生接触。

本文所用的术语“治疗(treating)”包括预防性和病症缓解性治疗。本文所用的术语“减少(reducing)”、“压制(suppressing)”和“抑制(inhibiting)”的常规理解的含义是减少或降低。本文所用的术语“发展(progression)”意指范围和严重程度增加、进展、生长或变糟。本文所用的术语“复发”意指缓解后疾病的反复。

本文所用的术语“施用(administering)”指使受试者与本发明的SARM化合物接触。这里所用的施用可以在体外，即在试管，或者在体内，即在活生物体如人的细胞或组织中完成。在一个实施方案中，本发明包括给患者施用本发明的化合物。

在一个实施方案中，本发明的方法包括施用SARM化合物作为唯一的活性成分。但是，在本发明范围之内还包括以下的方法：1)治疗肌消耗病症；2)预防肌消耗病症；3)治疗、预防、压制、抑制或减少由于肌消耗病症导致的肌肉损失；4)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌消耗病症导致的肌消耗；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌消耗病症导致的肌蛋白分解代谢，所述方法包括施用SARM化合物和一种或多种治疗剂。这些试剂包括且不局限于：LHRH类似物、可逆的抗雄激素、抗雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMS)、抗癌药、5α-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、其它雄激素受体选择性调节剂(SARMS)、睾酮、合成代谢甾类、生长激素和通过其它核激素受体作用的试剂。

因此，在一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和LHRH类似物的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和可逆的抗雄激素制剂的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和抗雌激素的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和SERM的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和抗癌药的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和5α-还原酶抑制剂的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和芳香酶抑制剂的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和孕激素的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和另一种SARM的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和睾酮的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和合成代谢甾类的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和生长激素的组合物和药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含雄激素受体选择性调节剂化合物和通过其它核激素受体起作用的试剂的组合物和药物组合物。

本发明考虑多个剂量范围的实施方案。剂量范围可以为0.1-80mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为0.1-50mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为0.1-20mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为0.1-10mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为0.1-5mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为0.5-5mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为0.5-50mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为5-80mg/天在另一个实施方案中，剂量范围为35-65mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为35-65mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为20-60mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为40-60mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为45-60mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为40-60mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为60-120mg/天.在另一个实施方案中，剂量范围为120-240mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为40-60mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为240-400mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为45-60mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为15-25mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为5-10mg/天。在另一个实施方案中，剂量范围为55-65mg/天。在一个实施方案中，剂量为20mg/天。在另一个实施方案中，剂量为40mg/天。在另一个实施方案中，剂量为60mg/天。

以下提供的实施例用于更为充分地解释本发明的某些实施方案，但是不应以任何方式将它们理解为限定本发明的宽保护范围。

实验详述部分

实施例1

雄激素受体选择性调节剂(SARMS)和

睾酮对完整雌性大鼠骨骼肌的作用

化合物V(N-[4-硝基-3-三氟甲基)苯基]-(2S)-3-[4-(乙酰基氨基)苯氧基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺)，是一种下式表示的雄激素受体选择性调节剂：

化合物V是与AR具有强效结合亲和性的AR配体，表现出组织选择性雄激素和合成代谢作用，并且具有口服生物利用度。化合物V是一种强有力的合成代谢试剂，其保持阉割雄性大鼠的提肛肌的质量。

肌球蛋白重链(MHC)是骨骼肌中主要的蛋白质，它是由组织特异性和发育调节方式表达的多基因家族编码的[Adams G.R.，Zeng S.A.，Baldwin K.M.Am.J.Physiol.276：R954-R961，1999]。为进一步证明化合物V在肌肉中的重要性，已通过用RT-PCR监测MHC亚型表达来证明非甾类合成代谢试剂对骨骼机的直接作用。在稳定状态下，mRNA表达一般与MHC蛋白质表达平行发生。由于MHC mRNA的转录发生在MHC蛋白质翻译之前，并且与western印迹法相比RT-PCR的敏感度较大，因此可以检测mRNA表达中的快速变化并将其用于分析肌肉合成代谢的细微的动态影响[Wright C.，Haddad F.，Qin A.X.，Baldwin K.M.J.Appl.Phys.83(4)：1389-1396，1997]。

方法：

大鼠肌肉组织收集在5体积的RNA later溶液(Ambion，cat.#7020)中，并在4℃下保存直至RNA分离。在FastPrep FP120仪器(Qbiogene)上，设定时间为45秒，速度为6.5，并使用RNAqueous-4PCR试剂盒(Ambion，cat#1914)和FastRNA greentubes(Qbiogene，cat.#6040-600)，来分离总RNA。1μg总RNA采用Retroscript试剂盒(Ambion，cat#1710)进行逆转录。将混合物于42℃下温育60分钟，然后在92℃下放置10分钟，随后在冰上冷却并用于PCR反应。

相对定量的RT-PCR方法用于分析大鼠咬肌(MM)和提肛肌(LA)中的MHC mRNA的表达。内标使用18S核糖体RNA(QuantumRNA classic 18S Internal Standard，Ambion，cat.#1716)。确定用于实现与所感兴趣基因相同的扩增水平的所有引物PCR反应的线性范围以及18S引物与竞争者的最佳比率。

引物来自IDT，基于目前发表的设计获得(Wright et al.，J.Appl.Phys.1997；83：1389)，序列为：5′GAAGGCCAAGAAGGCCATC3′。

为了设计与新生序列完美匹配的上游引物，对常见引物做了必要的微小修饰(表1)。但是，这些退化的常见引物的最佳退火温度未改变，且它们以与常见引物如用于PCR反应的5′-寡核苷酸相同的方式使用。用于PCR反应的3′-寡核苷酸由各个不同的MHC基因的3′-未翻译区设计，其中这些序列对各MHC基团有高度特异性[Wright等人，1997]。

表1.用于PCR扩增反应的寡核苷酸引物

MHC亚型	常见引物	反义引物
MHC亚型	常见引物	反义引物	IIb	5′GAAGGCCAAGAAGGCCATC3′	5′GTGTGATTTCTTCTGTCACC3′
IIx	5′GAAGGCCAAGAAGGCCATC3′	5′GGTCACTTTCCTGCTTTGGA3′	IIb	5′GAAGGCCAAGAAGGCCATC3′	5′GTGTGATTTCTTCTGTCACC3′
IIx	5′GAAGGCCAAGAAGGCCATC3′	5′GGTCACTTTCCTGCTTTGGA3′	新生	5′GAAGGCCAAGAAGGCCATC3′	5′GCGGCCTCCTCAAGATGCGT3′

将5单位的Taq DNA聚合酶(Roche，cat#1146165)、200μM各dNTP(Invitrogen，cat.#R725-01)、0.2μM各MHC引物(IDT)、1μl来自逆转录反应的cDNA和4μl 18S引物：竞争者混合物用于50μL PCR反应。通过以下步骤完成扩增：在PTC-100可编程热控制器(MJ Research，Inc.)中，最初在94℃下完成3分钟变性的步骤，然后完成用于MHC引物对的优化的周期数，每个周期由94℃下45秒、48℃下60秒、72℃下90秒和最后步骤的72℃下5分钟组成。PCR产物用琼脂糖凝胶电泳分析[20-μl等分试样的50μl PCR反应物装载在包含0.2mg/ml溴化乙锭的1.5％琼脂糖凝胶(在1×Tris-Acetate-EDTA缓冲液中)，溴化乙锭用以可视化PCR产物。凝胶在紫外(UV)光下使用偏振片瞬间57号薄膜照相以产生凝胶图像。扫描图像，并通过Image Quant软件(Molecular Dynamics)测定DNA带的光密度(OD)的大小，并扣除背景(因此局部背景直接与宽范围内的DNA数量成比例)。MHC带的密度(OD值)除以对照条带的密度，从而校正任何PCR反应中效率的差别。各实验组MHC基团的含量计算为对照组中MHC值的百分率(表2)。

结果：

从未处理的完整雌性大鼠身上切割的咬肌的MHC IIb表达设为对照水平(代表100％)(见图1a的直方图)。通过与未处理的对照比较，评价了用雄激素对完整的雌性大鼠的处理对咬肌的MHC IIb的作用。结果表明丙酸睾酮对咬肌具有正作用，其将MCH型IIb转录增加至未处理对照的142％(图1b)。发现化合物V具有类似的作用，它将MHC IIb转录水平增加到124％(图1b)。实际未转化的数据(PCR结果)如图1a所示。

对这些相同的大鼠的提肛肌进行切割，并对MHC家族成员的表达模式进行评价。数据表明，所有用雄激素(TP或化合物V)处理14和28天的动物具有位于除了提肛肌之外的部位的肌肉，且这种组织的进一步的RT-PCR特征证明存在MHC型IIb和极少量表达的MHC亚型IIx和新生异构型。SDS-PAGE以及使用MHC类型II特异性抗体进行免疫印迹实验，揭示单一的条带，其表观分子量范围为大约200kDa。这些结果与提肛肌的存在一致[Talmadge R.J.和Roy R.R.J.Appl.Physiol.75(5)：2337-2340，1993]。

表2.在琼脂糖凝胶上解析谱带的强度，表示为所有点的象素的平均强度

处理	18S	IIb	IIb/18S	％
处理	18S	IIb	IIb/18S	％	对照	102	46	0.45	100
TP	141	90	0.64	141.5	对照	102	46	0.45	100
TP	141	90	0.64	141.5	化合物V	171	96	0.56	124.5

在咬肌和腓肠肌类似的实验中，将从未处理的完整雄性大鼠切割的咬肌和腓肠肌设为对照水平(代表100％)，检测其相关的MHC IIb表达(图2)。与未处理的对照组比较评价用雄激素对完整雄性大鼠的处理对来自咬肌或腓肠肌的MHCIIb的作用。结果表明，丙酸睾酮对咬肌具有正性作用，其将MHC类型IIb的转录增加到未处理的对照组的120(±14)％(图2-上方)。化合物V还在肌肉中合成代谢，其中MHC类型IIb增加至117(±13)％(图2-上方)。在腓肠肌中，观察到类似的结果。丙酸睾酮对腓肠肌有正作用，其将MHC类型IIb的转录增加到未处理的对照组的139(±47)％(图2-下方)。化合物V还在肌内中合成代谢，并将MHC类型IIb增加到162(±54)％(图2-下方)。

结论：

这些结果证明，由化合物V和TP例证的二种雄激素受体选择性调节剂(SARM)对完整雌性和雄性大鼠的骨胳肌系统具有直接的合成代谢作用，这些通过MHC的mRNA表达的净增加来得以确定。此外，用这些合成代谢试剂持续14和28天时间的处理导致提肛肌肌肉过度肥大。数十年以来睾酮被认为一种合成代谢雄激素。本文已证明，以化合物V举例示出的雄激素受体选择性调节剂(SARM)是具有口服生物利用度的非甾类试剂，其对雄性大鼠具有组织选择性合成代谢作用并增加肌肉质量。上文所述的雄激素受体选择性调节剂(SARM)可以用于治疗其它疾病或症状中的与衰老和慢性病痛有关的少肌症分解代谢综合征和女性性功能障碍。

实施例2

化合物V和VI对不同激素状态大鼠的药理学活性和组织选择性

申请人先前的研究表明，化合物V是阉割雄性大鼠的一种有力和有效的雄激素受体选择性调节剂(SARM)。为提供一种对于最终接受这种药物的大部分男人的代表性模型，申请人完成了临床前研究，比较了化合物V、化合物VI-另一种有效SARM和丙酸睾酮(TP)对处在不同激素状态的雄性大鼠的药理学作用和组织选择性。引入具有正常睾丸功能(即完整而未进行外科处理)的雄性大鼠，以检查化合物V对血液中具有正常睾酮水平的动物的作用。引入接受单侧睾丸切除术(即外科切除一个睾丸)的雄性大鼠以检查化合物V和VI对雄激素缺乏动物的作用。

方法：

化合物V和VI在田纳西州大学(Memphis，TN)的DuaneMiller博士实验室中合成并鉴定。雄性Sprague-Dawley大鼠购自Harlan Biosciences(Indianapolis，IN)。将动物保持12小时亮和暗的循环，并任意获得食物和水。所有的动物研究经过俄亥俄州大学动物爱护和使用委员会的复审和批准，并遵守实验室动物爱护原则(NIH publication#85-23，1985修订)。将称重为187-214g的不成熟雄性Sprague-Dawley大鼠随机分成9组，每组5只动物。在开始药物处理前1天，第4组至第6组以及第7组至第9组分别经阴囊中线进行切割而接受单侧或双侧睾丸切除术。第1组至第3组不经受外科手术。所有施用于动物的药物均用聚乙二醇300(PEG 300)溶解制备成新鲜的溶液。第4组和第7组只用赋形剂(即PEG 300)处理。第3、6和9组动物通过植入皮下渗透泵(Model 2002，Durect Corporation，Palo Alto，CA)而接受丙酸睾酮(TP，0.5mg/天)。第2、5和8组动物通过植入皮下渗透泵而接受化合物V或化合物VI(0.5mg/天)。在药物处理14天后，将大鼠称重、麻醉并处死。移出腹部前列腺、精囊和提肛肌并称重。还从动物中移出渗透泵以检查泵操作是否正确。将所有器官的重量用体重进行归一化，并使用单因素ANOVA分析组间的任何差异在统计学上是否显著，α值在p＜0.05下预先设定。前列腺和精囊的重量用作评价雄激素活性的指数，而提肛肌重量用于评价合成代谢活性。在任何可以应用的地方，通过单因素ANOVA统计学进行全血含量分析或血清化学物质曲线图的分析，α值在p＜0.05下预先设定。

结果：

如表3和图3所示，在完整(即未阉割)的动物中，与对照动物相比，化合物V将前列腺的大小减少到79％(图3A)，而在精囊(图3B)或提肛肌(图3C)的大小方面没有统计学上显著的变化。化合物V的药理学作用和组织选择性在单侧睾丸切除动物(表3和图4)中更为显著。化合物V将前列腺(图4A)和精囊(图4B)的大小分别减少到75％和79％，并将提肛肌的大小(图C)增大到未处理的单侧睾丸切除动物的108％。这些观察结果表明化合物V在前列腺和精囊中作为部分激动剂，并在提肛肌中作为完全激动剂。没有观察到负面的药理学效应。如表3和图5与6所示的阉割动物中也有类似的结果。

表3.化合物V和TP对完整、单侧睾丸切除和阉割大鼠的雄激素

和合成代谢作用的比较(％完整对照组，n＝5)。

器官对照组化合物V TP

(0.5mg/天) (0.5mg/天)

完整 100.00±13.13 79.41±9.32^* 97.45±10.82

前列腺单侧睾丸切除 86.42±19.52 74.69±8.44^* 98.57±7.98

阉割 7.19±1.25 32.55±11.65^* 76.78±10.43^*

完整 100.00±18.84 90.54±12.10 103.95±13.23

精囊单侧睾丸切除 102.93±7.47 78.55±13.58^ 114.19±23.81

阉割 8.97±1.23 16.47±5.21^* 63.48±17.05^*

完整 100.00±12.69 109.15±14.68 95.61±9.34

提肛肌单侧睾丸切除 92.94±7.83 108.10±8.92 98.63±10.47

阉割 42.74±5.22 100.65±10.86^ 87.27±10.25^

^*p＜0.05与完整对照组相比

p＜0.05与相同的外科手术状态(即完整、单侧睾丸切除或阉割)的TP相比

^p＜0.05与相同的外科手术状态的对照组相比

表4显示了化合物V和VI对雄激素产生与合成代谢活性之间的比较。

表4化合物VI和V对TP的雄激素产生和合成代谢活性的比较

器官处理 E_max 相对效 ED₅₀ 相对效力

(％完整对照组) 力 (mg/天)

TP 120.6±13.4 1.00 0.13±0.03 1.00

前列腺 VI 14.5±0.7 0.12 0.42±0.04 0.31

V 35.2±0.4 0.29 0.43±0.01 0.30

雄激素

TP 70.0±18.8 1.00 0.12±0.02 1.00

精囊 VI 12.7±3.1 0.18 0.38±0.26 0.32

V 28.5±0.8 0.40 0.55±0.22 0.22

TP 104.2±10.1 1.00 0.15±0.03 1.00

合成代谢提肛肌 VI 74.9±0.4 0.72 0.44±0.01 0.34

V 101.0±1.0 0.97 0.14±0.01 1.07

结论：

化合物V对完整、单侧睾丸切除和阉割雄性大鼠表现出有效和组织选择性的药理学作用。化合物V导致完整未阉割、单侧睾丸切除和阉割动物前列腺重量显著减小，且在对增加阉割动物前列腺重量的作用方面不如TP。在精囊(另一个通常认为是表征雄激素作用的器官)中观察到类似的药理学作用，例外的是化合物V对完整动物的精囊的重量没有作用。化合物V处理导致单侧睾丸切除和阉割动物的提肛肌重量显著增加。这些结果大于用TP处理后观察到的作用。这些数据表明化合物V的组织选择性的药理学作用。注意到这些效果是在不存在任何显著的FSH，LH和睾酮(未显示)血浆浓度变化的情况下观察到的。总之，这些数据表明化合物V在雄性动物中引起最佳的药理学曲线，确定它是新一类的具有口服生物利用度和组织选择性的SARM的第一成员。

实施例3

雄激素受体选择性调节剂经选择性卤化修饰后在去鼠在的药理学

活性和组织选择性

表5所示的化合物VI-X在田纳西州大学(Memphis，TN)的Duane Miller博士实验室中合成并鉴定。

化合物VI-X的组织选择性和药理学活性作用研究按照实施例2所述的方法进行。

表5表明化合物VI-IX的化学结构和结合亲和性。结合亲和性测定的方法如He et al.，Eur.J.Med.Chem.(2002)，619-634和Mukherjee et al，Xenobiotica(1996)，26，117-122所述。

表5：

结果：

如图7所示，化合物VI-IX在阉割雄性大鼠中表现出组织选择性药理学作用，且与产生雄性激素组织(即前列腺和精囊)相比，对合成代谢组织(即提肛肌)具有较高的效力。化合物VI-IX均具有合成代谢作用，以剂量依赖的方式增加提肛肌的重量。化合物VI、VIII和IX(分别为图7A、C和D)将提肛肌的重量增至接近完整对照组的值。化合物VII(图7B)的作用更加显著地将提肛肌的重量增加到超过完整对照组的值。在前列腺或精囊的大小方面没有显著的统计学差异。这些数据表明化合物VI-IX的药理学作用具有组织选择性。

实施例4

化合物X在大鼠中的药理学活性和组织选择性

在田纳西州大学(Memphis，TN)的Duane Miller博士实验室中合成并鉴定化合物X(表6)。

化合物X的组织选择性和药理学作用如实施例2和3所述测定。

表6显示化合物X的化学结构和结合亲和性。结合亲和性的测定方法如He等人所述。

表6：

结果：

如表7和图8所示，化合物X对阉割雄性大鼠的药理学作用表现出组织选择性，且与雄激素产生组织(即前列腺和精囊)相比，对合成代谢组织(即提肛肌)具有较高的效力。化合物X对前列腺(在1.0mg/天下为完整组织的8.7±1.39％)和精囊(在1.0mg/天下为完整组织的10.7±0.91％)表现出很小的药理学活性，这表明它用作这些组织的一种微弱的部分激动剂。重要的是，化合物X在1.0mg/天下表现高度有效的合成代谢活性，使提肛肌恢恢复至在完整动物上观察到的结果的75.2±9.51％。

表7.平均(平均±S.D.)器官重量

前列腺提肛肌精囊

完整对照 1001±1.28 100±12.12 100±2.48

阉割对照 7.6±0.68 45.9±10.84 8.4±1.05

0.10mg/天 6.4±0.82 54.9±5.77 8.8±1.18

0.25mg/天 5.7±0.61 61.0±5.23 7.6±1.37

0.50mg/天 6.2±0.56 55.0±9.23 9.3±1.57

0.75mg/天 7.6±0.74 68.9±8.46 9.8±3.65

1.00mg/天 8.7±1.39 75.2±9.51 10.7±0.91

实施例5

化合物XI和XII对大鼠的药理学活件和组织选择件

在田纳西州大学(Memphis，TN)的Duane Miller博士实验室中合成并鉴定化合物XI和XII(表8)。

化合物XI和XII的组织选择性和药理学作用如实例2-4所述测定。

表8显示化合物X的化学结构和结合亲和性。结合亲和性的测定方法如He等人所述。

表8：

结果：

如表9和图9所示，化合物XI和XII对阉割雄性大鼠表现出组织选择性药理学作用，且与雄激素产生组织(即前列腺和精囊)相比，对合成代谢组织(即提肛肌)具有较高的效力。化合物XI对前列腺(在注射后在1.0mg/天下为完整组织的33.1±8.5％)和精囊(在注射后在1.0mg/天下为完整组织的23.6±8.8％)表现出部分药理学活性，这表明它对这些组织是一种微弱的部分激动剂。重要的是，化合物XII在1.0mg/天下表现高度有效的合成代谢活性，使提肛肌恢复至在完整动物(每天注射)上观察到结果的112.8±9.4％和完整动物(泵)上观察到结果的122.5±10.4％。化合物XII对前列腺(在1.0mg/天剂量下为完整动物的7.2±1.4％)和精囊(在1.0mg/天剂量下为完整动物的7.2±0.9％)表现很小的药理学活性，这表明它对这些组织是一种微弱的部分激动剂。重要的是，化合物XII在1.0mg/天剂量下表现出合成代谢活性，将提肛肌恢复到在在完整动物上观察到的结果的55.83±2.84％。

表9：

	完整	阉割	XI(泵)	XI(每日注射)	XII(每日注射)
	完整	阉割	XI(泵)	XI(每日注射)	XII(每日注射)	前列腺	100±14.3	6.2±2.5	40.3±10.0	33.1±8.5	7.2±1.4
精囊	101±26.8	8.1±1.8	30.9±5.7	23.6±8.8	7.2±0.9	前列腺	100±14.3	6.2±2.5	40.3±10.0	33.1±8.5	7.2±1.4
精囊	101±26.8	8.1±1.8	30.9±5.7	23.6±8.8	7.2±0.9	提肛肌	102±8.1	40.9±9.4	122.5±10.4	112.8±9.4	55.83±2.84

^*通过渗透泵用GT×02-CK2-1 1mg/天处理的参照组。

本领域技术人员理解，本发明不受以上具体显示和描述的内容限制。进而，本发明的保护范围由以下的权利要求书定义。

Claims

1.一种治疗患者肌消耗疾病的方法，所述方法包括给该患者施用一种雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物的步骤。

2.权利要求1中的方法，其中该方法包括施用该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物，或者它们的任意组合。

3.根据权利要求1的方法，其中该SARM化合物由式I的结构表示：

其中G为O或S；

X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR，

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；和

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

4.根据权利要求1的方法，其中该SARM化合物由式II的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。

5.根据权利要求4的方法，其中X为O。

6.根据权利要求4的方法，其中Y为CF₃。

7.根据权利要求4的方法，其中Z为NO₂。

8.根据权利要求4的方法，其中Z为CN。

9.根据权利要求4的方法，其中Q为卤素。

10.根据权利要求4的方法，其中Q为NHCOCH₃。

11.根据权利要求4的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为卤素。

12.根据权利要求4的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

13.根据权利要求4的方法，其中X为O，Z为CN，Y为CF₃，而Q为卤素。

14.根据权利要求4的方法，其中X为O、Z为CN，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

15.根据权利要求1的方法，其中该SARM化合物由式III的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

A为选自以下的环：

B为选自以下的环：

其中A和B不可同时为苯环；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN CR₃或SnR₃；

Q₁和Q₂彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF₃、CN CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSRNHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR，

W₁为O、NH、NR、NO或S；和

W₂为N或NO。

16.根据权利要求1的方法，其中该SARM化合物由式IV的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃，或者R₃与其结合的苯环一起形成由以下结构表示的稠合环系统：

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

Q为H、烷基、卤素、CF₃、CN CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OH、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其结合的苯环一起为结构A、B或C代表的稠合环系统：

n为整数1-4；和

m为整数1-3。

17.根据权利要求1的方法，其中该SARM化合物由下式的结构表示：

18.权利要求1的方法，其中该肌消耗病症是由病理、病痛、疾病或症状导致的。

19.权利要求18的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为神经性、传染性、慢性或遗传性。

20.权利要求18的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为肌营养不良、肌萎缩、X连锁脊延髓肌萎缩(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾病、少肌症、肺气肿、软骨病、HIV感染、AIDS或心肌病。

21.根据权利要求1的方法，其中该肌消耗病症为与年龄有关的肌消耗病症、与废用性去适应作用有关的肌消耗病症、或者由慢性下腰痛导致的肌消耗病症、烧伤、中枢神经系统(CNS)损伤或损害、外周神经损伤或损害、脊髓损伤或损害、化学性损伤或损害或者酒精中毒。

22.根据权利要求1的方法、其中该肌消耗病症为慢性肌消耗病症。

23.根据权利要求1的方法，其中该施用包括施用包含该SARM和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合以及药学上可接受的载体的药物组合物。

24.根据权利要求23的方法，其中该施用包括给该患者静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的该药物组合物；给该患者皮下植入包含该药物组合物的药丸；让该患者口服液体或固体形式的该药物组合物；或者给该患者的皮肤表面局部施用该药物组合物。

25.根据权利要求23的方法，其中该药物组合物为药丸、片剂、胶囊、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。

26.一种预防、压制、抑制或减少患者肌消耗病症的发生的方法，所述方法包括给该患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物的步骤。

27.权利要求26的方法，其中该方法包括施用该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物，或者它们的任意组合。

28.根据权利要求26的方法，其中该SARM化合物由式I的结构表示：

其中G为O或S；

X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

Q为烷基、卤素、CF₃、CN CR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSRNHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其结合的苯环一起为结构A、B或C代表的稠合环系统：

R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；和R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

29.根据权利要求26的方法，其中该SARM化合物由式II的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

30.根据权利要求29的方法，其中X为O。

31.根据权利要求29的方法，其中Y为CF₃。

32.根据权利要求29的方法，其中Z为NO₂。

33.根据权利要求29的方法，其中Z为CN。

34.根据权利要求29的方法，其中Q为卤素。

35.根据权利要求29的方法，其中Q为NHCOCH₃。

36.根据权利要求29的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为卤素。

37.根据权利要求29的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

38.根据权利要求29的方法，其中X为O、Z为CN，Y为CF₃，而Q为卤素。

39.根据权利要求29的方法，其中X为O、Z为CN，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

40.根据权利要求26的方法，其中该SARM化合物由式III的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

A为选自以下的环：

B为选自以下的环：

其中A和B不可同时为苯环；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN CR₃或SnR₃；

W₁为O、NH、NR、NO或S；和

W₂为N或NO。

41.根据权利要求26的方法，其中该SARM化合物由式IV的结构表示：

其中X构成一连接键，为O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

n为整数1-4；和

m为整数1-3。

42.根据权利要求26的方法，其中该SARM化合物由下式的结构表示：

43.权利要求26的方法，其中该肌消耗病症是由病理、病痛、疾病或症状导致的。

44.权利要求43的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为神经性、传染性、慢性或遗传性。

45.权利要求43的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为肌营养不良、肌萎缩、X连锁脊延髓肌萎缩(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾病、少肌症、肺气肿、软骨病、HIV感染、AIDS或心肌病。

46.根据权利要求26的方法，其中该肌消耗病症为与年龄有关的肌消耗病症、与废用性去适应作用有关的肌消耗病症、或者由慢性下腰痛导致的肌消耗病症、烧伤、中枢神经系统(CNS)损伤或损害、外周神经损伤或损害、脊髓损伤或损害、化学性损伤或损害或者酒精中毒。

47.根据权利要求26的方法，其中该肌消耗病症为慢性肌消耗病症。

48.根据权利要求26的方法，其中该施用包括施用包含该SARM和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合以及药学上可接受的载体的药物组合物。

49.根据权利要求48的方法，其中该施用包括给该患者静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的该药物组合物；给该患者皮下植入包含该药物组合物的药丸；让该患者口服液体或固体形式的该药物组合物；或者给该患者的皮肤表面局部施用该药物组合物。

5O.权利要求48的方法，其中该药物组合物为药丸、片剂、胶囊、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。

51.一种治疗、预防、压制、抑制或减少患有肌消耗病症的患者肌肉损失的方法，所述方法包括给该患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物的步骤。

52.权利要求51的方法，其中该方法包括施用该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物，或者它们的任意组合。

53.根据权利要求51的方法，其中该SARM化合物由式I的结构表示：

其中G为O或S；

X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

54.根据权利要求51的方法，其中该SARM化合物由式II的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

55.根据权利要求54的方法，其中X为O。

56.根据权利要求54的方法，其中Y为CF₃。

57.根据权利要求54的方法，其中Z为NO₂。

58.根据权利要求54的方法，其中Z为CN。

59.根据权利要求54的方法，其中Q为卤素。

60.根据权利要求54的方法，其中Q为NHCOCH₃。

61.根据权利要求54的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为卤素。

62.根据权利要求54的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

63.根据权利要求54的方法，其中X为O，Z为CN，Y为CF₃，而Q为卤素。

64.根据权利要求54的方法，其中X为O，Z为CN，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

65.根据权利要求51的方法，其中该SARM化合物由式III的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

A为选自以下的环：

B为选自以下的环：

其中A和B不可同时为苯环；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN CR₃或SnR₃；

W₁为O、NH、NR、NO或S；和

W₂为N或NO。

66.根据权利要求51的方法，其中该SARM化合物由式IV的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

n为整数1-4；和

m为整数1-3。

67.根据权利要求51的方法，其中该SARM化合物由下式的结构表示：

68.权利要求51的方法，其中该肌消耗病症是由病理、病痛、疾病或症状导致的。

69.权利要求68的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为神经性、传染性、慢性或遗传性。

70.权利要求68的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为肌营养不良、肌萎缩、X连锁脊延髓肌萎缩(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾病、少肌症、肺气肿、软骨病、HIV感染、AIDS或心肌病。

71.根据权利要求51的方法，其中该肌消耗病症为与年龄有关的肌消耗病症、与废用性去适应作用有关的肌消耗病症、或者由慢性下腰痛导致的肌消耗病症、烧伤、中枢神经系统(CNS)损伤或损害、外周神经损伤或损害、脊髓损伤或损害、化学性损伤或损害或者酒精中毒。

72.根据权利要求51的方法，其中该肌消耗病症为慢性肌消耗病症。

73.根据权利要求51的方法，其中该施用包括施用包含该SARM和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合以及制药学上可接受的载体的药物组合物。

74.根据权利要求73的方法，其中该施用包括给该患者静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的该药物组合物；给该患者皮下植入包含该药物组合物的药丸；让该患者口服液体或固体形式的该药物组合物；或者给该患者的皮肤表面局部施用该药物组合物。

75.根据权利要求73的方法，其中该药物组合物为药丸、片剂、胶囊、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。

76.一种治疗、预防、抑制、减少或制止患有肌消耗疾病的患者的肌消耗的方法，所述方法包括给该患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物的步骤。

77.权利要求76的方法，其中该方法包括施用该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物，或者它们的任意组合。

78.根据权利要求76的方法，其中该SARM化合物由式I的结构表示：

其中G为O或S；

X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

79.根据权利要求76的方法，其中该SARM化合物由式II的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

80.根据权利要求79的方法，其中X为O。

81.根据权利要求79的方法，其中Y为CF₃。

82.根据权利要求79的方法，其中Z为NO₂。

83.根据权利要求79的方法，其中Z为CN。

84.根据权利要求79的方法，其中Q为卤素。

85.根据权利要求79的方法，其中Q为NHCOCH₃。

86.根据权利要求79的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为卤素。

87.根据权利要求79的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

88.根据权利要求79的方法，其中X为O、Z为CN，Y为CF₃，而Q为卤素。

89.根据权利要求79的方法，其中X为O、Z为CN，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

90.根据权利要求76的方法，其中该SARM化合物由式III的结构表示：

其中 X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

A为选自以下的环：

B为选自以下的环：

其中A和B不可同时为苯环；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN CR₃或SnR₃；

Q₁和Q₂彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF₃、CNCR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSRNHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR、

Q₃和Q₄彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF₃、CNCR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSRNHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR；

W₁为O、NH、NR、NO或S；和

W₂为N或NO。

91.根据权利要求76的方法，其中该SARM化合物由式IV的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₃为F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、SnR₃或者R₃与其结合的苯环一起形成由以下结构表示的稠合环系统：

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

n为整数1-4；和

m为整数1-3。

92.根据权利要求76的方法，其中该SARM化合物由下式的结构表示：

93.权利要求76的方法，其中该肌消耗病症是由病理、病痛、疾病或症状导致的。

94.权利要求93的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为神经性、传染性、慢性或遗传性。

95.权利要求93的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为肌营养不良、肌萎缩、X连锁脊延髓肌萎缩(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾病、少肌症、肺气肿、软骨病、HIV感染、AIDS或心肌病。

96.根据权利要求76的方法，其中该肌消耗病症为与年龄有关的肌消耗病症、与废用性去适应作用有关的肌消耗病症、或者由慢性下腰痛导致的肌消耗病症、烧伤、中枢神经系统(CNS)损伤或损害、外周神经损伤或损害、脊髓损伤或损害、化学性损伤或损害或者酒精中毒。

97.根据权利要求76的方法，其中该肌消耗病症为慢性肌消耗病症。

98.根据权利要求76的方法，其中该施用包括施用包含该SARM和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合以及制药学上可接受的载体的药物组合物。

99.根据权利要求98的方法，其中该施用包括给该患者静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的该药物组合物；给该患者皮下植入包含该药物组合物的药丸；让该患者口服液体或固体形式的该药物组合物；或者给该患者的皮肤表面局部施用该药物组合物。

100.根据权利要求98的方法，其中该药物组合物为药丸、片剂、胶囊、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。

101.一种治疗、预防、抑制、减少或压制患有肌消耗病症的患者肌蛋白分解代谢的方法，所述方法包括给该患者施用雄激素受体选择性调节剂(SARM)化合物的步骤。

102.权利要求101的方法，其中该方法包括施用该SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物或N-氧化物，或者它们的任意组合。

103.根据权利要求101的方法，其中该SARM化合物由式I的结构表示：

其中G为O或S；

X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

Q为烷基、卤素、CF₃、CNCR₃、SnR₃、NR₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR；或者Q与其结合的苯环一起为结构A、B或C代表的稠合环系统：

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

104.根据权利要求101的方法，其中该SARM化合物由式II的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN、CR₃或SnR₃；

105.根据权利要求104的方法，其中X为O。

106.根据权利要求104的方法，其中Y为CF₃。

107.根据权利要求104的方法，其中Z为NO₂。

108.根据权利要求104的方法，其中Z为CN。

109.根据权利要求104的方法，其中Q为卤素。

110.根据权利要求104的方法，其中Q为NHCOCH₃。

111.根据权利要求104的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为卤素。

112.根据权利要求104的方法，其中X为O，Z为NO₂，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

113.根据权利要求104的方法，其中X为O、Z为CN，Y为CF₃，而Q为卤素。

114.根据权利要求104的方法，其中X为O、Z为CN，Y为CF₃，而Q为NHCOCH₃。

115.根据权利要求101的方法，其中该SARM化合物由式III的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

A为选自以下的环：

B为选自以下的环：

其中 A和B不可同时为苯环；

Z为NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y为CF₃、F、I、Br、Cl、CN CR₃或SnR₃；

W₁为O、NH、NR、NO或S；和

W₂为N或NO。

116.根据权利要求101的方法，其中该SARM化合物由式IV的结构表示：

其中X为一个键、O、CH₂、NH、Se、PR、NO或NR；

G为O或S；

T为OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R₁为CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

Z为NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y为CF₃、F、Br、Cl、I、CN或SnR₃；

n为整数1-4；和

m为整数1-3。

117.根据权利要求101的方法，其中该SARM化合物由下式的结构表示：

118.权利要求101的方法，其中该肌消耗病症是由病理、病痛、疾病或症状导致的。

119.权利要求118的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为神经性、传染性、慢性或遗传性。

120.权利要求118的方法，其中该病理、病痛、疾病或症状为肌营养不良、肌萎缩、X连锁脊延髓肌萎缩(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾病、少肌症、肺气肿、软骨病、HIV感染、AIDS或心肌病。

121.根据权利要求101的方法，其中该肌消耗病症为与年龄有关的肌消耗病症、与废用性去适应作用有关的肌消耗病症、或者由慢性下腰痛导致的肌消耗病症、烧伤、中枢神经系统(CNS)损伤或损害、外周神经损伤或损害、脊髓损伤或损害、化学性损伤或损害或者酒精中毒。

122.根据权利要求101的方法，其中该肌消耗病症为慢性肌消耗病症。

123.根据权利要求101的方法，其中该施用包括施用包含该SARM和/或它的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物或它们的任意组合以及制药学上可接受的载体的药物组合物。

124.根据权利要求123的方法，其中该施用包括给该患者静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的该药物组合物；给该患者皮下植入包含该药物组合物的药丸；让该患者口服液体或固体形式的该药物组合物；或者给该患者的皮肤表面局部施用该药物组合物。

125.根据权利要求123的方法，其中该药物组合物为药丸、片剂、胶囊、溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。