CN100346789C

CN100346789C - 治疗脑、脊柱或神经损伤的nk－1受体拮抗剂的用途

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Publication number: CN100346789C
Application number: CNB028135423A
Authority: CN
Inventors: T·霍夫曼; A·J·尼莫; A·斯雷特; P·万肯; R·漫克
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-07-10
Filing date: 2002-07-03
Publication date: 2007-11-07
Anticipated expiration: 2022-07-03
Also published as: IL159350A0; CA2451566A1; PL369535A1; RU2004102397A; NO332847B1; NO20040057L; AU2002328837B2; AR037008A1; EP1621195A3; PE20030238A1; CA2451566C; US20060247240A1; PL211246B1; RU2304435C2; WO2003006016A3; KR100589106B1; US20110053954A1; UY27374A1; HRP20031071A2; KR20040029362A

Abstract

本发明涉及NK-1受体拮抗剂(任选与镁盐联合)在制备用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤的药物中的用途，其中NK-1受体拮抗剂为通式(I)的化合物及其药学上可接受的酸加成盐和前体药物，可以单独给药，也可以与镁盐联合给药，通式(I)中的R、R¹、R²、R^2′、R³、R⁴在说明书中有定义。所述化合物的示例为N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺。本发明还涉及用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤的含有一种或多种此类NK-1受体拮抗剂和药学上可接受的赋形剂的药用组合物，任选与镁盐联合。

Description

治疗脑、脊柱或神经损伤的NK-1受体拮抗剂的用途

本发明涉及NK-1受体拮抗剂及其用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤的用途。

脑、脊柱或神经损伤通常由意外事故引起，并且通常会造成运动原缺乏和认知缺乏的进一步恶化，这种恶化会加剧事故幸存者的发病率。由于生活方式不同，社会上的年轻人更倾向于发生该类事故。而且此类事故的损伤造成的经济损失也是巨大的。因此，任何增加该类事故中的生还和促进神经损伤的恢复的努力对社会均有很大好处。

神经激肽-1(NK-1)或物质P是天然存在的十一肽，属于肽的速激肽家族，速激肽之所以这样命名是由于它们具有快速收缩血管外平滑肌组织的作用。神经激肽-1或物质P的受体为G蛋白-偶合受体的超家族成员，并被称为NK-1受体。此受体广泛分布于哺乳动物的整个神经系统(特别脑和脊柱神经节)并且在循环系统和外周组织(特别是十二指肠、空肠和泌尿道)也存在。受体被认为与下文所述的大量的各种生物过程调节有关。

哺乳动物速激肽物质P的中枢及外周作用与大量的炎性紊乱相关，包括偏头痛、风湿性关节炎、哮喘及炎性肠疾病，并且与呕吐反射调节以及中枢神经系统(CNS)疾病的调节有关，所述疾病如帕金森病(Neurosci.Res.，7，187-214，(1996))、焦虑(Can.J.Phys.，75，612-621，(1997))和抑郁(Science，281，1640-1645，(1998))。

速激肽受体拮抗剂在某些疾病中的作用于“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，(1993))中有描述，这些疾病包括：疼痛、头痛(特别是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、吗啡脱瘾症状减轻、心血管改变、水肿(如热损伤引起的水肿)、慢性炎症疾病(如风湿性关节炎、哮喘/支气管反应过度和其他呼吸疾病，包括过敏性鼻炎)、内脏炎性疾病(包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、眼部损伤和眼部炎性疾病。

另外，神经激肽-1受体拮抗剂在治疗大量的与过量或不均衡的速激肽(特别是物质P)相关的生理紊乱中有所开发。与物质P相关的紊乱的实例包括中枢神经系统紊乱，如焦虑、抑郁和精神病(国际专利申请公开号WO95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。

还认为神经激肽-1受体拮抗剂可以用于治疗运动病和诱发性呕吐。

通过选择性的神经激肽-1-受体拮抗剂减少顺铂诱导的呕吐在The NewEngland Journal of Medicine(Vol.340，No.3，190-195，(1999))中有所描述。

此外，US专利号5,972,938描述了一个给予速激肽受体拮抗剂(如NK-1受体拮抗剂)来治疗心理免疫或身心紊乱的方法。

用于治疗某种形式的尿失禁的神经激肽1受体拮抗剂的用途在Neuropeptides 32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中有进一步描述。

欧洲专利申请EP-A-721 778涉及特定的化合物在用于治疗哺乳动物下列紊乱的药物制备中的用途：中风、癫痫、头部创伤、脊髓创伤、中风或血管闭塞引起的缺血性神经元损伤、兴奋毒神经元损伤和肌萎缩性脊侧索硬化。

据报道，NK-1受体拮抗剂在治疗外伤性脑损伤中也有较好的疗效(国际专利申请号PCT/AU01/00046，公开号WO 01/52844)。NK-1受体拮抗剂N-乙酰基-L-色氨酸在改善创伤性脑损伤(TBI)后的神经学上的效果在法国的La Grande Motte召开的国际速激肽会议2000(2000年10月17-20日)上由Nimmo教授作了口头公开(作者：Nimmo，A.J.，Bennett，C.J.，Hu，X.，Cernak，I.，Vink，R.)。

用于治疗或预防慢性非细菌性前列腺炎和前列腺痛的NK-1受体拮抗剂的用途在国际专利申请号WO 99/59583中有所描述。

国际专利申请号WO 01/01922描述了物质P拮抗剂在治疗腺癌、特别是泌尿道肿瘤如前列腺癌中的用途。

申请人已发现下列通式的化合物和药学上可接受的酸加成盐及它们的前体药物为选择性的、脑穿透的NK-1受体拮抗剂，特别适于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤：

其中：

R为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；

R¹为氢或卤素；或

R和R¹可以一起为-CH＝CH-CH＝CH-；

R²和R²′分别独立为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或氰基；或

R²和R²′可以一起为-CH＝CH-CH＝CH-，任选被1或2个选自低级烷基、卤素和低级烷氧基的取代基取代；

R³如果出现两次，则分别独立为氢、低级烷基；或者，如果出现两次，则与它们连接的碳原子一起形成环烷基；

R⁴为氢、-N(R⁵)₂、-N(R⁵)(CH₂)_nOH、-N(R⁵)S(O)₂-低级烷基、-N(R⁵)S(O)₂-苯基、-N＝CH-N(R⁵)₂、-N(R⁵)C(O)R⁵、下式的环状叔胺：

或基团

或者R⁴为-(C≡C)_mR⁷或-(CR′＝CR″)_mR⁷

其中R⁷为：

a)卤素；

b)氰基；或下列基团：

c)-(CR′R″)_m-R⁸；

d)-C(O)NR′R″；

e)-C(O)O(CH₂)_nR⁸；

f)-C(O)R⁸；

g)-N(OH)-(CH₂)_nR⁸；

h)-NR′C(O)-(CH₂)_nR⁸；

i)-N[C(O)-R′]₂；

j)-OR⁹；

k)-(CH₂)_n-SR⁹、-(CH₂)_n-S(O)R⁹或-(CH₂)_n-S(O)₂R⁹；

l)芳基、任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH₂)_mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′和-C(O)R′；

m)为5或6元杂芳基基团，含有1-4个选自N、O或S的杂原子，并可以任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH₂)_mOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″和-C(O)R′；

n)为下式的5或6元饱和环状叔胺

该基团还可含有一个选自N、O或S的杂原子；

R′/R″相互独立，为氢、羟基、低级烷基、环烷基或芳基，其中低级烷基、环烷基或芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NRR″″、硝基、-(CH₂)_mOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR和-C(O)R；

R/R″″相互独立，为氢、低级烷基、环烷基或芳基；

R⁸为氢、氰基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳基，任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH₂)_mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′和-C(O)R′；或为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基，并且可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH₂)_mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′；

R⁹为氢、低级烷基、三氟甲基或芳基，其中低级烷基或芳基基团可以任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH₂)_mOR′、-C(O)OR′或-C(O)R ′；或为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基基团，并且可以任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH₂)_mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′；

R¹⁰为-C(O)-(CH₂)_mOH或氧；

或者R⁴为下列通式的N-氧化物：

其中R¹¹和R^11′相互独立，为-(CH₂)_pOR¹²或低级烷基，其中R¹²为氢、低级烷基或苯基；或者

R¹¹和R^11′与它们连接的N-原子一起形成下式的环状叔胺：

其中R¹³为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-(CH₂)_pOH、-COOR³、-CON(R³)₂、-N(R³)CO-低级烷基或-C(O)R³；

R⁵相互独立，为氢、C_3-6-环烷基、苄基、苯基或低级烷基；

R⁶为氢、羟基、低级烷基、-(CH₂)_nCOO-低级烷基、-N(R⁵)CO-低级烷基、羟基-低级烷基、氰基、-(CH₂)_nO(CH₂)_nOH、-CHO或5-或6-元杂环基团，任选通过一个亚烃基连接；

X为-C(O)N(R⁵)-、-(CH₂)_mO-、-O(CH₂)_m-、-(CH₂)_mN(R⁵)-、-N(R⁵)C(O)-或-N(R⁵)(CH₂)_m-；

n为0、1、2、3或4；

m为1或2；且

p为1、2或3。

本发明涉及通式(I)的NK-1受体拮抗剂在制备治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤的的药物中的用途。

本发明也涉及治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的脑、脊柱或神经损伤的方法，该方法包括给予有效量的通式(I)的NK-1受体拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。

本发明也涉及包含一种或多种NK-1受体拮抗剂或药学上可接受的赋形剂的药用组合物，该药用组合物用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤。所述NK-1受体拮抗剂可以以药学上可接受的酸加成盐或前体药物(优选N-氧化物)的形式存在。

本发明的用途是通过下文中提供的试验结果来支持的。该结果在下述的图中表示。

图1表明，与用盐水或MK801治疗的动物相比，用NK-1受体拮抗剂对脑损伤的动物进行治疗，在Rotarod Motor评分中具有显著的运动原结果。

图2表明，与用盐水或MK801治疗的动物相比，用NK-1受体拮抗剂对脑损伤的动物进行治疗，对认知功能(Barnes认知功能评分)的丧失具有显著的保护作用。

图3表明，与用盐水或MK801治疗的动物相比，在脑损伤后用NK-1受体拮抗剂对动物进行治疗，Evans Blue穿透能力降低。

已知将药理剂量的镁加至i.v.溶液可以增强NK-1受体拮抗剂的神经保护作用(国际专利申请号PCT/AU01/00046)。因此，本发明使用的NK-1受体拮抗剂如N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺优选与药理剂量的镁盐(10-100mg/kg)联合给药，以增强其神经保护性。

下述用于本发明说明书中的常用术语的定义与该术语单独或组合出现无关。

短语“治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤”中的术语“治疗”意指在产生宿主(如哺乳动物或人)的脑、脊柱或神经损伤后数分钟至数小时内使用NK-1受体拮抗剂。术语“预防”意指给予任何由于可能或预期的事故导致脑、脊柱或神经损伤的宿主的预防性治疗。所述预防性治疗可以在预期的事故发生前几分钟、1-24小时或一至几天内给药。也可以在预期的事故发生前一次给药，也可以重复给药(优选以同样的间隔)。

短语“选择性的脑穿透NK-1受体拮抗剂”中的术语“选择性的”意指所述拮抗剂对所述NK-1受体的亲和力比对NK-2受体和/或NK-3受体的亲和力要高100-倍至10,000-倍。术语“脑穿透”在所述短语中意指本发明所使用的NK-1受体拮抗剂呈现出很好的脑穿透性，也就是说可以穿透血脑屏障(BBB)。这与仅呈现出极小的脑穿透性的N-乙酰基-L-色氨酸形成对比。本发明中优选的化合物既是很好的抗焦虑药和抗抑郁剂，而且也可以穿透血脑屏障。因此，在治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤给予动物优选的化合物还可以显著减轻创伤后的抑郁。

在此使用的术语“低级烷基”意指含有1-7个碳原子的饱和的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、i-丁基、2-丁基、t-丁基等。优选的低级烷基具有1-4个碳原子。

术语“低级烷氧基”意指其中烷基残基为上文所述并且通过一个氧原子连接的基团。

术语“卤素”意指氯、碘、氟、溴。

术语“环烷基”意指含有3-6个碳原子的饱和的碳环基团。

术语“环状叔胺”意指，例如，吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-氧-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧-硫代吗啉-4-基、2，3-二氢-[1，4]嗪-4-基或[1，2，4]三唑-1-基。

术语“5或6元杂芳基基团，含有1-4个选自N、O或S的杂原子”意指，例如，下列基团：吡咯-1-基、咪唑-1或2-基、吡唑-1-基、吡啶-2、3或4-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-二唑基、四氢-吡啶基、异唑基或呋喃基。

术语“5或6元饱和的环状叔胺”意指，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧基或硫代吗啉-1-氧基。

术语“5或6元杂环基”意指，例如吡啶基、嘧啶基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、哌嗪基或哌啶基。

术语“芳基”意指一个单环芳族烃基团或双环或三环环系，其中至少一个环为芳族环，优选苯基、苄基或萘基环。

术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，所述酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等。

术语“药理剂量的镁”意指通过任何适当的方式提供的一定剂量的镁，如加入无毒镁盐例如氯化镁、硫酸镁、草酸镁、葡糖酸镁等，因此给予宿主的镁可以单独，也可以与NK-1受体拮抗剂联合给药。镁的给药剂量为0.1-30mg/kg体重。

本发明方法中的优选化合物是这样的化合物，其中式(I)中的X为-C(O)N(R⁵)-且其中R⁵为甲基、乙基或环丙基，例如下述化合物：

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-氯代-苯基)-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-三氟甲基-苯基)-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-氟代-苯基)-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-(2-甲氧基-苯基)-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-乙基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-环丙基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-二-氟苄基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-二-氯苄基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

2′-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-联苯基-2-甲酸-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-烟酰胺，

(4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-o-甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯，

5′-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-硫代吗啉-4-基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-氧-1λ⁴-硫代吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧-1λ⁶-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-[1，2，4]二唑-3-基-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-[4-(5-氧-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，和

N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-烟酰胺。

本发明方法中进一步优选的化合物是这样的化合物，其中式(I)中的X为-N(R⁵)-CO-且其中R⁵为氢或甲基，例如下述化合物：

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟代-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基-N-甲基-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-{6-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-二甲基氨基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(4-羟基-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，

(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-乙酰胺，和

[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-[4-(4-氟代-2-甲基-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-甲基胺。

如上文所述化合物的制备方法在EP-A-1,035,115中有详述。并且还提供了选择的化合物对NK-1受体的亲和力的值，以pKi表示，优选化合物的pKi值为8.00-9.80。EP-A-1,035,115还提出了关于适当的NK-1受体拮抗剂制剂，这些制剂也适用于本专利说明书中所述的方法。

通式(I)范围内的另外的化合物的制备方法(这些化合物也适用于本发明的方法中)在国际专利申请号PCT/EP01/08432(2001年7月7日提交，该申请基于欧洲专利申请号00115846.8，2000年7月24日提交)中有描述。此类化合物的实例为：

A)通式(I)化合物，其中X为-C(O)N(R⁵)-且R⁵为甲基、乙基或环丙基，如：

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-o-甲苯基-6-[1，2，4]三唑-1-基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

4-羟基-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5’-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，

4-(2-羟基-乙氧基)-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5’-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，

(R)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

4′-(2-氯代-苯基)-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5’-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。

B)通式(I)化合物，其中X为-N(R⁵)-C(O)-且R⁵为氢或甲基，如：

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，3-二氢-[1，4]嗪-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

N-(6-乙酰基氨基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，

N-[6-(乙酰基-甲基-氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，

环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基)-酰胺，

环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基)-甲基-酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-咪唑-1-基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺；或

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。

本发明使用的最优选的化合物为N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，在EP-A-1,035,115中有描述。

优选的式(I)化合物还有这样的化合物，其中R⁴为-(C≡C)_mR⁷或-(CR′＝CR″)_mR⁷。此类化合物的典型化合物可以这样描述：

其中X为-C(O)N(CH₃)-且-(R²)_n为3，5-二-CF₃的式(I)化合物为第一组化合物。该组化合物的典型优选化合物为这样的化合物，其中R³/R³均为氢且R为甲基，例如下列化合物：

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氯代-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-碘-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

4-o-甲苯基-[2，4′]联吡啶基-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，

5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-o-甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-羟基甲基-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

4-o-甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶基-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-羟基甲基-苯基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

2′-甲基-4-o-甲苯基-[2，4′]联吡啶基-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(2-羟基-乙烷亚硫酰基甲基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-硫烷基甲基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

(RS)-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亚硫酰基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺酰基)-4-o-甲苯基-烟酰胺或

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(3-羟基-丙氧基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺。

进一步优选的式(I)化合物为这样的化合物，其中R⁴为-(C≡C)_mR⁷或-(CR′＝CR″)_mR⁷且X为-N(CH₃)C(O)-且-(R²)_n为3，5-二-CF₃。该类化合物的优选化合物示例为这样的化合物，其中R³/R³均为甲基且R为甲基，例如下列化合物：

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，

乙酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基酯，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羟基-乙酰基氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羟基乙酰基-甲基-氨基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧-吡咯烷-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

环丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-o-甲苯基-吡啶-2-基)-环丙烷羰基-酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯代-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶基-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基甲基-异唑-5-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-丙-1-炔基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或

(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亚硫酰基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。

进一步优选的其中R⁴为-(C≡C)_mR⁷或-(CR′＝CR″)_mR⁷的式(I)化合物为这样的化合物，其中R³/R³均为甲基且R为氯，例如下列化合物：

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯代-苯基)-6-[羟基-(2-羟基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，或

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(3-氧-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。

其中R⁴为-(C≡C)_mR⁷或-(CR′＝CR″)_mR⁷的式(I)化合物的制备方法在国际专利申请PCT/EP01/08686(于2001年7月27日提交，该申请基于欧洲专利申请00117003.4，于2000年8月8日提交)中详细描述。

如上文所述，本发明应用的NK-1受体拮抗剂可以以前体药物的形式存在。

优选的式(I)化合物的前体药物为N-氧化物，如下列示例性化合物：

4-{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-o-甲苯基-吡啶-2-基}-4-氧-哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，

5′-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-o-甲苯基-1-氧-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸乙酯，

(RS)-6-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-1-氧-吡咯烷-1-基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧-1λ⁴-4-氧-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲酰基-1-氧-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-甲基-6-(4-氧-吗啉-4-基)-N-萘-1-基-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(5-氯代-2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(2-氯代-5-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-甲基-6-(4-氧-吗啉-4-基)-N-五氟苯基甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-甲基-6-(4-氧-吗啉-4-基)-N-萘-2-基-甲基-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基]-N-甲基-6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

N-(1，4-二甲氧基-萘-2-基-甲基)-N-甲基-6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，

5′-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4′-o-甲苯基-1-氧-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-(4-氧-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4′-(2-氯代-苯基)-1-氧-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(6-氧-二甲基氨基-4-o-甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯代-苯基)-6-氧-二甲基氨基-吡啶-3-基]-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-1-(4-羟基-1-氧-4′-o-甲苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-5′-基)-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-{6-[(2-羟基-乙基)-1-氧-甲基-氨基]-4-o-甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-异丁酰胺，

(R)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羟基-1-氧-吡咯烷-1-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，

2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺，

2-(3，5-二甲氧基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺；或

2-(3-氟代-5-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-乙酰胺。

制备上文所述的N-氧化物的前体药物的方法在基于欧洲专利申请号00115287.5(2000年7月14日提交)的国际专利申请号PCT/EP01/07850(2001年7月9日提交)中描述。最优选的本发明使用的通式(I)的N-氧化物前体药物为2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧-吗啉-4-基)-4-o-甲苯基-吡啶-3-基]-异丁酰胺。

本发明中使用的NK-1受体拮抗剂可以单独给药，也可以与其他治疗药物联合给药，并且优选以包含药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物形式给药。本发明所使用的药物制剂中也可以加入防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、各种调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。

NK-1受体拮抗剂可以配制成自乳化药物传递系统(SEDDS)的形式，其中包括油和表面活性剂的混合物，最好是各向同性的，有时还可以包括助溶剂。在轻微振荡下，将该混合物乳化，这与该混合物在胃肠道内所遇到的情况相同。当该制剂释放入肠腔内后，将会分散形成细的乳状液，因此在肠溶液中残留的乳状液中含有药物，由此避免了溶出步骤，该步骤通常限制结晶态疏水性药物的吸收速率。SEDDS可以提高生物利用度和/或使药物的吸收情况更稳定。SEDDS由Pouton C.W.在Advanced Drug DeliveryReviews，25，(1997)，47-58中描述。

NK-1受体拮抗剂或含有NK-1受体拮抗剂的药用组合物优选静脉内给药。

注射溶液可以含有下列组分：

式(I)化合物	1mg
式(I)化合物	1mg	1N HCl	20μl
乙酸	0.5mg	1N HCl	20μl
乙酸	0.5mg	NaCl	8mg
苯酚	10mg	NaCl	8mg
苯酚	10mg	1N NaOH	适量调节至pH 5
水	适量调至1ml	1N NaOH	适量调节至pH 5

NK-1受体拮抗剂或包含NK-1受体拮抗剂的药用组合物也可以以口服形式给药，如以片剂、包衣片剂、糖衣剂、硬或软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给药。另外，也可以直肠内(如以栓剂形式给药)或胃肠外给药(如以注射溶液的形式给药)。NK-1受体拮抗剂或含有NK-1受体拮抗剂的药用组合物可以通过任何本领域技术人员熟知的其他适当的方式给药。

剂量可以根据每一具体病例的个体差异在一定范围内有很大不同。当然，哺乳动物的有效剂量范围取决于所采用的NK-1受体拮抗剂活性，但通常在5-1000mg/kg/日，优选在25-100mg/kg/日。

本发明的药物制剂还可以包含药学上惰性的、无机或有机的赋形剂，这些赋形剂适于生产如片剂、包衣片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石、硬脂酸或它们的盐等均可以用作如片剂、糖衣剂和硬明胶胶囊的赋形剂。

软明胶胶囊的适当的赋形剂为如植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

适当的可用于生产溶液和糖浆的赋形剂为如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

适当的用于注射溶液的赋形剂为如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

适当的用于栓剂的赋形剂为如天然或硬化油、石蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、适应不同渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以包含其他药用物质。

如下文实施例所述，发明人发现：NK-1受体拮抗剂、特别是N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺具有减少创伤后的神经损伤带来的运动原和认知功能缺乏进一步恶化的潜力，并可用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤。下述实施例是用于说明，但是在任何方面均不是用于限制本发明权利要求的范围。

实施例

NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺可穿透血脑屏障，并且认为它的作用可以通过外周和中枢NK-1受体来调节。

事先分别在Rotarod和Barnes迷宫训练雄性Sprague Dawley大鼠(400±25g)以评价该化合物对创伤后运动原和认知结果的影响。经过一周的训练，将大鼠通过创伤性脑损伤的撞击加速模型(2米)致重伤，并于创伤后30分钟，给予NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺(10mg/kg i.v.，基于活性游离碱计)，NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸盐)拮抗剂MK801((+)-10，11-二氢-5-甲基-5H-二苯[a，d]环-庚烯-5，10-二基马来酸二铵盐；地佐环平马来酸盐；0.3mg/kg i.v.，基于活性、游离碱计)或者0.9％盐水溶媒(n＝10/组)。

将动物于创伤后迅速给予盐水显示运动原严重缺乏，rotarod评分自损伤前的119±1sec下降至损伤后24小时的40±11sec(图1)。在随后的9天，运动原性能呈现出渐进的改善，然而与创伤前相比，缺乏仍具有显著性意义。给予NMDA拮抗剂的大鼠也显示出相同的趋势(图1)，而且运动原在损伤后的所有时点上均显著削弱，并且与盐水处理的动物无显著不同。相反，与用盐水或MK801处理的动物相比，脑损伤后给予NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺的动物呈现出显著优越的运动原结果(图1)。

也观察到在创伤后认知能力具有类似的结果。于创伤前，训练大鼠在20秒内找到出口(自令人厌恶的声音和光中)。时间因素取决于动物认知和记忆出口位置的能力。创伤后，用盐水处理的动物逃离令人厌恶的刺激的反应时间增至36秒，而在创伤后10天的测定期间内无显著改善(图2)。MK801处理的动物也于24小时显现出更长的反应时间来逃离令人厌恶的刺激。然而，在随后的9天，该MK801处理的动物逐渐恢复至损伤前的水平(图2)。与此相比，创伤性脑损伤后给予NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺在脑损伤后的任一时点均没有显示出增加的逃离令人厌恶刺激的反应时间。相反，它们在损伤后找到出口的时间在每一测定中均有所提高(图2)，这表明所述NK-1受体拮抗剂在脑创伤后显著阻止了认知功能的丧失。

除了在创伤性脑损伤后改善受伤的神经功能外，NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺也减少了死亡率。在该严重损伤模型中，大鼠的死亡率通常在20％和30％之间。而在用盐水处理的动物中，死亡率为30％。创伤后给予MK801可使死亡率增至50％，这两组损伤组的平均死亡率为40％。这个高的死亡率与对脑损伤水平的严重性相符，其严性重通过对整个脑部的组织学分析验证。与所有其他组的高的死亡率截然相反，用本发明的治疗方法即用NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺处理的动物组的死亡率为0％。

创伤后的死亡率与水肿形成有关，特别是患深度水肿的儿童的死亡率高达50％。在创伤随即形成水肿被认为是与血管有关，血脑屏障的渗透性增加使蛋白外渗成为可能并且水在脑间隙中积聚。创伤性脑损伤后，申请人采用Evans Blue外渗作为血脑渗透性的标记，并给予NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺进行治疗。

于脑损伤诱导后4.5小时，静脉给予动物Evans Blue，使其循环30分钟。在此时点，使动物死亡并取出脑进行Evans Blue穿透分析。盐水处理的动物脑中Evans Blue量的增加标准化为100％。相对于盐水处理的动物，MK801处理的动物呈现出82％的Evans Blue增加，这显示这些动物的血脑屏障仍具有重要的穿透性(图3)。截然不同的是，用NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺处理的动物组则具有显著减小的Evans Blue渗透性(18％)，这表明该化合物具有明显削弱创伤后血脑屏障穿透力和与之相关的水肿形成的作用(图3)。诚如所料，未受伤的(假性)动物的脑组织不具有明显的Evans Blue增加。

最后，申请人注意到NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺还产生了一系列有利于动物的一般作用。与相应的给予盐水和MK801的动物相比，给予所述NK-1受体拮抗剂的动物显示出更稳定的呼吸。事实上，脑损伤后，用所述NK-1受体拮抗剂化合物处理的动物比任何其他处理的动物脱离使用呼吸机要快得多。这种呼吸的稳定性的原因被认为一方面是所述NK-1受体拮抗剂对呼吸中枢的影响，另一方面是所述NK-1受体拮抗剂在脑损伤的动物中可以减少肺水肿形成。这清楚说明NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺具有稳定呼吸和减少肺水肿形成的作用。

所有脑损伤后的动物均出现呼吸减少并不太注意自身的仪容，表明创伤后的抑郁。用NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺处理的动物，呼吸行为和自身的仪容与没有受伤的动物无显著不同。尽管该作用机制尚不为人知，但该作用被认为是通过中枢作用来调节的，因为经过观察，在具有有限的CNS穿透性的NK-1受体拮抗剂中没有这种改善。这表明NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺能够减轻脑损伤导致的创伤后抑制作用。

上文所述结果显示NK-1受体拮抗剂N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺可以减少脑损伤后的死亡率、运动原和认知缺乏。但是，先前的资料显示(国际专利申请号PCT/AU01/00046)

NK-1受体拮抗剂的神经保护作用可以用向i.v.溶液中增添药物剂量的镁来增强。因此，本发明所述NK-1受体拮抗剂，例如N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，优选与药物剂量的镁盐(10-100mg/kg)联合给药以增强其神经保护性能。

Claims

1.NK-1受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤的药物中的用途，其中所述NK-1受体拮抗剂选自下列化合物或它们药学上可接受的酸加成盐：

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-烟酰胺，和

N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-烟酰胺。

2.根据权利要求1的用途，其中另外提供药理量的镁。

3.药用组合物，该药用组合物包括一种或多种权利要求1中所定义的NK-1受体拮抗剂以及药理量的镁，该组合物用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤。