NO332847B1 - Anvendelse av NK-1 reseptor antagonister for fremstilling av et medikament for intravenos formulering for behandling og/eller forebygging av hjerne, ryggmarg eller nerveskade - Google Patents
Anvendelse av NK-1 reseptor antagonister for fremstilling av et medikament for intravenos formulering for behandling og/eller forebygging av hjerne, ryggmarg eller nerveskade Download PDFInfo
- Publication number
- NO332847B1 NO332847B1 NO20040057A NO20040057A NO332847B1 NO 332847 B1 NO332847 B1 NO 332847B1 NO 20040057 A NO20040057 A NO 20040057A NO 20040057 A NO20040057 A NO 20040057A NO 332847 B1 NO332847 B1 NO 332847B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- brain
- methyl
- receptor antagonist
- treatment
- prevention
- Prior art date
Links
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 53
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 53
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- HZBSJCLPYPJTHM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-piperazin-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCNCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HZBSJCLPYPJTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCNNJLLLMSVTFH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HCNNJLLLMSVTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 33
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 20
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 17
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 10
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 9
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 7
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 7
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- -1 invert sugar Substances 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 206010069918 Bacterial prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061183 Genitourinary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940123821 Neurokinin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010036968 Prostatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004780 brain interstitium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- UHNWOJJPXCYKCG-UHFFFAOYSA-L magnesium oxalate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C([O-])=O UHNWOJJPXCYKCG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-[(4-phenyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)CSC=2N(C(C=3C=CN=CC=3)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PFPSZGPAQFBVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen, angår anvendelse av en NK-1- reseptorantagonist, eventuelt i kombinasjon med en magnesiumsalt, for behandling og/eller forebygging av hjerne-, spinal- eller nerveskade, hvor nevnte NK-1 - reseptorantagonist er en forbindelse med den generelle formel (I) hvor betydningene av R, R1, R2, R2', R3, R4 er forklart i beskrivelsen og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og prodroge derav enten alene eller i kombinasjon med en magnesiumsalt. Eksemplifisert er anvendelse av N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin- I -yl)-4-o-tolyl-nikotinaniid. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparat omfattende én eller flere slik NK- I - reseptorantagonister, eventuelt i kombinasjon med en magnesiumsalt og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel for behandling og/eller forebygging av hjerne-, spinal- eller nerveskade.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår NK-1 reseptorantagonister og anvendelse av dem for fremstilling av et medikament for intravenøs formulering for behandling og/eller forebygging av hjerne, spinal eller nerve skade.
Hjerne, spinal eller nerve skade forekommer i forbindelse med uhell og resulterer ofte i utviklingen av motoriske og kognitive mangler som bidrar til betydelig sykdom som overlevende av ulykker opplever. På grunn av deres livsstil er yngre medlemmer av samfunnet spesielt tilbøyelige for slike skader. Økonomiske tap forårsaket av skader som oppstår ved slike ulykker er betydelig. Derfor er hvilke som helst metoder for å øke overlevelse og en forbedret gjenvinning av nerveskader som oppstår ved skader av stor fordel for samfunnet.
Neurokinin-1 (NK-1) eller substans P er et naturlig forekommende undecapeptid som tilhører tachykinin-familien av peptider, idet den sistnevnte er slik betegnet på grunn av deres hurtige sammentrekkende virkning på ekstravaskulært glattmuskel vev. Reseptoren for neurokinin-1 eller substans P er et medlem av superfamilien av G protein-koblete reseptorer og er betegnet NK-1 reseptor. Denne reseptoren er vidt fordelt gjennom hele pattedyrnervesystem (spesielt hjerne og spinal ganglia) og er også til stede i kretsløpsystemet og i perifert vev (spesielt duodenum, jejunum og genito-urinkanalen). Reseptoren er antatt å medvirke til reguleringen av flere diverse biologiske prosesser som beskrevet nedenfor.
De sentrale og perifere virkninger av pattedyre tachykinin substans P er forbundet med en rekke infiammatoriske tilstander omfattende migrene, revmatoid artritt, astma og inflammatorisk tarmsykdom så vel som mediering av brekningsrefleksen og modulering av sentralnervesystem- (CNS) lidelser så som Parkinson's sykdom (Neurosci. Res., 7,187-214, (1996)), angst (Can. J. Phys., 75, 612-621, (1997)) og depresjon (Science, 281,1640-1645, (1998)).
Bevis for anvendeligheten av tachykinin reseptorantagonister ved smerte, hodepine, spesielt migrene, Alzheimer's sykdom, multippel sklerose, attenuering av morfin tilbaketrekning, kardiovaskulære endringer, ødem, så som ødem forårsaket av termisk skade, kroniske infiammatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, astma/bronkial hyperreaktivitet og andre respiratoriske sykdommer omfattende allergisk rhinitt, infiammatoriske sykdommer i tarmen omfattende ulcerativ kolitt og Crohn's sykdom, okulær skade og okulære inflammatoriske sykdommer beskrevet i "Tachykinin Receptor and Tachykinin Reseptorantagonists", J. Auton. FarmakoL, 13, 23-93, (1993).
Videre, er neurokinin-1 reseptorantagonister blitt utviklet for behandling av flere fysiologiske lidelser forbundet med et overskudd av eller ubalanse av tachykinin, spesielt substans P. Eksempler på betingelser hvor substans P er implisert omfatter lidelser i sentralnervesystemet så som angst, depresjon og psykose (internasjonal patentsøknad, Publikasjon Nr. WO 95/16679, WO 95/18124 og WO 95/23798).
Neurokinin-1 reseptorantagonister er videre antatt å være anvendelige for behandling av bevegelsessyke og for behandling av fremkalt oppkast.
Reduksjonen av cisplatin-fremkalt brekning ved en selektiv neurokinin-1 - reseptorantagonist er beskrevet i The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, (1999).
Videre, US-patent nr. 5,972,938 beskriver en metode for behandling av en psykoimmunologisk eller en psykosomatisk lidelse ved administrering av en tachykinin reseptor, så som NK-1 reseptorantagonist.
Anvendeligheten av neurokinin 1 reseptorantagonister for behandling av visse former for urininkontinens er videre beskrevet i Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) og Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999).
Europeisk patentsøknad EP-A-721 778 angår anvendelse av en spesifikk gruppe forbindelser ved fremstilling av et medikament for behandling av en lidelse valgt fra slag, epilepsi hodeskade, ryggmarg traume, ischemisk neuronal skade fra slag eller vaskulær okklusjon, eksitoksisk neuronal skade og amyotrofisk sklerose hos et pattedyr.
NK-1 reseptorantagonister er rapportert å ha også en fordelaktig effekt i terapien av traumatisk hjerneskade (internasjonal patentsøknad No. PCT/AU01/00046, Publikasjon No. WO 01/52844). De fordelaktige effektene av NK-1 reseptorantagonist N-acetyl-L-tryptofan for forbedringen av nevrologisk resultat etter traumatisk hjerneskade (TBI) er rapportert i en oral beskrivelse av Prof. Nimmo ved Internasjonal Tachykinin Conference 2000 i La Grande Motte, Frankrike, Oktober 17-20, 2000 (Authors: Nimmo A.J., Bennett C.J., Hu X., Cernak L, Vink R.).
Anvendelse av NK-1 reseptorantagonister forbehandling eller forebygging av kronisk ikke-bakteriell prostatitis og prostatodynia er beskrevet i Internasjonal Patent Publikasjon Nr. WO 99/59583.
Internasjonal Patent Publikasjon Nr. WO 01/01922 beskriver anvendelse av substans P antagonister ved behandling av adenokarsinomer, spesielt genito-urinkanal neoplasmer så som prostatisk karsinom.
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en NK-1 reseptorantagonist for fremstilling av et medikament egnet for intravenøs formulering for behandling og/eller forebygging av hjerne, spinal eller nerve skade, hvor NK-1 reseptorantagonisten er N-(3,5-bis-trifluormeryl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid eller
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(piperazin-1 -yl)-4-o-tolyl- nikotinamid
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen som over, hvor det i tillegg blir tilveiebragt en farmakologisk dose av magnesium.
Anvendeligheten ifølge foreliggende oppfinnelse er understøttet av eksperimentelle resultater gitt nedenfor, idet resultatene er presentert i de følgende figurer. Fig. 1 demonstrerer betydelig bedre motorresultat i Rotarod Motor Score etter hjerneskade i dyr administrert NK-1 reseptorantagonist sammenlignet med dyr behandlet med enten saltvann eller MK801 (((+)-10,l l-dihydro-5-metyl-5H-dibenzo[en,d]cyklo-hepten-5,10-diyldiammoniummaleat; Dizocilpinmaleat). Fig. 2 viser betydelig bedre beskyttelse mot tap av kognitiv funksjon (Barnes Kognitiv Score) etter hjerneskade i dyr behandlet med NK-1 reseptorantagonist sammenlignet med dyr behandlet med enten saltvann eller MK801. Fig. 3 viser redusert Evans Blå penetrering i dyr behandlet med NK-1 reseptorantagonist sammenlignet med dyr behandlet med enten saltvann eller MK801 etter traumatisk hjerneskade.
Det har vært vist tidligere (internasjonal patentsøknad No. PCT/AUO1/00046) at den neurobeskyttende virkning av NK-1 reseptorantagonister kan forbedres ved tilsetning av farmakologiske doser av magnesium til i.v. løsning. Derfor blir NK-1 reseptorantagonist som anvendt i henhold til foreliggende oppfinnelse, så som N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin- l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, fortrinnsvis co-administrert med farmakologiske doser av magnesiumsalter (10-100 mg/kg) for å forsterke neurobeskyttende egenskaper.
De følgende definisjoner av de generelle betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse gjelder om ikke det ikke på annen måte fremgår av kravene.
Betegnelsen "behandling" i uttrykket "behandling og/eller for forhindring av hjerne, spinal eller nerve skade" angir hvilken som helst applikasjon av en NK-1 reseptorantagonist innen minutter til timer etter hendelsen hvilket fører til en hjerne, spinal eller nerve skade i et levende individ (f.eks. et pattedyr eller et menneske). Betegnelsen "forebygging" angir hvilken som helst profylaktisk behandling av et individ gjort i forbindelse med en mulig eller en forventet hendelse som kan føre til en hjerne, spinal eller nerve skade i nevnte individ. Nevnte profylaktiske behandling kan administreres umiddelbart før hendelsen innen minutter, innen én til 24 timer eller innen én til mange dager før forventet hendelse. Nevnte administrering kan forekomme én gang eller gjentatte ganger (fortrinnsvis ved jevne intervaller) før forventet hendelse.
Betegnelsen "selektiv" i uttrykket "selektiv, hjerne penetrerende NK-1 reseptorantagonist" angir en 100-ganger til 10'000-ganger høyere affinitet av nevnte antagonist til nevnte NK-1 reseptor sammenlignet med dens affinitet til enten NK-2 reseptor og/eller NK-3 reseptor. Betegnelsen "hjerne penetreringsmiddel" i nevnte angivelse angir det faktum at NK-1 reseptorantagonister anvendt i henhold til foreliggende oppfinnelse viser en god hjerne penetrering, dvs.kan krysse blodet-hjerne barrieren (BBB). Dette er i motsetning til N-acetyl-L-tryptofan som viser bare en meget redusert hjerne penetrering. De foretrukne forbindelser anvendt i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser både overlegen angstdempende og antidepressiv aktivitet og er også i stand til å krysse BBB. Dyrene behandlet med de foretrukne forbindelser i behandling og/eller for forhindring av hjerne, spinal eller nerve skade viser derfor også en markert redusert posttraumatisk depresjon.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Betegnelsen "en farmakologisk dose av magnesium" betyr en dose av en magnesium gitt ifølge hvilken som helst egnet middel, så som ved tilsetning av et ikke-toksisk magnesiumsalt så som magnesiumklorid, magnesiumsulfat, magnesiumoksalat, magnesiumglukonat, etc, hvorved nevnte magnesium blir administrert til pasienten enten separat eller i kombinasjon med NK-1 reseptorantagonist. Dosen av magnesium administrert er i området 0,1 til 30 mg/kg kroppsvekt.
Metodene for fremstilling av ovennevnte forbindelser er beskrevet i detalj i EP-A-1,035,115. Også gitt er verdier for affiniteten til valgte forbindelser til NK-1 reseptoren, gitt som pKi, hvorved pKi verdien for foretrukne forbindelser er i området 8,00 til 9,80. EP-A-1,035,115 tilveiebringer videre forslag for egnede preparater av NK-1 reseptorantagonister, som også er egnet for anvendelsen som krevd i foreliggende patent beskrivelse.
NK-1 reseptorantagonist for anvendelse i forbindelse med den krevde oppfinnelsen kan administreres enten alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler og blir fortrinnsvis formulert til et farmasøytisk preparat omfattende farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler. De farmasøytiske preparater som skal anvendes i henhold til foreliggende oppfinnelse kan i tillegg også inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseirngsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler.
NK-1 reseptorantagonister kan formuleres i form av et Selv-Emulgeringsmedikament- leveringssvstem (SEDDS), som består av blandinger av oljer og overflateaktive midler, ideelt isotropisk, som noen ganger omfatter medoppløsningsmidler. Slike blandinger emulgeres under betingelser med forsiktig agitering, lignende de som ville oppstå i mave/tarmkanalen. Når et slikt preparat blir frigjort inn i hulrommet av tarmen, dispergeres det for å danne en fin emulsjon, slik at medikamentet inne i emulsjonen forblir i løsning i tarmen, og man unngår oppløsningstrinnet som ofte begrenser absorpsjonsraten av hydrofobe medikamenter fra krystallinsk tilstand. SEDDS fører til forbedret biotilgjengelighet og/eller en mer enhetlig temporal profil av absorpsjon fra tarmen. SEDDS er beskrevet av Pouton C.W., i Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47-58.
NK-1 reseptorantagonist eller det farmasøytiske preparatet omfattende det blir fortrinnsvis administrert intravenøst.
En injeksjonsløsning kan ha følgende sammensetning:
NK-1 reseptorantagonisten eller det farmasøytiske preparatet omfattende det kan også administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan, imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger. NK-1 reseptorantagonist eller farmasøytisk preparat omfattende det kan også administreres via hvilken som helst annen egnet måte kjent for fagfolk på området.
Dosen kan variere innen vide grenser og kan, selvfølgelig, være tilpasset til de individuelle krav i hvert enkelt tilfelle. Doseområdet for en fordelaktig effekt hos pattedyr avhenger selvfølgelig av aktiviteten til NK-1 reseptorantagonisten som blir anvendt, men er vanligvis i området 5 til 1000 mg/kg/d og er fortrinnsvis mellom 25 og 100 mg/kg/d.
De farmasøytiske preparater kan i tillegg også inneholde farmasøytisk inerte, uorganisk eller organiske tilsetningsmidler egnet for produksjonen av tabletter, belagte tabletter, drageer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter etc. kan anvendes som sådanne tilsetningsmidler f.eks. for
tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler.
Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og væskepolyoler etc.
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invert sukker, glukose etc.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer etc.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, semi-væske eller væske polyoler etc.
Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseirngsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.
Som angitt i det følgende eksempel nedenfor har oppfinnerne vist at NK-1 reseptorantagonister, spesielt N-(3,5-bis-trifluoraietyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, har potensialet for å redusere utviklingen av motor og kognitive mangler etter traumatisk nerve skade og kan derfor anvendes i behandling og/eller forebygging av hjerne, spinal eller nerve skade. Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL
NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid er blod-hjerne barriære permeabel og dens effekter er antatt å være mediert av både perifere og sentrale NK-1 reseptorer.
Sprague dawley hannrotter (400 ± 25 g) ble holdt på både Rotarod og Barnes labyrint for å bedømme virkningene av forbindelsen på posttraumatisk motor og kognitivt resultat, henholdsvis. Etter én uke trening ble rotter alvorlig skadet ved anvendelse av innvirknings-akselerasjonsmodell av traumatisk hjerneskade (2 meter) og administrert enten NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o- tolyl-nikotinamid (10 mg/kg i.v., basert på aktiv, fri base), NMDA (N-metyl-D-aspartat) antagonist MK801 ((+)-10,ll-dihydro-5-metyl-5H-dibenzo[en,d]cyklo-hepten-5,10-diyldiammoniummaleat; Dizocilpinmaleat; 0,3 mg/kg i.v., basert på aktiv, fri base) eller 0,9 % saltvann konstituent (n=10/gruppe) 30 minutter etter skade.
Umiddelbart etter skade demonstrerte dyr administrert saltvann en alvorlig mangel ved motorresultatet, idet rotarod scoringer ble redusert fra en før-skade scor på 119 ± 1 sek til 40 ±11 sek, 24 timer etter skade (Figur 1). Over de neste 9 dager, ble det en gradvis forbedring i motor ytelsen, imidlertid var mangelen alltid betydelig sammenlignet med før-skaden. Rotter administrert NMDA antagonist viste lignende trender (Figur 1) idet motor resultatet var betydelig svekket ved alle tidspunkter etter skade og ikke betydelig forskjellig fra konstituent behandlete dyr. I motsetning, dyr administrert NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid demonstrerte et betydelig bedre motor resultat etter hjerneskade enn dyrene behandlet med enten saltvann eller MK801 (Figur 1).
Lignende resultater ble oppdaget med hensyn til kognitiv ytelse etter skade. Før skade, ble rotter trenet til å lokalisere en rømningstunnel (fra negativ lyd og lys) innen 20 sek. Denne tidsfaktoren avhenger av evnen som dyrene har til å lære og huske beliggenheten til rømningstunnelen. Etter skade øket denne latensen til å rømme fra negative stimuli til 36 sec i saltvann behandlete dyr og ble aldri forbedret betydelig over den 10 dagers posttraumatiske vurderings-perioden (Figur 2). MK801 behandlede dyr demonstrerte også en lengre latenstid for å rømme fra negative stimuli ved 24 timer. Imidlertid, over de følgende 9 dager, ble disse MK801 dyr gradvis forbedret til før-skade nivåer (Figur 2). I motsetning, dyr administrert NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid etter traumatisk hjerneskade demonstrerte ikke en øket latens til å rømme fra negative stimuli ved hvilket som helst tidspunkt etter hjerneskaden. Tiden det tok for å lokalisere rømningstunnelen etter skade ble forbedret med hver vurdering (Figur 2), hvilket indikerer at nevnte NK-1 reseptorantagonist var betydelig beskyttende mot tap av kognitiv funksjon etter traumatisk hjerneskade.
I tillegg til forbedring av posttraumatisk neurologisk resultat etter traumatisk hjerneskade, reduserte NK-1 reseptorantagonisten N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid også dødelighet. Dødeligheten av rotter i denne alvorlige skademodellen er normalt mellom 20 og 30 %. I saltvann var dødelighet 30 % på behandlede dyr. Administrering av MK801 etter traume resulterte i en øket dødelighet på 50 %, gjennomsnittlig en 40 % dødelighet i disse to skadegruppene. Denne høye dødeligheten var i samsvar med at dette skadenivået er alvorlig som bekreftet ved post mortem gross histologisk analyse av alle hjerner. I markert kontrast til denne høye dødelighet bemerket i alle andre grupper, hadde dyr behandlet med NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid en 0 % dødelighet.
Dødelighet etter traume kan være beslektet med ødemdannelse, spesielt hos barn hvor betydelig ødem er vist å stå for opptil 50 % av alle dødsfall. Ødemdannelse i umiddelbar posttraumatisk periode er antatt å være av vasogen opprinnelse, hvor øket permeabilitet av blod-hjerne-barrieren tillater protein ekstravasasjon og vann akkumulering i hjernen interstitium. Vi anvendte Evans Blå ekstravasasjon som en markør av blod-hjerne permeabilitet etter traumatisk hjerneskade og behandling med NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid.
4,5 timer etter induksjon av hjerneskade, ble dyr administrert i.v. Evans Blå som fikk sirkulere i 30 minutter. På dette tidspunktet ble dyr avlivet og deres hjerner fjernet for analyse av Evans Blå penetrering. Mengden av Evans Blå akkumulering i hjernene av saltvanns-behandlet dyr ble standardisert til 100 %. I forhold til saltvanns-behandlede dyr, demonstrerte MK801 behandlete dyr en 82 % Evans Blå akkumulering, hvilket indikerer at blod-hjerne-barrieren i disse dyr var fortsatt betydelig permeabel (Figur 3). I markert kontrast, dyr behandlet med NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid hadde en betydelig redusert Evans Blå penetrering (18 %) hvilket indikerer at forbindelsen hadde markert svekket posttraumatisk blod-hjerne barriære permeabilitet og assosiert ødem dannelse (Figur 3). Som forventet hadde ikke-skadete (narre) dyr ingen betydelig Evans Blå akkumulering i hjernevev.
Til slutt er det å bemerke at NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid hadde flere generelle effekter på dyrene som var fordelaktig for deres resultat. Etter administrering av nevnte NK-1 reseptorantagonist, utviste dyrene et mer stabilt respiratorisk mønster enn deres saltvann og MK801 behandlete motparter. Dyr behandlet med nevnte NK-1 reseptorantagonist-forbindelse var i stand til å bli avvent fra ventilatoren mye raskere enn noen som helst annen behandlingsgruppe etter hjerneskade. Denne stabilitet i respirasjon er antatt å være på grunn av både sentrale effekter på respirasjon og ved nevnte NK-1 reseptorantagonist reduksjon av pulmonal ødem dannelse i hjerneskadete dyr. Dette indikerer klart at NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifiuormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid stabiliserer respirasjonen og kan redusere pulmonal ødem dannelse.
Alle dyr viser etter hjerneskade redusert eksploratorisk adferd og begrenset selvpleie, hvilket indikerer en posttraumatisk depresjon. I dyr behandlet med NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, var eksploratorisk adferd og selvpleie ble betydelig forskjellig fra ikke-skadede dyr. Selv om mekanismene er ukjente, er denne virkningen antatt å bli mediert gjennom sentrale effekter siden denne forbedringen ikke er observert med NK-1 reseptorantagonister som har begrenset CNS penetrering. Dette indikerer at NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid også kan være anvendelig for attenuering av posttraumatisk depresjon etter hjerneskade.
Resultatene oppsummert ovenfor indikerer at NK-1 reseptorantagonist N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-4-o-tolyl-nikotinamid kan redusere dødelighet, motor og kognitive mangler etter hjerneskade. Ikke desto mindre, har det vært vist tidligere (internasjonal patentsøknad No. PCT/AUO1/00046) at den neurobeskyttende virkning av NK-1 reseptorantagonister kan forbedres ved tilsetning av farmakologiske doser av magnesium til i.v. løsningen. Derfor blir NK-1 reseptorantagonist som anvendt i henhold til foreliggende oppfinnelse, så som N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid, fortrinnsvis ko-administrert med farmakologiske doser av magnesiumsalter (10-100 mg/kg) for å forøke de neurobeskyttende egenskaper.
Claims (2)
1. Anvendelse av en NK-1 reseptorantagonist for fremstilling av et medikament egnet for intravenøs formulering for behandling og/eller forebygging av hjerne, spinal eller nerve skade, hvor NK-1 reseptorantagonisten er N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-o-tolyl-nikotinamid eller
N-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-N-metyl-6-(piperazin-1 -yl)-4-o-tolyl- nikotinamid eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor det i tillegg blir tilveiebragt en farmakologisk dose av magnesium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01116812 | 2001-07-10 | ||
| PCT/EP2002/007323 WO2003006016A2 (en) | 2001-07-10 | 2002-07-03 | Use of nk-1 receptor antagonists with pyridinic structure, for the treatment of brain, spinal or nerve injury |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040057L NO20040057L (no) | 2004-01-07 |
| NO332847B1 true NO332847B1 (no) | 2013-01-21 |
Family
ID=8178001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040057A NO332847B1 (no) | 2001-07-10 | 2004-01-07 | Anvendelse av NK-1 reseptor antagonister for fremstilling av et medikament for intravenos formulering for behandling og/eller forebygging av hjerne, ryggmarg eller nerveskade |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030083345A1 (no) |
| EP (2) | EP1621195A3 (no) |
| JP (1) | JP2004536119A (no) |
| KR (1) | KR100589106B1 (no) |
| CN (1) | CN100346789C (no) |
| AR (1) | AR037008A1 (no) |
| AU (1) | AU2002328837B2 (no) |
| BR (1) | BR0210893A (no) |
| CA (1) | CA2451566C (no) |
| GT (1) | GT200200143A (no) |
| HK (1) | HK1068266A1 (no) |
| HR (1) | HRP20031071A2 (no) |
| HU (1) | HUP0401210A3 (no) |
| IL (1) | IL159350A0 (no) |
| MX (1) | MXPA04000278A (no) |
| NO (1) | NO332847B1 (no) |
| NZ (1) | NZ530107A (no) |
| PA (1) | PA8549901A1 (no) |
| PE (1) | PE20030238A1 (no) |
| PL (1) | PL211246B1 (no) |
| RU (1) | RU2304435C2 (no) |
| UY (1) | UY27374A1 (no) |
| WO (1) | WO2003006016A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200400138B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1303490T1 (sl) * | 2000-07-14 | 2008-10-31 | Hoffmann La Roche | N-oksidi kot predzdravila NK 1 receptorskega antagonista 4-fenil-piridin derivatov |
| EP1643998B1 (en) * | 2003-07-03 | 2007-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia |
| GB0410215D0 (en) * | 2004-05-07 | 2004-06-09 | Lescroart Pol | Nerve damage |
| MX2007000198A (es) | 2004-07-06 | 2007-03-15 | Hoffmann La Roche | Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1. |
| US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
| AU2006218179B2 (en) * | 2005-02-22 | 2010-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | NK1 antagonists |
| CA2598762A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| ATE425144T1 (de) * | 2005-03-23 | 2009-03-15 | Hoffmann La Roche | Metaboliten für nk-i-antagonisten zur emesis |
| EP3208272B1 (en) | 2005-11-08 | 2020-01-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
| US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| US7754739B2 (en) | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
| DE102007018151A1 (de) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Günenthal GmbH | Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP2164840A2 (en) | 2007-05-09 | 2010-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cftr |
| AU2008278273A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Adelaide Research & Innovation Pty Ltd | Method for reducing intracranial pressure |
| RS55559B1 (sr) | 2007-12-07 | 2017-05-31 | Vertex Pharma | Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline |
| EA201070700A1 (ru) | 2007-12-07 | 2011-06-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот |
| JP5523352B2 (ja) | 2008-02-28 | 2014-06-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体 |
| GB0808747D0 (en) * | 2008-05-14 | 2008-06-18 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
| NZ602838A (en) | 2010-04-07 | 2015-06-26 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
| BR112015032534B1 (pt) * | 2013-07-02 | 2020-03-03 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Uso de compostos ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos |
| EP3016658A4 (en) * | 2013-07-02 | 2017-03-15 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iv |
| MX370176B (es) * | 2013-07-02 | 2019-12-04 | Eustralis Pharmaceuticals Ltd Trading As Pressura Neuro | Método para el tratamiento y/o prevención contra encefalopatia traumática cronica grado i. |
| CN105745198B (zh) | 2013-11-08 | 2018-09-21 | 橘生药品工业株式会社 | 羧甲基哌啶衍生物 |
| JP6963896B2 (ja) | 2013-11-12 | 2021-11-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法 |
| TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| RU2691136C2 (ru) | 2014-11-18 | 2019-06-11 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии |
| CN111741755B (zh) * | 2018-02-02 | 2024-04-16 | 尤斯特拉里斯制药有限公司（以普雷舒拉纽罗作为商号） | 肠胃外制剂及其用途 |
| KR101970099B1 (ko) * | 2018-02-07 | 2019-04-17 | 한국과학기술연구원 | 척수 손상의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR102005019B1 (ko) * | 2018-04-04 | 2019-07-31 | 한국과학기술연구원 | 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물 |
| CA3149980A1 (en) * | 2019-08-23 | 2021-03-04 | Pierre Vankan | Therapeutic methods and uses thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4745123A (en) * | 1986-02-18 | 1988-05-17 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents |
| IS4208A (is) * | 1993-09-22 | 1995-03-23 | Glaxo Group Limited | 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður |
| US6175013B1 (en) * | 1994-06-10 | 2001-01-16 | Eli Lilly And Company | Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists |
| US5607947A (en) * | 1995-02-21 | 1997-03-04 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists |
| IL116249A (en) * | 1994-12-12 | 2003-07-06 | Pfizer | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke |
| TW382017B (en) * | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
| WO1999000368A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
| US5972938A (en) * | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| RU2236402C2 (ru) * | 1999-02-24 | 2004-09-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
| PT1394150E (pt) * | 1999-02-24 | 2011-02-17 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1 |
| GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1103545B1 (en) * | 1999-11-29 | 2003-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide |
| US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
| AUPQ514600A0 (en) * | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
-
2002
- 2002-07-02 US US10/187,587 patent/US20030083345A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-03 EP EP05017203A patent/EP1621195A3/en not_active Withdrawn
- 2002-07-03 MX MXPA04000278A patent/MXPA04000278A/es active IP Right Grant
- 2002-07-03 IL IL15935002A patent/IL159350A0/xx unknown
- 2002-07-03 BR BR0210893-3A patent/BR0210893A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 AU AU2002328837A patent/AU2002328837B2/en not_active Expired
- 2002-07-03 CA CA2451566A patent/CA2451566C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 RU RU2004102397/15A patent/RU2304435C2/ru active
- 2002-07-03 JP JP2003511822A patent/JP2004536119A/ja active Pending
- 2002-07-03 PL PL369535A patent/PL211246B1/pl unknown
- 2002-07-03 EP EP02764617A patent/EP1406618A2/en not_active Withdrawn
- 2002-07-03 HU HU0401210A patent/HUP0401210A3/hu unknown
- 2002-07-03 NZ NZ530107A patent/NZ530107A/en unknown
- 2002-07-03 WO PCT/EP2002/007323 patent/WO2003006016A2/en active IP Right Grant
- 2002-07-03 KR KR1020047000395A patent/KR100589106B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-03 CN CNB028135423A patent/CN100346789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 PA PA20028549901A patent/PA8549901A1/es unknown
- 2002-07-08 AR ARP020102546A patent/AR037008A1/es unknown
- 2002-07-08 PE PE2002000610A patent/PE20030238A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-09 GT GT200200143A patent/GT200200143A/es unknown
- 2002-07-09 UY UY27374A patent/UY27374A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-22 HR HR20031071A patent/HRP20031071A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-07 NO NO20040057A patent/NO332847B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 ZA ZA2004/00138A patent/ZA200400138B/en unknown
-
2005
- 2005-01-17 HK HK05100430A patent/HK1068266A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-05 US US11/481,216 patent/US20060247240A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-21 US US12/886,691 patent/US20110053954A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO332847B1 (no) | Anvendelse av NK-1 reseptor antagonister for fremstilling av et medikament for intravenos formulering for behandling og/eller forebygging av hjerne, ryggmarg eller nerveskade | |
| AU2020217342B2 (en) | Methods of increasing tonic inhibition and treating secondary insomnia | |
| TWI684450B (zh) | 猝倒症之治療 | |
| AU2002328837A1 (en) | Use of NK-1 receptor antagonists with pyridinic structure, for the treatment of brain, spinal or nerve injury | |
| JP2018162302A (ja) | 抗不安薬組成物、製剤および使用方法 | |
| JP2010511616A (ja) | 水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた認知機能および記憶を改善するための手段、当該手段に基づいた薬理学的手段、および当該手段の使用のための方法 | |
| CA3203642A1 (en) | Restoration of motor function post-neurological injury using psychedelics | |
| TW201141486A (en) | Pharmaceutical composition for treating macular edema | |
| JP2011207905A (ja) | 脳虚血疾患を予防及び治療する薬剤の製造におけるｌ−ブチルフタリドの使用 | |
| JP2002518442A (ja) | 偏頭痛及び情動病の治療及び予防用バルプロ酸類似物の用法 | |
| KR20120103557A (ko) | 파킨슨씨병 치료용 조성물 및 치료방법 | |
| JPWO2006009093A1 (ja) | 睡眠障害の予防および／または治療剤 | |
| WO2021234642A1 (en) | The combination of acetyl leucine and 4-aminopyridine or acetazolamide for treating ataxia | |
| JP2010536827A (ja) | ある種の炎症性障害の治療に有用なカルボニルアミノ誘導体 | |
| JPWO2004035053A1 (ja) | 神経栄養因子産生促進剤 | |
| CN102499914A (zh) | 一种治疗脑中风的药物 | |
| JPH02501389A (ja) | 多発性硬化症及び筋萎縮側索硬化症の治療用薬用製剤 | |
| CN114980874A (zh) | 肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳症候群治疗剂 | |
| Trounce | Drugs in Current Use | |
| EA025500B1 (ru) | (1R,4R)-6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N,N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ И СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ | |
| ROBINSON | Notes on the Observed Effects of Prostigmin in Man: Persons with Epilepsy | |
| US20200138769A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN106727605A (zh) | 环维黄杨星d在制备预防或治疗缺血性脑卒中药物中的应用 | |
| JPH06211665A (ja) | ジラゼプを必須成分とする眼圧降下剤 | |
| WO1998026778A1 (fr) | Medicaments pour traiter/prevenir les mouvements anormaux qui accompagnent les troubles du systeme nerveux extrapyramidal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |