KR100589106B1 - 뇌, 척추 또는 신경 손상을 치료하기 위한 ｎｋ-1 수용체길항제의 용도 - Google Patents
뇌, 척추 또는 신경 손상을 치료하기 위한 ｎｋ-1 수용체길항제의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100589106B1 KR100589106B1 KR1020047000395A KR20047000395A KR100589106B1 KR 100589106 B1 KR100589106 B1 KR 100589106B1 KR 1020047000395 A KR1020047000395 A KR 1020047000395A KR 20047000395 A KR20047000395 A KR 20047000395A KR 100589106 B1 KR100589106 B1 KR 100589106B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoromethyl
- bis
- benzyl
- tolyl
- Prior art date
Links
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 58
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 58
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 27
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 17
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 title description 10
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- HCNNJLLLMSVTFH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HCNNJLLLMSVTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 Cyclic tertiary amine Chemical class 0.000 claims description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- LSJBBBAVALKOER-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[5-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylcarbamoyl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=N1 LSJBBBAVALKOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZVTYGCDSKDACX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[5-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylcarbamoyl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCN1C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=N1 FZVTYGCDSKDACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- MEPYIKQCUYZUJC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C)N(C)C(=O)C1=CN=CC=C1C1=CC=CC=C1C MEPYIKQCUYZUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKHCSKNIYWXLNC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-chlorophenyl)-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JKHCSKNIYWXLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFNUQLHUVSTYKN-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-fluorophenyl)-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OFNUQLHUVSTYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXCMOQGQIBFNJJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-methoxyphenyl)-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LXCMOQGQIBFNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXXGEOWRMSJJAJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(cyanomethyl)piperazin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC#N)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BXXGEOWRMSJJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQHCPDADMQPSJL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CCOCCO)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VQHCPDADMQPSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQMNLEYZUWNHDL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-cyclopropyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1C(=O)N(C1CC1)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HQMNLEYZUWNHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNGXRBAWNZYBIM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-ethyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FNGXRBAWNZYBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LENPPWYNSXXLIB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-(2-methylphenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LENPPWYNSXXLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUQYNWRDIOWJMA-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCS(=O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MUQYNWRDIOWJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HINABYJPTBAFEL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(4-propylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=N1 HINABYJPTBAFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXYYITYNMZNYQV-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-[4-[(5-oxo-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC=3NC(=O)NN=3)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SXYYITYNMZNYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGRVWNYJJZUMSS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DGRVWNYJJZUMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZBSJCLPYPJTHM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-piperazin-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCNCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HZBSJCLPYPJTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMXZBYOYLNTJRL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-thiomorpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCSCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BMXZBYOYLNTJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTBUTLFXQOBLCG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GTBUTLFXQOBLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQWUNPJYAREFTL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AQWUNPJYAREFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZROIXVDZKWSSQO-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZROIXVDZKWSSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFUYBRRKEVIJEB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-naphthalen-1-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZFUYBRRKEVIJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYTHSLPCLPLAQP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-6-[methyl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N(C)CCN2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QYTHSLPCLPLAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 8
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 33
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 14
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 14
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 10
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 10
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 10
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 9
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 9
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 7
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 4
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLIVRZOMVURHI-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC=C1NC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WSLIVRZOMVURHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUFHVKOYVDQHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-n-[4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1NC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AYUFHVKOYVDQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQODNYPHMBYHB-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GAQODNYPHMBYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZGNPLCMMVKCTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVSDBHUBFLSFE-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCNCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SRVSDBHUBFLSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYVATHTKDMNGH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HPYVATHTKDMNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBGAUHQEXISAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[6-[methyl(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1C(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(N(C)C(=O)C(C)(C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=NC=1N(C)CCN1CCOCC1 DSBGAUHQEXISAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFUWMFTULXHEKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-(2-hydroxyethylamino)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NFUWMFTULXHEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POYFDVRKSTZYLN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-(3-oxomorpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C(COCC2)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 POYFDVRKSTZYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAFOCSGKWFNFP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZTAFOCSGKWFNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RASOIHZMMKUJFL-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1NC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RASOIHZMMKUJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZHINWSDMUFLTK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)-6-[hydroxy(2-hydroxyethyl)amino]pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N(O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MZHINWSDMUFLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEWHIDMBLIQIL-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(2-chlorophenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MVEWHIDMBLIQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEKDUUKRLYOQI-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DDEKDUUKRLYOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDWLEJECDILKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(2,3-dihydro-1,4-oxazin-4-yl)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C=COCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IPDWLEJECDILKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHXZQUFUCQSCF-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C(CCC2=O)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DJHXZQUFUCQSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXNHPPZWZQPFC-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C#CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PNXNHPPZWZQPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOBMOMOIREETP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-(3-methoxyphenyl)sulfinyl-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)C=2N=CC(=C(C=2)C=2C(=CC=CC=2)C)N(C)C(=O)C(C)(C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 QZOBMOMOIREETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVBYGXNNDSQKE-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[(2-hydroxyacetyl)-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=NC(N(C(=O)CO)C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YWVBYGXNNDSQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKGSYQPDZZEVBT-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[(2-hydroxyacetyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NC(=O)CO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VKGSYQPDZZEVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRFYXWZUVSHOA-OAQYLSRUSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C[C@H](O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NYRFYXWZUVSHOA-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- IWQYMFHSVCMCNX-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=NC(N(CCO)C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IWQYMFHSVCMCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFAORAGGPFAHFN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[3-(hydroxymethyl)-1,2-oxazol-5-yl]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C=2ON=C(CO)C=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MFAORAGGPFAHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNPPLSEBWZMKS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-[hydroxy(2-hydroxyethyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N(O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VPNPPLSEBWZMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZARTJCIZPLVHO-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IZARTJCIZPLVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULOPNYEHDHEAK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-ethynyl-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(C#C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YULOPNYEHDHEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFMLVKZOKQQOD-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[6-imidazol-1-yl-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(N2C=NC=C2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DDFMLVKZOKQQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHIIEQZKJBQFY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methyl-n-[4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1N=C(N2CCOCC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AHHIIEQZKJBQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZXNGEHWLDLVOH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methyl-n-[4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FZXNGEHWLDLVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKPZFEFLRSLJGS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methyl-n-[4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C)C(=O)N(C)C1=CN=CC=C1C1=CC=CC=C1C RKPZFEFLRSLJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGQQKFIXUWNSS-UHFFFAOYSA-N 6-(3-aminoprop-1-ynyl)-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C#CCN)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UTGQQKFIXUWNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPJOJIYUPXTTQ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-acetylthiophen-2-yl)-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2SC(=CC=2)C(C)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MEPJOJIYUPXTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010069918 Bacterial prostatitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- VDUWRIXLHZXSOY-UHFFFAOYSA-N C=1N=C(C(S)C=2N(C=CN=2)C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound C=1N=C(C(S)C=2N(C=CN=2)C)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VDUWRIXLHZXSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGCBFSYKCAKXQA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(N(C)C(C(C1=C(C)C=CC=C1)=C1)=CN=C1NC(C1CC1)=O)=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.OC(C1CC1)=O Chemical compound CC(C)(C(N(C)C(C(C1=C(C)C=CC=C1)=C1)=CN=C1NC(C1CC1)=O)=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.OC(C1CC1)=O BGCBFSYKCAKXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical class CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- UHNWOJJPXCYKCG-UHFFFAOYSA-L magnesium oxalate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C([O-])=O UHNWOJJPXCYKCG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WGMLDBIHZUKJDK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylcarbamoyl]-4-(2-methylphenyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGMLDBIHZUKJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- KVNIEWQWLOMTMV-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-5-methoxyphenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CN(C)C(=O)C=2C(=CC(=NC=2)N2CCOCC2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 KVNIEWQWLOMTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVEVEUXWJPBHBP-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CVEVEUXWJPBHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYBTLIOKGFJHM-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 IFYBTLIOKGFJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUGEGDIPNFCHX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropyl]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1N(C)CC(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XTUGEGDIPNFCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMLQIXDWYVUXPQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-n-methylcyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C(C=2C(=CC=CC=2)C)=C(N(C)C(=O)C(C)(C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=NC=1N(C)C(=O)C1CC1 KMLQIXDWYVUXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFURCESGPZSE-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl]-methylamino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical class C=1N=C(NC(=O)C2CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OSWFURCESGPZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDMACCWCGENQO-UHFFFAOYSA-N n-[6-[acetyl(methyl)amino]-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1=NC(N(C(C)=O)C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FSDMACCWCGENQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFYMRNGUGQDSG-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound C=1N=C(NC(C)=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JGFYMRNGUGQDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIYLHIYNCDQKJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-hydroxyethylamino)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(NCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UJIYLHIYNCDQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTBZPPWONNSJG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(2-hydroxyethylsulfinylmethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CS(=O)CCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 TWTBZPPWONNSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOSRDROAZBLDX-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(3-hydroxypropoxy)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCCO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AHOSRDROAZBLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWUUJAEACZDNZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(4-formylpiperazin-1-yl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC2)C=O)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GLWUUJAEACZDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCGOXXOGYPNLN-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCC(O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QZCGOXXOGYPNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLQMVDRONZBQJR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(cyanomethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CC#N)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FLQMVDRONZBQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVMYEZJWVDITM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-(hydroxymethyl)-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UIVMYEZJWVDITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEGYVCKNWPDFO-HXUWFJFHSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2C[C@H](O)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SNEGYVCKNWPDFO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BOMJIRPTWVYTER-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2CCN(CC2)C(=O)CO)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BOMJIRPTWVYTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZXVWBAYFGNJK-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(CO)=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HNZXVWBAYFGNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXRSSAMBKGDNC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(Cl)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DDXRSSAMBKGDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFQQNPPMKCZAH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-iodo-n-methyl-4-(2-methylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(I)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OKFQQNPPMKCZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPPHCXLGQAMULD-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2N=CN=C2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GPPHCXLGQAMULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICGGICZLHPDGZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=C(C)N=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QICGGICZLHPDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZFMMQINFTXMB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-pyridin-2-ylsulfinylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMZFMMQINFTXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGXHJWTQFOKTP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-pyridin-2-ylsulfonylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(S(=O)(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KXGXHJWTQFOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJJEHBEFLIGCW-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-6-pyridin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C=CN=CC=2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XZJJEHBEFLIGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMQPGFVLWDLWPR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-4-(2-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CN=C(N2CCOCC2)C=C1C1=CC=CC=C1C FMQPGFVLWDLWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000878 neurological injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은, 뇌, 척추 또는 신경 손상을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 선택적으로 마그네슘 염과 조합된 형태인 NK-1 수용체 길항제의 용도에 관한 것으로, 상기 NK-1 수용체 길항제가 단독 또는 마그네슘 염과 함께 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 프로드러그이다:
화학식 I
상기 식에서,
R, R1, R2, R2', R3 및 R4의 의미가 본 명세서에서 기술되어 있다.
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드의 용도가 예시되어 있다. 또한, 본 발명은 뇌, 척추 또는 신경 손상을 치료하고/하거나 예방하기 위한 선택적으로 마그네슘 염과 조합된 형태로 1종 이상의 상기 NK-1 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 NK-1 수용체 길항제, 및 뇌, 척추 또는 신경 손상의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
뇌, 척추 또는 신경 손상은 사고로 인해 발생하고, 종종 운동 및 인지 결함으로 발전하여, 사고의 생존자들이 경험하는 높은 사망률에 기여한다. 젊은이들의 생활 방식으로 인해, 사회의 보다 젊은 구성원이 특히 이러한 사고를 당하기 쉽다. 이러한 사고에 의해 발생된 손상에 의해 야기되는 재정적인 손실이 매우 크다. 따라서, 생존 및 사고로 발생된 신경 상해의 개선된 회복을 증가시키기 위한 임의의 수단이 사회에 큰 도움이 된다.
뉴로키닌-1(NK-1) 또는 물질 P는 펩타이드의 타키키닌 부류에 속하는 자연 발생의 운데카펩타이드이며, 물질 P는 혈관외 평활근 조직의 신속한 수축 작용으로 인해 이렇게 불리게 되었다. 뉴로키닌-1 또는 물질 P의 수용체는 G 단백질-커플링 된 수용체의 상위 부류의 일원이고, NK-1 수용체로 지칭된다. 이 수용체는 포유동물의 신경계(특히, 뇌 및 척추 신경절) 전역에 널리 분포되어 있고, 순환계 및 말초신경 조직(특히, 십이지장, 공장 및 비뇨생식관)에도 또한 존재한다. 수용체는 하기에 기술된 바와 같은 수많은 다양한 생물학적 공정의 조절과 관련되는 것으로 생각된다.
포유동물의 타키키닌 물질 P의 중추 신경 및 말초신경 작용은 편두통, 루마티스성 관절염, 천식, 및 염증성 장질환을 비롯한 수많은 염증성 증상 뿐만 아니라, 구토 반사작용의 중재, 및 파킨슨병(문헌[Neurosci. Res., 7, 187-214, (1996)]), 불안(문헌[Can. J. Phys., 75, 612-621, (1997)]) 및 우울증(문헌[Science, 281, 1640-1645, (1998)])과 같은 중추 신경계(CNS) 질병의 조절과 관련되어 있다.
통증, 두통, 특히 편두통, 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 금단 현상의 약화, 심혈관의 변경, 열 손상에 의해 야기되는 부종과 같은 부종, 루마티스성 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 천식/기관지성 과민 반응 및 알레르기성 비염을 비롯한 기타 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론씨 병을 비롯한 장의 염증성 질환, 눈 손상 및 눈 염증성 질환에서 타키키닌 수용체 길항제의 유용성에 대한 근거가 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, (1993)]에 개괄되어 있다.
또한, 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 타키키닌, 특히 물질 P의 과량 또는 불균형과 관련된 수많은 생리학적 장애의 치료를 위해 개발되어 왔다. 물질 P가 관련 되어 있는 증상의 예로는 불안, 우울증 및 정신병과 같은 중추 신경계의 질환을 들 수 있다(국제 특허 공개공보 제 WO 95/16679 호, 국제 특허 공개공보 제 WO 95/18124 호 및 국제 특허 공개공보 제 WO 95/23798 호).
또한, 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 멀미의 치료 및 유도된 구토의 치료에 유용한 것으로 생각된다.
선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제에 의한 시스플라틴-유도된 구토의 감소가 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, (1999)]에 기술되어 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938호에는 NK-1 수용체 길항제와 같은 타키키닌 수용체를 투여함으로써 정신 면역학적 및 정신 신체적 장애를 치료하기 위한 방법이 개시되어 있다.
또한, 특정한 형태의 요실금의 치료를 위한 뉴로키닌 1 수용체 길항제의 유용성은 문헌[Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)] 및 문헌[Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)]에 개시되어 있다.
유럽 특허출원 제 EP-A-721 778 호는 포유동물에서 발작, 간질 두부 외상, 척수 외상, 발작 또는 혈관 폐쇄로 인한 국소빈혈성 신경 상해, 엑사이톡식(excitoxic) 신경 상해 및 근위축성 경화증으로부터 선택된 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 특정한 그룹의 화합물의 용도에 관한 것이다.
NK-1 수용체 길항제는 외상성 뇌 손상의 치료에도 또한 유용한 효과를 갖는 것으로도 보고되어 있다.(국제 특허출원 제 PCT/AU01/00046 호, 공개번호 제 WO 01/52844 호). 외상성 뇌 손상(TBI) 이후의 신경학상 결과를 개선시키기 위한 NK-1 수용체 길항제인 N-아세틸-L-트립토판의 유용한 이점은 2000년 9월 17 내지 20자로 프랑스 라 그랑드 모트에서 개최된 국제 타키키닌 회의 2000(International Tachykinin Conference 2000)에서 님모(Nimmo) 교수에 의해 구두 발표로 보고되었다(저자: 님모(Nimmo, A.J.), 베네트(Bennett, C.J.), 휴(Hu, X.), 세르나크(Cernak, I.) 및 빈크(Vink, R.)).
만성 비세균성 전립선염 및 전립선통의 치료 또는 예방을 위한 NK-1 수용체 길항제의 용도가 국제 특허 공개공보 제 WO 99/59583 호에 개시되어 있다.
국제 특허 공개공보 제 WO 01/01922 호에는 선암, 특히 전립선 암종과 같은 비뇨생식관 종양의 치료에서의 물질 P 길항제의 용도가 개시되어 있다.
하기 화학식 I와 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 이들의 프로드러그인 선택적인 뇌 투과성 NK-1 수용체 길항제가 뇌, 척추 또는 신경 손상의 치료 및/또는 예방에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
상기 식에서,
R이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,
R1이 수소 또는 할로겐이거나,
R 및 R1이 함께 -CH=CH-CH=CH-이고,
R2 및 R2'가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 시아노이거나,
R2 및 R2'가 함께 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고,
R3이, 2개 존재하는 경우에 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나, 2개 존재하는 경우에 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬기를 형성할 수 있고,
R4가 수소, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)S(O)2-페닐, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, 기 
또는 기 
의 사이클릭 3급 아민이거나,
R4가 -(C≡C)mR7 또는 -(CR'=CR")mR7이거나[여기서, R7은
a) 할로겐,
b) 시아노,
c) -(CR'R")m-R8,
d) -C(O)NR'R",
e) -C(O)O(CH2)nR8,
f) -C(O)R8,
g) -N(OH)-(CH2)nR8,
h) -NR'C(O)-(CH2)nR8,
i) -N[C(O)-R']2
j) -OR9,
k) -(CH2)n-SR9, -(CH2)n-S(O)R9, 또는 -(CH2)n-S(O)2R9,
l) 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 및 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴,
m) N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(여기서, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)OR', - C(O)NR'R" 및 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), 또는
n) N, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 기 
의 5원 또는 6원 포화 사이클릭 3급 아민이고,
R'/R"이 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이며, 이때 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR"'R"", 니트로, -(CH2)mOR"', -C(O)NR"'R"", -C(O)OR"' 및 -C(O)R"'로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
R"'/R""이 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고,
R8이 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, -C(O)OR', -OC(O)R', 아릴(여기서, 상기 아릴은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 및 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(여기서, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 및 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고,
R9가 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴(여기서, 저급 알킬 또는 아릴기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -C(O)NR'R", -(CH2)mOR', -C(O)OR' 및 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이거나, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기(여기서, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 및 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)이고,
R10이 -C(O)-(CH2)mOH 또는 옥소기이다],
R4가 화학식 
[여기서, R11 및 R11'은 서로 독립적으로 -(CH2)pOR12
(여기서, R12는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이다) 또는 저급 알킬이거나,
R11 및 R11'은 이들이 부착된 N-원자와 함께 기 
(여기서, R13은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)pOH, -COOR3, -CON(R3)
2, -N(R3)CO-저급 알킬 또는 -C(O)R3이다)의 사이클릭 3급 아민을 형성한다]의 N-산화물이고,
R5가 서로 독립적으로 수소, C3-6-사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 저급 알킬이고,
R6이 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-저급 알킬, -N(R5
)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 알킬렌기를 통해 선택적으로 결합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭기이고,
X가 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -O(CH2)m-, -(CH2
)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
m이 1 또는 2이고,
p가 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 뇌, 척추 또는 신경 손상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 NK-1 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 NK-1 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 투여함으로써 인간을 비롯한 포유동물에서의 뇌, 척추 또는 신경 손상의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 뇌, 척추 또는 신경 손상의 치료 및/또는 예방을 위해 1종 이상의 NK-1 수용체 길항제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 NK-1 수용체 길항제는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있거나, 프로드러그의 형태, 바람직하게는 N-산화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 유용성은 하기에서 제공된 실험 결과에 의해 지지되며, 이 결과는 하기 도면에 도시되어 있다.
도 1은 염수 또는 MK801로 처리된 동물에 비해 NK-1 수용체 길항제가 투여된 동물에서 뇌 손상 이후의 로타로드 운동 점수(Rotarod Motor Score)의 운동 결과가 상당히 양호함을 증명한다.
도 2는 염수 또는 MK801로 처리된 동물에 비해 NK-1 수용체 길항제로 처리된 동물에서 뇌 손상 이후의 인지 작용(반즈 인지 점수(Barnes Cognitive Score))의 손실에 대해 상당히 양호한 보호 효과를 나타낸다.
도 3은 외상성 뇌 손상 이후의 염수 또는 MK801로 처리된 동물에 비해 NK-1 수용체 길항제로 처리된 동물에서 감소된 에반즈 블루(Evans Blue) 침투성을 나타낸다.
NK-1 수용체 길항제의 신경 보호 작용은 약리학적 투여량의 마그네슘을 정맥 주사 용액에 첨가함으로서 향상될 수 있다는 것이 이전에 알려져 있었다(국제 특허출원 제 PCT/AU01/00046). 따라서, 본 발명에 따라 사용된 NK-1 수용체 길항제, 예를 들어 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드가 바람직하게는 신경 보호 특성을 향상시키기 위해 약리학적 투여량의 마그네슘 염(10 내지 100 ㎎/㎏)과 함께 공동-투여된다.
본 명세서에서 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 본 용어가 단독 또는 조합하여 나타나는지의 여부와는 무관하게 적용된다.
"뇌, 척추 또는 신경 손상의 치료 및/또는 예방"이란 용어중의 "치료"란 용어는 살아있는 객체(예를 들어, 포유동물 또는 인간)가 뇌, 척추 또는 신경 손상을 야기하는 충격을 받은 후 10분 내지 수시간 이내에 NK-1 수용체 길항제를 임의로 적용함을 지칭한다. "예방"이란 용어는 상기 객체에서의 뇌, 척추 또는 신경 손상을 야기시킬 수 있는, 가능하거나 예상된 충격과 관련하여 수행되는 객체의 임의의 예방적인 치료를 지칭한다. 상기 예방적인 치료는 예상된 충격 이전 수분 이내, 1 내지 24시간 이내, 또는 1일 내지 수일 이내에 즉시 투여될 수 있다. 상기 투여는 예상된 충격 이전에 1회 또는 반복하여(바람직하게는, 규칙적인 간격으로) 수행될 수 있다.
"선택적인 뇌 투과성 NK-1 수용체 길항제"란 용어중의 "선택적인"이란 용어는 NK-2 수용체 및/또는 NK-3 수용체에 대한 상기 길항제의 친화도에 비해 상기 NK-1 수용체에 대한 그의 친화도가 100 내지 10,000배 더 높음을 지칭한다. 상기 용어중의 "뇌 투과성"이란 용어는 본 발명에 따라 사용된 NK-1 수용체 길항제가 양호한 뇌 투과성을 나타내고, 즉 혈뇌 장벽(blood brain barrier, BBB)을 횡단할 수 있다는 사실을 지칭한다. 이는 매우 감소된 뇌 투과성만을 나타내는 N-아세틸-L- 트립토판과는 대조적이다. 본 발명에 따라 사용된 바람직한 화합물은 우수한 불안 완화 및 항우울 활성 모두를 나타내고, BBB를 횡단할 수도 있다. 따라서, 뇌, 척추 또는 신경 손상의 치료 및/또는 예방에서 바람직한 화합물로 처리된 동물은 또한 현저하게 감소된 외상 후 우울증을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기에서 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭기를 의미한다.
"사이클릭 3급 아민"이란 용어는, 예를 들어 피롤리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모폴린-4-일, 티오모폴린-4-일, 1-옥소-티오모폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모폴린-4-일, 2,3-디하이드로[1,4]옥사진-4-일 또는 [1,2,4]트리아졸-1-일을 의미한다.
"N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기"란 용어는, 예를 들어 피롤-1-일, 이미다졸-1 또는 2-일, 피라졸-1-일, 피리딘-2, 3 또는 4-일, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라하이드로-피리디닐, 이속사졸릴 또는 푸릴기를 의미한다.
"5원 또는 6원 포화 사이클릭 3급 아민"이란 용어는, 예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴린-1,1-디옥소 또는 티오모폴린-1-옥소를 의미한다.
"5원 또는 6원 헤테로사이클릭기"란 용어는, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸닐, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 또는 피페리딜을 의미한다.
"아릴"이란 용어는 하나 이상의 고리가 방향족인 모노사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼 또는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 페닐, 벤질 또는 나프틸 고리가 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
"약리학적 투여량의 마그네슘"이란 용어는 염화마그네슘, 황산마그네슘, 옥살산마그네슘, 글루콘산마그네슘 등과 같은 비독성 마그네슘 염을 첨가하는 것과 같은 임의의 적합한 수단에 의해 제공되는 마그네슘의 투여량을 의미하며, 이때 상기 마그네슘은 개별적으로 또는 NK-1 수용체 길항제와 함께 환자에게 투여된다. 투여된 마그네슘의 투여량은 0.1 내지 30㎎/체중(㎏)의 범위이다.
청구된 용도를 위한 바람직한 화합물은 X가 -C(O)N(R5)-이고, R5가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 예시적인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-클로로-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-플루오로-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-메톡시-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-페닐-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-디-플루오로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-디-클로로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-나프탈렌-1-일-니코틴아미드,
(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르,
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-프로필-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
(RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-모폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오모폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-N-메틸- 4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일-메틸)-피페라진-1-일]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드, 및
N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-6-모폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드.
청구된 용도를 위한 추가의 바람직한 화합물은 X가 -N(R5)-C(O)-이고, R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 예시적인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨 릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-모폴린-4-일-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-{6-[메틸-(2-모폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리딘-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
(R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드, 및
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-메틸아민.
전술한 화합물의 제조 방법은 유럽 특허출원 제 A-1,035,115 호에 상세하게 기술되어 있다. 선택된 화합물의 NK-1 수용체에 대한 친화도의 값(pKi로서 주어짐)도 또한 제공되며, 이로써 바람직한 화합물의 pKi 값은 8.00 내지 9.80의 범위이다. 유럽 특허출원 제 A-1,035,115 호는 본 발명의 특허 명세서에 청구된 바와 같은 용도에도 적합한 NK-1 수용체 길항제의 적합한 조성물을 위한 제안을 추가로 제공한다.
청구된 용도에도 적합한 화학식 I의 범위내에 있는 추가의 화합물의 제조 방법은 2000년 7월 24일자로 출원된 유럽 특허출원 제 00115846.8 호에 기초한 2001년 7월 7일자로 출원된 국제 특허출원 제 PCT/EP01/08432 호에 개시되어 있다. 상기 화합물의 예는,
A) X가 -C(O)N(R5)-이고, R5가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물, 예를 들어
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
4-(2-하이드록시-에톡시)-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
(R)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-N-메틸- 4-o-톨릴-니코틴아미드, 또는
4'-(2-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드이거나,
B) X가 -N(R5)-C(O)-이고, R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 예를 들어
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,3-디하이드로[1,4]옥사진-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
N-(6-아세틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드,
N-[6-(아세틸-메틸-아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드,
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-아미드,
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-메틸-아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(2-하이드록시-에틸 아미노)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드이다.
본 발명에 따른 용도를 위한 가장 바람직한 화합물은 유럽 특허출원 제 A-1,035,115 호에 개시된 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드이다.
R4가 -(C≡C)mR7 또는 -(CR'=CR")mR7인 화학식 I에 따른 화합물이 또한 바람직하다. 이 그룹중의 전형적인 화합물은 하기와 같이 특징화될 수 있다:
X가 -C(O)N(CH3)-이고, -(R2)n이 3,5-디-CF3인 화학식 I의 화합물은 화합물의 제 1 그룹을 나타낸다. 이 그룹의 예시적인 바람직한 화합물은 R3/R3이 모두 수소이고, R이 메틸인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시아세틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-시아노메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
6-(5-아세틸-티오펜-2-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
4-o-톨릴-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시메틸-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
2'-메틸-4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
6-(3-아미노-프로프-1-이닐)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설피닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일-설파닐메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설피닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설포닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드, 및
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-프로폭시)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드.
R4가 -(C≡C)mR7 또는 -(CR'=CR")mR7이고, X가 -N(CH3)C(O)-이고, -(R2)n이 3,5-디-CF3인 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다. 이 그룹의 예시적인 바람직한 화합물은 R3/R3이 모두 메틸이고, R이 메틸인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(3-옥소-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
아세트산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일카바모일)-메틸 에스테르,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-아세틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(하이드록시아세틸-메틸-아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-사이클로프로판카보닐-아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-클로로-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-2'-메틸-[2,4']비피리딘-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드, 및
(RS)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-메톡시-벤젠설피닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
R4가 -(C≡C)mR7 또는 -(CR'=CR")mR7인 화학식 I의 추가로 바람직한 화합물은 R3/R3이 모두 메틸이고, R이 클로로인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{4-(2-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(2-하이 드록시-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(3-옥소-모폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
R4가 -(C≡C)mR7 또는 -(CR'=CR")mR7인 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 2000년 8월 8일자로 출원된 유럽 특허출원 제 00117003.4 호에 기초한 2001년 7월 27일자로 출원된 국제 특허출원 제 PCT/EP01/08686 호에 상세하게 개시되어 있다.
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 용도에 따른 NK-1 수용체 길항제는 프로드러그의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 프로드러그는 하기 예시적인 화합물과 같은 N-산화물이다:
4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-4-옥시-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르,
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,
(RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-1-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-4-옥시-티오모폴린-4-일)- N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-1-옥시-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-N-나프탈렌-1-일-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(2-클로로-5-메톡시-벤질)-N-메틸-6-모폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-N-펜타플루오로페닐메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-N-나프탈렌-2-일-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-N-메틸-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일-메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-옥시-모폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4'-(2-클로로-페닐)-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리딘-5'-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-옥시-디메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-옥시-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-1-(4-하이드록시-1-옥시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리딘-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-1-옥시-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
(R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-1-옥시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드,
2-(3,5-디메톡시-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드, 또는
2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드.
전술한 N-산화물 프로드러그의 제조 방법은 2000년 7월 14일자로 출원된 유럽 특허출원 제 00115287.5호에 기초한 2001년 7월 9일자로 출원된 국제 특허출원 제 PCT/EP01/07850 호에 개시되어 있다. 청구된 용도를 위한 화학식 I의 가장 바람직한 N-산화물 프로드러그는 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-모폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드이다.
청구된 발명에 관한 용도를 위한 NK-1 수용체 길항제는 단독 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있고, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물로 제형화된다. 또한, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 추가로 포함한다.
NK-1 수용체 길항제는 자기 유화 약물 전달 시스템(Self-Emulsifying Drug Delivery System(SEDDS))의 형태로 제형화될 수 있는데, 이는 오일과 계면 활성제의 혼합물, 이상적으로는 종종 보조 용매를 함유하는 등방성 물질로 이루어진다. 이러한 혼합물은 위장관에서 접할 수 있는 조건과 유사한 가벼운 교반의 조건하에 유화된다. 이러한 제제가 장의 내강으로 방출되는 경우, 이는 분산되어 미세한 유제를 형성하고, 그 결과 유제내에 포함된 약물은 장에서 용액의 형태로 잔류하여, 종종 결정 상태의 소수성 약물의 흡수율을 제한하는 용해 단계를 방해한다. SEDDS는 생체 이용률을 개선시키고/시키거나 장으로부터의 흡수의 일시적인 프로파일을 더욱 지속시킨다. SEDDS는 문헌[Pouton C.W., Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47-58]에 기술되어 있다.
NK-1 수용체 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 바람직하게는 정맥내 투여된다.
주사 용액은 하기와 같은 조성을 갖는다.
또한, NK-1 수용체 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물은, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 이는 또한, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여될 수도 있거나, 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 또한, NK-1 수용체 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 임의의 기타 적합한 방식을 통해 투여될 수도 있다.
투여량은 넓은 범위내에서 변경될 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개개의 요구에 맞게 조절할 수 있다. 물론, 포유동물에서의 유리한 효과를 위한 투여량 범위는 사용되는 NK-1 수용체 길항제의 활성에 의존하지만, 통상적으로 1일 당 5 내지 1,000㎎/㎏의 범위이고, 바람직하게는 1일 당 25 내지 100㎎/㎏의 범위이다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 또한 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라딘 캡슐의 제조에 적합한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 추가로 함유할 수도 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용제 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 중성 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변경시키는 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 기타 치료학적으로 중요한 물질을 함유할 수도 있다.
하기 실시예에서 기술된 바와 같이, 본 발명자는 NK-1 수용체 길항제, 특히 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴- 니코틴아미드가 외상성 신경 손상 이후에 운동 및 인지 결함의 발전을 감소시킬 수 있고, 따라서 뇌, 척추 또는 신경 손상의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다는 것을 보여 주었다.
하기 실시예가 본 발명을 예시하지만, 이는 청구된 발명의 범위를 결코 한정하려는 것이 아니다.
NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드는 혈뇌 장벽 투과성이고, 이의 효과는 말초 신경 및 중추 신경 NK-1 수용체 모두에 의해 중재되는 것으로 생각된다.
수컷 스프라그 다울리 래트(400±25g)를 로타로드 및 반즈 미로 둘 모두에서 예비 훈련시켜서 외상 후 운동 및 인지 결과에 대한 화합물의 효과를 각각 측정하였다. 1주일 동안 훈련시킨 후, 외상성 뇌 손상의 충격 가속 모델(2m)을 사용하여 심각하게 상처를 입히고, 손상 30분 후에 NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드(10㎎/㎏ 정맥내 주사, 활성 유리 염기를 기준으로 함), NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 길항제 MK801((+)-10,11-디하이드로-5-메틸-5H-디벤조[a,d]사이클로-헵텐-5,10-디일디암모늄 말리에이트; 디조실핀(Dizocilpine) 말리에이트; 0.3㎎/㎏ 정맥내 주사, 활성 유리 염기를 기준으로 함) 또는 0.9% 염수 비히클(n=10/그룹) 중 하나를 투여하였다.
손상 직후에, 염수가 투여된 동물은 119±1초의 손상 전 점수에서 손상 24시간 후에는 40±11초로 로타로드 점수가 감소하는 운동 결과에서의 심각한 결함을 나타냈다. 이후 9일에 걸쳐, 운동 능력에서 점진적인 개선이 있었지만, 손상 전에 비해 결함은 항상 심각했다. NMDA 길항제가 투여된 래트는 운동 결과가 손상 후의 모든 시점에서 심각하게 손상된 유사한 경향을 나타냈고(도 1), 비히클 처리된 동물과는 상당한 차이는 없었다. 대조적으로, NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드가 투여된 동물은 염수 또는 MK801로 처리된 동물보다 뇌 손상 후에 상당히 양호한 운동 결과를 나타냈다(도 1).
손상 후의 인지 능력에 대해 유사한 결과가 주목할 만하였다. 손상 이전에, 래트가 20초 이내에 (혐오성 소리 및 광으로부터) 탈출 터널의 위치를 찾도록 훈련시켰다. 이 시간 인자는 동물이 탈출 터널의 위치를 학습하고 기억하는 능력에 의존한다. 손상 후, 혐오성 자극을 피하려는 이 잠재력은 염수 처리된 동물에서 36초까지 증가하였고, 외상 후 10일간의 측정 기간동안 결코 상당하게 개선되지 않았다(도 2). MK801 처리된 동물도 또한 24시간에서 혐오성 자극을 피하려는 보다 긴 잠재력 시간을 나타냈다. 그러나, 이후 9일에 걸쳐, 이들 MK801 동물은 손상 전 수준까지 점차 개선되었다(도 2). 대조적으로, 외상성 뇌 손상 이후에 NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드가 투여된 동물은 뇌 손상 이후의 어떤 시점에서도 혐오성 자극을 피하려는 잠재력이 증가되지 않았다. 사실상, 이들이 손상 이후에 탈출 터널의 위치를 찾는 시간은 각각의 측정에서 개선되었으며(도 2), 이는 상기 NK-1 수용체 길항제가 외상성 뇌 손상 이후에 인지 기능의 손실에 대해 현저한 보호 작용을 한다는 것을 제시한다.
외상성 뇌 손상 이후의 외상 후 신경학상 결과를 개선시키는 것 이외에, NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드는 또한 사망률을 감소시켰다. 이러한 심각한 손상 모델에서 생쥐의 사망률은 통상적으로 20 내지 30%이다. 염수 처리된 동물에서, 사망률은 실제로 30%이었다. 외상 이후에 MK801을 투여하면, 사망률이 50%로 증가되었으며, 이들 2개의 손상 그룹의 사망률에 대한 평균값이 40%이었다. 이렇게 높은 사망률은 모든 뇌의 사후 전체 조직 분석에 의해 확인된 바와 같이 이러한 손상 수준이 심각하다는 것과 일치하였다. 다른 모든 그룹에서 두드러진 이렇게 높은 사망률과는 매우 대조적으로, NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드로 처리된 동물은 0%의 사망률을 갖는다.
외상 이후의 사망률은, 특히 심각한 부종이 모든 사망의 50% 까지 달하는 것으로 나타나는 어린이에서의 부종 형성과 연관될 수 있다. 외상 직후 기간에 부종 형성은 그 기원이 혈관성인 것으로 생각되며, 이때 혈뇌 장벽의 투과성이 증가되면 뇌 간질에서 단백질이 일혈(extravasation)되고 수분이 축적된다. 외상성 뇌 손상 및 NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드로의 처리 이후에 혈뇌 투과성의 표지로서 에반스 블루 일혈을 사용하였다.
뇌 손상을 유도한 후 4,5시간에, 동물에게 에반즈 블루를 정맥 주사하였으며, 30분 동안 돌아다니게 하였다. 그 시점에서, 동물을 희생시키고, 에반스 블루 침투율을 분석하기 위해 이들의 뇌를 제거하였다. 염수 처리된 동물의 뇌에서 에반스 블루의 축적양을 100%로 표준화하였다. 염수 처리된 동물에 비해, MK801 처리된 동물은 82% 에반스 블루 축적을 나타냈으며, 이는 이들 동물에서 혈뇌 장벽이 여전히 상당히 투과적이라는 것을 나타냈다(도 3). 매우 대조적으로, NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드로 처리된 동물은 상당히 감소된 에반스 블루 침투율(18%)을 가지며, 이는 화합물이 외상 후 상당히 완화된 혈뇌 장벽 투과성 및 관련된 부종 형성을 갖는다는 것을 나타냈다(도 3). 예상된 바와 같이, 손상이 없는(허위) 동물은 뇌 조직에서 상당한 에반스 블루 축적을 갖지 않는다.
마지막으로, NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드가 이들의 결과에 유리한 동물에 대한 수많은 일반적인 효과를 갖는다는 것을 주지한다. 상기 NK-1 수용체 길항제를 투여한 후, 동물은 염수 및 MK801 처리된 대조군보다 더욱 안정한 호흡 패턴을 나타냈다. 사실상, NK-1 수용체 길항제 화합물로 처리된 동물은 뇌 손상 이후에 임의의 기타 처리 그룹보다 훨씬 빨리 호흡기를 뗄 수 있다. 이러한 호흡에서의 안정성은 호흡에 대한 중추 신경의 효과 및 뇌 손상된 동물에서의 폐 부종 형성을 감소시키는 상기 NK-1 수용체 길항제에 의한 것으로 생각된다. 이는 NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드가 호흡을 안정화시키고, 폐 부종 형성을 감소시킬 수 있다는 것을 명백히 나타낸다.
뇌 손상 이후의 모든 동물은 감소된 탐구 행동 및 제한된 자기 깃털 손질을 나타내며, 이는 외상후 우울증을 나타낸다. NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드로 처리된 동물에서, 탐구 행동 및 자기 깃털 손질은 손상이 없는 동물과는 큰 차이는 없었다. 기작이 밝혀져 있지는 않지만, 이러한 개선이 제한된 CNS 침투율을 갖는 NK-1 수용체 길항제를 사용한 경우에는 관찰되지 않으므로 이러한 작용은 중추 신경의 효과를 통해 중재되는 것으로 생각된다. 이는 NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드가 뇌 손상 이후에 외상 후 우울증을 완화시키는데 유용할 수도 있다는 것을 보여준다.
상기에서 요약된 결과는 NK-1 수용체 길항제 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드가 뇌 손상 이후의 사망률, 운동 및 인지 결함을 감소시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, NK-1 수용체 길항제의 신경 보호 작용은 약리학적 투여량의 마그네슘을 정맥내 주사 용액에 첨가함으로써 향상될 수 있다는 것이 이전에 밝혀져 있었다(국제 특허출원 제 PCT/AU01/00046). 따라서, 본 발명에 따라 사용된 바와 같은 NK-1 수용체 길항제, 예를 들어 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드는 바람직하게는 신경 보호 특성을 향상시키기 위해 약리학적 투여량의 마그네슘 염(10 내지 100㎎/㎏)과 함께 투여된다.
Claims (22)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 NK-1 수용체 길항제를 포함하는, 뇌, 척추 또는 신경 손상을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약학 조성물:화학식 I
상기 식에서,R이 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고,R1이 수소 또는 할로겐이거나,R 및 R1이 함께 -CH=CH-CH=CH-이고,R2 및 R2'가 트리플루오로메틸이고,R3이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7 알킬이고,R4가 수소이거나, 또는 기또는 기
의 사이클릭 3급 아민이며, 여기서, 사이클릭 3급 아민은 피롤리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모폴린-4-일, 티오모폴린-4-일, 1-옥소-티오모폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모폴린-4-일, 2,3-디하이드로-[1,4]옥사진-4-일 또는 [1,2,4]트리아졸-1-일이고,
R5가 서로 독립적으로 수소, C3-6-사이클로알킬 또는 C1-7 알킬이고,R6이 수소, C1-7 알킬, -(CH2)nCOO-C1-7 알킬, -N(R5)CO-C1-7 알킬, 하이드록시-C1-7 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH 또는 -CHO이거나, 또는 선택적으로 -(CH2)1-7 기를 통해 결합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 기이며, 여기서 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 기는 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 또는 피페리딜로부터 선택되고,X가 -C(O)N(R5)-이고,n이 0, 1 또는 2이다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,NK-1 수용체 길항제가, X가 -C(O)N(R5)-이고, R5가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물인 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,화합물이 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물:N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-클로로-페닐)-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-플루오로-페닐)-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-메톡시-페닐)-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-페닐-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-나프탈렌-1-일-니코틴아미드,(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르,5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-프로필-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,(RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-모폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오모폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일-메틸)-피페라진-1-일]-4-o-톨릴-니코틴아미드 및N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01116812 | 2001-07-10 | ||
| EP01116812.7 | 2001-07-10 | ||
| PCT/EP2002/007323 WO2003006016A2 (en) | 2001-07-10 | 2002-07-03 | Use of nk-1 receptor antagonists with pyridinic structure, for the treatment of brain, spinal or nerve injury |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040029362A KR20040029362A (ko) | 2004-04-06 |
| KR100589106B1 true KR100589106B1 (ko) | 2006-06-14 |
Family
ID=8178001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020047000395A KR100589106B1 (ko) | 2001-07-10 | 2002-07-03 | 뇌, 척추 또는 신경 손상을 치료하기 위한 ｎｋ-1 수용체길항제의 용도 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030083345A1 (ko) |
| EP (2) | EP1621195A3 (ko) |
| JP (1) | JP2004536119A (ko) |
| KR (1) | KR100589106B1 (ko) |
| CN (1) | CN100346789C (ko) |
| AR (1) | AR037008A1 (ko) |
| AU (1) | AU2002328837B2 (ko) |
| BR (1) | BR0210893A (ko) |
| CA (1) | CA2451566C (ko) |
| GT (1) | GT200200143A (ko) |
| HK (1) | HK1068266A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20031071A2 (ko) |
| HU (1) | HUP0401210A3 (ko) |
| IL (1) | IL159350A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA04000278A (ko) |
| NO (1) | NO332847B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ530107A (ko) |
| PA (1) | PA8549901A1 (ko) |
| PE (1) | PE20030238A1 (ko) |
| PL (1) | PL211246B1 (ko) |
| RU (1) | RU2304435C2 (ko) |
| UY (1) | UY27374A1 (ko) |
| WO (1) | WO2003006016A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200400138B (ko) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1303490T1 (sl) * | 2000-07-14 | 2008-10-31 | Hoffmann La Roche | N-oksidi kot predzdravila NK 1 receptorskega antagonista 4-fenil-piridin derivatov |
| EP1643998B1 (en) * | 2003-07-03 | 2007-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia |
| GB0410215D0 (en) * | 2004-05-07 | 2004-06-09 | Lescroart Pol | Nerve damage |
| MX2007000198A (es) | 2004-07-06 | 2007-03-15 | Hoffmann La Roche | Proceso para la preparacion de derivados de carboxamida-piridina utilizados como intermediarios en la sintesis de antagonistas del receptor nk-1. |
| US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
| AU2006218179B2 (en) * | 2005-02-22 | 2010-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | NK1 antagonists |
| CA2598762A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| ATE425144T1 (de) * | 2005-03-23 | 2009-03-15 | Hoffmann La Roche | Metaboliten für nk-i-antagonisten zur emesis |
| EP3208272B1 (en) | 2005-11-08 | 2020-01-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
| US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| US7754739B2 (en) | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
| DE102007018151A1 (de) * | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Günenthal GmbH | Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| EP2164840A2 (en) | 2007-05-09 | 2010-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cftr |
| AU2008278273A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Adelaide Research & Innovation Pty Ltd | Method for reducing intracranial pressure |
| RS55559B1 (sr) | 2007-12-07 | 2017-05-31 | Vertex Pharma | Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline |
| EA201070700A1 (ru) | 2007-12-07 | 2011-06-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот |
| JP5523352B2 (ja) | 2008-02-28 | 2014-06-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体 |
| GB0808747D0 (en) * | 2008-05-14 | 2008-06-18 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
| NZ602838A (en) | 2010-04-07 | 2015-06-26 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
| BR112015032534B1 (pt) * | 2013-07-02 | 2020-03-03 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) | Uso de compostos ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos |
| EP3016658A4 (en) * | 2013-07-02 | 2017-03-15 | Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) | Method for preventing and/or treating chronic traumatic encephalopathy-iv |
| MX370176B (es) * | 2013-07-02 | 2019-12-04 | Eustralis Pharmaceuticals Ltd Trading As Pressura Neuro | Método para el tratamiento y/o prevención contra encefalopatia traumática cronica grado i. |
| CN105745198B (zh) | 2013-11-08 | 2018-09-21 | 橘生药品工业株式会社 | 羧甲基哌啶衍生物 |
| JP6963896B2 (ja) | 2013-11-12 | 2021-11-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法 |
| TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| RU2691136C2 (ru) | 2014-11-18 | 2019-06-11 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии |
| CN111741755B (zh) * | 2018-02-02 | 2024-04-16 | 尤斯特拉里斯制药有限公司（以普雷舒拉纽罗作为商号） | 肠胃外制剂及其用途 |
| KR101970099B1 (ko) * | 2018-02-07 | 2019-04-17 | 한국과학기술연구원 | 척수 손상의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR102005019B1 (ko) * | 2018-04-04 | 2019-07-31 | 한국과학기술연구원 | 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물 |
| CA3149980A1 (en) * | 2019-08-23 | 2021-03-04 | Pierre Vankan | Therapeutic methods and uses thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4745123A (en) * | 1986-02-18 | 1988-05-17 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents |
| IS4208A (is) * | 1993-09-22 | 1995-03-23 | Glaxo Group Limited | 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður |
| US6175013B1 (en) * | 1994-06-10 | 2001-01-16 | Eli Lilly And Company | Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists |
| US5607947A (en) * | 1995-02-21 | 1997-03-04 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists |
| IL116249A (en) * | 1994-12-12 | 2003-07-06 | Pfizer | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke |
| TW382017B (en) * | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
| WO1999000368A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
| US5972938A (en) * | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| RU2236402C2 (ru) * | 1999-02-24 | 2004-09-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе |
| PT1394150E (pt) * | 1999-02-24 | 2011-02-17 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1 |
| GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP1103545B1 (en) * | 1999-11-29 | 2003-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide |
| US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
| AUPQ514600A0 (en) * | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
-
2002
- 2002-07-02 US US10/187,587 patent/US20030083345A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-03 EP EP05017203A patent/EP1621195A3/en not_active Withdrawn
- 2002-07-03 MX MXPA04000278A patent/MXPA04000278A/es active IP Right Grant
- 2002-07-03 IL IL15935002A patent/IL159350A0/xx unknown
- 2002-07-03 BR BR0210893-3A patent/BR0210893A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 AU AU2002328837A patent/AU2002328837B2/en not_active Expired
- 2002-07-03 CA CA2451566A patent/CA2451566C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-03 RU RU2004102397/15A patent/RU2304435C2/ru active
- 2002-07-03 JP JP2003511822A patent/JP2004536119A/ja active Pending
- 2002-07-03 PL PL369535A patent/PL211246B1/pl unknown
- 2002-07-03 EP EP02764617A patent/EP1406618A2/en not_active Withdrawn
- 2002-07-03 HU HU0401210A patent/HUP0401210A3/hu unknown
- 2002-07-03 NZ NZ530107A patent/NZ530107A/en unknown
- 2002-07-03 WO PCT/EP2002/007323 patent/WO2003006016A2/en active IP Right Grant
- 2002-07-03 KR KR1020047000395A patent/KR100589106B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-03 CN CNB028135423A patent/CN100346789C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 PA PA20028549901A patent/PA8549901A1/es unknown
- 2002-07-08 AR ARP020102546A patent/AR037008A1/es unknown
- 2002-07-08 PE PE2002000610A patent/PE20030238A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-09 GT GT200200143A patent/GT200200143A/es unknown
- 2002-07-09 UY UY27374A patent/UY27374A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-22 HR HR20031071A patent/HRP20031071A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-07 NO NO20040057A patent/NO332847B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 ZA ZA2004/00138A patent/ZA200400138B/en unknown
-
2005
- 2005-01-17 HK HK05100430A patent/HK1068266A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-05 US US11/481,216 patent/US20060247240A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-21 US US12/886,691 patent/US20110053954A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100589106B1 (ko) | 뇌, 척추 또는 신경 손상을 치료하기 위한 ｎｋ-1 수용체길항제의 용도 | |
| AU2002328837A1 (en) | Use of NK-1 receptor antagonists with pyridinic structure, for the treatment of brain, spinal or nerve injury | |
| KR100599134B1 (ko) | 양성 전립선 비대증에 대한 ｎｋ-1 수용체 길항물질의 용도 | |
| US10195213B2 (en) | Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease | |
| JP2008531714A (ja) | 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物 | |
| KR101308527B1 (ko) | 비-이미다졸 알킬아민 히스타민 ｈ3-수용체 리간드를이용한 파킨슨씨병, 폐쇄수면무호흡증, 루이체치매, 혈관성치매의 치료 | |
| AU2002250876A1 (en) | Use of NK-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia | |
| JP2020513005A (ja) | Ｃｃｒ３阻害剤を用いて、加齢性機能障害を治療するための方法及び組成物 | |
| TW201536295A (zh) | σ配體在與間質性膀胱炎／膀胱疼痛綜合徵（ＩＣ／ＢＰＳ）相關的疼痛的預防和治療中的應用 | |
| CN114340670A (zh) | T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法 | |
| JP2011516489A (ja) | 疾患誘発性運動失調症および非運動失調性平衡異常の治療法 | |
| ES2339021T3 (es) | Derivados de alfa-aminoamida utiles como agentes antiinflamatorios. | |
| JPWO2004060400A1 (ja) | 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬 | |
| TW201808269A (zh) | 用於治療搔癢症及／或發癢之方法 | |
| TWI303991B (en) | Use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of brain,spinal or nerve injury | |
| ES2289494T3 (es) | Utilizacion de derivados de piridin-2-il-metilamina para el tratamiento de los sintomas del dolor cronico de origen neuropatico o psicogeno. | |
| JP2005314347A (ja) | 疼痛抑制剤 | |
| WO2006115302A1 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
| WO2018197638A1 (en) | Novel use of (5r)-5-[5-[{2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl}(methyl)amino]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-pyridinyl]-2-methyl-d-prolinamide | |
| CA2407914A1 (en) | Use of benzamide derivatives for the treatment of high ocular tension and glaucoma | |
| WO2006060202A2 (en) | Imidazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130531 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140529 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160330 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180329 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190327 Year of fee payment: 14 |