RU2691136C2 - Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии - Google Patents

Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии Download PDF

Info

Publication number
RU2691136C2
RU2691136C2 RU2017120901A RU2017120901A RU2691136C2 RU 2691136 C2 RU2691136 C2 RU 2691136C2 RU 2017120901 A RU2017120901 A RU 2017120901A RU 2017120901 A RU2017120901 A RU 2017120901A RU 2691136 C2 RU2691136 C2 RU 2691136C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
patient
cftr
api
compound
cystic fibrosis
Prior art date
Application number
RU2017120901A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017120901A3 (ru
RU2017120901A (ru
Inventor
Эрик БОРСЬЕ
Хенрик Торстхольм РАСМУССЕН
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2017120901A publication Critical patent/RU2017120901A/ru
Publication of RU2017120901A3 publication Critical patent/RU2017120901A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2691136C2 publication Critical patent/RU2691136C2/ru

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40—Concentrating samples
    • G01N1/4055—Concentrating samples by solubility techniques
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N13/00—Investigating surface or boundary effects, e.g. wetting power; Investigating diffusion effects; Analysing materials by determining surface, boundary, or diffusion effects
    • G01N2013/006—Dissolution of tablets or the like
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00178—Special arrangements of analysers
    • G01N2035/00188—Special arrangements of analysers the analyte being in the solid state
    • G01N2035/00198—Dissolution analysers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00465—Separating and mixing arrangements
    • G01N2035/00495—Centrifuges
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00465—Separating and mixing arrangements
    • G01N2035/00524—Mixing by agitating sample carrier

Abstract

Изобретение относится к способу высокопроизводительной тестовой (HTT) высокоэффективной жидкостной хроматографии для тестирования образцов фармацевтических композиций. Способ проведения ВЭЖХ с высокой пропускной способностью включает: опускание контейнеров с предварительно взвешенными образцами в пластиковые колбы; добавление раствора к каждому набору из контейнера и колбы через дозирующую насадку колбы; взбалтывание каждого набора из пластиковой колбы, контейнера и раствора до растворения образца; центрифугирование каждого набора из пластиковой колбы, контейнера и раствора; загрузку аликвотного количества супернатанта, полученного на этапе центрифугирования, в колонку ВЭЖХ; и запуск колонки с подвижной фазой. Технический результат - возможность проведения измерения большого объема образцов и повышение точности. 15 з.п. ф-лы, 15 ил., 3 табл.

Description

Область изобретения
[0001] Настоящее изобретение относится к способу проведения высокопроизводительной тестовой (НТТ) высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), полезной для быстрого и точного тестирования большого количества образцов. В одном варианте осуществления высокопроизводительная тестовая ВЭЖХ является полезной для разработки технологии анализа процессов (PAT) для непрерывного изготовления фармацевтических композиций. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции предназначены для лечения CFTR-опосредованных заболеваний, таких как муковисцидоз, и содержат один или несколько активных фармацевтических ингредиентов (АФИ).
УРОВЕНЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Распространенным недостатком лекарственных средств, одобренных Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), является их периодическая недоступность для пациентов, нуждающихся в их применении. Соответственно, существует значительная неудовлетворенная потребность в раскрытых способах непрерывного и регулируемого изготовления лекарственных средств, в отличие от более традиционного серийного производства. Для достижения непрерывного производства необходимо разработать технологию РАТ, с помощью которой точно контролируются свойства фармацевтических композиций, без нарушения непрерывности производства. Вместе с тем, в технологии PAT задействованы спектроскопические методики и любое ее применение предусматривает корреляцию с препаратом сравнения. Для корреляции с препаратами сравнения необходимо своевременно проводить анализ множества образцов с помощью высокопроизводительной тестовой (НТТ) ВЭЖХ, описанной в настоящем изобретении. Также предполагается, что можно применять высокопроизводительную тестовую ВЭЖХ для проверки концентрации АФИ в конечной композиции в период перед применением технологии PAT или в случае недоступности РАТ.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии с высокой пропускной способностью, и указанный способ включает: а) опускание контейнеров, например, флаконов, с предварительно взвешенными образцами, в пластиковые колбы, например, в колбы из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП); b) добавление раствора к каждому набору из контейнера и колбы через дозирующую насадку на колбе; c) взбалтывание каждого набора из пластиковой колбы, контейнера и раствора до растворения образца; d) центрифугирование каждого набора из пластиковой колбы, контейнера и раствора; е) загрузку аликвотного количества супернатанта, полученного на этапе центрифугирования, в колонку ВЭЖХ; и f) запуск колонки с подвижной фазой.
[0004] В другом варианте осуществления этот способ используется в целях обеспечения корреляции значений и PAT-измерений для непрерывного производства. В другом варианте осуществления этот способ используется для измерения концентрации АФИ в конечной фармацевтической композиции.
[0005] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку. В другом варианте осуществления таблетка предназначена для лечения CFTR-опосредованного заболевания, такого как муковисцидоз (CF).
[0006] В другом варианте осуществления таблетка содержит два АФИ. В другом варианте осуществления один АФИ является CF-корректирующим средством. В другом варианте осуществления один АФИ является CF-потенцирующим средством. В другом варианте осуществления один АФИ является CF-корректирующим средством, и другой АФИ представляет собой CF-потенцирующее средство.
[0007] В другом варианте осуществления один АФИ представляет собой 3- (6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил) бензойную кислоту (соединение 1), которое имеет приведенную ниже структурную формулу:
Figure 00000001
Соединение 1.
[0008] В другом варианте осуществления один АФИ представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 2), которое имеет структурную формулу, представленную ниже:
Figure 00000002
Соединение 2.
[0009] В другом варианте осуществления один АФИ представляет собой соединение 1, а другой АФИ представляет собой соединение 2. В другом варианте осуществления соединение 1 находится в форме I, и соединение 2 представляет собой форму твердой дисперсии по существу аморфного соединения 2.
Краткое описание чертежей
[0010] Фигура 1 представляет собой схему непрерывного производства таблеток соединения 1 в форме I и твердой дисперсии по существу аморфного соединения 2.
[0011] Фигура 2 представляет собой схематическое изображение технологии анализа процессов (PAT), позволяющей осуществлять способ непрерывного производства, в котором имеются следующие этапы: этап 1) подающее устройство/блендер один, согласно PAT1 NIR измеряются свойства вещества во время просеивания сырья; этап 2) двухшнековый гранулятор, согласно PAT2 NIR измеряются показатели композиции и однородности смеси (BU); этап 3) сушилка с псевдоожиженным слоем, согласно РАТ3a NIR измеряется однородность гранул, потери в массе при сушке (LOD), форма твердого тела и физические свойства гранул; лазерная дифракция, согласно PAT3b измеряется распределение частиц по размерам; этап 4) размол, согласно PAT4 NIR измеряется состав и BU; этап 5) подающее устройство/блендер два, PAT5а - анализ однородности содержимого (CU) и рамановское измерение, РАТ5b - измерение веса, твердости, толщины; этап 6) прессование, PAT6 - рамановское измерение толщины покрытия; и этап 7) покрытие.
[0012] Фигура 3 представляет собой схематическое изображение: спектроскопия в ближней инфракрасной области (NIR) - Sentronic на основе PAT, спектроскоп Sentronic NIR расположен после блендера один; гранулирующая мельница и дополнительный смеситель гранул. Каждый датчик имеет 7 точек, которые последовательно циклически повторяются для обеспечения максимальной выборки, и NIR с мультиплексором-NIR обеспечивают надежный и исчерпывающий отбор проб с помощью регулируемого потока порошка через оптический датчик.
[0013] Фигура 4 представляет собой изображение NIR в потоке порошка.
[0014] Фигура 5 представляет собой регистрируемый после прессования таблеток рамановский спектр комбинационного рассеяния (Kaiser) соединения 1 в форме I и соединения 1 в форме II (соединение 1 в форме II представляет собой другой полиморф, описанный в патенте США № 201131588, включенном в настоящее изобретение посредством ссылки в полном объеме). Спектрометр комбинационного рассеяния Kaiser установлен на анализаторе таблеток Kraemer UTS.
[0015] Фигура 6 представляет собой график, показывающий хорошую корреляцию между предполагаемыми и эталонными образцами в оффлайн-анализе NIR гранул соединения 2.
[0016] Фигура 7 представляет собой серию спектральных NIR-измерений содержания воды в образцах гранул соединения 1.
[0017] Фигура 8 представляет собой серию измерений NIR-спектров ряда композиций, содержащих различные соотношения соединения 1 в форме I и твердых дисперсий, содержащих по существу аморфное соединение 2 (показано слева), и предварительно обработанные спектры (справа), показывающие диапазон A для идентификации соединения 1 в форме I, и диапазон В для идентификации аморфного соединения 2.
[0018] Фигура 9 представляет собой калибровочную кривую предполагаемого содержания соединения 1 в форме I по сравнению с эталонным (фактическим) содержанием соединения 1 в форме I с использованием способов частичных наименьших квадратов (PLS).
[0019] Фигура 10 представляет фактические результаты неизвестных образцов, имеющих разное содержание соединения 1 в форме I (Y эталонное содержание) по сравнению с предполагаемым содержанием, с помощью калибровочной кривой, рассчитанной на фигуре 19 (Y предполагаемое содержание).
[0020] Фигура 11 представляет процент передачи при измерении лазерной дифракции в ответ на изменения производительности линии (скорости потока) для композиции, содержащей соединение 1 в форме I, и для твердых дисперсий, содержащих по существу аморфное соединение 2, при этом показано ожидаемое снижение процента передачи по мере возрастания производительности линии.
[0021] Фигура 12 представляет измерения лазерной дифракции частиц, содержащих соединение 1 в форме I, и твердых дисперсий, содержащих по существу аморфное соединение 2 при разной производительности линии, при этом показано, что средний размер частиц (Dv(50) не зависит от производительности линии.
[0022] Фигура 13 представляет измерения лазерной дифракции частиц, содержащих соединение 1 в форме I, и твердых дисперсий, содержащих по существу аморфное соединение 2, с разными параметрами обработки, при этом показано, что измерения размеров частиц чувствительны к таким изменениям.
[0023] Фигура 14 представляет возможности прогнозирования на моделях технологии анализа процессов с использованием спектроскопии комбинационного рассеяния, и в непрерывном и прерывистом режимах, для контроля идентичности твердой формы соединения 1 в виде таблетки.
[0024] Фигура 15 представляет возможности прогнозирования на моделях технологии анализа процессов с использованием спектроскопии комбинационного рассеяния, и в непрерывном и прерывистом режимах, для контроля идентичности твердой формы соединения 2 в виде таблетки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0025] Используемый в изобретении термин «НТТ» означает тестирование с высокой пропускной способностью, и «ВЭЖХ» означает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Упоминаемые вместе HTT ВЭЖХ относятся к способу высокоэффективной жидкостной хроматографии, который может быть использован для быстрого и точного анализа большого количества образцов.
[0026] Используемый в изобретении термин «активный фармацевтический ингредиент» или «АФИ» относится к биологически активному соединению.
[0027] Используемый в изобретении термин «РАТ» означает технологию анализа процессов.
[0028] Используемый в изобретении термин «CU» означает однородность содержимого.
[0029] Используемый в изобретении термин «CFTR» означает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе.
[0030] Согласно изобретению, «мутация ΔF508» или «мутация F508-дельта» является специфической мутацией в белке CFTR. Эта мутация представляет собой делецию трех нуклеотидов, которые содержат кодон для аминокислоты фенилаланина в положении 508, в результате чего получается белок CFTR, в котором отсутствует остаток фенилаланина.
[0031] Согласно изобретению, пациент, который является «гомозиготным» по конкретной мутации, например, ΔF508, имеет одну и ту же мутацию в каждой аллели.
[0032] Согласно изобретению, пациент, который является «гетерозиготным» по конкретной мутации, например, ΔF508, имеет эту мутацию в одной аллели, и другую мутацию в другой аллели.
[0033] Используемый в изобретении термин «CFTR-корректирующее средство» относится к соединению, которое увеличивает количество функционального белка CFTR на клеточной поверхности, что приводит к усилению транспорта ионов.
[0034] Используемый в изобретении термин «CFTR-потенцирующее средство» относится к соединению, которое повышает активность каналов белка CFTR, расположенного на клеточной поверхности, что приводит к усилению транспорта ионов.
[0035] Термины «твердая форма», «твердые формы» и родственные термины, используемые в настоящем изобретении, относятся к соединению 1 или соединению 2, в конкретной твердой форме, например, в виде кристаллов, в аморфных состояниях и тому подобное.
[0036] Используемый в изобретении термин «по существу аморфный» относится к твердому материалу, в котором расположение молекул имеет слабо выраженный порядок, или отсутствует дальний порядок. Например, кристалличность по существу аморфных материалов составляет менее чем приблизительно 15% (например, кристалличность составляет менее чем приблизительно 10% или кристалличность составляет менее чем приблизительно 5%). Также следует отметить, что в понятие «по существу аморфный» входит характеристика «аморфный», которая относится к материалам, не обладающим (0%) кристалличностью.
[0037] Используемый в изобретении термин «по существу кристаллический» (как во фразе «по существу кристаллическое соединение в форме I») относится к твердому материалу, имеющему преимущественно дальний порядок в расположении его молекул. Так, например, по существу кристаллические материалы обладают кристалличностью, превышающей приблизительно 85% (например, их кристалличность превышают приблизительно 90% или кристалличность превышает приблизительно 95%). Также следует отметить, что в понятие «по существу кристаллический» входит характеристика «кристаллический», которая относится к материалам с кристалличностью 100%.
[0038] Термин «кристаллический» и родственные термины, используемые в настоящем изобретении, при описании вещества, ингредиента, продукта или формы, означают, что это вещество, ингредиент или продукт является по существу кристаллическим, что определяют способом рентгеновской дифракции. (См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23-е издание, 1843-1844 (1995)).
[0039] Термин «таблетка», используемый в изобретении, относится к физически дискретной единице вещества, подходящего для пациента, подлежащего лечению. В общем, уплотненная смесь имеет плотность, которая превышает этот показатель смеси перед ее уплотнением. Лекарственная форма таблетки по изобретению может иметь практически любую форму, от округлой до прямоугольной, в том числе иметь вогнутые и/или выпуклые поверхности, закругленные или скошенные края. В некоторых вариантах осуществления к прессованным таблеткам по изобретению относятся округлые таблетки, имеющие плоские поверхности. Таблетки согласно изобретению могут быть изготовлены с помощью любого способа уплотнения и прессования, известного специалистам в области формования прессованных твердых фармацевтических лекарственных форм. В конкретных вариантах осуществления композиции согласно изобретению могут быть получены с помощью общепринятых способов, известных специалистам в области изготовления фармацевтических композиций, которые описаны, например, в соответствующих руководствах. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001), и указанные руководства включены в настоящее изобретение в качестве ссылки в полном объеме.
[0040] Используемый в изобретении термин «вспомогательное вещество» включает функциональные и нефункциональные ингредиенты из фармацевтической композиции.
[0041] «Эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» соединения по настоящему изобретению могут варьироваться в зависимости от таких факторов, как патологическое состояние, возраст и масса тела пациента, и от способности соединения вызывать желательную реакцию у пациента. Схемы введения могут быть скорректированы для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Эффективное количество также представляет собой такое количество, при использовании которого терапевтически полезные эффекты преобладают над любыми токсическими или вредными эффектами (например, побочными эффектами) соединения по изобретению.
[0042] Согласно настоящему изобретению, и если не указано иное, понятия «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения означают количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении или контроле заболевания или расстройства, или для задержки возникновения или минимизации одного или нескольких симптомов, обусловленных этим заболеванием или расстройством. Понятия «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения означают такое количество терапевтического вещества, которое в качестве единственного средства или в комбинации с другим одним веществом или несколькими другими веществами обеспечивает терапевтический эффект при лечении или контроле заболевания или расстройства. В понятия «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» может входить количество, которое в целом улучшает лечение, уменьшает или устраняет симптомы или причины заболевания или расстройства, или увеличивает терапевтическую эффективность другого терапевтического вещества.
[0043] Понятие «по существу чистый», используемое в выражении «по существу чистое соединение 1 в форме I» означает степень чистоты, превышающую приблизительно 90%. В другом варианте осуществления понятие «по существу чистый» относится к степени чистоты приблизительно более 95%. В другом варианте осуществления понятие «по существу чистый» относится к степени чистоты приблизительно более 98%. В другом варианте осуществления понятие «по существу чистый» относится к степени чистоты приблизительно более 99%.
[0044] В отношении соединения 1 в форме I или твердой дисперсии, содержащей по существу аморфное соединение 2, понятия «около» и «приблизительно», используемые в отношении дозы, количества или весового процента ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или процент веса, которые признаны рядовыми специалистами в данной области, как обеспечивающие фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, которые достигается с помощью определенной дозы, количества или весового процента. В частности, понятия «около» или «приблизительно» означают приемлемую ошибку для конкретного значения, которое может определить рядовой специалист в данной области и которое частично зависит от способа измерения или определения этого значения. В некоторых вариантах осуществления значения понятий «около» или "приблизительно" находится в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления значения понятий "около" или "приблизительно" находятся в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от заданного значения или диапазона.
[0045] Соединение 1 в форме I получают способами, описанными в патенте США № 8507534, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки в полном объеме. Твердую дисперсию по существу аморфного соединения 2 получают способами, описанными в опубликованной международной патентной заявке № WO2010/019239, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки в полном объеме. Таблетка, содержащая соединение 1 и соединение 2, может быть получена непрерывным способом в соответствии со схемой, показанной на фигуре 1.
Терапевтические применения композиции
[0046] В одном аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения заболевания у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки, изготовленной в непрерывном режиме с использованием PAT, пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом заболевание выбрано из следующего: муковисцидоз, астма, индуцированная курением хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, риносинусит, запор, панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыносящего протока (синдром CBAVD), легкая болезнь легких средней степени тяжести, идиопатический панкреатит, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), заболевание печени, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз, разные типы коагуляционно-фибринолизной недостаточности, такие как дефицит C-белка, наследственный ангионевротический отек 1 типа, разные типы недостаточности белкового обмена, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия 1 типа, абеталипопротеинемия, болезни лизосомального накопления, такие, как I-клеточная болезнь/псевдосиндром-Херлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхофа/болезнь Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра I типа, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоз, меланома, гликаноз при врожденных нарушениях гликозилирования (CDG) 1 типа, врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, дефицит АКТ, несахарный диабет (НД), нейрофизеальный НД, нефрогенный НД, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая супрануклеарная плазия, болезнь Пика, ряд полиглутаминовых неврологических нарушений, такие как болезнь Хантингтона, спиноцеребеллярная атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и миотоническая дистрофия, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (обусловленная нарушением обмена прионного белка), болезнь Фабри, синдром Штрауслера-Шейнкера, ХОБЛ, болезнь сухих глаз или болезнь Шегрена, остеопороз, остеопения, заживление кости и рост кости (в том числе репарация костной ткани, регенерация костной ткани, уменьшение резорбции костей и увеличение депозиции костей), синдром Горхема, патологии хлоридных каналов (каналопатии), такие как врожденная миотония (формы болезни Томсена и болезни Беккера), синдром Барттера тип III, болезнь Дента, гиперэкплексия, эпилепсия, болезнь лизосомального накопления, синдром Ангельмана и синдром первичной цилиарной дискинезии (ПЦД), который означает наследственные нарушения структуры и/или функции ресничек, в том числе ПЦД с транспозицией органов (также называемый синдромом Картагенера), ПЦД без транспозиции органов и цилиарную аплазию.
[0047] В одном аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения заболевания у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом заболевание выбирают из следующего: генерализованная эпилепсия с фебрильными и афебрильными судорогами плюс (ГЭФС+), генерализованная эпилепсия с фебрильными и афебрильными судорогами, миотония, врожденная парамиотония, калий-усугубленная миотония, гиперкалиемический периодический паралич, синдром удлиненного Q-T-интервала (LQTS), LQTS/синдром Бругада, аутосомно-доминантный LQTS с глухотой, аутосомно-рецессивный LQTS, LQTS с дисморфичными признаками, врожденный и приобретенный LQTS, синдром Тимоти, стойкая гиперинсулинемическая младенческая гипогликемия, дилатационная кардиомиопатия, аутосомно-доминантный LQTS, болезнь Дента, остеопетрозис, синдром Барттера III типа, болезнь центральных волокон, злокачественная гипертермия и катехоламинергическая полиморфная тахикардия.
[0048] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR в N1303K, ΔΙ507 или R560T.
[0049] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR в G55ID. В другом варианте осуществления пациент является гомозиготным по G551D. В другом варианте осуществления пациент является гетерозиготным по G551D, при этом другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию из ΔF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->А, 621+1G->Т, 2789+5G->А, 3849+10kbC->Т, R1162X, G85E, 3120+1G->А, ΔΙ507, 1898+1G->А, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA или 711+1G->Т.
[0050] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR ΔF508. В другом варианте осуществления пациент является гомозиготным по ΔF508. В другом варианте осуществления пациент является гетерозиготным по ΔF508, при этом другая генетическая мутация CFTR представляет собой любой тип мутации из G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->Т, 2789+5G->А, 3849+10kbC->Т, R1162X, G85E, 3120+1G->А, ΔΙ507, 1898+1G->А, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA или 711+1G->Т.
[0051] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из следующих типов: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G-
>A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G.
[0052] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В одном варианте осуществления этого аспекта, настоящее изобретение относится к способу лечения CFTR, и указанный способ включает введение соединения 1 пациенту, имеющему мутацию человеческого CFTR, выбранную из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения тяжести или симптоматическое лечение муковисцидоза у пациента, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта указанный способ приводит к более чем 10-кратному увеличению транспорта хлоридов по сравнению с исходным уровнем транспорта хлоридов.
[0053] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110Е, D1270N и D1152H. В одном варианте осуществления этого аспекта указанный способ приводит к увеличению транспорта хлоридов, которое превышает или эквивалентно 10%-ному увеличению исходного уровня транспорта хлоридов.
[0054] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из следующих типов: 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->А, 3272-26A->О и 3849+10kbC->Т. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из 2789+5G->A и 3272-26A->G.
[0055] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из следующих типов: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D.
[0056] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из E193K, F1052V и G1069R, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта указанный способ приводит более чем к 10-кратному увеличению транспорта хлоридов по сравнению с исходным уровнем транспорта хлоридов.
[0057] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110Е, D1270N и D1152H, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В одном варианте осуществления этого аспекта указанный способ приводит к увеличению транспорта хлоридов, которое превышает или эквивалентно 10%-ному увеличению исходного уровня транспорта хлоридов.
[0058] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из следующих типов: 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->А, 3272-26A->G и 3849+10kbC->Т, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из 2789+5G->А и 3272-26A->G, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н.
[0059] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из следующих типов: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G-A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D.
[0060] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из E193K, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта указанный способ приводит к более чем 10-кратному увеличению транспорта хлоридов по сравнению с исходным уровнем транспорта хлоридов.
[0061] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110Е, D1270N и D1152H. В одном варианте осуществления этого аспекта указанный способ приводит к увеличению транспорта хлорида, которое больше или эквивалентно 10%-ному увеличению исходного уровня транспорта хлоридов.
[0062] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR выбирают из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->А, 3272-26A->G и 3849+10kbC->Т. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из 2789+5G->A и 3272-26A->G.
[0063] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из следующих типов: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутация человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D, и одна или несколько мутаций человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D.
[0064] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутации CFTR, выбранная из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V и G1069R, и одна или нескольких мутаций человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117H и G551D. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N, и одна или несколько мутаций человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из E193K, F1052V и G1069R, и одна или несколько мутаций человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта указанный способ приводит к более чем 10-кратному увеличению транспорта хлоридов по сравнению с исходным уровнем транспорта хлоридов.
[0065] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110Е, D1270N и D1152H, и одна или несколько мутаций человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В одном варианте осуществления этого аспекта указанный способ приводит к увеличению транспорта хлоридов, которое больше или эквивалентно 10%-ному увеличению от исходного уровня транспорта хлоридов.
[0066] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и одна или несколько мутаций человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->А, 3272-26A->G и 3849+10kbC->Т, и одна или несколько мутаций человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, и указанный способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или таблетки по изобретению пациенту, предпочтительно млекопитающему, при этом у пациента имеется генетическая мутация CFTR, выбранная из 2789+5G->А и 3272-26A->G, и одна или несколько мутаций человеческого CFTR, выбранная из ΔF508, R117Н и G551D.
[0067] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая композиция или таблетка по настоящему изобретению, содержащие соединение 1 в форме I и твердую дисперсию по существу аморфного соединения 2, являются полезными для лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов с выявленной остаточной активностью CFTR в апикальной мембране дыхательного и недыхательного эпителия. Наличие остаточной активности CFTR на эпителиальной поверхности можно легко обнаружить с помощью известных в данной области способов, например, стандартных электрофизиологических, биохимических или гистохимических анализов. Такими способами определяют активность CFTR с использованием электрофизиологических анализов in vivo или ex vivo, путем измерения концентрации ионов Cl- в поте или слюне, или биохимических или гистохимических анализов ex vivo для контроля плотности клеточной поверхности. С помощью указанных способов можно легко обнаружить остаточную активность CFTR у пациентов, гетерозиготных или гомозиготных по различным мутациям, в том числе у пациентов, гомозиготных или гетерозиготных по наиболее распространенной мутации, ΔF508, а также по другим мутациям, например, мутации G551D или мутации R117H. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции или таблетки, содержащие соединение 1 в форме I и твердую дисперсию, содержащую по существу аморфное соединение 2, являются полезными для лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов с выявленной слабой остаточной активностью CFTR или с отсутствием активности CFTR. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции или таблетки, содержащие соединение 1 в форме I и твердую дисперсию, содержащую по существу аморфное соединение 2, являются полезными для лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов с выявленной слабой остаточной активностью CFTR или с отсутствием активности CFTR в апикальной мембране дыхательного эпителия.
[0068] В другом варианте осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для лечения или уменьшения степени тяжести муковисцидоза у пациентов, у которых выявлена остаточная активность CFTR, индуцированная или усиленная фармакологическими средствами. В другом варианте осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для лечения или уменьшения степени тяжести муковисцидоза у пациентов, у которых выявлена остаточная активность CFTR, индуцированная или усиленная генной терапией. Упомянутые способы увеличивают количество CFTR, присутствующего на клеточной поверхности, тем самым индуцируя отсутствующую до этого активность CFTR у пациента или усиливая имеющийся уровень остаточной активности CFTR у пациента.
[0069] В одном варианте осуществления фармацевтические композиции и таблетки по настоящему изобретению, содержащие соединение 1 в форме I и твердую дисперсию, содержащую по существу аморфное соединение 2, описанные в изобретении, могут быть использованы для лечения или уменьшения степени тяжести муковисцидоза у пациентов с определенными генотипами проявления остаточной активности CFTR, такими как мутации класса I (отсутствие синтеза), мутации класса II (нарушение укладки белка), мутации класса III (нарушение регуляции или стробирование), мутации класса IV (изменение проводимости) или мутации класса V (уменьшение синтеза).
[0070] В одном варианте осуществления фармацевтические композиции и таблетки по изобретению, содержащие соединение 1 в форме I и твердую дисперсию, содержащую по существу аморфное соединение 2, описанные в изобретении, являются полезными для лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов с определенными клиническими фенотипами, например, у пациентов, имеющих клинический фенотип от умеренной до легкой степени, что обычно коррелирует с количеством остаточной активности CFTR в апикальной мембране эпителиальных клеток. В такие фенотипические группы включены пациенты с достаточной функцией поджелудочной железы.
[0071] В одном варианте осуществления фармацевтические композиции и таблетки по настоящему изобретению, содержащие соединение 1 в форме I и твердую дисперсию, содержащую по существу аморфное соединение 2, описанные в изобретении, являются полезными для лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения пациентов с диагнозом панкреатическая достаточность, идиопатический панкреатит и врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока, или легочное заболевание в легкой степени, при этом у пациента выявляют остаточную активность CFTR.
[0072] В одном варианте осуществления фармацевтические композиции и таблетки по настоящему изобретению, содержащие соединение 1 в форме I и твердую дисперсию, содержащую по существу аморфное соединение 2, описанные в изобретении, являются полезными для лечения, уменьшения степени тяжести или симптоматического лечения пациентов с диагнозом панкреатическая достаточность, идиопатический панкреатит и врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока, или легочное заболевание в легкой степени, при этом у пациента выявляют CFTR дикого типа.
[0073] Модуляция активности CFTR может быть полезной не только при муковисцидозе, но и при других заболеваниях, непосредственно не вызванных мутациями в CFTR, например, при секреторных нарушениях и других обусловленных CFTR заболеваниях с нарушением укладки белков. Такие заболевания включают без ограничения хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), болезнь сухих глаз и синдром Шегрена. ХОБЛ характеризуется снижением воздушного потока, которое является прогрессирующим и обратимо не в полной мере. Причиной снижения воздушного потока является гиперсекреция слизи, эмфизема и бронхиолит. Средства, активирующие CFTR мутантного или дикого типа, представляют собой потенциальное лечение гиперсекреции слизи и нарушения мукоцилиарного клиренса, которые часто наблюдаются при ХОБЛ. В частности, увеличение секреции анионов через CFTR может облегчать перенос жидкости во влагу на поверхности дыхательных путей для гидратации слизи и оптимизации вязкости перицилиарной жидкости. В результате этого будет повышаться мукоцилиарный клиренс и уменьшаться симптомы, связанные с ХОБЛ. Болезнь сухих глаз характеризуется уменьшением продукции слезной жидкости и аномальными профилями липидов, белков и муцина слезной пленки. Существует множество причин сухости глаз, и к некоторым из них относятся возраст, глазная хирургия по методике LASIK, артрит, лекарственные средства, химические/термические ожоги, аллергии и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличение секреции анионов с помощью CFTR будет способствовать перемещению жидкости из эндотелиальных клеток и секреторных желез роговицы вокруг глаз для увеличения гидратации роговицы. Это поможет облегчить симптомы, обусловленные болезнью сухих глаз. Синдром Шегрена является аутоиммунным заболеванием, при котором иммунная система атакует продуцирующие влагу железы во всем организме, в том числе железы глаз, ротовой полости, кожи, дыхательных путей, печени, влагалища и кишечника. Симптомы включают сухость глаз, ротовой полости и влагалища, а также заболевание легких. Эта болезнь также связана с ревматоидным артритом, системной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Считается, что заболевание вызвано нарушением белкового обмена, варианты лечения которого немногочисленны. Средства, усиливающие или индуцирующие активность CFTR, могут увеличивать гидратацию различных органов, пораженных при этом заболевании, и способствовать улучшению симптомов, обусловленных этим заболеванием.
[0074] Во всем тексте настоящей заявке, в случае, если в названии соединения не возможно правильно отразить структуру соединения, структурная формула заменяет это название и имеет приоритет.
ПРИМЕРЫ
[0075] Формование таблеток с помощью полностью непрерывного способа влажного гранулирования
[0076] Оборудование/Способ
[0077] Оборудование
[0078] Установка для разработки и запуска (DLR) в полностью непрерывном режиме или оборудование аналогичного типа.
[0079] Просеивание
[0080] Соединение 1 в форме I плюс содержащая по существу аморфное соединение 2 твердая дисперсия и наполнители могут быть распределены в отдельные промежуточные бункерные контейнеры (IBC). Эти материалы можно просеивать с помощью операции просеивания «из контейнера в контейнер». Подходящим калибром для просеивания является сито с ячейкой 20, сито 40 или сито 60.
[0081] Смешивание
[0082] Промежуточные бункерные контейнеры (IBC), содержащие просеянное соединение 1 в форме I плюс твердую дисперсию, содержащую по существу аморфное соединение 2, и наполнители, могут быть присоединены к подающей системе, которая может регулируемым образом подавать материалы в смеситель непрерывного действия, например, с использованием показателей объемной или гравиметрической потери в весовых дозаторах. Скорость подачи отдельных компонентов определяется рецептурой композиции и общей пропускной способностью линии. Пропускная способность линии может составлять от 8 кг/час до 30 кг/час. Смеситель непрерывного действия может иметь различные формы лопаток, что позволяет осуществлять надлежащее смешивание, и скорость вращения этих лопаток может быть в пределах от 80 оборотов в минуту до 300 оборотов в минуту.
[0083] Влажное гранулирование
[0084] Раствор для гранулирования может быть получен путем растворения 48 г лаурилсульфата натрия и 159 г поливинилпирролидона в 1626 г воды в контейнере из нержавеющей стали, с помощью мешалки с верхним приводом со скоростью перемешивания 700 оборотов в минуту. Раствор для гранулирования может быть помещен в контейнер, из которого этот раствор можно накачивать в двухшнековый гранулятор с помощью перистальтического насоса с весовым расходомером и под контролем, применяя скорость потока, подходящую для этого способа. Смесь можно гранулировать с помощью двухшнекового гранулятора, например, гранулятора, который является частью установки для разработки и запуска (DLR). Смесь можно добавлять в двухшнековый гранулятор с использованием весового питателя непрерывного действия (LIW), например, подающего устройства K-Tron на DLR, со скоростью подачи от 8 кг/час до 24 кг/час. Двухшнековый гранулятор может работать при температуре барабана 25 градусов по Цельсию и при скорости шнека от 200 до 950 оборотов в минуту. Этап гранулирования может продолжаться в течение трех минут при небольших размерах партии или в течение нескольких часов при больших размерах партии.
[0085] Сушка
[0086] Влажные гранулы могут поступать непосредственно в сушилку с псевдоожиженным слоем, например, в сегментированную сушилку с псевдоожиженным слоем на DLR. Можно выбирать конечную точку сушки по температуре продукта во время выброса в диапазоне от 40 до 55 градусов по Цельсию, и в этой точке содержание воды в гранулах может составлять 2,1% вес/вес («потери при сушке, LOD») или меньше. Время сушки до достижения желаемой конечной точки сушки может составлять 12 минут, или быть более коротким или длинным.
[0087] Измельчение
[0088] Высушенные гранулы можно измельчать для уменьшения размера гранул. Для этого можно использовать конусную мельницу, например, интегрированную мельницу Quadro U10 CoMil.
[0089] Смешивание
[0090] Гранулы можно смешивать с экстрагранулированными вспомогательными веществами, такими как наполнители и смазывающие вещества, с использованием весового питателя и смесителя непрерывного действия. Скорость смешивания может составлять от 80 до 300 оборотов в минуту.
[0091] Прессование
[0092] Смесь для прессования может быть спрессована в таблетки с помощью одноэтажного или роторного таблеточного пресса, например, пресса Courtoy Modul P, который является частью системы DLR, с использованием оснастки подходящего размера. Масса таблеток для дозы 200 мг соединения 1 в форме I и дозы 125 мг по существу аморфного соединения 2 может составлять приблизительно 500 или 600 мг.
[0093] Нанесение покрытия
[0094] Таблетки могут быть покрыты пленкой с использованием инновационного устройства для нанесения пленочных покрытий Omega, которое является частью системы DLR. Это устройство позволяет быстро наносить пленочное покрытие на суб-партии от 1 до 4 кг, для обеспечения непрерывного производства.
[0095] Нанесение печатного изображения
[0096] На покрытых оболочкой таблетках может быть напечатана монограмма на одной или обеих поверхностях таблетки, например, с помощью рампового принтера Ackley.
[0097] Технология анализа процессов (РАТ)
[0098] Эффективность описанного выше непрерывного производства, в одном варианте осуществления, можно повысить с помощью технологий PAT, как описано в таблице 1. Имеется 6 позиций PAT, каждая из которых включает отверстие для ручного отбора образцов. В ходе производства, при необходимости, могут быть получены образцы с целью исследования, а также с целью технического обслуживания модели РАТ, перемещения и проверки. Системы PAT могут быть использованы для анализа высвобождения в реальном времени (RTRT), и также могут быть использованы для внутрипроизводственного контроля (IPC) и для обратного/опережающего контроля.
Таблица 1
Позиция Технология Этап обработки Предполагаемая цель Роль
PAT1 NIR-спектроскопия Распределение/загрузка Получение библиотеки NIR-показателей сырья IPC
PAT2 NIR-спектроскопия Начальное смешивание Однородность смеси IPC
PAT3 NIR-спектроскопия Влажное гранулирование Однородность гранул.
Влажность		 IPC
RTRT/IPC
Лазерная дифракция Влажное гранулирование Распределение по размеру частиц RTRT
PAT4 NIR-спектроскопия Конечное смешивание Однородность гранул.
Влажность		 RTRT
RTRT
PAT5 Спектроскопия рамановского рассеяния Прессование Форма API.
Идентификация 		RTRT
RTRT
Тестер таблеток Прессование Вес.
Толщина.
Твердость		 RTRT/IPC
IPC
RTRT/IPC
PAT6 Спектроскопия рамановского рассеяния Нанесение покрытия Толщина покрытия IPC
[0099] Соответствие техническим требованиям может быть достигнуто с помощью RTRT, как описано в таблице 2.
Таблица 2.
Свойство конечного продукта Позиция PAT Обрабатываемый материал Измерение
Идентичность PAT5a (рамановское рассеяние) Таблетка без покрытия Подтверждение соответствия спектра эталонным стандартным спектрам
Анализ PAT4 (NIR) Конечная смесь Концентрация АФИ
PAT5b (тестер таблеток) Таблетка без покрытия Вес таблетки
Однородность содержимого (CU) PAT4 (NIR) Конечная смесь Отклонения по концентрации АФИ
PAT5b (тестер таблеток) Таблетка без покрытия Отклонения по весу таблеток
Растворение Может включать: Может включать:
PAT3b (лазерная дифракция) Измельченные гранулы Размер гранулированных частиц
PAT4 (NIR) Конечная смесь Концентрация АФИ
PAT5b (тестер таблеток) Таблетка без покрытия Вес таблеток,
твердость
Влажность PAT4 Конечная смесь Содержание воды
Форма PAT5a (рамановское рассеяние) Таблетка без покрытия Форма I и отсутствие Формы II
[00100] Существует высокая вероятность обнаружения некондиционного материала. Например, если критерий классификации моделей установлен на доверительном уровне минимум 95%, и проанализировано 800 таблеток во время серийного производства, то есть 40 часов работы с частотой отбора проб 1 таблетка каждые 3 минуты эквивалентны анализу 800 таблеток. В этом случае вероятность прохождения некондиционной партии является крайне низкой: <(0,05)n-, где n=количество образцов, таким образом, вероятность составляет <1,5×10-1041. Вероятность, что некондиционные таблетки не будут обнаружены в результате краткосрочного события (≥3 мин) является следующей: 1 таблетка (3-минутное событие) → <0,05 (вероятность обнаружения >0,95); 2 таблетки (6-минутное событие) → <0,0025 (вероятность обнаружения >0,9975).
[00101] Измерения согласно PAT могут служить в качестве замены общепринятого конечного тестирования напрямую путем объединения измерений, чтобы обычным способом выразить свойства (т.е. в виде анализа, однородности содержимого (CU), растворения и т.д.). Подтверждение может быть выполнено с использованием Руководства по валидации аналитических методик ICH Q2. Методика последовательных разработок от оффлайн к онлайн позволяет проводить оценку критических показателей качества (CQA) в режиме экономии материала. В конечном счете, с помощью RTRT достигается более высокий доверительный уровень в отношении качества продукции, чем при обычном тестировании.
[00102] Высокопроизводительная тестовая ВЭЖХ
[00103] В одном варианте осуществления в непрерывном производстве по настоящему изобретению применяется способ высокопроизводительной тестовой (НТТ) ВЭЖХ для проверки образцов. С помощью высокопроизводительной тестовой ВЭЖХ достигается общее время выполнения анализа по меньшей мере 300 образцов, составляющее 24 часа, путем улучшения методики подготовки образцов, особого внимания к общим способам анализа, использования четко определенной последовательности при работе с образцами и автоматизации обработки данных.
[00104] Подготовка образцов занимает большую часть времени FTE (эквивалент полной занятости) и является источником большинства ошибок. Это часто упускается из виду при разработке способа. В одном варианте осуществления улучшенные способы подготовки образцов включают использование одноразовых колб с широким горлом. В другом варианте осуществления улучшенные способы подготовки образцов включают добавление полного флакона образца в одноразовую колбу, добавление разбавителя, взбалтывание в течение ночи и центрифугирование.
[00105] Способы общей ВЭЖХ могут быть разработаны и валидированы для множества разработок. Можно использовать обычные ВЭЖХ-колонки и коммерчески доступные подвижные фазы. Дополнительные усовершенствования анализа включают эффективное использование стабильности стандарта и введение проб с перекрытием.
[00106] В другом варианте осуществления НТТ ВЭЖХ используется при разработке технологий анализа процессов в качестве способа корреляции спектроскопических данных, собранные с помощью технологий анализа процессов с абсолютными числами.
[00107] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии с высокой пропускной способностью, и указанный способ включает: а) опускание контейнеров, например, флаконов, с предварительно взвешенными образцами, в пластиковые колбы, например, в колбы из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП); b) добавление раствора к каждому набору из контейнера и колбы через дозирующую насадку колбы; c) взбалтывание наборов из пластиковых колб, флаконов и растворов до растворения образцов; d) центрифугирование наборов из пластиковых колб, флаконов и растворов; е) загрузку аликвотного количества супернатанта, полученного на этапе центрифугирования, в колонку ВЭЖХ; и f) запуск колонки с подвижной фазой.
[00108] Преимуществом высокопроизводительной тестовой ВЭЖХ является возможность проводить измерения большого объема образцов своевременно, точной и экономически эффективно. Для подготовки образцов используются пластиковые колбы в качестве основного сосуда, большое количество которых можно размещать на шейкере и затем переносить непосредственно в центрифугу. Это позволяет избежать затратного по времени этапа фильтрации раствора образца. Дополнительно, размер пластиковой колбы позволяет добавлять образец напрямую, просто опуская контейнер с образцом, такой как флакон, в пластиковую колбу. Затем можно использовать коммерчески доступные дозаторы раствора для добавления фиксированного количества раствора, что позволяет избежать другой затратный по времени этап раскапывания раствора пипеткой.
[00109] В таблице 3 приведены преимущества высокопроизводительной тестовой ВЭЖХ по сравнению с обычными способами анализа ВЭЖХ.
Таблица 3.
Обычный способ Тестирование с высокой пропускной способностью
Образцы добавляются в мерные колбы. Ультразвуковая обработка и взбалтывание образцов Образцы добавляются в одноразовые колбы из ПЭВП
Разбавитель предварительно смешивают Растворители получают в готовом виде, смешивают в колбе для образца (нет необходимости в изготовлении разбавителя)
Разбавитель добавляют, сколько потребуется (QS) до метки Растворители распределяют с помощью калиброванных дозаторов на колбах
Для однородности смеси (BU): количественный перенос Для BU: колбы с образцами споласкивают в колбе
Образцы обрабатывают ультразвуком и взбалтывают Образцы только взбалтывают
Вторичное разведение и QS Без разведения (впрыскиваемый объем)
Образцы фильтруют Образцы центрифугируют
ВЭЖХ является специфичной для каждой разработки (переменные комбинации мобильной фазы и колонок) ВЭЖХ проводят по общей методике (используются фиксированная колонка, фиксированные подвижные фазы А и В и коммерчески доступные готовые подвижные фазы)
ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[00110] Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем изобретении, включены в него в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были конкретно и отдельно указаны как включенные посредством ссылки. В случае, если значение терминов в каком-либо из патентов или публикаций, включенных в качестве ссылки, противоречит значению терминов, используемых в настоящем изобретении, значение терминов в настоящем изобретении является приоритетным. Кроме того, в приведенном выше обсуждении раскрыты и описаны только примерные варианты осуществления настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет очевидно, исходя из упомянутого обсуждения и из прилагаемых чертежей и формулы изобретения, что можно делать различные изменения, модификации и вариации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения, что определено в нижеследующей формуле изобретения.

Claims (32)

1. Способ проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с высокой пропускной способностью, включающий:
а) опускание контейнеров с предварительно взвешенными образцами в пластиковые колбы;
b) добавление раствора к каждому набору из контейнера и колбы через дозирующую насадку колбы;
c) взбалтывание каждого набора из пластиковой колбы, контейнера и раствора до растворения образца;
d) центрифугирование каждого набора из пластиковой колбы, контейнера и раствора;
е) загрузку аликвотного количества супернатанта, полученного на этапе центрифугирования, в колонку ВЭЖХ; и
f) запуск колонки с подвижной фазой.
2. Способ по п. 1, в котором контейнеры из этапа а) представляют собой флаконы,
3. Способ по п. 1, в котором пластиковые колбы из этапа а) представляют собой колбы из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП).
4. Способ по п. 1, дополнительно включающий корреляцию результатов из способа по п. 1 и технологию анализа процессов (PAT-измерений) для непрерывного производства.
5. Способ по п. 4, в котором непрерывное производство предназначено для получения фармацевтической композиции.
6. Способ по п. 5, в котором фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
7. Способ по п. 6, в котором таблетка предназначена для лечения заболевания опосредованного регулятором трансмембранной проводимости (CFTR-опосредованного заболевания).
8. Способ по п. 7, в котором CFTR-опосредованное заболевание представляет собой муковисцидоз (CF).
9. Способ по п. 6, в котором таблетка содержит два активных фармацевтических ингредиента (АФИ).
10. Способ по п. 9, в котором один АФИ является муковисцидоз-корректирующим средством (CF-корректирующим средством).
11. Способ по п. 9, в котором один АФИ является CF-потенцирующим средством.
12. Способ по п. 9, в котором один АФИ является CF-корректирующим средством и другой АФИ является CF-потенцирующим средством.
13. Способ по п. 9, в котором один АФИ представляет собой
Figure 00000003
14. Способ по п. 9, в котором один АФИ представляет собой
Figure 00000004
15. Способ по п. 9, в котором один АФИ представляет собой
Figure 00000005
а другой АФИ представляет собой
Figure 00000004
Figure 00000005
16. Способ по п. 15, в котором соединение
находится в форме 1 и
соединение
Figure 00000004
представляет собой по существу аморфное соединение в форме твердой дисперсии.
RU2017120901A 2014-11-18 2015-11-18 Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии RU2691136C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462081181P 2014-11-18 2014-11-18
US62/081,181 2014-11-18
PCT/US2015/061264 WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2015-11-18 Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017120901A RU2017120901A (ru) 2018-12-19
RU2017120901A3 RU2017120901A3 (ru) 2019-04-02
RU2691136C2 true RU2691136C2 (ru) 2019-06-11

Family

ID=54838411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017120901A RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2015-11-18 Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10302602B2 (ru)
EP (1) EP3221692B1 (ru)
JP (1) JP6494757B2 (ru)
KR (1) KR102576006B1 (ru)
CN (1) CN107110831B (ru)
AU (1) AU2015350049B2 (ru)
BR (1) BR112017010406B1 (ru)
CA (1) CA2968130C (ru)
DK (1) DK3221692T3 (ru)
ES (1) ES2882656T3 (ru)
HR (1) HRP20211194T1 (ru)
HU (1) HUE055423T2 (ru)
IL (1) IL252272B (ru)
MX (1) MX2017006443A (ru)
PL (1) PL3221692T3 (ru)
PT (1) PT3221692T (ru)
RS (1) RS62259B1 (ru)
RU (1) RU2691136C2 (ru)
SG (1) SG11201703963QA (ru)
SI (1) SI3221692T1 (ru)
WO (1) WO2016081556A1 (ru)
ZA (1) ZA201703531B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
DK2404919T3 (da) 2005-11-08 2013-11-04 Vertex Pharma Heterocyclisk forbindelse, der er egnet som modulator af ATP-bindende kassettetransportører
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
PL2007756T3 (pl) 2006-04-07 2016-01-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
SI3424534T1 (sl) 2014-04-15 2021-08-31 Vertex Pharmaceutical Incorporated Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, ki jih povzroča regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
HRP20211683T1 (hr) 2016-09-30 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator transmembranskog regulatora provodljivosti cistične fibroze, farmaceutski pripravci, postupci liječenja, i postupak za pripravu modulatora
CN110267948B (zh) 2016-12-09 2023-12-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
EP3661915B1 (en) 2017-08-02 2022-03-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
EP3697774A1 (en) 2017-10-19 2020-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
CA3085006A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
JOP20200178A1 (ar) 2018-02-15 2022-10-30 Vertex Pharma حلقات ضخمة كمعدلات لمنظم توصيل التليف الكيسي عبر الغشاء، وتركيبات صيدلانية منها، واستخدامها في علاج التليف الكيسي، وعملية لتصنيعها
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CN114599657A (zh) 2019-08-14 2022-06-07 弗特克斯药品有限公司 Cftr调节剂的结晶形式

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879917A (en) * 1987-02-06 1989-11-14 Heinz Eppelmann Apparatus for determining the active ingredient release from soluble pharmaceutical products
EP0635713B1 (en) * 1993-07-14 1997-10-01 Zymark Corporation Automatic dissolution testing system
WO2002071033A2 (en) * 2001-02-28 2002-09-12 Varian, Inc. Dissolution test apparatus
WO2007079257A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Caliper Life Sciences, Inc. Integrated dissolution processing and sample transfer system
WO2009071380A1 (de) * 2007-12-06 2009-06-11 Erweka Gmbh Vorrichtung und verfahren zur automatischen freisetzung und messung von wirkstoffen aus einer arzneizubereitung

Family Cites Families (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
IT1226048B (it) 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
DE3263567D1 (en) 1981-12-14 1985-06-20 Medea Res Srl New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
JPH09504028A (ja) 1993-10-21 1997-04-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なアミジノ誘導体
DE4405712A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
CZ289317B6 (cs) 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
PT784620E (pt) 1994-09-27 2000-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de banzoato biciclicos de piperidinilo n-substituido
ES2171542T3 (es) * 1994-10-28 2002-09-16 Sophion Bioscience As Aparato y tecnica de patch-clamp que tienen alta produccion y que requieren un pequeño volumen de fluido.
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
CA2249615A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Robert Gomez Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6849733B1 (en) 1996-08-23 2005-02-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Neuropeptide-Y ligands
EP1003374A1 (en) 1996-12-30 2000-05-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
KR20010030881A (ko) 1997-10-02 2001-04-16 가와무라 요시부미 아미도카르복실산 유도체
ATE258604T1 (de) 1998-02-17 2004-02-15 Searle & Co Verfahren zur enzymatischen auflösung von laktamen
AR019626A1 (es) 1998-06-08 2002-02-27 Schering Corp Antagonistas receptores y5 de neuropeptidos.
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
JP2002532427A (ja) 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのｎ−ウレイドアルキルピペリジン
EP1394150B1 (en) 1999-02-24 2011-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
BR0008489A (pt) 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
DE60015089T2 (de) 1999-02-24 2006-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridinderivative und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
JP2003502408A (ja) 1999-06-18 2003-01-21 バイエル アクチェンゲゼルシャフト フェノキシフルオロピリミジン類
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
AU2010601A (en) 1999-12-16 2001-07-03 Novartis Ag Organic compounds
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
US7122309B2 (en) * 2000-01-15 2006-10-17 Avigenics, Inc. High throughput screening assay for detecting a DNA sequence
WO2001054690A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
US20020065303A1 (en) 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
AU2001249417A1 (en) 2000-04-26 2001-11-07 Gliatech, Inc. Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
WO2001083517A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
BR0106717A (pt) 2000-06-01 2002-04-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos de lactama inovadora
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
EP1317449B1 (en) 2000-09-15 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
WO2002028348A2 (en) 2000-10-04 2002-04-11 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
ATE269856T1 (de) 2000-10-20 2004-07-15 Merck Patent Gmbh Chirale binaphtol-verbindungen
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
AU3652102A (en) 2000-12-01 2002-06-11 Guilford Pharm Inc Compounds and their uses
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
EP1383799A4 (en) 2001-04-10 2008-08-06 Transtech Pharma Inc PROBES, SYSTEMS AND METHODS FOR DISCOVERING MEDICAMENTS
EP1385577B1 (en) 2001-04-23 2006-04-19 F. Hoffman-la Roche AG Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
JP2004531570A (ja) 2001-05-22 2004-10-14 ニューロジェン・コーポレーション Ｃｒｆ１モジュレーターとしての５−置換−２−アリールピリジン
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
US20030144350A1 (en) 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
EP1411928A1 (en) 2001-07-20 2004-04-28 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP1425284A2 (en) 2001-09-11 2004-06-09 Smithkline Beecham Corporation Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1554271A1 (en) 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US7514431B2 (en) 2002-10-30 2009-04-07 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
WO2004040295A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Nanostream, Inc. Parallel detection chromatography systems
AU2003296414A1 (en) 2002-12-12 2004-07-09 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
EP1585739B1 (en) 2003-01-06 2011-04-20 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
RU2351590C2 (ru) 2003-02-10 2009-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения диариламина
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
JP2006525329A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換カルボン酸類
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
WO2005002519A2 (en) 2003-06-27 2005-01-13 Henry M.Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005053902A (ja) 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
US20050113379A1 (en) 2003-09-05 2005-05-26 Ping Ge Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands
CA2537841A1 (en) 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US7598412B2 (en) 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
FR2861304B1 (fr) 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
NZ547220A (en) 2003-11-14 2009-12-24 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2007511572A (ja) 2003-11-19 2007-05-10 グラクソ　グループ　リミテッド 統合失調症治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の使用
EP1716122B1 (en) 2004-01-30 2017-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JPWO2005080348A1 (ja) 2004-02-19 2007-08-02 萬有製薬株式会社 新規スルホンアミド誘導体
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
WO2005115399A2 (en) 2004-04-16 2005-12-08 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, imidazopyridines, ans imidazopyrimidines as crf1 receptor ligands
JP2007533740A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 イーライ リリー アンド カンパニー Ｂａｃｅ阻害剤としてのアミド
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
AU2005249154B2 (en) 2004-06-01 2011-02-10 Luminex Molecular Diagnostics, Inc. Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
TWI356036B (en) * 2004-06-09 2012-01-11 Smithkline Beecham Corp Apparatus and method for pharmaceutical production
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
JP2008504097A (ja) 2004-07-01 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ナノ粒子を含有する医薬組成物の調製
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
MX2007001215A (es) 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
CA2580838A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
BRPI0516093A (pt) 2004-10-12 2008-08-19 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para tratamento de distúrbios proliferativos celulares em um animal de sanque quente
EP1814888A1 (en) 2004-11-15 2007-08-08 Pfizer Products Incorporated Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
EP1856031B1 (en) 2004-12-15 2009-02-25 DOMPE' pha.r.ma s.p.a. 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4790260B2 (ja) 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
GT200600026A (es) * 2005-01-25 2006-11-07 Bayer Cropscience Sa Metodo para analizar el acido fosforoso, el fosetil-al o ambos simultaneamente
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
JPWO2006082952A1 (ja) 2005-02-01 2008-06-26 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
EP2363128B1 (en) 2005-03-11 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole modulators of ATP-binding cassette transporters
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
JP2008536950A (ja) 2005-04-18 2008-09-11 ニューロジェン・コーポレーション 置換ヘテロアリールのｃｂ１拮抗薬
US20090215780A1 (en) 2005-04-19 2009-08-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and Use of Aryl Alkyl Acid Derivatives for the Treatment of Obesity
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
WO2006127588A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8017635B2 (en) 2005-06-02 2011-09-13 Fmc Corporation Phenylalkyl substituted heteroaryl derivatives
EP1919875A2 (en) 2005-06-21 2008-05-14 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators
CN2856973Y (zh) * 2005-07-25 2007-01-10 中国环境科学研究院 旋转振荡装置
TW200738331A (en) * 2005-07-26 2007-10-16 Showa Denko Kk Method for analyzing low-molecular-weight compound in sample containing water-soluble polymer and low-molecular-weight compound
ZA200802172B (en) 2005-08-11 2009-06-24 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
DE602006021323D1 (de) 2005-09-09 2011-05-26 Glaxosmithkline Llc Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen
BRPI0616108A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-07 Hoffmann La Roche formulação de dosagem
RU2008118001A (ru) 2005-10-06 2009-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атф-зависимых транспортеров
NZ593684A (en) 2005-10-19 2012-11-30 Gruenenthal Chemie Novel vanilloid receptor ligands and their use for producing medicaments
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
DK2404919T3 (da) 2005-11-08 2013-11-04 Vertex Pharma Heterocyclisk forbindelse, der er egnet som modulator af ATP-bindende kassettetransportører
JP5103403B2 (ja) 2005-12-05 2012-12-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ２−ピリミジニルピラゾロピリジンＥｒｂＢキナーゼ阻害剤
WO2007075901A2 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PL2007756T3 (pl) 2006-04-07 2016-01-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
ES2377840T3 (es) 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
EP1882948A2 (de) * 2006-07-28 2008-01-30 Qiagen GmbH Vorrichtung zur Probenverarbeitung
HUE034579T2 (en) 2006-11-03 2018-02-28 Vertex Pharma Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
AU2007327621A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Novartis Ag Substituted dihydroimidazoles and their use in the treatment of tumors
CN101206205B (zh) * 2006-12-22 2011-08-10 中国科学院大连化学物理研究所 微流量液相色谱在线大体积进样的方法和专用装置
CN101209399B (zh) * 2006-12-27 2010-07-28 中国科学院沈阳应用生态研究所 一种往复式振荡机样品安放与固定装置
CN101210906A (zh) * 2006-12-29 2008-07-02 电子科技大学 高通量自动化药物筛选实验检测系统
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ581419A (en) 2007-05-25 2012-05-25 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2010002974A (es) 2007-09-14 2010-07-29 Vertex Pharma Formas solidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US8507524B2 (en) 2007-11-16 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette-transporters
EA201070699A1 (ru) 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
MX2010006183A (es) 2007-12-07 2010-10-15 Vertex Pharma Procesos para producir acidos cicloalquilcarboxamido-piridin benzoicos.
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
BRPI0821039B8 (pt) 2007-12-07 2021-05-25 Vertex Pharma formas sólidas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, processo de preparação das mesmas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas e usos
CA2709301C (en) 2007-12-13 2016-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20090173146A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-09 Matthias Pursch Temperature programmed low thermal mass fast liquid chromatography analysis system
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
EP2257356B1 (en) * 2008-02-29 2016-12-14 Waters Technologies Corporation Chromatography-based monitoring and control of multiple process streams
AU2009231993B2 (en) 2008-03-31 2013-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
LT3345625T (lt) 2008-08-13 2021-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinė kompozicija ir jos vartojimas
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
US8513282B2 (en) 2008-10-23 2013-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ592687A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5645835B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
MX2011003982A (es) * 2008-10-31 2011-09-21 Bio Merieux Inc Métodos para la separación, caracterización y/o identificación de microorganismos usando espectroscopia.
UA121188C2 (uk) 2008-11-06 2020-04-27 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори атф-зв'язувальних касетних транспортерів
UA104876C2 (ru) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
EP2408750B1 (en) 2009-03-20 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9713575B2 (en) 2009-05-07 2017-07-25 Gea Process Engineering Limited Tablet production module and method for continuous production of tablets
US8053866B2 (en) 2009-08-06 2011-11-08 Freescale Semiconductor, Inc. Varactor structures
EP2477991B1 (en) 2009-09-17 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
WO2011044440A2 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 Ge Healthcare Limited Multi-stream high-pressure liquid chromatography module
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
AU2010310612A1 (en) 2009-10-23 2012-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011050220A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
CN201586570U (zh) * 2010-02-03 2010-09-22 兰州大学 塑料离心过滤管
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN109081804B (zh) 2010-03-25 2021-12-10 弗特克斯药品有限公司 环丙烷甲酰胺的固体形式
WO2011127290A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
NZ603043A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
EP3138563A1 (en) 2010-04-22 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011146901A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
AU2011293658B2 (en) 2010-08-23 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US20120064157A1 (en) 2010-08-27 2012-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN102058889A (zh) 2010-11-05 2011-05-18 王定豪 包含抗凝血类药物的分散片及其应用
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
KR101387872B1 (ko) * 2011-05-11 2014-04-22 경상대학교산학협력단 생물 검체 내 카페인 및 카테킨을 동시분석하는 방법
CN102507770A (zh) * 2011-10-25 2012-06-20 中国检验检疫科学研究院 检测化妆品中六氯酚的高效液相色谱法
CA2853299A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CA3128556A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP2013253790A (ja) * 2012-06-05 2013-12-19 Chube Univ ニバレノールの分析法
WO2013185112A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CN102788834B (zh) * 2012-08-29 2015-06-03 浙江农林大学 水果可溶性糖快速测定方法
KR101455694B1 (ko) * 2012-09-18 2014-11-03 학교법인 선목학원 에틸아세테이트 및 아세토니트릴의 유기용매 혼합액을 이용한 액체-액체 추출법을 포함하는 약물 검출법
US20140092376A1 (en) 2012-10-01 2014-04-03 Momentive Performance Materials, Inc. Container and method for in-line analysis of protein compositions
HRP20181740T4 (hr) 2012-11-02 2024-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci za liječenje bolesti koje su posredovane s cftr
WO2014089216A1 (en) * 2012-12-04 2014-06-12 Tekmira Pharmaceuticals Corporation In vitro release assay for liposome encapsulated vincristine
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
CN103264029B (zh) * 2013-05-06 2015-03-25 深圳市华星光电技术有限公司 一种色谱分析样品瓶清洗装置及清洗方法
CN103743826B (zh) * 2013-08-28 2015-12-02 合肥久诺医药科技有限公司 一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法
CN103822976B (zh) * 2013-10-15 2015-05-27 辽宁省食品药品检验所 一种测定化妆品中4-甲氧基水杨酸钾的方法
SI3424534T1 (sl) 2014-04-15 2021-08-31 Vertex Pharmaceutical Incorporated Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, ki jih povzroča regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
CN104090038B (zh) * 2014-07-07 2015-09-30 黄宏南 一种直接测定冬虫夏草产品中冬虫夏草多糖肽含量的方法
CN104122345B (zh) * 2014-07-31 2015-08-12 国家烟草质量监督检验中心 烟用纸中1,1,1-三羟甲基丙烷的测定方法
CN104122346B (zh) * 2014-07-31 2016-03-16 国家烟草质量监督检验中心 一种水基胶中尿素含量的测定方法
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
MX370450B (es) 2014-10-07 2019-12-13 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia de transmembrana en fibrosis quistica.
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
CA2969587A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
ES2749097T3 (es) 2015-01-26 2020-03-19 Rigel Pharmaceuticals Inc Tetrazolonas como bioisósteros de ácido carboxílico
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
CN105890945A (zh) * 2016-04-01 2016-08-24 中国热带农业科学院分析测试中心 超声离心渗液进样快速测定土壤中速效钾的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879917A (en) * 1987-02-06 1989-11-14 Heinz Eppelmann Apparatus for determining the active ingredient release from soluble pharmaceutical products
EP0635713B1 (en) * 1993-07-14 1997-10-01 Zymark Corporation Automatic dissolution testing system
WO2002071033A2 (en) * 2001-02-28 2002-09-12 Varian, Inc. Dissolution test apparatus
WO2007079257A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Caliper Life Sciences, Inc. Integrated dissolution processing and sample transfer system
US9255865B2 (en) * 2005-12-30 2016-02-09 Sotax Corporation Integrated dissolution processing and sample transfer system
WO2009071380A1 (de) * 2007-12-06 2009-06-11 Erweka Gmbh Vorrichtung und verfahren zur automatischen freisetzung und messung von wirkstoffen aus einer arzneizubereitung

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20211194T1 (hr) 2021-10-29
CN107110831A (zh) 2017-08-29
EP3221692B1 (en) 2021-06-23
US10302602B2 (en) 2019-05-28
IL252272B (en) 2020-11-30
MX2017006443A (es) 2017-09-11
KR20170084272A (ko) 2017-07-19
NZ731893A (en) 2023-09-29
JP2018502285A (ja) 2018-01-25
AU2015350049B2 (en) 2021-08-19
PL3221692T3 (pl) 2021-12-06
JP6494757B2 (ja) 2019-04-03
IL252272A0 (en) 2017-07-31
BR112017010406B1 (pt) 2021-03-09
AU2015350049A1 (en) 2017-06-08
ES2882656T3 (es) 2021-12-02
SG11201703963QA (en) 2017-06-29
US20170356885A1 (en) 2017-12-14
EP3221692A1 (en) 2017-09-27
CA2968130A1 (en) 2016-05-26
RU2017120901A3 (ru) 2019-04-02
PT3221692T (pt) 2021-09-10
DK3221692T3 (da) 2021-08-23
ZA201703531B (en) 2019-11-27
HUE055423T2 (hu) 2021-11-29
CA2968130C (en) 2022-08-16
SI3221692T1 (sl) 2021-11-30
KR102576006B1 (ko) 2023-09-06
RS62259B1 (sr) 2021-09-30
WO2016081556A1 (en) 2016-05-26
BR112017010406A2 (pt) 2017-12-26
CN107110831B (zh) 2020-02-21
RU2017120901A (ru) 2018-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2691136C2 (ru) Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
RU2718044C2 (ru) Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
JP6302923B2 (ja) Ｃｆｔｒが媒介する疾患の処置のための医薬組成物
US20200276193A1 (en) Bromocriptine Formulations
NZ731893B2 (en) Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
RU2749718C1 (ru) Способ получения препарата антиоксидантного действия в форме таблетки
US20210330665A1 (en) Pharmaceutical formulations
CN111643469A (zh) 罗氟司特原料药及处方开发方法及其制备处理方法