ES2377840T3 - Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende (i) N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; (ii) un PEG (polímero de polietilenglicol) líquido que tiene un peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600; y (iii) PVP.

Description

Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.
Campo Tecnico de la Invenci6n
La presente invenci6n se refiere a composiciones farmaceuticas de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,45 dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida y metodos relacionados con ellas.
Antecedentes de la invenci6n
El CFTR es un canal ani6nico mediado por cAMP/ATP que se expresa en una diversidad de tipos de celulas, con inclusi6n de celulas de los epitelios absorbentes y secretores, donde el mismo regula el flujo de aniones a traves de la membrana, asi como la actividad de otros canales i6nicos y proteinas. En las celulas epiteliales, el funcionamiento
10 normal del CFTR es critico para el mantenimiento del transporte de electr6litos por todo el cuerpo, con inclusi6n de los tejidos respiratorio y digestivo. El CFTR esta compuesto por aproximadamente 1480 aminoacidos que codifican una proteina constituida por una repetici6n en tandem de dominios transmembranales, cada uno de los cuales contiene 6 helices transmembranales y un dominio de fijaci6n nucleotidico. Los dos dominios transmembranales estan enlazados por un gran dominio polar, regulador (R) con sitios multiples de fosforilaci6n que regulan la actividad del
15 canal y el trafico celular.
El gen codificante de CFTR ha sido identificado y secuenciado (Vease Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que dan como resultado la fibrosis quistica ("CF"), la enfermedad genetica fatal mas comun en los humanos. La fibrosis quistica afecta aproximadamente a uno de cada 2500 ninos peque
20 nos en los Estados Unidos. Dentro de la poblaci6n general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos evidentes de la enfermedad. En contraste, los individuos que poseen dos copias del gen asociado con a la CF padecen los efectos debilitantes y fatales de la CF, con inclusi6n de enfermedad pulmonar cr6nica.
En los pacientes con fibrosis quistica, las mutaciones en el CFTR expresadas end6genamente en los epitelios respi
25 ratorios conducen a secreci6n apical de aniones que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminuci6n resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulaci6n intensificada de moco en el pulm6n y a las infecciones microbianas concomitantes que causan finalmente la muerte en los pacientes de CF. Ademas de la enfermedad respiratoria, los pacientes de CF padecen tipicamente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreatica que, si se deja sin tratar, conduce a la muerte. Adicionalmente, la mayoria de los varones con fibrosis
30 quistica son infertiles y la fertilidad es reducida entre las mujeres con fibrosis quistica. En contraste con los graves efectos de las dos copias del gen asociado a la CF, los individuos con una sola copia del gen asociado a CF exhiben una resistencia incrementada al c6lera y a la deshidrataci6n resultante de la diarrea - lo que explica quizas la frecuencia relativamente alta del gen de CF dentro de la poblaci6n.
El analisis de secuencia del gen CFTR de los cromosomas de la CF ha revelado una diversidad de mutaciones que
35 causan la enfermedad (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature. 346:366-369; Dean, M.et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem. B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:84478451). Hasta la fecha, han sido identificadas mas de 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen CF (http://www.genet.sickidds.on.ca/cftr/). La mutaci6n mas prevaleciente es una deleci6n de fenilalanina en la posici6n 508 de la secuencia de aminoacidos del CFTR, y se hace referencia a la misma comunmente como LF508-CFTR.
40 Esta mutaci6n ocurre aproximadamente en el 70% de los casos de fibrosis quistica y esta asociada con una enfermedad grave.
La deleci6n del residuo 508 en LF508-CFTR impide que la proteina naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteina mutante para salir del ER, y desplazarse hasta la membrana plasmatica. Como resultado, el numero de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las
45 celulas que expresan el CFTR de tipo salvaje. Ademas de un desplazamiento deteriorado, la mutaci6n da como resultado una discriminaci6n de canales defectuosa. En conjunto, el numero reducido de canales en la membrana y la discriminaci6n defectuosa conducen a un transporte reducido de aniones a traves de los epitelios, que lleva a su vez a un transporte deficiente de iones y fluido. (Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4:2709-2727). Estudios realizados han demostrado, sin embargo, que los numeros reducidos de LF508-CFTR en la membrana son funcionales, aun
50 que menos que en el CFTR de tipo salvaje. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Ademas de LF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedades en el CFTR que dan como resultado desplazamiento, sintesis y/o discriminaci6n deficiente de canales podrian estar reguladas en sentido creciente o decreciente para alterar la secreci6n de aniones y modificar el progreso y/o la gravedad de la enfermedad.
55 Aunque el CFTR transporta una diversidad de moleculas ademas de aniones, esta claro que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y agua a traves del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial de Na+, ENaC, el co-transportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de
Na+-K+-ATPasa y los canales K+ basolaterales de la membrana, que son responsables de la captura de cloruro en la celula.
Estos elementos actuan juntos para realizar el transporte direccional a traves del epitelio por su expresi6n y localizaci6n selectivas en el interior de la celula. La absorci6n de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales Cl-expresados en la superficie basolateral de la celula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulaci6n de cloruro intracelular, que puede abandonar luego pasivamente la celula por los canales Cl-, dando como resultado un transporte vectorial. La disposici6n del co-transportador Na+/2Cl-/K+, la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales K+ basolaterales de la membrana en la superficie basolateral y el CFTR en el lado luminal coordinan la secreci6n de cloruro por el CFTR en el lado luminal. Dado que el agua no es transportada probablemente nunca en si misma, su flujo a traves de los epitelios depende de gradientes osm6ticos transepiteliales minusculos generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
Ademas de la fibrosis quistica, la modulaci6n de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de las proteinas mediadas por el CFTR. Estas incluyen enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (COPD), enfermedad de ojo seco, y Sindrome de Sjogren. La COPD se caracteriza por una limitaci6n del flujo de aire que es progresiva y no totalmente reversible. La limitaci6n del flujo de aire es debida a hipersecreci6n de moco, enfisema, y bronquiolitis. Activadores del CFTR mutante o de tipo salvaje ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreci6n de moco y el aclaramiento mucociliar deteriorado que es comun en la COPD. Especificamente, la secreci6n incrementada de aniones a traves del CFTR puede facilitar el transporte de fluidos en el liquido de la superficie de las vias respiratorias para hidratar el moco y lograr una viscosidad optimizada del fluido periciliar. Esto podia conducir a un aclaramiento mucociliar mejorado y una reducci6n de los sintomas asociados con la COPD. La enfermedad de ojo seco se caracteriza por una disminuci6n en la producci6n acuosa de lagrimas y perfiles anormales de lipido, proteina y mucina del film de la lagrima. Existen muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen edad, cirugia Lasik del ojo, artritis, medicaciones, quemaduras quimico/termicas, alergias, y enfermedades tales como fibrosis quistica y sindrome de Sjogren. La secreci6n incrementada de aniones por el CFTR podria mejorar el transporte de fluidos desde las celulas endoteliales de la c6rnea y las glandulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidrataci6n de la c6rnea. Esto podria contribuir a aliviar los sintomas asociados con la enfermedad de ojo seco. El sindrome de Sjogren es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmunitario ataca las glandulas productoras de humedad en todo el cuerpo, con inclusi6n del ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el higado, la vagina y el intestino. Los sintomas incluyen ojo, boca, y vagina secos, asi como la enfermedad pulmonar. La enfermedad esta asociada tambien con artritis reumatoide, lupus sistemico, esclerosis sistemica, y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que la causa de la enfermedad es el trafico defectuoso de proteinas, para lo cual existen opciones de tratamiento limitadas. Los moduladores de la actividad del CFTR pueden hidratar los diversos 6rganos afectados por la enfermedad y contribuir a aliviar los sintomas asociados.
Como se ha expuesto anteriormente, se cree que la deleci6n del residuo 508 en LF508-CFTR impide que la proteina naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta proteina mutante para salir del ER, y desplazarse a la membrana plasmatica. Como resultado, estan presentes cantidades insuficientes de la proteina madura en la membrana plasmatica y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, se ha demostrado que este fen6meno celular del procesamiento defectuoso en el ER de los transportadores de ABC por la maquinaria del ER, es la base subyacente no s6lo de la enfermedad CF, sino de una extensa gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos vias por las cuales puede fallar la maquinaria del ER son la perdida de acoplamiento a la exportaci6n desde el ER de las proteinas que conduce a degradaci6n, o la acumulaci6n en el ER de estas proteinas defectuosas/plegadas err6neamente [Aridor M, et al. Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de fallo del ER son la fibrosis quistica (debida a LF508-CFTR plegada err6neamente como se ha expuesto arriba), enfisema hereditario (debido a a1-antitripsina; variantes no-Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulaci6n-fibrin6lisis, tales como deficiencia de proteina C, angioedema hereditario Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de los lipidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas de procesamiento de lisosomas), Sandhof/Tay-Sachs (debida a �-hexosaminidasa), Crigler-Najjar Tipo II (debida a la UDP-glucuroniltransferasa sialica), poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de la hormona del crecimiento), deficiencia en mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), y melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la ultima clase de fallo del ER son Glicanosis CDG Tipo 1, enfisema hereditario (debido a a1-antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta (debida a procolageno Tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debida a fibrin6geno), deficiencia en ACT (debida a a1-antiquimotripsina), Diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal (debida al receptor V2 de la hormona vasopresina), DI nefrogenica (debida a aquaporina II), sindrome de Charcot-Maire-Tooth (debido a la proteina mielina periferica 22), enfermedad de Perlizaeus-Metzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a �APP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotr6fica lateral, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos
neurol6gicos relacionados con la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar Tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-palidoluisiana, y distrofia miot6nica, asi como encefalopatias espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteinas pri6nicas), enfermedad de Fabry (debida a la a-galactosidasa A lisos6mica) y el sindrome de Straussler-Scheinker (debido a un defecto en el procesamiento de Prp).
Ademas de la regulaci6n creciente de la actividad del CFTR, la reducci6n de la secreci6n de aniones por los moduladores del CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de las diarreas secretoras, en las cuales el transporte epitelial de agua se ve incrementado espectacularmente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos. El mecanismo implica el aumento de cAMP y la estimulaci6n del CFTR.
Aunque existen causas numerosas de diarrea, las consecuencias principales de las enfermedades diarreicas, que son resultado de transporte excesivo de cloruro son comunes a todas, e incluyen deshidrataci6n, acidosis, crecimiento deteriorado y muerte.
Las diarreas agudas y cr6nicas representan un problema medico importante en muchas areas del mundo. La diarrea es a la vez un factor importante en la desnutrici6n y la causa principal de muerte en los ninos de edad inferior a 5 anos (5.000.000 fallecimientos/ano).
Las diarreas secretoras son tambien una afecci6n peligrosa en los pacientes del sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y de la enfermedad intestinal inflamatoria cr6nica (IBD). Dieciseis millones de viajeros a los paises en desarrollo desde las naciones industrializadas cada ano sufren diarrea, variando la gravedad y el numero de casos de diarrea dependiendo del pais y el area de desplazamiento.
La diarrea en los animales de establo y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, conocida tambien como diarrea del ganado, es una causa principal de muerte en estos animales. La diarrea puede ser resultado de cualquier transici6n importante, tal como el destete o movimiento fisico, asi como en respuesta a una diversidad de infecciones bacterianas o virales, y ocurre generalmente dentro de las primeras horas de la vida del animal.
La bacteria mas comun causante de diarrea es E. coli enterotoxogenico (ETEC) que tiene el antigeno K99 pilus. Causas virales comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen criptosporidium, giardia-lamblia y salmonella, entre otros.
Los sintomas de infecci6n por rotavirus incluyen excreci6n de heces acuosas, deshidrataci6n y debilidad. El coronavirus causa una enfermedad mas grave en los animales recien nacidos, y tiene una mayor tasa de mortalidad que la infecci6n de rotavirus. Sin embargo, a menudo un animal joven puede infectarse con mas de un virus o con una combinaci6n de microorganismos virales y bacterianos al mismo tiempo. Esto aumenta notablemente la gravedad de la enfermedad.
De acuerdo con ello, existe necesidad de composiciones farmaceuticas de moduladores de la actividad del CFTR que puedan utilizarse para modular la actividad del CFTR en la membrana celular de un mamifero.
Existe necesidad de metodos de tratamiento de enfermedades medidas por el CFTR que utilicen tales composiciones farmaceuticas.
US-A-2006/0074075 describe numerosos moduladores de los transportadores de la casete de fijaci6n de ATP asi como su uso medico; en una larga lista de enfermedades se menciona la fibrosis quistica; adicionalmente, el compuesto 43 cae dentro del alcance de las reivindicaciones de la presente solicitud.
Sumario de la invenci6n
La presente invenci6n se refiere a composiciones farmaceuticas de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (en lo sucesivo "Compuesto 1") que tiene la estructura siguiente:
Las composiciones farmaceuticas del Compuesto 1 son utiles para el tratamiento o la disminuci6n de la gravedad de una diversidad de enfermedades mediadas por el CFTR.
Breve descripci6n de los dibujos
La Figura 1 es un patr6n de difracci6n de rayos X en polvo del Compuesto 1.
La Figura 2 es el espectro 1H NMR del Compuesto 1.
La Figura 3 es la traza DSC del Compuesto 1.
Realizaci6n detallada de la invenci6n
De acuerdo con una realizaci6n, la presente invenci6nproporciona una composici6n farmaceutica que comprende:
(i)
N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (Compuesto 1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
(ii)
un PEG liquido adecuado; y
(iii) opcionalmente, un agente aumentador de la viscosidad adecuado.
Como se utiliza en esta memoria, la expresi6n "PEG liquido adecuado" significa un polimero de polietilenglicol que se encuentra en forma liquida a la temperatura ambiente y es apto para uso en una composici6n farmaceutica. Tales polietilen-glicoles adecuados son bien conocidos en la tecnica; vease, v.g., http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/current. PEGs ilustrativos incluyen PEGs de peso molecular bajo tales como PEG200, PEG300, PEG 400, etc. El numero que sigue al termino "PEG" indica el peso molecular medio de dicho polimero particular. V.g., PEG 400 es un polimero de polietilen-glicol en el cual el peso molecular medio del polimero contenido en el es aproximadamente 400.
En una realizaci6n, dicho PEG liquido adecuado tiene un peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600. En otra realizaci6n, dicho PEG liquido adecuado es PEG 400 (por ejemplo un PEG que tiene un peso molecular comprendido entre aproximadamente 380 y aproximadamente 420 g/mol).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica que comprende el Compuesto 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; propilenglicol; y, opcionalmente, un agente aumentador de la viscosidad adecuado.
En otra realizaci6n, las composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n comprenden un agente aumentador de la viscosidad adecuado. En una realizaci6n, el agente aumentador de la viscosidad adecuado es un polimero soluble en PEG. Tales agentes aumentadores de la viscosidad adecuados son bien conocidos en la tecnica, v.g., polivinil-pirrolidona (en lo sucesivo "PVP"). La PVP se caracteriza por su viscosidad en soluci6n acuosa, con relaci6n a la del agua, expresada como un valor K (denotado como un sufijo, v.g., PVP K20), comprendido en el intervalo que va desde aproximadamente 10 a aproximadamente 120. Vease, v.g., http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/current. Realizaciones de PVP utiles en la presente invenci6n tienen un valor K de aproximadamente 90 o menos. Una realizaci6n ilustrativa de este tipo es PVP K30.
En una realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica que comprende:
(i)
N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
(ii)
PEG 400; y
(iii) PVP K30.
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha N-(5-hidroxi2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida esta presente en una cantidad que va desde aproximadamente 0,01% p/p a aproximadamente 6,5% p/p.
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha PEG esta presente en una cantidad que va desde aproximadamente 87,5% p/p a aproximadamente 99,99% p/p.
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha PVP K30 esta presente en una cantidad comprendida entre 0% p/p y aproximadamente 6% p/p.
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 97,8 a aproximadamente 98,0% p/p, por ejemplo, aproximadamente 97,88% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,9 a aproximadamente 2,1% p/p, por ejemplo, aproxi
madamente 2,0% p/p) y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,15% p/p, por ejemplo, aproximadamente 0,13% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 97,5 a aproximadamente 98,0% p/p, por ejemplo, aproximadamente 97,75% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,0% p/p) y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,3% p/p, por ejemplo, aproximadamente 0,25% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 97,2 a aproximadamente 97,8% p/p, por ejemplo, aproximadamente 97,50% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,0% p/p) y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,6% p/p, por ejemplo, aproximadamente 0,50% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 96,5 a aproximadamente 97,5% p/p, por ejemplo, aproximadamente 97,0% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,0% p/p) y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1% p/p, por ejemplo, aproximadamente 1,0% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 96,60 a aproximadamente 96,65% p/p, por ejemplo, aproximadamente 96,63% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,0% p/p) y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 1,30 a aproximadamente 1,45% p/p, por ejemplo, aproximadamente 1,38% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 96,0 a aproximadamente 96,3% p/p, por ejemplo, aproximadamente 96,12% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,0% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,0% p/p), y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2% p/p, por ejemplo, aproximadamente 1,88% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 95,5 a aproximadamente 96,0% p/p, por ejemplo, aproximadamente 95,75% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,0% p/p), y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 2,0 a aproximadamente 2,5% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,25% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 95 a aproximadamente 96% p/p, por ejemplo, aproximadamente 95,5% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,0% p/p), y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 2,3 a aproximadamente 2,7% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,50% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 94,5 a aproximadamente 94,8% p/p, por ejemplo, aproximadamente 94,63% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,0% p/p), y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,0% p/p, por ejemplo, aproximadamente 3,38% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (v.g., desde aproximadamente 93,5 a aproximadamente 94,5% p/p, por ejemplo, aproximadamente 94,0% p/p), PVP K30 (v.g., desde aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,2% p/p, por ejemplo, aproximadamente 2,0% p/p), y Compuesto 1 (v.g., desde aproximadamente 3,7 a aproximadamente 4,3% p/p, por ejemplo, aproximadamente 4,0% p/p).
En otra realizaci6n, la presente invenci6n proporciona una composici6n farmaceutica que comprende:
(i)
N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
(ii)
un lipido de PEG adecuado; y
(iii) PVP.
En algunas realizaciones, el lipido de PEG tiene un peso molecular medio de aproximadamente 400 a aproximadamente 600, por ejemplo, PEG 400. En algunas realizaciones, el PVP es PVP K30.
De acuerdo con otra realizaci6n, las composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de Compuesto 1. La expresi6n "cantidad terapeuticamente eficaz" es aquella cantidad eficaz para tratamiento o alivio de la gravedad de cualquiera de las enfermedades, afecciones, o trastornos citados mas adelante.
A no ser que se indique otra cosa, debe entenderse tambien que las estructuras representadas en esta memoria incluyen todas las formas is6meras (v.g. enantiomericas, diastereomericas, y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, is6meros (Z) y (E) del enlace doble, e is6meros (Z) y (E) conformacionales. Por tanto, los is6meros estereoquimicos individuales asi como las mixturas enantiomericas, diastereomericas, y geometricas (o conformacionales) de los presentes compuestos estan dentro del alcance de la invenci6n. A no ser que se indique otra cosa, todas las formas taut6meras de los compuestos de la invenci6n estan dentro del alcance de la invenci6n. V.g., el Compuesto 1 puede existir como los taut6meros:
A no ser que se indique otra cosa, debe entenderse tambien que las estructuras representadas en esta memoria incluyen compuestos que difieren unicamente en la presencia de uno o mas atomos isot6picamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de f6rmula (1), en los cuales uno o mas atomos de hidr6geno estan reemplazados por deuterio o tritio, o uno o mas atomos de carbono estan reemplazados por un carbono enriquecido en 13C o 14C, estan dentro del alcance de esta invenci6n. Tales compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas analiticas, sondas en ensayos biol6gicos, o compuestos con perfil terapeutico mejorado.
Usos, Formulaci6n y Administraci6n
Composiciones farmaceuticamente aceptables
En otro aspecto de la presente invenci6n, se proporcionan composiciones farmaceuticamente aceptables, en las cuales estas composiciones comprenden un portador, adyuvante o vehiculo adicional farmaceuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden opcionalmente ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Se apreciara tambien que algunos de los compuestos de la presente invenci6n pueden existir en forma libre para tratamiento, o en caso apropiado, como un derivado farmaceuticamente aceptable o un profarmaco del mismo. De acuerdo con la presente invenci6n, un derivado o profarmaco farmaceuticamente aceptable incluye sales farmaceuticamente aceptables, esteres, sales de dichos esteres, o cualquier otro aducto o derivado que, despues de administraci6n a un paciente que se encuentra en necesidad de ello, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe por lo demas en esta memoria, o un metabolito o residuo del mismo.
Como se utiliza en esta memoria, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que son, dentro del alcance de un criterio medico razonable, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad excesiva, irritaci6n, respuesta alergica, etc., y son compatibles con una ratio razonable beneficio/riesgo. Una "sal farmaceuticamente aceptable" significa cualquier sal no t6xica o sal de un ester de un compuesto de esta invenci6n que, despues de administraci6n a un receptor, es capaz de proporcionar, directa
o indirectamente, un compuesto de esta invenci6n o un metabolito activo como inhibidor o residuo del mismo.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invenci6n incluyen las derivadas de acidos y bases inorganicos y organicos adecuados. Ejemplos de sales de adici6n de acido farmaceuticamente aceptables y no t6xicas son sales de un grupo amino formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido fosf6rico, acido sulfurico y acido percl6rico o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido citrico, acido succinico o acido mal6nico, o por el uso de otros metodos utilizados en la tecnica tales como intercambio i6nico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfosulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, y valerato. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinoterreo, amonio y N+ (C1-4 alquilo)4. Esta invenci6n contempla tambien la cuaternizaci6n de cualesquiera grupos nitrogenados basicos de los
Esta invenci6n contempla tambien la cuaternizaci6n de cualesquiera grupos nitrogenados basicos de los compuestos descritos en esta memoria. Por dicha cuaternizaci6n pueden obtenerse productos solubles o suministrables en agua o aceite. Sales representativas de metal alcalino o alcalinoterreo incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y analogas. Sales farmaceuticamente aceptables adicionales incluyen, en caso apropiado, los cationes no t6xicos amonio, amonio cuaternario, y amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidr6xido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior-sulfonato y aril-sulfonato.
En una realizaci6n, la presente invenci6n proporciona un metodo de tratamiento de una enfermedad, afecci6n, o trastorno mediado(a) por CFTR en un paciente que comprende el paso de administrar a un paciente una composici6n farmaceutica de acuerdo con la presente invenci6n.
Una "enfermedad mediada por CFTR", como se utiliza en esta memoria, es una enfermedad seleccionada de fibrosis quistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulaci6n-fibrin6lisis, tales como deficiencia en proteina C, angioedema hereditario Tipo I, deficiencias en el procesamiento de los lipidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo I, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como la enfermedad de las celulas I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigner-Najjar Tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia en mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG Tipo I, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia en ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurohipofiseal, DI nefrogenica, sindrome Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotr6fica lateral, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol6gicos poliglutaminicos tales como Huntington, ataxia espinocerebelar Tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-palidoluisiana, y distrofia miot6nica, asi como encefalopatias espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de Fabry, el sindrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, y enfermedad de Sjogren.
De acuerdo con una realizaci6n alternativa, la presente invenci6n proporciona un metodo de tratamiento de la fibrosis quistica que comprende el paso de administrar a dicho mamifero una composici6n farmaceutica de acuerdo con la presente invenci6n.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n son utiles para el tratamiento o alivio de la gravedad de la fibrosis quistica en pacientes que exhiben actividad residual de CFTR en la membrana apical de los epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad residual de CFTR en la superficie epitelial puede detectarse facilmente utilizando metodos conocidos en la tecnica, v.g., tecnicas estandar electrofisiol6gicas, bioquimicas, o histoquimicas. Tales metodos identifican la actividad de CFTR utilizando tecnicas electrofisiol6gicas in vivo o ex vivo, medida de las concentraciones de Cl-en el sudor o la saliva, o tecnicas bioquimicas o histoquimicas ex vivo para monitorizar la densidad de la superficie celular. Utilizando tales metodos, puede detectarse facilmente la actividad residual de CFTR en pacientes heterocig6ticos u homocig6ticos para una diversidad de mutaciones diferentes, que incluyen pacientes homocig6ticos o heterocig6ticos para la mutaci6n mas comun, LF508.
En una realizaci6n, las composiciones farmaceuticamente aceptables de la presente invenci6n son utiles para tratamiento o alivio de la gravedad de la fibrosis quistica en pacientes con ciertos genotipos que exhiben actividad residual de CFTR, v.g., mutaciones de clase III (regulaci6n o discriminaci6n deteriorada), mutaciones de clase IV (conductancia alterada), o mutaciones de Clase V (sintesis reducida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, y V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 -529, 2000). Otros genotipos de pacientes que exhiben actividad residual de CFTR incluyen pacientes homocig6ticos para una de estas clases o heterocig6ticos con cualquier otra clase de mutaciones, con inclusi6n de mutaciones de clase I, mutaciones de clase II, o una mutaci6n que carece de clasificaci6n.
En una realizaci6n, las composiciones farmaceuticamente aceptables de la presente invenci6n son utiles para tratamiento o alivio de la gravedad de la fibrosis quistica en pacientes dentro de ciertos fenotipos clinicos, v.g. un fenotipo clinico moderado a leve que esta correlacionado tipicamente con la cantidad de actividad residual de CFTR en la membrana apical de los epitelios. Tales fenotipos incluyen pacientes que exhiben suficiencia pancreatica o pacientes diagnosticados con pancreatitis idiopatica y ausencia bilateral congenita del vas deferens, o enfermedad pulmonar leve.
La cantidad exacta de Compuesto 1 requerida en las composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n variara de un individuo a otro, dependiendo de la especie, edad, y estado general del individuo, la gravedad de la infecci6n, el agente particular, su modo de administraci6n, etcetera. Los compuestos de la invenci6n se formulan preferiblemente en forma de dosificaci6n unitaria para facilidad de administraci6n y uniformidad de dosificaci6n. La expresi6n "forma de dosificaci6n unitaria" como se utiliza en esta memoria, hace referencia a una unidad fisicamente discreta de agente apropiada para el paciente a tratar. Se comprendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invenci6n sera decidido por el medico que tenga a su cargo el tratamiento dentro del alcance de un criterio medico razonable. El nivel especifico de dosis eficaz para cualquier paciente u organismo particular dependera de una diversidad de factores que incluyen el trastorno de que se trate y la gravedad del trastorno, la actividad del compuesto especifico empleado; la composici6n especifica empleada; la edad, el peso corpo
ral, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administraci6n, la ruta de administraci6n, y la tasa de excreci6n del compuesto especifico empleado; la duraci6n del tratamiento; los farmacos utilizados en combinaci6n o coincidencia con el compuesto especifico empleado, y factores analogos bien conocidos en las tecnicas medicas. El termino "paciente", como se utiliza en esta memoria, significa un animal, preferiblemente un mamifero, y muy preferiblemente un humano.
Las composiciones farmaceuticamente aceptables de esta invenci6n pueden administrarse por via oral a niveles de dosificaci6n de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del individuo por dia, una o mas veces al dia, a fin de obtener el efecto terapeutico deseado.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n pueden contener adicionalmente diluyentes inertes utilizados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de algod6n, aceite de cacahuete, de maiz, de germen de trigo, de oliva, de ricino, y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mixturas de los mismos. Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir tambien adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensi6n, agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes.
Se apreciara tambien que las composiciones farmaceuticas de la presente invenci6n pueden emplearse en terapias de combinaci6n, es decir, que las mismas pueden administrarse concurrentemente con, antes de, o subsiguientemente a, uno o mas agentes terapeuticos deseados o procedimientos medicos distintos. La combinaci6n particular de terapias (agentes terapeuticos o procedimientos) a emplear en un regimen de combinaci6n tendra en cuenta la compatibilidad de los agentes terapeuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapeutico que se desee alcanzar. Se apreciara tambien que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n puede administrarse simultaneamente con otro agente utilizado para tratar el mismo trastorno), o pueden alcanzar efectos diferentes (v.g., el control de cualesquiera efectos adversos). Como se utiliza en esta memoria, los agentes terapeuticos adicionales administrados normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afecci6n particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad o afecci6n de que se trate".
En una realizaci6n, el agente adicional se selecciona de un agente mucolitico, boncodilatador, un antibi6tico, un agente anti-infecci6n, un agente anti-inflamatorio, un modulador del CFTR distinto de un compuesto de la presente invenci6n, o un agente nutricional.
La cantidad del agente terapeutico adicional presente en las composiciones de esta invenci6n no sera mayor que la cantidad que se administraria normalmente en una composici6n que comprenda dicho agente terapeutico como el unico agente activo. Preferiblemente, la cantidad del agente terapeutico adicional en las composiciones descritas en esta memoria estara comprendida entre aproximadamente 50% y 100% de la cantidad normalmente presente en una composici6n que comprenda dicho agente como el unico agente terapeuticamente activo.
Con objeto de que pueda comprenderse mas plenamente la invenci6n descrita en esta memoria, se presentan los ejemplos siguientes. Debe entenderse que estos ejemplos se dan unicamente para prop6sitos ilustrativos y que no deben interpretarse en modo alguno como limitantes de esta invenci6n.
Ejemplos
Metodos y Materiales
Calorimetria de Barrido Diferencial (DSC)
Los datos DSC se recogieron en un instrumento TA Q1000 equipado con un tomamuestras automatico de 50 posiciones. El estandar de calibraci6n de energia y temperatura era indio. Las muestras se calentaron a una tasa de 10°C/min entre 20 y 350°C. Se mantuvo sobre la muestra una purga de nitr6geno a raz6n de 30 ml/min.
Se utilizaron entre 0,5 y 4 mg de muestra, y todas las muestras se ejecutaron en una bandeja de aluminio Pinhole.
NMR
Todos los espectros se recogieron en un instrumento Bruker de 400 MHz equipado con un tomamuestras automatico. Las muestras se prepararon en d6-DMSO, a no ser que se indique otra cosa.
XRPD (Difracci6n de Rayos X en Polvo)
Difract6metro Bruker AXS C2 GADDS
Los patrones de difracci6n de rayos X en polvo para las muestras se adquirieron en un difract6metro Bruker AXS C2 GADDS utilizando la radiaci6n CuKa (40 kV, 40 mA), etapa automatica XYZ, microscopio laser-video para posicio
namiento automatico de las muestras y un detector de area HiStar bidimensional. La 6ptica de rayos X esta constituida por un espejo multicapa Gobel simple acoplado con un colimador Pinhole de 0,3 mm.
La divergencia del haz, es decir el tamano efectivo del haz de rayos X sobre la muestra, era aproximadamente 4 mm. Se emple6 un modo de barrido continuo 8-8 con una la distancia de la muestra al detector de 20 cm que da un intervalo 28 efectivo de 3,2-29,8°. El tiempo tipico de exposici6n de una muestra seria 120 s.
Las muestras ejecutadas en las condiciones del ambiente se prepararon como especimenes aplastados planos utilizando el polvo tal como se recibi6 sin molienda alguna. Se prensaron ligeramente aprox. 1-2 mg de la muestra sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana. Las muestras ejecutadas en condiciones distintas del ambiente se montaron sobre una pastilla de silicio con un compuesto termicamente conductor. La muestra se calent6 luego a la temperatura apropiada a aprox. 20°C/minuto y se mantuvo posteriormente en condiciones isotermicas durante aprox. 1 minuto antes de iniciar la recogida de los datos.
Sintesis de N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 1):
Ester dietilico del acido 2-fenilaminometileno-mal6nico
Una mixtura de anilina (25,6 g, 0,275 moles) y 2-(etoximetileno)malonato de dietilo (62,4 g, 0,288 moles) se calent6 a 140-150°C durante 2 horas. La mixtura se enfri6 a la temperatura ambiente y se sec6 a presi6n reducida para proporcionar el ester dietilico del acido 2-fenilaminometileno-mal6nico como un s6lido, que sutiliz6 en el paso siguiente sin purificaci6n ulterior. 1H NMR (DMSO-d6) < 11,00 (d, 1H), 8,54 (d, J 13,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H), 4,17-4,33 (m, 4H), 1,18-1,40 (m, 6H).
Ester etilico del acido 4-hidroxiquinolina-3-carboxilico
Un matraz de 1 litro con 3 bocas, provisto de agitador mecanico se carg6 con ester dietilico del acido 2fenilaminometileno-mal6nico (26,3 g, 0,100 moles), acido polifosf6rico (270 g) y cloruro de fosforilo (750 g). La mixtura se calent6 a 70°C y se agit6 durante 4 horas. La mixtura se enfri6 a la temperatura ambiente y se filtr6. El residuo se trat6 con soluci6n acuosa de Na2CO3, se filtr6, se lav6 con agua y se sec6. Se obtuvo el ester etilico del acido 4hidroxiquinolina-3-carboxilico como un s6lido de color pardo claro (15,2 g, 70%). El producto bruto se utiliz6 en el paso siguiente sin purificaci6n ulterior.
Acido 4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilico
Se suspendi6 ester etilico del acido 4-hidroxiquinolina-3-carboxilico (15 g, 69 mmoles) en soluci6n de hidr6xido de sodio (2N, 150 ml) y se agit6 durante 2 horas a reflujo. Despues de enfriar, se filtr6 la mixtura, y el filtrado se acidific6 a pH 4 con HCl 2 N. El precipitado resultante se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con agua y se sec6 a vacio para dar el acido 4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilico como un s6lido pardo claro (10,5 g, 92 %). 1H NMR (DMSO-d6) < 15,34 (s, 1H), 13,42 (s, 1H), 8,89 (s,1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz" 1H), 7,60 (m, 1H).
Ester metilico del ester 2,4-di-terc-butil-fenilico de acido carb6nico
Se anadi6 gota a gota cloroformiato de metilo (58 ml, 750 mmoles) a una soluci6n de 2,4-di-terc-butil-fenol (103,2 g, 500 mmoles), Et3N (139 ml, 1000 mmoles) y DMAP (3,05 g, 25 mmoles) en diclorometano (400 ml) enfriado en un bano de hielo-agua a 0°C. La mixtura se dej6 calentar a la temperatura ambiente mientras se agitaba durante una noche, y se filtr6 luego a traves de gel de silice (aprox. 1 l) utilizando 10% acetato de etilo-hexanos (- 4 l) como el eluyente. Los filtrados combinados se concentraron para dar el ester metilico del ester 2,4-di-terc-butil-fenilico de acido carb6nico como un aceite amarillo (132 g, cuantitativo). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 < 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
Ester metilico del ester 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenilico de acido carb6nico y ester metilico del ester 2,4-diterc-butil-6-nitro-fenilico de acido carb6nico
A una mixtura en agitaci6n de ester metilico del ester 2,4-di-terc-butil-fenilico de acido carb6nico (4,76 g, 180 mmoles) en acido sulfurico concentrado (2 ml), enfriada en un bano de hielo, se anadi6 una mixtura enfriada de acido sulfurico (2 ml) y acido nitrico (2 ml). La adici6n se realiz6 lentamente a fin de que la temperatura de la reacci6n no excediera de 50°C. La reacci6n se mantuvo en agitaci6n durante 2 horas mientras se calentaba a la temperatura ambiente. La mixtura de reacci6n se anadi6 luego a una mezcla de hielo-agua y se extrajo en eter dietilico. La capa eterea se sec6 (MgSO4), se concentr6 y se purific6 por cromatografia en columna (0-10% acetato de etilo-hexanos) para dar una mixtura de ester metilico del ester 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenilico de acido carb6nico y ester metilico del ester 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenilico de acido carb6nico como un s6lido amarillo claro (4,28 g), que se utiliz6 directamente en el paso siguiente.
2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol y 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol
La mixtura de ester metilico del ester 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenilico de acido carb6nico y ester metilico del ester 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenilico de acido carb6nico (4,2 g, 14,0 mmoles) se disolvi6 en MeOH (65 ml) antes de anadir KOH (2,0 g, 36 mmoles). La mixtura se agit6 a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se acidific6 luego la mixtura de reacci6n (pH 2-3) por adici6n de HCl concentrado y se reparti6 entre agua y eter dietilico. La capa de eter se sec6 (MgSO4), se concentr6 y se purific6 por cromatografia en columna (0-5% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,31 g, 29% en dos pasos) y 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol. 2,4-Di-terc-butil-5nitro-fenol: 1H NMR. (400 MHz, DMSO-d6) <10,14 (s, 1H, OH), 7,34 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). 2,4-Di-terc-butil-6-nitro-fenol: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) < 11,48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H),1,34 (s, 9H).
5-Amino-2,4-di-terc-butil-fenol
A una soluci6n de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,86 g, 7,40 mmoles) y formiato de amonio (1,86 g) mantenida a reflujo en etanol (75 ml) se anadi6 Pd al 5% en peso sobre carbono activado (900 mg). La mixtura de reacci6n se agit6 a reflujo durante 2 horas, se enfri6 a la temperatura ambiente y se filtr6 a traves de Celita. La Celita se lav6 con metanol y los filtrados combinados se concentraron para dar 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol como un s6lido gris (1,66 g, cuantitativo). 1H NMR. (400 MHz,DMSO-d6) < 8,64 (s, 1H, OH), 6,84 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39 (s, 2H, NH2), 1,27 (m, 18H); HPLC tiempo de retenci6n 2,72 min), 10-99 % CH3CN, 5 min. ejecuci6n; ESI-MS 222,4 m/z [M+H]+.
N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida
A una suspensi6n de acido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (35,5 g, 188 mmoles) y HBTU (85,7 g, 226 mmoles) en DMF (280 ml) se anadi6 Et3N (63,0 ml, 451 mmoles) a la temperatura ambiente. La mixtura se volvi6 homogenea y se dej6 en agitaci6n durante 10 min antes de anadir 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol (50,0 g, 226 mmoles) en pequenas porciones. La mixtura se dej6 en agitaci6n durante una noche a la temperatura ambiente. La mixtura se volvi6 heterogenea durante el curso de la reacci6n. Despues que se hubo consumido la totalidad del acido (analisis por LC-MS, MH+ 190, 1,71 min), se elimin6 el disolvente a vacio. Se anadi6 EtOH al material s6lido anaranjado para producir una suspensi6n. La mixtura se agit6 en un evaporador rotativo (temperatura del bano 65°C) durante 15 min sin someter el sistema a vacio. La mixtura se filtr6 y el s6lido recogido se lav6 con hexanos para proporcionar un s6lido blanco que era el alcoholato con EtOH. Se anadi6 Et2O al material obtenido arriba hasta que se form6 una
suspensi6n. La mixtura se agit6 en un evaporador rotativo (temperatura del bano 25°C) durante 15 min sin someter el sistema a vacio. Se filtr6 la mixtura y se recogi6 el s6lido. Este procedimiento se realiz6 un total de 5 veces. El s6lido obtenido despues de la quinta precipitaci6n se someti6 a vacio durante una noche para proporcionar 8-N-(5hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida como un s6lido blanco pulverulento (38 g, 52%).
HPLC tiempo de retenci6n 3,45 min, 10-99% CH3CN, 5 min ejecuci6n; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <12,88 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,37 (s, 9H); ESI-MS 393,3 m/z [M+H]+.
A continuaci6n se exponen los datos de caracterizaci6n para el Compuesto 1:
Comp. No.
LC-MS M+1 LC-RT Min
1
393,2 3,71
El espectro XRPD del Compuesto 1 se muestra en FIG. 1.
Los datos 1H NMR para el Compuesto 1 se muestran en FIG. 2.
La traza DSC del Compuesto 1 se muestra en FIG. 3.
Preparaci6n de las Composiciones Farmaceuticas.
Materiales:
•
Un frasco de vidrio para preparaci6n de la formulaci6n (de 250 cc, vidrio ambar, con tapa revestida de Tefl6n)
•
Frasco de vidrio para la muestra de la confirmaci6n de la dosis (de 30 cc, vidrio ambar, con tapa revestida de Tefl6n)
•
Placa de agitaci6n con sonda de temperatura (debe tenerse la seguridad de que la sonda se ha limpiado)
•
Varilla de agitaci6n magnetica nueva
•
Espatulas para dosificar el excipiente y el agente activo.
Paso 1: A un frasco de vidrio ambar de 250 cc se anade la varilla de agitaci6n y se registra el peso de tara del frasco, la varilla de agitaci6n, la etiqueta y el tap6n. Se tara el frasco con la etiqueta y la varilla de agitaci6n.
Paso 2: Se dosifica la cantidad objetivo de PEG 400 en el frasco y se pesa exactamente. Se coloca el frasco sobre la placa de agitaci6n y se agita para formar un pequeno v6rtice en la superficie del liquido (- 300-500 rpm o la velocidad necesaria). Se inserta la sonda de temperatura limpia en el liquido hasta una profundidad de -1 cm y se eleva el punto de ajuste del calentador a 40°C. Se tapa la boca del frasco con papel metalizado. Se deja que el PEG 400 se estabilice a 40 ± 5°C.
Paso 3: Se dosifica la cantidad requerida de PVP K30 y se anade al PEG 400 mantenido en agitaci6n. Se anade el PVP en una corriente lenta (durante -2-3 minutos) y se deja que las particulas se dispersen. Si las particulas se aglomeran, la disoluci6n requerira mas tiempo. Se cubre la boca del frasco con papel metalizado y se continua agitando la mixtura a 40 ± 5°C. La mixtura deberia muestrearse a los 10 minutos utilizando una pequena pipeta de transferencia para determinar si se ha disuelto por completo la PVP. La soluci6n en agitaci6n deberia examinarse tambien en cuanto a la presencia de aglomerados grandes no disueltos. Si la soluci6n es clara, se procede al paso siguiente. Si queda polimero sin disolver, se continua la agitaci6n. Se comprueba en cuanto a disoluci6n cada 10 minutos, con un tiempo maximo de agitaci6n de 30 minutos en total. Cuando se observa la disoluci6n completa, se procede al paso siguiente. Si no se observa disoluci6n completa dentro de 30 minutos despues de la disoluci6n de la PVP, se termina la preparaci6n, se desecha el material, y se inicia la preparaci6n desde el principio.
Paso 4: Se dosifica la cantidad requerida de Compuesto 1 y se anade a la soluci6n de PEG/PVP agitada en una corriente lenta. Se tapa la boca del frasco con papel metalizado y se continua agitando la mixtura a 40 ± 5°C. La mixtura debe muestrearse despues de 30 minutos utilizando una pequena pipeta de transferencia para determinar si se ha disuelto por completo el Compuesto 1. Si la soluci6n es clara despues de 30 minutos, se pasa al paso siguiente. Si queda Compuesto 1 sin disolver, se continua la agitaci6n. Se comprueba la disoluci6n cada 30 minutos con un tiempo maximo de agitaci6n de 300 minutos (5 horas) despues de la adici6n del Compuesto 1. Si no se observa disoluci6n completa en el transcurso de 300 minutos (5 horas), despues de la adici6n del Compuesto 1, se termina la preparaci6n, se desecha el material, y se inicia la preparaci6n desde el principio.
Una vez disuelto por completo el Compuesto 1, se retira de la placa de agitaci6n y se tapa el frasco. La formulaci6n debe mantenerse a temperatura ambiente hasta la dosificaci6n, pero tiene que dosificarse dentro de las 24 horas de su preparaci6n. Si se observa precipitaci6n de VX-770, no se dosifica la soluci6n.
Utilizando el metodo anterior, se prepararon las 10 composiciones farmaceuticas siguientes indicadas en la Tabla A:
Tabla A
Composici6n #
% PEG 400 pIp % PVP K30 pIp % Comp. 1 pIp Cantidad de Comp. 1 por dosis de 20 g (mg)
1
97,875 2,0 0,125 25
2
97,750 2,0 0,250 50
3
97,500 20 0,500 100
4
97,000 2,0 1,000 200
5
96,625 2,0 1,375 275
6
96,125 2,0 1,375 375
7
95,750 2,0 2,25 450
8
95,500 2,0 2,500 500
9
94,625 2,0 3,375 675
10
94,000 2,0 4,000 800

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Una composici6n farmaceutica que comprende
    (i)
    N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;
    (ii)
    un PEG (polimero de polietilenglicol) liquido que tiene un peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600; y
    (iii) PVP.
  2. 2.-La composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en la cual dicha PVP tiene un valor K de aproximadamente 30 o menos. 3.-La composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 2, en la cual dicha PVP tiene un valor K de 30. 4.-La composici6n farmaceutica de acuerdo con la reivindicaci6n 1, en la cual dicho PEG liquido adecuado tiene un
    peso molecular medio de aproximadamente 400. 5.- La composici6n farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende:
    (iv)
    N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida;
    (v)
    PEG 400; y
    (vi)
    PVP K30.
  3. 6.-La composici6n farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la cual dicha N-(5hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida esta presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,01% p/p y aproximadamente 6,5% p/p.
  4. 7.-La composici6n farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la cual dicho PEG esta presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 87,5% p/p y aproximadamente 99,99% p/p.
  5. 8.-La composici6n farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual dicha PVP esta presente en una cantidad comprendida entre 0% p/p y aproximadamente 6% p/p.
  6. 9.-La composici6n farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (97,88% p/p), PVP K30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1Hquinolina-3-carboxamida (0,13% p/p),
    o en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (97,75% p/p), PVP K30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (0,25% p/p),
    o en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (97,5% p/p), PVP K30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (0,5% p/p),
    o en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (97,0% p/p), PVP K30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (1,0% p/p),
    o en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (96,63% p/p), PVP K30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (1,38% p/p),
    o en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (96,13% p/p), PVP K30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (1,88% p/p),
    o en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (95,75% p/p), PVP K30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (2,25% p/p),
    o en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (95,5% p/p), PVPK30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (2,5% p/p),
    o en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (94,63% p/p), PVP K30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (3,38% p/p),
    o en la cual dicha composici6n comprende PEG 400 (94,0% p/p), PVP K30 (2,0% p/p), y N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (4,0% p/p).
  7. 10.-Una composici6n farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR en un paciente.
  8. 11.-La composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 10, en la cual dicha enfermedad se selecciona de fibrosis quistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulaci6n-fibrin6lisis, tales como deficien5 cia en proteina C, angioedema hereditario Tipo I, deficiencias en el procesamiento de los lipidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo I, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como la enfermedad de las celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar Tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia en mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG Tipo I, hipertiroidismo congenito, osteogenesis 10 imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia en ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurohipofiseal, DI nefrogenica, sindrome Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotr6fica lateral, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurol6gicos poliglutaminicos tales como Huntington, ataxia espinocerebelar Tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-palidoluisiana, y distrofia miot6nica,
    15 asi como encefalopatias espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de Fabry, el sindrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, y enfermedad de Sjogren.
  9. 12.-La composici6n de acuerdo con la reivindicaci6n 11, en la cual dicha enfermedad es fibrosis quistica.
  10. 13.-La composici6n de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en la cual dicha composici6n 20 farmaceutica se administra a un paciente que se encuentra en necesidad de ello una vez al dia.
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