ES2608474T3 - Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido - Google Patents

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Gerald J. Tanoury
Cristian Harrison
Benjamin Joseph Littler
Peter Jamison Rose
Robert Michael Hughes
Young Chun Jung
David Andrew Siesel
Daniel T. Belmont
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Abstract

Un método para preparar un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que, independientemente para cada caso: el anillo A es**Fórmula** se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ; RJ es hidrógeno o C1-6alifático; X es CN o CO2R; R es C1-6alifático o arilo; y m es un número entero de 0 a 3 inclusive; comprendiendo las etapas de a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IA en un primer disolvente orgánico**Fórmula** en la que, independientemente para cada caso: el anillo A es**Fórmula** se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ; RJ es hidrógeno o C1-6alifático; m es un número entero de 0 a 3 inclusive; y Hal es un haluro; con un compuesto de fórmula IB:**Fórmula** en la que RJ es hidrógeno o C1-6alifático, para formar un compuesto de fórmula IC:**Fórmula** en la que, independientemente para cada caso: el anillo A es**Fórmula** R1 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, N(RJ)2 , -NO2, halógeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C1- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ; RJ es hidrógeno o C1-6alifático; X es CN o CO2R: R es C1-6alifático o arilo; y m es un número entero de 0 a 3 inclusive; y b) eliminar el -CO2RJ grupo a partir del compuesto IC en un segundo disolvente orgánico para formar un compuesto de fórmula I.

Description

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Proceso de produccion de compuestos indol cycloalkylcarboxamido Descripcion
CAMPO TECNICO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion se refiere a procedimientos para preparar compuestos utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por RTFQ como la fibrosis qrnstica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] RTFQ es un canal de aniones mediado por cAMP/ATP que se expresa en una variedad de tipos de celulas, incluyendo absorcion y celulas epiteliales secretoras, donde se regula el flujo de aniones a traves de la membrana, asf como la actividad de otros canales de iones y protemas . En las celulas epiteliales, el funcionamiento normal del RTFQ es cntico para el mantenimiento del transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. RTFQ se compone de aproximadamente 1480 aminoacidos que codifican una protema compuesta de una repeticion en tandem de dominios de transmembrana, conteniendo cada uno de los cuales seis helices transmembrana y un dominio de union a nucleotidos. Los dos dominios de transmembrana estan unidos por un dominio regulador (R) grande, polar, con multiples sitios de fosforilacion que regulan la actividad del canal y el trafico celular.
[0003] El gen que codifica RTFQ se ha identificado y secuenciado (Vease Gregory, RJ et al (1990) Nature 347: 382386; Rich, DP et al (1990) Nature 347: 358 a 362), (Riordan, JR y otros (1989) Science 245: 1066 - 1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en RTFQ resultando en fibrosis qrnstica ("CF"), la enfermedad genetica fatal mas comun en humanos. La fibrosis qrnstica afecta aproximadamente a uno de cada 2,500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la poblacion general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos secundarios aparentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la CF sufren los efectos debilitantes y fatales de la CF, incluida la enfermedad pulmonar cronica.
[0004] En los pacientes con fibrosis qrnstica, las mutaciones en el RTFQ expresadas de forma endogena en el epitelio respiratorio conducen a la reduccion de la secrecion de aniones apicales causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminucion resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulacion de moco en el pulmon y las infecciones microbianas acompanantes que finalmente causan muerte en pacientes con CF. Ademas de las enfermedades respiratorias, los pacientes con CF suelen presentar problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreatica que, si no se tratan, producen la muerte. Ademas, la mayona de los varones con fibrosis qrnstica son infertiles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis qrnstica. En contraste con los efectos graves de dos copias del gen asociado a la CF, los individuos con una sola copia del gen asociado a la CF presentan una mayor resistencia al colera y a la deshidratacion resultante de la diarrea, tal vez explicando la relativamente alta frecuencia del gen de la CF dentro de la poblacion.
[0005] El analisis de secuencia del gen RTFQ de cromosomas CF ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedades (corte, GR et al (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al (1990) Cell 61: 863: 870 y Kerem, BS y otros (1989) Science 245: 1073 - 1080, Kerem, BS y otros (1990) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 87: 84478451). Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la CF (
http://www.genet.sickkids.on.ca/RTFQ/). La mutacion mas frecuente es una delecion de fenilalanina en la posicion 508 de la secuencia de acido RTFQ amino, y se conoce comunmente como AF508-RTFQ. Esta mutacion ocurre en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis qrnstica y se asocia con una enfermedad grave. Otras mutaciones incluyen el R117H y el G551D.
[0006] La eliminacion de residuos 508 en AF508-RTFQ impide que la protema naciente se pliegue correctamente. Esto da lugar a la incapacidad de la protema mutante para salir de la ER, y el trafico a la membrana plasmatica. Como resultado, el numero de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las celulas que expresan RTFQ de tipo salvaje. Ademas de la mala conducta, la mutacion resulta en un defectuoso bloqueo de canales. En conjunto, el numero reducido de canales en la membrana y la entrada defectuosa conducen a un transporte anionico reducido a traves de los epitelios, lo que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Qu Inton, PM (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Los estudios han demostrado, sin embargo, que los numeros reducidos de AF508-RTFQ en la membrana son funcionales, aunque menos que RTFQ de tipo salvaje. (Dalemans et al (1991), Nature Lond 354: 526 a 528; Denning et al, supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell Biochem 270: 1234750). Ademas de AF508-RTFQ, otra enfermedad que causa mutaciones en RTFQ que resultan en el trafico defectuoso, smtesis, y/o gating de canales podna ser ascendente o descendente regulado para alterar la secrecion de aniones y modificar la progresion y/o gravedad de la enfermedad.
[0007] A pesar de que RTFQ transporta una variedad de moleculas, ademas de aniones, es evidente que esta funcion (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a traves del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial de Na+, ENaC, Na+/2Cl'/K+ co-
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transportador, bomba Na+-K+-ATPasa y la membrana basolateral de K+, que son responsables de la absorcion de cloruro en la celula.
[0008] Estos elementos trabajan juntos para conseguir el transporte direccional a traves del epitelio a traves de su expresion selectiva y la localization dentro de la celula. Absorcion de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada de ENaC y RTFQ presentes en la membrana apical y bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la celula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulacion de cloruro intracelular, que despues puede salir pasivamente de la celula a traves de canales de Cl-, dando como resultado un transporte vectorial. Disposition de Na+/2Cl-/K+ co-transportador de Na+- K+-ATPasa de la bomba y la membrana basolateral de canales K+ en la superficie basolateral y RTFQ en el lado luminal coordinan la secretion de cloruro a traves de RTFQ en el lado luminal. Debido a que probablemente el agua nunca se transporte activamente por si misma, su flujo a traves de los epitelios depende de gradientes osmoticos transepitheliales pequenos generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
[0009] Como se ha discutido anteriormente, se cree que la supresion de residuo 508 en AF508-RTFQ impide que la protelna naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta protelna mutante para salir del ER, y el trafico a la membrana plasmatica. Como resultado, cantidades insuficientes de la protelna madura estan presentes en la membrana plasmatica y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, este fenomeno celular del procesamiento ER defectuoso de los transportadores ABC por la maquinaria ER, se ha demostrado que es la base subyacente no solo para la enfermedad de CF, sino para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos maneras en que la maquinaria de ER puede funcionar incorrectamente es por perdida de acoplamiento a la exportation de ER de las protelnas que conducen a la degradation, o por la acumulacion de ER de estas protelnas defectuosas/mal plegadas [Aridor M, et al., Nature Med., 5 (7), paginas 745 - 751 (1999); Shastry, BS, et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., y col., Swiss Med Wkly, 132, pags. 211 - 222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, paginas 466 - 469 (2000); Bross P., y col., Human Mut., 14, pp. 186 - 198 (1999)].
[0010] (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)- 1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida se describe en la solicitud de patente US20090131492 como modulador de la actividad de RTFQ y, por tanto, util en el tratamiento de enfermedades mediadas por RTFQ tales como fibrosis qulstica. Sin embargo, subsiste la necesidad de procedimientos economicos para la preparation de los compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol descritos en la presente memoria. El documento Us 2009/0131492 A1 describe compuestos y composiciones farmaceuticamente aceptables que se dice que son utiles como moduladores de transportadores de casete de union a ATP ("ABC") de fragmentos de los mismos, incluyendo el regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis qulstica ("RTFQ"). El documento EP 1864978 A1 describe un procedimiento para la production de 1-(3-(2(1-benzotieno-5-il) etoxi)propilo)azetidina-3-ol o sales de los mismos. Se dice que estos compuestos son utiles como un remedio para las enfermedades nerviosas centrales y perifericas. El documento WO 02/12236 A1 describe triazolopirid(az)inas sustituidas y metodos para su produccion. Se dice que los compuestos son utiles como herbicidas selectivas. Suzuki et al., Chem. Leton. 1983, paginas 193-194 describe que, cuando se calienta en triamida hexametilfosforica en presencia de yoduro de cobre (I), los yoduros y bromuros de arilo reaccionan con el anion de cianoacetato para formar arilcianoacetatos, que pierden el grupo ester por hidrolisis, dando los arilacetonitrilos correspondientes.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0011] Como se describe en el presente documento, la presente invention proporciona procedimientos para preparar compuestos de formula I y formula II que se pueden usar para preparar correctores RTFQ utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por RTFQ, tales como fibrosis qulstica. Tales compuestos incluyen (R)-1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropilo)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)- 1 <i> H - indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (de aqul en adelante "Compuesto 1") que tiene la estructura siguiente:
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Compuesto 1.
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[0012] El compuesto 1 y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles para tratar o disminuir la gravedad de enfermedades mediadas por RTFQ, tales como, por ejemplo, fibrosis qmstica. El compuesto 1 puede existir en varias formas solidas diferentes, tales como formas sustancialmente cristalinas o formas amorfas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Definiciones
[0013] Como se usa en el presente documento, se aplicaran las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario.
[0014] El termino "RTFQ" tal como se utiliza en la presente memoria significa un regulador de conductancia transmembrana de fibrosis qmstica o una mutacion de la misma capaz de regular la actividad, incluyendo, pero no limitado a, AF508 RTFQ y G551D RTFQ (vease, por ejemplo,
http://www.genet.sickkids.on.ca/RTFQ/, para mutaciones RTFQ).
[0015] El termino "modular" tal como se utiliza en este documento significa el aumento o disminucion, por ejemplo, actividad, en una cantidad medible.
[0016] El termino "qmmicamente estable", tal como se utiliza aqm, significa que la forma solida del Compuesto 1 no se descompone en uno o mas compuestos qmmicos diferentes cuando se someten a condiciones especificadas, por ejemplo, 40°C/75% de humedad relativa, durante un penodo de tiempo espedfico. Por ejemplo, 1 dfa, 2 dfas, 3 dfas, 1 semana, 2 semanas o mas. En algunas realizaciones, menos de un 25% de la forma solida del Compuesto 1 se descompone, en algunas realizaciones, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 1%, menos de aproximadamente 0,5% de la forma del Compuesto 1 se descompone en las condiciones especificadas. En algunas realizaciones, ninguna cantidad detectable de la forma solida del Compuesto 1 se descompone.
[0017] El termino "ffsicamente estable", como se usa aqm, significa que la forma solida de Compuesto 1 no cambia en una o mas formas ffsicas diferentes del Compuesto 1 (por ejemplo, formas solidas diferentes tal como se mide mediante XRPD, DSC, etc.) cuando se someten a condiciones espedficas, por ejemplo, 40°C/75% de humedad relativa, durante un penodo de tiempo espedfico. Por ejemplo, 1 dfa, 2 dfas, 3 dfas, 1 semana, 2 semanas o mas. En algunas realizaciones, menos del 25% de la forma solida del Compuesto 1 cambia en una o mas formas ffsicas diferentes cuando se somete a condiciones especificadas. En algunas realizaciones, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 1%, menos de aproximadamente 0,5% de la forma solida del Compuesto 1 cambia en una o mas formas ffsicas diferentes del Compuesto 1 cuando se somete a condiciones especificadas. En algunas realizaciones, ninguna cantidad detectable de la forma solida del Compuesto 1 cambia en una o mas formas solidas ffsicamente diferentes del Compuesto 1.
[0018] Tal como se usa en el presente documento, los terminos "sobre" y "aproximadamente", cuando se usa en relacion con las dosis, cantidades, o por ciento en peso de los ingredientes de una composicion o una forma de dosificacion, significan una dosis, la cantidad o porcentaje en peso que es reconocido por un experto en la tecnica para proporcionar un efecto farmacologico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. Espedficamente, el termino "aproximadamente" o "alrededor de" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la tecnica, que depende en parte de como se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el termino "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estandar. En ciertas realizaciones, el termino "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3% , 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, o 0,05% de un valor o intervalo dado.
[0019] A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento tambien pretenden incluir todas las formas isomericas (por ejemplo, enantiomericas, diastereomericas, y geometricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico, isomeros de enlace doble (Z) y (E) e isomeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isomeros estereoqmmicos individuales asf como las mezclas enantiomericas, diastereomericas y geometricas (o conformacionales) de los presentes compuestos estan dentro del alcance de la invencion. Todas las formas tautomeras del Compuesto 1 se incluyen aqm. Por ejemplo, el Compuesto 1 puede existir como tautomeros, ambos de los cuales se incluyen aqm:
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[0020] Ademas, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, el Compuesto 1, en el que uno o mas atomos de hidrogeno son deuterio o tritio reemplazados, o uno o mas atomos de carbono se sustituyen por un carbono enriquecido por 13C o 14C estan dentro del alcance de esta invencion. Tales compuestos son utiles, por ejemplo, como herramientas anallticas, sondas en ensayos biologicos, o compuestos con perfil terapeutico mejorado.
[0021] El termino "grupo protector" abreviado a P, como se usa en el presente documento se refiere a cualquier grupo qulmico que se introduce en una molecula por modificacion qulmica de un grupo funcional con el fin de obtener quimioselectividad en una reaccion qulmica subsiguiente. Los ejemplos no limitantes de grupos protectores de alcohol incluyen acetilo (Ac), benzoilo (Bz), bencilo (Bn), n-eter de metoxietoximetilo (MEM), dimetoxitritilo (DMT), eter de metoximetilo (MOM), metoxitritilo (MMT), p-eter de metoxibencilo (PMB), pivaloilo (VIF), tetrahidropiranilo (THP), tritilo (Tr), y trimetilsililo (TMS). En una realization, el grupo protector es Bn que tiene la estructura -CH2C6H5,
[0022] La abreviatura "DCM" significa diclorometano. La abreviatura "IPA" significa alcohol isopropllico. La abreviatura "DMSO" significa dimetilsulfoxido. La abreviatura "MTBE" significa metilo t-butilo eter. La abreviatura "THF" significa tetrahidrofurano. La abreviatura "TEA" significa trietilamina. La abreviatura "dba", como en Pd (dba)2 representa dibencilidenacetona. La abreviatura "dppf" como en Pd (dppf) Ch representa 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno.
[0023] En un aspecto, la invencion presenta un metodo para preparar un compuesto de formula I:
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En el que, independientemente de cada ocurrencia: el anillo A es
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R1 se selecciona independientemente de -RJ -ORJ -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -C^haloalquilo, -C1- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ NRJSO2N(RJ)2 - COCORJ;
RJ es hidrogeno o C^alifatico;
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X es CN o CO2R;
R es Ci-6alifatico o arilo; y m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
Que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de formula IA en un primer disolvente organico
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En el que, independientemente de cada ocurrencia: anillo A es
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Ri se selecciona independientemente de -RJ’ -ORJ’ -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJ C(O)RJ -S O J -SO2 RJ -SO2 N(RJ)2, -NRJ SOi RJ -CORJ. -CO2 RJ’ J -NR SO2
N(Rj)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o Ci-©alifatico;
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y
Hal es un haluro;
Con un compuesto de formula IB:
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en el que RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico, para formar un compuesto de formula IC:
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En el que, independientemente de cada ocurrencia: el anillo A es
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Ri se selecciona independientemente de -RJ -ORJ -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ' -S ORJ -SO2RJ' -SO2N(RJ)2, -NRJSOiRJ -CORJ -CO2RJ’ J -
NRJSO2N(RJ)2, -COCORj;
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
X es CN o CO2R;
R es R es Ci-6alifatico o arilo; y m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y
b) eliminar el grupo a partir del compuesto IC -CO2RJ en un segundo disolvente organico para formar un compuesto de formula I.
[0024] Un metodo en el que el anillo A es un heterocicloalquilo fusionado o heteroarilo tambien se da a conocer en el presente documento. En otro caso, el anillo A se selecciona entre
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El anillo A es
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[0025] En otra realization, la invention presenta el metodo anterior en el que X es CN. En otra realization, X es CO2 Et.
[0026] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que m es 0.
[0027] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en la que RJ es un Ci-6alifatico. En otra forma de realizacion, RJ es -CH2CH3.
[0028] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que Hal es Br.
[0029] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que el primer disolvente organico es un solvente de acido aprotico. En otra realizacion, el primer disolvente organico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t- butilo eter, metilo etil cetona, cetona de metilo isobutilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otra realizacion, el primer disolvente organico se selecciona entre acetonitrilo, tolueno, benceno o xilenos. En otra realizacion, el primer disolvente organico es tolueno.
[0030] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de metal de transition. En otra realizacion, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio. En otra realizacion, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio seleccionado de paladio (II) acetato de etilo, Pd (dppf) Ch, Pd (dba)2, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) o tris (dibencilidenacetona ) Dipaladio (0). En otra realizacion, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de Pd (dba)2.
[0031] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que se lleva a cabo la etapa a) en alrededor de 50°C a 90°C. En otra realizacion, la etapa a) se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 80°C. En otra realizacion, la etapa a) se lleva a cabo a aproximadamente 70°C.
[0032] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico. En otra realizacion, el segundo disolvente organico se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, eter de metilo-t-butilo, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otra realizacion, el segundo disolvente organico es dimetilsulfoxido.
[0033] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un acido inorganico. En otra realizacion, la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un acido inorganico seleccionado entre acido clorhldrico, sulfurico, nltrico, fosforico o borico. En otra realizacion, la etapa b) se lleva a cabo en presencia de acido clorhldrico.
[0034] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que la etapa b) se lleva a cabo a aproximadamente 55°C a 95°C. En otra realizacion, la etapa b) se lleva a cabo a aproximadamente 65°C a 85°C. En otra realizacion, la etapa b) se lleva a cabo a aproximadamente 75°C.
[0035] En otro aspecto, la invencion presenta un metodo para preparar un compuesto de formula II:
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En el que, independientemente de cada ocurrencia: anillo A es
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Hal es un haluro;
Ri se selecciona independientemente de -RJ’ -ORJ’ 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ' -SOJ’ -SO2 R NRjSO2N(Rj)2, -COCORj;
-N(Rj)2, -NO2, halogenO' -CN, -Ci-4haloalquilO' -C J' -SO2 N(Rj)2, -NRjS02 Rj' -CORj' -C02Rj' J
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RJ es hidrogeno o C^alifatico;
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; Y
n es un numero entero de 1 a 4 inclusive;
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto de formula IIA en un primer disolvente organico
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En el que' independientemente de cada ocurrencia: anillo A es
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R1 se selecciona independientemente de -RJ -ORJ -N(RJ^ 4haloalcoxi' -C(0)N(Rj)2' -NRJC(O)RJ' -SOJ' -SO2RJ' -S02N(Rj)2'
-cocorj;
-NO2' halogeno' -CN -C1-4haloalquilo' -C1- -NRJSO1RJ' -CORJ' -CO2RJ' j -NRjS02N(Rj)2'
RJ es hidrogeno o C1-6alifatico; m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y Hal es un haluro;
Con un compuesto de formula IIB:
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donde
X es CN o CO2R;
R es Ci-6alifatico o arilo; y
R es hidrogeno o Ci-6alifatico, para formar un compuesto de formula IIC:
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En el que, independientemente de cada ocurrencia: anillo A es
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Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJ C(O)RJ -S O J -SO2R1 -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ’ -COR1, -CO2R1 - NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o Ci-©alifatico;
X es CN o CO2R;
R es Ci-6alifatico o arilo; y m es un numero entero desde 0 hasta 3 inclusive;
b) eliminar el grupo -CO2RJ a partir del compuesto IIC en un segundo disolvente organico para formar un compuesto de formula I:
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En el que, independientemente de cada ocurrencia: anillo A es
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Ri se selecciona independientemente de -RJ’ -ORJ’ -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJ C(O)RJ’ -SOJ’ -SO2 RJ -SO2 N(RJ)2, -NRJSO2 RJ -CORJ’ -CO2RJ’
NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
-Ci- J -
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
X es CN o CO2R;
R es Ci-6alifatico o arilo; y m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
c) hacer reaccionar un compuesto de formula I con un compuesto de formula IID en presencia de una base:
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En donde, independientemente de cada ocurrencia:
Hal es un haluro; y
q es un numero entero de 0 a 3 inclusive; para producir un compuesto de formula IIE:
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En donde, independientemente de cada ocurrencia:
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El anillo A es
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Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, halogeno, -CN,
4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ’ -SOJ’ -SO2RJ’ -SO2 N(RJ)2, -NRJSO1 RJ’
NRjSO2N(Rj)2, -COCORj;
RJ es hidrogeno o C^alifatico;
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
X es CN o CO2R;
R es C^alifatico o arilo; y
n es un numero entero de 1 a 4 inclusive;
d) hacer reaccionar secuencialmente un compuesto de formula IIE con una base de hidroxido y un acido para formar un compuesto de formula IIF:
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En el que, independientemente de cada ocurrencia: anillo A es
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-C1-4haloalquilo, -C1- -CORJ’ -CO2RJ’ J -
R1 se selecciona independientemente de -RJ’ -ORJ’ -N(RJ)2, 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJ C(O)RJ’ -SOJ -SO2RJ' -SO2 NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
-NO2, halogeno, -CN, -C^haloalquilo, -C1- N(Rj)2, -NRJSO2 Rj' -CORj -CO2RJ’ j -
RJ es hidrogeno o C1-©alifatico;
m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y
n es un numero entero de 1 a 4 inclusive; y
e) hacer reaccionar un compuesto de formula IIF con un agente halogenante en un tercer disolvente organico para formar un compuesto de formula II.
[0036] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la etapa a), el primer disolvente organico es un disolvente aprotico. En otra realizacion, el primer disolvente organico se selecciona de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, eter metilo-t-butilo, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otra realizacion, el primer disolvente organico es tolueno.
[0037] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la etapa a), m es 0.
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[0038] En otra realization, la invention presenta el metodo anterior en el que en la etapa a), Hal es Br.
[0039] Un metodo en el que en la etapa a), el anillo A es un anillo heteroclclico o heteroarilo condensado tambien se describe en la presente memoria. En otro Ejemplo, el anillo A se selecciona de
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El anillo A es
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el que en la etapa a), X es CN. En otra
que en la etapa a) RJ es Et. que en la formula IIC, el anillo A es
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[0040] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en realizacion, X es CO2Et.
[0041] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el
[0042] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el
m es 0, X es CN, y RJ es Et.
[0043] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la etapa b), el segundo disolvente es un disolvente aprotico. En otra realizacion, el segundo disolvente se selecciona de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, eter metilo f-butilo, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otra realizacion, el segundo disolvente es dimetilsulfoxido.
[0044] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la formula I, el anillo A es
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m es 0 y X es CN.
[0045] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la etapa c), la base es una base inorganica. En otra realizacion, la base es un hidroxido. En otra realizacion, la base es NaOH.
[0046] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la formula IID, q es 1.
[0047] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la formula IID, un Hal es Cl y el otro Hal es Br.
[0048] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en la que en la etapa d), la base es NaOH. En otra realizacion, en la etapa d), el acido es HCl.
[0049] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la etapa d), la reaccion con una base de hidroxido se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 100°C. En otra realizacion, la reaccion con un hidroxido tiene lugar a aproximadamente 70°C a 90°C. En otra realizacion, la reaccion con un hidroxido tiene lugar a aproximadamente 80°C.
[0050] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIE, el anillo A es
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m es 0, n es 1, y X es CN.
[0051] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la etapa e), el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico. En otra realizacion, en la etapa e), el tercer disolvente organico se selecciona de
1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, eter metilo f-butilo, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otra realizacion, en la etapa e), el tercer disolvente organico es tolueno.
[0052] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la etapa e), el agente de halogenacion es SOCh.
[0053] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que la etapa e) se lleva a cabo a aproximadamente 40°C a 80°C. En otra realizacion, la etapa e) tiene lugar a aproximadamente 50°C a 70°C. En otra realizacion, la etapa e) tiene lugar a aproximadamente 60°C.
[0054] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIF, el anillo A es
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m es 0 y n es 1.
[0055] En otra realizacion, la invencion presenta el metodo anterior en el que en la formula II, el anillo A es
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m es 0, n es 1 y Hal es Cl.
[0056] Se describe aqul un metodo para preparar un compuesto de formula III:
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En donde, independientemente de cada ocurrencia:
R2 es -RJ’ -ORJ’ -N(Rj)2, -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(0)N(Rj)2, -NRjC(0)Rj’ -SOJ’ - SO2RJ’ -S02N(Rj)2, -NRJSO2RJ’ -CORJ’ -CO2RJ’ -NRjS02N(Rj)2, -COCORJ;
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
R3 es Ci-6alifatico opcionalmente sustituido con OH, OP, -O-Ci^alifatico, arilo, heteroarilo, -O-arilo, u -O- heteroarilo; P es un grupo protector; y o es un numero entero de 0 a 3;
Que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de formula MIA:
imagen36
En donde, independientemente de cada ocurrencia:
R2 es -RJ' -ORJ’ -N(Rj)2, -NO2, halogeno, -CN, -C^haloalquilo, -C^haloalcoxi, -C(O)N(Rj)2, -NRjC(O)Rj’ - SORJ’ -SO2RJ' -SO2N(Rj)2, -NRjSO2RJ' -CORJ' -CO2RJ' -NRjSO2N(Rj)2, -cocorJ;
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico; y
o es un numero entero de 0 a 3;
Con un reactivo de halogenacion en un primer disolvente organico para formar un compuesto de formula IIIB:
imagen37
IIIB
En donde, independientemente, para cada ocurrencia:
R2 es -RJ' -ORJ' -N(Rj)2, -NO2' halogeno, -CN, -Ci^haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(0)N(Rj)2, -NRjC(0)Rj' - SORJ' -S02Rj' -S02N(Rj)2, -NRjS02Rj' -CORJ' -C02Rj' -NRjS02N(Rj)2, -COCORJ;
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RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico; o es un numero entero de 0 a 3; y Hal es un haluro;
b) hacer reaccionar el compuesto de formula IIIB en un segundo disolvente organico con un compuesto de formula NIC:
U>^OP
me
donde:
P es un grupo protector;
Seguido de reduccion y tratamiento con acido para formar un compuesto de formula IIID:
imagen38
donde:
R2 es -RJ -ORJ -N(Rj)2, -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ -SORJ -SO2RJ' -S02N(Rj)2, -NRjS02Rj, -CORj, -C02Rj, J -NRjS02N(Rj)2, -COCORj;
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
o es un numero entero de 0 a 3;
Hal es un haluro;
P es un grupo protector; y
A0 es un anion;
c) neutralizar un compuesto de formula IIID en presencia de una base para formar un compuesto de formula IIID-a:
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donde:
R2 es -RJ' -ORJ’ -N(Rj)2, -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ' -SORj, -SO2RJ’ -SO2N(Rj)2, -NRjSO2Rj, -CORj, -CO2Rj, J -NRjSO2N(Rj)2, -COCORj;
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
o es un numero entero de 0 a 3;
Hal es un haluro; y
P es un grupo protector;
d) hacer reaccionar un compuesto de formula MID - a en un tercer disolvente organico con un compuesto de formula IIIE:
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En donde, independientemente de cada ocurrencia:
R3 es un Ci-6alifatico opcionalmente sustituido con OH, OP, -OCi^alifatico, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- o heteroarilo;
En presencia de un catalizador para formar un compuesto de formula III.
[0057] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIIA, o es i. En otro caso, o es i y R2 es F.
[0058] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa a), el reactivo de halogenacion es N-bromosuccinimida.
[0059] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa a), el primer disolvente organico es un disolvente aprotico. En otra realizacion, el primer disolvente organico se selecciona de i,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t-butilo eter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otro caso, el primer disolvente organico es acetato de etilo.
[0060] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 20C a 420C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de i2°C a 320C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 22°C.
[0061] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIIB, o es i, R2 es F, y Hal es Br.
[0062] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIIC, P es bencilo.
[0063] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa b), el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico. En otro caso, en el paso b), el segundo disolvente organico se selecciona de i,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t butilo eter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otro caso, en el paso b), el segundo disolvente organico es tolueno.
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[0064] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa b), la reaccion con un compuesto de formula NIC se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 100°C. En otro caso, en la etapa b), la reaccion con un compuesto de formula IIIC se lleva a cabo a aproximadamente 70°C a 90°C. En otro caso, en la etapa b), la reaccion con un compuesto de formula IIIC se lleva a cabo a aproximadamente 80°C.
[0065] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa b), la reduccion se lleva a cabo con hidrogeno.
[0066] en otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa b), el acido es acido p- toluenosulfonico.
[0067] en otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIID, o es 1, R2 es F, Hal es Br, a - es Tos - , y P es bencilo.
[0068] en otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIIE, R3 es C (CH3)2CH2O(bencilo).
[0069] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa c), la base es una base ino rganica.
[0070] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa c), la base es NaHCO3.
[0071] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa d), el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico. En otro caso, en el paso d), el tercer disolvente organico se selecciona de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t butilo eter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otro caso, en el paso d), el tercer disolvente organico es acetonitrilo.
[0072] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que la etapa d) se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 100°C. En otro caso, la etapa d) se lleva a cabo en alrededor de 70°C a 90°C. En otro caso, la etapa d) se lleva a cabo a aproximadamente 80°C.
[0073] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa d), el catalizador es un catalizador de paladio. En otro caso, en el paso d), el catalizador se selecciona de acetato de paladio (II), Pd (dppf) Cl2 , Pd (dba)2 , (MeCN)2 PdCh, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0). En otro caso, en el paso d), el catalizador es acetato de paladio (II).
[0074] Se d escribe aqul un metodo para preparar un compuesto de formula IV:
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en el que, independientemente para cada caso:
el anillo A es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o un anillo heteroarilo condensado;
R1 y R2 se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -C^haloalquilo, -C1- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SOJ , -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ;
RJ es hidrogeno o C^alifatico;
R3 es un C^alifatico opcionalmente sustituido con OH, OP, -OC^alifatico, arilo, heteroarilo, -O-arilo, u -O- heteroarilo;
P es un grupo protector; m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
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n es un numero entero de 1 a 4 inclusive; y o es un numero entero de 1 a 3 inclusive; que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de formula MIA:
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ITT A
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2, halogeno, -CN, -C^haloalquilo, -C1-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, - SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORj, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ;
RJ es hidrogeno o C1-6alifatica; y
o es un numero entero de 0 a 3;
con un reactivo de halogenacion en un primer disolvente organico para formar un compuesto de formula IIIB:
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IIIB
en la que, independientemente para cada caso:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2, halogeno, -CN, -C1-4haloalquilo, -C^haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, - SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORj, -C02Rj, -NRJSO2N(RJ)2 , -COCORj ;
RJ es hidrogeno o C^alifatico;
o es un numero entero de 0 a 3; y
Hal es un haluro;
b) hacer reaccionar el compuesto de formula IIIB en un segundo disolvente organico con un compuesto de formula NIC:
U>\x°R
me
en la que:
P es un grupo protector;
seguido de reduccion y tratamiento con acido para formar un compuesto de formula IIID:
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donde:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, - SORJ, -SO2Rj, -SO2N(Rj)2 , -NRjSO2Rj, -CORj, -CO2Rj, -NRjSO2N(Rj)2 , -COCORJ ;
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
o es un numero entero de 0 a 3;
Hal es un haluro;
P es un grupo protector; y
As es un anion;
c) neutralizar un compuesto de formula MID en presencia de una base para formar un compuesto de formula IIID-
a:
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R2 es -Rj, -ORj, -N(Rj)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(0)N(Rj)2 , -NRJC(O)RJ, - SORJ, -S02Rj, -S02N(Rj)2 , -NRjS02Rj, -CORj, -C02Rj, -NRjS02N(Rj)2 , -COCORj ;
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
o es un numero entero de 0 a 3;
Hal es un haluro; y
P es un grupo protector;
d) hacer reaccionar un compuesto de formula IIID en tercer disolvente organico con un compuesto de formula IIIE:
IIIE
en el que, independientemente para cada caso:
R3 es un Ci-6alifatico opcionalmente sustituido con OH, OP, -OCi-6alifatico, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- o heteroarilo;
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en presencia de un catalizador para formar un compuesto de formula III:
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en el que, independientemente para cada caso:
R2 es -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci-4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, - SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORj, -CO2RJ, -NRjS02N(Rj)2 , -COCORJ ;
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
R3 es Ci-6alifatico opcionalmente sustituido con OH, OP, -OCi-6alifatico, arilo, heteroarilo, -O-arilo, u -O- heteroarilo;
P es un grupo protector; y o es un numero entero de 0 a 3;
e) hacer reaccionar el compuesto de formula III en un cuarto disolvente organico con un compuesto de formula II:
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en el que, independientemente para cada caso:
el anillo A es un cicloalquilo condensado, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo;
Hal es un haluro;
Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(Rj)2 , -NO2, halogeno, -CN , -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(Rj)2, -NRjC(O)Rj, -SORj, -SO2Rj, -SO2N(Rj)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRjSO2N(Rj)2 , -COCORJ ;
RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico; m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y n es un numero entero de i a 4 inclusive;
para formar el compuesto de formula IV.
[0075] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IV, el anillo A se selecciona de
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o
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En otro caso, en la formula IV, el anillo A es
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[0076] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IV, m es 0. En otro caso, en la formula IV, n es 1. En otro caso, en la formula IV, o es 1 y R2 es F.
[0077] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IV, P es bencilo.
[0078] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IV, R3 es un C4alifatico opcionalmente sustituido con OP. En otro caso, en la formula IV, R3 es
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En otro caso, en la formula IV, R3 es
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[0079] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IV, el anillo A es
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m es 0, n es 1, o es 1 y R2 es F, P es bencilo, y R3 es
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[0080] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa a), el reactivo de halogenacion es N-bromosuccinimida.
[0081] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa a), el primer disolvente organico es un disolvente aprotico. En otro caso, en el paso a), el primer disolvente organico se selecciona de 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t butilo eter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otro caso, en el paso a), el primer disolvente organico es acetato de etilo.
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[0082] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 2°C a 42°C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 12°C a 32°C. En otro caso, la etapa a) se lleva a cabo en alrededor de 22°C.
[0083] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIIB, o es 1, R2 es F, y Hal es Br.
[0084] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIIC, P es bencilo.
[0085] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa b), el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico. En otro caso, en el paso b), el segundo disolvente organico se selecciona de
1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t butilo eter, cetona de metilo etilo, cetona de metilo isobutilo, acetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano, o dimetilsulfoxido. En otro caso, en el paso b), el segundo disolvente organico es tolueno.
[0086] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa b), la reaccion con un compuesto de formula IIIC se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a 100°C. En otro caso, en la etapa b), la reaccion con un compuesto de formula IIIC se lleva a cabo a aproximadamente 70°C a 90°C. En otro caso, en la etapa b), la reaccion con un compuesto de formula IIIC tiene lugar a aproximadamente 80°C.
[0087] En otro caso, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la etapa b), la reduccion se lleva a cabo con hidrogeno.
[0088] En otro ejemplo, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la etapa b), el acido es acido p- toluensulfonico.
[0089] En otro ejemplo, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIID, o es 1, R2 es F, Hal es Br, A- es Tos- y P es bencilo.
[0090] En otro ejemplo, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la formula IIIE, R3 es C(CH3)2CH2O (bencilo).
[0091] En otro ejemplo, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la etapa c), la base es una base inorganica.
[0092] En otro ejemplo, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la etapa c), la base es NaHCO3.
[0093] En otro caso, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la etapa d), el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico. En otro caso, en la etapa d), el tercer disolvente organico se selecciona entre 1,2- dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo t-butilo eter, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano o dimetilsulfoxido. En otro caso, en la etapa d), el tercer disolvente organico es acetonitrilo.
[0094] En otro caso, la descripcion presenta el metodo anterior en el que la etapa d) tiene lugar entre aproximadamente 60°C y 100°C. En otro caso, la etapa d) tiene lugar a aproximadamente 70°C a 90°C. En otro caso, la etapa d) tiene lugar a aproximadamente 80°C.
[0095] En otro caso, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la etapa d), el catalizador es un catalizador de paladio. En otro caso, en la etapa d), el catalizador se selecciona entre acetato de paladio (II), Pd (dppf) Cl2, Pd (dba) 2, tetradis (trifenilfosfina) paladio (0) o tris (dibencilidenoacetona)dipaladio). En otro instante, en la etapa d), el catalizador es acetato de paladio (II).
[0096] En otro caso, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la etapa e), el anillo A es
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m es 0, n es 1 y Hal es Cl.
[0097] En otro caso, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la etapa e), el cuarto disolvente organico es un disolvente aprotico. En otro caso, en la etapa e), el cuarto disolvente organico se selecciona entre
1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrilo, tolueno, benceno, xilenos, metilo de t-butilo eter, metiletilcetona,
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metilisobutilcetona, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, acetato de etilo, diclorometano o dimetilsulfoxido. En otro caso, en la etapa e), el cuarto disolvente organico es diclorometano.
[0098] En otro caso, la descripcion presenta el metodo anterior en el que la etapa e) tiene lugar a aproximadamente -20°C a 20°C. En otro caso, la etapa e) tiene lugar a aproximadamente -10°C a 10°C. En otro caso, la etapa e) tiene lugar a aproximadamente 0°C.
[0099] En otro caso, la descripcion presenta el metodo anterior en el que en la etapa e), el compuesto de formula II se prepara in situ por halogenacion del precursor acido y se hace reaccionar con el compuesto de formula III sin aislamiento.
[0100] En otro ejemplo, la descripcion presenta el metodo anterior que comprende ademas eliminar los dos grupos protectores del compuesto de formula IV para formar un compuesto de formula IVA:
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[0101] En otro ejemplo, los grupos protectores se eliminan por hidrogenacion.
[0102] Se describe aqul un metodo para preparar el Compuesto 1:
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que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto 2:
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con un reactivo de bromacion para formar un compuesto 3:
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b) hacer reaccionar el compuesto 3 con el compuesto 4:
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seguido de reduccion para formar el compuesto 5:
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TsO l-UN^^s^Br
XX
F NH
OH
OBn
seguido de neutralization compuesto 5 con una base para dar el compuesto 5a:
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c) hacer reaccionar el compuesto compuesto 5awith 6:
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en presencia de un catalizador para formar el compuesto 7:
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d) hacer reaccionar el compuesto 7 con el compuesto 8:
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a compuesto 9 formar:
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y
e) la elimination de los dos grupos protectores Bn para formar el Compuesto 1.
[0103] En otro caso, la divulgation presenta el metodo anterior en el que en la etapa a), el agente de bromacion es N-bromosuccinimida.
[0104] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en etapa b), la reduction se lleva a cabo con hidrogeno.
[0105] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en etapa b), la base es una base inorganica.
[0106] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en etapa b), la base es NaHCO3.
[0107] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa c), el catalizador es un catalizador de paladio. En otro caso, en el paso c), el catalizador se selecciona de acetato de paladio (II), Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0). En otro caso, en el paso c), el catalizador es acetato de paladio (II).
[0108] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa d), el compuesto 8 se hace in situ por halogenacion del precursor acido sin aislamiento.
[0109] En otro caso, la divulgacion presenta el metodo anterior en el que en la etapa e), los grupos protectores Bn se eliminan por hidrogenacion.
[0110] Se describe aqul un compuesto de formula 23:
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donde:
el anillo A es un cicloalquilo condensado, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo;
Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SOJ , -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ; RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
X es CN o CO2R;
R es Ci-6alifatico o arilo; y m es un numero entero de 0 a 3 inclusive.
[0111] Tambien se describe en este documento es un compuesto de formula 23 y las definiciones concomitantes, en el que el anillo A es un heterocicloalquilo o heteroarilo condensado. En otra realization, el anillo A se selecciona de
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En otro caso, el anillo A es
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[0112] Tambien se describe aqul un compuesto de formula 23 y las definiciones concomitantes, en el que X es CN. En otro caso, X es CO2 Et.
[0113] Tambien se describe aqul un compuesto de formula 23 y las definiciones concomitantes, en el que m es 0.
[0114] En otro ejemplo, la invencion presenta un compuesto de formula 23 y las definiciones concomitantes, en la que RJ es C^alifaticos. En otro caso, RJ es -CH2 CH3.
[0115] Se describe aqul el compuesto
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[0116] Se describe aqul el compuesto
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Metodos de preparation de los compuestos de formulas I, II, III, y IV
[0117] Los compuestos de formulas I, II, II y IV se pueden preparar por los procedimientos de los Esquemas 1-3.
Esquema 1. Compuestos de formula I y II.
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a = Pd(0) catalizador; b = acido; c = base; d = base de hidroxido; e = acido; f = agente de halogenacion; en donde el anillo A, R1 , m, X, RJ, Hal, Q y n son como se definen anteriormente.
[0118] En el Esquema 1, un haluro de arilo IA se hace reaccionar con ester de IB en presencia de un catalizador de metal de transition en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) para producir ester IC. En esteres IB y IC, X puede ser o bien CN o CO2R. El tratamiento de la IC con un acido en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfoxido (DMSO)) produce I. La reaction de I con el dihaluro de IID en presencia de una base da la cicloalquilideno IIE. Hidrolizacion del grupo ester o cianuro restante dependiendo de la identidad de X da la IIF acido carboxllico que se halogena para producir el haluro de acido II.
[0119] En una realization, IA esta disponible comercialmente. En una realization, el anillo A es un anillo de dioxilo de 5 miembros. En una realizacion, Hal es Br en IA. En una realizacion, la reaccion de IA y IIB se lleva a cabo en tolueno en presencia de un catalizador Pd(0), por ejemplo Pd(dba)2. En una realizacion adicional, la reaccion tiene lugar en presencia de una fosfina de alquilo, por ejemplo t- Bu3P y el fosfato de sal, por ejemplo Na3PO4. En otra realizacion, la reaccion de IA y IIB se lleva a cabo a aproximadamente 70°C. En otra realizacion, RJ es Et.
[0120] En una realizacion, la de-esterificacion de IC a I se realiza con un acido inorganico. En una realizacion adicional, el acido inorganico es HCl. La conversion se lleva a cabo en un disolvente aprotico adecuado (por ejemplo DMSO) a aproximadamente 75°C.
[0121] En una realizacion, que se hace reaccionar con NaOH y un dihaluro de alquilo para dar el cicloalquilideno en un disolvente adecuado (por ejemplo, MTBE). El proceso es adaptable a varios anillos espiroclclicos eligiendo el dihaluro de alquilo apropiado. Por ejemplo, un anillo de butano espirocllico puede ser producido mediante la reaccion de I con, por ejemplo, 1-bromo-3-cloropropano. Se ha encontrado que un bromo y cloro dihaluro de mezclado funciona mejor en una escala economica ya que se cree que la termodinamica de la reaccion son mas favorables.
[0122] En una realizacion, IIE se hidroliza al acido carboxllico IIF en presencia de agua y una base (por ejemplo NaOH) en un disolvente adecuado (por ejemplo etanol). Tratamiento posterior con un acido tal como HCl produce IIF. En otra realizacion, IIF se elabora por recristalizacion a partir de tolueno.
[0123] En una realizacion, el agente de halogenacion que convierte IIF a II es cloruro de tionilo. En otra realizacion,
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se anade el cloruro de tionilo a IIF en tolueno a aproximadamente 60°C. En una realizacion, este paso precede directamente el acoplamiento entre II y la amina III (vease mas adelante) y se lleva a cabo en el mismo recipiente de reaccion.
[0124] Hay varias ventajas no limitativas para la formacion de II de acuerdo con el Esquema 1 y las realizaciones descritas arriba y en la aplicacion en otros lugares. Estas ventajas son evidentes aun mas cuando se fabrica II en una escala economica e incluyen lo siguiente. La reaccion global requiere solo 5 pasos, que es menos de lo que se ha informado anteriormente (es decir, a partir de un acido carboxllico de arilo, que se reduce al alcohol de metilo, que se convierte en un cloruro de metilo, que se hace reaccionar con NaCN). Esta via de slntesis introduce el grupo Cn o un ester (es decir, X), sin una reaccion de cloracion separada. El uso de etanol como el codisolvente en la hidrolisis IIE a los resultados IIF en una mezcla de reaccion homogenea facilitando el muestreo y control de la reaccion. Recristalizacion a partir de tolueno IIF elimina la necesidad de formar una sal de diciclohexilamina (DCA) como se informo anteriormente.
Esquema 2. Compuestos de formula III.
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un agente de halogenacion =; b = Zn (II) catalizador; c = H2, Pt; d = acido; e = base; f = Pd(II) catalizador; en la que R2, o, Hal, Ae , y P se definen como anteriormente.
[0125] En un caso, en la zona IIIa, R2 es F y es meta con respecto al grupo amina. En otro caso, IIIA se broma con N-bromosuccinimida en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetato de etilo) a aproximadamente 22°C.
[0126] En otro ejemplo, IIIB se hace reaccionar con epoxido IIIC, efectuando una reaccion de ape rtura de anillo con el grupo amina de IIIB para formar IIID. En un caso, el grupo protector, P, en IIIC es bencilo (Bn). En otro caso, epoxido IIIC es quiral. En un caso, IIIC es (R) IIIC. En otro caso, IIIC es (S) IIIC. En un caso, la reaccion de apertura del anillo se lleva a cabo en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) a aproximadamente 80°C. En otro ejemplo, la reaccion de apertura del anillo se lleva a cabo en presencia de un catalizador de Zn(II) (por ejemplo, Zn(ClO4)2). En otro ejemplo, la conversion de IIIB a IIID comprende la reaccion de apertura del epoxido de anillo con IIIC, seguido por hidrogenacion, y despues el tratamiento con un acido para formar IIID. En otro ejemplo, la hidrogenacion se lleva a cabo con H2/Pt(S)/C. En un ejemplo adicional, el acido es acido sulfonico de tolueno, de manera que Ae es un anion de tosilato.
[0127] En otro ejemplo, alquino IIIE esta acoplado con IIID en un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo) a aproximadamente 80°C. En otro ejemplo, la reaccion de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un catalizador de Pd(II), tal como Pd(OAc)2. La reaccion inicial no resulta en el cierre del anillo, solamente la sustitucion del haluro en IIID. El cierre del anillo se lleva a cabo a traves de la reaccion con otro catalizador de Pd(II), tal como (MeCN)2 PdCl2 en un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo). En un caso, el cierre del anillo se lleva a cabo en alrededor de 80°C. En un caso, R3 en alquino IIIE es -C(CH3)2CH2OBn. En un caso, el producto de la reaccion de acoplamiento no es aislado, pero se recogio en acetonitrilo y se hizo reaccionar con (MeCN)2PdCl2.
[0128] Hay varias ventajas no limitativas para el compuesto III de formacion de acuerdo con el Esquema 2 y las formas de realizacion descritas anteriormente y en otras partes de la aplicacion. Estas ventajas son evidentes aun mas cuando la fabrication III a escala economica e incluyen lo siguiente. El numero total de pasos se han reducido
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en comparacion con lo que se dio a conocer con anterioridad a tan solo 3 pasos. Otras ventajas incluyen la eliminacion de la cromatografla y los subproductos de los grupos protectores.
Esquema 3. Compuestos de formula IV.
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a = agente de halogenacion =; b = disolvente aprotico;
en donde el anillo A, Ri, m, n, hal, R2, o, p, y R3 son como se definen anteriormente.
[0129] Una reaccion a base de acido entre II y III en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano (DCM)) se obtiene el analogo protegido del Compuesto 1. En una realization, el haluro de acido II se prepara a partir de IIF como se representa en el Esquema 1 en el mismo recipiente de reaccion y no esta aislado. En otro caso, la reaccion a base de acido se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina (TEA). En un caso, la cantidad de te es de 2 equivalentes con relation a II. En un caso, despues de un tiempo de reaccion de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 0°C y el calentamiento a la temperatura ambiente durante la noche, se anade agua a la mezcla y se agito durante otros 30 minutos. La fase organica se separa y IV se alsla por destilacion del disolvente de reaccion. En un caso, IV se recoge por filtration de almohadilla de sllice.
[0130] En otro ejemplo, los compuestos de formula IV se puede desproteger para formar compuestos de formula IVa segun el Esquema 4.
Esquema 4. Compuestos de desproteccion de formula IV
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a = H2/Pd/C;
en donde el anillo A, Ri , m, n, R2, o, R3, y P se definen como anteriormente.
[0131] En un caso, la presurizacion de hidrogeno es de 3 bares. En otro caso, la velocidad de agitacion de hidrogenacion se aumento a 800 rpm. En otro ejemplo, despues de la absorcion de hidrogeno rapida disminuye, el recipiente de hidrogenacion se calienta a aproximadamente 50°C durante 2 dlas. En otro ejemplo, despues de los 2 dlas, se anadio mas catalizador y la hidrogenacion continua durante otros 4 dlas. En otro caso, IV se disuelve en un disolvente adecuado (por ejemplo THF).
[0132] En otro ejemplo, el Compuesto 1 se puede preparar por acoplamiento del resto de haluro de acido 7 con el resto de amina 8 para formar el compuesto 9 seguido de la desproteccion de acuerdo con el Esquema 5.
Esquema 5. Preparacion del Compuesto I.
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[0133] la que el compuesto 7 se prepara de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 6.
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[0134] la que el compuesto 8 se prepara de acuerdo con el Esquema 7.
Esquema 7.
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Usos, Formulacion y Administration Composiciones farmaceuticamente aceptables
[0135] Las composiciones farmaceuticamente aceptables se dan a conocer, en las que estas composiciones comprenden Forma A de Compuesto 1 o Compuesto 1 amorfo como se describe en el presente documento, y comprenden opcionalmente un portador, adyuvante o vehlculo farmaceuticamente aceptable. En ciertos casos, estas composiciones comprenden ademas opcionalmente uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
[0136] Como se describio anteriormente, las composiciones farmaceuticamente aceptables de la presente invencion comprenden, ademas, un vehlculo farmaceuticamente aceptable, adyuvante o vehlculo, que, como se usa aqul, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes, u otro vehlculo llquido, dispersion o auxiliares de suspension, agentes tensioactivos, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes y similares, tal como adecuado para la forma de dosificacion particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edicion, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) da a conocer diversos portadores utilizados en la formulacion de composiciones farmaceuticamente aceptables y tecnicas conocidas para su preparation. Excepto en tanto que cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invencion, tales como mediante la production de cualquier efecto biologico indeseable o de otro modo interactuar de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composition farmaceuticamente aceptable, contemplandose su uso dentro del alcance de esta invencion. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehlculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protelnas del suero, tales como albumina de suero humano, sustancias de tampon tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, o sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato disodico, fosfato potasico de hidrogeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sllice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, pollmeros de polietileno-polioxipropileno de bloques, grasa de lana, azucares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidon de malz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon; aceite de cartamo; aceite de sesamo; aceite de oliva; aceite de malz y aceite de soja; glicoles; propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo;
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agar; agentes tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio tamponantes; acido algmico; agua sin pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico, y tampon de fosfato de soluciones, asf como otros lubricantes compatibles no toxicos tales como sulfato sodico de laurilo y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden tambien estar presente en la composicion, segun el juicio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones farmaceuticamente aceptables
[0137] En otro ejemplo, un compuesto o composicion para uso en un metodo de tratamiento de una afeccion, enfermedad, o trastorno implicado por RTFQ se da a conocer en el presente documento. En ciertos casos, una composicion que comprende el Compuesto 1 se da a conocer en el presente documento para su uso en un metodo de tratamiento de una afeccion, enfermedad, o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad de RTFQ, comprendiendo dicho metodo la administracion de una composicion que comprende un compuesto 1 descrito en este documento a un sujeto, preferiblemente un mairnfero, en necesidad del mismo.
[0138] Una "enfermedad mediada por RTFQ", como se usa en el presente documento es una enfermedad seleccionada de la fibrosis qrnstica, el asma, el humo inducido por EPOC, bronquitis cronica, rinosinusitis, estrenimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreatica, la infertilidad masculina causada por la ausencia bilateral congenita de los conductos deferentes (CBAVD), enfermedad leve pulmonar, pancreatitis idiopatica, aspergilosis broncopulmonar alergica (ABPA), enfermedad del fugado, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulacion-fibrinolisis, tales como deficiencia de protema C, angioedema hereditaria de tipo 1, deficiencias de procesamiento de lfpidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de celulas I/pseudo- Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, la deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, el hipertiroidismo congenito, la osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insfpida (DI), DI neurofisaria, DI neprogenica, smdrome de Charcot-Marie Tooth, Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, Plasy supranuclear progresiva, enfermedad de pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como el Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de la protema prionica), la enfermedad de Fabry, smdrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren, la osteoporosis, la osteopenia, la curacion del hueso y el crecimiento oseo (incluyendo la reparacion osea, la regeneracion osea, reduciendo resorcion osea y el aumento de la deposicion de hueso), el smdrome de Gorham, canalopatfas de cloruro tales como miotoma congenita (formas Thomson y Becker), smdrome de Bartter de tipo III, la enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, hiperekplexia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, smdrome de Angelman, y discinesia ciliar primaria (DCP), un termino para trastornos hereditarios de la estructura y/o funcion de los cilios, incluyendo PCD con situs inverso (tambien conocido como smdrome de Kartagener), PCD y sin situs y la aplasia ciliar. En otra realizacion, la enfermedad mediada RTFQ es la fibrosis qrnstica, enfisema, COPD, o osteoporosis. En otro ejemplo, la enfermedad mediada RTFQ es la fibrosis qrnstica.
[0139] En ciertos casos, la presente invencion proporciona una composicion que comprende el compuesto 1 descrito en este documento para su uso en un metodo para tratar una enfermedad mediada por RTFQ en un ser humano, en el que el metodo comprende la etapa de administrar a dicho ser humano una cantidad eficaz de una composicion que comprende el compuesto 1 descrito en este documento.
[0140] Segun la descripcion, una "cantidad eficaz" de Forma A de Compuesto 1 o el Compuesto amorfo 1 o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo es la cantidad eficaz para tratar o reducir la gravedad de cualquiera de las enfermedades indicadas anteriormente.
[0141] Compuesto 1 o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse usando cualquier cantidad y cualquier via de administracion eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o mas de las enfermedades citadas anteriormente.
[0142] En ciertos casos, el Compuesto 1 se describe en el presente documento o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo es util para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis qrnstica en los pacientes que presentan actividad RTFQ residual en la membrana apical de los epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad de RTFQ residual en la superficie epitelial se puede detectar facilmente usando metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, electrofisiologicos estandar, bioqmmicos, o tecnicas histoqmmicas. Tales metodos identifican actividad de RTFQ utilizando tecnicas electrofisiologicas in vivo o ex vivo, la
medicion de sudor o saliva Cl-concentraciones, o tecnicas bioqmmicas o histoqmmicas ex vivo para controlar la densidad de la superficie celular. El uso de tales metodos, la actividad RTFQ residual se puede detectar facilmente en pacientes homocigotos o heterocigotos para una variedad de diferentes mutaciones, incluyendo pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutacion mas comun, hF508.
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[0143] En un caso, el compuesto 1 descrito en este documento o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo es util para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis qmstica en los pacientes dentro de ciertos genotipos que presentan actividad RTFQ residual, por ejemplo, mutaciones de clase III (regulacion deteriorada o gating), mutaciones de clase IV (conductancia alterada), o mutaciones de clase V (smtesis de reduccion) (Lee R. Choo- Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Otros genotipos de pacientes que exhiben actividad RTFQ residual incluyen pacientes homocigotos para una de estas clases o heterocigotos con cualquier otra clase de mutaciones, incluyendo mutaciones de clase I, mutaciones de clase II, o una mutacion que carece de clasificacion.
[0144] En un caso, el Compuesto 1 descrito en este documento o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo es util para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis qmstica en los pacientes dentro de ciertos fenotipos clmicos, por ejemplo, un moderado a fenotipo clmico leve que por lo general se correlaciona con la cantidad de actividad RTFQ residual en la membrana apical de los epitelios. Tales fenotipos incluyen pacientes que presentan insuficiencia pancreatica o pacientes con diagnostico de pancreatitis idiopatica y la ausencia bilateral congenita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve.
[0145] La cantidad exacta requerida variara de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condicion general del sujeto, la gravedad de la infeccion, el agente particular, su modo de administracion, y similares. Los compuestos de la invencion se formulan preferiblemente en forma unitaria de dosificacion para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. La expresion "forma de dosificacion unitaria" tal como se utiliza aqm, se refiere a una unidad ffsicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invencion sera decidido por el medico asistente dentro del alcance del juicio medico. El nivel de dosis eficaz espedfico para cualquier paciente u organismo particular dependera de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administracion, via de administracion, y velocidad de excrecion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; farmacos utilizados en combinacion o coincidentes con el compuesto espedfico empleado, y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas. El termino "paciente" o "sujeto", como se usa aqm, significa un animal, preferiblemente un mairnfero, y mas preferiblemente un ser humano.
[0146] Las composiciones farmaceuticamente aceptables descritas en este documento pueden administrarse a seres humanos y otros animales por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (como por polvos, pomadas o gotas), bucal, como una pulverizacion oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infeccion que se esta tratando. En ciertos casos, los compuestos de la invencion se pueden administrar por via oral o parenteral a niveles de dosificacion de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por dfa, una o mas veces al dfa, para obtener el efecto terapeutico deseado.
[0147] En ciertos casos, la cantidad de dosis del Compuesto 1 en la forma de unidad de dosificacion es de 100 mg a 1.000 mg. En otro caso, la cantidad de dosis del Compuesto 1 es de 200 mg a 900 mg. En otro caso, la cantidad de dosis del Compuesto 1 es de 300 mg a 800 mg. En otro caso, la cantidad de dosis del Compuesto 1 es de 400 mg a 700 mg. En otro caso, la cantidad de dosis del Compuesto 1 es de 500 mg a 600 mg.
[0148] Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles pueden formularse de acuerdo con la tecnica conocida usando agentes de dispersion o humectantes adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion inyectable, suspension o emulsion inyectable esteril en un diluyente no toxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehuculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, solucion de Ringer, USP y solucion de cloruro de sodio isotonica. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspension. Para este proposito cualquier aceite fijo suave puede ser empleado incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico se usan en la preparacion de inyectables.
[0149] Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse o dispersarse en agua esteril u otro medio inyectable esteril antes de su uso.
[0150] Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invencion con excipientes no irritantes adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son solidos a temperatura ambiente pero lfquidos a la temperatura corporal y por lo tanto funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
[0151] Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se mezcla con excipiente o vetuculo al
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menos un inerte, farmaceuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y acido siKcico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, inona polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegracion, tales como agar - agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos y carbonato sodico, e) agentes retardantes de la disolucion tales como parafina, f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio de cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolm y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, sulfato de sodio de laurilo, y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes tamponantes.
[0152] Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden emplear como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras. Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden emplear como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucar de la leche asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
[0153] Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada con uno o mas excipientes como se indico anteriormente. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, pfldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos, recubrimientos de liberacion controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. En tales formas de dosificacion solida el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresion y otros ayudantes de compresion tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras.
[0154] Tambien se apreciara que el Compuesto 1 descrito en el presente documento o una composicion farmaceuticamente aceptable del mismo se puede emplear en terapias de combinacion, es decir, el Compuesto 1 se puede administrar simultaneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o mas de otros agentes terapeuticos deseados o procedimientos medicos. La combinacion particular de terapias (agentes terapeuticos o procedimientos) a emplear en un regimen de combinacion tendra en cuenta la compatibilidad de los agentes terapeuticos deseados y/o procedimientos y el efecto terapeutico deseado. Tambien se apreciara que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invencion puede administrarse simultaneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir diferentes efectos (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapeuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condicion, son conocidos como "apropiados para la enfermedad o afeccion que se esta tratando".
[0155] En un caso, se selecciona el agente adicional de un agente mucolftico, broncodilatador, un anti-biotico, un agente anti-infectivo, un agente anti-inflamatorio, un modulador RTFQ que no sea un compuesto de la presente invencion, o un agente nutricional.
[0156] En un caso, el agente terapeutico adicional es un antibiotico. Antibioticos ejemplares utiles en este documento incluyen tobramicina, incluyendo tobramicina inhalada en polvo (TIP), azitromicina, aztreonam, incluyendo la forma de aerosol de aztreonam, amikacina, incluyendo formulaciones liposomales de los mismos, ciprofloxacina, incluyendo sus formulaciones adecuadas para la administracion por inhalacion, levoflaxacina, incluyendo formulaciones en aerosol de los mismos y combinaciones de dos antibioticos, por ejemplo, la fosfomicina y tobramicina.
[0157] En otro caso, el agente adicional es un mucolito. Ejemplos de mucolitos utiles en esta invencion incluye Pulmozyme®.
[0158] En otro ejemplo, el agente adicional es un broncodilatador. Broncodilatadores ejemplares incluyen albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol, o sulfato de tetrabulina.
[0159] En otro caso, el agente adicional es eficaz en la restauracion de superficie lfquida de vfas respiratorias pulmonares. Tales agentes de mejora de la circulacion de sal en y fuera de las celulas, permitiendo que el moco en
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las vfas respiratorias del pulmon se hidraten y, por lo tanto, se aclaren con mas facilidad. Los ejemplos de tales agentes incluyen la solucion salina hipertonica, tetrasodio de denufosol ([[(3S, 5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidina-1-il)-3- hidroxioxolano-2-il]metoxi-hidroxifosforilo][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4dioxopirimidina-1-il)-3,4-dihidroxioxolano-2-il]metoxi- hidroxifosforilo]oxihidroxifosforilo] fosfato de hidrogeno), o bronchitol (formulacion de manitol inhalado).
[0160] En otro ejemplo, el agente adicional es un agente anti-inflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamacion en los pulmones. Los ejemplos de tales agentes utiles en esta invencion incluyen ibuprofeno, acido docosahexanoico (DHA), sildenafilo, inhalado glutation, pioglitazona, hidroxicloroquina, o simavastatina.
[0161] En otro caso, el agente adicional es un modulador RTFQ que no sea el compuesto 1, es decir, un agente que tiene el efecto de modular la actividad de RTFQ. Los ejemplos de tales agentes incluyen ataluren ("PTC124®"; 3-[5- (2-fluorofenilo)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), sinapultida, lancovutida, depelestato (un inhibidor de la elastasa de neutrofilos humana recombinante), cobiprostona (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentilo]-2-hidroxi- 6-oxooctahidrociclopenta[b]pirano-5-il}heptanoico), y N- (5-hidroxi-2,4-di-ter-butilo-fenilo)-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxamida.
[0162] En otro caso, el agente adicional es un agente nutricional. Agentes nutricionales ejemplares incluyen pancrealipasa (reemplazo enzimatico de pancreacion), incluyendo Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®), Aquadeks®, o la inhalacion de glutation. En un caso, el agente nutricional adicional es pancrelipasa.
[0163] En otro caso, el agente adicional es un compuesto seleccionado de gentamicina, la curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustato, felodipino, nimodipino, filoxina B, geniesteina, apigenina, moduladores cAMP/cGMP como rolipram, sildenafilo, milrinona, tadalafilo, amrinona, isoproterenol, albuterol, y almeterol, desoxiespergualina, inhibidores HSP 90, inhibidores HSP 70, inhibidores de proteosoma como epoxomicina, lactacistina, etc.
[0164] En otro caso, el agente adicional es un compuesto descrito en el documento WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, o WO 2006101740.
[0165] En otro caso, el agente adicional es un derivado de benzo(c)quinolizinio que presenta actividad de modulacion de RTFQ o un derivado de benzopirano que presenta actividad de modulacion de RTFQ.
[0166] En otro ejemplo, el agente addditional es un compuesto descrito en US7202262, US6992096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456,
WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, o WO2004091502.
[0167] En otro caso, el agente adicional es un compuesto descrito en WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, o WO2007044560.
[0168] Estas combinaciones son utiles para el tratamiento de las enfermedades descritas en el presente documento incluyendo la fibrosis qmstica. Estas combinaciones son tambien utiles en los kits descritos en este documento.
[0169] La cantidad de agente terapeutico adicional presente en las composiciones de esta invencion no sera mas que la cantidad que normalmente se administrana en una composicion que comprende ese agente terapeutico como el unico agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapeutico adicional en las composiciones actualmente descritas variara de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composicion que comprende ese agente como el unico agente terapeuticamente activo.
[0170] A fin de que la invencion aqrn descrita pueda ser entendida mas completamente, los siguientes ejemplos se exponen. Se debe entender que estos ejemplos son solo para fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes de esta invencion de ninguna manera.
EJEMPLOS
Metodos y materiales
[0171] Vitride® (sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio [o NaAlH1(OCH2CH2 OCH3)2], solucion de 65 % en peso en tolueno) se adquirio de Aldrich Chemicals. 3-fluoro-4-nitroanilina se adquirio de Capot Chemicals. 5-bromo-2,2- difluoro-1,3-benzodioxol se adquirio de Alfa Aesar. 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carboxflico se adquirio de Saltigo (una filial de la Lanxess Corporation).
[0172] En cualquier parte de la presente solicitud en que el nombre de un compuesto no describa correctamente la estructura del compuesto, la estructura reemplaza el nombre.
Sintesis del Compuesto 1
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Resto de Acido
Sintesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-acetato de etilo-acetonitrilo
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Pd(dba)o, ^-Bu3P ----------------
Na3P04,
Touene, H20, 70 °C
[0174] Un reactor se purgo con nitrogeno y se cargo con 900 ml de tolueno. El disolvente se desgasifica mediante burbujeo de nitrogeno durante no menos de 16 h. Al reactor se cargo despues Na3PO4 (155,7 g, 949,5 mmol), seguido de bis(dibencilidenoacetona) paladio (0) (7,28 g, 12,66 mmol). Una solucion de 10% en peso de terc- butilfosfina en hexanos (51,23 g, 25,32 mmol) se cargo sobre 10 min a 23°C de un purgado con nitrogeno embudo de adicion. La mezcla se dejo en agitacion durante 50 min, momento en que se anadio 5-bromo-2,2-difluoro-1,3- benzodioxol (75 g, 316,5 mmol) durante 1 min. Despues de agitarse durante 50 minutos adicionales, la mezcla se cargo con cianoacetato de etilo (71,6 g, 633,0 mmol) durante 5 min seguido de agua (4,5 ml) en una porcion. La mezcla se calento a 70°C durante 40 min y se analizo por HPLC cada 1-2 h para el porcentaje de conversion del reactivo en el producto. Despues se observo la conversion completa (tlpicamente 100% de conversion despues de 5-8 h), la mezcla se enfrio a 20 - 25°C y se filtro a traves de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se aclaro con tolueno (2 X 450 ml) y los organicos combinados se concentraron a 300 ml a vaclo a 60 - 65°C. El concentrado se cargo con 225 ml de DMSO y se concentro a vaclo a 70-80°C hasta que la destilacion del disolvente activo ceso. La solucion se enfrio a 20 - 25°C y se diluyo a 900 ml con DMSO en la preparation para el paSO2. 1 H RMN (500 MHz, CDCb) 6 7,16 a 7,10 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Sintesis de acetonitrilo (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo).
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[0176] La solucion de DMSO de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-acetato de etilo-acetonitrilo de antes se cargo con 3 N HCl (617,3 ml, 1,85 mol) durante 20 min mientras se mantenla una temperatura interna <40°C. La mezcla se calento entonces a 75°C durante 1 h y se analizo por HPLC cada 1-2 h para el % de conversion. Cuando se observo una conversion de > 99% (tlpicamente despues de 5 a 6 h), la reaction se enfrio a 20 - 25°C y se extrajo con MTBE (2 X 525 ml), con el tiempo suficiente para permitir la separation de fases completa durante las extracciones. Los extractos organicos combinados se lavaron con NaCl al 5% (2 X 375 ml). A continuation, la solucion se transfirio a un equipo apropiado para una destilacion al vaclo 1,5 - 2,5 Torr que estaba equipado con un matraz receptor enfriado. La solucion se concentro a vaclo a <60°C para eliminar los disolventes. (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)acetonitrilo se destila a partir del aceite resultante a 125-130°C (temperatura del horno) y 1,5 a 2,0 Torr. (2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) acetonitrilo Se aislo como un aceite claro con un rendimiento del 66% a partir de 5- bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (2 pasos) y con una pureza HPLC de 91,5% AUC(corresponde a ensayo de 95
de % en peso). 1 H RMN (500 MHz, DMSO) 6 7,44 (s ancho, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H).
Sintesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo)-ciclopropanocarbonitrilo.
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[0178] Una solucion madre de 50% en peso NaOH se desgasifico mediante burbujeo de nitrogeno para no menos de 16 h. Una cantidad apropiada de MTBE se desgasifico de manera similar durante varias horas. A un reactor purgado con nitrogeno, se cargo MTBE desgasificado (143 ml) seguido de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) acetonitrilo (40,95 g, 207,7 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (2,25 g , 10,38 mmol). Se tomo nota del volumen de la mezcla y la mezcla se desgasifico mediante burbujeo de nitrogeno durante 30 min. MTBE desgasificado suficiente se carga a devolver la mezcla al volumen original antes de la desgasificacion. A la mezcla en agitacion a 23,0°C, se cargo desgasificado 50% en peso NaOH (143 ml) durante 10 min seguido de 1-bromo-2-cloroetano (44,7 g, 311,6 mmol) durante 30 min. La reaccion se analizo por HPLC en intervalos de 1 h para conversion de %. Antes del muestreo, se detuvo la agitacion y las fases se dejaron separar. La fase organica superior se tomaron muestras para su analisis. Cuando se observo un % de conversion > 99% (tlpicamente despues de 2,5 a 3 h), la mezcla de reaccion se enfrio a 10°C y se cargo con agua (461 ml) a una velocidad para mantener una temperatura <25°C. La temperatura se ajusto a 20-25°C y se separaron las fases. Nota: hay que dejar suficiente tiempo para la completa separation de las fases. La fase acuosa se extrajo con MTBE (123 ml), y la fase organica combinada se lavo con 1 N HCl (163mL) y 5% de NaCl (163 ml). La solucion de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo en MTBE se concentro a 164 ml bajo vaclo a 40 - 50°C. La solucion se cargo con etanol (256 ml) y se concentro de nuevo a 164 ml a vaclo a 50 - 60°C. Se cargo etanol (256 ml) y la mezcla se concentro a 164 ml a vaclo a 50 - 60°C. La mezcla resultante se enfrio a 20 - 25°C y se diluyo con etanol para 266 ml en la preparation para el siguiente paso. 1 H RMN (500 MHz, DMSO) 6 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d , J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).
Smtesis de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-N)-acido ciclopropanocarboxMico.
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[0180] La solucion de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo en etanol de la etapa anterior se cargo con 6 N NaOH (277 ml) durante 20 min y se calienta a una temperatura interna de 77-78°C durante 45 min. El progreso de la reaccion se controlo por HPLC despues de 16 h. Nota: el consumo de ambos (2,2-difluoro-1,3- benzodioxol- 5-il)-ciclopropanocarbonitrilo y la amida primaria resultante de la hidrolisis parcial de (2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo fueron monitoreados. Cuando se observo un % de conversion > 99% (tlpicamente 100% de conversion despues de 16 h), la mezcla de reaccion se enfrio a 25°C y se cargo con etanol (41 ml) y DCM (164 ml). La solucion se enfrio a 10°C y se cargo con 6 N HCl (290 ml) a una velocidad tal como para mantener una temperatura <25°C. Despues de calentarse a 20 - 25°C, las fases se dejaron separar. Se recogio la fase organica inferior y la fase acuosa superior se extrajo de nuevo con DCM (164 ml). Nota: la fase acuosa fue algo nublada antes y despues de la extraction, debido a una alta concentration de sales inorganicas. Los compuestos organicos se combinaron y se concentraron al vaclo a 164 ml. Se cargo tolueno (328 ml) y la mezcla se condenso a 164 ml en 70 a 75°C. La mezcla se enfrio a 45°C, cargado con MTBE (364 ml) y se agito a 60°C durante 20 min. La solucion se enfrio a 25°C y el pulido se filtro para eliminar las sales inorganicas residuales. Se utilizo MTBE (123 ml) para enjuagar el reactor y los solidos recogidos. Los organicos combinados se transfirieron a un reactor limpio en preparacion para el siguiente paso.
Aislamiento de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) acido ciclopropanocarboxMico.
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[0182] La solucion de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) acido ciclopropanocarboxMico de la etapa anterior se
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concentro al vado a 164 ml, cargado con tolueno (328 ml) y se concentro hasta 164 ml a 70-75°C. La mezcla se calento entonces a 100-105°C para dar una solucion homogenea. Despues de agitarse a esa temperatura durante 30 min, la solucion se enfrio a 5°C durante 2 horas y se mantuvo a 5°C durante 3 horas. Despues, la mezcla se filtro y el reactor y solido recogido se lavo con 1:1 de tolueno/n-heptano (2 X 123 ml) fno. El material se seco a vado a 55°C durante 17 horas para proporcionar 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) acido ciclopropanocarbox^lico como un solido cristalino de color blanquecino. 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il) ciclopropanocarboxflico se aislo con un rendimiento del 79% a partir de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (3 pasos incluyendo aislamiento) y con
una pureza HPLC de 99,0% AUC. ESI-MS m/z calc. 242,04, encontrado 241,58 (M+1)+; 1 H RMN (500 MHz, DMSO) 6 12,40 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H ), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
Sintesis Alternativa del Resto Acidico
Sintesis de metanol (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo).
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Fx°XX
F 0’^S^A'C0 H
1. Vitruro (2 cquiv) PhCHj(lOvol)
2. 10% aq (w/w) NaOH {4 cquiv)
X6-92% rendimiento
xxx«
[0184] 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-acido carbox^lico comercialmente disponible (1,0 eq) se suspendio en tolueno (10 vol). Se anade Vitride® (2 eq) a traves de un embudo de adicion a una velocidad para mantener la temperatura a 15-25°C. Al final de la adicion la temperatura se aumenta a 40°C durante 2 h, despues 10% (en peso) aq. Se anadio cuidadosamente NaOH (4,0 eq) a traves de un embudo de adicion manteniendo la temperatura a 40-50°C. Despues de agitarse durante 30 minutos, las capas se dejaron separar en 40°C. La fase organica se enfrio a 20°C despues se lavo con agua (2 x 1,5 vol), se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro para dar (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)- metanol bruto que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Sintesis de 5-clorometilo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol.
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[0186] (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (1,0 eq) se disuelve en MTBE (5 vol). Se anade una cantidad catalftica de DMAP (1 mol%) y se anade SOCl2 (1,2 eq) a traves de un embudo de adicion. El SOCh se anade a una velocidad para mantener la temperatura en el reactor a 15-25°C. La temperatura se aumenta a 30°C durante 1 hora, despues se enfna a 20°C y despues se anade agua (4 vol) a traves de un embudo de adicion manteniendo la temperatura a menos de 30°C. Despues de agitarse durante 30 minutos, las capas se dejaron separar. La capa organica se agita y se anade 10% (peso/volumen) aq. NaOH (4,4 vol). Despues de agitarse durante 15 a 20 minutos, las capas se dejaron separar. La fase organica se seca (Na2SO4), se filtra, y se concentra para proporcionar el 5- clorometilo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol crudo que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Sintesis de acetonitrilo (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ilo).
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[0188] Una solucion de 5-dorometilo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (1 eq) en DMSO (1,25 vol) se anadio a una suspension de NaCN (1,4 eq) en DMSO (3 vol) manteniendo la temperatura entre 30-40°C. La mezcla se agito durante 1 hora y despues con agua (6 vol) se anade seguido por MTBE (4 vol). Despues de agitarse durante 30 min, las capas se separan. La capa acuosa se extrae con MTBE (1,8 vol). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (1,8 vol), se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro para dar (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo bruto (95%) que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
[0189] Los pasos restantes son los mismos que se han descrito anteriormente para la slntesis del resto de acido. Resto de amina
Sintesis de 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina.
[0190]
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Un matraz se cargo con 3-fluoro-4-nitroanilina (1,0 equiv) seguido de acetato de etilo (10 vol) y se agita para disolver todos los solidos. Se anadio N-bromosuccinimida (1,0 equiv) como en porciones como para mantener la temperatura interna de 22°C. Al final de la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro a vacfo en un rotavapor. El residuo se suspendio en agua destilada (5 vol) para disolver y eliminar la succinimida. (La succinimida tambien puede ser eliminada por procedimiento de tratamiento de agua.) Se decanto el agua y el solido se suspendio en 2-propanol (5 vol) durante la noche. La suspension resultante se filtro y la torta humeda se lavo con 2-propanol, se seco en horno de vaclo a 50°C durante la noche con N2 de purga hasta que se consiguio un peso constante. Se aislo un solido marron amarillento (rendimiento del 50%, 97,5% AUC). Otras impurezas eran un bromo-regioisomero (1,4% AUC) y
un aducto de di-bromo (1,1% AUC). 1 H RMN (500 MHz, DMSO)
5 8,19 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (br. s, 2 H), 6,64 (d, 1 H, J = 14,3 Hz).
Sintesis de p de sal de acido toluenosulfonico de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenilo) amino)-3- (benciloxi)propano-2-ol.
[0191]
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1) L>^^OBn
cat. Zn(C104)2-2H20 toluene, 80 °c
2) H2, Pt(S)/C
fPAc
3) Ts0H-H90
©
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[0192] Una matraz totalmente seca bajo N2 se cargo con los siguientes: tamices moleculares activados en polvo 4A (50% en peso basado en 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina), 2-Bromo-5-fluoro-4 nitroanilina (1,0 equiv), zinc dihidrato perclorato (20% mol), y tolueno (8 vol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min NMT. Por ultimo, (R)-bencilo-glicidil eter (2,0 equiv) en tolueno (2 vol) se anadio en un flujo constante. La reaccion se calento a 80°C (temperatura interna) y se agito durante aproximadamente 7 horas o hasta 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina fue <5% AUC.
[0193] La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio celite (50% en peso), seguido por acetato de etilo (10 vol). La mezcla resultante se filtro para eliminar celite y tamices y se lavo con acetato de etilo (2 vol). El filtrado se lavo con solucion de cloruro de amonio (4 vol, 20% w/v). La capa organica se lavo con solucion de bicarbonato de sodio (4 vol x 2,5% w/v). La capa organica se concentro a vaclo en un evaporador rotatorio. La suspension resultante se disolvio en acetato de isopropilo (10 vol) y esta solucion se transfirio a un hidrogenador Buchi.
[0194] El hidrogenador se cargo con 5% en peso de Pt(S)/C(1,5% mol) y la mezcla se agito bajo N2 a 30°C (temperatura interna). La reaccion se lavo abundantemente con N2 seguida de hidrogeno. La presion hidrogenador
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se ajusto a 1 bar de hidrogeno y la mezcla se agito rapidamente (> 1200 rpm). Al final de la reaccion, el catalizador se filtro a traves de una almohadilla de celite y se lavo con diclorometano (10 vol). El filtrado se concentro al vaco. Cualquier acetato de isopropilo restante fue perseguido con diclorometano (2 vol) y se concentro en un rotavapor hasta sequedad.
[0195] El residuo resultante se disolvio en diclorometano (10 vol). P- monohidrato de acido toluenosulfonico (1,2 equiv) se anadio y se agito durante la noche. El producto se filtro y se lavo con diclorometano (2 vol) y se seco por succion. La torta humeda se transfirio a bandejas de secado y en un horno de vaclo y se seco a 45°C con N2 de purga hasta que se consiguio un peso constante. Sal de p-acido toluenosulfonico de (ft)-1-((4-amino-2-bromo-5- fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi)propano-2-ol se aislo como un solido de color blanquecino.
[0196] La pureza quiral se determino que era> 97% ee.
Smtesis de (3-cloro-3-metilbut-1-inil) trimetilsilano.
[0197]
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[0198] Alcohol propargllico (1,0 equiv) se cargo a un recipiente. Se anadio acido clorhldrico acuoso (37%, 3,75 vol) y la agitacion comenzo. Durante la disolucion del alcohol solido, se observa una endotermia modesta (5-6°C). La mezcla resultante se agito durante la noche (16 h), poco a poco convirtiendose en rojo oscuro. Un recipiente encamisado de 30 L se carga con agua (5 vol) que se enfrla a continuation a 10°C. La mezcla de reaccion se transfiere lentamente en el agua mediante vaclo, manteniendo la temperatura interna de la mezcla por debajo de 25°C. Hexanos (3 vol) se anade y la mezcla resultante se agita durante 0,5 h. Las fases se establecieron y la fase acuosa (pH <1) se dreno y se descarto. La fase organica se concentro a vac\o usando un evaporador rotatorio, el suministro de producto en forma de aceite de color rojo.
Sintesis de (4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1-inil) trimetilsilano.
[0199]
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Metodo A
[0200] Todos los descriptores equivalentes y volumen en esta parte se basan en una reaccion de 250 g. Virutas de magnesio (69,5 g, 2,86 mol, 2,0 equiv) se cargaron en un reactor de 4 bocas de 3 L y se agito con un agitador magnetico en atmosfera de nitrogeno durante 0,5 h. El reactor se sumergio en un bano de hielo-agua. Una solution del cloruro de propargilo (250 g, 1,43 mol, 1,0 equiv) en THF (1,8 L, 7,2 vol) se anadio lentamente al reactor, con agitacion, hasta que se observo una exotermia inicial (~10°C). La formation reactiva de Grignard fue confirmada por
1
IPC usando espectroscopla H-NMR. Una vez que la reaccion exotermica se calmo, se anadio el resto de la solucion lentamente, manteniendo la temperatura del lote <15°C. La adicion requirio ~ 3,5 h. La mezcla de color verde oscuro resultante se decanto en un frasco tapado de 2 L.
[0201] Todos los descriptores equivalentes y volumen en esta parte se basan en una reaccion de 500 g. Un reactor de 22 L se cargo con una solucion de eter de clorometilo de bencilo (95%, 375 g, 2,31 mol, 0,8 equiv) en THF (1,5 L, 3 vol). El reactor se enfrio en un bano de hielo-agua. Dos lotes de reactivo de Grignard preparado como se describe anteriormente se combinaron y despues se anadieron lentamente a la solucion de eter de clorometilo bencilo a traves de un embudo de adicion, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25°C. La adicion requirio 1,5 h. La mezcla de reaccion se agito durante la noche (16 h).
[0202] Todos los descriptores equivalentes y volumen en esta parte se basan en una reaccion de 1 kg. Una solucion de cloruro de amonio 15% se preparo en un reactor encamisado 30 L (1,5 kg en 8,5 kg de agua, 10 vol). La solucion se enfrio a 5°C. Dos mezclas de reaccion de Grignard preparado como se describe anteriormente se combinaron y se transfieren a continuacion a la solucion de cloruro de amonio a traves de un recipiente de cabecera. Una
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exotermia se observo en este enfriamiento rapido, que se llevo a cabo a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 25°C. Una vez que la transferencia se completa, la temperatura de la camisa recipiente se fijo a 25°C. Se anadieron hexanos (8 L, 8 vol) y la mezcla se agito durante 0,5 h. Despues de establecerse las fases, la fase acuosa (pH 9) se dreno y se desecha. La fase organica restante se lavo con agua (2 L, 2 vol). La fase organica se concentro a vach usando un evaporador rotatorio de 22 l, proporcionando el producto bruto como un aceite naranja.
Metodo B
[0203] Virutas de magnesio (106 g, 4,35 mol, 1,0 eq) se cargaron en un reactor de 22 L y despues se suspendieron en THF (760 ml, 1 vol). El recipiente se enfrio en un bano de hielo-agua de manera que la temperatura del lote alcanzo 2°C. Se anadio una solucion del cloruro de propargilo (760 g, 4,35 mol, 1,0 equiv) en tHf (4,5 L, 6 vol) lentamente al reactor. Despues se anadio 100 ml, se detuvo la adicion y la mezcla se agito hasta que se observo una exotermia de 13°C, lo que indica la iniciacion reactiva de Grignard. Una vez que la reaccion exotermica se calmo, se anadio otros 500 ml de la solucion de cloruro de propargilo lentamente, manteniendo la temperatura del
lote <20°C. La formacion de reactivo de Grignard se confirmo por IPC usando H-RMN-espectroscopia. Se anadio lentamente el resto de la solucion de cloruro de propargilo, manteniendo la temperatura del lote <20°C. La adicion requirio ~ 1,5 h. La solucion de color verde oscuro resultante se agito durante 0,5 h. La formacion del reactivo de Grignard fue confirmada por el IPC utilizando espectroscopfa 1H-RMN. Eter de clorometilo bencilo puro se cargo en el embudo de adicion de reactor y despues se anadio gota a gota en el reactor, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25°C. La adicion requirio 1,0 h. La mezcla de reaccion se agito durante la noche. El tratamiento acuoso y la concentracion se llevo a cabo utilizando el mismo procedimiento y cantidades relativas de los materiales como en el Metodo A para dar el producto como un aceite naranja.
Syntheisis de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-ino.
[0204]
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[0205] Un reactor encamisado de 30 L se cargo con metanol (6 vol) que despues se enfrio a 5°C. Se anadio hidroxido potasico (85%, 1,3 equiv) en el reactor. Una exotermia de 15-20°C se observo a medida que el hidroxido de potasio disuelto. La temperatura de camisa se fijo a 25°C. Se anadio una solucion de 4-benciloxi-3,3-dimetilo-1- trimetilsililbut-1-ino (1,0 equiv) en metanol (2 vol) y la mezcla resultante se agito hasta que se completo la reaccion, segun se monitoriza mediante HPLC. El tiempo de reaccion tfpica a 25°C es de 3-4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (8 vol) y despues se agito durante 0,5 h. Hexanos (6 vol) se anadio y la mezcla resultante se agito durante 0,5 h. Las fases se dejaron sedimentar y despues la fase acuosa (pH 10 a 11) se dreno y se descarto. La fase organica se lavo con una solucion de KOH (85%, 0,4 equiv) en agua (8 vol) seguido de agua (8 vol). Despues, la fase organica se concentro abajo usando un evaporador rotatorio, dando el material del titulo como un aceite amarillo-naranja. La pureza tfpica de este material esta en el intervalo de 80% con principalmente una impureza
individual presente. 1 H RMN (400 MHz, C6D6) 6 7,28 (d, 2 H, J = 7,4 Hz), 7,18 (t, 2 H , J = 7,2 Hz) , 7,10 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,35 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 1,91 (s, 1 H), 1,25 (s, 6 H) .
Smtesis de W-bencilglicolado-5-ammo-2-(2-benciloxi-1,1-dimetiletilo)-6-fluoromdol.
Metodo A
Sintesis de (R)-1-((4-ammo-2-(4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1-m-1-il)-5-fluorofemlo)ammo)-3-
(benciloxo)propano-2-ol.
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[0207] Sal p-acido toluenosulfonico de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi) propano-2-ol se convertio en base libre por agitacion del solido en diclorometano (5 vol) y solucion saturada de NaHCO3 (5 vol) hasta lograrse una capa organica clara. Las capas resultantes se separaron y la capa organica se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (5 vol) seguida de salmuera y se concentraron al vacfo para obtener (R)-1-((4-amino-2-bromo- 5-fluorofenilo)amino )-3-(benciloxi)propano-2-ol de base libre como un aceite.
[0208] Acetato de paladio (0,01 eq), dppb (0,015 eq), Cul (0,015 eq) y carbonato de potasio (3 eq) se suspendio en acetonitrilo (1,2 vol). Despues de agitarse durante 15 minutos, se anade una solucion de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1- ino (1,1 eq) en acetonitrilo (0,2 vol). La mezcla se rocio con gas nitrogeno durante 1 h y despues se anade una solucion de (R -1)-((4-amino--bromo-5-2 fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi) propano-2-ol de base libre (1 eq) en acetonitrilo (4,1 vol). La mezcla se asperso con gas nitrogeno durante otra hora y despues se calienta a 80°C. El progreso de la reaccion se controlo por HPLC y la reaccion se completa normalmente dentro de 3-5 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se filtro a traves de celite. La torta se lavo con acetonitrilo (4 vol). Los filtrados combinados se sometieron a destilacion azeotropica hasta sequedad y despues la mezcla se filtra en el siguiente reactor. La solucion de acetonitrilo de (R)-1-((4-amino-2-(4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5- fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi)propano-2-ol asl obtenido se utiliza directamente en el procedimiento siguiente (ciclacion) sin manipulation adicional.
Sintesis de W-bencilglicolado-5-ammo-2- (2-benciloxi-1,1-dimetiletilo)-6-fluoroindol.
[0209]
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[0210] B/s-acetonitrildicloropaladio (0,1 eq) y Cul (0,1 eq) se cargan en el reactor y despues se suspenden en una solucion de (R)-1-((4-amino-2-(4-(benciloxi)-3, 3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenilo)amino)-3-(benciloxi) propano-2-ol obtenido anteriormente (1 eq) en acetonitrilo (9,5 vol total). La mezcla se asperso con gas nitrogeno durante 1 h y despues se calienta a 80°C. El progreso de la reaccion se controlo por HPLC y la reaccion es tlpicamente completa dentro de 1-3 h. La mezcla se filtro a traves de celite y la torta se lava con acetonitrilo. Un intercambio de disolvente en acetato de etilo (7,5 vol) se lleva a cabo. La solucion de acetato de etilo se lava con solucion acuosa de NH3- NH4Cl (2 x 2,5 vol), seguido de salmuera al 10% (2,5 vol). La solucion de acetato de etilo se agito a continuation con gel de sllice (1,8 eq en peso) y Si-TMT (eq 0,1 en peso) durante 6 h. Despues de la filtracion, la solucion resultante se concentra hacia abajo. El aceite residual se disuelve en DCM/heptano (4 vol) y despues se purifico por cromatografla en columna. El aceite asl obtenido se cristaliza despues a partir de EtOAc 25%/heptano (4 vol). Cristalina (R)-1-(5-amino-2-(1-(benciloxi)-2-metilo-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(benciloxi)propano-2-ol se obtiene
tlpicamente en 27 a 38% de rendimiento. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) 6 7,38-7,34 (m, 4 H), 7,32-7,23 (m, 6 H), 7,21 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,06 (s, 1 H), 5,13 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,54 (s, 2 H), 4,46 (br, s, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,33 (d, 1 H, J = 12,4 Hz), 04/09 a 04/04 (m, 2 H), 3,63 (d, 1H, J = 9,2 H z), 3,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 9,8, 4,4 Hz), 3,43 (dd, 1H, J = 9,8, 5,7 Hz), 1,40 (s, 6 H).
Sintesis de M-bencNglicolado-5-ammo-2-(2-bencNoxM,1-dimetNetNo)-6-fluoromdol.
Metodo B
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Pd(OAc): dppb* K-.CO, McCN "
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OBn
2. {McCN )2PdC’U McCN, 80 °C ~
3. Filtracion de gel de silice
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[0212] Acetato de paladio (33 g, 0,04 eq), dppb (94 g, 0,06 eq), y carbonato de potasio (1,5 kg, 3,0 eq) se cargan en un reactor. El aceite de base libre bencilglicolado 4-amonio-2-bromo-5-flouroanilina (1,5 kg, 1,0 eq) se disolvio en acetonitrilo (8,2 L, 4,1 vol) y despues se anadio al reactor. La mezcla se asperso con gas nitrogeno para NLT 1 h. Se anadio una solucion de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-ino (70%, 1,1 kg, 1,05 eq) en acetonitrilo a la mezcla que despues se asperso con gas nitrogeno para NLT 1 h. La mezcla se calento a 80°C y despues se agito durante la noche. IPC por HPLC se lleva a cabo y la reaccion se determina que es completa despues de 16 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se filtro a traves de una almohadilla de celite (228 g). El reactor y la almohadilla de celite se lavaron con acetonitrilo (2 x 2 L, 2 vol). Las fases combinadas se concentran en un evaporador rotatorio 22 L hasta que se han recogido 8 L de disolvente, dejando el producto en bruto en 7 L (3,5 vol) de acetonitrilo.
[0213] S/s-acetonitrildicloropaladio (144 g, 0,15 eq) se cargo en el reactor. La solucion en bruto se transfirio de nuevo en el reactor y el bulbo roto-vap se lavo con acetonitrilo (4 L, 2 vol). Las soluciones combinadas se asperso con gas nitrogeno para NLT 1 h. La mezcla de reaccion se calento a 80°C para NLT 16 h. El control de proceso por HPLC muestra el consumo completo del material de partida. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite (300 g). La torta de reactor y el filtro se lavaron con acetonitrilo (3 L, 1,5 vol). Los filtrados combinados se concentraron a un aceite por evaporacion rotatoria. El aceite se disolvio en acetato de etilo (8,8 L, 4,4 vol). La solucion se lavo con cloruro de amonio 20% (5 L, 2,5 vol), seguido de salmuera al 5% (5 L, 2,5 vol). Se anadio gel de silice (3,5 kg, 1,8 en peso. eq.) de gel de silice a la fase organica, que se agito durante la noche. Se anadieron eliminador de metales Deloxan THP II (358 g) y heptano (17,6 L) y la mezcla resultante se agito durante NLT 3 h. La mezcla se filtro a traves de un embudo de vidrio sinterizado. La torta del filtro se lavo con acetato de etilo al 30% en heptano (25 L). Los filtrados combinados se concentraron a presion reducida para dar N-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1- dimetiletilo)-6-fluoroindol como una pasta marron (1,4 kg).
Sintesis del Compuesto 1
Smtesis de Compuesto 1 de bencilo protegido.
[0214]
;>o
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'OH
SOC1;
toiueno
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[0215] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxflico (1,3 equiv) se suspendio en tolueno (2,5 vol, basado en 1-(2,2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) ciclopropanocarboxflico). Se anadio cloruro de tionilo (SOCh, 1,7 equiv) a traves de embudo de adicion and la mezcla se calento a 60°C. La mezcla resultante se agito durante 2 h. El tolueno y el exceso de SOCl2 se separaron por destilacion usando rotavop. Se anadio tolueno adicional (2,5 vol, basado en 1-(2,2-difluoro-1,3-benzo- dioxol-5-il ciclopropanocarboxflico)) y la mezcla se destilo a 1 vol de tolueno. Una solucion de (R)-1-(5-amino-2-(1-(benciloxi)-2-metilo-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(benciloxi)propano-2-ol (1 eq) y trietilamina (3 eq) en DCM (4 vol) se enfna a 0°C. Se anade la solucion de cloruro de acido en tolueno (1 vol), manteniendo la temperatura del lote por debajo de 10°C. El progreso de la reaccion se controla mediante HPLC, y la reaccion se completa normalmente en una cuestion de minutos. Despues de calentarse a 25°C, la mezcla de reaccion se lava con 5% NaHCO3(3,5 vol), 1M NaOH (3,5 vol) y 1 M HCl (5 vol). Un intercambio de disolvente en metanol (2 vol) se realiza y la solucion resultante de (R)-N-(1-(3-(benciloxi)-2-hidroxipropilo)-2-(1-(benciloxi)-2- metilpropano-2-il)-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo [ d ][1,3] di- oxol-5-il) ciclopropanocarboxamida en metanol es utilizado sin manipulacion adicional en la siguiente etapa (hidrogenolisis).
Sintesis del Compuesto 1.
[0216]
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[0217] 5% de paladio sobre carbon vegetal (~ 50% humedo, 0,01 eq) se carga a un recipiente de hidrogenacion apropiado. El (R)-N-(1-(3-(benciloxi)-2-hidroxipropilo)-2-(1-(benciloxi)-2-metilo-2-il)-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida solucion en metanol (2 vol) obtenida anteriormente se anade con cuidado, seguido de una solucion 3 M de HCl en metanol. El recipiente se purgo con gas nitrogeno y despues con hidrogeno gaseoso. La mezcla se agita vigorosamente hasta que la reaccion es completa, como se determina por analisis de HPLC. El tiempo de reaccion tfpica es de 3-5 h. La mezcla de reaccion se filtra a traves de celite y la torta se lavo con metanol (2 vol). Un intercambio de disolvente en isopropanol (3 vol) se lleva a cabo. VX- 661 crudo se cristaliza en 75% de IPA-heptano (4 vol, es dedr. 1 vol heptano anadido a 3 vol de IPA) y los cristales resultantes se maduran en 50% de IPA-heptano (es dedr, 2 vol de heptano anadido a la mezcla). Los rendimientos tfpicos de compuesto 4 a partir del rango de procedimiento de acilacion/hidrogenolisis de dos pasos de 68% a 84%. El compuesto 4 se puede recristalizar a partir de IPA-heptano siguiendo el mismo procedimiento que acabamos de describir.
[0218] El compuesto 1 tambien se puede preparar por una de varias rutas sinteticas descritas en la solicitud de patente publicada de Estados Unidos US20090131492.
[0219] La Tabla 10 a continuacion recita datos analfticos para el compuesto 1.
Tabla 10.
N° da sc-mpueato
LCi'MS M+1 LC/RT min MMR
1
521,5 1,69 1H NMR (400.0 MHz, CjDCN) d 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 1,6 Hz. 1H). 7.39 [dd. J = 1.7. 0.3 Hz. 1H). 7,31 (a. 1H). 7.27 (d, J = 8.3 Hz. 1H). 7.20 (d. J = 12.0 Hz. 1H) 6.34 (s. 1H). 4,32 (d. J - 6.8 Hz. 2H). 4.15 - 4,09 (m, 1 H). 3,69 (dd, J = 6.0. 11.5 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 3H), 3,42 (d. J = 4,6 Hz, 1 H) 3,21 (dd. J = 6.2. 7.2 Hz. 1H). 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 1H). 1.59 (dd. J = 3.B, 6,0 Hz, 2H). 1,44 (a, 3H). 1.33 (a, 3H) y 1,18 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz. 2H) ppm.
ENSAYOS
Ensayos para la deteccion y medicion de propiedades de correccion de compuestos AF508-RTFQ
Metodos opticos potencial de membrana para ensayar propiedades de modulacion de compuestos AF508-RTFQ
[0220] El ensayo de potencial de membrana optica utilizo sensores FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (Vease, Gonzalez, J.E. y R.Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4): 1272-1280, y Gonzalez, JE y RY Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4 (4): 269-77) en combinacion con instrumentacion para medir cambios de fluorescencia tales como el Lector de Sonda de Voltaje/Ion (VIPR) (Vease, Gonzalez, JE, K. Oades, et al (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4 (9): 431-439).
[0221] Estos ensayos sensibles a voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energfa de fluorescencia de resonancia (FRET) entre el colorante de membrana soluble, sensible a la tension, DiSBAC2 (3), y un fosfolipido fluorescente, CC2-DMPE, que esta unido a la cara externa de la membrana plasmatica y actua como donador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que la carga negativa DiSBAC2 (3) se redistribuyen a traves de la membrana plasmatica y la cantidad de transferencia de energfa de CC2-DMPE se cambia en consecuencia. Los cambios en la emision de fluorescencia se controlaron usando VIPRTM II, que es un manipulador de lfquidos y detector fluorescente integrado disenado para realizar pantallas basadas en celulas en placas de microtitulacion de 96 o 384 pocillos.
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1. Identificacion de compuestos de correccion
[0222] Para identificar pequenas moleculas que corrigen el defecto asociado con el trafico AFD08-RTFQ; Se desarrollo un formato de ensayo HTS de adicion unica. Las celulas se incubaron en medio libre de suero durante 16 horas a 37°C en presencia o ausencia (control negativo) de compuesto de ensayo. Como control positivo, celulas sembradas en placas de 384 pocillos se incubaron durante 16 horas a 27°C a "la temperatura correcta" AF508- RTFQ. Las celulas se aclararon posteriormente 3X con solucion de Krebs Ringers y se cargaron con los tintes sensibles al voltaje. Para activar AF508- RTFQ, 10 jM de Forskolina y el potenciador de RTFQ, la genistema (20 |jM), se anadieron junto con medio libre de Cl- a cada pocillo. La adicion de medio libre de Cl- promovio flujo de salida Cl- en respuesta a activacion DF508-RTFQ y la despolarizacion de la membrana resultante se controlo opticamente usando los tintes de tension de sensores basados en FRET.
2. Identificacion de Compuestos Potenciadores
[0223] Para identificar potenciadores de DF508-RTFQ, se desarrollo un formato de ensayo de doble adicion de HTS. Durante la primera adicion, un medio de Cl- con o sin compuesto de ensayo se anadio a cada pocillo. Despues de 22 segundos, una segunda adicion de medio libre de Cl- que contiene 2-10 jM de forscolina se anadio para activar DF508-RTFQ. La concentracion extracelular Cl- despues de ambas adiciones era de 28 mM, que promovio flujo de salida Cl- en respuesta a activacion DF508-RTFQ y la despolarizacion de la membrana resultante se controlo opticamente usando los tintes de tension de sensores basados en FRET.
3. Soluciones
[0224]
Solucion de Bath #1: (en mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCh 2, MgCh 1, HEPES 10,
pH 7,4 con NaOH.
Solucion del bano libre de cloro: Sales de cloruro en la solucion del bano #1 se
sustituyen por sales de gluconato.
CC2-DMPE: Preparada como una solucion madre 10 mM en
DMSO y se almacena a -20°C.
DiSBAC2(3): Preparada como reserva 10 mM en DMSO y se
almacena a -20°C
4 . Cultivo celular
[0225] NIH3T3 fibroblastos de raton que expresan de forma estable AF508-RTFQ se utilizan para las mediciones opticas del potencial de membrana. Las celulas se mantuvieron a 37°C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con glutamiNa2mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p -Me, 1
2
X pen/strep , y 25 HEPES en 175 cm frascos de cultivo. Para todos los ensayos opticos, las celulas se sembraron a 30.000/pocillo en placas de 384 pocillos recubiertas de matrigel y se cultivaron durante 2 horas a 37°C antes de cultivar a 27°C durante 24 horas para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de correccion, las celulas se cultivan a 27°C o 37°C con y sin compuestos durante 16 - 24 horas.
Ensayos electrofisiologicos para ensayar propiedades de modulacion de compuestos D508-RTFQ 1 . Camara de Ensavo de Ussing
[0226] El uso de experimentos en camara se realizaron en celulas epiteliales polarizadas que expresan DF508- RTFQ para caracterizar mejor los moduladores DF508-RTFQ identificados en los ensayos opticos. Celulas epiteliales frtF508'rtfq cultivadas en insertos de cultivo de celulas Costar Snapwell se montaron en una camara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas sufrieron cortocircuitos utilizando un sistema de fijacion de voltaje (Departament of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Resistencia transepitelial se midio mediante la aplicacion de un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 KQ/cm2 o mas. Las soluciones se mantuvieron a 27°C y burbujearon con aire. El potencial de compensacion de electrodo y la resistencia de fluido se corrigieron usando un inserto sin celulas. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl- a traves de DF508-RTFQ expresada en la membra apical. La Isc fue adquirida digitalmente usando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (v3.2.6; BiOpAC Systems, Santa Barbara, CA).
2. Identificacion de compuestos de correccion
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[0227] El protocolo tfpico utiliza un basolateral a gradiente de concentracion Cl- de membrana apical. Para configurar este gradiente, se utilizo timbre normal sobre la membrana basolateral, mientras que clavo apical fue reemplazado por gluconato sodico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentracion
Cl- grande a traves del epitelio. Todos los experimented se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente DF508-RTFQ, Forskolina (10 |jm) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 jM), se aplicaron seguido de la adicion del potenciador RTFQ, la genistema (50 jM).
[0228] Como se observa en otros tipos de celulas, la incubacion a bajas temperaturas de celulas FRT que expresan DF508-RTFQ de forma estable aumenta la densidad funcional de RTFQ en la membrana plasmatica. Para determinar la actividad de los compuestos de correccion, las celulas se incubaron con 10 jM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37°C y posteriormente se lavaron 3X antes de la grabacion. El Isc mediado por cAMP y genistema en las celulas tratadas con el compuesto se normalizo a los controles 27°C y 37°C y se expresaron como porcentaje de actividad. La preincubacion de las celulas con el compuesto de correccion aumento significativamente el cAMP y la Isc mediada por genistema en comparacion con los controles de 37°C.
3. Identificacion de Compuestos Potenciadores
[0229] El protocolo tfpico utiliza un basolateral a la membrana apical de gradiente de concentracion Cl-. Para configurar este gradiente, timbres normales se utilizaron en la membrana basolateral y se permeabilizaron con nistatina (360 jg/ml), mientras que NaCl apical fue reemplazada por gluconato sodico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentracion Cl- grande a traves del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 min despues de la permeabilizacion de la nistatina. Forskolina (10 jM) y todos los compuestos de ensayo se anaden a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores putativos AF508-RTFQ se comparo con la del potenciador conocido, genistema.
4. Soluciones
[0230]
Solucion basolateral (en mM): NaCl (135), CaCh (1,2), MgCh (1.2), K2HPO4(2,4),
KHPO4(0,6), N-2-hidroxietilo-piperazina-N'-2-acido etanosulfonico (HEPES) (10) y dextrosa (10). La solucion se ajusto a pH 7,4 con NaOH.
Solucion apical (en mM): Igual que la solucion basolateral con NaCl
sustituida con Na Gluconato (135).
5. Cultivo celular
[0231] Las celulas epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan AF508-RTFQ (frtF508'rtfq) se utilizaron para experimentos de camara de Ussing para los moduladores putativos AF508-RTFQ identificados a partir de nuestros ensayos opticos. Las celulas fueron cultivadas en insertos de cultivo de celulas de Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco dfas a 37°C y 5% de CO2 en medio de Ham F-12 modificado de Coon suplementado con 5% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, y 100 jg/ml de estreptomicina. Antes de su uso para la caracterizacion de la actividad potenciadora de los compuestos, las celulas se incubaron a 27°C durante 16-48 horas para corregir AF508-RTFQ. Para determinar la actividad de los compuestos de correccion, las celulas se incubaron a 27°C o 37°C con y sin los compuestos durante 24 horas.
6 . Grabaciones de celulas enteras
[0232] La corriente macroscopica AF508-RTFQ (Iaf508) en celulas NIH3T3 corregidas por temperatura y compuesto de prueba de forma estable que expresan AF508-RTFQ se controlaron mediante el parche perforado, celulas enteras de grabacion. En pocas palabras, las grabaciones de fijacion de voltaje de Iaf508 se realizaron a temperatura ambiente usando un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y filtrada q paso bajo a 1 kHz. Pipetas teman una resistencia de 5-6 MQ cuando se llena de la solucion intracelular. Bajo estas condiciones de grabacion, el
potencial calculado de reversion para Cl- (Eci) a temperatura ambiente era de -28 mV. Todas las grabaciones teman una resistencia de sellado > 20 Gq y una resistencia en serie < 15 MQ. La generacion de pulsos, la adquisicion de datos y el analisis se realizaron usando un PC equipado con una interfaz Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El bano contema <250 jl de solucion salina y se perifundio continuamente a una velocidad de 2 ml/min usando un sistema de perfusion por gravedad.
7. Identificacion de Compuestos de Correccion
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[0233] Para determinar la actividad de los compuestos de correccion para aumentar la densidad de AF508-RTFQ funcional en la membrana plasmatica, se utilizaron las tecnicas de grabacion de parche perforado descritas anteriormente para medir la densidad de corriente despues de un tratamiento de 24 horas con los compuestos de correccion. Para activar completamente AF508-RTFQ, 10 pM de Forskolina y 20 pM genistema se anadieron a las celulas. Bajo nuestras condiciones de grabacion, la densidad de corriente despues de la incubacion de 24 horas a 27°C fue mayor que la observada despues de la incubacion de 24 horas a 37°C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de incubacion a baja temperatura sobre la densidad de AF508-RTFQ en la membrana plasmatica. Para determinar los efectos de los compuestos de correccion en la densidad de corriente RTFQ, las celulas se incubaron con 10 pM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37°C y la densidad de corriente se comparo con los controles 27°C y 37° (% de actividad ). Antes de la grabacion, las celulas se lavaron 3X con medio de registro extracelular para retirar cualquier compuesto de ensayo restante. La preincubacion con 10 pM de los compuestos de correccion aumento significativamente el cAMP y la genistema dependiente actual en comparacion con los controles 37°C.
8. Identificacion de Compuestos Potenciadores
[0234] La capacidad de potenciadores AF508-RTFQ para aumentar la corriente macroscopica Cl- AF508-RTFQ (Iaf508) en las celulas NIH3T3 que expresan de forma estable AF508-RTFQ tambien se investigo el uso de tecnicas de grabacion de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos opticos evocaron un aumento dependiente de la dosis en Iaf508 con una potencia similar y eficacia observada en los ensayos opticos. En todas las celulas examinadas, el potencial de inversion antes y durante la aplicacion potenciador fue de alrededor de -30 mV, que es la Eci calculada (-28 mV).
9 . Soluciones
[0235]
Solucion intracelular (en mM):
Solucion extracelular (en mM):
Cs-aspartato (90), de CsCI (50), MgCh (1), HEPES (10), y 24o m g/ml de anfotericina-B (pH ajustado a 7,35 con CsOH).
W-metilo-D-glucamina (NMDG)-CI (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (ad- pH justed a 7,35 con Hci).
10. Cultivo de la celula
[0236] Fibroblastos de raton NIH3T3 que expresan AF508-RTFQ de forma estable se utilizan para las grabaciones de celulas enteras. Las celulas se mantuvieron a 37°C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p-Me, 1 X
2
pen/strep, y 25 mM HEPES en frascos de cultivo 175 cm Para grabaciones de celulas enteras, 2.500 - 5.000 celulas fueron sembradas en cubreobjetos de vidrio con poli-L-Iisina y se cultivaron durante 24 - 48 horas a 27°C antes de su uso para poner a prueba la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de la correccion a 37°C para medir la actividad de los correctores.
11. Grabaciones de monocanal
[0237] Las actividades monocanales de AF508-RTFQ corregida por temperatura establemente expresados se observaron en las celulas NIH3T3 y actividades de compuestos potenciadores utilizando parche de membrana extirpado de dentro a fuera. Brevemente, las grabaciones de fijacion de voltaje de la actividad monocanal se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador de fijacion de parche Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y de paso bajo filtrada a 400 Hz. Pipetas de parche fueron fabricadas a partir de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y teman una resistencia de 5 - 8 MQ cuando se llena con la solucion extracelular. El AF508-RTFQ se activo despues de la escision, mediante la adicion de 1 mM Mg-ATP, y 75 nM de la protema quinasa dependiente de AMPc, subunidad catalftica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Despues de la actividad del canal estabilizado, el parche se perifundio usando un sistema de microperfusion por gravedad. La afluencia fue colocada adyacente al parche, dando como resultado el intercambio de solucion completa dentro de 1 - 2 segundos. Para mantener la
actividad AF508-RTFQ durante la rapida perifusion, dl inhibidor de fosfatasa no espedfico de F- (10mM NaF) se anadio a la solucion del bano. Bajo estas condiciones de grabacion, la actividad del canal permanecio constante durante toda la duracion de la grabacion de parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por la carga positiva en movimiento de las soluciones intra a extracelulares (aniones que se mueven en la direccion opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
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[0238] La actividad del canal se analizo a partir de parches de membrana que contienen < 2 canales activos. El numero maximo de aberturas simultaneas determino el numero de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un solo canal, los datos registrados de 120 segundos de actividad AF508-RTFQ se filtro "off-line" a 100 Hz y despues se usa para construir histogramas de amplitud de todos puntos que fueron equipados con funciones multigausianas utilizando software de Analisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscopica total y la probabilidad de apertura (Po) se determinaron a partir de 120 segundos de la actividad del canal. La Po se determino utilizando el software de Bio-Patch o de la relacion Po = I/i (N), donde I = corriente media, i = amplitud de corriente monocanal actual, y N = numero de canales activos en el parche.
12. Soluciones
[0239]
Solucion extracelular (en mM):
Solucion intracelular (en mM):
NMDG (150), acido aspartico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con base Tris).
NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), (5) EGTA, TES (10), y base de Tris (14) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
13. Cultivo de celula
[0240] Fibroblastos de raton NIH3T3 que expresan AF508-RTFQ de forma estable se utilizan para grabaciones de fijacion de parche de membrana extirpada. Las celulas se mantuvieron a 37°C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado con 2mM de glutamina, suero bovino fetal al 10%, 1 X NEAA, p-Me, 1 X pen/strep, y 25 HEPES mM en frascos de cultivo de 175 cm2. Para las grabaciones de canales individuales, 2.500 - 5.000 celulas fueron sembradas en cubreobjetos de vidrio con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 - 48 horas a 27°C antes de su uso.
[0241] Usando los procedimientos descritos anteriormente, la actividad, es decir, CE50, del Compuesto 1 se ha medido y se muestra en la Tabla 11.
Tabla 11.
CE50 Ubicaciones: +++ <= 2,0 <++ <= 5,0 <+
Por cien Ubicaciones: + <= 25,0 <++ <= 100,0 <+++
Comp. N°.
CE50 agrupada Eficacia maxima agrupada
1
+ + + + + +

Claims (1)

  1. 5
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    Reivindicaciones
    1. Un metodo para preparar un compuesto de formula I:
    imagen1
    en la que, independientemente para cada caso: el anillo A es
    imagen2
    Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
    NRJSO2N(RJ)2, -COCORj ;
    RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
    X es CN o CO2R;
    R es Ci-6alifatico o arilo; y m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
    comprendiendo las etapas de
    a) hacer reaccionar un compuesto de formula IA en un primer disolvente organico
    imagen3
    en la que, independientemente para cada caso: el anillo A es
    imagen4
    Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
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    NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ;
    RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico; m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y Hal es un haluro;
    con un compuesto de formula IB:
    imagen5
    IB
    en la que RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico, para formar un compuesto de formula IC:
    imagen6
    en la que, independientemente para cada caso: el anillo A es
    imagen7
    Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ -
    NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ;
    RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
    X es CN o CO2R:
    R es Ci-6alifatico o arilo; y m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y
    b) eliminar el -CO2RJ grupo a partir del compuesto IC en un segundo disolvente organico para formar un compuesto de formula I.
    2 El metodo de la reivindicacion i, en el que X es CN o CO2Et RJ es un Ci-6alifatico, y Hal es Br.
    3 El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones i a 2, en el que el primer disolvente organico es un disolvente aprotico que es tolueno y la etapa a) se lleva a cabo a aproximadamente 50°C a 90°C en presencia de un catalizador de paladio seleccionado de paladio (II) acetato de etilo, Pd(dppf) Ch, Pd(dba)2 , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) o tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0).
    4 El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones i a 3, en el que el segundo disolvente organico es un disolvente aprotico que es dimetilsulfoxido y la etapa b) se lleva a cabo a aproximadamente 55°C a 95°C en presencia de un acido inorganico.
    5 El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones i a 4, en el que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de
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    Pd(dba)2 a aproximadamente 70°C y la etapa b) se lleva a cabo a aproximadamente 75°C. 6 Un metodo para preparar un compuesto de formula II:
    imagen8
    en la que, independientemente para cada caso: el anillo A
    imagen9
    Hal es un haluro;
    Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2, -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
    NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;
    RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico; m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y n es un numero entero de 1 a 4 inclusive;
    comprendiendo las etapas de
    a) hacer reaccionar un compuesto de formula IIA en un primer disolvente organico
    imagen10
    en la que, indepen dientemente para cada caso: el anillo A es
    imagen11
    Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, - NRJSO2N(RJ)2 ,-COCORj ;
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    RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico; m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y Hal es un haluro;
    con un compuesto de formula IIB:
    imagen12
    donde
    X es CN o CO2R;
    R es Ci-6alifatico o arilo; y
    R es hidrogeno o Ci-6alifatico, para formar un compuesto de formula IIC:
    imagen13
    en la que, independientemente para cada caso:
    el anillo A es
    imagen14
    Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, CORJ, -CO2RJ, - NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;
    RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
    X es CN o CO2R;
    R es Ci-6alifatico o arilo; y m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
    b) eliminar el -CO2RJ grupo a partir del compuesto CII en un segundo disolvente organico para formar un compuesto de formula I:
    imagen15
    en la que, independientemente para cada caso:
    el anillo A es
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    Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
    NRjSO2N(Rj)2 , -COCORJ ;
    RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
    X es CN o CO2R;
    R es Ci-6alifatico o arilo; y m es un numero entero de 0 a 3 inclusive;
    c) hacer reaccionar un compuesto de formula I con un compuesto de formula IID en presencia de una base:
    imagen17
    en la que, independientemente para cada caso:
    Hal es un haluro; y
    q es un numero entero de 0 a 3 inclusive; para producir un compuesto de formula IIE:
    imagen18
    en la que, independientemente para cada caso: el anillo A es
    imagen19
    Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
    NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ;
    RJ es hidrogeno o Ci-6alifatico;
    m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; X es CN o CO2R;
    R es Ci-6alifatico o arilo; y n es un numero entero de i a 4 inclusive;
    d) hacer reaccionar con una base hidroxido y
    60
    (Rl)r
    imagen20
    secuencialmente un compuesto de formula IIE acido para formar un compuesto de formula IIF:
    IIF
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    en la que, independientemente para cada caso: el anillo A es
    imagen21
    Ri se selecciona independientemente de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2 , -NO2, halogeno, -CN, -Ci-4haloalquilo, -Ci- 4haloalcoxi, -C(O)N(RJ)2 , -NRJC(O)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2 , -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -
    NRJSO2N(RJ)2 , -COCORJ ;
    Ri es hidrogeno o Ci-6alifatico; m es un numero entero de 0 a 3 inclusive; y n es un numero entero de i a 4 inclusive; y
    e) hacer reaccionar un compuesto de formula IIF con un agente halogenante en un tercer disolvente organico para formar un compuesto de formula II.
    7 El metodo de la reivindicacion 6, en el que en la etapa a), el primer disolvente organico es un disolvente aprotico que es tolueno, Hal es Br, X es CN o CO2 Et, y RJ es Et.
    8 El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en el que en la formula IIC, I, y IIE, m es 0, X es CN, y RJ es Et.
    9 El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que en el paso b), el segundo disolvente es un disolvente aprotico que es dimetilsulfoxido.
    10 El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que en la etapa c), la base es una base inorganica.
    11 El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a i0, en el que en la formula IID, uno Hal es Cl y el otro Hal es Br.
    12 El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a ii, en el que:
    en la etapa d), la base es NaOH y el acido es HCl y la reaccion con la base se lleva a cabo a aproximadamente 60°C a i00°C; y
    en el paso e) el tercer disolvente organico es un disolvente aprotico que es el tolueno, el agente de halogenacion es SOCh , y la etapa e) se lleva a cabo a aproximadamente 40°C a 80°C.
    13 El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a i2, en el que:
    en la formula IIF, m es 0, y n es i; y en la formula II, m es 0, n es i, y Hal es Cl.
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