RU2688191C2 - Новое лечение - Google Patents
Новое лечение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2688191C2 RU2688191C2 RU2016148447A RU2016148447A RU2688191C2 RU 2688191 C2 RU2688191 C2 RU 2688191C2 RU 2016148447 A RU2016148447 A RU 2016148447A RU 2016148447 A RU2016148447 A RU 2016148447A RU 2688191 C2 RU2688191 C2 RU 2688191C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cftr
- patient
- paragraphs
- pharmaceutically acceptable
- cystic fibrosis
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 16
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- CSOBIBXVIYAXFM-UHFFFAOYSA-N rpl-554 Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N2CCNC(N)=O)=O)C1=CC2=NC1=C(C)C=C(C)C=C1C CSOBIBXVIYAXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N ivacaftor Chemical group C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 21
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 20
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- UFSKUSARDNFIRC-UHFFFAOYSA-N lumacaftor Chemical group N1=C(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)C(C)=CC=C1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 UFSKUSARDNFIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 229960004508 ivacaftor Drugs 0.000 claims description 10
- 229960000998 lumacaftor Drugs 0.000 claims description 9
- AQWKVJFRGORALM-UHFFFAOYSA-N chembl1941089 Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C2=NNC(=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 AQWKVJFRGORALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 5
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- RDOBOPJBMQURAT-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(5-chloro-2-methoxyanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1NC1=NC(C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=CS1 RDOBOPJBMQURAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PQAYCXMQTUEDRD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(1h-indol-3-yl)acetyl]-methylamino]-2-phenyl-n-(4-propan-2-ylphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)N(C)C(=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 PQAYCXMQTUEDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBSMIPAMAXNXFS-UHFFFAOYSA-N 5-Nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 WBSMIPAMAXNXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 3
- 102200132105 rs193922525 Human genes 0.000 claims description 3
- QAOAOVKBIIKRNL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(tert-butylsulfanyl)-1-(4-chlorobenzyl)-5-(propan-2-yl)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC1=C(SC(C)(C)C)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 QAOAOVKBIIKRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000928278 Homo sapiens Natriuretic peptides B Proteins 0.000 claims description 2
- AXUZQJFHDNNPFG-UXBLZVDNSA-N MK 571 Chemical group CN(C)C(=O)CCSC(SCCC(O)=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 AXUZQJFHDNNPFG-UXBLZVDNSA-N 0.000 claims description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims description 2
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 claims description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 claims description 2
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 32
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 abstract 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 abstract 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 abstract 1
- CSOBIBXVIYAXFM-BYNJWEBRSA-N ensifentrine Chemical compound c-12cc(OC)c(OC)cc2CCn(c(n2CCNC(N)=O)=O)c-1c\c2=N/c1c(C)cc(C)cc1C CSOBIBXVIYAXFM-BYNJWEBRSA-N 0.000 description 89
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 54
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 26
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 RPL554 Chemical class 0.000 description 14
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 9
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 9
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 108020001823 ΔF508-CFTR Proteins 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 102100028163 ATP-binding cassette sub-family C member 4 Human genes 0.000 description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 4
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 4
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 101000986629 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 4 Proteins 0.000 description 4
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 4
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIMHYXZZCWVCMI-ZSOIEALJSA-N 4-[(z)-[4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-5-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1\C=C/1C(=O)N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=S)S\1 JIMHYXZZCWVCMI-ZSOIEALJSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000024632 Idiopathic bronchiectasis Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 108010040974 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator delta F508 Proteins 0.000 description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 3
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 3
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 3
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 102200132108 rs80034486 Human genes 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940005405 kalydeco Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102220002718 rs121908745 Human genes 0.000 description 2
- 102200128617 rs75961395 Human genes 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMHYXZZCWVCMI-RIYZIHGNSA-N 4-[(e)-[4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-5-ylidene]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1\C=C\1C(=O)N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(=S)S/1 JIMHYXZZCWVCMI-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 1
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 1
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229940098165 atrovent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;3-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCO.OC(=O)CCC(O)=O OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M chembl2134724 Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940085861 flovent Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003789 leukotriene receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940090585 serevent Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/05—Immunological preparations stimulating the reticulo-endothelial system, e.g. against cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений касается средства активации или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента. В этом качестве предложено применять 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его соль (варианты), применять его для производства лекарственного средства того же назначения и соответствующий способ (варианты). Предложены композиции 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она с антагонистом лейкотриенового рецептора или с потенциатором (корректором) CFTR (варианты) и продукт для активации или усиления CFTR (варианты). Технический результат: 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он эффективен при мутациях CFTR и не вызывает диареи. Изобретение можно использовать при лечении колита, болезни Крона, глютеновой болезни, синдрома раздраженной толстой кишки, нарушения всасывания желчной кислоты или дивертикулита, кистозного фиброза, панкреатита и синдрома Шегрена. 15 н. и 13 з.п. ф-лы, 19 ил., 9 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний, связанных с муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (CFTR), например, кистозного фиброза (CF).
Уровень техники
CFTR контролирует трансмембранную проводимость и секрецию Cl- в эпителиальных клетках. Таким образом, он контролирует движение жидкостей через мембраны. Недостаточная активность CFTR может привести к недостатку жидкостей в дыхательных путях или других органах, что является нежелательным.
Некоторые заболевания связаны с нарушением CFTR, в основном кистозный фиброз. Кистозный фиброз является наиболее распространенным смертельным генетическим заболеванием у людей европеоидной расы, и, как оценено, от 1 из 2000 до 1 из 3000 новорожденных в Евросоюзе страдают CF.
RPL554 (9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он) представляет собой двойной PDE3/PDE4 ингибитор и описывается в WO 00/58308. В качестве комбинированного PDE3/PDE4 ингибитора, RPL554, как известно, имеет как противовоспалительную, так и бронхолитическую активность. В WO 00/58308 предлагается применение ряда соединений, включая RPL554, в качестве противовоспалительных лекарственных средств для лечения симптомов ряда заболеваний, включая CF.
Хотя противовоспалительные лекарственные средства часто полезны для лечения симптомов некоторых состояний, связанных с нарушением CFTR, в области медицины все еще сохраняется потребность в лечениях, которые способны решать основную этиологию таких условий, посредством модуляции активности CFTR. В связи с этим ряд лекарственных средств, модифицирующих заболевание кистозный фиброз находятся в стадии разработки. Примером может служить ivacaftor (VX770), который описывается в WO 2011/0722241.
Лекарственными средствами, модифицирующими заболевание кистозный фиброз, являются различных категории лекарственных средств, относящиеся к противовоспалительным. Кроме того, ингибирование PDE3/PDE4 не обязательно связано с успешной активацией CFTR. Например, ингибитор PDE4 (фосфодиэстераза 4) рофлумиласт, как обнаружено, не оказывает влияние на секрецию Cl- в Т84 клетках толстой кишки человека (Liu et al., JPET, (2005), 314:846-854). Отсутствие влияния на секрецию Cl- наблюдалось для милринона (ингибитор PDE 3) после назального введения субъектам с CFTR дикого типа (WT), CFTR с ΔF508 мутацией, или CFTR с G551D мутацией (Smith et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (1999), 20:129-134). Ролипрам и Ro 20-1724 (оба ингибиторы PDE 4), как было обнаружено, не оказывают влияние на WT CFTR в СНО клетках (Chappe et al., British Journal of Pharmacology, (1998), 123:683-693).
Когда лекарственные средства, как обнаружено, активируют CFTR, они часто вызывают диарею в качестве побочного эффекта, что приводит к увеличению транспорта жидкостей в толстую кишку.
Сущность изобретения
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что RPL554 активно модулирует активность CFTR. RPL554, как было обнаружено, активирует CFTR в первичных бронхиальных эпителиальных клетках человека, а также монослоях CFBE (иммортализованная CF бронхиальная эпителиальная клеточная линия человека), стабильно экспрессирующих WT CFTR. Кроме того, RPL554 не имеет побочного эффекта диареи, обычно связанного с другими лекарственными средствами, активными при CFTR.
Также было обнаружено, что RPL554 может синергетически взаимодействовать с антагонистами лейкотриенового рецептора для активации CFTR, увеличивая ток Cl-.
RPL554 поэтому активен в качестве модифицирующего заболевание средства для лечения кистозного фиброза, и других заболеваний, связанных с нарушением CFTR.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает соединение для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из кистозного фиброза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), астмы, легкого заболевания легких, бронхита, бронхоэктаза, идиопатического бронхоэктаза, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, воспаления синуса, риносинусита, CFTR-связанного метаболического синдрома (CRMS), панкреатита, идиопатического хронического панкреатита и синдрома Шегрена, или для профилактики мужского бесплодия, вызванного врожденным отсутствием семявыводящих протоков, у пациента посредством модуляции активности CFTR, где соединение представляет собой 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Предпочтительно, соединение применяется, как описано далее в настоящей заявке, для лечения или профилактики кистозного фиброза посредством модуляции активности CFTR.
У пациентов с кистозным фиброзом имеется недостаточный перенос жидкости по дыхательным путям, что приводит к вязкой жидкости, что является нежелательным. Настоящее изобретение поэтому также обеспечивает соединение для применения для увеличения подвижности слизи и/или уменьшения вязкости слизи, или для применения для облегчения очищения слизистых путей от слизистой оболочки, у пациента, страдающего от кистозного фиброза, где соединение представляет собой 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую (i) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и (ii) антагонист лейкотриенового рецептора.
Настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую (i) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и (ii) потенциатор CFTR или корректор CFTR.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 показаны результаты тестов на активацию дикого типа (WT) CFTR в монослоях бронхиальных эпителиальных клеток кистозного фиброза (CFBE) в камерах Уссинга посредством RPL554 и форсколина.
На Фиг. 2 показана зависимость от времени для активации WT CFTR в монослоях клеток CFBE посредством RPL554, генистеина и форсколина.
На Фиг. 3 показана зависимость от времени для активации WT CFTR в первичных бронхиальных эпителиальных клетках (НВЕ) человека.
На Фиг. 4 показана зависимо реакции от концентрации форсколина (Fsk) для тока CFTR в клетках яичника китайского хомячка (СНО).
На Фиг. 5 показана чувствительность CFTR в клетках СНО к CFTR ингибитору Inh-172.
На Фиг. 6 показана зависимость от концентрации RPL554 в качестве усилителя CFTR в клетках СНО.
На Фиг. 7 показана зависимость от времени активации CFTR посредством RPL554 и ингибирования посредством Inh-172.
На Фиг. 8 показано сравнение эффектов RPL554 и VX770 на WT CFTR в клетках СНО в ходе субмаксимальной стимуляции форсколином.
На Фиг. 9 показаны результаты активности потенциатора для RPL554 в клетках CFBE, экспрессирующих ΔF508 CFTR.
На Фиг. 10 показано усиление WT CFTR в клетках CFBE WT после 1 мкМ форсколина.
На Фиг. 11 показана зависимость от времени для усиления с помощью RPL554 дикого типа WT-CFTR в клетках CFBE WT после стимуляции с помощью форсколина.
На Фиг. 12 показана стимуляция токов Cl- посредством MRP4 ингибитора (MK571) в низкотемпературных скорректированных CFBE ΔF508-CFTR клетках.
На Фиг. 13 показана активация RPL554 токов Cl- с помощью RPL554 в низкотемпературных скорректированных CFBE ΔF508-CFTR клетках.
На Фиг. 14 показаны результаты для MK571 (MRP4inh) + стимуляция для DMSO, RPL554 и IBMX.
На Фиг. 15 показаны результаты после предварительной обработки MK571 (MRP4inh) для DMSO, RPL554 и IBMX.
На Фиг. 16 показана зависимость от времени для активации и усиления CFTR в НВЕ клетках пациента ΔF508/R117H.
На Фиг. 17 показано сравнение общей активации CFTR в НВЕ клетках пациента ΔF508/R117H с обработкой с помощью RPL554 и VX770 (Ivacaftor) после контроля, аденозина и форсколина при низкой и высокой концентрациях.
На Фиг. 18 показано влияние на измеренный ISC для RPL554 самого по себе ("контроль") или в комбинации с Lumacaftor ("Lumacaftor") после стимуляции форсколином.
На Фиг. 19 показана зависимость от времени для RPL554 усиления CFTR в клетках НВЕ после стимуляции форсколином.
Подробное описание изобретения
RPL554
9,10-Диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он может обозначаться как RPL554. RPL554 имеет следующую структуру:
Систематические названия дл] RPL554 включают 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он и N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]-изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевина.
Соединением, применяемым для лечения согласно настоящему изобретению, может быть RPL554 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты представляет собой соль фармацевтически приемлемой кислоты.
Во избежание сомнений, RPL5545 может, при желании, применяться в форме сольвата. Кроме того, во избежание сомнений, RPL554 может применяться в любой таутомерной форме.
Заболевания и состояния
RPL554 может активировать, стимулировать и усиливать CFTR. RPL554, поэтому, может лечить заболевания и состояния посредством модуляции активности CFTR. CFTR экспрессируется в ряде типов клеток и в частности в эпителиальных клетках. Функция CFTR состоит в обеспечении хлоридного канала через мембрану клетки, которые вырабатывают слизь, пот, слюну и слезы. Эти каналы имеют жизненно важное значение для функции нескольких органов, в том числе легких, поджелудочной железы и пищеварительной системы. Многие заболевания и состояния, связанные с функцией CFTR. В частности, они включают кистозный фиброз, нарушения со стороны поджелудочной железы (например, идиопатический панкреатит) и мужское бесплодие, вызванное врожденным отсутствием семявыводящих протоков.
Активность белка CFTR была связана с проблемами, влияющими на пищеварительную и дыхательную системы, в дополнение к состояниям, описанным выше. Как правило, RPL554 может применяться для лечения состояний, связанных с функцией CFTR, посредством модуляции активности CFTR. Такие состояния хорошо известны.
Заболеваниями или состояниями, которые можно лечить или предотвращать, как правило, выбираются из следующих: кистозный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), астма, легкое заболевание легких, бронхит, бронхоэктаз, идиопатический бронхоэктаз, аллергический бронхолегочный аспергиллез, воспаление синуса, риносинусит, CFTR-связанный метаболический синдром (CRMS), панкреатит, идиопатический хронического панкреатит и синдром Шегрена, или заболеванием или состоянием, которое может быть предотвращено, является мужское бесплодие, вызванное врожденным отсутствием семявыводящих протоков. Например, заболеванием или состоянием может быть кистозный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), легкая астма, тяжелая астма, легкое заболевание легких, хронического бронхит, хронического бронхоэктаз, идиопатический хронического бронхоэктаз, аллергический бронхолегочный аспергиллез, хронического воспаление синуса, хронического риносинусит, CFTR-связанный метаболический синдром (CRMS), острый панкреатит, хронического панкреатит, идиопатический острый панкреатит, идиопатический хронического панкреатит, синдром Шегрена или мужское бесплодие, вызванное врожденным отсутствием семявыводящих протоков.
Предпочтительно заболеванием или состоянием является кистозный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), бронхит, бронхоэктаз, идиопатический бронхоэктаз, аллергический бронхолегочный аспергиллез, воспаление синуса, риносинусит, CFTR-связанный метаболический синдром (CRMS), панкреатит или идиопатический хронического панкреатит. Более предпочтительно, заболеванием или состоянием является кистозный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), аллергический бронхолегочный аспергиллез, воспаление синуса, риносинусит, CFTR-связанный метаболический синдром (CRMS) или идиопатический хронического панкреатит. Наиболее предпочтительно заболеванием или состоянием является кистозный фиброз.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает RPL554 для применения для лечения или профилактики кистозного фиброза посредством модуляции активности CFTR, в частности для применения для лечения кистозного фиброза посредством модуляции CFTR.
Предпочтительно, модуляция активности CFTR включает активацию CFTR, стимуляцию CFTR или усиление CFTR. Более предпочтительно, модуляция активности CFTR включает активацию CFTR.
Соединение может применяться для усиления подвижности слизи или уменьшения вязкости слизи, у пациента, страдающего от кистозного фиброза. Соединение может применяться для облегчения очистки дыхательных путей от слизистой оболочки, у пациента, страдающего от кистозного фиброза.
Пациенты
RPL554 может модулировать активность CFTR дикого типа или мутанта CFTR. Как правило, пациент имеет мутацию CFTR. Большое число мутаций CFTR было обнаружено от индивидуумов, страдающих от CF и других CFTR-связанных нарушений. Примеры общих мутаций включают F508del (ΔF508), G542X, G551D, N1303K, W1282X, R117H, R553X, Р537Н, G85E, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, I507del (ΔI507), 1898+1G->A, 1898+5G->T, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 3898insC, 3120+1kbdel8.6kb, и 711+1G->T. Такие мутации могут быть классифицированы по их действию. Существует 6 классов мутаций CFTR. Как правило, мутацией CFTR является мутация класса III или класса IV. Например, мутацией может быть мутация синхронизации. Мутацией синхронизации является мутация, которая уменьшает открытие канала в белках CFTR в мембране. Мутацией CFTR может быть ΔF508, R117H, G542X, G551D, N1303K или WI282X. Предпочтительно, мутацией CFTR является ΔF508, R117H или G551D, например, ΔF508. Например, пациент может иметь ΔF508 мутацию или R117H мутацию, или как ΔF508, так и R117H мутации.
RPL554, как было показано, особенно эффективен при модуляции мутации R117H в CFTR, которая вызывает нарушения проводимости и синхронизации. Мутации CFTR, которые вызывают дефекты синхронизации, могут быть классифицированы как мутации класса III. Примеры мутаций класса III включают G551D, G178R, G551S, S549N и G1349D. Мутации CFTR, которые вызывают дефекты проводимости, классифицируются как мутации класса IV. Примеры мутаций класса IV включают R117H, R347P, R117C и R334W. Таким образом, пациент может иметь мутацию CFTR, выбранную из G551D, G178R, G551S, S549N, G1349D, R117H, R117C, R347P и R334W. Это примеры мутаций синхронизации CFTR. Как правило, пациент имеет мутацию CFTR, которой является R117H или G551D.
Другие мутации CFTR классифицируются как мутации CFTR класса I, класса II, класса V и класса VI. Для мутаций класса I, CFTR не продуцируется. Примеры мутаций класса I включают G542X, W1282X, R553X и 621+1G?T. У пациентов, имеющих мутацию CFTR класса II, имеется нарушение в миграции белка CFTR в плазматическую мембрану. Примеры мутаций класса II включают F508del (ΔF508), N1303K, I507del (ΔI507) и R560T. Для мутаций класса V, уменьшается синтез CFTR. Примеры мутаций класса V включают 3849+10kbC?T, 2789+5G?A, 3120+1G?A и 5Т. У пациентов, имеющих мутацию CFTR класса VI, имеется нарушение стабильности продуцированного белка CFTR. Примеры мутаций класса VI включают 4326delTC, Q1412X и 4279insA.
Пациент может иметь гомозиготную или гетерозиготную мутацию CFTR. Часто пациент является гомозиготным или гетерозиготным с мутацией класса III или класса IV. Как правило, пациент является гомозиготным с двумя копиями мутации класса III или класса IV, или гетерозиготный с копией мутации класса III или класса IV и копией мутации класса I, II, V или VI.
Пациент может быть гетерозиготным класса III/класса I, гетерозиготным класса IV/класса I, гетерозиготным класса III/класса II, гетерозиготным класса IV/класса II, гетерозиготным класса III/класса V, гетерозиготным класса IV/класса V, гетерозиготным класса III/класса VI или гетерозиготным класса IV/класса VI, где гетерозиготный класса Х/класса Y означает, что одна аллель несет мутацию CFTR класса X, и другая аллель несет мутацию класса Y. Например, пациент может быть гетерозиготным с одной аллелью, проявляющей R117H мутацию CFTR, и другой аллелью, проявляющей ΔF508 мутацию CFTR. Альтернативно, пациент может быть гетерозиготным с одной аллелью, проявляющей G551D мутацию CFTR, и другой аллелью, проявляющей ΔF508 мутацию CFTR.
Как указано выше, побочным эффектом, наблюдаемым при применении некоторых лекарственных средств, активных при модуляции CFTR, является диарея. Диарея является нежелательным побочным эффектом, который может ограничить применение лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, так как пациент может не желать или не иметь возможности принимать лекарственное средство в виду этого побочного эффекта. Это особенно касается пациентов, которые уже страдают от диареи или подвержены диареи.
Клинические исследования показывают, что RPL554 не вызывает диарею у пациентов. Соответственно, RPL554 может применяться для лечения пациента, который подвержен или страдает от диареи. Подверженность диареи может быть связана с одним из целого ряда причин, например, наследственная предрасположенность к диареи, предрасположенность к диареи из-за факторов окружающей среды, или предрасположенность к диареи, вызванная предварительно существующим состоянием. Предварительно существующим состоянием этого типа является, как правило, состояние пищеварительной системы.
Как правило, указанным пациентом, страдающим от или подверженным диареи, является пациент, страдающий от язвенного колита, болезни Крона, микроскопического колита, глютеновой болезни, синдрома раздраженной толстой кишки, нарушения всасывания желчной кислоты или дивертикулита. Диарея может быть вызвана рядом состояний, таких как вирусные инфекции, бактериальные инфекции, язвенный колит, болезнь Крона, микроскопический колит, глютеновая болезнь, синдром раздраженной толстой кишки, нарушение всасывания желчной кислоты, дивертикулит или аллергия.
Фармацевтическая композиция
RPL554 может присутствовать в фармацевтической композиции. Как правило, фармацевтическая композиция может содержать RPL554 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Фармацевтическая композиция может быть такой, как описано далее.
Фармацевтические композиции могут вводиться субъекту любым подходящим путем введения, включая, но без ограничения к этому, ингаляционный, пероральный, назальный, местный (включая трансдермальный) и парентеральный пути введения. Введение посредством ингаляции является предпочтительным. Кроме того, композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться, например перорально, в виде множества доз в день, в виде одной ежедневной дозы или одной еженедельной дозы. Необходимо понимать, что любая форма активных агентов, применяемых в композиции согласно настоящему изобретению, (т.е. свободное основание, фармацевтически приемлемая соль, сольват и т.д.), которая является подходящей для конкретного способа введения, может применяться в фармацевтических композициях, описанных в настоящей заявке.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, как правило, содержат терапевтически эффективное количество активного агента. Специалистам в данной области техники будет понятно, однако, что фармацевтическая композиция может содержать более чем терапевтически эффективное количество, т.е., валовые составы, или менее чем терапевтически эффективное количество, т.е., отдельные однократные дозы, предназначенные для многократного введения для достижения терапевтически эффективного количества. В одном варианте выполнения настоящего изобретения, композиция будет содержать около 0.01-95 мас. % активного агента, включая около 0.01-30 мас. %, как например, около 0.01-10 мас. %, где точное количество зависит от самой композиции, пути введения, частоты введения доз и т.д. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, композиция, подходящая для ингаляции, например, содержит около 0.01-30 мас. % активного агента, или еще в одном варианте выполнения настоящего изобретения композиция содержит около 0.01-10 мас. % активного агента.
Любой обычный носитель или эксципиент может применяться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению. Выбор конкретного носителя или эксципиента, или комбинаций носителей или эксципиентов, будет зависеть от способа введения, применяемого для лечения конкретного субъекта или вида медицинского состояния или болезненного состояния. В этом отношении, получение подходящей композиции для конкретного способа введения будет находиться в рамках компетенции специалиста в фармацевтической области. Кроме того, носители или эксципиенты, применяемые в таких композициях, являются коммерчески доступными. В качестве дальнейшей иллюстрации, обычные методики получения композиций описываются в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (2000); and H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (1999).
Типичные примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей включают, но без ограничения к этому, следующие: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза, и ее производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; ржаной солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао масло и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферизующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический соляной раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; сжатые газы-пропелленты, такие как хлорфторуглероды и гидрофторуглероды; и другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических композициях.
Фармацевтические композиции, как правило, получают путем тщательного и непосредственного смешивания или перемешивания активного агента/активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем и один или более необязательными ингредиентами. Полученная равномерно перемешанная смесь может затем быть формована или загружена в таблетки, капсулы, пилюли, канистры, картриджи, дозаторы и тому подобное с применением обычных методик и оборудования.
Как правило, фармацевтические композиции подходят для ингаляционного введения. Фармацевтическая композиция может вводиться посредством ингалятора сухого порошка (DPI) или ингалятора отмеренных доз (MDI).
Подходящие композиции для ингаляционного введения, как правило, находятся в форме аэрозоля или порошка, например, композиция в виде сухого порошка. Такие композиции, как правило, вводят с применением хорошо известных устройств для введения, таких как, аэрозольный ингалятор, ингалятор сухого порошка или ингалятор отмеренных доз, примеры которых описаны далее.
Альтернативно, композиция, содержащая активный агент(ы)/активный ингредиент(ы), может вводиться путем ингаляции с применением аэрозольного ингалятора. Такие аэрозольные устройства, как правило, производят высокоскоростной поток воздуха, который вызывает распыление композиции в виде тумана, который переносится в дыхательные пути субъекта. Соответственно, когда полученный в виде композиции для применения в аэрозольном ингаляторе, активный агент(ы)/активный ингредиент(ы), как правило, растворяется в подходящем носителе для образования раствора. Альтернативно, активный агент(ы)/активный ингредиент(ы) может быть микронизирован и объединен с подходящим носителем с образованием суспензии микронизированных частиц респирабельного размера, где микронизированный, как правило, определяется как имеющий частицы, в которых по меньшей мере 90 процентов частиц имеют средний массовый диаметр менее чем около 10 мкм. Термин "средний массовый диаметр" означает диаметр, такой что половина массы частиц содержится в частицах с большим диаметром, и половина содержится в частицах с меньшим диаметром.
Подходящие аэрозольные устройства включают ингалятор RespimatR™ Soft Mist™ (Boeчinger Ingelheim), AERxR™ Pulmonary Delivery System (Aradigm Corp.) и PARI LC Плюс Reusable Nebulizer (Pari GmbH). Примерная композиция для применения в аэрозольном ингаляторе (ингаляторе с распылением) содержит изотонический водный раствор, содержащий от около 0,05 мкг/мл до около 10 мг/мл RPL554. В одном варианте выполнения настоящего изобретения такой раствор имеет pH около 3.5-6.0.
Альтернативно, композиция, содержащая активный агент(ы)/активный ингредиент(ы), может вводиться путем ингаляции посредством ингалятора сухого порошка (DPI). Такие DPI, как правило, вводят активный агент в виде свободнотекучего порошка, который диспергируется в потоке воздуха субъекта в ходе вдоха. Для достижения состояния свободнотекучего порошка, активный агент(ы)/активный ингредиент(ы), как правило, получают в виде композиции с подходящими эксципиентами, такими как лактоза, крахмал, маннит, декстроза, полимолочная кислота, полилактид-со-гликолид, и их комбинации. Как правило, активный агент(ы)/активный ингредиент(ы) микронизируется и объединяется с эксципиентами с образованием смеси, подходящей для ингаляции. Соответственно, в одном варианте выполнения настоящего изобретения, активный агент(ы)/активный ингредиент(ы) находится в микронизированной форме. Например, композиция согласно настоящему изобретению для применения в DPI содержит сухую лактозу, имеющую размер частиц от около 1 мкм до около 100 мкм (например, сухая измельченная лактоза), и микронизированные частицы активного агента. Такая композиция в виде сухого порошка может быть получена, например, путем объединения лактозы с активным агентом и затем сухого смешивания компонентов. Альтернативно, если желательно, активный агент может быть получен в виде композиции без эксципиента. Композиция затем, как правило, загружается в DPI, или в картриджи или капсулы для ингалятора для применения с DPI. DPI хорошо известны специалистам в данной области техники, и многие такие устройства являются коммерчески доступными, где типичные устройства включают AerolizerR™ (Novartis), Airmax™ (IVAX), ClickHalerR™ (Innovata Biomed), DiskhalerR™ (GlaxoSmithKline), DiskusR™ or Accuhaler (GlaxoSmithKline), EasyhalerR™ (Orion Pharma), Eclipse™ (Aventis), FlowCapsR™ (Hovione), HandihalerR™ (Boehringer Ingelheim), PulvinalR™ (Chiesi), RotahalerR™ (GlaxoSmithKline), SkyeHaler™ or Certihaler™ (SkyePharma), Twisthaler (Schering-Plough), TurbuhalerR™ (AstraZeneca), UltrahalerR™ (Aventis), и тому подобное.
Альтернативно, композиция, содержащая активный агент, может вводиться посредством ингаляции с применением ингалятора отмеренных доз (MDI). Такие MDI, как правило, выгружают отмеренное количество активного агента с применением сжатого газа-пропеллента. Композиции в виде отмеренных доз таким образом, как правило, содержат раствор или суспензию активного агента в сжиженном пропелленте, как например хлорофторуглерод, такой как CCl3F, или гидрофторалкан (HFA), такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (HFA 227), хотя HFA в общем являются предпочтительными, так как хлорофторуглероды оказывают воздействие на озоновый слой. Дополнительные необязательные компоненты HFA композиций включают со-растворители, такие как этанол или пентан, и поверхностно-активные вещества, такие как сорбит триолеат, олеиновая кислота, лецитин и глицерин. Смотрите, например, патент США №5,225,183, автором которого являются Purewal et al., ЕР 0717987 А2 (компания Minnesota Mining and Manufacturing), и WO 92/22286 (компания Minnesota Mining and Manufacturing). Примерная композиция для применения в MDI содержит около 0.01-5 мас. % активного агента; около 0-20 мас. % этанола; и около 0-5 мас. % поверхностно-активного вещества; где оставшуюся часть составляет HFA пропеллент. Такие композиции, как правило, получают путем добавления охлажденного или сжатого гидрофторалкана в подходящий контейнер, содержащий активный агент, этанол (если присутствует) и поверхнотно-активное вещество (если присутствует). Для получения суспензии, активный агент микронизируют и затем объединяют с пропеллентом. Композицию затем загружают в аэрозольную канистру, которая образует часть MDI. MDI хорошо известны специалистам в данной области техники, и многие такие устройства являются коммерчески доступными, где типичные устройства включают AeroBid Inhaler System (Forest Pharmaceuticals), Atrovent Inhalation Aerosol (Boehringer Ingelheim), FloventR™ (GlaxoSmithKline), Maxair Inhaler (3M), ProventilR™ Inhaler (Schering), SereventR™ Inhalation Aerosol (GlaxoSmithKline) и тому подобное. Альтернативно, композиция в виде суспензии может быть получена путем распыления с сушкой покрытия из поверхностно-активного вещества на микронизированные частицы активного агента. Смотрите, например, WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) и WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.).
Дополнительные примеры способов получения респирабельных частиц и композиций и устройств, подходящих для дозированной ингаляции, описаны в патентах США №5,874,063, авторами которого являются Briggner et al.; №5,983,956. авторами которого являются Trofast; №6,221,398, авторами которого являются Jakupovic et al.; №6,268,533, авторами которого являются Gao et al.; №6,475,524, авторами которого являются Bisrat et al.; и №6,613,307, автором которого является Cooper.
Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть подходящими для перорального введения. Подходящие фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в виде капсул, таблеток, пилюль, пастилок, саше, драже, порошков, гранул, или в виде раствора, или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле; или в виде эликсира или сиропа и тому подобного; где каждая из форм содержит определенное количество активного агента.
В случае предназначения для перорального введения в виде твердой лекарственной формы (т.е., в виде капсул, таблеток, пилюль и тому подобного), композиция, как правило, будет содержать активный агент и один или более фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или фосфат дикальция. Твердые лекарственные формы могут также содержать: наполнители или добавки, такие как крахмалы, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинил пирролидон, сахароза и/или камедь; гигроскопические вещества, такие как глицерин; распадающиеся вещества, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты, и/или карбонат натрия; добавки для замедления растворения, такие как парафин; ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и/или глицерин моностеарат; абсорбенты, такие как каолин и/или бентонитовая глина; смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и/или их смеси; окрашивающие агенты; и буферизующие агенты.
Агенты высвобождения, смачивающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в фармацевтических композициях. Примерные покрывающие агенты для таблеток, капсул, пилюль и тому подобного, включают применяемые для энтеральных покрытий, такие как целлюлозы ацетат фталат, поливинил ацетат фталат, гидроксипропилеметилцеллюлозы фталат, сополимеры метакриловой кислоты и сложного эфира метакриловой кислоты, целлюлозы ацетат тримеллитат, карбоксиметил этил целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, и тому подобное. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, натрия метабисульфат, натрия сульфит и тому подобное; растворимые в масле антиоксиданты, такие как аскорбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобное; и металл-хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное.
Композиции могут также быть составлены для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения активного агента с применением, в качестве примера, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях, или других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать опалесцирующие агенты и могут быть получены таким образом, что они высвобождают активный агент только, или предпочтительно, в определенной части желудочно-кишечного тракта, при необходимости, замедленным образом. Примеры вставляемых композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски. Активный агент может также быть получен в микро-инкапсулированной форме, при необходимости, с одним или более вышеописанных эксципиентов. Подходящие жидкие лекарственные формы для перорального введения, в качестве иллюстрации, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Жидкие лекарственные формы, как правило, содержат активный агент и инертный разбавитель, такой как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат бензиловый спирт бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (например, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Суспензии могут содержать суспендирующие агенты, такие как например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовую камедь и их смеси.
В случае если они предназначены для перорального введения, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть упакованы в виде единичной дозированной формы. Термин «единичная дозированная форма» означает физически дискретную единицу, подходящую для дозирования субъекту, т.е. каждая единица содержит предварительно определенное количество активных агентов, рассчитанное для оказания желательного терапевтического действия или по отдельности или в сочетании с одной или несколькими дополнительными единицами. Например, такая единичная дозированная форма может представлять собой капсулы, таблетки, пилюли и тому подобное.
Композиции согласно настоящему изобретению можно также вводить парентерально (например, подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутрибрюшинной инъекцией). Для такого введения активный агент представляют в стерильном растворе, суспензии или эмульсии. Репрезентативные растворители для получения таких составов включают воду, солевой раствор, спирты с низкой молекулярной массой, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, масла, желатин, эфиры жирных кислот, такие как этилолеат и тому подобное. Типичным парентеральным составом является стерильный водный раствор активного агента с pH 4-7. Парентеральные составы могут содержать также один или несколько солюбилизаторов, стабилизаторов, консервантов, смачивающих агентов, эмульгаторов и диспергирующих агентов. Этим составам может быть придана стерильность посредством применения стерильной инъецируемой среды, стерилизующего агента, фильтрования, облучения или нагревания.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут вводиться трансдермально с применением известных систем и эксципиентов для трансдермальной доставки. Например, активные агенты могут быть смешаны с усилителями проницаемости, такими как пропиленгликоль, монолаурат полиэтиленгликоля, азациклоалкан-2-оны и тому подобные, и введены в пластырь или аналогичную систему доставки. Дополнительные эксципиенты, включая гелеобразующие агенты, эмульгаторы и буферы, могут применяться в таких трансдермальных композициях при желании.
Доза
Терапевтически эффективное количество соединения, как описано в настоящей заявке, вводится пациенту. В лечениях согласно настоящему изобретению, RPL554 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты могут обеспечиваться в любой подходящей дозе. Типичная доза составляет от 0.1 мкг до 100 мг в соответствии с активностью конкретного соединения, возрастом, массой и состояниями субъекта, подлежащего лечению, вида и серьезности заболевания и частоты и пути введения. Количество RPL554, присутствующее в однократной дозе, может составлять от 1 мкг до 50 мг, от 1 мкг до 10 мг, от 1 мкг до 1 мг, от 1 мкг до 500 мкг, от 1 мкг до 100 мкг или от 1 мкг до 50 мкг (т.е. 0.001 мг - 0.050 мг). Альтернативно, количество RPL554, присутствующее в однократной дозе, может составлять от 1 мкг до 50 мг, от 10 мкг до 50 мг, от 100 мкг до 50 мг или от 250 мкг до 50 мг. Доза RPL554 может составлять от 1 мг/кг до 500 мг/кг, или от 50 мг/кг до 250 мг/кг (кг массы пациента). Доза может вводиться так часто, как требуется. Это может происходить как и когда требуется доза, или может следовать режиму, такому как три или более раз ежедневно, дважды ежедневно, один раз ежедневно, три или более раз в неделю, дважды в неделю или один раз в неделю.
Предпочтительно, активный агент для модуляции CFTR вводится посредством ингаляции.
Лечение активным соединением, как описано в настоящей заявке, как правило содержит введение терапевтически эффективного количества активного соединения (соединений).
Комбинация
Авторами настоящего изобретения обнаружено, что RPL554 и антагонисты лейкотриенового рецептора имеют аддитивный или синергетический эффект при активации CFTR. Комбинации лекарственных средств, в которых активные ингредиенты действуют через различные физиологические пути и все же достигают аддитивной или синергетической активности, особенно полезны. Часто терапевтическое преимущество возникает потому, что комбинация может достигать терапевтически полезного эффекта с применением более низких концентраций каждого активного компонента. Это обеспечивает сведение к минимуму побочных эффектов лекарственного средства. Таким образом, комбинация может быть составлена таким образом, что каждый активный ингредиент присутствует в концентрации, которая является субклинической в клетках, отличных от целевых клеток заболевания. Комбинация, тем не менее, терапевтически эффективна в целевых клетках, которые реагируют на оба ингредиента.
Настоящее изобретение поэтому обеспечивает композицию, содержащую RPL554 и антагонист лейкотриенового рецептора. Антагонистом лейкотриенового рецептора является, как правило, антагонист D4 лейкотриенового рецептора. Предпочтительно, антагонист лейкотриенового рецептора представляет собой ингибитор белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 4 (MRP4).
Антагонистом лейкотриенового рецептора может быть MK-571, MK-886, монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст.
Композиция, содержащая два активных ингредиента, как описано в настоящей заявке, может представлять собой фармацевтическую композицию. Композиция может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов могут быть такими, как описано в настоящей заявке. Композиция может вводиться, как описано в настоящей заявке. Например, композиция может вводиться посредством ингаляции.
Два активных ингредиента могут быть в виде свободной или фиксированной комбинации. Предпочтительно, два активных ингредиента находятся в виде фиксированной комбинации. Например, они могут быть перемешаны.
Настоящее изобретение обеспечивает композицию, как описано в настоящей заявке, для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR.
Настоящее изобретение обеспечивает применение 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения лекарственного средства для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR в комбинации с антагонистом лейкотриенового рецептора, как описано в настоящей заявке.
Настоящее изобретение обеспечивает применение антагониста лейкотриенового рецептора, как описано в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR в комбинации с 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-оном или его фармацевтически приемлемой солью присоединения кислоты.
Доза каждого из активных ингредиентов может быть независимо, как описано выше для RPL554. Комбинация двух активных ингредиентов, или каждый ингредиент сам по себе, может вводиться посредством ингаляции, как описано в настоящей заявке.
Авторами настоящего изобретения также обнаружено, что (i) RPL554 и (ii) потенциатор CFTR или корректор CFTR имеет аддитивный или синергетический эффект при активации или усилении CFTR. Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает композицию, содержащую RPL554 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и потенциатор CFTR. Настоящее изобретение также обеспечивает композицию, содержащую RPL554 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и корректор CFTR.
Композицией, содержащей два активных ингредиента, как описано в настоящей заявке, может быть фармацевтическая композиция. Композиция может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов могут быть такими, как описано в настоящей заявке. Композиция может вводиться, как описано в настоящей заявке. Например, композиция может вводиться посредством ингаляции.
Два активных ингредиента могут быть в форме фиксированной или свободной комбинации. Предпочтительно, два активных ингредиента находятся в форме фиксированной комбинации. Например, они могут быть смешаны.
Потенциатором CFTR может быть любой подходящий потенциатор CFTR. Например, потенциатором CFTR может быть VX770 (Ivacaftor), QBW251, NPPB (5-нитро-2-(3-фенилпропиламино)-бензоат), VRT532 (4-метил-2-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)фенол), PG-01 (N-метил-N-[2-[[4-(1-метилэтил)фенил]амино]-2-1H-индол-3-ацетамид), или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты одного из этих соединений. VX-770 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты являются предпочтительными. Известное лекарственное средство VX-770 (Ivacaftor, Kalydeco®) одобрено для лечения кистозного фиброза у пациента с G551D мутацией и имеет структуру
и формулу N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.
Корректором CFTR может быть любой подходящий корректор CFTR или его любая фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты. Например, корректором CFTR является, как правило, VX809 (Lumacaftor, 3-{6-{[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил}бензойная кислота), VX661 (1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1Н-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид), Corr-4а (N-{2-[(5-хлор-2-метоксифенил)амино]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}бензамид), VRT532 (4-метил-2-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)фенол) или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты одного из этих соединений. Lumacaftor или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты являются предпочтительными.
Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает композицию, содержащую
(i) RPL554 или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и
(ii) потенциатор CFTR или корректор CFTR. Как правило, компонентом (ii) является потенциатор CFTR.
Настоящее изобретение также обеспечивает продукт, содержащий (a) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и (b) потенциатор CFTR или корректор CFTR для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR.
Как правило, продукт содержит (a) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и (b) N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR.
Настоящее изобретение также обеспечивает 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR в комбинации с потенциатором CFTR или корректором CFTR.
Настоящее изобретение также обеспечивает потенциатор CFTR или корректор CFTR для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR в комбинации с 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-оном или его фармацевтически приемлемой солью присоединения кислоты.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения лекарственного средства для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR в комбинации с потенциатором CFTR или корректором CFTR.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение потенциатора CFTR или корректора CFTR для получения лекарственного средства для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR в комбинации с 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-оном или его фармацевтически приемлемой солью присоединения кислоты.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке, у пациента, как описано в настоящей заявке, посредством модуляции активности CFTR, где способ включает введение пациенту (а) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и (b) потенциатора CFTR или корректора CFTR.
Пациент, подлежащий лечению комбинацией RPL554 и потенциатора CFTR или корректора, как правило, имеет мутацию CFTR, которая может быть мутацией CFTR класса III или класса IV. Как обсуждается выше, RPL554 является особенно эффективным при модуляции активности CFTR, в результате мутаций синхронизации или проводимости, таких как мутации CFTR класса III и класса IV, соответственно. Потенциаторы CFTR и корректоры CFTR могут быть эффективными при коррекции или усилении активности CFTR, в результате мутаций, отличных от мутаций синхронизации и проводимости, например, мутаций класса I, II, V или VI, как описано выше. Корректоры CFTR могут быть особенно эффективными при коррекции активности CFTR в результате мутаций CFTR класса II.
Пациенты, страдающие от кистозного фиброза и других нарушений, связанных с CFTR, могут быть гомозиготными или гетерозиготными носителями дефективных генов CFTR. Часто, пациенты, страдающие от кистозного фиброза являются гомозиготными носителями ΔF508 мутации. Комбинация RPL554 и потенциатора или корректора CFTR может быть особенно эффективной при лечении пациентов, которые являются гетерозиготными носителями мутаций CFTR. В частности, гетерозиготные пациенты, имеющие мутацию синхронизации или проводимости на одной аллели и другую мутацию (не синхронизации или не проводимости) CFTR на другой аллели, могут лечиться путем применения этой комбинации, потому что корректор CFTR корректирует миграцию дефектов, и RPL554 модулирует активность дефектов, возникающих в результате мутаций синхронизации или проводимости. Например, пациент может быть гетерозиготным с одной аллелью, проявляющей мутацию CFTR класса III или класса IV, и другой аллелью, проявляющей мутацию CFTR класса II. Пациент может быть гетерозиготным класса III/класса I, гетерозиготным класса IV/класса I, гетерозиготным класса III/класса II, гетерозиготным класса IV/класса II, гетерозиготным класса III/класса V, гетерозиготным класса IV/класса V, гетерозиготным класса III/класса VI или гетерозиготным класса IV/класса VI, где гетерозиготный класса Х/класса Y означает, что одна аллель несет мутацию CFTR класса X, и другая аллель несет мутацию класса Y. Например, пациент может быть гетерозиготным с одной аллелью, проявляющей R117H мутацию CFTR, и другой аллелью, проявляющей ΔF508 мутацию CFTR. Альтернативно, пациент может быть гетерозиготным с одной аллелью, проявляющей G551D мутацию CFTR, и другой аллелью, проявляющей ΔF508 мутацию CFTR.
Доза каждого из активных ингредиентов может быть независимо как описано выше для RPL554. Комбинация двух активных ингредиента, или каждый ингредиент сам по себе, может вводиться посредством ингаляции, как описано в настоящей заявке.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Однако они не ограничивают настоящее изобретение каким-либо образом. В связи с этим, важно понимать, что конкретные анализы, применяемые в разделе Примеры, предназначены только для обеспечения индикации активности. Есть много анализов, доступных для определения такой активности, и, следовательно, отрицательный результат в каком-либо конкретном анализе не является определяющим.
Примеры
Пример 1 - Тест на активность активатора на WT CFTR в монослоях CFBE
RPL554 добавили точно при трех концентрациях (0.1, 1.0, 10 мкМ) к бронхиальеым эпителиальным монослоям кистозного фиброза (CFBE), экспрессирующим WT CFTR. DMSO (диметилсульфоксид) применяли в качестве отрицательного контроля. Генистеин (50 мкМ) и форсколин (10 мкМ) применяли в качестве положительных контролей. Результаты показаны на Фиг. 1 и 2, которые демонстрируют, что RPL554 сам по себе может активировать каналы WT CFTR в CFBE монослоях.
Пример 2 - Тест на активность активатора на WT CFTR в первичных клетках НВЕ
После предварительной обработки с 100 нМ амилорида для ингибирования токов ENaC, добавили RPL554 или форсколин (10 мкМ; апикально), а затем последовательно генистеин (50 мкМ; апикально), CFTRinh-172 и АТР (100 мкМ). Результаты показаны на Фиг. 3, которые демонстрируют, что RPL554 сам по себе может активировать WT CFTR каналы в весьма деференцированных первичных НВЕ монослоях.
Пример 3 - RPL554 протестировали в качестве усилителя WT CFTR в клетках СНО, применяя метод пэтч-клампа всей клетки
Концентрация форсколина (Fsk), дающая субмаксимальный ответ, была определена. Форсколин-стимулированные токи измеряли при концентрациях от 100 нМ до 50 мкМ и применяли для определения ЕС50 (Фиг. 4). Затем подтвердили, что ток обусловлен CFTR.
Для того, чтобы определить, действительно ли CFTR каналы несут ток, индуцированный 2 мкМ форсколина, исследовали чувствительность тока при +40 мВ к CFTR ингибитору CFTRinh-172 (Inh 172) (Фиг. 5).
Затем оценили способность RPL554 усиливать ответ WT CFTR на 2 мкМ форсколина в пэтчах с целыми клетками. Чтобы оценить влияние RPL554 на активность CFTR в ходе субмаксимальной стимуляции, СНО клетки стимулировали с помощью 2 мкМ форсколина, затем подвергли воздействию только RPL554. Зависимость от концентрации RPL554 в качестве усилителя CFTR показана на Фиг. 6.
Зависимость от времени активации CFTR с помощью RPL554 и ингибирования с помощью Inh 172 (ток при +40 мВ, нормализованный к току с 2 мкМ форсколина) на Фиг. 7 показывает ответ на RPL554 при этих условиях. Чувствительность к CFTRinh-172 подтверждает, что она обусловлена CFTR каналами.
Пример 4 - Сравнение модуляции WT активности CFTR в СНО клетках с помощью RPL554 и одобренного потенциатора (VX770, Kalydeco®)
Эффекты на WT CFTR в СНО клетках в ходе субмаксимальной стимуляции форсколином сравнили для RPL554 и VX770 (Фиг. 8). RPL554 усиливает активность WT CFTR в СНО клетках, и этот ответ составляет >50% от ответа VX770.
Пример 5 - Стимуляция CFBE ΔF508-CFTR клеток
CFBE ΔF508-CFTR клетки инкубировали при 29°С в течение 24 часов, чтобы частично освободить CFTR. Клетки стимулировали с 10 мкМ форсколина на апикальной стороне и затем с RPL554 при 100 нМ, 300 нМ, 1 мкМ, 3 мкМ и 10 мкМ, причем DMSO применяли в качестве контроля. Результаты показаны на Фиг. 9, которые демонстрируют, что RPL554 стимулирует CFBE ΔF508-CFTR клетки.
Пример 6 - Усиление активации WT-CFTR в CFBE клетках с помощью RPL554
CFBE клетки культивировали в ALI в течение одной недели до их поляризации. Клетки стимулировали апикально с помощью форсколина, затем с помощью RLP554 и гегнестеина, как показано на Фиг. 10 и 11. RPL554 действует в качестве усилителя WT-CFTR.
Пример 7 - RPL554 и антагонист лейкотриенового рецептора в CFBE ΔF508-CFTR клетках
CFBE ΔF508-CFTR клетки стимуриловали с помощью агониста лейкотриенового рецептора D4 (MRP4 ингибитор) MK571 (20 мкМ), и это увеличило CFTR-зависимый Isc в 6 раз (Фиг. 12) и усилило ответ на RPL554. Это означает, что происходит значительное высвобождение сАМР из эпителиальных клеток дыхательных путей при базальных условиях. Результаты для RPL554 в отсутствии предварительной обработки с MRP4inh показаны на Фиг. 13. MK571 и RPL554 взаимодействуют синергетическим образом при применении вместе (Фиг. 14). MK571 и RPL554 (3 мкМ) вызвали аддитивное увеличение активности CFTR при добавлении последовательно (Фиг. 15).
Эти результаты предполагают, что RPL554 сам по себе или в комбинации с антагонистами лейкотриенового рецептора (например, блокаторы MRP4) может быть полезен для лечения CF.
Пример 8 - RPL554 и VX-770 в НВЕ клетках ΔF508/R117H пациента
Первичные НВЕ пациента F508del/R117H выращивали на границе раздела воздух-жидкость (ALI) до хорошо деференцированного состояния (4 недели), затем поддерживали в камерах Уссинга с базолатеральным-апикальным Cl- градиентом. Монослои последовательно подвергли воздействию либо апикального аденозина (10 мкМ), либо форсколина (1 или 10 мкМ, билатерально), затем апикально RPL554 (10 мкМ) и наконец VX-770 (100 нМ), как указано. Результаты с течением времени для каждой обработки показаны на Фиг. 16. Применяли следующие концентрации агентов: амилорид 100 мкМ, аденозин 10 мкМ, форсколин 1 мкМ или 10 мкМ, RPL554 10 мкМ, VX-770 100 нМ, CFTRinh172 10 мкМ, и АТР 100 мкМ. Сравнение общей активации показано на Фиг. 17.
Было показано, что RPL554 вызывает значительное усиление активации CFTR в этих CF мутациях при контрольных условиях (без агониста) и в ходе физиологической стимуляции аденозином. Относительный эффект RPL554 постепенно становится все меньше с увеличением концентрации форсколина, подтверждая PDE эффект ингибирования для RPL554.
Пример 9 - Эффект RPL554 самого по себе и комбинации с Lumacaftor
Первичные бронхиальные эпителиальные клетки (НВЕ) человека получили у двух гетерозиготных R117H/ΔF508 пациентов (пациенты 1 и 2). Эффект RPL554 на НВЕ клетка каждого из этих пациентов оценили с применением камеры Уссинга путем измерения тока короткого замыкания (ISC) CFTR-зависимого Cl- транспорта. RPL554 применяли с предварительной стимуляцией форсколином, самим по себе или в комбинации с корректором CFTR Lumacaftor. Во всех экспериментах применяли 2 мкМ форсколин, 10 мкМ RPL554 и 10 мкМ Lumacaftor.
Сопротивление НВЕ клеток, полученных у пациента 1, составляла около 550 Ω см-2. Эффект на измеренный ISC для RPL554 самого по себе ("контроль") или в комбинации с Lumacaftor ("Lumacaftor") после стимуляции форсколином для НВЕ клеток пациента 1 показано на Фиг. 18. Показанными результатами является средний ответ при n=4.
Сопротивление НВЕ клеток, полученных у пациента 2, было около 850 Ω см-2. На Фиг. 19 показана зависимость от времени для RPL554 усиления CFTR в НВЕ клетках пациента 2 после стимуляции форсколином.
Claims (28)
1. Применение соединения, которое представляет собой 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в качестве средства активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента.
2. Применение по п. 1, где пациент страдает от кистозного фиброза.
3. Применение по п. 1 или 2, где пациент имеет мутацию CFTR.
4. Применение по п. 3, где мутация CFTR представляет собой мутацию CFTR класса III или мутацию CFTR класса IV.
5. Применение по п. 3 или 4, где мутация CFTR представляет собой G551D, G178R, G551S, S549N, G1349D, R117H, R117C, R347P или R334W, предпочтительно мутация CFTR представляет собой R117H.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пациент является гетерозиготным с (i) одной аллелью, проявляющей мутацию CFTR класса III или класса IV, и (ii) другой аллелью, проявляющей мутацию CFTR класса II.
7. Применение по любому из пп. 1-6, где пациент подвержен или страдает от диареи.
8. Применение по п. 7, где пациент страдает от язвенного колита, болезни Крона, микроскопического колита, глютеновой болезни, синдрома раздраженной толстой кишки, нарушения всасывания желчной кислоты или дивертикулита.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где соединение предназначено для введения посредством ингаляции.
10. Применение по п. 1, где соединение применяется в качестве средства для увеличения подвижности слизи и/или уменьшения вязкости слизи или для облегчения очищения дыхательных путей от слизистой оболочки у пациента.
11. Применение 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения лекарственного средства для активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8.
12. Способ активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8, причем способ содержит введение 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты пациенту.
13. Композиция для активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), содержащая (i) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и (ii) антагонист лейкотриенового рецептора.
14. Композиция по п. 13, где антагонистом лейкотриенового рецептора является антагонист лейкотриенового рецептора D4, предпочтительно антагонистом лейкотриенового рецептора является ингибитор белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 4 (MRP4).
15. Композиция по п. 13 или 14, где антагонист лейкотриенового рецептора представляет собой MK-571, MK-886, монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст.
16. Применение композиции по любому из пп. 13-15 в качестве средства для активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8.
17. Продукт для активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), содержащий (а) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и (b) антагонист лейкотриенового рецептора, как определено в любом из пп. 13-15.
18. Применение 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в качестве средства для активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8, в комбинации с антагонистом лейкотриенового рецептора, как определено в любом из пп. 13-15.
19. Применение антагониста лейкотриенового рецептора, как определено в любом из пп. 13-15, в качестве средства для активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8, в комбинации с 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-оном или его фармацевтически приемлемой солью присоединения кислоты.
20. Способ активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8, где способ включает введение пациенту (а) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и (b) антагониста лейкотриенового рецептора, как определено в любом из пп. 13-15.
21. Композиция для активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), содержащая (i) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и (ii) потенциатор CFTR или корректор CFTR.
22. Композиция по п. 21, где потенциатором CFTR является Ivacaftor (VX770, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид), NPPB (5-нитро-2-(3-фенилпропиламино)-бензоат), VRT532 (4-метил-2-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)фенол), PG-01(N-метил-N-[2-[4-(1-метилэтил)фенил]амино]-2-1H-индол-3-ацетамид) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или корректором CFTR является VX809 (Lumacaftor, 3-{6-{[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонил]амино}-3-метилпиридин-2-ил}бензойная кислота), VX661 (1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1Н-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид), Corr-4а (N-{2-[(5-хлор-2-метоксифенил)амино]-4'-метил-4,5'-би-1,3-тиазол-2'-ил}бензамид), VRT532 (4-метил-2-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)фенол) или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
23. Композиция по п. 21 или 22, в которой потенциатор CFTR или корректор CFTR представляет собой N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид (Ivacaftor) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
24. Применение композиции по любому из пп. 21-23 в качестве средства для активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8.
25. Продукт для активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), содержащий (а) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и (b) потенциатор CFTR или корректор CFTR, как определено в любом из пп. 21-23.
26. Применение 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в качестве средства активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8, в комбинации с потенциатором CFTR или корректором CFTR, как определено в любом из пп. 21-23.
27. Применение потенциатора CFTR или корректора CFTR, как определено в любом из пп. 21-23, в качестве средства активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8, в комбинации с 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-оном или его фармацевтически приемлемой солью присоединения кислоты.
28. Способ активации, стимуляции или усиления муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) у пациента, как определено в любом из пп. 1 и 3-8, причем способ включает введение пациенту (а) 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и (b) потенциатора CFTR или корректора CFTR, как определено в любом из пп. 21-23.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1408384.4 | 2014-05-12 | ||
GBGB1408384.4A GB201408384D0 (en) | 2014-05-12 | 2014-05-12 | New treatment |
GBGB1417719.0A GB201417719D0 (en) | 2014-10-07 | 2014-10-07 | New treatment |
GB1417719.0 | 2014-10-07 | ||
PCT/GB2015/051377 WO2015173551A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-05-11 | New treatment |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016148447A RU2016148447A (ru) | 2018-06-19 |
RU2016148447A3 RU2016148447A3 (ru) | 2018-12-27 |
RU2688191C2 true RU2688191C2 (ru) | 2019-05-21 |
Family
ID=53264683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016148447A RU2688191C2 (ru) | 2014-05-12 | 2015-05-11 | Новое лечение |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10864213B2 (ru) |
EP (2) | EP3231444B1 (ru) |
AU (1) | AU2015261239B2 (ru) |
CA (1) | CA2948620C (ru) |
CY (2) | CY1120550T1 (ru) |
DK (2) | DK3142701T3 (ru) |
ES (2) | ES2773142T3 (ru) |
HU (1) | HUE048020T2 (ru) |
IL (1) | IL248856B (ru) |
MX (1) | MX2016014756A (ru) |
PL (2) | PL3142701T3 (ru) |
PT (2) | PT3231444T (ru) |
RU (1) | RU2688191C2 (ru) |
SI (2) | SI3231444T1 (ru) |
WO (1) | WO2015173551A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201607705B (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE049976T2 (hu) | 2005-12-28 | 2020-11-30 | Vertex Pharma | N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
KR101984225B1 (ko) | 2010-04-22 | 2019-05-30 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법 |
PT3925607T (pt) | 2014-04-15 | 2023-09-26 | Vertex Pharma | Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística |
HUE048020T2 (hu) | 2014-05-12 | 2020-05-28 | Verona Pharma Plc | Új kezelés |
KR102379309B1 (ko) | 2014-09-15 | 2022-03-28 | 베로나 파마 피엘씨 | Rpl554를 포함하는 액상 흡입제 |
GB201502260D0 (en) | 2015-02-11 | 2015-04-01 | Verona Pharma Plc | Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound |
GB201613054D0 (en) | 2016-07-28 | 2016-09-14 | Verona Pharma Plc | New compound and process |
IT201700085714A1 (it) * | 2017-07-26 | 2019-01-26 | Luigi Maiuri | Approccio terapeutico per il trattamento e/o prevenzione di condizioni di sensibilità al glutine. |
GB2578093B (en) * | 2018-10-09 | 2020-11-18 | Verona Pharma Plc | Liquid pharmaceutical composition comprising RPL554 and HFA-134A |
GB201911517D0 (en) * | 2019-08-12 | 2019-09-25 | Verona Pharma Plc | Pharmaceutical composition |
US11963965B2 (en) * | 2019-12-26 | 2024-04-23 | National Jewish Health | Methods of treating cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) dysfunction |
EP4378942A1 (en) | 2022-12-02 | 2024-06-05 | Sandoz AG | Crystal form of a pde3/4 inhibitor |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000058308A1 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Vernalis Limited | DERIVATIVES OF PYRIMIDO[6,1-a]ISOQUINOLIN-4-ONE |
WO2012020016A1 (en) * | 2010-08-09 | 2012-02-16 | Verona Pharma Plc | Crystalline form of pyrimidio[6,1-a]isoquinolin-4-one compound |
US20130045988A1 (en) * | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Shire Ag | Combination therapy |
US20130224293A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-08-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
RU2512682C2 (ru) * | 2008-11-06 | 2014-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE455946B (sv) | 1986-10-20 | 1988-08-22 | Trion Forskning & Utveckling | Nya pertussistoxin-polypeptider och antigener samt testsatser, vacciner och intradermala hudtestkompositioner |
US5874063A (en) | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
WO1992022286A1 (en) | 1991-06-12 | 1992-12-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albuterol sulfate suspension aerosol formulations |
DK0617610T3 (da) | 1991-12-18 | 1997-10-06 | Minnesota Mining & Mfg | Suspensionsaerosolformuleringer. |
US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
SE9501384D0 (sv) | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Astra Ab | Process for the preparation of respirable particles |
US6040344A (en) | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
EA200000956A1 (ru) | 1998-04-18 | 2001-04-23 | Глаксо Груп Лимитед | Фармацевтический аэрозольный препарат |
GB9808802D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
EP1169019B1 (en) | 1999-04-14 | 2003-02-26 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
PL1773816T3 (pl) | 2004-06-24 | 2015-06-30 | Vertex Pharma | Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
SG10201608490VA (en) | 2009-09-11 | 2016-11-29 | Chiesi Farma Spa | Isoxazolidine derivatives |
CA2820600A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-05-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Glycine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
WO2012107364A1 (en) * | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Scipharm Sàrl | Novel composition for the treatment of cystic fibrosis |
WO2014140747A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Lincoln Global, Inc. | Systems and methods of exporting or using welding sequencer data for external systems |
PT2968312T (pt) | 2013-03-15 | 2018-04-19 | Verona Pharma Plc | Combinação de fármacos |
HUE048020T2 (hu) | 2014-05-12 | 2020-05-28 | Verona Pharma Plc | Új kezelés |
KR102379309B1 (ko) | 2014-09-15 | 2022-03-28 | 베로나 파마 피엘씨 | Rpl554를 포함하는 액상 흡입제 |
GB201502260D0 (en) | 2015-02-11 | 2015-04-01 | Verona Pharma Plc | Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound |
GB201613054D0 (en) | 2016-07-28 | 2016-09-14 | Verona Pharma Plc | New compound and process |
GB2578093B (en) | 2018-10-09 | 2020-11-18 | Verona Pharma Plc | Liquid pharmaceutical composition comprising RPL554 and HFA-134A |
GB202002786D0 (en) | 2020-02-27 | 2020-04-15 | Verona Pharma Plc | Liquid pharmaceutical composition |
-
2015
- 2015-05-11 HU HUE17174446A patent/HUE048020T2/hu unknown
- 2015-05-11 AU AU2015261239A patent/AU2015261239B2/en active Active
- 2015-05-11 RU RU2016148447A patent/RU2688191C2/ru active
- 2015-05-11 CA CA2948620A patent/CA2948620C/en active Active
- 2015-05-11 ES ES17174446T patent/ES2773142T3/es active Active
- 2015-05-11 EP EP17174446.9A patent/EP3231444B1/en active Active
- 2015-05-11 US US15/310,693 patent/US10864213B2/en active Active
- 2015-05-11 EP EP15724354.4A patent/EP3142701B1/en active Active
- 2015-05-11 SI SI201531105T patent/SI3231444T1/sl unknown
- 2015-05-11 DK DK15724354.4T patent/DK3142701T3/en active
- 2015-05-11 MX MX2016014756A patent/MX2016014756A/es active IP Right Grant
- 2015-05-11 WO PCT/GB2015/051377 patent/WO2015173551A1/en active Application Filing
- 2015-05-11 PL PL15724354T patent/PL3142701T3/pl unknown
- 2015-05-11 PT PT171744469T patent/PT3231444T/pt unknown
- 2015-05-11 PL PL17174446T patent/PL3231444T3/pl unknown
- 2015-05-11 SI SI201530328T patent/SI3142701T1/en unknown
- 2015-05-11 PT PT15724354T patent/PT3142701T/pt unknown
- 2015-05-11 ES ES15724354.4T patent/ES2682105T3/es active Active
- 2015-05-11 DK DK17174446.9T patent/DK3231444T3/da active
-
2016
- 2016-11-08 ZA ZA2016/07705A patent/ZA201607705B/en unknown
- 2016-11-09 IL IL248856A patent/IL248856B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-08-09 CY CY20181100831T patent/CY1120550T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-19 CY CY20201100153T patent/CY1122748T1/el unknown
- 2020-11-16 US US17/099,598 patent/US11759467B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000058308A1 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Vernalis Limited | DERIVATIVES OF PYRIMIDO[6,1-a]ISOQUINOLIN-4-ONE |
RU2512682C2 (ru) * | 2008-11-06 | 2014-04-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров |
WO2012020016A1 (en) * | 2010-08-09 | 2012-02-16 | Verona Pharma Plc | Crystalline form of pyrimidio[6,1-a]isoquinolin-4-one compound |
US20130045988A1 (en) * | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Shire Ag | Combination therapy |
US20130224293A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-08-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
BARONI D. et al. Direct interaction of CFTR potentiator and CFTR corrector with phospholipid bilayers. Eur.Biophys. J. 2014 Jul; 43(6-7): 341-6. Epub 2014 Apr 26. Реферат [он лайн] [найдено 24.12.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24771136). * |
FRANCIOSI LG et al. Efficacy and safety of RPL554, a dual PDE3 and PDE4 inhibitor, in healthy volunteers and in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: finding from four clinical trials. Lancet Respir.Med. 2013 Nov; 1(9): 714-27 Реферат [он лайн] [найдено 21.12.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24429275). * |
LEIER G. et al. Sildenafil acts as potentiator and corrector of CFTR but might be not suitable for the treatment of CF lung disease. Cell Physiol.Biochem. 2012; 29(5-6): 775-90 [он лайн] [найдено 24.12.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22613978). * |
PATHOMTHONGTAWEECHAI N. et al. Pranlucast inhibits renal epithelial cyst progression via activation of AMP-activated protein kinase. Eur.J.Pharmacol. 2014 Feb 5; 724: 657-76. Реферат [он лайн] [найдено 26.12.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360935). * |
ZHAO Y. еt al. MRP transporters as membrane machinery in the bradykinin-inducible export of ATP. Naunyn Schmiedeberg Arch. Pharmacol. 2010 Apr; 381(4): 315-20 Реферат [он лайн] [найдено 26.12.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20135098). * |
ZHAO Y. еt al. MRP transporters as membrane machinery in the bradykinin-inducible export of ATP. Naunyn Schmiedeberg Arch. Pharmacol. 2010 Apr; 381(4): 315-20 Реферат [он лайн] [найдено 26.12.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20135098). PATHOMTHONGTAWEECHAI N. et al. Pranlucast inhibits renal epithelial cyst progression via activation of AMP-activated protein kinase. Eur.J.Pharmacol. 2014 Feb 5; 724: 657-76. Реферат [он лайн] [найдено 26.12.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360935). BARONI D. et al. Direct interaction of CFTR potentiator and CFTR corrector with phospholipid bilayers. Eur.Biophys. J. 2014 Jul; 43(6-7): 341-6. Epub 2014 Apr 26. Реферат [он лайн] [найдено 24.12.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24771136). ГРЭХАМ-СМИТ Д.Г. и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. М., Медицина 2000 с.136 главы 10 и 10.1. * |
ГРЭХАМ-СМИТ Д.Г. и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. М., Медицина 2000 с.136 главы 10 и 10.1. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2015261239A1 (en) | 2016-12-01 |
US20170112839A1 (en) | 2017-04-27 |
PT3231444T (pt) | 2020-03-05 |
CY1120550T1 (el) | 2019-07-10 |
DK3231444T3 (da) | 2020-03-16 |
US10864213B2 (en) | 2020-12-15 |
DK3142701T3 (en) | 2018-08-13 |
ES2682105T3 (es) | 2018-09-18 |
PL3142701T3 (pl) | 2018-11-30 |
AU2015261239B2 (en) | 2020-02-27 |
EP3142701B1 (en) | 2018-06-27 |
MX2016014756A (es) | 2017-03-23 |
IL248856A0 (en) | 2017-01-31 |
IL248856B (en) | 2020-07-30 |
WO2015173551A1 (en) | 2015-11-19 |
ES2773142T3 (es) | 2020-07-09 |
SI3142701T1 (en) | 2018-08-31 |
CA2948620A1 (en) | 2015-11-19 |
PL3231444T3 (pl) | 2020-05-18 |
PT3142701T (pt) | 2018-10-18 |
EP3142701A1 (en) | 2017-03-22 |
CA2948620C (en) | 2023-01-24 |
US20210106585A1 (en) | 2021-04-15 |
CY1122748T1 (el) | 2021-03-12 |
SI3231444T1 (sl) | 2020-04-30 |
HUE048020T2 (hu) | 2020-05-28 |
EP3231444A1 (en) | 2017-10-18 |
US11759467B2 (en) | 2023-09-19 |
RU2016148447A3 (ru) | 2018-12-27 |
ZA201607705B (en) | 2020-05-27 |
EP3231444B1 (en) | 2019-12-18 |
RU2016148447A (ru) | 2018-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2688191C2 (ru) | Новое лечение | |
EP3391888B1 (en) | Medicine for treating influenza characterized by comprising combination of cap-dependent endonuclease inhibitor with anti-influenza drug | |
EP2968312B1 (en) | Drug combination | |
TWI664967B (zh) | 新穎化合物(一) | |
EP1915129B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a long-acting beta2-agonist for administration by nebulisation | |
EP2117542B1 (en) | Combinations of beta- 2 -adrenoceptor agonistic benzothiazolone | |
CN105121437A (zh) | 香豆素衍生物和用于治疗囊性纤维化、慢性阻塞性肺病和错误折叠蛋白质病症的方法 | |
AU2006227833A1 (en) | Compounds having activity in correcting mutant-CFTR processing and uses thereof | |
SK18882000A3 (sk) | Liečivo na prevenciu alebo na liečenie akútnych stavov astmy | |
EP2400969A1 (en) | Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds | |
WO2021195521A1 (en) | Methods of treating coronavirus infections | |
US10300036B2 (en) | Compositions and methods for treating and preventing lung injury | |
EP3650024A1 (en) | Pharmaceutical composition for nasal administration | |
US9636350B2 (en) | Pharmaceutical composition for use in nasal administration containing corticoid, and a quinolone or fusidic acid | |
US20040132700A1 (en) | Use of fluticasone propionate in the treatment of diseases ameliorated by enhancement of epithelial madrix adhesion such as asthma cystic fibrosis and influenza | |
RU2451507C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения хронического обструктивного заболевания легких | |
WO2007008157A1 (en) | New combination 2 | |
Varon et al. | Managing acute severe asthma: what therapies to try, and when; how to quickly assess and reduce airway obstruction | |
KR20220041003A (ko) | 니클로사마이드를 포함하는 항-메르스 코로나바이러스 조성물 | |
JP2021522177A (ja) | イオン輸送体の活性を増強するための組成物および方法ならびにその使用 | |
Spector | Antileukotriene Agents in the Management of Asthma | |
WO2017062611A1 (en) | Methods for the treatment of cystic fibrosis | |
NZ729419A (en) | Method of treatment and compositions comprising a dual pi3k delta-gamma kinase inhibitor and a corticosteroid |