JP2021522177A - イオン輸送体の活性を増強するための組成物および方法ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
有効量のフェンレチニド化合物(フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその薬学的に許容される塩)および/または亜鉛の投与または使用に基づいて、細胞内のイオン輸送体の活性を増強するための方法、および/または対象におけるチャネル病を治療するための方法が記載される。本方法は、変異または欠陥のある嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)等のイオン輸送体の細胞表面発現を修復または増加させるのに有用である。フェンレチニド化合物および/または亜鉛は、イオン輸送体の細胞表面発現および活性をさらに増強させるために、イオン輸送体調節物質、例えばCFTR調節物質と組み合わせて使用され得る。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年4月16日に出願された米国仮出願第62/658,001号の優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年4月16日に出願された米国仮出願第62/658,001号の優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、イオン輸送体活性の増強に関し、より具体的には欠陥イオン輸送体機能に関連する疾患の治療に関する。
イオン輸送体またはイオンチャネルは、生物学的膜を横断するイオンの受動的拡散のための孔を提供する。それらはしばしば、特定のイオン種に対して高度に選択的であり、ナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、カルシウム(Ca2+)、塩化物(Cl−)、および非特異的カチオンチャネルへの分類につながる。電流と関連する正味イオン輸送の方向は、関連するイオン種の電気化学勾配に依存する。これらの勾配は、能動ポンプ、共輸送体、およびイオンチャネルの相互作用によって確立される。イオンチャネルは、ゲーティングと呼ばれるプロセスにおいて開閉し得る。これにより、多くの種類の調節が可能になる。したがって、リガンド依存性チャネル(例えば、シナプス後GABAまたはグルタミン酸受容体チャネル)、電位依存性、膨張、もしくはストレッチ活性化、ならびに熱もしくは冷活性化チャネルが存在する。加えて、チャネルは、例えば、カルシウム、pH、リン酸化、および脂質によって調節され得る。
電流を生成する際のイオンチャネルの役割(ニューロンシグナル伝達の基礎)はおそらく最もよく知られているが、チャネルには他の多くの機能がある。例えば、イオンチャネルは、細胞体積およびpHの調節、細胞内小器官の酸性化、および化学シグナル伝達(特にCa2+チャネルの場合)のための、塩および水の経上皮輸送に関与する。したがって、多くのイオンチャネル疾患(場合によってはチャネル病と称される)は、神経筋系に影響を及ぼし、てんかん、失調症、筋緊張症、および心不整脈などの疾患を引き起こすが、それらは他の多くの臓器に影響を及ぼし得る。経上皮輸送の欠陥は、例えば、嚢胞性線維症(CF)およびいくつかの形態のバーター症候群の根底にあり、ATP感受性K+チャネルにおける変異は、インスリン分泌に深刻な影響を及ぼし、エンドソームおよびリソソームCl−チャネルにおける変異は、それぞれ、腎結石および大理石骨病を引き起こし得る。
嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)は、気道中のcAMP刺激塩化物および重炭酸塩分泌を媒介するイオンチャネルである。Cftr遺伝子における機能喪失変異はCFを引き起こすが、CFTRの後天性欠損は、慢性気管支炎を伴うCOPD(Rajuら、2016)、喘息を含む粘液クリアランスの他の疾患において、ならびに特発性膵炎、呼吸器状態、例えば鼻副鼻腔炎および気管支拡張症、ならびに精管の先天性両側欠損においても生じる。
チャネル開放の可能性を増加させるチャネル増強薬アイバカフトール(IVA、VX−770)、GLPG2451、およびGLPG1837、ならびに補正薬(corrector)ルマカフトール(LUM、VX−809)、テザカフトール(VX−661)、およびGLPG2222等のCFTR調節物質は全て、F508delに対してホモ接合であるCFを有する個体、ならびに第2の非ゲーティング変異を有する個体に希望をもたらす。CFTR調節物質は、CFTR機能を改善し、CF患者の罹患および死亡の主な原因であるCF肺疾患の進行を低減することが期待される(Roweら、2017)。しかしながら、これらの化合物を用いた臨床試験からの予備的な結果は、これまでのCFTR調節物質が、CFTR療法に応答せず、各増悪後に減少し続けるFEV1%(努力呼気量1秒と努力肺活量との比率)を有するホモ接合CFTR F508del患者のかなりの割合に対して無効であることを示唆している。
したがって、CF等のCFTR変異に関連する疾患を含むチャネル病の治療のための新規アプローチの開発が必要である。
本説明は、いくつかの文書を指し、その内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
態様において、本開示は、以下の項目1〜78を提供する。
1.細胞内のイオン輸送体の活性を増強するための方法であって、前記細胞を、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせと接触させることを含む、方法。
1.細胞内のイオン輸送体の活性を増強するための方法であって、前記細胞を、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせと接触させることを含む、方法。
2.前記イオン輸送体が、対応する天然イオン輸送体と比較して、低減した細胞表面発現および/または活性を有する変異または欠陥イオン輸送体である、項目1に記載の方法。
3.前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)ではない、項目1または2に記載の方法。
4.前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)であり、前記方法が、前記細胞を、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛の組み合わせと接触させることを含む、項目1または2に記載の方法。
5.前記CFTRが、変異CFTRである、項目4に記載の方法。
6.前記変異CFTRが、前記CFTRタンパク質の508位に変異を含む、項目5に記載の方法。
7.前記CFTRタンパク質の508位における前記変異が、欠失である、項目6に記載の方法。
8.対象におけるチャネル病を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせを投与することを含む、方法。
9.前記チャネル病が、対応する天然イオン輸送体と比較して、低減した細胞表面発現および/または活性を有する、変異または欠陥イオン輸送体によって引き起こされる、項目8に記載の方法。
10.前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)ではない、項目9に記載の方法。
11.前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)である、項目9に記載の方法。
12.前記チャネル病が、嚢胞性線維症(CF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、特発性膵炎、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症、または精管の先天性両側欠損である、項目11に記載の方法。
13.前記チャネル病が、COPD、喘息、特発性膵炎、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症、または精管の先天性両側欠損である、項目12に記載の方法。
14.前記チャネル病が、呼吸器系チャネル病である、項目8〜13のいずれか一項目に記載の方法。
15.前記チャネル病が、CFである、項目12または14に記載の方法。
16.前記CFTRが、変異CFTRである、項目12〜14のいずれか一項目に記載の方法。
17.前記変異CFTRが、CFTRタンパク質の508位にフェニルアラニン残基の変異を含む、項目16に記載の方法。
18.前記CFTRタンパク質の508位における前記変異が、欠失(ΔF508)である、項目17に記載の方法。
19.前記変異が、ホモ接合変異である、項目9〜18のいずれか一項目に記載の方法。
20.前記対象が、亜鉛欠乏症に罹患している、項目8〜19のいずれか一項目に記載の方法。
21.前記方法が、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその薬学的に許容される塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の組み合わせを投与することを含む、項目8〜20のいずれか一項目に記載の方法。
22.前記方法が、有効量のフェンレチニドを投与することを含む、項目8〜21のいずれか一項目に記載の方法。
23.前記生理学的に許容される同化可能な亜鉛源が、酸化亜鉛または薬学的に許容される亜鉛塩である、項目8〜22のいずれか一項目に記載の方法。
24.前記薬学的に許容される亜鉛塩が、硫酸亜鉛である、項目23に記載の方法。
25.投与される前記フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の有効量が、前記対象において、約0.5μM〜約6μM、好ましくは約1μM〜約2.5または3μMの前記フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の血漿中濃度を提供する、項目8〜24のいずれか一項目に記載の方法。
26.前記投与されるフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の有効量が、約1mg〜約500mg、好ましくは約10mg〜250mgである、項目8〜25のいずれか一項目に記載の方法。
27.投与される前記生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の有効量が、前記対象において約10μM〜約15μMの亜鉛の血漿中濃度を提供する、項目8〜26のいずれか一項目に記載の方法。
28.前記投与される生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の有効量が、約1mg〜約200mgの元素亜鉛、好ましくは約5mg〜約50mgの元素亜鉛を含む、項目8〜27のいずれか一項目に記載の方法。
29.前記(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩が、マトリックスポリマーを含む固体分散体中の非晶質形態で存在する、項目8〜28のいずれか一項目に記載の方法。
30.前記マトリックスポリマーが、ポリビニルピロリドンポリマー、好ましくは、商品名Plasdone(登録商標)(ポビドン)、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンK90、またはこれらの任意の組み合わせで販売されているポリビニルピロリドンポリマーである、項目29に記載の方法。
31.前記(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源が、同じ組成物に製剤化される、項目8〜30のいずれか一項目に記載の方法。
32.前記方法が、有効量のイオン輸送体修飾物質を投与することをさらに含む、項目8〜31のいずれか一項目に記載の方法。
33.前記イオン輸送体修飾物質が、CFTR修飾物質である、項目32に記載の方法。
34.前記CFTR調節物質が、アイバカフトール(IVA、VX−770)、GLPG2451、GLPG1837、ルマカフトール(LUM、VX−809)、テザカフトール(VX−661)、VX−440、VX−152、GLPG2222、またはこれらの任意の組み合わせである、項目33に記載の方法。
35.前記CFTR調節物質が、アイバカフトールおよびルマカフトール、またはテザカフトールおよびアイバカフトールの組み合わせを含む、項目34に記載の方法。
36.前記組み合わせが、VX−440またはVX−152をさらに含む、項目35に記載の方法。
37.細胞内のイオン輸送体の活性を増強するための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはそれらの塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用。
38.細胞内のイオン輸送体の活性を増強するための医薬品の製造のための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはそれらの塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用。
39.細胞内のイオン輸送体の活性の増強に使用するための薬剤であって、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせである、薬剤。
40.細胞内のイオン輸送体の活性の増強に使用するための組み合わせであって、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛を含む、組み合わせ。
41.前記イオン輸送体が、対応する天然イオン輸送体と比較して、低減した細胞表面発現および/または活性を有する変異または欠陥イオン輸送体である、項目37〜40に記載のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
42.前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)ではない、項目37〜41のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
43.前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)であり、前記方法が、前記細胞を、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛の組み合わせと接触させることを含む、項目37〜41のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
44.前記CFTRが、変異CFTRである、項目43に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
45.前記変異CFTRが、CFTRタンパク質の508位に変異を含む、項目44に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
46.前記CFTRタンパク質の508位における前記変異が、欠失である、項目45に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
47.対象におけるチャネル病を治療するための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその薬学的に許容される塩、(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用。
48.対象におけるチャネル病を治療するための医薬品の製造のための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用。
49.対象におけるチャネル病の治療の使用のための薬剤であって、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせである、薬剤。
50.対象におけるチャネル病の治療の使用のための組み合わせであって、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源を含む、組み合わせ。
51.前記チャネル病が、前記対応する天然イオン輸送体と比較して、低減した細胞表面発現および/または活性を有する、変異または欠陥イオン輸送体によって引き起こされる、項目47〜50のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
52.前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)ではない、項目51に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
53.前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)である、項目51に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
54.前記チャネル病が、嚢胞性線維症(CF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、特発性膵炎、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症、または精管の先天性両側欠損である、項目53に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
55.前記チャネル病が、COPD、喘息、特発性膵炎、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症、または精管の先天性両側欠損である、項目54に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
56.前記チャネル病が、呼吸器系チャネル病である、項目47〜55のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
57.前記チャネル病が、CFである、項目54または56に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
58.前記CFTRが、変異CFTRである、項目54〜56のいずれ一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
59.前記変異CFTRが、CFTRタンパク質の508位にフェニルアラニン残基の変異を含む、項目58に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
60.前記CFTRタンパク質の508位における前記変異が、欠失(ΔF508)である、項目59に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
61.前記変異が、ホモ接合変異である、項目51〜60のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
62.前記対象が、亜鉛欠乏症に罹患している、項目47〜61のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
63.(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその薬学的に許容される塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の組み合わせが使用される、項目47〜62のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
64.フェンレチニドが使用される、項目47〜63のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
65.前記生理学的に許容される同化可能な亜鉛源が、酸化亜鉛または薬学的に許容される亜鉛塩である、項目47〜64のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
66.前記薬学的に許容される亜鉛塩が、硫酸亜鉛である、項目65に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
67.使用される前記フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の量が、前記対象において、約0.5μM〜約6μM、好ましくは約1μM〜約2.5または3μMの前記フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の血漿中濃度を提供する、項目47〜66のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
68.前記使用されるフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の量が、約1mg〜約500mg、好ましくは約10mg〜250mgである、項目47〜67のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
69.使用される前記生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の量が、前記対象において約10μM〜約15μMの亜鉛の血漿中濃度を提供する、項目47〜68のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
70.前記使用される生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の量が、約1mg〜約200mgの元素亜鉛、好ましくは約5mg〜約50mgの元素亜鉛を含む、項目47〜69のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
71.前記(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩が、マトリックスポリマーを含む固体分散体中の非晶質形態で存在する、項目47〜70のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
72.前記マトリックスポリマーが、ポリビニルピロリドンポリマー、好ましくは、商品名Plasdone(登録商標)(ポビドン)、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンK90、またはこれらの任意の組み合わせで販売されているポリビニルピロリドンポリマーである、項目71に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
73.前記(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源が、同じ組成物に製剤化される、項目47〜72のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
74.イオン輸送体調節物質の使用をさらに含む、項目47〜73のいずれか一項目に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
75.前記イオン輸送体調節物質が、CFTR調節物質である、項目74に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
76.前記CFTR調節物質が、アイバカフトール(IVA、VX−770)、GLPG2451、GLPG1837、ルマカフトール(LUM、VX−809)、テザカフトール(VX−661)、VX−440、VX−152、GLPG2222、またはこれらの任意の組み合わせである、項目75に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
77.前記CFTR調節物質が、アイバカフトールおよびルマカフトール、またはテザカフトールおよびアイバカフトールの組み合わせを含む、項目76に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
78.前記組み合わせが、VX−440またはVX−152をさらに含む、項目77に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
本発明の他の目的、利点、および特徴は、添付の図面を参照して例としてのみ与えられる、本発明の特定の実施形態の以下の非限定的な説明を読むことにより、より明らかになるであろう。
本発明の開示
本明細書に記載される研究において、本発明者らは、フェンレチニド、亜鉛、および/またはそれらの組み合わせが、CFTRイオンチャネル、特に、CF患者において一般的に見られる欠陥F508del−CFTRの機能細胞表面発現を増加させることができることを示している。これらの化合物が、それ自体、すなわち他のCFTR増強剤の不在下でCFTR機能増強を示すが、ルマカフトール(VX−809)およびゲニステイン等の既知のCFTR増強剤の効果も増強することを示す。これらの結果は、フェンレチニドおよび/または亜鉛が、イオン輸送体等の受容体の活性を増加させる能力を有し、したがって、受容体(例えば、イオン輸送体)機能不全に関連する疾患の治療に有用であり得るというエビデンスを提供する。
本明細書に記載される研究において、本発明者らは、フェンレチニド、亜鉛、および/またはそれらの組み合わせが、CFTRイオンチャネル、特に、CF患者において一般的に見られる欠陥F508del−CFTRの機能細胞表面発現を増加させることができることを示している。これらの化合物が、それ自体、すなわち他のCFTR増強剤の不在下でCFTR機能増強を示すが、ルマカフトール(VX−809)およびゲニステイン等の既知のCFTR増強剤の効果も増強することを示す。これらの結果は、フェンレチニドおよび/または亜鉛が、イオン輸送体等の受容体の活性を増加させる能力を有し、したがって、受容体(例えば、イオン輸送体)機能不全に関連する疾患の治療に有用であり得るというエビデンスを提供する。
したがって、第1の態様において、本開示は、細胞内のイオン輸送体等の受容体の活性を増強するための方法を提供し、本方法は、細胞を、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせと接触させることを含む。別の態様において、本開示は、細胞内のイオン輸送体等の受容体の活性を増強するための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはそれらの塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用を提供する。別の態様において、本開示は、細胞内のイオン輸送体等の受容体の活性を増強するための医薬品の製造のための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはそれらの塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用を提供する。別の態様において、本開示は、細胞内のイオン輸送体等の受容体の活性を増強するための薬剤を提供し、薬剤は、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはそれらの塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせである。
ある実施形態において、本方法/使用は、細胞を、有効量の亜鉛およびフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはそれらの塩の組み合わせと接触させることを含む。ある実施形態において、受容体(例えば、イオン輸送体)は、対応する天然受容体(例えば、イオン輸送体)と比較して、低減した細胞表面発現および/または活性を有する変異または欠陥受容体(例えば、イオン輸送体)である。
ある実施形態において、上述の上の方法/使用は、細胞における変異または欠陥受容体(例えば、イオン輸送体)の活性を増強するためのものであり、本方法/使用は、細胞を、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体もしくはその塩、または(ii)亜鉛と接触させることを含み、受容体/イオン輸送体は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)ではない。
用語「受容体」(または「細胞表面受容体」)は、本明細書で使用する場合、細胞膜に包埋されるタンパク質を指す。受容体クラスの例としては、Gタンパク質結合受容体(GPCR)、酵素結合受容体(例えば受容体チロシンキナーゼ)、およびイオン輸送体(またはイオンチャネル)が挙げられる。
ある実施形態において、受容体はイオン輸送体(またはイオンチャネル)である。イオンチャネルは、電気化学的勾配に従って、細胞または細胞小器官の内側と外側の両方のイオンの流れを可能にする膜貫通タンパク質である。膜を横断するイオンの流動が電流をもたらすため、イオンチャネルは、シグナル伝達、神経伝達物質放出、筋肉収縮、ホルモン分泌、容積調節、成長、運動、およびアポトーシス等の多様な細胞活性における膜電位および機能を生成する上で重要な役割を果たす。イオンチャネルは、輸送されるイオンの種類に基づいて分類され得、例えば、塩化物チャネル、カリウムチャネル、カルシウムチャネル、ナトリウムチャネル、プロトンチャネル、および非選択的カチオンチャネルを含む。ある実施形態において、イオンチャネルは塩化物チャネルである。塩化物チャネルには、塩化物チャネルのCLCファミリー(例えばCLCN1)、上皮塩化物チャネル(E−ClC)ファミリー、塩化物細胞内イオンチャネル(CLIC)ファミリー、ならびにCFTR等のある特定のATP結合カセット輸送体(ABC輸送体)が含まれる。
別の態様において、本開示は、対象におけるチャネル病を治療するための方法を提供し、本方法は、該対象に、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせを投与することを含む。別の態様において、本開示は、対象におけるチャネル病を治療するための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用を提供する。別の態様において、本開示は、対象におけるチャネル病を治療するための薬剤の製造のための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用を提供する。別の態様において、本開示は、対象におけるチャネル病を治療するための薬剤を提供し、薬剤は、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせである。ある実施形態において、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその薬学的に許容される塩、および(ii)亜鉛の組み合わせが、使用または投与される。
別の態様において、本開示は、対象におけるチャネル病を治療するための方法を提供し、本方法は、該対象に、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、または(ii)亜鉛を投与することを含み、チャネル病はCFではない。別の態様において、本開示は、対象におけるチャネル病を治療するための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、または(ii)亜鉛の使用を提供し、チャネル病はCFではない。別の態様において、本開示は、対象におけるチャネル病を治療するための薬剤の製造のための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、または(ii)亜鉛の使用を提供し、チャネル病はCFではない。別の態様において、本開示は、対象におけるチャネル病を治療するための薬剤を提供し、薬剤は、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、または(ii)亜鉛であり、チャネル病はCFではない。
本明細書に記載される研究において、フェンレチニドおよび/または亜鉛が、CFTR調節物質ルマカフトール(VX−809)およびゲニステインによって誘導されるCFTRチャネル機能の増強をさらに増加させることができることを示す。したがって、ある実施形態において、本方法または使用は、少なくとも1つの追加のイオン輸送体調節物質、例えばCFTR調節物質の投与または使用をさらに含む。さらなる実施形態において、本方法または使用は、2つまたは3つの追加のイオン輸送体調節物質、例えばCFTR調節物質の投与または使用をさらに含む。ある実施形態において、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、および/または(ii)亜鉛が投与される対象は、以前にまたは現在、イオン輸送体調節物質、例えばCFTR調節物質(またはその組み合わせ)で治療されている患者である。
別の態様において、本開示は、対象におけるイオンチャネル調節物質(例えばCFTR調節物質)のイオンチャネル増強活性を改善するための方法を提供し、本方法は、該イオンチャネル調節物質を、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、および/または(ii)亜鉛と組み合わせて投与することを含む。本開示は、対象におけるイオンチャネル調節物質(例えばCFTR調節物質)のイオンチャネル増強活性を改善するための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、および/または(ii)亜鉛の使用も提供する。本開示はまた、対象におけるイオンチャネル調節物質(例えばCFTR調節物質)のイオンチャネル増強活性を改善するための薬剤の製造のための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、および/または(ii)亜鉛の使用も提供する。本開示はまた、対象におけるイオンチャネル調節物質(例えばCFTR調節物質)のイオンチャネル増強活性を改善するための薬剤も提供し、薬剤は、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、および/または(ii)亜鉛である。
用語「チャネル病」は、本明細書で使用する場合、イオンチャネル(またはイオン輸送体)の機能不全または欠陥によって引き起こされる疾患または状態を指す。イオンチャネルの欠陥は、遺伝的または後天的要因のいずれかによって引き起こされ得るが、チャネル機能障害を有する変異イオンチャネルをもたらすイオンチャネルをコードする遺伝子の変異は、チャネル病の最も一般的な原因である。したがって、ある実施形態において、チャネル病は、対応する天然イオンチャネル(例えば機能喪失変異)と比較して、低減したレベル(例えば、細胞表面において)および/または活性を有する変異イオンチャネルと関連付けられるか、またはそれによって引き起こされる。さらなる実施形態において、チャネル病は、適切に折り畳まれない、および/または細胞表面に適切に輸送されない、もしくは局在しない変異イオンチャネルと関連付けられるか、またはそれによって引き起こされる。別の実施形態において、チャネル病は、形質膜において発現される変異イオンチャネルと関連付けられるか、またはそれによって引き起こされる。ある実施形態において、変異はヘテロ接合変異である(対象は遺伝子の欠陥対立遺伝子を1つのみ有する)。ある実施形態において、変異はホモ接合変異である(対象は遺伝子の欠陥対立遺伝子を2つ有する)。
炎症は、イオン輸送体の発現/活性に影響を及ぼすことが示されている(例えば、Michael Eisenhut,J Inflamm(Lond)2006;3:5を参照されたい)。したがって、ある実施形態において、イオン輸送体の機能不全または欠陥は炎症と関連付けられる。
チャネル病は、1つ以上の系、例えば、神経系(例えば、全般てんかん熱性痙攣プラス、家族性片麻痺性片頭痛、周期性失調症、ならびに高カリウム血性および低カリウム血性周期性四肢麻痺)、心血管系(例えば、QT延長症候群、QT短縮症候群、およびブルガダ症候群)、呼吸器系(例えば、嚢胞性線維症)、内分泌系(例えば、新生児糖尿病、家族性高インスリン血性低血糖症、甲状腺毒性低カリウム血性周期性四肢麻痺、および家族性高アルドステロン症)、ならびに泌尿器系(例えば、バーター症候群、腎性尿崩症、常染色体優性多発性嚢胞腎、および二次低カルシウム血症を伴う低マグネシウム血症)に影響を及ぼし得る(例えば、June−Bum Kim,Korean J Pediatr.2014 Jan;57(1):1−18を参照されたい)。
ある実施形態において、チャネル病は、神経系チャネル病である。図7A〜7Eは、神経系に影響を及ぼす代表的なチャネル病、および関連する欠陥遺伝子/タンパク質のリストを提供する。したがって、さらなる実施形態において、神経系チャネル病は、図7A〜図7Eに列挙される疾患である。ある実施形態において、神経系チャネル病は、筋緊張症、筋麻痺、トムゼン病、またはベッカー病などの骨格筋障害である。ある実施形態において、神経系チャネル病は、ニューロンに影響を及ぼし、てんかん、失調症、片頭痛、過剰驚愕症、失明、聴覚消失、または末梢疼痛症候群(peripheral pain syndrome)である。
別の実施形態において、チャネル病は、心血管系チャネル病である。図8A〜8Cは、心血管系に影響を及ぼす代表的なチャネル病、および関連する機能不全遺伝子/タンパク質のリストを提供する。したがって、さらなる実施形態において、心血管系チャネル病は、図8A〜8Cに列挙される疾患のうちの1つである。ある実施形態において、心血管系チャネル病は、QT延長症候群(LQTS)、徐脈、ブルガダ症候群、または頻脈性不整脈である。
別の実施形態において、チャネル病は、呼吸器系チャネル病である。ある実施形態において、呼吸器系チャネル病は、喘息またはCFである。いくつかの一過性受容体電位(TRP)チャネルは、気管支高応答性および気道リモデリングと関連付けられている。小胞体(ER)媒介性カルシウムホメオスタシスを調節するERタンパク質をコードする遺伝子であるORMDL3は、小児喘息と関連付けられており、筋/小胞体Ca2+−ATPase2(SERCA2)の発現の低減は、喘息における気道平滑筋(ASM)の異常な分泌および過剰増殖表現型の根底にあることが実証されている。
ある実施形態において、呼吸器系チャネル病は、CFである。さらなる実施形態において、CFは、CFTRにおける変異によって引き起こされる。さらなる実施形態において、変異は、細胞表面におけるCFTRタンパク質折り畳みおよび/または輸送に影響を及ぼすか、またはそれらを破壊する(多くの場合、クラスII変異と称される−MacDonald KD et al.,Paediatr Drugs 2007;9:1−10,Welsh MJ et al.Cystic fibrosis.Valle D et al.(Eds).OMMBID.The McGraw−Hill Companies Inc.Part 21,chapter.201,2004)。細胞表面におけるCFTRタンパク質の折り畳みおよび/または輸送に影響を及ぼすか、またはそれらを破壊する変異の例は、CFTRタンパク質の508位または1303位における変異である。ある実施形態において、CFTRタンパク質の1303位における変異。さらなる実施形態において、1303位における変異は、置換、例えば、アスパラギンからリジンへの置換(N1303Kと称される)である。ある実施形態において、CFTRタンパク質の508位における変異。またさらなる実施形態において、変異は、508位におけるフェニルアラニン残基の欠失(phe508delまたはΔF508と称される)である。別の実施形態において、変異は、細胞表面におけるCFTRタンパク質の安定性または代謝回転に影響を及ぼす(多くの場合、クラスVI変異と称される)。細胞表面におけるCFTRタンパク質の安定性または代謝回転に影響を与える変異の例は、120del23、N287Y、4326delITC、および4279insAである。別の実施形態において、CFTR変異は、711+3A→G、A455E、D579G、E193K、K1060T、R117C、S945L、2789+5G→A、A1067T、D1152H、E831X、L206W、R347H、S977F、3272−26A→G、D110E、D1270N、F1052V、P67L、R352Q 3849+10kbC→T、D110H、E56K、F1074L、R74W、またはR1070Wである。
ある実施形態において、チャネル病は、内分泌系チャネル病である。図9は、内分泌系に影響を及ぼす代表的なチャネル病、および関連する機能不全遺伝子/タンパク質のリストを提供する。したがって、さらなる実施形態において、内分泌系チャネル病は、図9に列挙される疾患のうちの1つである。ある実施形態において、内分泌系チャネル病は、インスリン分泌障害(例えば高インスリン血性低血糖症)、甲状腺毒性周期性四肢麻痺(TPP)、または骨疾患(例えば大理石骨病)である。
ある実施形態において、チャネル病は、泌尿器系チャネル病である。図10は、泌尿器系に影響を及ぼす代表的なチャネル病(すなわち、腎チャネル病)、および関連する機能不全遺伝子/タンパク質のリストを提供する。したがって、さらなる実施形態において、泌尿器系チャネル病は、図10に列挙される疾患のうちの1つである。ある実施形態において、泌尿器系チャネル病は、常染色体劣性偽性低アルドステロン症1型、腎性尿崩症(NDI)、バーター症候群、または二次性低カルシウム血症を伴う家族性低マグネシウム血症(HSH)である。
ある実施形態において、チャネル病は、CFTR機能不全/変異、例えば機能喪失CFTR変異に関連する。CFに加えて、CFTR変異は、慢性気管支炎を伴うCOPD(Rajuら、2016)、喘息を含む粘液クリアランスの他の疾患において、ならびに特発性膵炎、呼吸器状態、例えば、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症、およびアレルギー性気管支肺アスペルギルス、ならびに精管の先天性両側欠損においても報告されている(Cohn JA.J Clin Gastroenterol.2005,39(4 Suppl 2):S70−7、Noone PG,Knowles MR.Respir Res.2001,2(6):328−32.Epub 2001 Aug 9、Ratbi I,et al.Hum Reprod.2007,22(5):1285−91.Epub 2007 Feb 28)。ある実施形態において、CFTR機能不全に関連するチャネル病は、慢性気管支炎を伴うCOPD、喘息、特発性膵炎、呼吸器状態(例えば、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症)、または精管の先天性両側欠損である。
本明細書で使用する場合、用語「対象」または「患者」は、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ属のウシ、ヒツジ、およびヒト等の温血動物を意味するとみなされる。ある実施形態において、対象は、哺乳動物である。さらなる実施形態において、上記対象は、ヒトである。ある実施形態において、対象は、小児である。別の実施形態において、対象は、青少年である。別の実施形態において、対象は、成人である。
ある実施形態において、治療される対象は、亜鉛欠乏症に罹患している。亜鉛血漿レベルの正常基準範囲は、約10〜17μmol/l(血漿)である。したがって、亜鉛欠乏症に罹患している対象は、約10μmol/l未満、例えば、約9.5、9、8.5、8、7.5、または7μmol/l未満の亜鉛レベルを有する。
フェンレチニドおよびその類似体
CAS登録番号65646−68−6を有するフェンレチニド(オール−トランス−N−(4−ヒドロキシフェニル)レチンアミド(4−HPR、レチノイン酸p−ヒドロキシアニドとも称される)は、以下の式の合成レチノイドである:
CAS登録番号65646−68−6を有するフェンレチニド(オール−トランス−N−(4−ヒドロキシフェニル)レチンアミド(4−HPR、レチノイン酸p−ヒドロキシアニドとも称される)は、以下の式の合成レチノイドである:
フェンレチニドの機能的類似体(および/または代謝産物)(すなわち、フェンレチニドと同じ生物学的活性を示す)もまた、本開示に従って使用してもよい。本明細書で使用する場合、「フェンレチニド類似体」とは、ある特定の化学構造特徴をフェンレチニドと共有するが、同時に、それに1つ以上の修飾を含み、フェンレチニドと同様の生物学的活性を示す(ただし、そのような活性を異なる程度で示し得る)化合物を指す。使用され得るフェンレチニドの類似体の例としては、限定されないが、4−オキソ−N−(4−ヒドロキシフェニル)レチナミド(4−オキソ−4−HPR)、N−(4−メトキシフェニル)レチナミド(4−MPR)、4−ヒドロキシベンジルレチノン、N−(4−ヒドロキシフェニル)レチナミド−O−グルクロニドのC−グリコシドおよびアリールアミド類似体(限定されないが、4−(レチナミド)フェニル−C−グルクロニド、4−(レチナミド)フェニル−C−グルコシド、4−(レチナミド)ベンジル−C−キシロシドを含む)、ならびに例えば、1−(β−D−グルコピラノシル)レチナミド、1−(D−グルコピラノシルウロノシル)レチナミド、およびベキサロテン等のレチノイルβ−グルクロニド類似体が挙げられ、これらは、WO07/136636、米国特許出願第2006/0264514号、米国特許第5,516,792号、同第5,663,377号、同第5,599,953号、同第5,574,177号、Anding et al.(2007)Cancer Res.67:6270−6277およびBhatnagar et al.(1991)Biochem.Pharmacol.41:1471−7に記載されている。ある実施形態において、フェンレチニド/フェンレチニド類似体は、式I:
によって表され、Rは、OH、COOH、CH2OH、CH2CH2OH、またはCH2COOHであり、
炭素a〜dおよびf〜iは、任意選択的に、CH3、OH、COOH、(CH3)2、およびCH2OH、またはこれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の基で置換され、
炭素eは、任意選択的に、CH3および/またはOHで任意選択的に置換されるC1〜C3アルキル基で置換されている。
炭素a〜dおよびf〜iは、任意選択的に、CH3、OH、COOH、(CH3)2、およびCH2OH、またはこれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の基で置換され、
炭素eは、任意選択的に、CH3および/またはOHで任意選択的に置換されるC1〜C3アルキル基で置換されている。
フェンレチニドまたはフェンレチニド類似体の任意の塩も、本明細書に記載される方法または使用において使用され得る。
ある実施形態において、上述の方法または使用は、フェンレチニドまたはその薬学的に許容される塩の投与または使用を含む。さらなる実施形態において、上述の方法または使用は、フェンレチニドの投与または使用を含む。
亜鉛
本明細書に記載される方法および使用において使用される亜鉛は、生理学的に許容され、同化可能な形態でなければならない。生理学的に許容される同化可能な亜鉛源は、典型的には、酸化亜鉛、または有機もしくは無機酸(塩)を有する亜鉛の塩である。有機酸を有する好適な生理学的に許容される亜鉛の塩としては、オロト酸、アスパラギン酸、グルコン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、およびアミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、またはシステインを有する塩が挙げられる。無機酸を有する好適な生理学的に許容される上記金属の塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、二リン酸、硝酸、または硫酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、または硫酸を有する塩が挙げられる。そのような塩は、市販されているか、または必要に応じて既知の方法によって調製され得る。ある実施形態において、薬学的に許容される亜鉛塩は、酢酸亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、オロト酸亜鉛、硫酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、グリシン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、塩化亜鉛、またはクエン酸亜鉛、好ましくは硫酸亜鉛である。
本明細書に記載される方法および使用において使用される亜鉛は、生理学的に許容され、同化可能な形態でなければならない。生理学的に許容される同化可能な亜鉛源は、典型的には、酸化亜鉛、または有機もしくは無機酸(塩)を有する亜鉛の塩である。有機酸を有する好適な生理学的に許容される亜鉛の塩としては、オロト酸、アスパラギン酸、グルコン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、およびアミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、またはシステインを有する塩が挙げられる。無機酸を有する好適な生理学的に許容される上記金属の塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、二リン酸、硝酸、または硫酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、または硫酸を有する塩が挙げられる。そのような塩は、市販されているか、または必要に応じて既知の方法によって調製され得る。ある実施形態において、薬学的に許容される亜鉛塩は、酢酸亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、オロト酸亜鉛、硫酸亜鉛、ピコリン酸亜鉛、グリシン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、塩化亜鉛、またはクエン酸亜鉛、好ましくは硫酸亜鉛である。
イオン輸送体調節物質
用語「イオン輸送体調節物質」は、例えば、チャネル開放の可能性または細胞表面(例えばシャペロン)における受容体の輸送を増加させることによって、イオン輸送体の活性を増加させる薬剤を指す。イオン輸送体調節物質の種類としては、イオン輸送体「増強剤」(チャネル内のイオン流を改善する)、イオン輸送体「補正剤」(イオン輸送体の折り畳みおよび/または輸送を改善する)、およびイオン輸送体「増幅剤」または「産生補正剤」(細胞によって産生されるイオン輸送体の量を増加させる)が挙げられる。ある実施形態において、イオン輸送体調節物質は、CFTR調節物質である。CFTR調節物質の例としては、チャネル増強剤アイバカフトール(IVA、VX−770)、GLPG2451、およびGLPG1837、ならびにCFTR補正剤ルマカフトール(LUM、VX−809)、テザカフトール(VX−661)、VX−440、VX−152、およびGLPG2222が挙げられる。単一の、または2つもしくは3つのイオン輸送体(例えばCFTR)調節物質の組み合わせを使用してもよい。ある実施形態において、CFTR調節物質またはそれらの組み合わせは、アイバカフトールを含む。別の実施形態において、CFTR調節物質またはそれらの組み合わせは、テザカフトールを含む。さらなる実施形態において、CFTR調節物質の組み合わせは、アイバカフトールおよびルマカフトール(Orkambi(登録商標))、またはテザカフトールおよびアイバカフトール(Symdeko(登録商標))を含む。ある実施形態において、組み合わせは、第2世代CFTR補正剤、例えば、VX−440またはVX−152をさらに含む。
用語「イオン輸送体調節物質」は、例えば、チャネル開放の可能性または細胞表面(例えばシャペロン)における受容体の輸送を増加させることによって、イオン輸送体の活性を増加させる薬剤を指す。イオン輸送体調節物質の種類としては、イオン輸送体「増強剤」(チャネル内のイオン流を改善する)、イオン輸送体「補正剤」(イオン輸送体の折り畳みおよび/または輸送を改善する)、およびイオン輸送体「増幅剤」または「産生補正剤」(細胞によって産生されるイオン輸送体の量を増加させる)が挙げられる。ある実施形態において、イオン輸送体調節物質は、CFTR調節物質である。CFTR調節物質の例としては、チャネル増強剤アイバカフトール(IVA、VX−770)、GLPG2451、およびGLPG1837、ならびにCFTR補正剤ルマカフトール(LUM、VX−809)、テザカフトール(VX−661)、VX−440、VX−152、およびGLPG2222が挙げられる。単一の、または2つもしくは3つのイオン輸送体(例えばCFTR)調節物質の組み合わせを使用してもよい。ある実施形態において、CFTR調節物質またはそれらの組み合わせは、アイバカフトールを含む。別の実施形態において、CFTR調節物質またはそれらの組み合わせは、テザカフトールを含む。さらなる実施形態において、CFTR調節物質の組み合わせは、アイバカフトールおよびルマカフトール(Orkambi(登録商標))、またはテザカフトールおよびアイバカフトール(Symdeko(登録商標))を含む。ある実施形態において、組み合わせは、第2世代CFTR補正剤、例えば、VX−440またはVX−152をさらに含む。
投薬量
フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、亜鉛、および/またはイオン輸送体調節物質の任意の好適な量が対象に投与され得る。投薬量は、投与様式を含む多くの要因に依存する。典型的には、単回用量内に含まれるフェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、亜鉛、および/またはイオン輸送体調節物質の量は、著しい毒性を誘発することなくチャネル病を効果的に予防、遅延、または治療する量である。
フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、亜鉛、および/またはイオン輸送体調節物質の任意の好適な量が対象に投与され得る。投薬量は、投与様式を含む多くの要因に依存する。典型的には、単回用量内に含まれるフェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、亜鉛、および/またはイオン輸送体調節物質の量は、著しい毒性を誘発することなくチャネル病を効果的に予防、遅延、または治療する量である。
所与の疾患または状態(例えばチャネル病)の予防、治療、またはその重症度の低減のために、化合物/組成物の適切な投薬量は、治療される疾患または状態の種類、疾患または状態の重症度および経過、化合物/組成物が予防目的または治療目的のために投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴および化合物/組成物に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存するであろう。フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、亜鉛、および/またはイオン輸送体調節物質は、患者に、1回または一連の治療にわたって好適に投与される。好ましくは、ヒトにおける試験の前に、用量応答曲線を、インビトロで、次いで有用な動物モデルで決定することが望ましい。本発明は、それらを含む化合物および組成物の投薬量を提供する。例えば、疾患の種類および重症度に応じて、1日当たり約1μg/kg〜体重のkg当たり1000mg(mg/kg)である。さらに、有効量は、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg/25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kgであってもよく、25mg/kg増量で最大1000mg/kgまで増加され得るか、または前述の値のうちのいずれか2つの間の範囲であり得る。典型的な1日の投薬量は、上述の要因に応じて、約1μg/kg〜100mg/kg以上の範囲であり得る。数日以上にわたる繰り返し投与については、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで治療を維持する。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であり得る。この療法の進行は、従来の技法およびアッセイによって容易に監視される。
実際の用量は、各患者に固有の臨床要因に基づいて主治医によって、または栄養士によって慎重に選択され、滴定されなければならないため、これらは単にガイドラインである。最適な1日量は、当該技術分野で既知の方法によって決定され、患者の年齢等の要因および他の臨床的に関連する要因によって影響される。加えて、患者は、他の疾患または状態のために薬を服用している場合がある。他の薬は、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、亜鉛、および/またはイオン輸送体調節物質が患者に与えられる間継続してもよいが、そのような場合には、有害な副作用が経験されるかどうかを決定するために低用量から開始することが特に望ましい。
ある実施形態において、投与または使用されるフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の量は、対象において(定常状態で)、約0.5μM〜約6μM、例えば約1μM〜約2.5または3μMの血漿中濃度を提供するように調整される。ある実施形態において、投与または使用されるフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の量は、約1mg〜約500mg、例えば、約5、10、15、または20mg〜約50、75、100、150、200、または250mgである。
ある実施形態において、投与または使用される亜鉛の量は、対象において(定常状態で)、約10μM〜約15μMの亜鉛の血漿中濃度を提供するように調整される。ある実施形態において、投与または使用される亜鉛の量は、約1、1.5、または2mg〜約100、150、または200mgの元素亜鉛、例えば、約2、2.5、または3mg〜約50、75、100、150mgの元素亜鉛、好ましくは、約2、3、4、5、6、7、8、9、または10mg〜約20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、または150mgの元素亜鉛である。
ある実施形態において、チャネル病の治療もしくは細胞内のイオン輸送体の活性を増強するために投与または使用される亜鉛は、マルチビタミン/ミネラル栄養補助食品に組み込まれない。
組成物
フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、亜鉛、および/またはイオン輸送体調節物質は、1つ以上の任意選択の担体または賦形剤と組み合わせて、化合物(複数可)を、錠剤、カプセル(例えば硬質ゼラチンカプセル)、カプレット、懸濁液、懸濁液用粉末等の好適な投薬製剤に製剤化され得る。そのような組成物は、所望の純度を有する活性成分(例えばフェンレチニドおよび/または亜鉛)を、薬学的技術分野で周知の様式で、1つ以上の任意選択の薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または安定剤と混合することによって調製され得る。補足的な活性化合物もまた、組成物中に組み込むことができる。担体/賦形剤は、例えば、経口、静脈内、非経口、皮下、筋肉内、鼻腔内、または肺(例えばエアロゾル)投与に好適であり得る(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,by Loyd V Allen,Jr,2012,22nd edition,Pharmaceutical Press、Handbook of Pharmaceutical Excipients,by Rowe et al.,2012,7th edition,Pharmaceutical Pressを参照されたい)。治療製剤は、当該技術分野において既知の標準的な方法を使用して調製される。
フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、亜鉛、および/またはイオン輸送体調節物質は、1つ以上の任意選択の担体または賦形剤と組み合わせて、化合物(複数可)を、錠剤、カプセル(例えば硬質ゼラチンカプセル)、カプレット、懸濁液、懸濁液用粉末等の好適な投薬製剤に製剤化され得る。そのような組成物は、所望の純度を有する活性成分(例えばフェンレチニドおよび/または亜鉛)を、薬学的技術分野で周知の様式で、1つ以上の任意選択の薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または安定剤と混合することによって調製され得る。補足的な活性化合物もまた、組成物中に組み込むことができる。担体/賦形剤は、例えば、経口、静脈内、非経口、皮下、筋肉内、鼻腔内、または肺(例えばエアロゾル)投与に好適であり得る(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,by Loyd V Allen,Jr,2012,22nd edition,Pharmaceutical Press、Handbook of Pharmaceutical Excipients,by Rowe et al.,2012,7th edition,Pharmaceutical Pressを参照されたい)。治療製剤は、当該技術分野において既知の標準的な方法を使用して調製される。
「賦形剤」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野においてその通常の意味を有し、活性成分(薬物)自体ではない任意の成分である。賦形剤としては、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、充填剤、増粘剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング、バリア層製剤、滑沢剤、安定化剤、放出遅延剤、および他の成分が挙げられる。「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用する場合、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、対象に対して毒性がない、すなわち、賦形剤の種類であり、かつ/または対象に対して毒性がない量で使用するための任意の賦形剤を指す。賦形剤は、当該技術分野では周知であり、本系は、これらの点に関して限定されない。ある特定の実施形態において、組成物は、賦形剤を含み、例えば、および限定されないが、1つ以上の結合剤(binder)(結合剤(binding agent))、増粘剤、界面活性剤、希釈剤、放出遅延剤、着色剤、香味剤、充填剤、崩壊剤/溶解促進剤、滑沢剤、可塑剤、シリカフローコンディショナー(silica flow conditioner)、流動促進剤、固化防止剤、粘着防止剤、安定化剤、帯電防止剤、腫脹剤、およびこれらの任意の組み合わせを含む。当業者が認識するように、単一の賦形剤は、一度に3つ以上の機能を果たすことができ、例えば、結合剤および増粘剤の両方として機能することができる。当業者も認識するように、これらの用語は必ずしも相互排他的ではない。
マトリックス材料、充填剤、または希釈剤の例としては、限定されないが、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム(無水および二水和物)、デンプン、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
崩壊剤の例としては、限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウム、ならびにCROSPOVIDONE(登録商標)(BASF Corporationから入手可能)の商品名で販売されるもの等のポリビニルピロリドンの架橋形態、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
結合剤の例としては、限定されないが、メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、およびグアーガム、トラガカントなどのガム、ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
滑沢剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
流動促進剤の例としては、限定されないが、金属ケイ酸塩、二酸化ケイ素、より高い脂肪酸金属塩、金属酸化物、アルカリ土類金属塩、および金属水酸化物が挙げられる。保存剤の例としては、限定されないが、亜硫酸塩(酸化防止剤)、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
懸濁剤または増粘剤の例としては、限定されないが、キサンタンガム、デンプン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化チタン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
固化防止剤または充填剤の例としては、限定されないが、酸化ケイ素、ラクトース、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
可溶化剤の例としては、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
酸化防止剤の例としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、tert−ブチル−ヒドロキノン(TBHQ)、4−ヒドロキシメチル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール(HMBP)、2,4,5−トリヒドロキシ−ブチロフェノン(THBP)、没食子酸プロピル(PG)、没食子酸トリアミル、没食子酸(GA)、α−トコフェロール(ビタミンE)、酢酸トコフェロール等のフェノール系酸化防止剤、L−アスコルビン酸(ビタミンC)、パルミチン酸L−アスコルビル、ステアリン酸L−アスコルビル、チオグリコール酸(TGA)、パルミチン酸アスコルビル(ASP)等の還元剤、硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、およびチオグリセロール等の亜硫酸系酸化防止剤、ならびにエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、メタチオニン、エリソルビン酸、およびレシチン等の他の薬剤、ならびにこれらの任意の組み合わせが挙げられる。ある実施形態において、本製剤は、酸化防止剤の組み合わせを含む。ある実施形態において、本製剤は、BHAおよびBHTの組み合わせを含む。ある実施形態において、本製剤は、アスコルビン酸を含む。
賦形剤の別のクラスは、任意選択的に、約0〜約10重量%で存在する界面活性剤である。好適な界面活性剤としては、限定されないが、脂肪酸およびアルキルスルホン酸塩、市販の界面活性剤、例えば、塩化ベンザルコニウム(HYAMINE(登録商標)1622、Lonza,Inc.,Fairlawn,N.J.から入手可能)、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム(DOCUSATE SODIUM、Mallinckrodt Spec.Chem.,St.Louis,Mo.から入手可能)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(TWEEN(登録商標)、ICI Americas Inc.,Wilmington,Del.、LIPOSORB(登録商標)O−20、Lipochem Inc.,Patterson N.J.、CAPMUL.(商標)POE−0、Abitec Corp.,Janesville,Wis.から入手可能)、ならびに天然界面活性剤、例えばタウロコール酸ナトリウム、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、レシチン、ならびに他のリン脂質、ならびにモノおよびジグリセリド、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。それらの材料を用いて、例えば、湿潤を促進することによって溶解速度を増加させるか、またはさもなければ、剤形からの薬物放出速度を増加させることができる。
色素、滑沢剤、香味剤、保湿剤、溶液遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、および当技術分野で周知の他のものを含む他の従来の賦形剤を、本発明の組成物に用いてもよい。例えば、色素、滑沢剤、香味剤等の賦形剤は、組成物の特性に悪影響を及ぼすことなく、慣習的な目的のために、および典型的な量で使用され得る。
医薬組成物に一般的に添加される他の成分としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム等の無機塩、およびクエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有機塩が挙げられる。
ある実施形態において、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許公開第2017/0189356 A1号に記載される非晶質固体分散体として組成物中に存在する。
「非晶質固体分散体」とは、分散体中のフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の少なくとも大部分(すなわち、50%超)が非晶質形態である分散体を指す。「非晶質」とは、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩が非結晶状態にあることを意味する。実施形態では、分散体中の少なくとも55、60、65、70、75、80、85、90%、または95%のフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはそれらの塩(重量%)は、非晶質形態である。
「固体分散体」とは、薬物(例えばフェンレチニド)が固体マトリックスポリマー中に分散される固体材料を指す。そのような固体分散体は、当該技術分野において、ポリマー中の薬物の「分子分散体」または「固体溶液」とも称される。固体分散体は、様々な技法、例えば、高速蒸発、噴霧乾燥、沈殿、または溶融押出(例えば、ホットメルト押出、HME)によって得られ得る。ある実施形態において、固体分散体は、噴霧乾燥によって得られる(噴霧乾燥固体分散体)。
本発明での使用に好適であり得る「マトリックスポリマー」(当該分野において、「濃度増大ポリマー」または「分散ポリマー」とも称される)の例は、例えば、米国特許第7,780,988号および同第7,887,840号に詳細に説明されている。マトリックスポリマーは、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩と共処理すると、フェンレチニド/フェンレチニド類似体を非晶質形態で維持するように機能する、任意の薬学的に許容されるポリマーであり得る。
本発明との使用に好適であり得るポリマーの例としては、非イオン性(中性)非セルロース性ポリマーが挙げられる。例示的なポリマーとしては、ヒドロキシル、アルキルアシルロキシ、および環状アミドから選択される少なくとも1つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー;非加水分解(酢酸ビニル)形態でそれらの反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール;ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー;ポリビニルピロリドン;およびポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー;ならびにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。
本発明との使用に好適であり得るポリマーの他の例としては、イオン化可能な非セルロース性ポリマーが挙げられる。例示的なポリマーとしては、カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えば、カルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびEUDRAGIT(登録商標)シリーズ等のカルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート;ゼラチンおよびアルブミン等のタンパク質;ならびにグリコール酸デンプン等のカルボン酸官能化デンプンが挙げられる。
本発明との使用に好適であり得る他の例示的なポリマーとしては、ポリマーとして使用され得る非イオン化性セルロースポリマーが挙げられ、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む。
特定のポリマーは、本発明によって形成可能な分散体における使用に好適であると論じられているが、そのようなポリマーのブレンドもまた好適であり得る。したがって、用語「マトリックスポリマー」は、単一種のポリマーに加えてポリマーのブレンドを含むことが意図される。
ある実施形態において、マトリックスポリマーは、ポリビニルピロリドンを含む。別の実施形態において、マトリックスポリマーは、ポリビニルピロリドン、例えば、商品名Plasdone(登録商標)(ポビドン)、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、またはポリビニルピロリドンK90で販売されているポリマーである。
ある実施形態において、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩/マトリックスポリマーの比率は、重量で約1:5〜約5:1、さらなる実施形態においては約1:4〜約4:1、約1:3〜約3:1、約1:2〜約2:1、または約1.5:1〜約1:1.5である。ある実施形態において、固体分散体は、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の約30〜約50%、およびマトリックスポリマーの約50〜約70%を含む。別の実施形態において、固体分散体は、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の約40重量%〜マトリックスポリマーの約60重量%を含む。
ある実施形態において、固体分散体は、1つ以上の添加剤を含む。本発明との使用に好適であり得る添加剤は、酸化防止剤を含む。例示的な酸化防止剤としては、L−アスコルビン酸(ビタミンC)、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸、トコフェロールおよびトコトリエノール、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。ある実施形態において、マトリックスポリマーまたは固体分散体は、酸化防止剤(複数可)としてBHAおよび/またはBHTを含む。ある実施形態において、マトリックスポリマーまたは固体分散体は、酸化防止剤としてBHAおよびBHTを含む。ある実施形態において、マトリックスポリマーは、酸化防止剤としてL−アスコルビン酸を含む。ある実施形態において、酸化防止剤(複数可)は、約0.01%〜約5%の量、さらなる実施形態において、約0.1%〜約5%、約0.2%〜約4%、0.5%〜約3%、または0.5%〜約2%の量で存在する。
フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の非晶質固体分散体は、上述の1つ以上の任意選択の賦形剤と組み合わされ得る。
ある実施形態において、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の非晶質固体分散体は、崩壊剤、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えばクロスカルメロース(Solutab(登録商標))と組み合わされる。崩壊剤の他の例としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。ある実施形態において、崩壊剤は、約2〜約10重量%、例えば約3〜約8重量%または約4〜約6重量%の量で存在する。
ある実施形態において、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の非晶質固体分散体は、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムと組み合わされる。滑沢剤の他の例としては、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、およびフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。ある実施形態において、滑沢剤は、約0.5〜約2重量%、例えば約0.8〜約1.2重量%または約1重量%の量で存在する。
ある実施形態において、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはそれらの塩の非晶質固体分散体は、充填剤または希釈剤、例えば、微結晶セルロース(Avicel(登録商標)PH−102等のAvicel(登録商標))および/またはリン酸水素カルシウム脱水物(Encompress(登録商標))と組み合わされる。充填剤または希釈剤の他の例としては、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、糖、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ゼラチン、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。ある実施形態において、充填剤または希釈剤は、約20重量%〜約45重量%、例えば約30重量%〜約40重量%、例えば約35重量%の量で存在する。
ある実施形態において、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の非晶質固体分散体は、1つ以上の酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、メタ重亜硫酸水素ナトリウム、α−トコフェロール、および/またはL−アスコルビン酸と組み合わされる。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される非晶質固体分散体は、経口投薬製剤として製剤化される。経口投与に好適な製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有する、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤(風味ベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパスチル(ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性マトリックスを使用)としてなどであってもよい。組成物はまた、ボーラス、なめ薬、またはペーストとして投与されてもよい。
ある実施形態において、経口投薬製剤は錠剤である。錠剤は、任意選択的に1つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤、表面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末阻害剤(複数可)の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。
本明細書に開示される経口投薬製剤のいくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、約10重量%〜約90重量%、約20重量%〜約80重量%、約30重量%〜約60重量%、または約45重量%〜約55重量%の量、または本明細書に提供される値内の別の範囲で存在する。
ある実施形態において、成分の組み合わせに基づいて本明細書に記載される方法または使用において、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはそれらの塩、(ii)亜鉛、および/または(iii)イオン輸送体調節物質は、別個の組成物に製剤化される、すなわち、別個に投与/使用される。薬剤および/または組成物の組み合わせは、任意の従来の剤形で(例えば、連続的に、同時に、異なる時間に)投与または共投与され得る。本発明の文脈における共投与とは、改善された臨床転帰を達成するために、調整された治療の過程で2つ以上の治療薬を投与することを指す。そのような共投与はまた、同延であってもよい、すなわち、重複した期間中に生じる。例えば、第1の薬剤(例えば、フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩)は、第2の活性剤(例えば亜鉛)が投与される前、同時、前後、または後に患者に投与され得る。同様に、イオン輸送体調節物質は、第1および/または第2の活性剤(複数可)の前、同時、前後、または後に患者に投与され得る。
別の実施形態において、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛は、同じ組成物に製剤化され、したがって同時に投与/使用される。ある実施形態において、本明細書に開示されるフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の非晶質固体分散体を含む組成物。ある実施形態において、イオン輸送体調節物質は、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛と同じ組成物に製剤化される。別の実施形態において、イオン輸送体調節物質は、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛とは異なる組成物に製剤化される。
ある実施形態において、本明細書に記載される方法および使用において使用/投与される(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、(ii)亜鉛、および/または(iii)イオン輸送体調節物質の用量は、最適以下の用量である。「最適以下の用量」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載される組み合わせの化合物のうちの1つの用量を指し、この用量は、組み合わせの化合物の不在下で使用する場合、50%以下、ある実施形態では40%以下、さらなる実施形態では30%以下、さらなる実施形態では20%以下、さらなる実施形態では10%以下の生物学的効果をもたらす。したがって、本明細書に記載される化合物の組み合わせの使用(その組み合わせ中の1つ以上の化合物が最適以下の用量で使用される)は、同等の最適以下の用量で、他の化合物(複数可)の不在下での化合物(複数可)の使用と比較して、増加した有効性/生物学的効果を達成し得る。
ある実施形態において、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、(ii)亜鉛、および/または(iii)イオン輸送体調節物質は、相乗効果を示す。組み合わせた薬剤の生物学的効果が、他の薬剤の不在下での各薬剤の効果の理論的な合計よりも大きい場合、相乗効果が達成される。相乗効果を有する併用療法の1つの潜在的な利点は、低毒性で高い治療活性を達成するために、低投薬量(例えば最適以下の用量)の薬剤または療法のうちの1つ以上を使用することができることである。ある実施形態において、併用療法は、薬剤の予測される理論的相加効果と比較して、少なくとも5%の効果の増加をもたらす。さらなる実施形態において、併用療法は、薬剤の予測される理論的相加効果と比較して、少なくとも10%の効果の増加をもたらす。さらなる実施形態において、併用療法は、薬剤の予測される理論的相加効果と比較して、少なくとも20%の効果の増加をもたらす。さらなる実施形態において、併用療法は、薬剤の予測される理論的相加効果と比較して、少なくとも30%の効果の増加をもたらす。薬物を組み合わせて使用するさらなる利点は、いずれかの薬剤のみが有意な効果を有さない状況で有効性が達成され得ることである。
キットおよびパッケージ
本開示はまた、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、(ii)亜鉛、および/または(iii)CFTR調節物質等のイオン輸送体調節物質のうちの1つ以上を含むキットまたはパッケージにも関する。ある実施形態において、キットまたはパッケージは、上記で定義される項目(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つを含む。ある実施形態において、キットは、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛を含む。別の実施形態において、キットは、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(iii)イオン輸送体調節物質を含む。別の実施形態において、キットは、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、(ii)亜鉛、および(ii)イオン輸送体調節物質を含む。別の実施形態において、キットは、(i)亜鉛、および(ii)イオン輸送体調節物質を含む。別の実施形態において、キットは、少なくとも2つのイオン輸送体調節物質、例えば少なくとも2つのCFTR調節物質(例えば、アイバカフトール(IVA、VX−770)、GLPG2451、GLPG1837、ルマカフトール(LUM、VX−809)、テザカフトール(VX−661)、VX−440、VX−152、またはGLPG2222)を含む。ある実施形態において、CFTR調節物質または少なくとも2つのCFTR調節物質は、アイバカフトールを含む。別の実施形態において、CFTR調節物質または少なくとも2つのCFTR調節物質は、テザカフトールを含む。さらなる実施形態において、少なくとも2つのCFTR調節物質は、アイバカフトールおよびテザカフトールを含む。
本開示はまた、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、(ii)亜鉛、および/または(iii)CFTR調節物質等のイオン輸送体調節物質のうちの1つ以上を含むキットまたはパッケージにも関する。ある実施形態において、キットまたはパッケージは、上記で定義される項目(i)〜(iii)のうちの少なくとも2つを含む。ある実施形態において、キットは、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛を含む。別の実施形態において、キットは、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(iii)イオン輸送体調節物質を含む。別の実施形態において、キットは、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、(ii)亜鉛、および(ii)イオン輸送体調節物質を含む。別の実施形態において、キットは、(i)亜鉛、および(ii)イオン輸送体調節物質を含む。別の実施形態において、キットは、少なくとも2つのイオン輸送体調節物質、例えば少なくとも2つのCFTR調節物質(例えば、アイバカフトール(IVA、VX−770)、GLPG2451、GLPG1837、ルマカフトール(LUM、VX−809)、テザカフトール(VX−661)、VX−440、VX−152、またはGLPG2222)を含む。ある実施形態において、CFTR調節物質または少なくとも2つのCFTR調節物質は、アイバカフトールを含む。別の実施形態において、CFTR調節物質または少なくとも2つのCFTR調節物質は、テザカフトールを含む。さらなる実施形態において、少なくとも2つのCFTR調節物質は、アイバカフトールおよびテザカフトールを含む。
キットまたはパッケージは、1つ以上の容器、生理学的に許容される希釈剤、薬剤を投与するためのデバイス等をさらに含み得る。キットまたはパッケージはまた、説明書および/または情報資料も含み得る。キットに含まれる情報資料は、本明細書に記載される方法/使用に関する説明、指示、マーケティング、または他の資料であり得る。例えば、キットまたはパッケージの情報資料は、連絡先情報、例えば、実際の住所、電子メールアドレス、ウェブサイト、または電話番号を含み得、キットまたはパッケージのユーザは、キットまたはパッケージに含まれる薬剤に関する実質的な情報、薬剤の投与に関する情報などを得ることができる。
ある実施形態において、キットまたはパッケージは、細胞における変異または欠陥イオン輸送体の活性を増強するため、対象におけるチャネル病を治療するため、および/または対象におけるイオンチャネル調節物質(例えばCFTR調節物質)のイオンチャネル増強活性を改善するためのものである。
本発明を実施するための方法(複数可)
本発明は、以下の非限定的実施例によってさらに詳細に例証される。
本発明は、以下の非限定的実施例によってさらに詳細に例証される。
実施例1:肺上皮細胞における脂肪酸レベルおよびcPLA2活性に対するフェンレチニドおよび亜鉛処理の効果
ヒト気道上皮細胞における脂質代謝に対するフェンレチニド(Fen)および/または亜鉛(Zn2+)イオンの効果は、細胞質ホスホリパーゼ(cPLA2)活性の調節を評価された。比色アッセイによって評価されるように、cPLA2活性は、フェンレチニド処理後、処理の24時間後から、時間依存的様式で減少した(図1)。また、亜鉛は、24時間および48時間でフェンレチニドの効果を増強し、フェンレチニドの不在下で72時間でcPLA2活性を著しく増加させることが示された。
ヒト気道上皮細胞における脂質代謝に対するフェンレチニド(Fen)および/または亜鉛(Zn2+)イオンの効果は、細胞質ホスホリパーゼ(cPLA2)活性の調節を評価された。比色アッセイによって評価されるように、cPLA2活性は、フェンレチニド処理後、処理の24時間後から、時間依存的様式で減少した(図1)。また、亜鉛は、24時間および48時間でフェンレチニドの効果を増強し、フェンレチニドの不在下で72時間でcPLA2活性を著しく増加させることが示された。
次に、フェンレチニドおよび亜鉛が、CFTRのdelF508変異形態(delF508/delF508)または天然CFTR(wt CFTR)を過剰発現する気道上皮細胞におけるオメガ−3(ドコサヘキサエン酸、DHA)およびオメガ−6(アラキドン酸、AA)脂肪酸のレベルを調節するかどうかを評価した。図2Aに示される結果は、フェンレチニド単独、亜鉛単独、およびフェンレチニドと亜鉛との組み合わせが、delF508CFTRを過剰発現する細胞において(未処理細胞と比較して)DHAレベルの有意な増加を誘導する一方で、フェンレチニド+亜鉛の組み合わせによる処理のみが、天然CFTRを過剰発現する細胞においてそれを行うことができたことを示す。AAレベルについて、全ての処理は、delF508CFTR発現細胞において(未処理細胞と比較して)AAレベルの有意な減少につながったが、天然CFTR発現細胞においては減少しなかった。興味深いことに、フェンレチニド+亜鉛で処理された天然CFTR発現細胞は、フェンレチニド単独で処理された対応する細胞と比較して有意に低いAAレベルを有した(図2B)。DHAおよびAAレベルについて得られた結果と一致して、フェンレチニド単独、亜鉛単独、およびフェンレチニドと亜鉛との組み合わせは、delF508CFTRを過剰発現する細胞において(未処理細胞と比較して)DHA/AA比の有意な増加を誘導するが、天然CFTRを過剰発現する細胞においては誘導しない。
実施例2:CFTR機能発現に対するフェンレチニドおよび亜鉛処理の効果
次に、フェンレチニドおよび/または亜鉛が、天然CFTR発現上皮細胞が塩化物を輸送する能力に対して効果を有し得るかどうかを試験した。CFTRは、ウイルス感染中に比較的安定したプラットフォームに局在化することが知られている(Abu−Arishら、2015)。CFTRを発現するそのようなプラットフォームの形成を、フェンレチニドで処理した後に測定した。画像相関分光法技法を使用して、原発性ヒト気管支上皮細胞の形質膜におけるGFP−wt−CFTRの凝集度を測定した。凝集度は、クラスタまたはプラットフォーム当たりのCFTRチャネルの平均数に比例する。対照(Ctr)、サプシガルジン(Thaps)、フェンレチニド(Fen)、またはFen+Thapsの組み合わせ下での分析のために、血漿膜におけるCFTRの共焦点画像を収集した。細胞は、撮像前に24時間、1.25μMのフェンレチニドで前処理されたか、または前処理されなかったが、Thaps(2μM)曝露は急性であった(10〜20分)。図3A〜3Fに示されるように、フェンレチニド単独はCFTRクラスタリングには影響を及ぼさないが(図3C、3F)、サプシガルジン自体(細胞質カルシウムを増加させ、小胞体ストレス応答(unfolded protein response)中に生じるようにERストレスを誘導することが知られている)は、いくつかのCFTRプラットフォーム(図3B、3F)を誘導し、サプシガルジン処理の前にフェンレチニドで初代気管支上皮細胞を前処理すると、これらのプラットフォームの数およびサイズが有意に増加した(図3D、3F)。フェンレチニド+サプシガルジンによるプラットフォーム形成の誘導は、酸スフィンゴミエリナーゼ阻害剤アミトリプチリン(Ami)の存在下で阻害され(図3E)、CFTRプラットフォームの形成に対するフェンレチニド+サプシガルジンの効果がセラミド依存性であることが示された。
次に、フェンレチニドおよび/または亜鉛が、天然CFTR発現上皮細胞が塩化物を輸送する能力に対して効果を有し得るかどうかを試験した。CFTRは、ウイルス感染中に比較的安定したプラットフォームに局在化することが知られている(Abu−Arishら、2015)。CFTRを発現するそのようなプラットフォームの形成を、フェンレチニドで処理した後に測定した。画像相関分光法技法を使用して、原発性ヒト気管支上皮細胞の形質膜におけるGFP−wt−CFTRの凝集度を測定した。凝集度は、クラスタまたはプラットフォーム当たりのCFTRチャネルの平均数に比例する。対照(Ctr)、サプシガルジン(Thaps)、フェンレチニド(Fen)、またはFen+Thapsの組み合わせ下での分析のために、血漿膜におけるCFTRの共焦点画像を収集した。細胞は、撮像前に24時間、1.25μMのフェンレチニドで前処理されたか、または前処理されなかったが、Thaps(2μM)曝露は急性であった(10〜20分)。図3A〜3Fに示されるように、フェンレチニド単独はCFTRクラスタリングには影響を及ぼさないが(図3C、3F)、サプシガルジン自体(細胞質カルシウムを増加させ、小胞体ストレス応答(unfolded protein response)中に生じるようにERストレスを誘導することが知られている)は、いくつかのCFTRプラットフォーム(図3B、3F)を誘導し、サプシガルジン処理の前にフェンレチニドで初代気管支上皮細胞を前処理すると、これらのプラットフォームの数およびサイズが有意に増加した(図3D、3F)。フェンレチニド+サプシガルジンによるプラットフォーム形成の誘導は、酸スフィンゴミエリナーゼ阻害剤アミトリプチリン(Ami)の存在下で阻害され(図3E)、CFTRプラットフォームの形成に対するフェンレチニド+サプシガルジンの効果がセラミド依存性であることが示された。
頂端部形質膜におけるCFTRタンパク質の凝集と、CFTR塩化物チャネル機能の機能改善との間の関連性を試験した。そのために、Ussingチャンバーを使用して、フォルスコリン(FSK)に応答する極性気管支上皮細胞を横断する短絡電流としてのF508del−CFTRおよびwt−CFTR機能発現を測定した。図4A〜4Bに示されるように、Fen+Znの組み合わせは、F508del−CFTRおよびwt−CFTRチャネル媒介電流を、それぞれ57%(p<0.005、4実験、n=12〜14フィルタ/条件)および33%(p<0.001、5実験、n=15フィルタ/条件)増加させた。
次に、フェンレチニドおよび/または亜鉛が、既知のCFTR調節物質、すなわち、タンパク質折り畳み中にシャペロンとして機能し、細胞表面に輸送されるCFTRタンパク質の数を増加させることが知られているルマカフトール(VX−809)、ならびにゲニステイン(その活性がCFTR増強因子アイバカフトール(VX−770)と類似している別のCFTR増強物質)の効果を増強することができるかどうかを試験した。図5に示される結果は、Fen+Znの組み合わせが、FSKおよびFSK+Genに応答して、F508del−CFTRチャネルコンダクタンスを、それぞれ、VX−809単独による補正を上回って60%および52%(p<0.0005、6実験、n=22〜32フィルタ/条件)増加させたことを実証する。さらに、Fen単独での処理は、F508del−CFTRチャネル機能の有意な増加(p<0.02)をもたらした。
CFTR増強剤VX−809で処理されていない細胞で行われた追加の実験は、Fen+Znの組み合わせが、FSKおよびFSK+Genに応答するF508del−CFTRの有意な増加をもたらしたことを示した(それぞれ、52%および63%;p<0.05、2実験、n=4〜6フィルタ/条件)(図6)。したがって、既知のCFTR増強剤の効果を増強することに加えて、Fen+Znの組み合わせはまた、他のCFTR増強剤の不在下でCFTR機能を増強することを示す。
本発明は、その特定の実施形態により上文に説明されてきたが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の趣旨および性質から逸脱することなく、修正することができる。特許請求の範囲において、用語「含む(comprisising)」は、「含むが、〜に限定されない」という語句に実質的に等しい、非限定用語として使用される。単数形の「a」、「an」、および「the」は、文脈が明確に別様に規定しない限り、対応する複数の参照を含む。
Claims (78)
- 細胞内のイオン輸送体の活性を増強するための方法であって、前記細胞を、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせと接触させることを含む、方法。
- 前記イオン輸送体が、対応する天然イオン輸送体と比較して、低減した細胞表面発現および/または活性を有する変異または欠陥イオン輸送体である、請求項1に記載の方法。
- 前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)ではない、請求項1または2に記載の方法。
- 前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)であり、前記方法が、前記細胞を、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛の組み合わせと接触させることを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記CFTRが、変異CFTRである、請求項4に記載の方法。
- 前記変異CFTRが、前記CFTRタンパク質の508位に変異を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記CFTRタンパク質の508位における前記変異が、欠失である、請求項6に記載の方法。
- 対象におけるチャネル病を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせを投与することを含む、方法。
- 前記チャネル病が、対応する天然イオン輸送体と比較して、低減した細胞表面発現および/または活性を有する、変異または欠陥イオン輸送体によって引き起こされる、請求項8に記載の方法。
- 前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)ではない、請求項9に記載の方法。
- 前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)である、請求項9に記載の方法。
- 前記チャネル病が、嚢胞性線維症(CF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、特発性膵炎、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症、または精管の先天性両側欠損である、請求項11に記載の方法。
- 前記チャネル病が、COPD、喘息、特発性膵炎、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症、または精管の先天性両側欠損である、請求項12に記載の方法。
- 前記チャネル病が、呼吸器系チャネル病である、請求項8〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記チャネル病が、CFである、請求項12または14に記載の方法。
- 前記CFTRが、変異CFTRである、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異CFTRが、CFTRタンパク質の508位にフェニルアラニン残基の変異を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記CFTRタンパク質の508位における前記変異が、欠失(ΔF508)である、請求項17に記載の方法。
- 前記変異が、ホモ接合変異である、請求項9〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、亜鉛欠乏症に罹患している、請求項8〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその薬学的に許容される塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の組み合わせを投与することを含む、請求項8〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、有効量のフェンレチニドを投与することを含む、請求項8〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生理学的に許容される同化可能な亜鉛源が、酸化亜鉛または薬学的に許容される亜鉛塩である、請求項8〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される亜鉛塩が、硫酸亜鉛である、請求項23に記載の方法。
- 投与される前記フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の有効量が、前記対象において、約0.5μM〜約6μM、好ましくは約1μM〜約2.5または3μMの前記フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の血漿中濃度を提供する、請求項8〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与されるフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の有効量が、約1mg〜約500mg、好ましくは約10mg〜250mgである、請求項8〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 投与される前記生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の有効量が、前記対象において約10μM〜約15μMの亜鉛の血漿中濃度を提供する、請求項8〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与される生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の有効量が、約1mg〜約200mgの元素亜鉛、好ましくは約5mg〜約50mgの元素亜鉛を含む、請求項8〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩が、マトリックスポリマーを含む固体分散体中の非晶質形態で存在する、請求項8〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マトリックスポリマーが、ポリビニルピロリドンポリマー、好ましくは、商品名Plasdone(登録商標)(ポビドン)、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンK90、またはこれらの任意の組み合わせで販売されているポリビニルピロリドンポリマーである、請求項29に記載の方法。
- 前記(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源が、同じ組成物に製剤化される、請求項8〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、有効量のイオン輸送体修飾物質を投与することをさらに含む、請求項8〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イオン輸送体修飾物質が、CFTR修飾物質である、請求項32に記載の方法。
- 前記CFTR調節物質が、アイバカフトール(IVA、VX−770)、GLPG2451、GLPG1837、ルマカフトール(LUM、VX−809)、テザカフトール(VX−661)、VX−440、VX−152、GLPG2222、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項33に記載の方法。
- 前記CFTR調節物質が、アイバカフトールおよびルマカフトール、またはテザカフトールおよびアイバカフトールの組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記組み合わせが、VX−440またはVX−152をさらに含む、請求項35に記載の方法。
- 細胞内のイオン輸送体の活性を増強するための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはそれらの塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用。
- 細胞内のイオン輸送体の活性を増強するための医薬品の製造のための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはそれらの塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用。
- 細胞内のイオン輸送体の活性の増強に使用するための薬剤であって、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその塩、(ii)亜鉛、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせである、薬剤。
- 細胞内のイオン輸送体の活性の増強に使用するための組み合わせであって、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛を含む、組み合わせ。
- 前記イオン輸送体が、対応する天然イオン輸送体と比較して、低減した細胞表面発現および/または活性を有する変異または欠陥イオン輸送体である、請求項37〜40に記載のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)ではない、請求項37〜41のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)であり、前記方法が、前記細胞を、有効量の(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)亜鉛の組み合わせと接触させることを含む、請求項37〜41のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記CFTRが、変異CFTRである、請求項43に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記変異CFTRが、CFTRタンパク質の508位に変異を含む、請求項44に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記CFTRタンパク質の508位における前記変異が、欠失である、請求項45に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 対象におけるチャネル病を治療するための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその薬学的に許容される塩、(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用。
- 対象におけるチャネル病を治療するための医薬品の製造のための、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせの使用。
- 対象におけるチャネル病の治療の使用のための薬剤であって、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせである、薬剤。
- 対象におけるチャネル病の治療の使用のための組み合わせであって、(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、もしくはその薬学的に許容される塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源を含む、組み合わせ。
- 前記チャネル病が、前記対応する天然イオン輸送体と比較して、低減した細胞表面発現および/または活性を有する、変異または欠陥イオン輸送体によって引き起こされる、請求項47〜50のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)ではない、請求項51に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記イオン輸送体が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)である、請求項51に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記チャネル病が、嚢胞性線維症(CF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、特発性膵炎、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症、または精管の先天性両側欠損である、請求項53に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記チャネル病が、COPD、喘息、特発性膵炎、鼻副鼻腔炎、気管支拡張症、または精管の先天性両側欠損である、請求項54に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記チャネル病が、呼吸器系チャネル病である、請求項47〜55のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記チャネル病が、CFである、請求項54または56に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記CFTRが、変異CFTRである、請求項54〜56のいずれ一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記変異CFTRが、CFTRタンパク質の508位にフェニルアラニン残基の変異を含む、請求項58に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記CFTRタンパク質の508位における前記変異が、欠失(ΔF508)である、請求項59に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記変異が、ホモ接合変異である、請求項51〜60のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記対象が、亜鉛欠乏症に罹患している、請求項47〜61のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- (i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその薬学的に許容される塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の組み合わせが使用される、請求項47〜62のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- フェンレチニドが使用される、請求項47〜63のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記生理学的に許容される同化可能な亜鉛源が、酸化亜鉛または薬学的に許容される亜鉛塩である、請求項47〜64のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記薬学的に許容される亜鉛塩が、硫酸亜鉛である、請求項65に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 使用される前記フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の量が、前記対象において、約0.5μM〜約6μM、好ましくは約1μM〜約2.5または3μMの前記フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の血漿中濃度を提供する、請求項47〜66のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記使用されるフェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩の量が、約1mg〜約500mg、好ましくは約10mg〜250mgである、請求項47〜67のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記使用される前記生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の量が、前記対象において約10μM〜約15μMの亜鉛の血漿中濃度を提供する、請求項47〜68のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記使用される生理学的に許容される同化可能な亜鉛源の量が、約1mg〜約200mgの元素亜鉛、好ましくは約5mg〜約50mgの元素亜鉛を含む、請求項47〜69のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩が、マトリックスポリマーを含む固体分散体中の非晶質形態で存在する、請求項47〜70のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記マトリックスポリマーが、ポリビニルピロリドンポリマー、好ましくは、商品名Plasdone(登録商標)(ポビドン)、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、ポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドンK90、またはこれらの任意の組み合わせで販売されているポリビニルピロリドンポリマーである、請求項71に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記(i)フェンレチニド、フェンレチニド類似体、またはその塩、および(ii)生理学的に許容される同化可能な亜鉛源が、同じ組成物に製剤化される、請求項47〜72のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- イオン輸送体調節物質の使用をさらに含む、請求項47〜73のいずれか一項に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記イオン輸送体調節物質が、CFTR調節物質である、請求項74に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記CFTR調節物質が、アイバカフトール(IVA、VX−770)、GLPG 2451、GLPG1837、ルマカフトール(LUM、VX−809)、テザカフトール(VX−661)、VX−440、VX−152、GLPG 2222、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項75に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記CFTR調節物質が、アイバカフトールおよびルマカフトール、またはテザカフトールおよびアイバカフトールの組み合わせを含む、請求項76に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
- 前記組み合わせが、VX−440またはVX−152をさらに含む、請求項77に記載の使用、使用のための薬剤、または使用のための組み合わせ。
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