UA124619C2 - Введення дейтерованих підсилювачів cftr - Google Patents

Введення дейтерованих підсилювачів cftr Download PDF

Info

Publication number
UA124619C2
UA124619C2 UAA201804280A UAA201804280A UA124619C2 UA 124619 C2 UA124619 C2 UA 124619C2 UA A201804280 A UAA201804280 A UA A201804280A UA A201804280 A UAA201804280 A UA A201804280A UA 124619 C2 UA124619 C2 UA 124619C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
str
ivacaftor
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
UAA201804280A
Other languages
English (en)
Inventor
Вірджинія Браман
Вирджиния БРАМАН
Original Assignee
Вертекс Фармасьютікалз (Юроп) Лімітед
Вертекс Фармасьютикалз (Юроп) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютікалз (Юроп) Лімітед, Вертекс Фармасьютикалз (Юроп) Лимитед filed Critical Вертекс Фармасьютікалз (Юроп) Лімітед
Publication of UA124619C2 publication Critical patent/UA124619C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Зв'язані заявки
За даною заявкою запитується пріоритет попередньої патентної заявки США Мо 62/221531, поданої 21 вересня 2015; попередньої патентної заявки США Мо 62/238511, поданої 7 жовтня 2015; і попередньої патентної заявки США Мо 62/348855, поданої 10 червня 2016. Вміст вищевказаних заявок включений в даний опис у вигляді посилання повністю.
Попередній рівень техніки винаходу
Множина існуючих у цей час препаратів мають ряд недоліків, обумовлених властивостями поганої абсорбції, розподілу, метаболізму і/або екскреції (АОМЕ), які утруднюють їх широке застосування або обмежують їх застосування при певних показаннях. Незадовільні АОМЕ властивості також є головною причиною невдач лікарських засобів кандидатів у клінічних дослідженнях. Тоді як технології рецептування і стратегії проліків можуть бути використані в деяких випадках для поліпшення певних АОМЕ властивостей, такі підходи часто не можуть розв'язати проблеми, які лежать в основі АОМЕ, які існують для множини лікарських засобів і лікарських засобів кандидатів. Однією такою проблемою є швидкий метаболізм, який сприяє тому, що ряд лікарських засобів, які інакше були б високо ефективними в лікуванні захворювання, занадто швидко виділяються з організму. Можливим рішенням швидкого кліренсу лікарського засобу є часте введення або введення високої дози для досягнення досить високого рівня лікарського засобу в плазмі. Це, однак, створює ряд потенційних проблем лікування, таких як погана прихильність пацієнта до лікування з використанням схеми лікування, побічні ефекти, які стають більш гострими при більш високих дозах, і підвищену вартість лікування. Лікарський засіб, який швидко метаболізується, також може піддати пацієнтів впливу небажаних токсичних або реакційноздатних метаболітів.
Іншим АЮМЕ обмеженням, яке вражає множину препаратів, є утворення токсичних або біологічно активних метаболітів. У результаті, деякі пацієнти, що одержують лікарський засіб, можуть відчувати токсичність, або безпечне введення таких лікарських засобів може бути обмежене так, що пацієнти одержують субоптимальну кількість активної речовини. У деяких випадках, модифікація інтервалів введення або підходів рецептування можуть допомогти зменшити клінічні небажані ефекти, але часте утворення таких небажаних метаболітів є властивим метаболізму сполуки.
Ко) У деяких вибраних випадках метаболічний інгібітор вводять разом з лікарським засобом, який виводиться занадто швидко. Таким є випадок із класом лікарських засобів інгібіторів протеаз, які використовують для лікування ВІЛ інфекції. ЕСА рекомендує, щоб такі лікарські засоби вводилися разом з ритонавіром, інгібітором ферменту цитохром Р450 ЗА4 (СУРЗА4), ферментом, зазвичай відповідальним за їх метаболізм (див. Кетрі, 0.9. еї аї., Апійтісгобіаї адепів апа спетоїПегару, 1997, 41(3): 654-60). Ритонавір, однак, викликає небажані ефекти і додає кількість таблеток для пацієнтів з ВІЛ, які вже повинні приймати комбінацію різних лікарських засобів. Подібним чином інгібітор СУР2О6 квінідин додають до декстрометорфану з метою зменшення швидкого СУР2Об метаболізму декстрометорфану в лікуванні афективної лабільності. Квінідин, однак, має небажані побічні ефекти, які суттєво обмежують його застосування в потенційній комбінованій терапії (див. УМмапа, !. еї аї., Сіїпіса! Рпагтасоіоду апа
Тпегарешіісв5, 1994, 56(6 РІ 1): 659-67; апа ЕВА Іабреї! ог диїіпідіпе аї мли. ассеззаага.ва.дом).
Загалом, комбінація лікарських засобів з інгібіторами Р450 не є задовільною стратегією для зменшення кліренсу лікарського засобу. Інгібування активності ферменту СУР може впливати на метаболізм і виведення інших лікарських засобів, що метаболізуються тим же ферментом.
Інгібування СУР може викликати нагромадження інших лікарських засобів в організмі до токсичного рівня.
Потенційно привабливою стратегією поліпшення метаболічних властивостей лікарського засобу є модифікація дейтерієм. У такому підході намагаються сповільнити СУр- опосередкований метаболізм лікарського засобу або зменшити утворення небажаних
БО метаболітів шляхом заміни одного або більше атомів водню атомами дейтерію. Дейтерій є безпечним, стабільним, нерадіоактивним ізотопом водню. У порівнянні з воднем, дейтерій утворює більш сильні зв'язки з вуглецем. У вибраних випадках, збільшена сила зв'язку, обумовлена дейтерієм, може позитивно впливати на АЮМЕ властивості лікарського засобу, створюючи потенціал для поліпшеної ефективності, безпеки і/або переносимості лікарського засобу. У той же час, оскільки розмір і форма дейтерію є по суті ідентичними таким водню, заміна водню дейтерієм, ймовірно, не буде впливати на біохімічну ефективність і селективність лікарського засобу при порівнянні з оригінальною хімічною речовиною, яка включає тільки водень.
Протягом останніх 35 років ефекти заміни дейтерію на швидкість метаболізму повідомляють
Ге) для дуже невеликого відсотка схвалених лікарських засобів (див., наприклад, Віаке, Мі еї аї,
Ріапт 5сі, 1975, 64:367-91; Ровієг, АВ, Адм Огид Вез, 1985, 14:1-40 ("Ровієг"); Кивзппег, БУ еї аї,
Сап У Рнузіо! Ріаптасої, 1999, 79-88; РізНег, МВ еї аї, Си Оріп Огид Оізсом Оемеї, 2006, 9:101- 09 (Різпег)). Результати були варіабельними і непередбачуваними. Для деяких сполук дейтеризація викликала знижений метаболічний кліренс іп мімо. Для інших не було змін у метаболізмі. Інші продемонстрували збільшений метаболічний кліренс. Варіабельність ефектів дейтерію також привела експертів до питання або заперечення модифікації дейтерієм як корисної стратегії дизайну лікарського засобу для інгібування небажаного метаболізму (див.
Еозіег на стор. 35 і Різхпег на стор. 101).
Ефекти дейтерієвої модифікації на метаболічні властивості лікарського засобу є непередбачуваними, навіть коли атоми дейтерію включають у відомі сайти метаболізму. Тільки за допомогою точного одержання і тестування дейтерованого лікарського засобу можна визначити, чи буде і як швидкість метаболізму відрізнятися від такого у його недейтерованого аналога. Див., наприклад, РикКшо еї аї. (9). Мей. Спет., 1991, 34, 2871-76). Множина лікарських засобів мають множину сайтів, де можливий метаболізм. Сайт(и), де потрібне заміщення дейтерієм, і ступінь дейтеризації, необхідна для надання ефекту на метаболізм, якщо є, будуть відрізнятися для кожного лікарського засобу.
Даний винахід належить до нових похідних івакафтору і його фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також забезпечує композиції, що включають сполуки за даним винаходом, і застосування зазначених композицій у способах лікування захворювань і станів, які переважно лікують шляхом введення підсилювача СЕТК (муковісцидозний трансмембранний регулятор провідності).
Івакафтор, також відомий як УХ-770 і за хімічним найменуванням М-(2,4-ди-третбутил-5- гідороксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксамід, діє як підсилювач СЕТК. Результати досліджень івакафтору ПІ фази в пацієнтів з муковісцидозом, що несуть щонайменше одну копію мутації 55510-СЕТК, продемонстрували помітне поліпшення функції легенів і інших ключових індикаторів захворювання, включаючи рівень хлоридів поту, ймовірність подразнення легенів і масу тіла. Івакафтор був схвалений ЕОА в 2012 для лікування муковісцидозу в пацієнтів, які мають 55510-СЕТЕК мутацію. В 2014 івакафтор був схвалений для лікування муковісцидозу в пацієнтів, які мають одну з восьми додаткових мутацій (5178, 5549М, 5549К,
Зо 05515, 51244Е, 51251М, 51255Р і 513490) у гені СЕТК. В 2015 івакафтор був схвалений для лікування муковісцидозу в пацієнтів, які мають одну з 10 мутацій у гені СЕТК (55510, с51244Е, сет13490, 21788, 25515, 51251М, 51255Р, 5549М, 554912 і К117Н). Івакафтору було дозволено швидке трекове схвалення і позначення орфанного лікарського засобу ЕРА в 2006 і 2007, відповідно, і він продається під торговельним найменуванням Калідеко?". Івакафтор також схвалений у комбінації з МХ-809 (також відомий як люмакафтор, коректор СЕТЕК) для перорального лікування пацієнтів з муковісцидозом, які мають найбільш часту мутацію ДЕ508-
СЕТВ; комбінація продається на ринку під торговельним найменуванням Оркамбіг.
Незважаючи на корисні активності івакафтору, існує триваюча необхідність у нових сполуках для лікування вищезгаданих захворювань і сполук.
Суть винаходу
На даний час було виявлено, що дейтеровані аналоги івакафтору (включаючи сполуку (Її), також називані як СТР-656, 0О-івакафтор або сполуку 106, і сполуку (Ії), також називану як сполука 105 або 018-івакафтор) мають поліпшений метаболічний профіль при введенні пацієнтові, при порівнянні з івакафтором. Зокрема, співвідношення вихідного до метаболіту сполуки (І) більше, ніж профіль, що виявляється для івакафтору. Сполука (І) представлена наступною структурною формулою: зн Ов о е куки» оп и рин ши ши ще не ві або її фармацевтично прийнятна сіль. Сполука (ІІ) представлена наступною структурною формулою:
знов;
Я. о о Ду си вн 7 св Мені й шен або її фармацевтично прийнятна сіль.
Поліпшений фармакокінетичний профіль для сполуки (І) відносно івакафтору припускає, що сполука (І) може бути ефективною у дозуваннях у діапазоні від близько 50 до близько 200 мг один раз на добу. На основі таких відкриттів, нові схеми введення з використанням сполуки (1) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі для лікування стану, опосередкованого СЕТЕК, у пацієнта, описані в даному описі.
Перший варіант здійснення винаходу являє собою спосіб для лікування станів, які можна лікувати сполуками, які потенціюють активність СЕТ. Спосіб включає введення пацієнтові кількості сполуки (І) або (І), або її фармацевтично прийнятної солі, один раз на добу, де кількість сполуки (І) або (І), або її фармацевтично прийнятної солі, перебуває в діапазоні від близько 50 мг до близько 200 мг, наприклад, близько 50 мг, близько 60 мг, близько 70 мг, близько 80 мг, близько 90 мг, близько 100 мг, близько 110 мг, близько 120 мг, близько 130 мг, близько 140 мг, близько 150 мг, близько 160 мг, близько 170 мг, близько 180 мг, близько 190 мг або близько 200 мг. Зокрема, пацієнтом є людина. В одному аспекті даного варіанта здійснення винаходу пацієнтом є людина у віці 6 років або старше. Переважно сполуку (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятну сіль вводять перорально в будь-якому з наступних дозувань. У визначених варіантах здійснення винаходу сполуку (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятну сіль вводять перорально в будь-якому з вищевказаних дозувань у фармацевтичній композиції, якою є таблетка, включаючи будь-яку таблетовану композицію, описану в даному описі, або біоеквівалентну таблетовану композицію, або гранули. У визначених аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є сполука (І). В інших аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є сполука (ІІ).
У першому альтернативному варіанті здійснення винаходу спосіб включає введення пацієнтові кількості сполуки (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, один раз на добу, де кількість сполуки (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі перебуває в діапазоні від близько 25 мг до близько 75 мг, наприклад, близько 25 мг, близько 37,5 мг, близько 50 мг, близько 62,5 мг, або близько 75 мг, де пацієнтом є людина у віці від 2 до менше, ніж 6 років, і менше, ніж 14 кг; або альтернативно, є людиною у віці від 2 до менше, ніж 6 років, і 14 кг або більше. В одному аспекті дозування для людини 2 або менше, ніж 6 років, і менше, ніж 14 кг, становить 25 мг. В одному аспекті дозування для людини від 2 до менше, ніж 6 років, і більше, ніж 14 кг, становить 37,5 мг. Переважно сполуку (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятну сіль вводять перорально в будь-якому з вищевказаних дозувань. Переважно, Сполуку (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятну сіль вводять перорально в будь-якому з вищевказаних дозувань у фармацевтичній композиції, якою є гранула. У визначених аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є Сполука (ІМ. В інших аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є Сполука (ІІ).
Другим варіантом здійснення винаходу є Сполука (І) або (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль, для лікування станів, які можна лікувати сполуками, які потенціюють активність
СЕТК. Сполуки можна вводити за схемою введення, описаною в даному описі. У визначених аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є Сполука (І). В інших аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є Сполука (ІІ).
Третім варіантом здійснення даного винаходу є застосування Сполуки (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського препарату для лікування станів, які можна лікувати сполуками, які потенціюють активність СЕТК. Сполуки можна вводити за схемою введення, описаної в даному описі, наприклад, у кількості в діапазоні від 50 мг до 200 мг, один раз на добу. У визначених аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є
Сполука (І). В інших аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є Сполука (І).
Четвертим варіантом здійснення винаходу є фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і від близько 50 мг до близько 200 мг
Сполуки (І) або (І), або її фармацевтично прийнятної солі. Специфічно фармацевтична композиція включає близько 50 мг, близько 60 мг, близько 70 мг, близько 80 мг, близько 90 мг, близько 100 мг, близько 110 мг, близько 120 мг, близько 130 мг, близько 140 мг, близько 150 мг,
близько 160 мг, близько 170 мг, близько 180 мг, близько 190 мг або близько 200 мг Сполуки (І) або (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі. Більш специфічно, наприклад, фармацевтична композиція включає 75, 100, або 150 мг Сполуки І для введення один раз на добу. У визначеному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція включає 100-150 мг
Сполуки І для введення один раз на добу. У визначеному варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція включає 100 мг Сполуки І для введення один раз на добу. У визначеному аспекті фармацевтичною композицією є таблетка. Альтернативним четвертим варіантом здійснення винаходу є фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і від близько 25 мг до близько 75 мг Сполуки (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі. Специфічно, фармацевтична композиція включає близько 25 мг, близько 37,5 мг, близько 50 мг, близько 62,5 мг або близько 75 мг Сполуки (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі. У визначеному аспекті фармацевтичною композицією є гранули. У визначених аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є Сполука (1). В інших аспектах даного варіанта здійснення винаходу сполукою є Сполука (ІІ).
Додаткові варіанти здійснення винаходу описані нижче.
Короткий опис креслень
На фіг. 1А зображена середня концентрація в плазмі (нг/мл) для СТР-656 і івакафтору в дослідженні разової наростаючої дози.
На фіг. 18 зображена середня концентрація в плазмі (нг/мл) для СТР-656 і івакафтору в дослідженні разової наростаючої дози.
На фіг. 2 зображена середня концентрація в плазмі (нг/мл) для СТР-656 і івакафтору після пероральної дози 150 мг.
На фіг. З зображений фармакокінетичний профіль вихідної сполуки в порівнянні з метаболітом для (а) СТР-656 і (Б) Івакафтору (Калідеко) після пероральної дози 150 мг.
На фіг. 4А зображений піковий струм, який потенціюється послідовними додаваннями виробів, що тестуються.
На фіг. 48 зображена АС відповіді підсилювача.
На фіг. 4С зображена АіІзсс відповіді підсилювача для івакафтору, СТР-656, і О18-івакафтору.
Фіг. 5 являє собою схему дослідження разової наростаючої дози.
Зо Фіг. 6 являє собою схему метаболітів івакафтору і СТР-656.
Фіг. 7А являє собою схему перехресного дослідження для 0О-івакафтору і О18-івакафтору.
На фіг. 7В зображена середня концентрація в плазмі (нг/мл) для 0О9-івакафтору і О18- івакафтору після пероральної дози 25 мг.
На фіг. 8 показана схема дизайну дослідження множинної наростаючої дози для СТР-656 (09-івакафтор). Частина А: фармакокінетичне порівняння разової дози (з перехрещенням) 150 мг СТР-656 (2х75 мг таблетки) у порівнянні з 150 мг івакафтору. Частина В: оцінка трьох доз
СТР-656 (75 мг, 150 мг, і 225 мг плацебо, що вводиться один раз на добу протягом семи днів.
Фіг. 9 являє собою графік, що демонструє концентрацію в плазмі СТР-656 і івакафтору після разової дози СТР-656 або івакафтору.
Фіг. 10 являє собою графік, що показує концентрацію в плазмі СТР-656 і метаболітів (ліва панель) і графік, що показує концентрацію в плазмі івакафтору і метаболітів (права панель), після разової дози СТР-656 або івакафтору.
Фіг. 11 являє собою графік, що показує концентрацію в плазмі СТР-656 і метаболітів після багаторазового введення (один раз на добу протягом семи днів) СТР-656.
Докладний опис винаходу
Даний винахід в одному варіанті здійснення винаходу належить до способів застосування
Сполуки (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, що включають визначені схеми введення і визначені фармацевтичні композиції, що включають Сполуку (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятну сіль. Фармацевтичні композиції і схеми введення є корисними для лікування станів, опосередкованих СЕТК (муковісцидозним регулятором трансмембранної провідності). Зокрема, Сполука (І) або (І), або її фармацевтично прийнятна сіль і фармацевтичні композиції і способи є корисними для лікування станів, які можуть лікуватися сполуками, які підсилюють активність СЕТ.
В одному варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб для лікування станів, які можуть лікуватися сполуками, які підсилюють активність СЕТ. Спосіб включає введення пацієнтові кількості Сполуки (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі в діапазоні від 50 мг до 200 мг один раз на добу. В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб лікування стану, який опосередкований СЕТЕ, у пацієнта, спосіб включає введення пацієнтові композиції, що включає Сполуку І:
ан ць
Е Д-ь з о у ввь ее щи ; ре щі н ї або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, де кількість сполуки, що вводиться, перебуває в діапазоні від 50 мг/добу до 200 мг/добу і композицію вводять один раз на добу. Специфічно у вищевказаних варіантах здійснення винаходу, наприклад, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг або 200 мг Сполуку І можна вводити один раз на добу. Більш специфічно, наприклад, 75, 100, або 150 мг Сполуку | можна вводити один раз на добу. У визначеному варіанті здійснення винаходу 100-150 мг Сполуку І можна вводити один раз на добу. У визначеному варіанті здійснення винаходу 100 мг Сполуку І можна вводити один раз на добу. У визначених варіантах здійснення винаходу пацієнтом є людина. Альтернативно, спосіб включає введення пацієнтові кількості Сполуки (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі один раз на добу, де кількість Сполуки (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі перебуває в діапазоні від 25 мг до 75 мг, наприклад, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг, 62,5 мг або 75 мг, де пацієнтом є людина від 2 до менше, ніж 6 років, і менше, ніж 14 кг; або альтернативно, є людина від 2 до менше, ніж 6 років і 14 кг або більш. В одному аспекті доза для людини від 2 до менше, ніж 6 років і менше, ніж 14 кг становить 25 мг. В одному аспекті дозування для людини від 2 до менше, ніж 6 років і більше, ніж 14 кг становить 37,5 мг.
Стани, які лікують способами, описаними в даному описі, включають муковісцидоз, вроджену емфізему, вроджений гемохроматоз, дефіцити коагуляції-фібринолізу, такі як дефіцит протеїну С, вроджений ангіонабряк 1 типу, дефіцити процесінгу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, захворювання ліпосомального зберігання, таке як І-клітинна хвороба/Псевдо-Гурлер, мукополісахаридоз,
Сандхоф/Тай-Сакс, Криглер-Найяр типу ІЇ, поліендокринопатія/гіперінсулемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мієлопероксидази, первинний гіпопаратиреоз, меланома, гліканоз
Сро типу 1, вроджена емфізема, вроджений гіпотиреоз, недосконалий остеогенез, вроджена гіперфібриногенемія, дефіцит АСТ, нецукровий діабет (0), нейрофізеальний І, нефрогенний
ОСІ, синдром Шарко-Марі-Тота, хвороба Перлізауса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, над'ядерний параліч, що прогресує, хвороба Піка, деякі поліглютамінові неврологічні розлади, такі як Гантінгтон, спиномозочкова атаксія типу І. спінальна і бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральний палідопараліч, і міотонічна дистрофія, а також губчаті енцефалопатії, такі як вроджена хвороба Кройцфельда-Якоба, хвороба Фабрі, синдром
Штраусслера- Шейнкера, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), синдром сухого ока, хвороба Шегрена і розлади жовчовивідних шляхів або розлади іонних каналів нирки, включаючи, без обмеження, синдром Барттера і хворобу Дента.
У специфічному варіанті здійснення винаходу станом є муковісцидоз у пацієнта, такого як людина, що потребує цього. В іншому специфічному варіанті здійснення винаходу станом є хронічна обструктивна хвороба легенів у пацієнта, такого як людина, що потребує цього. У визначених варіантах здійснення винаходу пацієнтом є людина, що має мутацію 55510-СЕТВ.
У визначених варіантах здійснення винаходу пацієнтом є людина, що має одну з наступних мутацій у гені СЕТК: 5178, 5549М, 5549К, 55515, (51244Е, 51251М, 51255Р або 513490. У визначених варіантах здійснення винаходу пацієнтом є людина, що має одну з наступних мутацій у гені СЕТЕ: 55510, 51244Е, 513490, 5178К, 55515, 51251М, 51255Р, 5549М, 5549К і
К1Т17Н. В іншому прикладі вищевказаних варіантів здійснення винаходу сполуку вводять перорально один раз на добу.
У вищевказаних варіантах здійснення винаходу сполуку вводять необов'язково в комбінації із другим агентом. У визначених варіантах здійснення винаходу пацієнтом є людина, що має мутацію ЛЕ508-СЕТВ. Приклади других агентів включають коректори СЕТЕ, такі як лумакафтор (УХ-809) або тезакафтор (УХ-661). У деяких варіантах здійснення, де Сполуку (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятну сіль вводять необов'язково в комбінації із другим агентом, кількість
Сполуки (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, вводять один раз на добу від 50 мг до 200 мг кожного разу, наприклад, 50 мг, по 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг або 200 мг. Альтернативно, коли Сполуку
(І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятну сіль вводять необов'язково в комбінації із другим агентом, кількість Сполуки (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі вводять один раз на добу від 25 мг до 75 мг кожного разу, наприклад, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг, 62,5 мг, або 75 мг.
Ефективні дози також варіюються, як розуміє фахівець в галузі техніки, залежно від захворювань, які лікують, тяжкості захворювання, шляху введення, статі, віку і загального стану здоров'я пацієнта, використання допоміжних речовин, можливості спільного застосування з іншими терапевтичними варіантами лікування, такими як застосування інших агентів, і думкою лікаря.
Для фармацевтичних композицій, які включають другий терапевтичний засіб, ефективна кількість другого терапевтичного засобу становить від близько 2095 до 100 95 дозування, зазвичай використовуваного в режимі монотерапії з використанням тільки такого агента.
Переважно, ефективна кількість становить від близько 7095 до 10095 нормальної монотерапевтичної дози. Нормальні монотерапевтичні дози таких других терапевтичних засобів добре відомі в галузі техніки. Див., наприклад, М/еїЇ5 єї а!., еа5., Рнаптпасоїпегару Напабоок, 2па
Еайоп, Аррієїоп апа ІГапде, 5іатіога, Сопп. (2000); РОА РНІагтасоровіа, Тагазсоп РоскКеї
Ріпаптасороєїа 2000, Юеїшхе Еайоп, Тагазсоп Рибіїзніпа, ота І іпда, Саїйї. (2000), кожне із зазначених посилань включене в даний опис у вигляді посилання повністю.
Очікують, що деякі із других терапевтичних засобів, зазначених вище, будуть діяти синергічно із сполуками за даним винаходом. Коли це розвивається, це дозволить знизити ефективне дозування другого терапевтичного засобу і/або Сполуки (І), або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, від такого, яке необхідне в монотерапії. Це має переваги мінімізації токсичних побічних ефектів або другого терапевтичного засобу, або Сполуки (І), або (І), або її фармацевтично прийнятної солі, синергічні поліпшення ефективності, поліпшеної простоти введення або застосування і/або зниженої загальної вартості одержання або рецептування сполуки.
В іншому варіанті здійснення винаходу будь-який з вищевказаних способів лікування включає додаткову стадію спільного введення пацієнтові, що потребує цього, одного або більше других терапевтичних засобів. Вибір другого терапевтичного засобу може бути зроблений з будь-якого другого терапевтичного засобу, відомого як такий, що застосовний для спільного
Зо введення з івакафтором. Вибір другого терапевтичного засобу також залежить від певного захворювання або стану, який лікують. Прикладами других терапевтичних засобів, які можуть бути використані в способах за даним винаходом, є такі, зазначені вище для застосування в комбінованих композиціях, що включають Сполуку (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятну сіль, і другий терапевтичний засіб.
Зокрема, комбінована терапія за даним винаходом включає спільне введення Сполуки (1) або (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, і другого терапевтичного засобу, такого як МХ- 809 (лумакафтор) або МХ-661 (тезакафтор), пацієнтові, що потребує цього для лікування. У визначених варіантах здійснення винаходу пацієнтом є людина, що має ЛЕ508-СЕТА мутацію (зокрема, людина, гомозиготна за мутацією Е5О08аеї1).
Термін "спільне введення (як використовується в даному описі, означає, що другий терапевтичний засіб можна вводити разом із Сполукою (І) або (І), або її фармацевтично прийнятною сіллю, як частини стандартної лікарської форми (такої як композиція за даним винаходом, що включає сполуку за винаходом і другий терапевтичний засіб, як описано вище) або у вигляді окремих, множинних лікарських форм. Альтернативно, додатковий засіб можна вводити до, послідовно з або після введення Сполуки (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі. У такому лікуванні комбінованою терапією будь-яку Сполуку (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятну сіль і другий терапевтичний засіб(и) вводять звичайними способами.
Введення пацієнтові композиції за даним винаходом, що включає і Сполуку (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятну сіль, і другий терапевтичний засіб, не заважає окремому введенню такого ж терапевтичного засобу або будь-якого іншого другого терапевтичного засобу або
Сполуки (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі зазначеному пацієнтові в інший час протягом курсу лікування.
Ефективні кількості таких других терапевтичних засобів добре відомі фахівцям в галузі техніки і посібники для введення можуть бути виявлені в патентах і опублікованих патентних заявках, на які посилаються в даному описі, а також в УмеїЇ5 еї аї., ед5., Рпаппасоїпегару
Напароок, 2па Еайоп, Аррієюп апа Іапде, 5іатіога, Сопп. (2000); РОВА РпНаптасоровіа,
Тагазсоп РосКеї Рпаптасороєїа 2000, ЮОеїйхе Еайіоп, Тагазсоп Рибіїєпіпа, Гота ГГ іпаа, Саїїї. (2000), і інших медичних текстах. Однак у рамках знань фахівця в галузі техніки визначити оптимальний діапазон ефективної кількості другого терапевтичного засобу.
В одному варіанті здійснення винаходу ефективна кількість другого терапевтичного засобу буде менша, ніж його ефективна кількість, коли Сполуку (І) або (І), або її фармацевтично прийнятну сіль не вводять. Таким чином, небажані побічні ефекти, асоційовані з високими дозами кожного агента, можуть бути мінімізовані. Інші потенційні переваги (включаючи без обмеження поліпшені схема введення і/або знижену вартість лікарського засобу) будуть очевидні фахівцеві в галузі техніки.
У ще одному аспекті винахід забезпечує застосування Сполуки (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі окремо або разом з одним або більше із вищеописаних других терапевтичних засобів в одержанні лікарського препарату, або у вигляді разової композиції, або у вигляді окремих лікарських форм, для лікування або профілактики в пацієнта захворювання, розладу або симптому, зазначеного вище. Іншим аспектом винаходу є Сполука (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні або профілактиці в пацієнта захворювання, розладу або його симптому, позначеного в даному описі.
В одному варіанті здійснення винаходу будь-який атом, не позначений як дейтерій, є присутнім у його натуральній ізотопній збагаченості в Сполуці (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі.
Синтез Сполуки (І) або (І), або її фармацевтично прийнятної солі може бути легко здійснений методами, описаними в патенті США Мо. 8865902, вміст якого включено в даний опис у вигляді посилання. Зокрема, у прикладі З патенту США Мо. 8865902 описаний синтез
Сполуки (І) і в прикладі 4 описаний синтез Сполуки (ІЇ).
Такі способи можуть бути здійснені з використанням відповідних дейтерованих і реагентів, що необов'язково містять інші ізотопи, і/або проміжних продуктів для синтезу сполук, позначених у даному описі, або використовуючи стандартні синтетичні протоколи, відомі в галузі техніки для внесення ізотопних атомів у хімічну структуру.
Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість
Сполуки (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі; і фармацевтично прийнятний носій.
Носій(ї) є "прийнятним(и)" у розумінні сумісності з іншими інгредієнтами композиції і у випадку фармацевтично прийнятного носія, не шкідливим для реципієнта в кількості, використовуваній в лікарському препараті.
Зо Фармацевтично прийнятні носії добавки і основи, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях за даним винаходом, включають, без обмеження, іон обмінники, галуни, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, такі як людський альбумін сироватки, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші часткових гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, гідрофосфат динатрію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілліролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлоза натрію, поліакрилати, воски, блокполімери поліетилену- поліоксипропілену, поліетиленгліколь і ланолін.
Якщо потрібно, розчинність і біодоступність сполук за даним винаходом у фармацевтичних композиціях може бути посилена способами, добре відомими в галузі техніки. Один спосіб включає застосування рідких допоміжних речовин у композиції. Див. "Огаї! Ііріа-Вазей
Еоптиїанйопе: Еппапсіпд Ше Віоамайарійу ої Роопу УМаїег-БоіШбіє Огиа5 (Огпа5 апа Ше
Рпагтасеціїса! 5сіепсев)," Оаміа у. Назв, єд. Іптогта Неайнсаге, 2007; "Воїе ої Гіріа Ехсірівпів іп
Моаїйїуїпуд Ога! апа Рагепієга! Огид Оеєїїмегу: Вавіс Ргіпсіріеєв апа Віоіодіса! Ехатріев", Ківпог М.
Мазап, са. УМеу-Іпіег5сіепсе, 2006.
Іншим відомим способом збільшення біодоступності є застосування аморфної форми сполуки за даним винаходом, необов'язково рецептованої з полоксамером, таким як І ТЕО "М і
РІ ОБОМІСТМ (ВА5БЕ Согрогайоп), або блокспівполімерів етгиленоксиду і пропіленоксиду. Див.
Патент Сполучених Штатів 7014866; і патентні публікації Сполучених Штатів 20060094744 і
Бо 20060079502.
Фармацевтичні композиції за винаходом включають такі, що підходять для перорального введення. Інші композиції можуть у загальному бути представлені в стандартній лікарській формі, наприклад, таблетках, капсулах уповільненого вивільнення, гранулах і в ліпосомах, і можуть бути отримані будь-якими способами, добре відомими в галузі фармації. Див., наприклад, Кетіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, Гірріпсой УМіШате 8 УМІКіп5,
Вайітоге, МО (201й ей. 2000).
Такі способи одержання включають стадію асоціації з молекулою, яку вводять, інгредієнтів, таких як носій, який містить один або більше додаткових інгредієнтів. Загалом, композиції одержують шляхом однорідної і тісної взаємодії активних інгредієнтів з рідкими носіями або дрібно подрібненими твердими носіями, або обома, і потім, якщо необхідно, формування продукту.
У визначених варіантах здійснення винаходу сполуку вводять перорально. Композиції за даним винаходом, що підходять для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих одиниць, таких як капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта; порошку або гранул; розчину або суспензії у водній рідині або неводній рідині; емульсії типу олія-у-воді; рідкої емульсії типу вода-у-олії; упакованої в ліпосоми; або у вигляді болюса і ін. М'які желатинові капсули можуть бути корисними для вмісту таких суспензій, які можуть переважним чином збільшувати швидкість абсорбції сполуки.
У специфічному варіанті здійснення винаходу сполуку вводять перорально у вигляді таблетки.
Альтернативно сполуку вводять перорально у вигляді гранул.
У випадку таблеток для перорального застосування носії, які зазвичай використовують, включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, також зазвичай додають. Для перорального введення у формі капсул, корисні розріджувачі включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли водні суспензії вводять перорально, активний інгредієнт комбінують із емульгуючим і суспендуючими агентами. При бажанні, можуть бути додані певні підсолоджувачі і/або ароматизатори і/або барвники. В іншому варіанті здійснення винаходу композиція перебуває у формі таблеток. У визначених варіантах здійснення винаходу зразкові композиції для таблеток описані в патенті США Мо 8754224, вміст якого таким чином включений у вигляді посилання.
У визначеному варіанті здійснення винаходу таблетка, що містить 150 мг Сполуки (І) або (І), або її фармацевтично прийнятної солі, і наступні неактивні інгредієнти: колоїдний діоксид кремнію, кроскармелоза натрію, ацетатсукцинат гіпромелози, моногідрат лактози, стеарат магнію, мікрокристалічна целюлоза і лаурилсульфат натрію. У визначених варіантах здійснення винаходу плівкова оболонка таблетки включає карнаубський віск, ЕОЯС синій 22, РЕС 3350, полівініловий спирт, тальк і діоксид титану. У визначених варіантах здійснення винаходу таблетку друкують за допомогою друкарських чорнил; друкарські чорнила можуть включати гідроксид амонію, чорний оксид заліза, пропіленгліколь і шелак. В іншому визначеному варіанті здійснення винаходу таблетка включає 75 мг Сполуки | (СТР-656, 0О-івакафтор), разом з
Зо наступними неактивними інгредієнтами: мікрокристалічна целюлоза, моногідрат лактози, колоїдний діоксид кремнію, кроскармелоза, стеарат магнію та лаурилсульфат натрію. Множину таблеток можна вводити для забезпечення підходящої добової дози (наприклад, дві таблетки по 75 мг, що вводяться разом для 150 мг добової дози). В іншому визначеному варіанті здійснення винаходу, таблетка включає гранули, пресовані з екстрагранулярним матеріалом; гранули включають близько 17,1 відсотків (за масою таблетки) аморфної дисперсії Сполуки І (де аморфна дисперсія включає близько 80 95 по суті аморфної Сполуки І за масою дисперсії, ацетат сукцинат гіпромелози (НРМСА5) (близько 19,5 відсотків за масою дисперсії) і лаурелсульфат натрію (близько 0,5 відсотків за масою дисперсії), компресійну добавку, таку як мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Амісе! РНІО1) (близько 39,0 відсотків за масою таблетки), розріджувач/наповнювач, такий як моногідрат лактози 316 (близько 38,9 відсотків за масою таблетки), поверхнево-активна речовина, така як лаурилсульфат натрію (51 5) (близько 0,50 відсотків за масою таблетки), дезінтегруюча речовина, така як кроскармелоза натрію (наприклад, Ас-аї-50їЇ) (близько 1,50 відсотків за масою таблетки) і змащувальна речовина, така як стеарат магнію Нудпоаї (близько 0,20 відсотків за масою таблетки), і позаклітинна матриця включає дезінтегруючу речовину, таку як кроскармелоза натрію (наприклад, Ас-аїі-501) (близько 1,50 відсотків за масою таблетки), глідант, такий як колоїдний діоксид кремнію (близько 0,50 відсотків за масою таблетки) і додаткова змащувальна речовина, така як стеарат магнію (наприклад, Нудиа! (близько 0,80 відсотків за масою таблетки). Отже, в одному варіанті здійснення винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що включає близько 17,1 масою твердої дисперсії за масою композиції, де дисперсія включає близько 80 мас. 95 по суті аморфної Сполуки І (СТР-65б6) за масою дисперсії, близько 19,5 мас. 95 ацетатсукцината гіпромелози (НРМСА5) за масою дисперсії, і близько 0,5 мас. 95 515 за масою дисперсії; близько 39,0 мас. 95 мікрокристалічної целюлози за масою композиції; близько 38,9 мас. 95 моногідрату лактози за масою композиції; близько З мас. 95 кроскармелози натрію за масою композиції; близько 0,5 мас. 95 5І 5 за масою композиції; близько 0,5 мас. 95 колоїдного діоксиду кремнію за масою композиції; і близько 0,8 мас. 95 стеарату магнію за масою композиції. У визначених варіантах здійснення винаходу таблетка включає 75 мг Сполуки І (СТР-656). В інших варіантах здійснення винаходу таблетка включає 100 мг Сполуки І (СТР-656). У ще інших варіантах здійснення винаходу таблетка включає 150 мг Сполуки І (СТР-656).
В іншому визначеному варіанті здійснення винаходу гранулу поміщують у стандартний пакет, що включає 25 мг, 50 мг або 75 мг Сполуки (І) або (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі. Кожний стандартний однодозовий пакет пероральних гранул Сполуки (І) або (ІІ) включає 25 мг Сполуки (І) або (Ії), 50 мг Сполуки (І) або (ІІ) або 75 мг Сполуки (І) або (Ії) і наступні неактивні інгредієнти: колоїдний діоксид кремнію, кроскармелозу натрію, ацетатсукцинат гіпромелози, моногідрат лактози, стеарат магнію, маніт, сукралозу і лаурилсульфат натрію. В іншому варіанті здійснення винаходу композиція перебуває у формі гранул. У визначених варіантах здійснення винаходу зразкові композиції для гранул описані в патенті США Мо. 8883206, вміст якого включено в даний опис у вигляді посилання.
В іншому варіанті здійснення винаходу композиція за даним винаходом додатково включає другий терапевтичний засіб. Другий терапевтичний засіб може бути вибраний з будь-якої сполуки або терапевтичного засобу, відомого як таке, що має, або таке, що демонструє переважні властивості при введенні із сполукою, яка має такий же механізм дії, як івакафтор.
Переважно, другим терапевтичним засобом є засіб, застосовний в лікуванні множини станів, включаючи муковісцидоз, вроджену емфізему, вроджений гемохроматоз, дефіцити коагуляції- фібринолізу, такі як дефіцит протеїну С, вроджений ангіонабряк типу 1, дефіцити процесінгу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія типу 1, абеталіпопротеїнемія, захворювання зберігання лізосом, такі як І-клітинне захворювання/Псевдо-Гурлер, мукополісахаридози, Сандхоф/Тай-Сакс, Криглер-Найяр типу ІЇ, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мієлопероксидази, первинний гіпопаратиреоз, меланома, гліканоз СОС типу 1, вроджена емфізема, вроджений гіпертиреоз, недосконалий остеогенез, вроджена гіперфібриногенемія,
АСТ дефіцит, нецукровий діабет (0), нейрофізеальний 0, нефрогенний 0, синдром Шарко-
Марі- Тута, хвороба Перліза-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба
Альцгеймера, хвороба Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, над'ядерний параліч, що прогресує, хвороба Піка, деякі поліглютамінові неврологічні розлади, такі як Гантінгтон, спиномозочкова атаксія типу І. спінальна і бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна паллідо-льюїсова і міотонічна дистрофія, а також губчаті енцефалопатії, такі як вроджена хвороба Крейтцфельда-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, ХОХЛ, хвороба сухого ока, хвороба Шегрена, і захворювання жовчних шляхів або захворювання іонних каналів нирки, включаючи, без обмеження, синдром Барттера і хворобу Дента.
У специфічному варіанті здійснення винаходу другим терапевтичним засобом є засіб, корисний в лікуванні муковісцидозу. У визначених варіантах здійснення винаходу другим терапевтичним засобом є засіб застосовний в лікуванні муковісцидозу в людини, що має а25510-СЕТК мутацію. У визначених варіантах здійснення винаходу другим терапевтичним засобом є засіб, застосовний в лікуванні муковісцидозу в людини, що має кожну з наступних мутацій у гені СЕТК: 5178, 5549М, 5549К, 55515, (51244Е, 51251М, 51255Р або 513490. У визначених варіантах здійснення винаходу другим терапевтичним засобом є засіб, застосовний в лікуванні муковісцидозу в людини, що має кожну з наступних мутацій у гені СЕТК: 5510, о1244Е, с13490, 5178, 55515, 51251М, 51255Р, 5549М, 5549К і К117Н.
В одному варіанті здійснення винаходу другим терапевтичним засобом є УХ-809 (лумакафтор) або УХ-661 (тезакафтор). У визначених варіантах здійснення винаходу пацієнтом є людина, що має мутацію ДЕ508-СЕТЕ (зокрема, людина, гомозиготна за мутацією Е5О08аеї).
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує окремі лікарські форми Сполуки (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, і один або більше із будь-яких з вищеописаних других терапевтичних засобів, де Сполука (І) або (Ії), або її фармацевтично прийнятна сіль і другий терапевтичний засіб асоційовані один з одним. Термін "асоційований один з одним", як використовується в даному описі, означає, що різні лікарські форми упаковують разом або вони іншим способом прикріплені один до одного, так що очевидно, що окремі лікарські форми призначені для продажу і введення разом (протягом менше, ніж 24 годин один від іншого, послідовно або одночасно).
У фармацевтичних композиціях за винаходом Сполука (І) або (І), або її фармацевтично прийнятна сіль, є присутньою в ефективній кількості. Як використовується в даному описі, "ефективна кількість" належить до кількості, якої при введенні за відповідною схемою введення, достатньо для лікування цільового розладу.
Винахід також забезпечує продукт, який включає а) фармацевтичну композицію, що включає
Сполуку І або ІІ, або її сіль, у кількості в діапазоні від 50 мг до 200 мг; і Б)приписувану інформацію для введення Сполуки І або ЇЇ, або її солі. Приписувана інформація включає інструкції для введення від 50 мг до 200 мг Сполуки І або ЇЇ, або її солі один раз на добу пацієнтові, що потребує такого лікування, наприклад, пацієнтові, що страждає від або схильному до стану, який опосередкований СЕТЕ, такому як муковісцидоз.
Взаємовідношення дозувань для тварин і людей (на основі міліграм на метр квадратний поверхні тіла) описані в Егеїгеїсп еї аіІ., Сапсег Спетоїпег. Кер, 1966, 50: 219. Площа поверхні тіла може бути приблизно визначена з росту і маси тіла пацієнта. Див. наприклад, 5сіепійіс
Табріеє5, Сеіду Рпаптасешііса!5, Агазієу, М.У., 1970, 537.
Визначення
Термін "лікувати" означає зниження, пригнічення, полегшення, поліпшення, зупинку або стабілізацію розвитку або прогресування захворювання (наприклад, захворювання або розладу, зазначеного в даному описі), зменшення тяжкості захворювання або поліпшення симптомів, асоційованих із захворюванням. "Захворювання" означає будь-який стан або розлад, який пошкоджує або втручається в нормальну функцію клітини, тканини або органа.
Розуміють, що деякі варіації натуральної ізотопної збагаченості з'являються в синтезованій сполуці залежно від походження хімічних матеріалів, використовуваних у синтезі. Отже, одержання івакафтору за природою включає невеликі кількості дейтерованих ізотопологів.
Концентрація натурально збагачених стабільних ізотопів водню і вуглецю, незважаючи на такі варіації є невеликою і нематеріальною в порівнянні зі ступенем стабільного ізотопного заміщення сполук за даним винаходом. Див., наприклад, У/ада, Е еї а!., зеікадаки, 1994, 66:15;
Саппезв, 17 еї аі., Сотр Віоспет РпПузіо! Мої Іпіедг Рпузіої, 1998, 119:725.
У Сполуці (І) або (Ії) будь-який атом, специфічно не позначений як визначений ізотоп, являє собою будь-який стабільний ізотоп такого атома. Якщо не зазначено інакше, коли положення визначається специфічно як "Н" або "водень", положення розуміють як таке, що має водень у його натуральній ізотопній збагаченій композиції. Також якщо не зазначено інакше, коли положення визначають, як "0" або "дейтерій", положення розуміють як таке, що має дейтерій у збагаченні, яке становить щонайменше в 3000 раз більше, ніж натуральне збагачення дейтерієм, яке становить 0,015 95 (тобто щонайменше 45 95 включення дейтерію).
Термін "фактор ізотопного збагачення", як використовується в даному описі, означає співвідношення між ізотопним збагаченням і натуральним збагаченням специфічним ізотопом.
В інших варіантах здійснення винаходу сполука за даним винаходом (тобто, Сполука І або
Сполука Ії) має фактор ізотопного збагачення для кожного позначеного атома дейтерію щонайменше 3500 (52,5 956 включення дейтерію в кожному позначеному атомі дейтерію), щонайменше 4000 (60 95 включення дейтерію), щонайменше 4500 (67,5 9о включення дейтерію), щонайменше 5000 (75595 дейтерію), щонайменше 5500 (82,595 включення дейтерію), щонайменше 6000 (90 95 включення дейтерію), щонайменше 6333,3 (95 9о включення дейтерію), щонайменше 6466,7 (97 96 включення дейтерію), щонайменше 6600 (99 9о включення дейтерію) або щонайменше 6633,3 (99,5 96 включення дейтерію).
Термін "ізотополог" належить до видів, у яких хімічна структура відрізняється від Сполуки (І) або (Ії) тільки за ізотопним складом.
Термін "сполукаї коли належить до сполуки за даним винаходом, належить до групи молекул, що мають ідентичну хімічну структуру, за винятком того, що можуть бути ізотопні варіанти серед складових атомів молекули. Отже, очевидно фахівцеві в галузі техніки, що сполука, представлена визначеною хімічною структурою, яка включає зазначені атоми дейтерію, також включає менше ізотопологів, що мають атоми водню в одному або більше позначених положеннях дейтерію в такій структурі. Відносна кількість таких ізотопологів у сполуці за даним винаходом буде залежати від ряду факторів, що включають ізотопну чистоту дейтерованих реагентів, використовуваних для одержання Сполуки І ефективності включення дейтерію в різні стадії синтезу, використовувані для одержання сполуки.
Винахід також забезпечує солі сполуки (І) або (Ії). Сіль сполуки за даним винаходом одержують між кислою і основною групою сполуки, такою як амінофункціональна група, або основною і кислою групою сполуки, такою як карбоксильна функціональна група. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, сполука є фармацевтично прийнятною адитивною сіллю кислоти.
Термін "фармацевтично прийнятний", як використовується в даному описі, належить до компонента, який є таким, у рамках озвученого медичного судження, що підходить для застосування в контакті із тканинами людини і інших ссавців без небажаної токсичності, подразнення, алергійної відповіді та подібного, і відповідає прийнятному співвідношенню користь/ризик. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку нетоксичну сіль, яка, при введенні реципієнтові, здатна забезпечувати або прямо, або опосередковано, сполуку за даним винаходом. "Фармацевтично прийнятний протиіон' являє собою іонну частину, яка не є токсичною при вивільненні із солі при введенні реципієнтові.
Кислоти, зазвичай використовувані для одержання фармацевтично прийнятних солей, включають неорганічні кислоти, такі як бісульфіт водню, соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, а також органічні кислоти, такі як пара-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, виннокам'яна кислота, бівиннокам'яна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, безилова кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислота, мурашина кислота, глютамова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, молочна кислота, щавлева кислота, пара-бромфенілсульфонова кислота, карбонова кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота і оцтова кислота, а також зв'язані неорганічні і органічні кислоти. Такі фармацевтично прийнятні солі, отже, включають сульфат, бісульфіт, фосфат, моногідрофосфат, дигідрофосфат, метанфосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, ізобутират, капрат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин- 1,4-діоат, гексин-І, б-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терфталат, сульфонат, ксилен сульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, ВДВ-гідроксибутират, гліколат, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталан-1-сульфонат, нафталан-2- сульфонат, манделат і інші солі. В одному варіанті здійснення винаходу фармацевтично прийнятні адитивні солі кислоти включають такі, утворені з мінеральними кислотами, такими як соляна кислота і бромистоводнева кислота, і особливо такі, отримані з органічними кислотами, такими як малеїнова кислота.
Термін "стабільна сполука", як використовується в даному описі, належить до сполук, які мають стабільність, достатню для можливості їх одержання, і які зберігають цілісність сполуки протягом достатнього періоду часу, щоб бути застосовними для цілей, перерахованих у даному описі (наприклад, рецептування в терапевтичні продукти, проміжні сполуки для застосування в одержанні терапевтичних сполук, лікування захворювання або стану, що відповідає на терапевтичні засоби).
Зо Термін "біоеквівалент", як використовується в даному описі, означає лікарський продукт, що демонструє відсутність значних відмінностей у швидкості і ступені, з якого активний інгредієнт або активний фрагмент у фармацевтичному еквіваленті лікарського продукту стає доступним у місці дії лікарського засобу при введенні в тій же молярній дозі в подібних умовах у відповідним чином спланованому дослідженні, де "достовірні відмінності"! означають, що 90 95 довірчі 35 інтервали (ДІ) лікарського продукту, що тестується, мають відповідати 80 905-125 96 контрольного лікарського продукту (див. онлайн тренувальний семінар: "Пе ЕОА Ргосев5 їог Арргоміпад
Сепегіс Огидв"; м/лмли тда.дом/Тгаіпіпд/Еог НеайеРгоїезвіопаІз/исто090320.Ніт). Тне Роса апа Огид
Ай тіпівігайоп (ЕСА) випустила посібники, що стосуються біоеквівалентних лікарських продуктів, що включають специфічні рекомендації за варіацією, яка переноситься, неактивних інгредієнтів 40 у лікарському продукті, який імовірно вводить його у фармацевтично еквівалентну форму. Див., наприклад, ЕБА"5 Сцідапсе ог Іпдивігу: З!ирітіззіоп ої Зиттагу Віоєдиіїмаіепсе Оаїа ог АМОА5 від травня 2011, повний вміст якого включено в даний опис. «р'і а" обоє належать до дейтерію. "Стереоіїзомер" належить до обох енантіомерів і діастереомерів. "Трет" і ""- кожний належить до третинного. "США" належить до Сполучених 45 Штатів Америки. "Заміщений дейтерієм" належить до заміни одного або більше атомів водню відповідною кількістю атомів дейтерію.
Приклади
Приклад 1. Клінічне дослідження разової наростаючої дози (ЗАБ) 1 фази 50 Десять здорових волонтерів чоловіків і жінок включали в дослідження разової наростаючої дози з З доз СТР-656 (75, 150 і 300 мг), з перехресним порівнянням 150 мг СТР-656 і 150 мг
КалідекоФ (торговельне найменування івакафтору) (фіг. 5). Дози СТР-656 вводили у водній суспензії і Калідеко вводили у вигляді таблетки. Усі дози СТР-656 і Калідеко вводили протягом хвилин після початку сніданку, що включає велику кількість жиру. Між дозами був період відмивання 7 днів. Задачею даного дослідження було порівняти фармакокінетику разових наростаючих доз (75, 150, ії 300 мг) СТР-656, порівняти фармакокінетику разової дози 150 мг
СТР-656 і 150 мг Калідеко і оцінити безпеку та переносимість СТР-656.
Загалом, СТР-656 вводили у вигляді разової дози в дозах 75 мг, 150 мг ії З00 мг (після приймання високожирної їжі) зазвичай добре переносився в здорових чоловіків і жінок. Таблетки
Калідеко?, що вводяться у вигляді разової пероральної дози 150 мг (після приймання високожирної їжі) також зазвичай добре переносилися здоровими чоловіками і жінками.
Не спостерігали клінічно достовірних відмінностей у показниках безпеки між СТР-656 (75 мг, 150 мг або 300 мг) і Калідеко? (150 мг) і не було очевидних пов'язаних з дозою тенденцій у пацієнтів після СТР-656.
Ттах для СТР-65б6 було подібним між кожним з варіантів лікування, з очевидним термінальним періодом напівжиття 14-17 годин. Очевидний термінальний період напівжиття 150 мг Калідеко? (11,18 годин) був коротший, ніж для СТР-656.
Для СТР-656 взаємини між дозою і впливом були приблизно лінійними з використанням Іод-
Іод регресійного аналізу зі збільшенням впливу більше, ніж доза пропорційно рівню дози (75 мг, 150 мг і 300 мг) (фіг. Та 15).
Резюме фармакокінетичних властивостей СТР-656 і Калідеко представлено в таблиці нижче: вводиться а Середнє (діапазон) для 150 мг СТР-656, Стах була приблизно в 2 рази, АОСо-г була приблизно в 3,5-рази і Сгап склала в 4,2 рази, ніж таблетки Калідеко?.
СІ/Е (кліренс щодо біодоступності, оцінка кліренсу лікарського засобу, що вводиться перорально) для СТР-656 склала приблизно 30 95 такої, як Калідеко? (фіг. 2).
Порівняння фармакокінетичних властивостей СТР-65б6 і Калідеко для дози 150 представлено в таблиці нижче:
Лікарський засіб, що . . Співвідношення СТР-656
Тара 77771117 5ОлЛОЮа 17777 83010,05 | 77777771 а діапазон
Отже, на основі поліпшеного ФК профілю для СТР-656 відносно Калідеко?, СТР-656 має потенціал проявляти ефективність у дозуваннях у діапазоні 50-200 мг 00 (один раз на добу).
Приклад 2. Фармакокінетичний профіль вихідної речовини відносно метаболіту
Як показано на фіг. 3, дейтерування драматично впливає на метаболізм дейтерованого аналога івакафтору СТР-656 у порівнянні з івакафтором після разової дози. Івакафтор, СТР- 656, і їх метаболіти показані на фіг. 6. Існує достовірне зменшення продукції метаболітів О8-М'І і 06-Мб з СТР-656 відносно продукції метаболітів МІ і Мб з івакафтору. Отже, співвідношення вихідної речовини до МІ АШОсСо-гаг для СТР-656/08-М1 дорівнює 2,0, у порівнянні з 0,58 для
Ко) співвідношення івакафтору до М1. Співвідношення вихідної речовини до МІ Стах і Сглг для СТР- 656/08-МІ становить 2,1 і 2,2, відповідно, у порівнянні з 0,54 їі 0,55, відповідно, для івакафтору/М1. Додатково співвідношення вихідної сполуки до Мб АОсСо-гаг для СТР-656/06-М6 становить 4,0, у порівнянні з 1,5 для співвідношення івакафтору до Мб. Співвідношення вихідної сполуки до Мб Стах і Сглг для СТР-656/06-Мб становить 4,3 і 2,5 відповідно, у порівнянні з 1,4 і 0,97, відповідно, для івакафтору/Мб. Як видно на фіг. З (а), СТР-656 є найбільш частим видом у плазмі в усі вимірювані часи, на противагу до івакафтору (б), де МІ1 метаболіт переважає через
2 години і рівень Мб метаболіту досягає рівня івакафтору через близько 8 годин. У результаті найбільш фармакологічні активні види (тобто вихідні речовини) є найбільш частими видами для
СТР-656, але не для івакафтору.
ФК параметри СТР-656: співвідношення вихідної сполуки/метаболітів 001111 АОСооюю///// | 0 Ст | /// Сжо
Загалом, СТР-656 демонструє чудовий фармакокінетичний профіль у порівнянні з Калідеко, існуючим у цей час стандартом для лікування пацієнтів з муковісцидозом. Результати дослідження 1 фази також показали, що СТР-656 добре переносився і його профіль безпеки був порівнянним з Калідеко. У перехресному порівнянні фази 1 СТР-656 і Калідеко, СТР-656 продемонстрував чудовий фармакокінетичний профіль у порівнянні з Калідеко, включаючи знижену швидкість кліренсу, більш тривалий період напівжиття, по суті посилений вплив і більші рівні в плазмі через 24 години. Аналіз метаболітів у плазмі також показав, що профіль загального впливу СТР-656 відрізнявся від такого Калідеко тим, що більшу частину впливу в плазмі у випадку СТР-656 було опосередковано вихідним лікарським засобом, тоді як з Калідеко більша частина впливу в плазмі відбувається через менш активний метаболіт, також спостерігали і приблизно еквівалентну кількість неактивного метаболіту. Вважають, що більш тривалий період напівжиття одержували для СТР-656, що дає перевагу дозування для пацієнта.
Приклад 3З-Вимірювання активності СТР-656 і івакафтору
Хлоридний транспорт 55510-СЕТК, що надлишково експресується в клітинах щитовидної залози щурів Різхспег, вимірювали в камері приладу О55іпуд. Струм короткого замикання (Івс) відслідковували після базолатеральної пермеабілізації з використанням 100 мкм амфотерицину та активації СЕТК за допомогою 10 мкМ форсколіну. Тестування проводили в присутності градієнта хлоридів при 35 С. Вироби, що тестувалися, наносили адитивним і послідовним чином на епітелій по 0,0008 мкМ, 0,004 мкМ, 0,02 мкМ, і 0,1 мкМ разом з 0,5 мкл, 2,0 мкл, 0,5 мкл, Її 2,5 мкл додаванням ЮМ5О носія. Значення були середніми відповідей для кожної концентрації, яка тестується, що наноситься на шість епітеліїв. (Фіг. 4А)
Хлоридний транспорт гомозиготних Е5Ооваеі-СЕТЕ людських бронхіальних епітеліальних клітин моношарів (код пацієнта СЕЕТО27С) вимірювали в камері апарата О5іпд. Струм короткого замикання (Ізс) відслідковували після блокади натрієвого струму через епітеліальний натрієвий
Зо канал (ЕМасС) з 30 мкМ амілориду і активації СЕТК за допомогою 10 мкМ форсколіну.
Симетричні фізіологічні сольові розчини при 27 "С використовували для температурної корекції
ЕБОоває!І-СЕТЕ. Тестовані вироби наносили додатковим і послідовним чином на епітелій по 0,0008 мкм, 0,004 мкМ, 0,02 мкМ, і 0,1 мкМ разом з 0,5 мкл, 2,0 мкл, 0,5 мкл, Її 2,5 мкл додаваннями ЮМ5О носія. Значення являють собою середні відповіді для кожної тестованої концентрації, що наноситься на шість епітеліїв. (Фіг. 4В ії фіг. 4С).
Отже, 09-, 018-івакафтор і івакафтор забезпечували еквівалент в іп міго потенціюванні
СЕТ.
Приклад 4- Людське перехресне дослідження 0о-івакафтору і 018-івакафтору
Шість здорових волонтерів включали в перехресне порівняння 25 мг рО-івакафтору (СТР- 656) і 25 мг 018-івакафтору (Фіг. 7А). Завданням дослідження було порівняти фармакокінетику разової дози 25 мг ро9-івакафтору і 25 мг 018-івакафтору. Дози Б9-івакафтору (СТР-656) і 018- івакафтору вводили у вигляді водної суспензії. Усі дози 0О-івакафтору (СТР-656) і 018- івакафтору вводили пацієнтам натще (три пацієнти на групу). Був 7 денний період відмивання між дозами.
Порівняння фармакокінетичних властивостей 09-івакафтору і О18-івакафтору представлене в таблиці нижче:
а середнє (діапазон)
Було виявлено, що 0О9-івакафтор проявляв чудовий ФК профіль у порівнянні з 0О18- івакафтором (фіг. 7В)
Приклад 5-Одержання таблетованої форми
СТР-65б6 (09-івакафтор) (17,1 масубє 8095 аморфної дисперсії) змішували з мікрокристалічною целюлозою (Амісе! РНІТО1) (39,00 відсотків за масою), моногідратом лактози 316 (38,9 відсотків за масою), лаурилсульфатом натрію (0,50 оввідсотків за масою), кроскармелозою натрію (Ас-ді-50І) (1,50 відсотків за масою) і стеаратом магнію Нудиаї! (0,20 відсотка за масою) у шейкері. Суміш пресували і подрібнювали для одержання гранул, які просівали через сита розміром й20 і Ж80. Гранули і подрібнені залишки, що залишилися, змішували з додаткової кроскармелозою натрію (Ас-аді-501) (1,50 відсотка за масою), колоїдним діоксидом кремнію (0,50 відсотка за масою) і додатковим стеаратом магнію Нудчаї! (0,80 відсотка за масою), і остаточну суміш пресували в таблетки з використанням ротаційного преса.
Кожна таблетка містила 75 мг СТР-656 (09-івакафтору).
Приклад 6-Перехресне дослідження 09-івакафтору і івакафтору в людини
Здорових волонтерів включали в перехресне порівняння 150 мг Бо-івакафтору (СТР-656) і 150 мг івакафтору (Калідеко) (фіг. 8, ліва панель). Завданням дослідження було порівняти безпеку, переносимість і фармакокінетику разової дози 150 мг 0О-івакафтору та 150 мг івакафтору. Дози 0рО-івакафтору (СТР-656) і івакафтору вводили у вигляді таблеток (09- івакафтор вводили у вигляді двох 75 мг таблеток). Усі 09-івакафтор (СТР-656) і О18-івакафтор вводили пацієнтам після їжі (високожирний сніданок) (чотири пацієнти на послідовність). Було 7 днів відмивання між дозами. Зразки крові одержували з інтервалами.
Результати показані на фіг. 9 ії 10. Було виявлено, що СТР-65б6 мав приблизно З-кратне збільшення Сгаг і АШОСо-гаг у порівнянні з івакафтором (Фіг. 9). Пероральний кліренс СТР-656 залишив близько однієї третини такого івакафтору. Період напівжиття СТР-656 склав близько 15 годин, що було близько 40 95 більше, ніж період напівжиття івакафтору (близько 11 годин).
Крім того, співвідношення СТР-656 до метаболітів Ю-МІ і О-Мб (див. Фіг. 6) було вище, ніж співвідношення івакафтору до метаболітів МІ і Мб (Фіг. 10).
Приклад 7- Дослідження множинної наростаючої дози 09-івакафтору в людини
Зо Здорових волонтерів включали в дослідження множинної наростаючої дози БО-івакафтору (СТР-656) (фіг. 8, права панель). Завданням дослідження було порівняти безпеку, переносимість і фармакокінетику Б9-івакафтору в трьох дозах протягом семи днів, у порівнянні із плацебо. Дози БО-івакафтору (СТР-656) і плацебо вводили у вигляді таблеток (09-івакафтор вводили у вигляді однієї, двох або трьох 75 мг таблеток для доз 75 мг, 150 мг або 225 мг). Усі дози 09-івакафтор (СТР-656) вводили пацієнтам після їжі (високожирний сніданок) (8 пацієнтів на послідовність одержували СТР-656, два пацієнти на послідовність одержували плацебо).
Було 7 денне відмивання між дозами. Зразки крові одержували з інтервалами і концентрацією в плазмі СТР-656.
Результати показані на фіг. 11. Було виявлено, що рівня в плазмі в стабільному стані СТР- 656 досягали після трьох днів введення. СТР-65б6 проявляв дозозалежне збільшення впливу при повторному введенні для 150 мг дози щодо дози 75 мг. Група дози 225 мг показала більш високий дозопропорційний вплив. Співвідношення СТР-656 до метаболітів О-М1 і О-Мб у плазмі було більше, ніж один. Співвідношення накопичення СТР-656 і Ю-М1 склало близько 1-6 до 1,8 для ключових параметрів впливу Сгаг і АОСо-гзаг. Не повідомляли про серйозні небажані явища; більшість зазначених небажаних явищ були м'якими за тяжкістю.
Без додаткового опису вважають, що звичайний фахівець в галузі техніки може, з використанням попереднього опису і ілюстративних прикладів, здійснити та використовувати сполуки за даним винаходом і застосувати заявлені способи. Необхідно розуміти, що вищевказане обговорення і приклади являють собою тільки докладний опис визначених переважних варіантів здійснення винаходу. Очевидно фахівцеві в галузі техніки, що різні модифікації і еквіваленти можуть бути здійснені без відхилення від рамок і тенденції винаходу.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування стану, який опосередкований СЕТА, у пацієнта, що включає введення пацієнтові сполуки, представленої наступною структурною формулою: ! се ше ее я 1 7 ; Сполука (І) або її фармацевтично прийнятної солі у кількості від 150 до 200 мг, один раз на добу.
2. Спосіб за п. 1, де станом є муковісцидоз.
3. Спосіб за будь-яким із пп. 1-2, що включає введення пацієнтові 150 мг Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі на добу.
4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-2, який включає введення пацієнту 200 мг Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі один раз на добу.
5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де сполуку вводять перорально.
6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де сполуку вводять у складі фармацевтичної композиції, яка є таблеткою.
7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, де сполуку вводять у складі фармацевтичної композиції, яка є гранулами.
8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, де будь-який атом, не позначений як дейтерій, присутній у його натуральній ізотопній збагаченості.
9. Фармацевтична композиція, призначена для лікування стану, що опосередкований СЕТРЕ, у пацієнта, яка включає фармацевтично прийнятний носій або розріджувач і від 150 до 200 мг сполуки, представленої наступною структурною формулою: оно я зм «ТК АТ ге У яв М Й ; Сполука (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка включає 150 мг Сполуки (1).
11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка включає 200 мг Сполуки (1).
12. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 9-11, де фармацевтична композиція підходить для перорального введення.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 9-11, де композицією є таблетка. Зо
14. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 9-11, де композицією є гранула.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 9-14, де композицію вводять один раз на добу.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 9-15, де будь-який атом в Сполуці (І), не позначений як дейтерій, присутній в його натуральній ізотопній збагаченості.
ве мушку. 5 ВК ьо -х МУ Е шо чих ЯК Зх чек іон Ов Б яЕ р З туя же не Я те ДЮ ТУЯ Оу сети вх Я її УК. В се ВТ. КЕ за Б ОО : не БІР СН КЯ Ге сУрр и М
- Б.Я їх. сля КОД В ОКХ : кі ее ПЕ В Ж Я х не
«Б. НЕ в З А с їх у шле ї ЕК ї Б ОЇ БУ Уа еЯ Не Не З ї С КЯ М Ж жо ї їх ря ся шо ная ї - З хх ї ТА. КЕ у КЯ с й ї ее Ї У ЕЙ БИ х І: ек : х Я їх х Ї пух «к. Я КЕ Я Х і: ее Я о Я НН С Ж й ї ек В ше» ШЕ Же МЕ ШЕ: ї і ЩЕ но З: І еВ НЕ а ее ї х Ше чеше : МОХ 4 З хв т : : й ЕЯ кое ж? ЕЯ ї мл Х Х Я ву : СЕ Шк У Х 3 ПУЕ лює я х. я В ей М а Я х ТЕ ш Ек ока З Х й схе, з Соня нові зе в. щі 7 М Що хх й й о Й й Ні Й ХМК. ам Ії Чак іеЯУ . Фіг А Ж зе Х: С ОДНННЯ « ой ток У а НИ й
Ю Ж. Кур ня З й пе и СС СИН У Тер КЗ кни фс, Й й В нн ЩО ЗЩЯ ба. пованн КНН ї З УЖ ох ЇВ Ма ОНИ КУ х з Щ Крюк Ж ЕН о я ї Ь ше ки х ше Од З З Бе БУ однвен НИЦІЙ зе хе ІКЖУ щ она ще КЗ х Шк ш джу Ж 5. тій КО Я ШК Ж З хе З хх ЗХ 5 що ще ЖЖ ер А У Х ЕК сне ЕКО ЗК ВЕ ї З Х шк ВОК ще В зе КІР Пр ї- В й нн УК ко яд ще й х З Й уоусу ту ких у ян зе СТВА БО ще ві ТЯ ЕЕ ЕК пдв "773 я З У ффуч М - З; шк Ж т У де
Ж . СТРУК КО ще ще. З зв Кх їж х г сах ке Бе й В Зоя 5 й В ЗЕ ха Хв вий, май ше я
Фіг. 15 вх оу ОО я парити Мем ЗК в ККе зе ТВблетка Колідеко ЗБ ме Мк ї ни ї м, сети УК ВК ЗЕ м Ку а ях Єрррпанжя СТЕРВО Км щ Е 1: їх пе ХЕ ска ї : і з МАК : Б Ро. Іо 3 : Ж же: - 4
Кк. Сі Пе, : - ни Ка ї а КУ -й їх Н ї ке З З - Ак Н ї У : я БУ УЗ и НЕ на Н Мо дим З і х : ай Н їй ШО СНАЖ КО и а ее їх » «Кр А. : т Мн ща НЯ рук г х : лк хх ї хни мети ьо . ї ї КІ ЕЕ 1 вк 7 ї мкж Ех Н ШОК т ї. - КС ее ІЗ В інж - х - М : ? нн НК КЕ ЕЕ Ше що : т. Я В снанонвевнсмванань навіс манна ввна вва вовввв ов ник до г г «й у, Ко 5 Ко 15 я58 МЕ МЕ
Фіг. 2
Г пекти о ї, ще КК с сежкх гака КЗ СТИК івустенв 150 ще; перорально Ко З х КК їх З «ХУ і вх вих м : я СТРАВ роя ї щ чека х ек х Же ї брх ах Ом я зе ВАЗИ С І їм б ї Її Ах У хх ї Мк. Ж ; В її й і ї | в ж ЗВХЯ Б чо КУ 3 Кз ха -Е 3 ї - че Ж З Я то ож Сх М ЗІуМі ї зна х кож, «т Ж ЗК ОО Ка ша м і КЕ тд і їй і і щі ї ї Боня чехх в док ще їх: Ку Ж Я Женя они зон я ПШ з Е і: ; х хо А КМ, я Н га Час й КУ чі у кл я КУ в НЯ г ДВМВДЕКО ПАБ ЗО т; ПеСОВаЛьМИ т «й сил . ся ре ВОВК з В че ВВВВОМОВ їх В й У ЖУК КВ Е МИХ яке іх г : КУ ї ож 5. пе 1 У х : 571 КЗ Н ДКЯ Е ша Не ОБЖ Ше Бей жи Я НИ Ж 7 й ГеУ шк х ж Вс ен її й 1 ГУ Х м са Яр ко, Оле не ни НН о а щ А вне а ке. щ ї Ка мок юю У Ко я х х ва он а ЕХ й 1 Ко чи
Фіг. З Зх зва елкВВОВ БІ ВИ ЗНЕУТОВ ї межи ск. г режи вах Ес не ВНС я- що ТЯМИ ПИВ інекафтве - З «щі Ще т - же р як Передне хх Мей Е 5 КК З, ІЗ : ж ще ще ї за ЖЖ КЗ | ШЕ і в ї х ж 5 гу п ай Ки ХК НК З Ван КЕ; 535 КОС ж Як У щ Ес це КК ща оо ХК КЕ ; | ЩО ШЕ я ; о Ж Ос іш ШЕУ Ж ВН т 5 ШО ПК С ВЕ п ЕІ, ВЕ ХО. й 4 их ї НК 4 й не Пекун ч КМ Фіг 4А Ноя подя ОТ кошик Б ї де ї з че ГУ Іова ТРАН х ! - мА ї Ж щч же НОЯ ча т ї За З Ї пе В я ї : ях г | ШЕ ше З 5 А ТУ ЖИТІ БО ша Ох ря Е сек ОЗ Ки ! я | Ко "плщ | щ. де ж З няння НИЙ, ЗУ ннннне СЗЗ НО п ЕН пюлих
Фіг. 48.
Зк ; ще 35 зве ВІЗКИ ТЯ сову В . вве БНВО ІТК с щ яз й. й Е дк У пек й, І й щи їх хх Коха Пп як : Шк и в 1 Ж ку В ї Е КІ т з КУ йде
5. д 5 ; п Й ще , - па ВН кр основу : З же « су, сх. з - Ех а -58 «й Кі В З В Мк сполуки МІ Фіг4С Поема Пербж я Перша Перед я Ї де підкиааних 7 див дів ання З дво відевевання пн І НОІОООООООООООО::: МНООО ОО ОО ; З | Е х ц Ще яння о тис, сваовевня КЕ Х нших НЯ вки Х ї Ще ІРО В м М. ме! 00 ю стаж. зн вівкнкаєни си. СТО. ЕЕ І ПІДНЯВ ро У х К Посвідовнетьй М аж
Фіг. З ке. о га Ту Кк з. Й рих на 2 а ух во З ; щи сти сжві пе сви вдо ваш: ше тести ке й я с Є ее Кок В й пове що Ей Вт ІН ВЕ ШЕ ераи ЕС Вик Беха щи Есе А з ще де п МКУ сечу т-ва «ий ж. МИХ «с АН Чи с шо мо ду Же и фо ЇХ ри ти б сурум В В рон Ко вай М х ьо я «ї зі Я Кб з - ї Що УК виш чер с во ре як У дня й ї ех н ет МЕ паж ВО
Фіг. 6
-Денеї --еНьЬВ ме мб осш-| Моз ре ші ЯНВ сш іш ГО відюинання Ген МеЗ ОЖОМі кад янняф ОМ. Мез
Фіг. 7А ж КО і ; дь Ел ЕНН НЕ ж Ж ї ж. зн Восвакафтор А Ї ВУ ав ск. Ж тео ке і ї наве зяк: ДІВ ваввфтор те 5 ж З Я вн а - ке ПОВ вм ще : Зохако 8 16 58 щас Фіг В Дослідження козажанних наростякчих дея СТЕ ває фази 3 А олеран Шен а : шен ва 0. ! : їх Її ДИКО БИК Ж ще ми . : : Поспіаовмітх Я о. . : ще о. Коотау : ї мо о. її о ОХ т БМВ КІЖюинНе : : У дм вдмемано І ЗВО й : : ЩО лев відвехання КІ с що о. шен : текнлоВНИЬ ВІ І ОО п А комкниня : і ще ЗО ї ще 5 ше Ге : : гої ОКО В : ж ЗО о : : її; ке о. Е " Хивореня дик ощінки бевнеки, педснекук ть у каранненетиеа у ЗД ВНя добооволце " Дизайніз двох частки « ВИ порівнянна рази вози таблетавемої каметаиці І ваг СТЕМИ Вівліуивис - Три дози проти сем дет у пееаняню плацебо
-. Введення в'стані пішна вні грУусохожинния сміданок! "Фіг. 8 СТРАВУ гає рей ФК сниидіяь відносно Калідкнио Перекречцення пийблюттиох фази ї
Ж і. мові втпи впли тв. т п змуука стр ева тов Ключові параметри впливу СТР в и зе бофокнв Наріденнїею 0 БОБ Сен АМСоса: збільшені ва і МУ 4 й з чі Як приблизно в З рази хем г ше » Пероральний клірене СТР-БаВ ш ТЕ, - 475 жацеит ік латин о | Б Ши -/3 такого івакафтору -- Я С КІ яд ! і: шок а Ку й ї СПЯкеочннчнютсяня 0" Свредній перюд напівжиття СТР- сш М мм а оз 15 на З довиняй, Ніж Ж чар такий для іввнафтору 11 г
Фіг. 9
Модифінаців денуєсрік суттево збідвикує співвідношення пихіхнсог інирського засобу да заетацоліту З СТ ОА Е СТРОВЯВ (разове доза, вне 5 ку с Каліднко ірззава доза, чаблетна УК ; се СТІВЕВ НЕ сх НКВеВВТО Бо і ї А хе ВМ їх і се Морі й вч не ДВ Б ще т КВ що ЗЕ ЕОМ 5 КК ТКУ» щ їх Е ! ко Ж ї ж Мосздохї КОБИТ, їз БЕ ей ШЕ УТ. ге Бон ли МНН ин БОС ї з жо щем КЕ нн ОВ НА щ еще ЩЕ ТЕ Да НН о НН і З о Во н я 1 Її Х ме МТА тя, З т - Й шен ПУСКУ Ко ЕД СТИ шо СЯ Окна Ко Кепки ще що Кінні Ме КУ З си зн і нні зд кан кивоосвмось ке Ех сно но пово аасовсвасвв пава ово ще «Чак ще чЧапій о ни вх й щх ж Я еВішкчвення експозиції СТИ ОаБуметабаліту зу відноцнння вкепоявції пакафтару ета - сВівВідношення СТРАВАМИ я: співвідношення івеанафтнМ М я 0,5 - ВАнВіднНОВенНа СТРАВОЮ М 2-85; куеВідномшення іввнафтор ме о
Фіг. 10 ФЕ профіль аножнимих доз СТРЕ-ББЕ підтримує зпедення однини паз на дейу ле ж Стабільний стан добягяли пібля З дав г СТР-О58 150 вк, день ї вавданив га Е уки те БРУК ж Єпіввіднашення СТР-КЗбластайтввіте хх ї КЗ їй ї-а зе ВАЖКЕ З й Жак ТК БО КК : х : г СУ ше в к сртвтднашення манопйичення СТРОББУ МУ З кое 1. А вн - 1-3 длв клюзових параметрів впливу х кн Не 1 ток дя Фо ви ВК ТЕ Я Євк АВ дяе РА шк іх фр ІЗ є : е 2 З У з їх часі ж Не павідомляли про серйозмі небажані Я - ввища - Білюмить небокамнних явні пох в пошдомаяли, пуд вв'язитми яв чтажкісую
Фіг. 11
UAA201804280A 2015-09-21 2016-09-21 Введення дейтерованих підсилювачів cftr UA124619C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562221531P 2015-09-21 2015-09-21
US201562238511P 2015-10-07 2015-10-07
US201662348855P 2016-06-10 2016-06-10
PCT/US2016/052922 WO2017053455A1 (en) 2015-09-21 2016-09-21 Administration of deuterated cftr potentiators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124619C2 true UA124619C2 (uk) 2021-10-20

Family

ID=58387264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201804280A UA124619C2 (uk) 2015-09-21 2016-09-21 Введення дейтерованих підсилювачів cftr

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20180353500A1 (uk)
EP (2) EP3352757B1 (uk)
JP (2) JP6849686B2 (uk)
KR (1) KR20180058745A (uk)
CN (1) CN108367002A (uk)
AU (2) AU2016326441B2 (uk)
BR (1) BR112018005454A2 (uk)
CA (1) CA2998911C (uk)
HK (1) HK1258472A1 (uk)
IL (2) IL257993A (uk)
MA (1) MA42950A (uk)
MX (1) MX2018003331A (uk)
RU (1) RU2761344C2 (uk)
SG (1) SG10201913588YA (uk)
UA (1) UA124619C2 (uk)
WO (1) WO2017053455A1 (uk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
CN112250627B (zh) 2014-10-06 2024-02-02 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
US10196384B2 (en) 2015-03-31 2019-02-05 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR modulators
EP3352758A4 (en) 2015-09-25 2018-08-01 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated cftr potentiators
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
EP3519401B1 (en) 2016-09-30 2021-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
IL277491B (en) 2016-12-09 2022-08-01 Vertex Pharma Modulatory modulation of transmembrane conductance in cystic fibrosis, pharmaceutical preparations, treatment methods, and a process for creating the modulator
EP3634402A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20200171015A1 (en) * 2017-07-17 2020-06-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
KR20200096560A (ko) 2017-12-01 2020-08-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
MD3752510T2 (ro) 2018-02-15 2023-06-30 Vertex Pharma Macrociclii ca modulatori ai regulatorului conductanței transmembranare în fibroza chistică, compoziții farmaceutice ale acestora, utilizarea lor în tratamentul fibrozei chistice, și procedeu pentru fabricarea acestora
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
FI3880197T3 (fi) 2018-11-14 2023-05-04 Vertex Pharma Menetelmiä kystisen fibroosin hoitamiseksi
UY38630A (es) 2019-04-03 2020-10-30 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
FR3096890B1 (fr) 2019-06-07 2021-05-14 H4 Orphan Pharma Utilisation d’une molécule opioïde pour traiter l’œil sec et l’œil allergique.
BR112022002605A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores de cftr
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
AU2020328568A1 (en) 2019-08-14 2022-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
FR3109524B1 (fr) 2020-04-22 2022-04-08 H4 Orphan Pharma Utilisation d’un ligand multifonctionnel pour traiter l’œil sec et les dysfonctionnements des glandes de Meibomius et des glandes lacrymales.
FR3111071B1 (fr) 2020-06-04 2023-01-13 H4 Orphan Pharma Utilisation de ligands multifonctionnels pour traiter les syndromes de détresse respiratoire et le choc cytokinique liés aux infections virales à coronavirus.
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US20230303589A1 (en) 2020-08-13 2023-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076621A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225763A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
BR112023006470A2 (pt) 2020-10-07 2023-09-26 Vertex Pharma Moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística
PE20231108A1 (es) 2020-10-07 2023-07-19 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica
AU2021358063A1 (en) 2020-10-07 2023-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076629A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3204725A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023150237A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023196429A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
CZ20033211A3 (cs) 2001-05-03 2004-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Farmaceutická léková forma amorfního nelfinavir mesylátu
AU2005292339A1 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
AU2011255237A1 (en) * 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
HUE047354T2 (hu) * 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
MX349159B (es) * 2011-05-18 2017-07-14 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados deuterados de ivacaftor.
WO2013130669A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
MY183582A (en) * 2012-11-19 2021-02-26 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterated cftr potentiators
CN109364075B (zh) * 2012-11-21 2021-10-29 顶点制药（欧洲）有限公司 氘化cftr增效剂
US20140221424A1 (en) * 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017053455A1 (en) 2017-03-30
EP3352757A1 (en) 2018-08-01
JP2018534348A (ja) 2018-11-22
IL257993A (en) 2018-05-31
EP3352757A4 (en) 2018-08-01
EP4292588A2 (en) 2023-12-20
CN108367002A (zh) 2018-08-03
RU2018114447A (ru) 2019-10-23
RU2761344C2 (ru) 2021-12-07
AU2016326441B2 (en) 2021-11-25
BR112018005454A2 (pt) 2018-10-09
MA42950A (fr) 2018-08-01
AU2022201135B2 (en) 2024-03-28
EP3352757B1 (en) 2023-08-16
IL291517A (en) 2022-05-01
MX2018003331A (es) 2018-08-16
JP7196217B2 (ja) 2022-12-26
US20200375973A1 (en) 2020-12-03
SG10201913588YA (en) 2020-02-27
KR20180058745A (ko) 2018-06-01
JP2021091723A (ja) 2021-06-17
AU2016326441A1 (en) 2018-04-19
CA2998911A1 (en) 2017-03-30
AU2022201135A1 (en) 2022-03-17
HK1258472A1 (zh) 2019-11-15
RU2018114447A3 (uk) 2020-02-21
EP4292588A3 (en) 2024-02-28
JP6849686B2 (ja) 2021-03-24
EP3352757C0 (en) 2023-08-16
CA2998911C (en) 2023-05-23
US20180353500A1 (en) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124619C2 (uk) Введення дейтерованих підсилювачів cftr
AU2017352206B2 (en) Methods of treatment with deuterated CFTR potentiators
US20210052570A1 (en) Methods of treatment with deuterated cftr potentiators
US20150080431A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders
RU2012147272A (ru) Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
US6890918B2 (en) Pharmaceutical compositions including ACE/NEP inhibitors and bioavailability enhancers
WO2009076141A2 (en) Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cycklopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EA028378B1 (ru) Дейтерированные производные ивакафтора
KR20150079454A (ko) 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제
AU2016284531B2 (en) Therapeutic agent for fibrosis
WO2013166114A1 (en) Oral tablet formulation consisting of fixed combination of atorvastatin and ezetimibe
AU2017217806A1 (en) Deuterium-modified CFTR modulators
OA19045A (en) Administration of deuterated CFTR potentiators.
US20210130362A1 (en) Medical use of compound iii
US20230050931A1 (en) Solid pharmaceutical preparation
JP2021522177A (ja) イオン輸送体の活性を増強するための組成物および方法ならびにその使用