EA028378B1 - Дейтерированные производные ивакафтора - Google Patents

Дейтерированные производные ивакафтора Download PDF

Info

Publication number
EA028378B1
EA028378B1 EA201391615A EA201391615A EA028378B1 EA 028378 B1 EA028378 B1 EA 028378B1 EA 201391615 A EA201391615 A EA 201391615A EA 201391615 A EA201391615 A EA 201391615A EA 028378 B1 EA028378 B1 EA 028378B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pops
compound
disease
compound according
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201391615A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391615A1 (ru
Inventor
Адам Дж. Морган
Original Assignee
Консерт Фармасъютиклс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Консерт Фармасъютиклс Инк. filed Critical Консерт Фармасъютиклс Инк.
Publication of EA201391615A1 publication Critical patent/EA201391615A1/ru
Publication of EA028378B1 publication Critical patent/EA028378B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iи их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также предусматривает композиции, содержащие соединения по изобретению, и применение таких композиций в способах лечения заболеваний и состояний, которые лечат введением потенциатора CFTR.

Description

Многие современные лекарственные средства имеют неудовлетворительные свойства всасывания, распределения, метаболизма и/или выделения (ΑΟΜΕ), которые препятствуют их широкому использованию или ограничивают их использование при определенных показаниях. Плохие свойства ΑΟΜΕ представляют собой также основной причиной отбраковки лекарств-кандидатов при клинических испытаниях. В то время как технологии композиций и стратегии с использованием пролекарств могут быть использованы в некоторых случаях для улучшения некоторых свойств ΑΟΜΕ, такие подходы зачастую не решают основных проблем ΑΟΜΕ, которые существуют для многих лекарств и их кандидатов. Одной из таких проблем является быстрый метаболизм, который приводит к излишне быстрому выведению из организма ряда препаратов, которые в противном случае были бы весьма эффективными в лечении заболевания. Возможным решением быстрого клиренса препарата представляют собой частые или большие дозировки, которые помогают достичь достаточно высокого уровня препарата в плазме. Это, однако, приводит к ряду потенциальных проблем лечения, таких как плохое соблюдение пациентом режима дозирования, побочные эффекты, которые становятся все более острыми при более высоких дозах, а также увеличение стоимости лечения. Быстро метаболизируемый препарат может также подвергать пациентов действию нежелательных токсичных или реакционноспособных метаболитов.
Другим ограничением ΑΟΜΕ, которое влияет на многие лекарственные средства, является образование токсичных или биологически активных метаболитов. В результате некоторые пациенты, получавшие препарат, могут подвергаться воздействию токсичных веществ, или безопасные дозировки таких препаратов могут быть ограничены таким образом, что пациенты будут получать субоптимальные количества активного агента. В некоторых случаях изменение интервалов дозирования или разработка иных подходов могут помочь уменьшить клинические побочные эффекты, но зачастую формирование таких нежелательных метаболитов присуще метаболизму этого соединения.
В некоторых отдельных случаях, метаболический ингибитор может быть введён совместно с препаратом, который выводится слишком быстро. Так обстоит дело с классом ингибиторов протеаз, которые используют для лечения ВИЧ-инфекции. ΡΌΑ рекомендует вводить эти препараты совместно ритонавиром, ингибитором фермента 3А4 цитохрома Р450 (СУР3Л4). который обычно отвечает за их метаболизм (см. КетрГ ОТ е! а1., Αηί^т^с^оЪ^а1 адеп!к апб сйетоЛетару, 1997, 41(3): 654-60). Ритонавир, однако, вызывает побочные эффекты и увеличивает количество лекарств для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые и так уже должны принимать комбинацию различных препаратов. Аналогично ингибитор СУР2О6 хинидин добавляют к декстрометорфану с целью снижения быстрого метаболизма декстрометорфана ферментом СУР2О6 при лечении псевдобульбарного аффекта. Хинидин, однако, имеет нежелательные побочные эффекты, которые значительно ограничивают его возможное применение в комбинированной терапии (см. \Уапд Ь. е! а1., Сйшса1 РЬаттасо1оду апб ТЬетареибск, 1994, 56(6 Р! 1): 659-67; и описание ΡΟΑ для хинидина на \у\у\у.ассе55ба1а.Гба.доу).
В целом, сочетание лекарственных средств с ингибиторами цитохрома Р450 не является удовлетворительной стратегией для уменьшения клиренса лекарственного средства. Ингибирование активности фермента СУР может влиять на метаболизм и клиренс других препаратов, которые метаболизируются тем же ферментом. Ингибирование СУР может вызвать накопление других препаратов в организме до токсичных уровней. Потенциально привлекательной стратегией для улучшения метаболических свойств препарата является модификация дейтерированием. В этом подходе можно попытаться замедлить СУРопосредованный метаболизм лекарственного средства или уменьшить образование нежелательных метаболитов путем замены одного или более атомов водорода атомами дейтерия. Дейтерий является безопасным, стабильным, не радиоактивным изотопом водорода. По сравнению с водородом дейтерий образует более прочные связи с углеродом. В отдельных случаях повышенная прочность связи, создаваемая дейтерием, может положительно отразиться на свойствах ΑΟΜΕ препарата, создавая потенциал для повышения эффективности, безопасности и/или переносимости препарата. Одновременно, так как по размеру и форме дейтерий, по существу, идентичен водороду, замены водорода дейтерием не должны будут влиять на биохимическую активность и селективность препарата по сравнению с исходным химическим веществом, которое содержит только водород.
За последние 35 лет влияние дейтериевого замещения на скорость обмена веществ было зарегистрировано лишь для очень небольшого процента одобренных лекарств (см, напр., В1аке Μ.Ι. е! а1., 1 РЬатт Зсц 1975, 64:367-91; Ро8!ет, Α.Β., Α6ν Отид Кек, 1985, 14:1-40 (Рок!ет); КикЬпет, 0.1. е! а1., Сап 1 РЬукю1 РЬаттасо1, 1999, 79-88; Икйет Μ.Β. е! а1., Сигг Ορίη Отид ϋίκ^ν Оеуе1, 2006, 9:101-09 (ИкЬет)). Результаты были переменными и непредсказуемыми. Для некоторых соединений дейтерирование приводило к уменьшению клиренса метаболитов ίη νί\Ό. Для других не было никаких изменений в обмене веществ. Третьи продемонстрировали увеличение клиренса метаболитов. Изменчивое влияние дейтерия также позволило экспертам усомниться в возможности использования дейтериевых модификаций в качестве
- 1 028378 жизнеспособной стратегии разработки лекарственных средств для ингибирования нежелательного метаболизма (см. Ро8!ег на стр. 35 и Р18йет на стр. 101).
Влияние дейтериевых модификаций на метаболические свойства препарата не является предсказуемым, даже когда атомы дейтерия включены в известные положения метаболитов. Только с помощью получения и тестирования дейтерированных лекарств можно определить, как скорость обмена веществ будет отличаться от таковой при использовании недейтерированного аналога (см., например, Рики1о е! а1. (1. Меб. Сйет, 1991, 34, 2871-76)). Многие препараты имеют несколько положений, по которым возможна модификация. Положения, для которых необходимо отдельно проверять влияние замещений на дейтерий на метаболизм, будут различными для разных лекарств.
Настоящее изобретение относится к новым производным ивакафтора и его фармацевтически приемлемым солям. Данное изобретение также предлагает комбинации, содержащие соединение данного изобретения, и применение таких комбинаций при лечении заболеваний и состояний, которые успешно лечат путем введения потенциатора СРТК (трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе).
Ивакафтор, также известный как УХ-770 и под химическим названием Ы-(2,4-ди-трет-бутил-5гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота действует как потенциатор СРТК. Результаты III фазы испытаний УХ-770 у пациентов с муковисцидозом, несущих по меньшей мере одну копию мутаций СРТК Ο551Ό, продемонстрировали заметные уровни улучшения функционирования легких и других ключевых показателей заболевания, включая уровни солей хлора в поту, вероятность легочных обострений и массу тела. УХ-770 также проходит в настоящее время II фазу клинических испытаний в сочетании с УХ-809 (корректор СРТК) для перорального лечения больных муковисцидозом, которые несут более распространенную мутацию СРТК АР508.УХ-770 был включен в программу быстрого развития и развития орфанных лекарств ΡΌΑ в 2006 и 2007 г. соответственно.
Несмотря на полезные свойства УХ-770, существует постоянная потребность в новых соединениях для лечения вышеупомянутых заболеваний и состояний.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 отображает процент соединения, остающегося с течением времени специфичных для цитохрома Р450 человека суперсомах δυΡΕΚδΟΜΕδ™, для соединения 110 настоящего изобретения и для ивакафтора.
Определения
Термин лечение означает уменьшение, подавление, ослабление, сокращение, задерживание или стабилизацию развития или прогрессирования заболевания (например, болезни или расстройства, определённых в данном описании), снижение тяжести заболевания или улучшение симптомов, связанных с этим заболеванием. Болезнь означает любое состояние или расстройство, которое приводит к повреждениям или нарушает нормальную функцию клетки, ткани или органа. Следует понимать, что некоторые вариации природного изотопа встречаются в синтезированном соединении в зависимости от происхождения химических материалов, используемых в синтезе. Таким образом, при изготовлении УХ-770 будет по своей природе содержать небольшие количества дейтерированных изотопологов. Концентрация природных стабильных изотопов водорода и углерода, несмотря на эту вариацию, мала и нематериальна по сравнению со степенью замещений на стабильных изотоп в соединении данного изобретения. См., например, Ааба, Ε. е! а1., δе^кадаки, 1994, 66:15; Оаииез, ΚΖ. е! а1., Сотр Вюсйет Рйу8ю1 Мо1 БИедг РЬу8ю1, 1998, 119:725. Подразумевается, что для соединений данного изобретения любой атом, который специально не определен в качестве конкретного изотопа, представлен любым стабильным изотопом данного атома. Если не указано иное, когда позиция обозначена именно как Н или водород, позиция понимается как замещенная водородом с его природным изотопным составом. Кроме того, если не указано иное, когда позиция обозначена специально как Ό или дейтерий, позиция понимается как имеющая дейтерий в содержании, которое по меньшей мере в 3000 раз больше, чем природное содержание дейтерия, которое составляет 0,015 % (то есть по меньшей мере 45% включение дейтерия).
Термин фактор изотопного обогащения, использованный здесь, означает отношение количества присутствующего изотопа к природному содержанию конкретного изотопа. В других вариантах осуществления соединение данного изобретения имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия в каждом определенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
Термин изотополог относится к разновидностям, в которых химический состав отличается от конкретного соединения настоящего изобретения только по изотопному составу.
Термин соединение, если речь идет о соединении настоящего изобретения, относится к совокупности молекул, имеющих одинаковую химическую структуру, за исключением того, что могут быть изотопные вариации среди атомов, образующих молекулы. Таким образом, как будет понятно специалистам
- 2 028378 в данной области, соединение, представленное конкретной химической структурой, содержащее указанные атомы дейтерия, будет также содержать меньшие количества изотопологов, содержащих атомы водорода в одном или нескольких позициях этой структуры, где предполагается содержание дейтерия. Относительное количество таких изотопологов в соединении данного изобретения будет зависеть от ряда факторов, в том числе от изотопной чистоты дейтерированных реагентов, используемых для получения соединения, и эффективности в отношении включения дейтерия на различных стадиях синтеза, используемых для получения соединения. Однако, как указано выше, относительное количество таких изотопологов, в целом, будет менее чем 49,9% соединения. В других вариантах осуществления относительное количество таких изотопологов в целом будет менее чем 47,5%, менее чем 40%, менее чем 32,5%, менее чем 25%, менее чем 17,5%, менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 3%, менее чем 1% или менее чем 0,5% соединения.
К настоящему изобретению также относятся соли соединения изобретения. Соль соединения данного изобретения образована между кислотой и основной группой соединения, такой как функциональная аминогруппа, или основанием и кислотной группой соединения, такой как карбоксильная функциональная группа. Согласно другому варианту осуществления, соединение представляет собой фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Термин фармацевтически приемлемый, который используется здесь, относится к компоненту, пригодному с медицинской точки зрения для использования в контакте с тканями человека и других млекопитающих без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных им с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемая соль означает любую нетоксичную соль, которая может образоваться либо непосредственно, либо опосредованно при введении реципиенту соединения данного изобретения. Фармацевтически приемлемый противоион представляет собой ионную часть соли, не токсичную при высвобождении из соли при введении реципиенту.
Кислоты, обычно используемые для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как дисульфид водорода, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислотой, дивинная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, бензиловая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, муравьиная кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и уксусная кислота, а также родственные неорганические и органические кислоты. Фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолат, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и другие соли. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота и бромисто-водородная кислота, а также соли, образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота.
Термин стабильные соединения, используемый здесь, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для их изготовления и которые поддерживают чистоту соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть полезными для целей, изложенных в настоящем документе (например, для использования в терапевтических продуктах, промежуточных продуктах для использования в производстве терапевтических соединений, выделяемых или сохраняемых промежуточных соединений, для лечения заболевания или состояния, реагирующего на терапевтические средства).
И Ό, и б относятся к дейтерию. Стереоизомер относится как к энантиомерам, так и к диастереомерам. трет и ΐ- относятся к третичности. США означает Соединенные Штаты Америки.
Замещенный дейтерием относится к замене одного или нескольких атомов водорода соответствующим числом атомов дейтерия.
В данном описании варианты могут быть описаны в целом (например, каждый К) или могут быть описаны специально (например, К1, К2, К3 и т.д.). Если не указано иное, когда вариант описан в целом, это означает, что включены все конкретные реализации этого конкретного варианта.
Терапевтические соединения
Настоящее изобретение описывает соединение формулы I
- 3 028378
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой каждый из X1, X2, X3, X4, X5, X6 и X7 независимо представляет собой водород или дейтерий; каждый из Υ1, Υ2 и Υ3 представляет собой СБ3, каждый из Υ4, Υ5 и Υ6 независимо представляет собой СН3 или СБ3; где коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 52,5%.
В одном из вариантов X1, X2, X3 и X4 одинаковы. В одном из аспектов этого варианта X6 и X7 одинаковы. В одном из аспектов этого варианта Υ4, Υ5 и Υ6 одинаковы.
В одном из вариантов изобретения все Υ4, Υ5 и Υ6 одинаковы. В одном из аспектов этого варианта осуществления X6 и X7 одинаковы.
В одном из аспектов вариантов изобретения Υ4, Υ5 и Υ6 представляют собой СН3. В другом варианте осуществления Υ4, Υ5 и Υ6 представляют собой СБ3. В еще одном варианте осуществления Υ1, Υ2, Υ3, Υ4, Υ5 и Υ6 представляют собой СБ3.
В одном варианте осуществления все Υ4, Υ5, и Υ6 одинаковы. В одном из аспектов этого варианта X6 и X7 одинаковы.
В одном из примеров любого из предшествующих вариантов осуществления аспектов и примеров X5 является водородом. В другом примере X5 является дейтерием.
В одном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой любое из соединений табл. 1.
Таблица 1
соединение # X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Υ1 Υ2 Υ3 Υ4 Υ5 Υ6
100 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ СОз СОз СОз СОз СОз СОз
101 н н н н ϋ Η Η СО3 СОз СОз СОз СОз СОз
102 н н н н ϋ Η Η СОз СОз СОз СНз СНз СНз
105 н н н н Η Η Η СОз СОз СОз СОз СОз СОз
106 н н н н Η Η Η СОз СОз СОз СНз СНз СНз
или его фармацевтически приемлемую соль, где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
В одном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой любое из соединений табл. 2.
Таблица 2
соединение # X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Υ1 Υ2 Υ3 Υ4 γ5 Υ6
по н н н н н ϋ ϋ СОз СОз СОз СОз СОз СОз
111 н н н н ϋ ϋ ϋ СОз СОз СОз СОз СОз СОз
112 Н н Η Η Ώ ϋ ϋ СОз СОз СОз СНз СНз СНз
115 н н Η Η Η ϋ Ώ СОз СОз СОз СНз СНз СНз
117 ϋ ϋ Ώ Ώ Ώ ϋ ϋ СО3 СОз СОз СНз СНз СНз
119 о ϋ ϋ ϋ Ώ Η Η СОз СОз СОз СНз СНз СНз
121 н Η Η Η Η Η ϋ СОз СОз СОз СОз СОз СОз
122 н Η Η Η Η Η ϋ СОз СОз СОз СНз СНз СНз
или его фармацевтически приемлемую соль, где любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
В другой серии вариантов любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, в любом из вариантов осуществления, примеров или аспектов, изложенных выше, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
В одном варианте осуществления соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления соединение представляет собой
- 4 028378
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления изобретения коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 90%. В одном из аспектов этого варианта коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 95%. В одном из примеров осуществления этого аспекта коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 97%. Еще в одном из примеров осуществления этого аспекта коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 99%. В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, которое лечат с помощью УХ-770 (ивакафтора), содержащей соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из аспектов этого варианта изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения муковисцидоза или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у субъекта, содержащей соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения муковисцидоза или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической композиции или соединения по изобретению.
Синтез соединений формулы I может быть легко осуществлен специалистами в синтетической химии со ссылкой на Примеры Синтеза и Примеры, описанные здесь. Соответствующие методики, аналогичные описанным для получения соединений формулы I и их промежуточных соединений, описаны, например, в АО 2007075946, АО 2011019413, АО 2010019239, АО 2007134279, АО 2007079139 и АО 2006002421, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Такие методы можно осуществить с использованием соответствующих дейтерированных реагентов и, возможно, реагентов, содержащих другие изотопы, и/или промежуточных соединений для синтеза, описанных здесь, или с использованием стандартных синтетических протоколов для введения изотопных атомов в химические структуры, известных в данной области.
Пример синтеза
Удобный способ синтеза соединений формулы I представлен на схеме 1.
Соединения формулы I могут быть получены, как показано на схеме 1, через сочетание А и В с использованием НАТи (\,\,\',\'-тетраметин-О-(7-азабензотриазон-1-ип)урония гексафторфосфата) в присутствии ОША (Ν,Ν-диизопропилэтиламина). Дейтерированные промежуточные соединения типа А (схема 1) могут быть получены, как показано на схеме 2, аналогично 8ΐπ§Η, А.; Уап Соог, К.; Аог1еу, р. 1. III; Кпарр, Т. Сотроипбз изе£и1 т СРТК Аззауз апб МеШобз ТНегехубН, АО 2007075946А1 5 июля 2007, все содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
- 5 028378
Схема 2
(А)
ЗсИете 2Ь: О О схема 2Ь + ЕюМ30 ДПС12
ЕЮ'^Х-Х^ОЕ( /%5 ЕЮ Х * Ε(Ο'4γΑΌΕ(
X5 ΌΕ1
(3) (2)
Как показано на схеме 2, нагревание смеси анилина 1 в присутствии производного малоната 2 приводит к получению соответствующего дейтерированного ((фениламино)метилен)малоната, последующее воздействие на которого полифосфорной кислотой в присутствии РОС13 с последующим гидролизом сложного эфира дает карбоновую кислоту. В соответствии со схемой 2, X представляет собой водород или дейтерий. В одном из вариантов X, X1, X2, X3 и X4 одинаковы.
Примеры соединений для использования в схеме 2 включают вариант соединения (1) где X, X1, X2, X3 и X4 каждый представляют собой атомы дейтерия, коммерчески доступными от А1йпсй; и вариант соединения (2), где X5 является дейтерием, полученный аналогично процедуре, описанной в схеме 2Ь (Рагйат, Е.; Кеей, Е. ί. Огд. Зуп., 1948, 28, 60, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки) или в случае, если X5 является водородом, то используя воплощение 3, где X5 является дейтерием (доступно у СОК ЕоЩрез). Как показано на схеме 2Ь, соответствующим образом дейтерированный (этоксиметилен)малонат типа 2 может быть получен путем реакции диэтилмалоната с соответствующим образом дейтерированным триэтилортоформиатом типа 3 в присутствии уксусного ангидрида и катализатора /пС13.
Дейтерированные промежуточные соединения типа В (схема 1) могут быть получены, как показано на схеме 3, аналогично 3ίη§Η, А. е1 а1., см. выше.
Схема 3
Как показано на схеме 3, защита ди-трет-бутилфенолов типа 4 с помощью метилхлорформиата с последующим воздействием азотной кислоты приводит к образованию нитрометилкарбонатного промежуточного продукта. Последующий гидролиз карбоната с последующим восстановлением нитрогруппы, катализируемым палладием, в конечном счете дает аминофенолы типа В. На схеме 3 X' является водородом или дейтерием. В одном из вариантов, X', Х6 и Х7 одинаковы. Дейтерированные промежуточные соединения типа 4 (схема 3) могут быть получены, как показано на схемах 4а-4й, аналогично Зип, Υ; Тап§, N. Ниахие Зйщ 2004, 26, 266-268, все содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки
- 6 028378
Схема 4Ъ
Как показано на схемах 4а-4с1. ди-трет-бутилфенолы типа 4 могут быть получены посредством алкилирования Фриделя-Крафтса соответствующего дейтерированного фенола (фенол, 4-трет-бутилфенол или 2-трет-бутилфенол) б9-трет-бутилхлоридом. Варианты соединения (4). которые могут быть получены. как показано на схеме 4. являются примерами соединений для использования в схеме 3. В вариантах осуществления 4а. 4Ъ. 4с и 4ά на схеме 4 любой атом. не обозначенный. как дейтерий. присутствует в виде природного изотопа. На схеме 4 и соединение 5. и соединение 6 являются коммерчески доступными (ΟΏΝ 1§о1оре§).
Предполагается. что конкретные подходы и соединения. приведенные выше. не предназначены для ограничения изобретения. Химические структуры. приведенные в схемах здесь. изображают варианты. которые здесь определены соответственно определениями химических групп (остатков. атомов и т.д.) в соответствующих позициях в данной формуле соединения. либо при обозначении одними и теми же обозначениями (т.е. К1. К2. К3 и т.д.). либо нет. Пригодность химической группы в структуре соединения для использования при синтезе другого соединения лежит в пределах знаний обычного специалиста в данной области.
Дополнительные способы синтеза соединений формулы I и их синтетических предшественников. в том числе не указанные явно на схемах в данном описании. находятся в пределах компетенции химиков. специалистов в данной области. Синтетические химические превращения и методики защиты групп (и удаления защитных групп) полезны при синтезе установленных соединений и известны в данной области и включают. например. описанные в Ьагоск К.. СотргекешАе Огдатс ТгапбГогтаНопб. УСН РиЪПбНегб (1989); Сгеепе. Т.^. е! а1.. РпЛесНте Сгоирб ΐη Огдатс 5уп1кеб1б. 3Γά Εά.. .1о1т \\'Пеу апб 8опб (1999); р1ебег. Р. е! а1.. Р1ебег апб р1ебег'б Кеадепй £ог Огдатс 5уп1кеб1б. .1о1т УЛеу апб 8опб (1994); и Рас]иеИе. Ь.. еб.. Епсус1ореФа о£ Кеадеп1б £ог Огдатс 5уп1кеб1б. .1о1т УЛеу апб 8опб (1995) и последующих их изданиях. Комбинации заместителей и вариабельных частей. предусмотренные настоящим изобретением. включают только те. которые приводят к образованию стабильных соединений.
Композиции
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям. содержащим эффективное количество соединения формулы I (например. включая любую из формул в данном описании). или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель (носители) являются приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и. в случае с фармацевтически приемлемыми носителями. не оказывают вредного воздействия на пациента в количествах. используемых в лекарственном средстве.
Фармацевтически приемлемые носители. адъюванты и наполнители. которые могут быть использованы в фармацевтических композициях данного изобретения. включают ионообменные соединения. окись алюминия. стеарат алюминия. лецитин. сывороточные белки. такие как сывороточный альбумин человека. буферные вещества. такие как фосфаты. глицин. сорбиновую кислоту. сорбат калия. смеси не полных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот. воду. соли или электролиты. такие как сульфат протамина. гидрофосфат натрия. гидрофосфат калия. хлорид натрия. соли цинка. коллоидный диоксид кремния. магния трисиликат. поливинилпирролидон. вещества на основе целлюлозы. полиэтиленгликоль. карбоксиметилцеллюлозу натрия. полиакрилаты. парафины. полиэтилен-полиоксипропиленблок-полимеры. полиэтиленгликоль и ланолин. но не ограничиваются ими.
При необходимости. растворимость и биодоступность соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях могут быть повышены за счет способов. хорошо известных в данной облас- 7 028378 ти. Один из способов включает использование липидных вспомогательных веществ в композиции. См. Ога1 Ыр1б-Ваксб Рогти1а1юпк: Епйапсшд Юс ВюауаЯаЫШу оГ Роог1у \Уа1сг-§о1иЫс Эгпдк (Эгпдк апб Юс РЬагтасеибса1 §с1спсск), Эа\лб 1. Наикк, сб. 1пГогта НсаИНсагс, 2007; и Ко1с оГ Ыр1б Ехарюйк ίη Моб1Гушд Ога1 апб Рагсп1сга1 Эгид Эсйусгу: Ваыс Рппар1ск апб Вю1одюа1 Ехатр1ск, КлкНог М. Уакап, сб. ^|1су-1п1сг5с1спсс. 2006.
Другим известным способом повышения биологической доступности является использование аморфной формы соединения настоящего изобретения необязательно введенной в композицию с полоксамером, таким как ЬиТКОЬ™ и РЬиКОМС™ (ВЛ§Р СогрогаНоп), или блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида (см. патент США 7014866 и опубликованные заявки США 20060094744 и 20060079502. Фармацевтические композиции изобретения включают композиции, пригодные для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, вводят трансдермально (например, с использованием трансдермальных пластырей или ионофоретической техники). Другие композиции могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, в форме таблеток, капсул с замедленным высвобождением и в виде липосом, и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики (см., например, К.стш§1оп: ТНс §сюпсс апб Ргасбсс оГ РНагтасу, Ырршсой УИНатк & Уйкшк, ВаШтогс, ΜΌ (20Ш сб. 2000)).
Такие способы включают в себя стадию приведения в контакт молекулы, которую необходимо ввести, с ингредиентами, такими как носитель, которые включают один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом композиции получают путем равномерного и тщательного перемешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или тонко измельченными твердыми носителями или их смесями, а затем, при необходимости, формованием продукта.
В некоторых вариантах осуществления соединение вводят перорально. Композиции настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, жидкой эмульсии масло-в-воде; жидкой эмульсии вода-в-масле, упакованных в липосомы, в виде болюса и т.д. Мягкие желатиновые капсулы могут быть полезны для упаковки таких суспензий и могут благотворно увеличить скорость поглощения соединения.
В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Пригодные вещества-разбавители для перорального введения в форме капсулы включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Если водные суспензии вводят перорально, активный ингредиент соединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При необходимости могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие вещества и/или красители.
Композиции, пригодные для перорального введения, включают лепешки, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, обычно в сахарозе, гуммиарабике или трагакантовой камеди, и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, сахароза или гуммиарабик.
Композиции, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в единичной дозированной форме или в многодозовых контейнерах, например, запечатанных ампулах и флаконах, и могут храниться в замороженном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для немедленных инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Такие растворы для инъекций могут быть, например, в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эти суспензии могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Т\уссп 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут быть использованы, включают маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя обычно используют стерильные нелетучие масла или суспендирующие среды. Для этого может быть использовано любое не раздражающее нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы в получении инъецируемых препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные варианты. Эти масляные растворы или суспензии
- 8 028378 могут также содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или диспергаторы. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть представлены в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединения настоящего изобретения с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают, но не ограничиваются масло какао, пчелиным воском и полиэтиленгликолями. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области изготовления фармацевтических препаратов, и могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области (см., например, РаЫпо\уЦ/ Ю. апб 2айагош А.С., патент США 6803031 от Л1е\/а Мо1еси1аг Эсйусгу Согрогайои).
Местное применение фармацевтических композиций данного изобретения особенно полезно, когда желаемое лечение должно осуществляться в отношении участков или органов, легко доступных для местного применения. Для местного применения на кожу фармацевтическая композиция должна быть приготовлена в виде мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в носителе. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают минеральное масло, жидкие нефтепродукты, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду, но не ограничиваются ими. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и воду, но не ограничиваются ими. Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть также использованы для местного применения в нижней части кишечника путем ректального суппозитория или в виде клизмы. Местные трансдермальные пластыри и ионофоретическое введение также включены в данное изобретение.
Применение описанной терапии может быть локальным, таким образом, чтобы вводить лекарство в интересующее место. Для обеспечения введения описанной композицией в интересующее место могут быть использованы различные способы, такие как инъекции, использование катетеров, троакара, частиц, плюроновых гелей, стентов, полимеров с замедленным высвобождением лекарственного средства или другого устройства, которое обеспечивает доступ лекарства внутрь.
В другом варианте осуществления композиция данного изобретения дополнительно содержит второе терапевтическое средство. Второй терапевтический агент может быть выбран из любого известного соединения или терапевтического средства или из веществ, демонстрирующих полезные свойства при введении с соединением, имеющим тот же механизм действия, что и УХ-770.
Предпочтительно второй терапевтический агент является агентом, полезным при лечении различных заболеваний, включающих муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, дефекты коагуляции-фибринолиза, такие как недостаточность белка С, наследственный ангионевротический отек типа 1, дефекты метаболизма липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как 1-клеточная анемия/псевдополидистрофия Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхофа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефекты миелопероксидазы, первичный гипопаратиреоз, меланома, гликаноз СЭС типа 1, наследственная эмфизема, врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, недостаточность АСТ, несахарный диабет (01). нейрофизиологический ΌΙ, нефрогенный ΌΙ, зубной синдром Шарко-Мари, болезнь Пелециуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Хантингтона, спинно-мозговая атаксия типа I, спинная и бульбарная мышечная атрофия, денторубральная паллидолюисова и миотоническая дистрофия, а также губчатая энцефалопатия, например, наследственные болезни Крейтцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром ШтраусслераШейнкера, ХОБЛ, заболевание сухого глаза и болезнь Шегрена.
В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой агент, полезный для лечения муковисцидоза.
В одном варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой УХ-809.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет отдельные дозированные формы соединения настоящего изобретения и одного или более любых из вышеописанных вторых лекарственных агентов, где соединение и второй терапевтический агент связаны друг с другом. Термин связанные друг с другом в настоящем документе означает, что отдельные дозированные формы упакованы вместе или иным образом прикреплены друг к другу так, что вполне очевидно, что это отдельные лекарственные формы, предназначенные для совместной продажи и введения (в пределах менее 24 ч от
- 9 028378 одного введения до другого, последовательно или одновременно).
В фармацевтических композициях изобретения соединение настоящего изобретения присутствует в эффективном количестве. Как использовано здесь, термин эффективное количество относится к количеству, которое при введении согласно надлежащему режиму дозирования, является достаточным для лечения целевого заболевания.
Взаимосвязь дозы для человека и животных (на основе миллиграммов на квадратный метр поверхности тела), описана в Ргеиеюй с1 а1., Сапсег СйетоШег. Кер, 1966, 50: 219. Площадь поверхности тела может быть приближенно определена из высоты и массы субъекта (см., например, БшепБйс ТаЫея Се1ду РЬагтасеийсак, Агб81еу, Ν.Υ., 1970, 537).
В одном варианте осуществления эффективное для лечения количество соединения настоящего изобретения может составлять от около 0,02 до 2500 мг. В более конкретных вариантах оно может находиться в диапазоне примерно от 0,2 до 1250 мг или примерно от 0,4 до 500 мг или более конкретно от 2 до 250 мг для лечения.
Введение обычно проводят один-два раза в день.
Эффективные дозы будут также варьировать, как понятно специалистам в данной области, в зависимости от подвергающегося лечению заболевания, тяжести заболевания, способа введения лекарства, пола, возраста и общего состояния здоровья субъекта, использованных вспомогательных веществ, возможности совместного использования с другими терапевтическими процедурами, такими как использование других лекарственных агентов и прочие назначения лечащего врача. Для получения фармацевтических композиций, которые содержат второй терапевтический агент, эффективное количество второго терапевтического агента составляет от приблизительно 20 до 100% от дозы, обычно используемой в режиме монотерапии с использованием единственного агента. Предпочтительно эффективное количество составляет от приблизительно 70 до 100% от нормальной дозы при монотерапии. Нормальные дозы при монотерапии для таких вторых терапевтических агентов хорошо известны в данной области (см., например, \Уе115 е1 а1., ебз., РйагтасоШегару НапбЬоок, 2пб Εάίΐίοη. Лрр1е1оп апб Ьапде, 5>1атГогД Сопп. (2000); РЭК Рйагтасорое1а, Тагазсоп Роске! Рйагтасорое1а 2000, Эекгхе Ебйюп, Тагазсоп РиЬБзЫпд, Ьота Ппба, СаПГ. (2000), каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте).
Предполагается, что некоторые из вторых терапевтических агентов, указанных выше, будут действовать синергически с соединениями данного изобретения. Если это происходит, необходимо уменьшить эффективную дозу второго терапевтического агента и/или соединения данного изобретения относительно количества, используемого при монотерапии. Это имеет преимущество минимизации токсических побочных эффектов второго терапевтического агента или соединения данного изобретения, синергического улучшения эффективности, улучшения удобства введения или использования и/или снижения общей стоимости получения соединения или композиции.
Способы лечения
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ потенцирования активности СРТК в клетке с соответствующим нарушением, включающий контактирование такой клетки с соединением формулы I настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой солью. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечится с помощью УХ-770, у субъекта, нуждающегося в этом, и предусматривает стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения или композиции данного изобретения. В одном варианте осуществления субъектом является пациент, нуждающийся в таком лечении. Такие заболевания включают такие заболевания как муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, дефекты коагуляции-фибринолиза, такие как недостаточность белка С, наследственный ангионевротический отек типа 1, дефекты метаболизма липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как Iклеточная анемия/псевдополидистрофия Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхофа/Тея-Сакса, болезнь Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефекты миелопероксидазы, первичный гипопаратиреоз, меланома, гликаноз СЭС типа 1, наследственная эмфизема, врожденный гипертиреоз, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, недостаточность АСТ, несахарный диабет (Ю!), нейрофизиологический Эф нефрогенный Эф зубной синдром Шарко-Мари, болезнь Пелециуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминовые неврологические расстройства, такие как болезнь Хантингтона, спинно-мозговая атаксия типа I, спинная и бульбарная мышечная атрофия, денторубральная паллидолюисова и миотоническая дистрофия, а также губчатая энцефалопатия, например, наследственные болезни Крейтцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром Штраусслера-Шейнкера, ХОБЛ, заболевание сухого глаза и болезнь Шегрена.
В одном варианте осуществления способ данного изобретения используют для лечения муковисцидоза у субъекта, такого как пациент, нуждающийся в этом. В другом варианте осуществления любой из описанных выше способов лечения включает дополнительную стадию совместного введения субъекту, нуждающемуся в этом, одного или более вторых терапевтических агентов. Выбор второго терапевтиче- 10 028378 ского агента может быть сделан из группы любых терапевтических агентом, для которых показана эффективность при совместном введении с УХ-770. Выбор второго терапевтического агента зависит также от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению. Примерами вторых терапевтических агентов, которые могут быть использованы в способах настоящего изобретения, являются агенты, указанные выше, применяемые в комбинированных композициях соединения данного изобретения и второго терапевтического агента.
В частности, комбинированная терапия по изобретению включает совместное введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и второго лекарственного агента пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения следующих состояний (с определенным вторым терапевтическим агентом, указанным в скобках после указания):.
Термин совместно вводимые, используемый здесь, означает, что второй терапевтический агент может быть введен вместе с соединением данного изобретения в качестве части одной лекарственной формы (например, композиции настоящего изобретения, содержащей соединение изобретения и второй терапевтический агент, как описано выше), или в виде отдельных множественных дозированных форм. Кроме того, дополнительный агент можно вводить до, последовательно с соединением изобретения или после введения соединения настоящего изобретения. При такой комбинированной терапии соединение данного изобретения и второй (вторые) терапевтический (терапевтические) агент (агенты) вводят обычными способами. Введение композиции данного изобретения, содержащей и соединение изобретения и второй терапевтический агент, субъекту не исключает возможности раздельного введения того же терапевтического агента, любого другого второго терапевтического агента или любого соединения данного изобретения указанному субъекту в другое время в течение курса лечения.
Эффективные количества этих вторых терапевтических агентов хорошо известны специалистам в данной области, и руководство для дозирования можно найти в патентах и опубликованных патентных заявках, упомянутых в настоящем документе, а также в ^е11з е! а1., ебз., РйагшасоШегару НапбЬоок, 2ηά Εάίΐίοη, Арр1е!оп апб Ьапде, 8!ашГогб, Сопп. (2000); ΡΌΚ Рйагшасорое1а, Тагазсоп Роске! Рйагшасорое1а 2000, ЭеЫхе Ебйюп, Тагазсоп РиЬНзЫпд, Ьоша Ыпба, СаНГ. (2000), и других медицинских текстах. Тем не менее, определение оптимального диапазона эффективного количества второго терапевтического агента вполне находится в компетенции квалифицированных специалистов.
В одном из вариантов осуществления изобретения, в котором субъекту вводят второй терапевтический агент, эффективное количество соединения данного изобретения меньше его эффективного количества в том случае, где второй терапевтический агент не вводят. В другом варианте осуществления эффективное количество второго терапевтического агента меньше его эффективного количества в том случае, когда соединение данного изобретения не применяют. Таким образом, нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами агента, либо самим агентом могут быть сведены к минимуму. Другие потенциальные преимущества (включая без ограничения улучшенные режимы дозирования и/или снижение стоимости препарата) будут очевидны специалистам в данной области.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с одним или более из вышеописанных вторых терапевтических агентов для производства лекарственного средства либо в виде единой композиции, либо в виде отдельных лекарственных форм для лечения или профилактики у пациента заболевания, расстройства или симптома, описанных выше. Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике у субъекта заболевания, расстройства или симптома, описанных выше.
Примеры
Пример 1. Синтез Н-(2,4-ди-(трет-бутил-б9)-3,6-б2-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоксамида (соединение 110).
Соединение 110 было получено, как показано на схеме 5 ниже.
Схема 5. Получение соединения 110
- 11 028378
Стадия 1. 2.4-ди-(трет-Бутил-Д9)-3,5,6-Д3-фенол (4а).
Промежуточное соединение 4а получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 2,4ди-трет-бутил-3,5-Д2-фенола с помощью трет-бутилхлорида-Д9 вместо трет-бутилхлорида (КитакавЫ, Т.; НаДа, М.; Ри)й, Η. I. Ат. Скет. §ос. 2009, 131, 12394-12405). К раствору фенола-Дб (459 мг, 4,59 ммоль, 99% атомов Ό, §1§та А1Дпск) и трст-бутилхлориду-Д6 (2,50 мл, 23,0 ммоль, 98% атомов Ό, СатЬпДде НоЮре ЬаЬотаЮпев, 1пс.) в 1,2-дихлорэтане (10,0 мл) добавляли КеВт(СО)5 (19,0 мг, 0,0459 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 15 ч, в это время были добавлены дополнительные трет-бутилхлорид-Д9 (2,50 мл, 23,0 ммоль, 98% атомов Ό, СатЬпДде РоЮре ЬаЬотаЮпев, 1пс.) и КеВт(СО)5 (19,0 мг, 0,0459 ммоль). Перемешивание было продолжено при 85°С в течение 2 ч, смесь была охлаждена при комнатной температуре, сконцентрирована в вакууме и очищена с помощью хроматографии на колонке (δίθ2, 30% СН2С12/гептан) с получением 4а (0,789 г, 76% выход) в виде бледно-жёлтого масла. М8 (ΕδΙ) 228.1 [(М+Н)+].
Стадия 2. 2.4-ди-(трет-Бутил-Д9)-3,5,6-Д3-фенилметилкарбонат (20).
К раствору 4а (2,72 г, 12,0 ммоль), триэтиламина (3,33 мл, 23,9 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридина (73,0 мг, 0,598 ммоль) в СН2С12 (30,0 мл) при температуре 0°С добавили метилхлороформиат (1,38 мл, 17,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавили 10% этилацетат/гептаном и профильтровали через слой диоксида кремния. Диоксид кремния затем промыли дополнительным количеством 10% этилацетат/гептана. Фильтрат объединили и сконцентрировали в вакууме с получением 20 (2,40 г, 70% выход) в виде светло-желтого масла, которое далее использовали без очистки.
Стадия 3. 2.4-ди-(трет-Бутил-Д9)-3,6-Д2-5-нитрофенол (21).
К раствору 20 (2,40 г, 8,41 ммоль) в серной кислоте (1,00 мл) при температуре 0 °С была добавлена смесь серной кислоты и азотной кислоты (2,00 мл) 1:1. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем медленно добавляли в ледяную воду при энергичном перемешивании. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл) и объединенные органические слои сушили (с помощью №28О4), фильтровали и концентрировали с получением масла янтарного цвета, содержащего смесь региоизомеров. Это неочищенное масло затем растворяли в МеОН (50 мл) и КОН (1,54 г, 27,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем подкисляли до рН 2 концентрированной НС1. Полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл), высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали. Затем остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (8Ю2, 0-5% этилацетат/гептан) с получением 21 (526 мг, 23%) в виде светло-желтого твердого вещества. М§ (ΕδΙ) 270,3 [(М-Н)-].
Стадия 4. 5-Амино-2,4-ди-(трет-Бутил-Д9)-3,6-Д2-фенол (22).
Раствор 21 (526 мг, 1,94 ммоль) и формиата аммония (489 мг, 7,75 ммоль) в этаноле (25.0 мл) нагревали до точки кипения с обратным холодильником. В это же время 10% РД/С (250 мг, 50% влажность) добавляли небольшими порциями и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ТНР, фильтровали через Се1ке® и концентрировали в вакууме с получением 22 (473 мг, 100%) в виде твердого вещества. Μδ (ΕδΙ) 242,4 [(М+Н)+].
Стадия 5. ^(2,4-ди-(трет-Бутил-Д9)-3,6-Д2-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид (соединение 110).
К раствору 22 (250 мг, 1,04 ммоль) 4-оксо-1,4-гидрохинолин-3-карбоновой кислоты (23, приобретенной у Мактх δ^ηΟΙ^ 98,0 мг, 0,518 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (181 мкл, 1,04 ммоль) в ΌΜΡ (5,00 мл) добавляли НАТИ (197 мг, 0,518 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавляли насыщенным раствором NаΗСО3 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3 х 20 мл), сушили (с помощью №^О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке (δ^О2, 0-70% этилацетат/гептан) с получением Соединения 110 (77,0 мг, 36% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (Д6-^ΜδО, 400 МГц): δ 12,87 (Ьг 5, 1Н), 11,80 (в, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н), 8,32 (Д, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,81 (ΐ, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,76 (ΐ, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,51 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 7,10 (в, 0,2Н)*; Μδ (ΕδΙ) 413,5 [(М+Н)+]. *Сигнал 1Н-ЯМР при 7,10 ррт указывает примерно о 80% включения дейтерия в одном из двух положений дейтерированного арила. Отсутствие сигналов при 7,20 ррт и 1,37 ррт указывает на высокий уровень включения (> 95%) в остальных дейтерированных позициях.
Пример 2. Оценка метаболической стабильности с помощью СУР3А4 δире^βотеβ™
Анализ δυРΕΚ.δОΜΕδ™ 7,5 мМ исходные растворы тестируемых соединений, соединения 110 и ивакафтора, были приготовлены в ^ΜδО. 7,5 мМ исходные растворы разводили в 50 мМ в ацетонитриле (ΑΟΝ). Препарат человеческих суперсом СУР3А4 виретвотев™ (1000 пмоль/мл, приобретенные у ΒΌ Οеηΐе5ΐ™ РгоДнс1в апД δе^ν^сев) растворяли до 62,5 пмоль/мл в 0,1 М калий-фосфатном буфере, рН 7,4, содержащем 3 мМ М§С12. Разбавленные суперсомы добавляли в лунки 96-луночного полипропиленового планшета в трех повторностях. 10 мл аликвоту 50 мМ раствора тестируемого соединения добавляли к
- 12 028378 суперсомам и смесь предварительно нагревали в течение 10 мин. Реакцию инициировали добавлением подогретого раствора ΝΑΌΡΗ. Конечный объем реакционной смеси составлял 0,5 мл и содержал 50 пмоль/мл СУР3Л4 зирегзошез™, 1,0 мМ тестируемого соединения, и 2 мМ ΝΆΌΡΗ в 0,1 М калийфосфатном буфере, рН 7,4, и 3 мМ МдС12. Реакционные смеси инкубировали при 37°С и 50 мл аликвоты отбирали через 0, 5, 10, 20 и 30 мин и добавляли в 96-луночные планшеты, которые содержали 50 мл ледяной ΑСN с внутренним стандартом, чтобы остановить реакцию. Эти планшеты инкубировали при 4°С в течение 20 мин, после чего перед центрифугированием для осаждения преципитированных белков в лунки планшета было добавлено 100 мкл воды. Надосадочные жидкости были перенесены в другой 96луночный планшет и проанализированы на количество оставшихся исходных соединений методом 1.СΜδ/Μδ с использованием масс-спектрометра АррЕеб Вю-5у51;еш5 ΑΡΙ 4000.
Анализ данных. Времена полужизни ΐη νίΐΓΟ (значения ΐ1/2) для тестовых соединений вычисляли по наклонам графика линейной регрессии зависимости ΕΝ (% остаток исходных соединений) от времени инкубации ΐη νίΐΓΟ ΐ 1/2 = 0,693/к, где к = -[наклон линейной регрессии зависимости % остатка исходного соединение (1η) от времени инкубации]
На фиг. 1 показан график зависимости процента оставшегося исходного соединения от времени для соединения 110 и для ивакафтора в суперсомах с человеческим цитохромом Р450 (δϋΡΕΚδΟΜΕδ™). Значения 11/2 и процент увеличения (%_Δ) среднего ΐ1/2 показаны в табл. 4 ниже.
Таблица 4. Результаты испытания в суперсомах с человеческим цитохромом Р450 (δϋΡΕΚδΟΜΕδ™) Ιη ΥΐΐΓΟ
Ιι/2 (мин)
Соединение Эксперимент 1 Эксперимент 2 Эксперимент 3 АУЕ+ δϋ, %Δ
Ивакафтор 5,2 6,0 5,8 5,7+0,4
Соединение 110 9,9 7,9 8,7 8,8+0,8 55%
Табл. 4 показывает, что соединение 110 имеет на 55% более длительный период полураспада при анализе, чем ивакафтор.
Без дальнейшего описания предполагается, что любой специалист в данной области может, используя предшествующее описание и иллюстративные примеры, синтезировать и использовать соединения настоящего изобретения и применять на практике заявленные методы. Следует понимать, что приведенное выше описание и примеры просто представляют подробное описание некоторых предпочтительных вариантов осуществления. Специалистам в этой области должно быть очевидно, что без отступления от сущности и объема изобретения могут быть воплощены различные модификации и эквиваленты изобретения.
1. Соединение формулы I

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из X1, X2, X3, X4, X5, X6 и X7 независимо представляет собой водород или дейтерий; каждый из Υ1, Υ2 и Υ3 представляет собой СЭ3, каждый из Υ4, Υ5 и Υ6 независимо представляет собой СН3 или СЭ3; где коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 52,5%.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором X1, X2, X3 и X4 одинаковы.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором Υ4, Υ5 и Υ6 одинаковы.
  4. 4. Соединение по п.2 или 3, в котором X6 и X7 одинаковы.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором X5 представляет собой дейтерий.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Υ4, Υ5 и Υ6 представляют собой
    СЭ3.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Υ4, Υ5 и Υ6 представляют собой
    - 13 028378
    СН3.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
  9. 9. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой любое из соединений, представленных в таблице ниже
    соединение # X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Υ1 γ2 Υ3 Υ4 γ5 Υ6 100 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ СИз СИз СИз СИз СОз СОз 101 н н н н ϋ Η Η СИз СИз СИз СИз СОз СОз 102 н н н н ϋ Η Η СИз СИз СИз СНз СНз СНз 105 н н н н Η Η Η СОз СИз СИз СИз СОз СОз 106 н н н н Η Η Η СИз СИз СИз СНз СНз СНз
    или их фармацевтически приемлемые соли, в которых любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
  10. 10. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой любое из соединений, представленных в таблице ниже
    соединение # X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Υ1 γ2 Υ3 Υ4 γ5 Υ6 по н Η Η Η Η ϋ 0 СОз СОз СОз СОз СОз СОз 111 н Η Η Η σ ϋ ϋ СОз СОз СОз СОз СОз СОз 112 н Η Η Η σ σ ϋ СОз СОз СОз СНз СНз СНз 115 н Η Η Η Η ϋ 0 СОз СОз СОз СНз СНз СНз 117 ϋ σ ϋ ϋ σ ϋ ϋ СОз СОз СОз СНз СНз СНз 119 ϋ σ ϋ ϋ σ Η Η СОз СОз СОз СНз СНз СНз 121 Η Η Η Η Η Η 0 СОз СОз СОз СОз СОз СОз 122 Η Η Η Η Η Η ϋ СОз СОз СОз СНз СНз СНз
    или их фармацевтически приемлемые соли, в которых любой атом, специально не определенный как конкретный изотоп, присутствует в виде смеси изотопов в соответствии с их распространенностью в природе.
  11. 11. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение по п.1, где соединение формулы I представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 90%.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 95%.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 97%.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-12, в котором коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия в соединении формулы I составляет по меньшей мере 99%.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, которое лечат с помощью УХ-770 (ивакафтора), содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, где заболевание выбрано из муковисцидоза, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, дефектов коагуляции-фибринолиза, таких как недостаточности белка С, наследственного ангионевротического отека типа 1, дефектов метаболизма липидов, таких как семейной гиперхолестеринемии, хиломикронемии типа 1, абеталипопротеинемии, лизосомных бо- 14 028378 лезней накопления, таких как Ι-клеточной болезни/псевдополидистрофии Гурлера, мукополисахаридозов, болезни Сандхофа/Тея-Сакса, болезни Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости Ларона, миелопероксидазной недостаточности, первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза СЭО типа 1, врожденного гипертиреоза, несовершенного остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, недостаточности АСТ, несахарного диабета (ΌΙ), нейрофизиологического ΌΙ, нефрогенного ΌΙ, зубного синдрома Шарко-Мари, болезни Пелециуса-Мерцбахера, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Пика, полиглутаминовых неврологических расстройств, таких как болезни Хантингтона, спинно-мозговой атаксии типа I, спинной и бульбарной мышечной атрофии, дентаторубральной паллидолюисовой атрофии и миотонической дистрофии, а также губчатых энцефалопатий, таких как наследственной болезни КрейтцфельдаЯкоба, болезни Фабри, синдрома Штраусслера-Шейнкера, ХОБЛ, заболевание сухого глаза и болезни Шегрена.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для лечения муковисцидоза у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  19. 19. Способ лечения муковисцидоза у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.18 или соединения по любому из пп.1-16.
  20. 20. Фармацевтическая композиция для лечения хронической обструктивной болезни легких у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  21. 21. Способ лечения хронической обструктивной болезни легких у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по п.20 или соединения по любому из пп.1-16.
EA201391615A 2011-05-18 2012-05-17 Дейтерированные производные ивакафтора EA028378B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161487497P 2011-05-18 2011-05-18
PCT/US2012/038297 WO2012158885A1 (en) 2011-05-18 2012-05-17 Deuterated derivatives of ivacaftor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391615A1 EA201391615A1 (ru) 2014-03-31
EA028378B1 true EA028378B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=46201810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391615A EA028378B1 (ru) 2011-05-18 2012-05-17 Дейтерированные производные ивакафтора

Country Status (20)

Country Link
EP (2) EP2709986B1 (ru)
JP (2) JP6063455B2 (ru)
AU (5) AU2012255711B2 (ru)
BR (1) BR112013029240B1 (ru)
CA (1) CA2834574C (ru)
CY (2) CY1119090T1 (ru)
DK (2) DK3235812T3 (ru)
EA (1) EA028378B1 (ru)
ES (2) ES2758028T3 (ru)
HK (1) HK1244183A1 (ru)
HR (2) HRP20170754T1 (ru)
HU (1) HUE032771T2 (ru)
LT (1) LT2709986T (ru)
ME (2) ME03652B (ru)
MX (1) MX349159B (ru)
PL (2) PL3235812T3 (ru)
PT (2) PT2709986T (ru)
RS (2) RS56096B1 (ru)
SI (2) SI3235812T1 (ru)
WO (1) WO2012158885A1 (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110064811A1 (en) 2005-12-28 2011-03-17 Patricia Hurter Solid forms of N-[2,4-BIS(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
JP6063455B2 (ja) * 2011-05-18 2017-01-18 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたイバカフトルの誘導体
CA2869257A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-10 The Uab Research Foundation Methods for increasing cftr activity
JP6146990B2 (ja) * 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
MY178621A (en) * 2012-11-19 2020-10-19 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterated cftr potentiators
MA54649A (fr) 2014-10-06 2022-04-27 Vertex Pharma Modulateurs de régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2981495C (en) 2015-03-31 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated vx-661
MA42488A (fr) 2015-07-24 2018-05-30 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
EP4292588A3 (en) * 2015-09-21 2024-02-28 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Administration of deuterated cftr potentiators
US10759721B2 (en) 2015-09-25 2020-09-01 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR potentiators
JP7061076B2 (ja) 2016-04-07 2022-04-27 プロテオステイシス セラピューティクス，インコーポレイテッド アイバカフトール類似体を含有するケイ素原子
CA3028966A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Proteostasis Therapeutics, Inc. Substituted phenyl-isoxazole-carboxamide compounds and use thereof for increasing cftr activity
JP2017105824A (ja) * 2017-02-10 2017-06-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
KR20200096560A (ko) * 2017-12-01 2020-08-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법
JP6654223B2 (ja) * 2018-08-13 2020-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
JP2022544383A (ja) 2019-08-14 2022-10-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒモジュレータの結晶形態
MX2022001827A (es) 2019-08-14 2022-06-09 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
LV15575A (lv) 2019-12-20 2021-06-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Selenofēnhromēnu deiterēti analogi, to iegūšana un izmantošana
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4196221A1 (en) 2020-08-13 2023-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
EP3970718A1 (en) 2020-09-18 2022-03-23 Charité - Universitätsmedizin Berlin New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators
WO2022076627A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CR20230200A (es) 2020-10-07 2023-07-13 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
MX2023004072A (es) 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
WO2022076620A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CR20230197A (es) 2020-10-07 2023-07-06 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076621A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373974A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4259139A1 (en) 2020-12-10 2023-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023150237A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023196429A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995026325A2 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
WO2006002421A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP4101661B2 (ja) 2001-05-03 2008-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非晶質メシル酸ネルフィナビルの製薬剤形
EP1392262A1 (en) 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
MX2007003731A (es) 2004-09-29 2007-08-14 Johnson & Johnson Formas de dosis farmaceuticas de compuestos similares a rapamicina amorfos estables.
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US20110064811A1 (en) 2005-12-28 2011-03-17 Patricia Hurter Solid forms of N-[2,4-BIS(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2007134279A2 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CN101855218A (zh) * 2007-09-13 2010-10-06 康塞特医药品有限公司 氘化的儿茶酚和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯及其衍生物的合成
CN102231990B (zh) 2008-08-13 2013-09-25 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2，4-双(1，1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的药物组合物和其给药
CN102143949A (zh) * 2008-09-03 2011-08-03 泰华制药工业有限公司 2-羰基-1，2-二氢喹啉免疫功能调节剂
JP6063455B2 (ja) * 2011-05-18 2017-01-18 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたイバカフトルの誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995026325A2 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isotechnika Inc. Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration
WO2006002421A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Ivacaftor (VX-770). Application Number NDA 203188Orig1s000: Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s)", U.S. FDA, CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, 18 January 2012 (2012-01-18), XP055031552, Retrieved from the Internet <URL:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/203188Orig1s000ClinPharmR.pdf> [retrieved on 20120703] *
BUTEAU K C: "Deuterated Drugs: Unexpectedly Nonobvious?", JOURNAL OF HIGH TECHNOLOGY LAW, SUFFOLK UNIVERSITY LAW SCHOOL,, US, vol. X, no. 1, 1 January 2009 (2009-01-01), US, pages 22 - 74, XP002636702, ISSN: 1536-7983 *
CONCERT PHARMACEUTICALS, INC.: "Precision Deuterium Chemistry Backgrounder", pages 1 - 6, XP002636701, Retrieved from the Internet <URL:http://www.webcitation.org/5e81SGCnl> [retrieved on 20110512] *
O'DRISCOLL: "Heavyweight drugs", CHEMISTRY & INDUSTRY, SOCIETY OF CHEMICAL INDUSTRY. LONDON., GB, 9 March 2009 (2009-03-09), GB, pages 24 - 26, XP002636700, ISSN: 0009-3068 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6063455B2 (ja) 2017-01-18
EP2709986A1 (en) 2014-03-26
JP2014515351A (ja) 2014-06-30
BR112013029240A2 (pt) 2017-01-31
PT3235812T (pt) 2019-12-09
ES2628465T3 (es) 2017-08-02
AU2019222862A1 (en) 2019-09-19
EP3235812A1 (en) 2017-10-25
HRP20170754T1 (hr) 2017-07-28
AU2019222862B2 (en) 2021-03-11
SI3235812T1 (sl) 2020-02-28
JP2017078082A (ja) 2017-04-27
LT2709986T (lt) 2017-05-25
PL2709986T3 (pl) 2017-09-29
RS59744B1 (sr) 2020-02-28
CY1122498T1 (el) 2021-01-27
HUE032771T2 (en) 2017-10-30
AU2012255711B2 (en) 2017-05-04
PT2709986T (pt) 2017-06-26
MX2013013450A (es) 2014-02-27
ME03652B (me) 2020-07-20
MX349159B (es) 2017-07-14
ME02749B (me) 2018-01-20
EP2709986B1 (en) 2017-03-22
AU2017208313A1 (en) 2017-08-17
BR112013029240B1 (pt) 2023-05-16
HK1244183A1 (zh) 2018-08-03
DK2709986T3 (en) 2017-05-08
WO2012158885A1 (en) 2012-11-22
AU2021203786B2 (en) 2023-03-16
CA2834574C (en) 2019-09-17
ES2758028T3 (es) 2020-05-04
CA2834574A1 (en) 2012-11-22
AU2021203786A1 (en) 2021-07-08
EP3235812B1 (en) 2019-09-04
DK3235812T3 (da) 2019-11-25
SI2709986T1 (sl) 2017-07-31
CY1119090T1 (el) 2018-01-10
PL3235812T3 (pl) 2020-04-30
AU2021200970B2 (en) 2022-07-14
RS56096B1 (sr) 2017-10-31
HRP20192114T1 (hr) 2020-02-21
AU2021200970A1 (en) 2021-03-11
EA201391615A1 (ru) 2014-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028378B1 (ru) Дейтерированные производные ивакафтора
US20220041557A1 (en) Deuterated cftr potentiators
JP6146990B2 (ja) 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
AU2012255711A1 (en) Deuterated derivatives of ivacaftor
AU2011307304A1 (en) Dual inhibitors of MET and VEGF for the treatment of castration- resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
US10759721B2 (en) Deuterated CFTR potentiators
CN109364075B (zh) 氘化cftr增效剂
JP6654223B2 (ja) 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
JP2017105824A (ja) 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
KR102070361B1 (ko) 중수소화 ｃｆｔｒ 강화제

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment