BR112013029240B1 - Composto derivado deuterado do ivacaftor, composição que o compreende e usos dos mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DERIVADO DEUTERADO DO IVACAFTOR, COMPOSIÇÃO QUE O COMPREENDE E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula I e a sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Fórmula I A presente invenção refere-se também composições compreendendo um composto desta invenção e proporciona o uso de tais compostos e composições na fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças e condições que são beneficamente tratadas através da administração de um potencializador de CFTR.

Description

Referência Cruzada ao Pedido de Patente Relacionado

Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade sob o Pedido de Patente Provisório Norte-Americano de N° de Série 61/487.497, depositado em 18 de maio de 2011, cujos conteúdos são incorporados na sua totalidade por referencia neste relatório.

Antecedentes da Invenção

Muitos medicamentos atuais sofrem de deficientes propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção (ADME) que impedem seu uso mais amplo ou limitam seu uso em certas indicações. Deficientes propriedades de ADME são também uma causa principal da deficiência de candidatos a fármacos em testes clínicos. Embora em alguns casos possam ser empregadas tecnologias de formulação e estratégias de profármaco para melhorar certas propriedades de ADME, essas abordagens frequentemente falham em atacar os problemas de ADME subjacentes que existem para muitos fármacos e candidatos a fármacos. Um de tal problema é o rápido metabolismo que faz com que uma série de fármacos, que de outro modo seriam altamente efetivos no tratamento de uma doença, serem rapidamente liberados do corpo. Uma possível solução para a rápida liberação é a frequente ou alta dosagem para atingir um nível suficiente do fármaco no plasma. Isto, no entanto, introduz uma série problemas potenciais no tratamento tais como concordância inadequada do paciente com o regime de dosagem, efeitos colaterais que se tornam mais agudos em doses mais altas, e maior custo de tratamento. Um fármaco que se metaboliza muito rapidamente pode também expor os pacientes a metabólitos tóxicos ou reativos.

Outra limitação de ADME que afeta muitos medicamentos é a formação de metabólitos biologicamente reativos ou tóxicos. Como resultado alguns pacientes que recebem o fármaco podem experimentar toxicidades, ou a dosagem segura de tais fármacos pode ser limitada de modo tal que os pacientes recebam uma quantidade subótima do agente ativo. Em certos casos, modificando-se os intervalos de dosagem ou as abordagens de for- mulação pode auxiliar a reduzir os efeitos adversos clínicos, mas frequentemente a formação de tais metabólitos indesejáveis é intrínseca ao metabolismo do composto.

Em alguns casos selecionados, um inibidor de metabólito será coadministrado com o fármaco que é eliminado muito rapidamente. Tal é o caso com a classe de fármacos inibidores da protease que são usados para tratar infecções pelo HIV. O FDA recomenda que esses fármacos sejam co- dosados com ritonavir, um inibidor da enzima do citocromo P450, 34A (CIP34A), a enzima tipicamente responsável por seu metabolismo (ver Kempfm D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapi, 1997, 41(3): 654:60). O ritonavir, no entanto, causa efeitos adversos e adiciona uma sobrecarga de pílulas para os pacientes com HIV que já devem tomar uma combinação de diferentes fármacos. Similarmente, o inibidor de CYP2DG quinidina tem sido adicionado o dextrometorfano com o propósito de reduzir o rápido metabolismo do CYP2DG do

Dextrometorfano num tratamento da síndrome pseudobulbar A quinidina tem, no entanto, efeitos secundários que limitam grandemente o seu uso em terapia de combinação potencial (ver, Wang, L et al., Clinical Pharmacologi and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; e rótulo do FDA para quinidina em www.accessdata.fda.gov).

Em geral, a combinação de fármacos com inibidores do citocro- mo P450 não é uma estratégia satisfatória para a diminuição da remoção do fármaco. A inibição de uma atividade CYP da enzima pode afetar o metabolismo e a remoção de outros fármacos metabolizados por essa mesma enzima. A inibição de CYP pode fazer com que outros fármacos se acumulem a níveis tóxicos no corpo.

Uma estratégia potencialmente atrativa para melhorar as propriedades metabólicas dos fármacos é a modificação com deutério. Nesta abordagem, tenta-se retardar o metabolismo mediado por CYP de um fárma- co ou reduzir a formação de metabólitos indesejáveis substituindo um ou mais átomos de hidrogênio por átomos de deutério. O deutério é um isótopo seguro, estável e não radioativo do hidrogênio. Comparado com o hidrogê- nio, o deutério forma ligações mais fortes com o carbono. Em casos seletivos, a maior força de ligação conferida pelo deutério pode impactar positivamente as propriedades de ADME de um fármaco, criando o potencial para melhor eficácia, segurança e/ou tolerabilidade do fármaco. Ao mesmo tempo, por que a dimensão e a forma do deutério são essencialmente idênticas aquelas do hidrogênio, a substituição do hidrogênio por deutério não seria esperada afetar a potencia e seletividade bioquímicas do fármaco quando comparado com a entidade química que contem apenas hidrogênio.

Ao longo dos últimos 35 anos, os efeitos da substituição com deutério na taxa de metabolismo tem sido relatada para uma percentagem muito pequena de fármacos aprovados (ver, por exemplo, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res, 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Can J Phisiol Pharmacol, 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")). Os resultados foram variáveis e imprevisíveis. Para alguns compostos o deutério causou a diminuição da remoção metabólica in vivo. Para alguns compostos não houve mudança no metabolismo. Outros ainda demonstraram aumento na liberação metabólica. A variabilidade dos efeitos do deutério tem levado também os especialistas a questionar ou rejeitar a modificação com deutério como uma estratégia de projeto de fármaco viável para inibição do metabolismo adverso (ver Foster na pg. 35 e Fischer na pg. 101).

Os efeitos da modificação com deutério nas propriedades metabólicas de um fármaco não são previsíveis mesmo quando os átomos de deutério são incorporados em sítios conhecidos do metabolismo. Somente através da preparação e teste efetivos de um fármaco deuterado pode-se determinar se e como a taxa de metabolismo diferirá daquela da sua contra- parte não deuterada. Ver, por exemplo, Fakuto et al. (J. Med. Chem., 1991, 34, 2871-76). Muitos fármacos têm múltiplos sítios onde o metabolismo é possível. O(s) sítio(s) onde a substituição por deutério é (são) requerido(s) e a extensão da deuteração necessária para que um efeito no metabolismo possa ser visto, se algum, será diferente para cada fármaco.

Esta invenção refere-se a novos derivados de ivacaftor, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Esta invenção fornece também composições contendo um composto desta invenção e o uso de tais composições em métodos de tratamento de doenças e condições que sejam beneficamente tratadas através da administração de um potencializador de CFTR (regulador de condutância da transmembrana da fibrose cística).

O ivacaftor, também conhecido como VX-770 e pelo nome químico, N-(2,4-di-tert-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxa- mida, atua como um potencializador de CFTR. Os resultados com os testes da fase III do VX-770 em pacientes com fibrose cística possuindo pelo menos uma cópia da mutação G551D-CFTR demonstraram notáveis níveis de melhoria na função pulmonar e outros indicadores fundamentais da doença incluindo níveis de cloreto no suor, indícios de exacerbações pulmonares e peso corporal. O VX-770 encontra-se atualmente também nos testes clínicos fase II em combinação com VX-809 (um corretor de CFTR) para o tratamento oral de pacientes com fibrose cística que possuem a mutação mais comum ΔF508-CFTR. Ao VX-770 foi concedido designação de rápido rastrea- mento e a designação de fármaco órfão. pelo FDA em 2006 e 2007, respectivamente.

Apesar das atividades benéficas do VX-770, existe uma necessidade contínua por novos compostos para tratamento das doenças e condições mencionadas anteriormente.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 representa a percentagem de composto que permanece com o tempo para o Composto 110 da invenção e para o ivacaftor no SUPERSOMESTM específico do citocromo P450 humano.

Definições

O termo "tratar" significa reduzir, suprimir, atenuar, diminuir, suspender ou estabilizar o desenvolvimento ou progressão de uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio delineado neste relatório), diminuir a severidade da doença ou melhorar os sintomas associados com a doença. "Doença" significa qualquer condição ou distúrbio que danifique ou interfira com a função normal de uma célula, tecido ou órgão.

Será reconhecido que ocorre alguma variação da abundância i- sotópica natural num composto sintetizado dependendo da origem dos materiais químicos usados na síntese. Assim, a preparação de VX-770 conterá inerentemente pequenas quantidades de isotopologos deuterados. A con-centração de hidrogênio estável naturalmente abundante e de isótopos de carbono, apesar desta variação, é pequena e imaterial quando comparada com o grau de substituição isotópica estável dos compostos desta invenção. Ver, por exemplo, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Phisiol Mol Integr Phisiol, 1998, 119:725.

Nos compostos desta invenção qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular significa representar qualquer isótopo estável daquele átomo. A menos que mencionado em contrário, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogênio" a posição é entendida como tendo hidrogênio na sua abundância isotópica natural na composição. A menos também que mencionado em contrário, quando a posição é designada como "D" ou "deutério", a posição é entendida como tendo deutério em uma abundância que é de pelo menos 3000 vezes maior do que a abundância natural de deutério, que é de 0,015% (ou seja, pelo menos 45% de incorporação de deutério).

O termo "fator de enriquecimento isotópico" conforme usado neste relatório significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo específico.

Em outras modalidades, um composto desta invenção tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério a cada átomo de deu- tério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deu- tério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério) ou de pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

O termo "isotopólogo" refere-se a espécies nas quais a estrutura química difere de um composto específico desta invenção apenas na composição isotópica dele.

O termo "composto", quando se referindo a um composto desta invenção, refere-se uma coleção de moléculas tendo uma estrutura química idêntica, exceto que pode haver variação isotópica dentre os átomos constituintes das moléculas. Assim, tornar-se-á claro para aqueles versados na técnica que um composto representado por uma estrutura química particular contendo os átomos de deutério indicados, irão conter menores quantidades isotopólogos tendo átomos de hidrogênio em uma ou mais posições de deu- tério designadas naquela estrutura. A quantidade relativa de tais isotopólo- gos num composto desta invenção dependerá de uma série de fatores incluindo a pureza isotópica dos reagentes deuterados usados para produzir o composto e a eficiência de incorporação de deutério nas várias etapas de síntese usadas para preparar o composto. Entretanto, conforme mencionado acima a quantidade relativa de tais isotopólogos in toto será de menos do que 49% do composto. Em outras modalidades, a quantidade relativa de tais isotopólogos in toto será de menos do que 47,5%, de menos do que 40%, de menos do que 32,5%, de menos do que 25%, de menos do que 17,5%, de menos do que 10%, de menos do que 5%, de menos do que 3%, de menos do que 1%, ou de menos do que 0,5% do composto.

A invenção fornece também sais dos compostos da invenção. Um sal de um composto desta invenção é formado entre um grupo ácido e um grupo básico do composto, tal como um grupo funcional amino, ou uma base e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxila. De acordo com outra modalidade, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado neste relatório, refere-se a um componente que é, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e outros mamíferos sem indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensuráveis com uma razoável relação benefício/risco.

Um sal "farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico que, na administração a um paciente, seja capaz de prover, quer direta ou indiretamente, um composto desta invenção. Um "contraíon farmaceuticamente aceitável" é uma porção iônica de um sal que não é tóxica quando liberada do sal ao ser administrado a um paciente.

Os ácidos comumente empregados para formar sais farmaceuti- camente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como bissulfeto de hi-drogênio, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos tais como ácido paratoluenos- sulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucurônico, ácido fórmi- co, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido benzoico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfate, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monoidrogenfosfato, diidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, Β-hidroxibutirato, glicolato, ma- leato, tartrato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma modalidade, os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles forma-dos com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e es-pecialmente aqueles formados com ácidos orgânicos tal como o ácido male- ico.

O termo "compostos estáveis", conforme usado neste relatório, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a sua fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados neste relatório (por exemplo, formulação a produtos terapêuticos, intermediários para uso na produção de compostos terapêuticos, compostos intermediários isoláveis ou armazenáveis, tratamento de uma doença ou condição que responde aos agentes terapêuticos). "D" e "d" ambos referem-se a deutério. "Estereoisômero" refere- se a ambos os enantiômeros e diaestereômeros. "Terc" e "t-", cada um refere-se a terciário. "US" refere-se aos Estados Unidos da América. "Substituído por deutério" refere-se à substituição de um ou mais átomos de hidrogênio por um número correspondente de átomos de deuté- rio.

Ao longo de todo este relatório, uma variável pode ser referida geralmente (por exemplo, "cada R") ou pode ser referida especificamente (por exemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que indicado em contrário, quando uma variável é referida geralmente, significa incluir todas as modalidades específicas daquela variável particular.

Compostos Terapêuticos

A presente invenção fornece um composto de fórmula I:

Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual cada X1, X2, X3, X4, X5, X6, e X7 é independentemente hidrogênio ou deutério; cada de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, e Y6 é independentemente CH3 ou CD3; contanto que se cada Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, e Y6 for CH3, então pelo menos um de X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 é deutério.

Em uma modalidade, X1, X2, X3 e X4 são iguais. Em um aspecto desta modalidade, Y1, Y2 e Y3, são iguais. Em um aspecto desta modalidade, Y4, Y5 e Y6 são iguais Em uma modalidade deste aspecto, Y1, Y2 e Y3, são iguais. Em um exemplo mais particular, X6, e X7 são iguais.

Em uma modalidade, cada Y1, Y2 e Y3, são iguais. Em um as pecto desta modalidade, cada Y4, Y5 e Y6 são iguais. Rm um exemplo deste aspecto, X6 e X7 são iguais.

Em uma modalidade, Y1, Y2, e Y3, são CD3. Em um aspecto desta modalidade, Y4, Y5 e Y6 são CH3. Em uma outra modalidade, Y4, Y5, e Y6 10 são CD3. Em um aspecto desta modalidade, Y1, Y2, e Y3, são CH3. Ainda em uma outra modalidade, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, e Y6 são CH3.

Em uma modalidade, cada Y4, Y5, e Y6 são iguais. Em um aspecto desta modalidade, X6, e X7 são iguais.

Em um exemplo de qualquer das modalidades, aspectos e e- 15 xemplos anteriores, X5 é hidrogênio, Num outro exemplo, X5 é deutério.

Em uma modalidade, o composto de Fórmula I é qualquer um dos compostos da tabela 1. Tabela 1

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.

Em uma modalidade, o composto de fórmula I é qualquer um 5 dos compostos da tabela 2. Tabela 2

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.

Em uma modalidade, o composto de fórmula I é qualquer um 5 dos compostos da tabela 3. Tabela 3

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural.

Em outro conjunto de modalidades, qualquer átomo não desig-nado como deutério em qualquer das modalidades, exemplos e aspectos mencionados acima está presente na sua abundância isotópica natural.

A síntese dos compostos de fórmula I pode ser prontamente ob-tida por químicos versados na técnica de síntese por referencia as Sínteses e Exemplos Exemplares revelados neste relatório. Procedimentos relevantes análogos àqueles de uso na preparação dos compostos de fórmula I e seus intermediários estão revelados, por exemplo, em WO 2007075946, WO 2011019413, WO 2010019239, WO 2007134279, WO 2007079139 e WO 2006002421, cujos ensinamentos são incorporados por referencia neste relatório.

Tais métodos podem ser realizados utilizando reagentes e/ou in- termediários contendo os isótopos deuterados correspondentes e opcional-mente outros isótopos para sintetizar os compostos delineados neste relató- rio, ou invocando protocolos sintéticos padrões conhecidos na técnica de introdução de átomos isotópicos em uma estrutura química.

Síntese Exemplar

Um método conveniente de sintetizar os composto de fórmula I está representado no Esquema 1. Esquema 1:

Os compostos de Fórmula I podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 1 via o acoplamento de A e B empregando HATU (hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametill-O-(7-azabenzotriazol-1 -il)urônio) na presença de DIEA (N,N'-diisopropiletilamina).

Os intermediários deuterados do tipo A (esquema 1) podem ser preparados conforme delineado no esquema 2, analogamente a Singh, A.; Van Goor, F.; Worley, F. J. III; Knapp, T. Compounds Useful in CFTR Assays and Methods Therewith WO 2007075946 A1, 5 de julho de 2007, cujos ensi- 5 namentos totais são incorporados por referencia neste relatório. Esquema 2:

Conforme mostrado no Esquema 2, aquecendo-se uma mistura de uma anilina 1 na presença de um derivado de malonato 2 produz o ((feni- lamino)metileno)malonato deuterado, e subsequente exposição do mesmo a ácido polifosfórico na presença de POCl3 seguido de hidrólise do éster fornece o ácido carboxílico A. No Esquema 2, X é hidrogênio ou deutério. Em uma modalidade, X, X1, X2, X3 e X4 são iguais.

Compostos exemplares para uso no Esquema 2 incluem a modalidade do composto (1) onde X, X1, X2, X3 e X4 são cada um deutério, for- necido comercialmente por Aldrich; e a modalidade do composto (2) onde X5 é deutério preparado analogamente ao procedimento descrito no Esquema 2b (Parham, W. E.; Reed, L. J. Org. Syn., 1948, 28, 60, cujos ensinamentos são incorporados por referencia neste relatório) para o caso onde X5 é hi- drogênio pelo emprego da modalidade de 3 onde X5 é deutério (fornecido por CDN Isotopes). Conforme mostrado no Esquema 2b, o (etoximetile- no)malonato apropriadamente deuterado do tipo 2 pode ser preparado atra-vés da reação de dietilmalonato com o trietilortoformiato apropriadamente deuterado do tipo 3 na presença de anidrido acético e facilitado por ZnCl2.

Intermediários deuterados do tipo (B)_(Esquema 1) podem ser preparados conforme delineado no esquema 3, de modo análogo a Singh, A. et al. acima. Esquema 3:

Conforme mostrado no Esquema 3, a proteção de ditercbutilfe- nóis do tipo 4 com cloroformiato de metila seguido de exposição a ácido ní-trico resulta na formação de um intermediário de nitrometilcarbonato. Subse-quente a hidrólise do carbonato por redução catalisada por paládio do grupo nitro fornece finalmente aminofenóis do tipo B. No Esquema 3, X' é hidrogê- nio ou deutério. Em uma modalidade, X', X6 e X7 são iguais.

Intermediários deuterados do tipo 4 (Esquema 3) podem ser preparados conforme delineado nos Esquema 4a-4d, de modo análogo a Sun, Y.; Tang, N. Huaxue Shiji 2004, 26, 266-268, cujos ensinamento totais são incorporados como referencia neste relatório. Esquema 4a:

Esquema 4b:

Esquema 4c:

Esquema 4d:

Conforme mostrado nos Esquemas 4a-4d, os diterc-butilfenóis do tipo 4 podem ser preparados via alquilação de Friedel-Crafts do fenol apropriadamente deuterado (fenol, 4-terc-butilfenol ou 2-terc-butilfenol). As modalidades do composto 4 que pode ser obtido conforme mostrado no esquema 4 são compostos exemplares para uso no Esquema 3. Nas modalidades 4a, 4b, 4c e 4c no Esquema 4, qualquer átomo não designado como deutério está presente na sua abundância isotópica natural. No Esquema 4, ambos o Composto 5 e o Composto 6 são fornecidos comercialmente (CDN Isotopes).

As abordagens e os compostos específicos mostrados acima não e pretende serem limitantes. As estruturas químicas nos esquema deste relatório representam variáveis que são por meio deste, definidas comensu- ravelmente com definições de grupos químicos (porções, átomos, etc.) da posição corresponde nas fórmulas dos compostos deste relatório, quer sejam identificados pelo mesmo nome variável (ou seja, R1, R2, R3, etc.) ou não. A adequabilidade de um grupo químico em uma estrutura de composto para uso na síntese de outro composto está dentro do conhecimento de alguém versado na técnica.

Métodos adicionais de síntese dos compostos de fórmula I e seus precursores sintéticos, incluindo aquelas rotas não explicitamente mostradas neste relatório, estão dentro do conhecimento de alguém versado na técnica. As transformações na química sintética e as metodologias dos grupos protetores (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos aplicáveis são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas descritas em Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e suas edições subsequentes.

Combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis.

Composições

A invenção fornece também composições farmacêuticas com-preendendo uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I (por exemplo, incluindo qualquer das fórmulas neste relatório), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do referido composto, e um excipiente farmaceutica- mente aceitável. O(s) veículo(s) é(são) aceitável(is) no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da formulação e no caso de excipiente farmaceuticamente aceitável, não nocivo para o seu recipiente em uma quantidade usada no medicamento.

Excipientes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção, incluem, mas não são limitados a, trocadores de íons, estearato de alumina, lecitina, proteínas de soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tamponadoras tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, difosfato de dissódio, di- fosfafo de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias baseadas em celulose, polieti- leno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.

Se requerido, a solubilidade e biodisponibilidade dos compostos da presente invenção em composições farmacêuticas podem ser aumentadas através de métodos bem conhecidos na técnica. Um método inclui o uso de excipiente de lipídeos na formulação. Ver "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; e "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley- Interscience, 2006.

Outro método conhecido de aumento da biodisponibilidade é o uso de uma forma amorfa de um composto desta invenção opcionalmente formulado com um poloxâmero, tal como LUTROLTM e PLURONICTM (BASF Corporation), ou copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propi- leno. Ver patente norte-americana 7.014.866 e publicações de patente norte- americanas 20060094744 e 20060079502.

As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas a-dequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sub-lingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, e intradérmica). Em certas modalidades, o composto das fórmulas deste relatório é administrado transdermicamente (por exemplo, usando um emplastro transdérmico ou técnicas iontoforéticas). Outras formulações podem convenientemente estar presentes na forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de liberação continuada, e em lipossomas, e podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000).

Tais métodos preparativos incluem a etapa de por em associação com a molécula a ser administrada ingredientes tais como o excipiente que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas pondo uniforme e intimamente em associação os ingredientes ativos com excipientes líquidos, lipossomas ou excipientes sólidos finamente divididos, ou ambos, e então se necessário, dar forma ao produto.

Em certas modalidades, o composto é administrado oralmente. As composições da presente invenção adequadas para administração oral pode ser apresentado como unidades discretas tais como cápsulas, sachês, ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso; uma emulsão líquida de óleo-em- água, uma emulsão líquida de água-em-óleo; embalada em lipossomas; ou como um bolo, etc. Cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conter tais suspensões, que podem aumentar beneficamente a taxa de absorção do composto.

No caso de comprimidos para uso oral, os excipientes que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Quando suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsionantes e/ou de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes adoçantes e/ou flavorizantes e/ou colorantes.

Composições adequadas para administração oral incluem losangos contendo os ingredientes em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas contendo o ingrediente ativo em uma base inerte tais como gelatina e glicerina, sacarose e acácia.

Composições adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas que podem conter antioxidan- tes, tampões, bacteriostáticos, e solutos que tornam a solução isotônica com o sangue da pessoa pretendida, e soluções estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em dose unitária ou recipientes de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos selados e podem ser estocadas em condição seca por congelamento (liofilizadas) requerendo apenas a adição de excipiente líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

Tais soluções de injeção podem estra na forma de, por exemplo, uma solução aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes adequados (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação de injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução de 1,3-butanodiol. Dentre os excipientes e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Em adição, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo leve pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados de glicerí- deos são úteis na preparação de injetáveis, como são os óleos naturais far- maceuticamente aceitáveis, tal como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas podem conter também um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi-nistradas na forma de supositórios para administração retal. Essas composições podem ser preparadas misturando-se um composto desta invenção com um excipiente não irritante que seja sólido a temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, fundirá no reto para liberar os com-ponentes ativos. Tais materiais incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi-nistradas por aerossol ou inalação nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salino, empregando álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorcarbonetos e/ou outros gentes solu- bilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Rabinowitz JD and Zaffaroni AC, US Patente 6.803.031, concedida a Alexza Molecular Delivery Corporation.

A administração tópica das composições farmacêuticas desta in-venção é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos realmente acessíveis pela aplicação tópica. Para aplicação tópica na pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com um unguento adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos num exci- piente. Excipientes para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto polioxietileno polioxipropileno, cera emul- sionante, e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada como uma loção ou creme adequado contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido num excipiente. Excipientes adequados incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polis- sorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico, e água. As composições farmacêuticas dessa invenção podem ser aplicadas topicamente no trato intestinal inferior por formulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. Emplastro topicamente transdérmico e administração iontoforética estão também incluídos nesta invenção.

A aplicação dos terapêuticos da matéria pode ser local, de modo a ser administrados no local de interesse. Várias técnicas podem ser usadas para fornecer as composições da matéria no local de interesse, tais como injeção, uso de cateteres, trocartes, projéteis, gel plurônico, polímeros de liberação continuada ou outros dispositivos que proporcionem acesso interno.

Em uma outra modalidade, uma composição desta invenção contem um segundo agente terapêutico. O segundo agente terapêutico pode ser selecionado de qualquer composto ou agente terapêutico conhecido por ter ou que demonstre propriedades vantajosas quando administrado com um composto tendo o mesmo mecanismo de ação que o VX-770.

Preferencialmente, o segundo agente terapêutico é um agente útil no tratamento de uma variedade de condições, incluindo fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências na Coagula- ção-Fibrinólise, tais como deficiência de Proteína C, angiodema hereditário Tipo 1, deficiências no processamento de lipídeos, tais como hipercoleste- romia familiar, quilomicronemia Tipo 1, Abetalipoproteinemia, doença da acumulaçãolisossômica , tais como doença das células I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, Poliendo- crinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência da Mieloperoxidase, Hipoparatiroidismo Primário, Melanoma, Glicanose CDG tipo 1, hipofibrinogenemia Hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI Neurofiseal, DI Neprogênica, Sindrome de Charcot-Marie Tooth, Doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, paralisia supranuclear Progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos da poliglutamina. tais como Huntington, ataxia Es- pinocelular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, polidoluisiana Denta- torrubal, e distrofia Miotônica, bem como encefalopatias Espongiforme, tais como doença de Creuzfeldt-Jacob Hereditária, Doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco e doença de Sjogren.

Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico é um agente útil no tratamento da fibrose cística.

Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico é o VX-809.

Em uma outra modalidade, a invenção fornece formas de dosagem separadas de um composto desta invenção e um ou mais de qualquer dos segundos agentes terapêuticos descritos acima, na qual o composto e o segundo agente terapêutico são associados um com o outro. O termo "associado um com o outro" conforme usado neste relatório significa que as fornas de dosagem separadas são embaladas juntas ou de outro modo ligadas uma a outra de tal modo que fique facilmente evidente que as formas de dosagem separadas são tencionadas serem vendidas e administradas em conjunto (dentro de menos do que 24 horas de uma a outra, consecutivamente ou simultaneamente).

Nas composições farmacêuticas da invenção, o composto da presente invenção está presente em uma quantidade efetiva. Conforme usado neste relatório, o termo "quantidade efetiva" refere-se a uma quantidade que, quando administrada num regime de dosagem adequado, é suficiente para tratar o distúrbio alvo.

O inter-relacionamento de dosagens para animais e humanos (baseado em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrito em Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e peso da pessoa. Ver, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

Em uma modalidade, uma quantidade efetiva de um composto desta invenção pode variar na faixa de cerca de 0,02 a 2500 mg por tratamento. Em modalidades mais específicas a faixa é de cerca de 0,2 a 1250 mg ou de cerca de 0,4 a 500 mg ou na máxima especificidade de 2 a 250 mg por tratamento O tratamento é tipicamente administrado uma ou duas vezes ao dia.

As doses efetivas irão também variar, conforme reconhecido por aqueles versados na técnica, dependendo das doenças tratadas, da severidade da doença, da rota de administração, do sexo, da idade e da condição geral de saúde do paciente, uso de excipiente, a possibilidade de co-uso com outros tratamentos terapêuticos tal como o uso de outros agentes e o julgamento do médico aplicando o tratamento.

Para as composições farmacêuticas que contêm um segundo agente terapêutico, uma quantidade efetiva do segundo agente terapêutico situa-se entre 20% e 100% da dosagem normalmente utilizada num regime de monoterapia usando somente aquele agente. Preferencialmente, uma quantidade efetiva situa-se entre cerca de 70% e 100% da dose monotera- peutica normal. As dosagens monoterapeuticas normais desses segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)., cada um das referencias são incorporadas na sua totalidade por referencia neste relatório.

É esperado que alguns dos segundos agentes terapêuticos refe-renciados acima irão atuar sinergicamente com os compostos desta invenção. Quando isto ocorre, irá permitir que a dosagem específica do segundo agente terapêutico e/ou do composto desta invenção seja reduzida em relação a daquela requerida na monoterapia. Isto tem a vantagem de minimizar os efeitos colaterais tóxicos do segundo agente terapêutico de um composto desta invenção, melhorias sinérgicas na eficácia, melhor facilidade de administração ou o uso e/ou a menor despesa global de preparação ou formulação do composto.

Métodos de Tratamento

Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método de potencialização da atividade de CFTR em uma célula infectada, compreendendo por tal célula em contato com um composto de Fórmula I deste relatório, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença que é beneficamente tratada pelo VX-770 em um paciente necessitado do mesmo, compreendendo a etapa de admi- nistração ao paciente de uma quantidade efetiva de um composto ou de uma composição desta invenção. Em uma modalidade o paciente é um paciente necessitado de tal tratamento. Tais doenças incluem enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências na Coagulação-Fibrinólise, tais como deficiência de Proteína C, angiodema hereditário Tipo 1, deficiências no processamento de lipídeos, tais como hipercolesteromia familiar, quilomicro- nemia Tipo 1, Abetalipoproteinemia, doença da acumulaçãolisossômica , tais como doença das células I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridose, San- dhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência da Mieloperoxidase, Hipopa- ratiroidismo Primário, Melanoma, Glicanose CDG tipo 1, hipofibrinogenemia Hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI Neurofiseal, DI Neprogênica, Sindrome de Charcot-Marie Tooth, Doença de Perlizaeus- Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, esclerose lateral Amiotrófica, paralisia supranuclear Progressiva, Doença de Pick, vários distúrbios neurológicos da poliglutami- na. tais como Huntington, ataxia Espinocelular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, polidoluisiana Dentatorrubal, e distrofia Miotônica, bem como encefalopatias Espongiforme, tais como doença de Creuzfeldt-Jacob Hereditária, Doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco e doença de Sjogren

Em uma modalidade, o método desta invenção é usado para tratar fibrose cística em um paciente tal como um paciente necessitado do mesmo.

Em uma outra modalidade, qualquer dos métodos de tratamento acima compreende a etapa adicional de coadministração ao paciente deles necessitado de um ou mais segundos agentes terapêuticos. A escolha do segundo agente terapêutico pode ser feita de qualquer segundo agente terapêutico conhecido por ser útil para coadministração com o VX770. A escolha do segundo agente terapêutico depende também da doença ou condições particulares a serem tratadas. Exemplos de segundos agentes terapêuticos que podem ser empregados nos métodos desta inven- ção são aqueles mencionados acima para uso em composições de combinação contendo um composto desta invenção e um segundo agente terapêutico.

Em particular, as terapias de combinação desta invenção incluem a coadministração de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo a um paciente dele necessitado para o tratamento das seguintes condições (com o segundo agente terapêutico particular indicado entre parênteses em seguida a indicação):

O termo "coadministrado" conforme usado neste relatório significa que o segundo agente terapêutico pode ser administrado juntamente com um composto desta invenção como parte de uma forma de dosagem única (tal como uma composição desta invenção contendo um composto da invenção e um segundo agente terapêutico conforme descrito acima) ou como formas de dosagem múltiplas. Alternativamente, o agente adicional pode ser administrado ante de, consecutivamente com, ou seguido a administração de um composto da invenção. Em tal tratamento de terapia de combinação, ambos os compostos desta invenção e o(s) segundo(s) agen- te(s) terapêutico(s) são administrados através de métodos convencionais. A administração de uma composição desta invenção, compreendendo ambos um composto da invenção e um segundo agente terapêutico, a um paciente não impossibilita a administração separada do mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto desta invenção ao referida paciente em outro momento durante o curso do tratamento.

Quantidades efetivas desses segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas daqueles versados na técnica e o guia para dosagem pode ser encontrado em patentes e pedidos de patente publicados referenciados neste relatório, bem como em Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), e outros textos médicos. Entretanto, está bem dentro do campo de ação de alguém versado na téc- nica determinar a faixa de quantidade efetiva ótima do segundo agente te-rapêutico.

Em uma modalidade da invenção, onde um segundo agente te-rapêutico é administrado a um paciente, a quantidade efetiva do composto desta invenção é de menos do que a quantidade efetiva que seria quando o segundo agente terapêutico não é administrado. Em uma outra modalidade, a quantidade efetiva do segundo agente terapêutico é menos do que a sua quantidade efetiva que seria quando o composto desta não é administrado. Deste modo, os efeitos colaterais indesejáveis com altas doses de qualquer agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo sem limitação regimes de dosagem ótimos e/ou de menor custo do fármaco) tor-nar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica.

Ainda em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou juntamente com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos descritos acima na fabricação de um medicamento, quer seja como uma composição única ou como formas de dosagem separadas para o tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou sintoma mencionado acima num paciente. Outro aspecto da invenção é um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção num paciente de uma doença, distúrbio ou sintoma delineado neste relatório.

Exemplos Exemplo 1 - Síntese de N-(2,4-Di-(tert-butil-d9)-3,6-d2-5-hidroxifenil)-4-oxo- 1,4-diidroquinolina-3-carboxamida (Composto 110).

O composto 110 foi preparado conforme delineado no Esquema 5 abaixo. Esquema 5 - Preparação do Composto 110

Composto 110 Etapa 1 - 2,4-Di-(terc-butil- d9)-3,5,6- d3-fenol (4a). O intermediá- rio 4a foi preparado de acordo com o procedimento descrito para a síntese do cloreto de 2,4-di-terc-butil-3,5-d2-fenol empregando cloreto de terc-butila- 5 d9 em lugar de cloreto de terc-butila (Kurahashi, T.; Hada, M.; Fujii, H. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12394-12405): A uma solução de fenol-d6 (459 mg, 4,59 mmol, 99% atômico de D, Sigma Aldrich) e cloreto de terc-butila-d9 (2,50 mL, 23,0 mmol, 98% atômico de D, Cambridge Isotope Laboratories, Inc.) em 1,2-dicloroetano (10,0 ml) foi adicionado ReBr(CO)5 (19,0 mg, 10 0,0459 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 85oC por 15 horas tempo em que cloreto de terc-butila-d9 (2,50 ml, 23,0 mmols, 98% atômico de D, Cambridge Isotope Laboratories, Inc.) e ReBr(CO)5 (19,0 mg, 0.0459 mmol) foram adicionados. A agitação foi continuada a 85oC por 2 horas, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada em vácuo e purificada por 15 cromatografia em coluna (SiO2, 30% CH2Cl2/heptanos) para fornecer 4a (0,789 g, rendimento 76%) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) 228,1 [(M+H)+] Etapa 2 - Carbonato de 2,4-Di-(terc-butil-d9)-3,5,6-d3-fenil metila

A uma solução de 4a (2,72 g, 12,0 mmols), trietilamina (3,33 m, 23,9 mmols) e N,N-dimetilaminopiridina (73,0 mg, 0,598 mmol) em CH2Cl2 (30.0 mL) a 0 °C foi adicionado cloroformiato de me tila (1,38 ml, 17,9 mmols). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 15 horas em seguida foi diluída com 10% de acetato etila/heptanos e filtrada através de uma bucha de sílica. A bucha de sílica foi então enxaguada com 10% de acetato etila/heptanos adicional. O filtrado foi combinado, e concentrado em vácuo para fornecer 20 (2,40 g, 70% de rendimento) como um óleo amarelo claro que foi passado adiante sem purificação. [1] Etapa 3 - 2,4-Di-(terc-butil-d9)-3,6-d2-5-nitrofenol (21) - A uma solução de 20 (2,40 g, 8,41 mmols) em ácido sulfúrico (1,00 ml) a 0°C foi adicionada em gotas uma mistura 1:1 de ácido sulfúrico e ácido nítrico (2,00 ml). A mistura reacional foi então agitada a temperatura ambiente por 2 horas e em seguida lentamente adicionada a água gelada com agitação vigorosa. A lama resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 1000 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concen-tradas para fornecer um óleo âmbar contendo uma mistura de regioisôme- ros. O óleo bruto foi então absorvido em MeOH (50 ml) e KOH (1,54 g, 27,5 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambien- tepor 2 horas e foi então acidificada a pH = 2 com HCl concentrado. A solu-ção resultante foi extraída com dietil éter (3 x 1000 ml), seca (MgSO4), filtrada e concentrada . O resíduo foi então purificado via cromatografia em coluna (SiO2, 0-5% de acetato de etila/heptanos) para fornecer 21 (526 mg, 23%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) 270.3 [(M-H)-]. Etapa 4. 5-Amino-2,4-di-(terc-butil-d9)-3,6-d2-fenol (22) - Uma so-lução de 21 (526 mg, 1,94 mmol) e formiato de amônio (489 mg, 7,75 mmols) em etanol (25,0 ml) foi aquecida ao ponto de refluxo. Neste momento foi adicionado 10% de Pd/C (250 mg, 50% de umidade) em pequenas porções e a mistura reacional foi agitada ao refluxo por 2 horas. A mistura foi então resfriada a temperatura ambiente, diluída com THF, filtrada através de Celite® e concentrada em vácuo para fornecer 22 (423 mg, 100%) como um sólido castanho amarelado. MS (ESI) 242.4 [(M+H)+]. Etapa 5. N-(2,4-Di-(terc-butil-d9)-3,6-d2-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4- diidroquinoline-3-carboxamida (Composto 110) - A uma solução de_22 (250 mg, 1,04 mmol), ácido 4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (23, adquirido de Matrix Scientific, 98,0 mg, 0,518 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (181 μl, 1.04 mmol) em DMF (5,00 ml) foi adicionado HATU (187 mg, 0,518 mmol). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas e em se-guida diluída com NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 20 ml), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado via cromatografia em coluna (SiO2, 0-70% de acetato de eti- la/heptanos) para fornecer o Composto 110 (77,0 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco.1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ 12,87 (br s, 1H), 11,80 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 0,2H)*; MS (ESI) 413,5 [(M+H)+]. *O sinal de 1H RMN a 7,10 ppm indica aproxima-damente 80% de incorporação de deutério em uma ou duas posições de arila deuterada. A ausência de sinais a 7,20 ppm indica altos níveis de incor-poração (>95%) nas posições deuteradas restantes.

Exemplo 2 - Avaliação da Estabilidade Metabólica - SupersomesTM CYP3A4 Humano

Ensaio com SUPERSOMESTM - Soluções estoque 7,5 mM dos compostos de teste, Composto 110 e ivacaftor, foram preparados DMSO. As soluções estoqte 7,7 mM foram diluídas a 50 mM com acetonitrila (ACN). SupersomesTM CYP3A4 Humano (1000 pmol/ml em tampão de fosfato de potássio 0,1 M, pH 7,4, contendo MgCl2 3 mM. Os supersomes diluídos foram adicionados a poços de uma placa de polipropileno de 96 poços em tri-plicado. Uma alíquota de 10 ml do composto de teste 50 mM foi adicionada aos supersomes e a mistura foi pré-aquecida por 10 minutos. As reações foram iniciadas pela adição de solução de NADPH aquecida. O volume final da reação foi de 0,5 ml e continha 50 pmol/ml de supersomesTM CYP3A4, 1,0 mM do composto de teste e 2 mM de NADPH em tampão de fosfato de potássio 0,1 M, pH 7,4, e 3 mM de MgCl2. As misturas reacionais foram in-cubadas a 37oC, e as alíquotas de 50 ml foram removidas a 0, 5, 10, 20 e 30 minutos e adicionadas a placas de 96 poços que continham 50 ml de ACN gelado com padrão interno para interromper a reação. As placas foram esto-cadas a 4oC por 20 minutos após o que foram adicionados 100 ml de água aos poços da placa antes da centrifugação a proteínas precipitadas em pelo-tas. Os sobrenadantes foram transferidos para placa de 96 poços e analisa-dos quanto a quantidades de matriz restantes por LC-MS/MS usando uma espectrômetro de massa Applied Bio-systems API 4000. Análise dos dados: As meias-vidas in vitro (valores de t1/2) para os compostos de teste foram calculadas a partir das inclinações da regressão linear da relação de LN (% de matriz restante) versus tempo de incubação: t1/2 in vitro = 0,693/k, onde k = -[inclinação regressão linear da % de matriz restante (ln) vs tempo de incubação]

A Figura 1 mostra a plotagem da percentagem do composto ma-triz restante com o tempo para o Composto 110 e para o ivacaftor nos SU- PERSOMESTM P450-específico do citocromo humano. Os valores de t1/2, e a percentagem de aumento (% Δ) no t1/2 médio estão mostrados na Tabela 4 abaixo. Tabela 4. Resultados dos SUPERSOMESTM P450-específico do citocromo humano In Vitro

A Tabela 4 mostra que o Composto 110 tem uma meia vida 55% mais longa no ensaio do que o ivacaftor. Sem descrição adicional, acredita-se que alguém versado na técnica pode, usando a descrição e os exemplos ilustrativos anteriores, pro- 5 duzir e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os métodos reivindicados. Deve ser entendido que a discussão e exemplos anteriores meramente apresentam uma descrição detalhada de certas modalidades preferidas. Ficará evidente para aqueles versados na técnica que várias mo-dificações e equivalentes podem ser feitos sem se afastar do espírito e es- 10 copo da invenção.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula I:

Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual cada X1, X2, X3, X4, X5, X6 e X7 é independentemente hidrogênio ou deutério; cada de Y1, Y2 e Y3 são CD3; cada Y4, Y5 e Y6 são independentemente CH3 ou CD3; em que o fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado é pelo menos 3500; e em que qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural, com a condição de que o composto de Fórmula I é diferente do composto 100:

(composto 100).

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1, X2, X3 e X4 são iguais.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y4, Y5 e Y6 são iguais.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que X6 e X7 são iguais.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X5 é deutério.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Y4, Y5 e Y6 são CD3.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X5 é hidrogênio.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Y4, Y5 e Y6 são CH3.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado é pelo menos 6000.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deu- tério designado é pelo menos 6333,3.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deu- tério designado é pelo menos 6466,7.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é qualquer um dos compostos da tabela abaixo,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 9 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é o composto da tabela abaixo,

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipi- 5 ente farmaceuticamente aceitável.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento da fibrose cística.

16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das rei vindicações 1 a 13, ou uma composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).

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