ES2628465T3

ES2628465T3 - Derivados deuterados de ivacaftor

Info

Publication number: ES2628465T3
Application number: ES12725197.3T
Authority: ES
Inventors: Adam J. Morgan
Original assignee: Concert Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Concert Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-05-18
Filing date: 2012-05-17
Publication date: 2017-08-02
Anticipated expiration: 2032-05-17
Also published as: BR112013029240A2; SI3235812T1; WO2012158885A1; EA028378B1; AU2019222862A1; JP2014515351A; HUE032771T2; CA2834574A1; HRP20170754T1; EP2709986A1; AU2012255711B2; CA2834574C; DK3235812T3; CY1122498T1; CY1119090T1; PT3235812T; EP3235812B1; HRP20192114T1; AU2017208313A1; ME03652B

Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 es independientemente hidrógeno o deuterio; Y1, Y2 e Y3 son CD3; cada uno de Y4, Y5 e Y6 es independientemente CH3 o CD3; en el que el factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado es al menos 3500; y en el que cualquier átomo no designado como deuterio está presente a su abundancia isotópica natural, a condición de que el compuesto de fórmula I no sea el compuesto 100:**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION

Derivados deuterados de ivacaftor Antecedentes de la invencion

Muchos medicamentos actuales padecen malas propiedades de absorcion, distribucion, metabolismo y/o excrecion (ADME) que impiden su uso mas amplio o limitan su uso en ciertas indicaciones. Las malas propiedades de ADME son tambien una razon fundamental para el fracaso de farmacos candidatos en ensayos clmicos. Aunque en algunos casos pueden emplearse tecnologfas de formulacion y estrategias de profarmacos para mejorar ciertas propiedades de ADME, estas estrategias a menudo no consiguen abordar los problemas de ADMe subyacentes que existen para muchos farmacos y farmacos candidatos. Un problema de ese tipo es el metabolismo rapido que hace que una serie de farmacos, que en caso contrario senan altamente eficaces en el tratamiento de una enfermedad, sean aclarados de forma demasiado rapida del organismo. Una posible solucion al rapido aclaramiento del farmaco es dosis frecuentes o altas para alcanzar un nivel plasmatico del farmaco suficientemente alto. Esto, sin embargo, introduce una serie de potenciales problemas de tratamiento, tales como el mal cumplimiento terapeutico del paciente con la pauta posologica, efectos secundarios que se vuelven mas agudos con dosis mas elevadas, y mayor coste del tratamiento. Un farmaco metabolizado rapidamente tambien puede exponer a pacientes a metabolitos toxicos o reactivos no deseables.

Otra limitacion de ADME que afecta a muchos medicamentos es la formacion de metabolitos toxicos o biologicamente reactivos. Como resultado, algunos pacientes que reciben el farmaco pueden experimentar toxicidades, o la posologfa segura de dichos farmacos puede estar limitada, de modo que los pacientes reciban una cantidad suboptima del agente activo. En ciertos casos, modificar los intervalos posologicos o las estrategias de formulacion puede ayudar a reducir efectos adversos clmicos, pero a menudo la formacion de dichos metabolitos indeseables es intrmseca al metabolismo del compuesto.

En algunos casos selectos, un inhibidor metabolico se coadministrara con un farmaco que es aclarado de forma demasiado rapida. Tal es el caso con la clase de farmacos de inhibidor de proteasa que se usan para tratar infeccion por VIH. La FDA recomienda que estos farmacos se codosifiquen con ritonavir, un inhibidor de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), la enzima responsable normalmente de su metabolismo (vease Kempf, D.J. y col., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60). El Ritonavir, sin embargo, causa efectos adversos y se suma a la carga de pastillas para pacientes con VIH que ya deben tomar una combinacion de diferentes farmacos. Analogamente, el inhibidor de CYP2D6, quinidina se ha anadido a dextrometorfano con el fin de reducir el rapido metabolismo por CYP2D6 de dextrometorfano en un tratamiento de labilidad emocional. La quinidina, sin embargo, tiene efectos secundarios no deseados que limitan en gran medida su uso en terapia de combinacion potencial (vease Wang, L y col., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; y la etiqueta de la FDA para quinidina en
www.accessdata.fda.gov).

En general, combinar farmacos con inhibidores del citocromo P450 no es una estrategia satisfactoria para disminuir el aclaramiento de farmacos. La inhibicion de la actividad de una enzima CYP puede afectar al metabolismo y el aclaramiento de otros farmacos metabolizados por esa misma enzima. La inhibicion de CYP puede hacer que otros farmacos se acumulen en el cuerpo a niveles toxicos.

Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar las propiedades metabolicas de un farmaco es la modificacion con deuterio. En esta estrategia, se intenta ralentizar el metabolismo mediado por CYP de un farmaco o reducir la formacion de metabolitos no deseables sustituyendo uno o mas atomos de hidrogeno con atomos de deuterio. El deuterio es un isotopo de hidrogeno seguro, estable y no radiactivo. En comparacion con el hidrogeno, el deuterio forma enlaces mas fuertes con el carbono. En casos selectos, la fuerza de enlace incrementada otorgada por el deuterio puede afectar positivamente a las propiedades de ADME de un farmaco, creando el potencial para eficacia, seguridad y/o tolerabilidad del farmaco mejoradas. Al mismo tiempo, dado que el tamano y la forma del deuterio son esencialmente identicos a los del hidrogeno, no se esperana que la sustitucion del hidrogeno por deuterio afecte a la potencia y selectividad bioqmmicas del farmaco en comparacion con la entidad qmmica original que contiene solamente hidrogeno.

Durante los ultimos 35 anos, los efectos de la sustitucion por deuterio sobre la velocidad del metabolismo han sido notificados para un muy pequeno porcentaje de farmacos aprobados (vease, por ejemplo, Blake, MI y col, J Pharm Sci, 1975, 64: 367-91; Foster, aB, Adv Drug Res, 1985, 14: 1-40 ("Foster"); Kushner, DJ y col, Can J Physiol Pharmacol, 1999, 79-88; Fisher, MB y col, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9: 101-09 ("Fisher")). Los resultados han sido variables e impredecibles. Para algunos compuestos la deuteracion causaba aclaramiento metabolico disminuido in vivo. Para otros, no habfa ningun cambio en el metabolismo. Otros mas demostraron aclaramiento metabolico incrementado. La variabilidad de los efectos del deuterio tambien condujo a los expertos a cuestionarse o descartar la modificacion con deuterio como una estrategia de diseno de farmacos viable, para inhibir metabolismo adverso (vease Foster en la pag. 35 y Fisher en la pag. 101).

Los efectos de la modificacion con deuterio sobre las propiedades metabolicas de un farmaco no son predecibles incluso cuando se incorporan atomos de deuterio en sitios conocidos del metabolismo. Solamente preparando

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realmente y ensayando un farmaco deuterado se puede determinar si y como diferira la velocidad del metabolismo de la de su contrapartida no deuterada. Vease, por ejemplo, Fukuto y col. (J. Med. Chem., 1991, 34, 2871-76). Muchos farmacos presentan multiples sitios donde el metabolismo es posible. El o los sitios donde se requiere sustitucion por deuterio y el grado de deuteracion necesario para ver un efecto sobre el metabolismo, si hay alguno, seran diferentes para cada farmaco.

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de ivacaftor, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La presente invencion tambien proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invencion, dichas composiciones para su uso en procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones que son tratadas de forma beneficiosa administrando un potenciador de CFTR (regulador de la conductancia transmembrana en fibrosis qrnstica).

El Ivacaftor, tambien conocido como VX-770 y por el nombre qmmico, N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4- dihidroquinolin-3-carboxamida, actua como potenciador de CFTR. Resultados de ensayos en fase III de VX-770 en pacientes con fibrosis qrnstica que portan al menos una copia de la mutacion G551D-CFTR demostraron niveles marcados de mejora en la funcion pulmonar y otros indicadores clave de la enfermedad incluyendo niveles de cloruro en el sudor, probabilidad de exacerbaciones pulmonares y peso corporal. El VX-770 tambien esta actualmente en ensayos clmicos en fase II en combinacion con VX-809 (un corrector de CFTR) para el tratamiento oral de pacientes con fibrosis qrnstica que portan la mutacion mas comun AF508-CFTR. Al VX-770 le fue concedida designacion de via rapida y designacion de medicamento huerfano por la FDA en 2006 y 2007, respectivamente.

A pesar de las actividades beneficiosas de VX-770, existe una necesidad continua de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 representa el porcentaje de compuesto restante a lo largo del tiempo para el compuesto 110 de la invencion y para ivacaftor en SUPERSOMES™ espedficas del citocromo P450 humano.

Definiciones

El termino "tratar" significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresion de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno definido en el presente documento), reducir la gravedad de la enfermedad o mejorar los smtomas asociados con la enfermedad.

"Enfermedad" significa cualquier afeccion o trastorno que dana o interfiere en la funcion normal de una celula, tejido u organo.

Se reconocera que se produce alguna variacion de la abundancia isotopica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales qrnmicos usados en la smtesis. De este modo, una preparacion de VX-770 contendra de forma inherente pequenas cantidades de isotopologos deuterados. La concentracion de isotopos estables y abundantes de forma natural de hidrogeno y carbono, a pesar de esta variacion, es pequena e inmaterial en comparacion con el grado de sustitucion isotopica estable de compuestos de la presente invencion. Vease, por ejemplo, Wada, E y col., Seikagaku, 1994, 66: 15; Gannes, LZ y col., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119: 725.

En los compuestos de la presente invencion, cualquier atomo no designado espedficamente como un isotopo particular pretende representar cualquier isotopo estable de ese atomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posicion se designa espedficamente como "H" o "hidrogeno", se entiende que la posicion tiene hidrogeno en su composicion isotopica de abundancia natural. Ademas, a menos que se indique lo contrario, cuando una posicion es designada espedficamente como "D" o "deuterio", se entiende que la posicion tiene deuterio a una abundancia que es al menos 3500 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, que es del 0,015 % (es decir, al menos un 52,5 % de incorporacion de deuterio).

La expresion "factor de enriquecimiento isotopico", tal como se usa en el presente documento, significa la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado.

En otras realizaciones, un compuesto de la presente invencion tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 4000 (60 % de incorporacion de deuterio en cada atomo de deuterio designado), al menos 4500 (67,5 % de incorporacion de deuterio), al menos 5000 (75 % de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporacion de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporacion de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporacion de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporacion de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporacion de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporacion de deuterio).

El termino "isotopologo" se refiere a una especie en la que la estructura qrnmica difiere de un compuesto espedfico de la presente invencion solamente en la composicion isotopica del mismo.

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El termino "compuesto", cuando se refiere a un compuesto de la presente invencion, se refiere a una coleccion de moleculas que tienen una estructura qmmica identica, excepto que puede haber variacion isotopica entre los atomos constituyentes de las moleculas. Por lo tanto, estara claro para los expertos en la materia que un compuesto representado por una estructura qmmica particular que contiene atomos de deuterio indicados, tambien contendra cantidades menores de isotopologos que tienen atomos de hidrogeno en una o mas de las posiciones de deuterio designadas en esa estructura. La cantidad relativa de dichos isotopologos en un compuesto de la presente invencion dependera de una serie de factores que incluyen la pureza isotopica de reactivos deuterados usados para fabricar el compuesto y la eficiencia de incorporacion de deuterio en las diversas etapas de smtesis usadas para preparar el compuesto. Sin embargo, tal como se ha descrito anteriormente, la cantidad relativa de dichos isotopologos en total sera menor del 49,9 % del compuesto. En otras realizaciones, la cantidad relativa de dichos isotopologos en todo sera menor del 47,5 %, menor del 40 %, menor del 32,5 %, menor del 25 %, menor del 17,5 %, menor del 10 %, menor del 5 %, menor del 3 %, menor del 1 %, o menor del 0,5 % del compuesto.

La invencion tambien proporciona sales de los compuestos de la invencion. Una sal de un compuesto de la presente invencion esta formada entre un acido y un grupo basico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o una base y un grupo acido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra realizacion, el compuesto es una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable.

La expresion "farmaceuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un componente que es, dentro del alcance de la valoracion medica solida, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mairnferos sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares indebidas, y son proporcionales a una relacion de beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmaceuticamente aceptable" significa cualquier sal no toxica que, tras la administracion a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invencion. Un "contraion farmaceuticamente aceptable" es una porcion ionica de una sal que no es toxica cuando se libera desde la sal tras la administracion a un receptor.

Los acidos empleados comunmente para formar sales farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como bisulfuro de hidrogeno, acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido yodhndrico, acido sulfurico y acido fosforico, asf como acidos organicos tales como acido paratoluenosulfonico, acido salidlico, acido tartarico, acido bitartarico, acido ascorbico, acido maleico, acido besflico, acido fumarico, acido gluconico, acido glucuronico, acido formico, acido glutamico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido lactico, acido oxalico, acido parabromofenilsulfonico, acido carbonico, acido sucdnico, acido dtrico, acido benzoico y acido acetico, asf como acidos inorganicos y organicos relacionados. Dichas sales farmaceuticamente aceptables incluyen, por lo tanto, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una realizacion, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen las formadas con acidos minerales tales como acido clortndrico y acido bromhndrico, y especialmente las formadas con acidos organicos, tales como acido maleico.

La expresion "compuestos estables", tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su fabricacion y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser utiles para los fines detallados en el presente documento (por ejemplo, formulacion en productos terapeuticos, intermedios para uso en la produccion de compuestos terapeuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratar una enfermedad o afeccion sensible a agentes terapeuticos).

"D" y "d" se refieren, ambos, a deuterio. "Estereoisomero" se refiere a tanto a enantiomeros como diastereomeros. "Terc" y "t-" se refieren, cada uno, a terciario. "EE.UU." se refiere a los Estados Unidos de America.

"Sustituido por deuterio" se refiere a la sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno por un numero correspondiente de atomos de deuterio.

En toda esta memoria descriptiva, una variable puede nombrarse de forma general (por ejemplo, "cada R") o puede nombrarse espedficamente (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que se indique lo contrario, cuando una variable se nombra de forma general, esto significa que incluye todas las realizaciones espedficas de esa variable particular.

Compuestos terapeuticos

La presente invencion proporciona un compuesto de formula I:

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o una sal farmaceuticamente aceptable dl mismo, en la que

cada uno de X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 es independientemente hidrogeno o deuterio;

5 Y1, Y2e Y3 son CD3;

cada uno de Y4, Y5 e Y6 es independientemente CH3 o CD3; en la que el enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado es al menos 3500; y en la que cualquier atomo no designado como deuterio esta presente a su abundancia isotopica natural, a condicion de que el compuesto de formula I no sea el compuesto 100 tal como se representa en la reivindicacion adjunta 1.

10 En una realizacion, X1, X2, X3 y X4 son iguales. En un aspecto de esta realizacion, X6 y X7son iguales.

En una realizacion, cada uno de Y4, Y5 e Y6 es el mismo. En un ejemplo de este aspecto, X6 y X7 son iguales.

En una realizacion, Y4, Y5 e Y6 son CH3. En otra realizacion, Y4, Y5 e Y6 son CD3.

En una realizacion, cada uno de Y4, Y5 e Y6 es el mismo. En un aspecto de esta realizacion, X6 y X7 son iguales.

En un ejemplo de cualquiera de las realizaciones, aspectos o ejemplos anteriores, X5 es hidrogeno. En otro ejemplo, 15 X5 e deuterio.

En una realizacion, el compuesto de formula I es uno cualquiera de los compuestos de la tabla 1,

Tabla 1

N.° de comp.: X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6

101: H H H H D H H CD3 CD3 CD3 CD3 CD3 CD3

102: H H H H D H H CD3 CD3 CD3 CH3 CH3 CH3

105: H H H H H H H CD3 CD3 CD3 CD3 CD3 CD3

106: H H H H H H H CD3 CD3 CD3 CH3 CH3 CH3

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cualquier atomo no designado como deuterio esta presente a su abundancia isotopica natural.

20 La smtesis de compuestos de formula I puede conseguirse facilmente por qmmicos sinteticos de capacidad ordinaria mediante referencia a la smtesis ejemplar y los ejemplos desvelados en el presente documento. Procedimientos relevantes analogos a aquellos de uso para la preparacion de compuestos de formula I e intermedios de los mismos se desvelan, por ejemplo, en los documentos WO 2007075946, WO 2011019413, WO 2010019239, WO 2007134279, Wo 2007079139 y WO 2006002421, cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento 25 como referencia.

Dichos procedimientos pueden llevarse a cabo utilizando reactivos y/o intermedios deuterados correspondientes y, opcionalmente, que contienen otros isotopos para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento, o aplicando protocolos sinteticos estandar conocidos en la tecnica para introducir atomos isotopicos en una estructura qmmica.

30 Smtesis ejemplar

Un procedimiento conveniente para sintetizar compuestos de formula I se representa en el esquema 1.

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Pueden prepararse compuestos de Formula I tal como se muestra en el esquema 1 mediante el acoplamiento de A y B empleando HATU (hexafluorofosfato de W,W,A/;A/'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio) en presencia de DIEA (W,N'-diisopropiletilamina).

5 Pueden prepararse intermedios deuterados de tipo A (esquema 1) tal como se perfila en el esquema 2, analogamente al documento Singh, A.; Van Goor, F.; Worley, F. J. III; Knapp, T. Compounds Useful in CFTR Assays and Methods Therewith WO 2007075946 A1, 5 de julio 2007, cuyas ensenanzas completas se incorporan en el presente documento como referencia.

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10 Tal como se muestra en el esquema 2, calentar una mezcla de una anilina 1 en presencia de un derivado de malonato 2 produce el ((fenilamino)metilen)malonato deuterado apropiadamente, cuya posterior exposicion a acido polifosforico en presencia de POCl3 seguida por hidrolisis del ester proporciona acido carboxflico A. En el esquema 2, X es hidrogeno o deuterio. En una realizacion, X, X1, X2, X3 y X4 son iguales.

Compuestos ejemplares para su uso en el esquema 2 incluyen la realizacion del compuesto (1) donde X, X1, X2, X3 y 15 X4 son, cada uno, deuterio, disponible en el mercado de Aldrich; y la realizacion del compuesto (2) donde X5 es

deuterio, preparado de forma analoga al procedimiento descrito en el esquema 2b (Parham, W. E.; Reed, L. J. Org. Syn., 1948, 28, 60, cuyas ensenanzas se incorporan en el presente documento como referencia) para el caso donde X5 es hidrogeno empleando la realizacion de 3 donde X5 es deuterio (disponible de CDN Isotopes). Tal como se muestra en el esquema 2b, el (etoximetilen)malonato de tipo 2 deuterado apropiadamente puede prepararse 20 mediante reaccion de dietilmalonato con el trietilortoformiato de tipo 3 deuterado apropiadamente en presencia de anhfdrido acetico y facilitado mediante ZnCh.

Pueden prepararse intermedios deuterados de tipo B (esquema 1) tal como se perfila en el esquema 3, analogamente a Singh, A. y col., anteriormente.

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Tal como se muestra en el esquema 3, la proteccion de ditercbutilfenoles de tipo 4 con cloroformiato de metilo seguida por exposicion a acido n^trico da como resultado la formacion de un intermedio de nitro-metilcarbonato. La posterior hidrolisis del carbonato seguida por reduccion catalizada con paladio del grupo nitro produce, en ultima 5 instancia, aminofenoles de tipo B. En el esquema 3, X' es hidrogeno o deuterio. En una realizacion, X', X6 y X7 son iguales.

Pueden prepararse intermedios deuterados de tipo 4 (esquema 3) tal como se perfila en los esquemas 4a-4d, analogamente a Sun, Y.; Tang, N. Huaxue Shiji 2004, 26, 266-268, cuyas ensenanzas completas se incorporan en el presente documento como referencia.

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Tal como se muestra en los esquemas 4a-4d, pueden prepararse ditercbutilfenoles de tipo 4 mediante alquilacion de Friedel-Crafts del fenol deuterado apropiadamente (fenol, 4-terc-butilfenol o 2-tercbutilfenol) con d9-tercbutildoruro. Las realizaciones del compuesto (4) que pueden obtenerse tal como se muestra en el esquema 4 son compuestos ejemplares para su uso en el esquema 3. En las realizaciones 4a, 4b, 4c y 4d en el esquema 4, cualquier atomo no designado como deuterio esta presente a su abundancia isotopica natural. En el esquema 4, tanto el compuesto 5 como el compuesto 6 estan disponibles en el mercado (isotopos CDN).

Las estrategias y compuestos espedficos mostrados anteriormente no pretenden ser limitantes. Las estructuras qdmicas en los esquemas en el presente documento representan variables que se definen por la presente de forma proporcional con definiciones de grupos qdmicos (restos, atomos, etc.) de la posicion correspondiente en las formulas de compuestos en el presente documento, ya esten identificados mediante el mismo nombre de variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) o no. La idoneidad de un grupo qmmico en la estructura de un compuesto para su uso en la smtesis de otro compuesto esta dentro del conocimiento de un experto en la materia.

Procedimientos adicionales de smtesis de compuestos de formula I y sus precursores sinteticos, incluyendo aquellos dentro de vias no mostradas expKcitamente en los esquemas en el presente documento, estan dentro de los medios de qdmicos expertos en la materia. Las transformaciones de qdmica sintetica y metodologias de grupos protectores (protection y desproteccion) utiles en la srntesis de los compuestos aplicables se conocen en la tecnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989 ); Greene, TW y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999 ); Fieser, L y col., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.

Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por la presente invention son solamente aquellas que dan como resultado la formation de compuestos estables.

Composiciones

La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de formula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de las formulas en el presente documento), o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto; y un portador farmaceuticamente aceptable. El o los portadores son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulation y, en el caso de un portador farmaceuticamente aceptable, no son perjudiciales para el receptor de los mismos en una cantidad usada en el medicamento.

Portadores, adyuvantes y veticulos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen, aunque sin limitarse a, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas sericas, tales como albumina de suero humano, sustancias tampon tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disodico, hidrogenofosfato potasico, cloruro sodico, sales de zinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, poKmeros de bloque de polietileno- polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Si se requiere, la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos de la presente invencion en composiciones farmaceuticas pueden mejorarse mediante procedimientos bien conocidos en la tecnica. Un procedimiento incluye el uso de excipientes lipidicos en la formulacion. Vease "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples", Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.

Otro procedimiento conocido de mejora de la biodisponibilidad es el uso de una forma morfa de un compuesto de la presente invencion opcionalmente formulado con un poloxamero, tal como LUTROLT™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copoKmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno. Vease la patente de Estados Unidos 7.014.866; y las publicaciones de patente de Estados Unidos 20060094744 y 20060079502.

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Las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen aquellas adecuadas para administracion oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica). En ciertas realizaciones, el compuesto de las formulas en el presente documento es administrado por via transdermica (por ejemplo, usando un parche transdermico o tecnicas iontoforeticas). Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, comprimidos, capsulas de liberacion sostenida, y en liposomas, y pueden prepararse mediante cualesquiera procedimientos bien conocidos en la tecnica de farmacia. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20a ed. 2000).

Dichos procedimientos preparativos incluyen la etapa de asociar con la molecula a administrar ingredientes tales como el portador que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando uniforme e mtimamente los principios activos con portadores lfquidos, liposomas o portadores solidos divididos finamente, o ambos, y a continuacion, si fuera necesario, conformando el producto.

En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por via oral. Composiciones de la presente invencion adecuadas para administracion oral pueden presentarse como unidades discretas tales como capsulas, sobrecitos o comprimidos que contienen, cada una, una cantidad predeterminada del principio activo; un polvo o granulos; una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o un lfquido no acuoso; una emulsion lfquida de aceite en agua; una emulsion lfquida de agua en aceite; envasadas en liposomas; o como una embolada, etc. Capsulas de gelatina blanda pueden ser utiles para contener dichas suspensiones, lo que puede incrementar de forma beneficiosa la velocidad de absorcion del compuesto.

En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se usan habitualmente incluyen lactosa y almidon de mafz. Tambien se anaden normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administracion oral en una forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de mafz seco. Cuando se administran por via oral suspensiones acuosas, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspension. Si se desea, pueden anadirse ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.

Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen pastillas para chupar que comprenden los ingredientes en una base saborizada, habitualmente sacarosa y goma arabiga o goma tragacanto; y pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga.

Las composiciones adecuadas para administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion esteriles no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen a la formulacion isotonica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en estado secado por congelacion (liofilizado) que requieren solamente la adicion del portador lfquido esteril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.

Dichas soluciones para inyeccion pueden estar en forma, por ejemplo, de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse de acuerdo con tecnicas conocidas en la tecnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente aceptable por via parenteral no toxico, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Entre los vetuculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan manitol, agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, convencionalmente se emplean aceites fijos esteriles como un disolvente o medio de suspension. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo blando que incluye mono o digliceridos sinteticos. Acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados de glicerido son utiles en la preparacion de inyectables, como son aceites farmaceuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Esas soluciones o suspensiones de aceite tambien pueden contener un diluyente o dispersante alcoholico de cadena larga.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invencion con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero lfquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundira en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, aunque sin limitarse a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalacion. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de la formulacion farmaceutica y pueden prepararse como soluciones en solucion salina, empleando alcohol bendlico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo: Rabinowitz JD y Zaffaroni AC, Patente de EE. UU. 6.803.031, concedida a Alexza Molecular Delivery Corporation.

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La administracion topica de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion es especialmente util cuando el tratamiento deseado implica zonas u organos facilmente accesibles mediante aplicacion topica. Para aplicacion topica por v^a topica a la piel, la composicion farmaceutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administracion topica de los compuestos de la presente invencion incluyen, aunque sin limitarse a, aceite mineral, petrolato lfquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxipropileno-polioxietileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composicion farmaceutica puede formularse con una locion o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, aunque sin limitarse a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetflicos, alcohol ceteanlico, 2-octildodecanol, alcohol bendlico y agua. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien pueden aplicarse por via topica al tubo digestivo inferior mediante formulacion en supositorio rectal o en una formulacion de enema adecuada. Los parches trandermicos por via topica y la administracion iontoforetica tambien estan incluidos en la presente invencion.

La aplicacion de los presentes agentes terapeuticos puede ser local, para ser administrados en el sitio de interes. Pueden usarse diversas tecnicas para proporcionar las presentes composiciones en el sitio de interes, tales como inyeccion, uso de cateteres, trocares, proyectiles, gel pluronico, endoprotesis vasculares, polfmeros de liberacion sostenida de farmacos u otro dispositivo que permita el acceso interno.

En otra realizacion, una composicion de la presente invencion comprende ademas un segundo agente terapeutico. El segundo agente terapeutico puede seleccionarse entre cualquier compuesto o agente terapeutico que se sabe que tiene o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo de accion que VX-770.

Preferentemente, el segundo agente terapeutico es un agente util en el tratamiento de diversas afecciones, incluyendo fibrosis qrnstica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulacion- fibrinolisis, tales como deficiencia de protema C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, Abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomico, tales como enfermedad de celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insfpida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogenica, smdrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus- Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorubral, y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, smdrome de Straussler-Scheinker, EPOC, xeroftalmia y enfermedad de Sjogren.

En una realizacion, el segundo agente terapeutico es un agente util en el tratamiento de fibrosis qrnstica.

En una realizacion, el segundo agente terapeutico es VX-809.

En otra realizacion, la invencion proporciona formas de dosificacion independientes de un compuesto de la presente invencion y uno o mas de los segundos agentes terapeuticos descritos anteriormente, en las que el compuesto y el segundo agente terapeutico estan asociados entre sf. La expresion "asociados entre sf', tal como se usa en el presente documento, significa que las formas de dosificacion independientes se envasan conjuntamente o se unen de otro modo entre sf de modo que es facilmente evidente que se pretende que las formas de dosificacion independientes se comercialicen y se administren juntas (en el plazo de menos de 24 horas una despues de otra, consecutiva o simultaneamente).

En las composiciones farmaceuticas de la invencion, el compuesto de la presente invencion esta presente en una cantidad eficaz. Tal como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en una pauta posologica adecuada, es suficiente para tratar el trastorno diana.

La interrelacion de dosificaciones para animales y seres humanos (basandose en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en el documento Freireich y col., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. El area de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del sujeto. Vease, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.

En una realizacion, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion puede variar entre aproximadamente 0,02 y 2500 mg por tratamiento. En realizaciones mas espedficas, el intervalo es de aproximadamente 0,2 a 1250 mg o de aproximadamente 0,4 a 500 mg o de la forma mas espedfica entre 2 y 250 mg por tratamiento. El tratamiento normalmente se administra de una a dos veces al dfa.

Las dosis eficaces tambien variaran, tal como es reconocido por los expertos en la materia, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la via de administracion, el sexo, la edad y el estado de salud

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general del sujeto, el uso del excipiente, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapeuticos tales como el uso de otros agentes y el criterio del facultativo a cargo del tratamiento.

Para composiciones farmaceuticas que comprenden un segundo agente terapeutico, una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico esta entre aproximadamente el 20 % y el 100 % de la dosificacion utilizada normalmente en un regimen de monoterapia usando solamente ese agente. Preferentemente, una cantidad eficaz esta entre aproximadamente el 70 % y el 100 % de la dosis monoterapeutica normal. Las dosificaciones monoterapeuticas normales de estos segundos agentes terapeuticos se conocen bien en la tecnica. Vease, por ejemplo, Wells y col., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edicion, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edicion de lujo, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), referencia, cada una de las cuales, se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad.

Se espera que algunos de los segundos agentes terapeuticos nombrados anteriormente actuen de forma sinergica con los compuestos de la presente invencion. Cuando esto ocurre, permitira que la dosificacion eficaz del segundo agente terapeutico y/o el compuesto de la presente invencion se reduzcan respecto a la requerida en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios toxicos del segundo agente terapeutico de un compuesto de la presente invencion, mejoras sinergicas en la eficacia, facilidad de administracion o de uso mejorada y/o coste global reducido de la preparacion o formulacion del compuesto.

Procedimientos de tratamiento

En otra realizacion, la divulgacion proporciona un procedimiento de potenciacion de la actividad de CFTR en una celula infectada, que comprende poner en contacto dicha celula con un compuesto de formula I en el presente documento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con otra realizacion, la divulgacion proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad que es tratada de forma beneficiosa mediante VX-770 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composicion de la presente invencion. En una realizacion, el sujeto es un paciente que necesita dicho tratamiento. Dichas enfermedades incluyen fibrosis qrnstica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulacion-fibrinolisis, tales como deficiencia de protema C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lfpidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, Abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomico, tales como enfermedad de celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler- Najjar de tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congenito, osteogenesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insfpida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogenica, smdrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Perlizaeus- Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurologicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia palidoluisiana dentatorubral, y distrofia miotonica, asf como encefalopatfas espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, smdrome de Straussler-Scheinker, EPOC, xeroftalmia y enfermedad de Sjogren

En una realizacion, se usa el procedimiento de la presente divulgacion para tratar fibrosis qrnstica en un sujeto tal como un paciente que lo necesita.

En otra realizacion, cualquiera de los procedimientos de tratamiento anteriores comprende la etapa adicional de coadministrar al sujeto que lo necesita uno o mas segundos agentes terapeuticos. La eleccion del segundo agente terapeutico puede realizarse a partir de cualquier segundo agente terapeutico que se sabe que es util para coadministracion con VX-770. La eleccion del segundo agente terapeutico tambien depende de la enfermedad o afeccion particular a tratar. Los ejemplos de segundos agentes terapeuticos que pueden emplearse en los procedimientos de la presente divulgacion son aquellos descritos anteriormente para su uso en composiciones de combinacion que comprenden un compuesto de la presente invencion y un segundo agente terapeutico.

En particular, las terapias de combinacion de la presente divulgacion incluyen coadministrar un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un segundo agente terapeutico a un sujeto que los necesita para el tratamiento de las siguientes afecciones (con el segundo agente terapeutico particular indicado entre parentesis despues de la indicacion):

El termino "coadministrado", tal como se usa en el presente documento, significa que el segundo agente terapeutico puede administrarse junto con un compuesto de la presente invencion como parte de una unica forma de dosificacion (tal como una composicion de la presente invencion que comprende un compuesto de la invencion y un segundo agente terapeutico tal como se ha descrito anteriormente) o como multiples formas de dosificacion independientes. Como alternativa, el agente adicional puede administrarse antes de, de forma consecutiva con, o despues de la administracion de un compuesto de la presente invencion. En dicho tratamiento con terapia de

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combination, tanto los compuestos de la presente invention como el o los segundos agentes terapeuticos se administran mediante procedimientos convencionales. La administration de una composition de la presente invencion, que comprende tanto un compuesto de la invencion como un segundo agente terapeutico, a un sujeto, no excluye la administracion por separado de ese mismo agente terapeutico, cualquier otro segundo agente terapeutico o cualquier compuesto de la presente invencion a dicho sujeto en otro momento durante un ciclo de tratamiento.

Cantidades eficaces de estos segundos agentes terapeuticos son bien conocidos por los expertos en la materia y orientation para la dosificacion puede encontrarse en patentes y solicitudes de patente publicadas nombradas en el presente documento, asi como en Wells y col., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edicion de lujo, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos medicos. Sin embargo, esta bien dentro del alcance del experto en la materia determinar el intervalo de cantidad eficaz optimo del segundo agente terapeutico.

En una realization de la divulgation, donde un segundo agente terapeutico se administra a un sujeto, la cantidad eficaz del compuesto de la presente invencion es menor de lo que seria su cantidad eficaz cuando no se administra el segundo agente terapeutico. En otra realizacion, la cantidad eficaz del segundo agente terapeutico es menor de lo que seria su cantidad eficaz cuando no se administra el compuesto de la presente invencion. De esta manera, los efectos secundarios no deseados asociados con dosis altas de cualquier agente pueden minimizarse. Otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitation pautas posologicas mejoradas y/o coste de farmacos reducido) seran evidentes para los expertos en la materia.

En otro aspecto mas, la invencion proporciona el uso de un compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en solitario o junto con uno o mas de los segundos agentes terapeuticos descritos anteriormente en la fabrication de un medicamento, como una unica composicion o como formas de dosificacion independientes, para el tratamiento o la prevention en un sujeto de una enfermedad, trastorno o smtoma descrito anteriormente. Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevencion en un sujeto de una enfermedad, trastorno o smtoma del mismo descrito en el presente documento.

Ejemplos

Ejemplo 1. Sintesis de N-(2,4-Di-(terc-butil-d9)-3,6-d2-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroguinolin-3-carboxamida (compuesto 110).

El compuesto 110 se preparo tal como se perfila en el esquema 5 a continuation.

Esquema 5. Preparation del compuesto 110

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Etapa 1. 2.4-Di-(terc-butil-dg)-3.5.6-d3-fenol (4a). El intermedio 4a se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito para la smtesis para 2.4-di-ferc-butil-3.5-d2-fenol empleando cloruro de ferc-butilo-dg en lugar de cloruro de ferc-butilo (Kurahashi. T.; Hada. M.; Fujii. H. J. Am. Chem. Soc. 2009. 131. 12394-12405): A una solucion de fenol-d6 (459 mg. 4.59 mmol. 99 % de atomos D. Sigma Aldrich) y cloruro de ferc-butilo-dg (2.50 ml. 23.0 mmol. 98 % de atomos D. Cambridge Isotope Laboratories. Inc.) en 1.2-dicloroetano (10.0 ml) se le anadio ReBr(CO)5 (19.0 mg. 0.0459 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 85 °C durante 15 horas. momento en el cual se anadieron cloruro de ferc-butNo^ (2.50 ml. 23.0 mmol. 98 % de atomos D. Cambridge Isotope Laboratories. Inc.) y ReBr(CO)5 (19.0 mg. 0.0459 mmol) adicionales. La agitacion continuo a 85 °C durante 2 horas. la mezcla se enfrio a temperatura ambiente. se concentro al vado y se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2. 30 % de CH2Cl2/heptanos) para dar 4a (0.789 g. 76 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. Ms (ESI) 228.1 [(M+H)+].

Etapa 2. Carbonato de 2.4-si-(ferc-butil-dg)-3.5.6-d3-fenilmetilo (20). A una solucion de 4a (2.72 g. 12.0 mmol). trietilamina (3.33 ml. 23.9 mmol) y W,W-dimetilaminopiridina (73.0 mg. 0.598 mmol) en CH2Cl2 (30.0 ml) a 0 °C se le anadio cloroformiato de metilo (1.38 ml. 17.9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. a continuacion se diluyo con un 10 % de acetato de etilo/heptanos y se filtro a traves de un tapon de sflice. El tapon de sflice se aclaro a continuacion con un 10 % adicional de acetato de etilo/heptanos. El filtrado se combino. y se concentro al vado para proporcionar 20 (2.40 g. 70 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro que se transfirio sin purificacion.

Etapa 3. 2.4-Di-(terc-butil-dg-)3.6-d2-5-nitrofenol (21). A una solucion de 20 (2.40 g. 8.41 mmol) en acido sulfurico (1.00 ml) a 0 °C se le anadio una mezcla 1:1 de acido sulfurico y acido rntrico (2.00 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a continuacion a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuacion se anadio lentamente a agua con hielo con agitacion vigorosa. La suspension semilfquida resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color ambar que conterna una mezcla de regioisomeros. Este aceite impuro se recogio a continuacion en MeOH (50 ml) y se anadio KOH (1.54 g. 27.5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. a continuacion se acidifico a pH = 2 con HCl concentrado. La solucion resultante se extrajo con eter dietflico (3 x 100 ml). se seco (MgSO4). se filtro y se concentro. El residuo se purifico a continuacion mediante cromatograffa en columna (SiO2. 0-5 % de acetato de etilo/heptanos) para dar 21 (526 mg. 23 %) como un solido de color amarillo claro. MS (ESI) 270.3 [(M-H)-].

Etapa 4. 5-Amino-2.4-di-(terc-butil-dg)-3.6-d2-fenol (22). Una solucion de 21 (526 mg. 1.94 mmol) y formiato de amonio (489 mg. 7.75 mmol) en etanol (25.0 ml) se calento al punto de reflujo. En este momento. se anadio un 10 % de Pd/C (250 mg. 50 % humedo) en pequenas porciones y la mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrio a continuacion a temperatura ambiente. se diluyo con THF. se filtro a traves de Celite® y se concentro al vado para dar 22 (473 mg. 100 %) como un solido de color tostado. MS (ESI) 242.4 [(M+H)+].

Etapa 5. N-(2.4-Di-(terc-butil-dg-)3.6-d2-5-hidroxifenil)-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carboxamida (compuesto 110). A una solucion de 22 (250 mg. 1.04 mmol). acido 4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carbox^lico (23. adquirido de Matrix Scientific. 98.0 mg. 0.518 mmol) y N.N-diisopropiletilamina (181 |il. 1.04 mmol) en DMF (5.00 ml) se le anadio HATU (197 mg. 0.518 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuacion se diluyo con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos concentrados se lavaron con agua (3 x 20 ml). se secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron al vado. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna (SiO2. 0-70 % de acetato de etilo/heptanos) para dar el compuesto 110 (77.0 mg. 36 % de rendimiento) como un solido de color blanco. RMN de 1H (d6-DMSO. 400 MHz): 8 12.87 (s ancho. 1H). 11.80 (s. 1H). 9.18 (s. 1H). 8.86 (s. 1H). 8.32 (d. J= 8.2 Hz. 1H). 7.81 (t. J= 7.9 Hz. 1H). 7.76 (t. J= 8.2 Hz. 1H). 7.51 (t. J= 7.4 Hz. 1H). 7.10 (s. 0.2H)*; MS (ESI) 413.5 [(M+H)+]. *La senal de RMN de 1H NMR a 7.10 ppm indica aproximadamente el 80 % de incorporacion de deuterio en una de las dos posiciones de arilo deuterado. La ausencia de senales a 7.20 ppm y 1.37 ppm indica niveles elevados de incorporacion (>95 %) en las posiciones deuteradas restantes.

Ejemplo 2. Evaluacion de la estabilidad metabolica - Supersomes ™ de CYP3A4 humana

Ensayo SUPERSOMES™. Se prepararon soluciones madre 7.5 mM de compuestos de ensayo. compuesto 110 e ivacaftor. en DMSO. Las soluciones madre 7.5 mM se diluyeron a 50 mM en acetonitrilo (ACN). Supersomes™ de CYP3A4 humana (1000 pmol/ml. adquiridos de BD Gentest™ Products and Services) se diluyeron a 62.5 pmol/ml en tampon fosfato potasico 0.1 M. pH 7.4. que conterna MgCl2 3 mM. Los supersomes diluidos se anadieron a pocillos de una placa de polipropileno de 96 pocillos por triplicado. Una parte alfcuota de 10 ml del compuesto de ensayo 50 mM se anadio a los supersomes y la mezcla se precalento durante 10 minutos. Las reacciones se iniciaron mediante adicion de solucion de NADPH precalentada. El volumen de reaccion final fue 0.5 ml y conterna 50 pmol/ml de supersomes™ de CYP3A4. compuesto de ensayo 1.0 mM y NADPH 2 mM en tampon fosfato potasico 0.1 M. pH 7.4. y MgCl2 3 mM. Las mezclas de reaccion se incubaron a 37 °C. y se retiraron partes alfcuotas de 50 ml a los 0. 5. 10. 20 y 30 minutos y se anadieron a placas de 96 pocillos que conternan 50 ml de ACN enfriado con hielo con patron interno para detener las reacciones. Las placas se almacenaron a 4 °C durante 20 minutos despues de los cuales se anadieron 100 ml de agua a los pocillos de la placa antes del centrifugado para sedimentar proternas precipitadas. Los sobrenadantes se transfirieron a otra placa de 96 pocillos y se analizaron en busca de cantidades de compuesto original restante mediante LC-MS/MS usando un espectrometro de masas API 4000 de Applied Bio-

systems.

Analisis de datos: las semividas in vitro (valores de ti/2) para los compuestos de ensayo se calcularon a partir de las pendientes de la regresion lineal de la relacion LN(% de compuesto original restante) frente a tiempo de incubacion:

tt«2 in vitro = 0,693/k, donde k = -[pendiente de la regresion lineal de % de compuesto original restante (ln) frente a 5 tiempo de incubacion]

La figura 1 muestra un grafico del porcentaje de compuesto original restante a lo largo del tiempo para compuesto 110 y para ivacaftor en SUPERSOMES™ espedficos de P450 del citocromo humano. Los valores de t1/2, y el aumento porcentual (%A) en t1/2 promedio, se muestran en la tabla 4 a continuacion.

Tabla 4. Resultados de SUPERSOMES™ espedficos de P450 del citocromo humano in vitro

: ti/2 (min)

Compuesto: Experimento 1 Experimento 2 Experimento 3 Media ±SD %A

Ivacaftor: 5,2 6,0 5,8 5,7 + 0,4

Compuesto 110: 9,9 7,9 8,7 8,8 + 0,8 55 %

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La tabla 4 muestra que el compuesto 110 tiene una semivida un 55 % mas prolongada en el ensayo que el ivacaftor.

Sin descripcion adicional, se cree que un experto en la materia puede, usando la descripcion anterior y los ejemplos ilustrativos, fabricar y utilizar los compuestos de la presente invencion y poner en practica los procedimientos reivindicados. Debe entenderse que la descripcion anterior y los ejemplos presentan simplemente una descripcion 15 detallada de ciertas realizaciones preferidas.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula I:

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Formula I

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que

cada uno de X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 es independientemente hidrogeno o deuterio;

Y1, Y2e Y3 son CD3;

cada uno de Y4, Y5 e Y6 es independientemente CH3 o CD3; en el que el factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado es al menos 3500; y en el que cualquier atomo no designado como deuterio esta presente a su abundancia isotopica natural, a condicion de que el compuesto de formula I no sea el compuesto 100:

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Compuesto 100
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que X1, X2, X3 y X4 son iguales.
3. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que Y4, Y5 e Y6 son iguales.
4. El compuesto de la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que X6 y X7 son iguales.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X5 es deuterio.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y4, Y5 e Y6 son CD3.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X5 es hidrogeno.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y4, Y5 e Y6 son CH3.
9. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado es al menos 6000.
10. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado es al menos 6333,3.
11. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado es al menos 6466,7.
12. El compuesto de la reivindicacion 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el compuesto de formula I es uno cualquiera de los compuestos de la tabla dada a continuacion,

Comp n°

X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6

101

H H H H D H H CDs CD3 CD3 CD3 CD3 CD3

102

H H H H D H H CDs CD3 CD3 CH3 CH3 CH3

105

H H H H H H H CD3 CD3 CD3 CD3 CD3 CD3

106

H H H H H H H CD3 CD3 CD3 CH3 CH3 CH3

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicacion 1 o una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el compuesto de formula I es el compuesto de la tabla dada a continuacion,

Comp n°

X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6

106

H H H H H H H CD3 CD3 CD3 CH3 CH3 CH3

5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
14. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y un portador farmaceuticamente aceptable.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composicion de la reivindicacion 14 para su uso en el tratamiento de la fibrosis qrnstica.

10 16. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una composicion de la reivindicacion 14,

en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis qrnstica.
17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composicion de la reivindicacion 14 para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una composicion de la reivindicacion 14, 15 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).