CN112250627B - 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 - Google Patents
囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112250627B CN112250627B CN202011206272.9A CN202011206272A CN112250627B CN 112250627 B CN112250627 B CN 112250627B CN 202011206272 A CN202011206272 A CN 202011206272A CN 112250627 B CN112250627 B CN 112250627B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ring
- och
- independently
- alkyl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 title abstract description 49
- 102000012605 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Human genes 0.000 title description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 439
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 211
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 561
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 402
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 343
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 342
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 292
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 291
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 278
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 278
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 268
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 241
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 212
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 200
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 187
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 184
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 179
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 177
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 158
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 136
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 109
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 105
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 89
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 70
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 67
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical group C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- -1 azido, amino Chemical group 0.000 claims description 47
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 35
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 claims description 33
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 27
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000743 hydrocarbylene group Chemical group 0.000 claims description 25
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical group OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102100023419 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Human genes 0.000 abstract 1
- 102000008371 intracellularly ATP-gated chloride channel activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 139
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 133
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 130
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 118
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 93
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 43
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 40
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 40
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 37
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 37
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 32
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 31
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 9
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 7
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150029409 CFTR gene Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DIQOUXNTSMWQSA-RFZPGFLSSA-N (1r,4r)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1O[C@@]2([H])CN[C@]1([H])C2 DIQOUXNTSMWQSA-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- GYLMCBOAXJVARF-RITPCOANSA-N (1r,4s)-3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C[C@]2([H])NC[C@@]1([H])C2 GYLMCBOAXJVARF-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-KNVOCYPGSA-N (1r,5s)-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CC[C@@H]2CC[C@H]1N2 DGGKXQQCVPAUEA-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNWCWVQGCSQRA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1CCNC2CCCC21 CJNWCWVQGCSQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2CC21 HGWUUOXXAIISDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMLNAEPKTRCSRH-UHFFFAOYSA-N 5-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCNC2CC21 RMLNAEPKTRCSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006515 Anion channels Proteins 0.000 description 1
- 102000037829 Anion channels Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 102200128203 rs121908755 Human genes 0.000 description 1
- 102200128204 rs121909005 Human genes 0.000 description 1
- 102200128220 rs121909013 Human genes 0.000 description 1
- 102200132013 rs121909041 Human genes 0.000 description 1
- 102200132105 rs193922525 Human genes 0.000 description 1
- 102200132017 rs267606723 Human genes 0.000 description 1
- 102220020559 rs397508453 Human genes 0.000 description 1
- 102200132015 rs74503330 Human genes 0.000 description 1
- 102200084783 rs749452002 Human genes 0.000 description 1
- 102200128219 rs75527207 Human genes 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
- A61J1/035—Blister-type containers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
- C07D209/49—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本发明涉及囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂，本发明特征在于式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、W、X、Y、Z、n、o、p和q如本文所定义，其用于治疗CFTR介导的疾病，例如囊性纤维化。本发明的特征还在于药物组合物，其治疗方法和试剂盒。
Description
本申请是申请日为2015年10月6日，申请号为201580066301.7，名称为“囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119要求2014年10月6日提交的美国临时专利申请系列号62/060,182；2015年2月11日提交的美国临时专利申请系列号62/114,767和2015年4月27日提交的美国临时专利申请系列号62/153,120的优先权权益，所有申请的全部内容通过引用并入本文。
发明的技术领域
本发明的特征在于囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)调节剂，其药物组合物，治疗方法及试剂盒。
发明背景
囊性纤维化(CF)是隐性遗传病，其在美国影响大约30,000儿童和成人并且在欧洲影响大约30,000儿童和成人。尽管治疗CF有进步，但是不存在治愈。
在患有CF的患者中，在呼吸上皮细胞中内源性表达的CFTR突变引起顶部阴离子分泌(apical anion secretion)减少，导致离子和流体转运失衡。所引起的阴离子转运减少促进肺中的粘液蓄积增加，以及伴随的微生物感染，其最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常还遭受胃肠问题和胰腺功能不全的痛苦，其如果不经治疗，会导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育，而患有囊性纤维化的女性生育力下降。与两个拷贝的CF相关基因的严重效应相反，带有单拷贝的CF相关基因的个体表现出对霍乱和因腹泻所致脱水的抗性的增加-也许这解释了人群中相对高频率的CF基因的原因。
CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示多种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人(1990)Cell 61：863：870；和Kerem，B-S.等人(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今为止，已鉴别了CF基因中超过1000个致病性突变(http：//cftr2.org)。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的508位苯丙氨酸的缺失，通常将其称为F508del。这种突变发生在大约70％的囊性纤维化病例中，并与严重的疾病相关联。
F508del中508位残基的缺失阻止了初生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋白不能从ER中出来并转运至质膜。其结果是，膜中存在的通道数量远少于在表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了运输受损外，这种突变导致缺陷性通道门控。合起来，膜中通道数量的减少和缺陷性门控导致通过上皮的阴离子转运减少，从而导致缺陷性离子和流体转运。(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。然而，研究表明，膜中F508del数量的减少是功能性的，尽管其比野生型CFTR少。(Dalemans等人(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning等人，如上所述；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除F508del之外，CFTR中导致缺陷性运输、合成和/或通道门控的其它引起疾病的突变可被上调或下调以改变阴离子分泌，并且改变疾病进程和/或严重程度。
因此，需要CFTR介导疾病的新治疗。
发明概述
本发明特征在于式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环A为C6-C10芳基环；C3-C10环烃基环；或C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环B为C3-C10环烃基环；C6-C10芳基环；或C4-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环；C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、NR、O或S；或C3-C10环烃基环；
W为O、NR或S；
X为O或NR；
Y独立地为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
Z为NR或CHR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元任选且独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；OH；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5；
为单键或双键；
条件是含有环B和环C的部分在环A上的邻位取代。
本发明的特征还在于可以包括另外的试剂的其药物组合物和治疗CFTR介导疾病例如囊性纤维化的方法，所述方法包括给予需要其的个体式I的化合物。本发明的特征还在于包含式I的化合物的试剂盒。
附图简述
图1公开了在本发明的一个方面中患者可以具有的并且可通过本发明的化合物和组合物治疗的由名称、蛋白质名称和旧有名称(legacy name)表示的CFTR突变列表。
发明详述
定义
如本文所用，“CFTR”代表囊性纤维化跨膜转导调节因子。
如本文所用，“突变”可以指CFTR基因或CFTR蛋白突变。“CFTR突变”是指CFTR基因突变，并且“CFTR突变”是指CFTR蛋白突变。基因缺陷或突变，或基因核苷酸改变通常导致从该基因翻译的CFTR蛋白突变。
如本文所用，“F508del突变”或“F508del”为CFTR蛋白内的具体突变。该突变是缺失三个包含508位氨基酸苯丙氨酸密码子的核苷酸，导致产生缺失这种苯丙氨酸残基的CFTR蛋白。
如本文所用的术语“CFTR门控突变”是指CFTR突变，其导致产生CFTR蛋白，相比于正常CFTR，其主要缺陷是低通道开放概率(Van Goor，F.，Hadida S.和Grootenhuis P.，“Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of CysticFibrosis”，Top.Med.Chem.3：91-120(2008))。门控突变包括但不限于G551D、G178R、S549N、S549R、G551S、G970R、G1244E、S1251N、S1255P和G1349D。
如本文所用，对特定突变例如F508del为“纯合”的患者在每个等位基因上具有相同突变。
如本文所用，对特定突变例如F508del为“杂合”的患者在一个等位基因上具有该突变，在另一等位基因上具有不同突变。
如本文所用，术语“调节剂”是指增加生物化合物例如蛋白质活性的化合物。例如，CFTR调节剂为增加CFTR活性的化合物。由CFTR调节剂导致的活性增加可以通过校正剂机制或增强剂机制进行，如下所述。
如本文所用，术语“CFTR校正剂”是指增加细胞表面功能性CFTR蛋白的量，导致增强的离子转运的化合物。
如本文所用，术语“CFTR增强剂”是指增加位于细胞表面的CFTR蛋白的通道活性，导致增强的离子转运的化合物。
如本文所用，如在诱导CFTR活性中的术语“诱导”是指增加CFTR活性，不管通过校正剂、增强剂还是其他机制进行。
如本文所用，术语“活性药物成分”或“API”是指生物活性化合物。
“患者”、“个体(subject)”或“个体(individual)”互换使用并且是指人或非人动物。该术语包括哺乳动物，例如人。
术语″有效剂量″或″有效量″在本文中可互换使用并且是指给予的产生期望效果的量(例如，CF或CF症状改善或者CF或CF症状严重程度减轻)。严格的量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lloyd(1999)The Art，Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用，术语″治疗(treatment)″、″治疗(treating)″等一般是指个体CF或其症状改善，或者CF或其症状严重程度减轻。如本文所用的“治疗”包括但不限于下列：增加个体生长，增加体重增加，减少肺部粘液，改善胰腺和/或肝脏功能，减少胸部感染病例，和/或减少咳嗽或呼吸短促事件。改善或减轻这些疾病状态任一种的严重程度可以容易地根据本领域已知的标准方法和技术评估。
如本文所用，术语“与...组合”当是指两种或更多种化合物或试剂时是指给药顺序包括一种化合物或试剂在另一种化合物或试剂之前、同时或之后给予患者。
如本文所用，短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。
如本文所述，本发明组合物内的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，例如上面一般示出的，或者由本发明的特定类、子类和物种示例的(例如表1列出的化合物)。如本文所述，在式I-Id-ii中，式I-Id-ii的变体R1-R4包括具体基团，例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂芳基、杂环、环烃基和芳基等。除非另外指出，变体R1-R4的每个具体基团可被一个或多个基团任选取代，所述基团选自卤素、磷、OH、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、氟烷基、烷基、烯基、炔基、硝基、CN、羟基和(C1-C9亚烃基)-E，其中高至4个CH2单元独立地被下列替换O、S、SO2、SO、CO、NH、N-烷基、N-烯基或N-炔基，并且E为H、芳基、环烃基、杂环烃基、杂芳基、烷氧基、CN或CF3，进一步的，其中每个芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基被一个或多个基团任选取代，所述基团选自卤素、烷基、氨基、CN、烯基、炔基和烷氧基。
本领域技术人员将认识到本发明预想的取代基组合是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。如本文所用的术语″稳定的″是指当经历允许其制备、检测并优选其回收、纯化和用于本文公开的目的的一个或多个的用途的条件时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其它化学反应性条件的情况下在40℃或更低的温度保持至少一周时基本上不改变的化合物。当两个烷氧基基团与相同原子或相邻原子连接时，两个烷氧基基团可以与他们连接的原子一起形成环。
如本文所公开的取代基或变体(例如式I-Id-ii中的R和R1-R4)可选自多于一个具体基团。变体的一个具体基团可以包括或与相同变体的另一具体基团重叠，条件是从较宽的具体基团除去较窄的具体基团。也就是说，双重包括不存在。
通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指给定结构中氢基被具体取代基基团替换。具体取代基在上面定义中描述并且在下面其化合物和实施例的描述中描述。除非另外指出，任选取代的基团可以在基团的每个可取代位置具有取代基，并且当任意给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自具体基团的取代基取代时，在每个位置的取代基可以相同或不同。本领域技术人员将认识到本发明预想的取代基组合是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
如本文所用的短语″高至″是指零或等于或小于该短语后的数字的任意整数。例如，″高至3″是指0、1、2和3的任一个。
当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分数组合使用时，术语“约”和“大约”是指剂量、量或重量百分数，其是本领域技术人员认识的可提供与从具体剂量、量或重量百分数获得的相当的药理学效果。具体地，术语“约”或“大约”是指本领域技术人员确定的特定值的可接受的误差，这部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％内。
如本文所用的术语“相邻的”是指环上的位置，其中两个环原子彼此连接。两个环原子与介于其中的环原子不认为是相邻的，甚至当由于化合价，该介于其中的原子不允许取代时。
如本文所用的术语″脂族的″、″脂族基团″是指完全饱和或包含一个或多个不饱和单元的直链(即，未支化的)或支化的烃链。除非另外指出，脂族基团包含1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团包含1-6个脂族碳原子，并且在其它实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。合适的脂族基团包括但不限于线性或支化的取代或未取代的烷基、烯基、炔基基团。
如本文所用的术语“螺”是指两个-环系，其中两个环共享唯一一个共同原子。
术语″脂环″或“环烃基”是指单环、双环(稠合或螺)、三环(稠合或螺)或螺桨烷烃，其具有与分子剩余部分的单一连接点，并且为完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单元，但是在单环、双环或三环烃中的单个环都不是芳香族的。单一连接点可以在饱和或不饱和碳上。在一些实施方案中，″脂环″或“环烃基”是指完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单元的单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，但是单环C3-C8烃或稠合双环C8-C12烃中的单个环都不是芳香族的，并且其具有与分子剩余部分的单一连接点，其中所述双环环系中的任一单个环具有3-7个成员。
如本文所用，“烷基”基团是指含有1-20(例如，1-6或1-12)个碳原子的饱和烃基团。烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、n-戊基、n-庚基或2-乙基己基。
如本文所用，″烯基″基团是指包含2-20(例如，2-12、2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的烃基团。与烷基基团一样，烯基基团可以是直链或支链的。连接点可以在饱和碳或不饱和碳上。烯基基团的例子包括、但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基、和2-己烯基。
如本文所用，″炔基″基团是指包含2-20(例如，2-12、2-6或2-4)个碳原子和至少一个三键的烃基团。炔基基团可以是直链或支链的。连接点可以在饱和碳或不饱和碳上。炔基基团的例子包括、但不限于炔丙基和丁炔基。
如本文所用，“烷氧基”基团是指-O-烷基、O-烯基或O-炔基，其中烷基、烯基和炔基如上所定义。
如本文所用，“氟烷基”或“氟烷氧基”是指烷基或烷氧基，其中一个或多个氢被氟取代。
如本文所用，“氨基”是指NH2，其被一个或两个独立地选自烷基、环烃基和杂环烃基的基团任选取代。
如本文所用的术语“吸电子基团”是指原子或基团，其相对于氢为带负电的。参见例如，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，”JerryMarch，4th Ed.，John Wiley&Sons(1992)，e.g.，pp.14-16，18-19等。这种取代基的实例包括卤素，例如Cl、Br或F、CN、COOH、CF3等。
除非另外指出，如本文所用的术语″杂环″、″杂环基″、″杂脂环″、″杂环烃基″或″杂环″是指单环、双环(稠合或螺)、三环(稠合或螺)或螺桨烷环系，其中一个或多个环成员中的一个或多个环原子为独立选择的杂原子，并且系统中的单个环都不是芳香族的。杂环可以是饱和的或者可以包含一个或多个不饱和键。在一些实施方案中，″杂环″、″杂环基″、″杂脂环″、″杂环烃基″或″杂环″基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员为独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且环系中的每个环包含3-7个环成员。连接点可以在碳或杂原子上。
术语″杂原子″是指氧、硫、氮、磷或硅(包括，氮、硫、磷或硅的任意氧形式；任意碱性氮的季铵形式，或者；杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用的术语″不饱和的″是指具有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的部分。
如本文所用的术语″烷氧基″或″烷基硫基″是指前面定义的烷基基团，其通过氧(″烷氧基″)或硫(″烷基硫基″)原子连接于主要的碳链。
单独使用或者作为较大部分如″芳烷基″、″芳烷氧基″或″芳基氧基烷基″中的一部分的术语″芳基″是指单环、双环(稠合)和三环(稠合或螺)烃环系，其具有总计五至十四个环碳原子，其中系统中的至少一个环为芳香族的，并且其中系统中的每个环包含3-7个环碳原子。术语″芳基″可与术语″芳基环″互换使用。
单独使用或者作为较大部分如″杂芳烷基″或″杂芳基烷氧基″中的一部分的术语″杂芳基″是指单环、双环(稠合)、和三环(稠合或螺)环系，其具有总计五至十四个环成员，其中系统中的至少一个环为芳香族的，系统中的至少一个环包含一个或多个杂原子，并且其中系统中的每个环包含3-7个环成员。术语″杂芳基″可与术语″杂芳基环″或术语″杂芳族″互换使用。
术语″亚烃基″是指直链或支链烃，其可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有与分子剩余部分的两个连接点。
如本文所用的术语“前药”代表体内转化为本文列出的任一式的化合物的化合物。这种转化可以受例如在血液中水解或者在血液或组织中将前药形式酶转化为母体形式的影响。本发明化合物的前药可以例如为酰胺。可以用作本发明的前药的酰胺为苯基酰胺、脂族(C1-C24)酰胺、酰基氧基甲基酰胺、脲、氨基甲酸酯、和氨基酸酰胺。例如，含有NH基团的本发明的化合物在其前药形式中可以在这种位置被酰基化。其它前药形式包括酯，例如苯基酯、脂族(C1-C24)酯、酰基氧基甲基酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、和氨基酸酯。前药的深入讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of theA.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，和Judkins等人，Synthetic Communications 26(23)：4351-4367，1996，其每个以其整体通过引用并入本文。在一些实施方案中，本发明的特征在于本文列出的式或化合物的任一个的前药。
如本文所用的术语“电子等排体”或“生物电子等排体”是指化合物，其由于交换原子或原子基团以产生与母体化合物具有类似生物性质的新化合物。生物电子等排体替换可以是物理化学或拓扑基础的。例如，羧酸的电子等排体替换为CONHSO2(烷基或芳基)，例如CONHSO2Me。同电子排列性的其它讨论提供于R.Silverman，The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action，second edition，Elsevier Academic Press，2004，其以其整体通过引用并入本文。在一些实施方案中，本发明的特征在于本文列出的式或化合物的任一个的电子等排体。
在式和图中，横切环并连接于R基团例如下式中的R2的线
是指R基团可以与该环包括任何稠合环的任一碳连接，或者若适用，杂原子例如N，当化合价允许时。
在术语定义内，例如，R1至R3，当CH2单元或可交换地亚甲基单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR替换时；是指包括任何CH2单元，包括末端甲基或亚甲基基团内的CH2。例如，-CH2CH2CH2SH在C1-C9亚烃基-R4，其中高至四个CH2单元独立地被O、CO、S、SO、SO2或NR替换定义内，因为末端甲基基团的CH2单元已被S替换。类似用于这种定义，如-CH2CH2OH、-CH2CH2CN或-CH2CH2NH2。
除非另外指出，本文所述的结构还意指包括结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本发明范围内。在已分离外消旋混合物的对映异构体，但是绝对化学还未确定的情况下，化合物的结构以波浪线描述。
除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。因此，式I至Id-ii的化合物的互变异构体包括在本发明范围内。
在本申请的定义区别于通过引用并入的申请中的任何定义的情况下，本申请的定义代替通过引用并入的申请中的任何定义。
CFTR为cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其在多种细胞类型中表达，包括吸收上皮细胞和分泌上皮细胞，在所述细胞处它调整通过膜的阴离子流，以及其它离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对整个机体(包括呼吸和消化组织)中电解质转运的维持是关键性的。CFTR由大约1480个氨基酸组成，其编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白，每个跨膜结构域包含6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过调节通道活性和细胞运输的具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性的(R)-结构域连接。
在患有囊性纤维化的患者中，在内源性表达的CFTR中的突变引起顶部阴离子分泌(apical anion secretion)减少，导致离子和流体转运失衡。所引起的阴离子转运减少促进肺中的粘液蓄积增加，以及伴随的微生物感染，其最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常还遭受胃肠问题和胰腺功能不全的痛苦，其如果不经治疗，会导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育，而患有囊性纤维化的女性生育力下降。与两个拷贝的CF相关基因的严重效应相反，带有单拷贝的CF相关基因的个体表现出对霍乱和因腹泻所致脱水的抗性的增加-也许这解释了人群中相对高频率的CF基因的原因。
CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示多种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人(1990)Cell 61：863：870；和Kerem，B-S.等人(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今为止，已鉴别了CF基因中超过1000个致病性突变，如科学和医学文献所报道的。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的508位苯丙氨酸的缺失，通常将其称为F508del。这种突变发生在大约70％的囊性纤维化病例中，并与严重的疾病相关联。更完整的鉴定突变列表可以在www.cftr2.org中发现。
这些要素经由它们的选择性表达和细胞内定位，共同发挥作用以实现通过上皮的定向转运。氯离子吸收通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR以及在细胞底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道的协调活性而发生。氯离子从腔侧的次级主动转运导致细胞内氯离子的蓄积，然后所述氯离子能够经由Cl-通道被动离开细胞，导致向量转运(vectorialtransport)。底外侧表面上的Na+/2Cl-/K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和底外侧膜K+通道以及位于腔侧的CFTR的排列，经由位于腔侧的CFTR协调氯离子的分泌。因为水本身可能从不主动转运，所以它跨过上皮的流动依赖于由钠和氯离子大量流动所产生的微小跨上皮渗透梯度。
式I的化合物
在一些实施方案中，本发明特征在于式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环A为C6-C10芳基环；C3-C10环烃基环；或C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环B为C3-C10环烃基环；C6-C10芳基环；或C4-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环；C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、NR、O或S；或C3-C10环烃基环；
W为O、NR或S；
X为O或NR；
Y独立地为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
Z为NR或CHR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；OH；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5；
为单键或双键；
条件是含有环B和环C的部分在环A上的邻位取代。
在另一实施方案中，本发明的化合物为式I和所附定义的化合物，条件是：i)当环A为吲哚时，n不为零并且环B和C为未被CF3或卤素取代的芳基；ii)当环A为吡唑时，n不为零；iii)当环A为吡啶基时，环B和环C部分在吡啶基环的2-和3-位被取代，可互换地；和iv)当环A为咪唑时，环B部分在咪唑环的2-位被取代。
在一些实施方案中，本发明的化合物为药学上可接受的前药形式。
在一些实施方案中，环A为C6-C10芳基环，例如苯基、二氢化茚、1，2，3，4-四氢萘或萘。在一些实施方案中，环A为C3-C11杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR，例如吡啶基、吲哚、吲哚啉、异吲哚啉、吡唑、嘧啶、1，2，3，4-四氢喹啉、喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、吡咯烷、氮杂-吲哚、吡咯、噁唑、吡嗪、三唑、吲唑、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯、1H-苯并[d]咪唑或咪唑环。
在一些实施方案中，环A为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环A为
在一些实施方案中，环B为环烃基环，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。在一些实施方案中，环B为C6-C10芳基环，例如苯基。在一些实施方案中，环B为杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR，例如吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、吲哚啉、噻吩、二氢苯并呋喃、四氢呋喃、呋喃、吡嗪、吲唑、噻唑、吡啶-4(1H)-酮、吡咯烷酮、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为C6-C10芳基环，例如苯基、二氢化茚或萘。在一些实施方案中，环C为C3-C10环烃基环，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷或(1s，4s)-双环[2.2.1]庚烷。在一些实施方案中，环C为C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1-4个环原子独立地为N、NR、O或S，例如吲哚、异吲哚啉、吲哚啉、吡啶基、吡咯烷、2，5-二氢-1H-吡咯、吗啉、四氢-2H-吡喃、四氢呋喃、氧杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢环戊二烯并[b]吡咯、八氢-1H-吲哚、八氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶、(1s，4s)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[4.1.0]庚烷、(1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3，6-二氢-2H-吡喃或(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，X为NR。在一些实施方案中，X为NH。
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CRR，例如CH2、CH(C1-C6烷基)、CH(CH3)、或CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，(Y)o为键、O、NH、(CH2)m、O-(CH2)m，其中m＝1-4，CH(CH3)、O-CH(CH3)、O-CH(CH2CH3)、O-CH(CH3)CH2、O-C(CH3)2CH2、O-CH2CH2CH(CH3)、N(CH3)、NH-CH2、N(CH3)-CH2、NCH(CH3)2-CH2、N(CH2CH2CH3)-CH2、NH-CH(CH3)、N(CH3)-CH(CH3)或N(CH2CCH)-CH2CH2。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、氮杂环丁烷、吡唑或噻吩环，或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1-4个碳原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元任选且独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，环A为和n为1。在一些实施方案中，环A为/>n为1，和R1为tBu。在一些实施方案中，环A为/>n为1，和R1为苯基。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为苯基，和Y为O。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为tBu，和Y为O。在一些实施方案中，环A为/>环B为吡啶基，和环C为苯基。在一些实施方案中，R1为苯基、R2为氨基，和R3为CH3。
在一些实施方案中，环A为n为1，和R1为吡啶基。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为吡啶基，和o为0。在一些实施方案中，环A为/>环B为吡啶基，和环C为吡咯烷。
在一些实施方案中，环A为n为1，和R1为吡唑。在一些实施方案中，环A为n为1，R1为吡唑，和o为0。
在一些实施方案中，环A为n为1，和R1为环烃基。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为环烃基，和Y为O。在一些实施方案中，环A为/>环B为吡啶基，和环C为环烃基。在一些实施方案中，R1为环烃基，R2为烷氧基，和R3为CH3。
在一些实施方案中，环A为和n为1。在一些实施方案中，环A为/>n为1，和R1为苯基。在一些实施方案中，环A为/>n为1，和R1为tBu。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为苯基，和Y为O。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为tBu，和Y为O。在一个实施方案中，环A为/>环B为吡啶基，和环C为苯基。
在一些实施方案中，环A为和n为1。在一些实施方案中，环A为n为1，和R1为苯基。在一些实施方案中，环A为/>n为1，和R1为tBu。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为苯基，和Y为O。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为tBu，和Y为O。在一些实施方案中，环A为/>环B为吡啶基，和环C为苯基。
在一些实施方案中，环A为和n为1。在一些实施方案中，环A为n为1，和R1为苯基。在一些实施方案中，环A为/>n为1，和R1为tBu。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为苯基，和Y为O。在一些实施方案中，环A为/>n为1，R1为tBu，和Y为O。在一个实施方案中，环A为/>环B为吡啶基，和环C为苯基。
在一些实施方案中，本发明特征在于式I-i的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环A为C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环B为C3-C10杂芳基环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1-4个环原子任选地为N、O或S、或C3-C10环烃基环；
X为O或NR；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
Z为NR或CHR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5；
条件是含有环B和环C的部分在环A上的邻位取代。
在一些实施方案中，式I-i的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环A为吡啶基、吲哚、吲哚啉、异吲哚啉、吡唑、嘧啶、喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、吡咯烷、氮杂-吲哚、吡咯、噁唑、吡嗪、三唑、吲唑或咪唑环。
在一些实施方案中，环A为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环A为
在一些实施方案中，环B为吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃、噻唑、吡咯烷酮或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为/>
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、四氢-2H-吡喃、氮杂环庚烷、四氢呋喃、吡咯烷、萘、哌啶、氮杂环丁烷或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为/>
在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，X为NR。在一些实施方案中，X为NH。
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、氮杂环丁烷、吡唑或噻吩环、或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1-4个环原子任选地为O、S、N或NR；和(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 />或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，式I的化合物为式I-ii的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环A为C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环B为C6-C10芳基环；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1-4个环原子任选地为N、O或S，或C3-C10环烃基环；
X为O或NR；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
Z为NR或CHR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5；
条件是含有环B和环C的部分在环A上的邻位取代。
在一些实施方案中，式I-ii的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环A为吡啶基、吲哚、吲哚啉、异吲哚啉、吡唑、嘧啶、喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、吡咯烷、氮杂-吲哚、吡咯、噁唑、吡嗪、三唑、吲唑或咪唑环。
在一些实施方案中，环A为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环A为/>
在一些实施方案中，环B为苯基或萘。
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘、哌啶、氮杂环丁烷或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，X为O。在另一实施方案中，X为NR。在一些实施方案中，X为NH。
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、氮杂环丁烷、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、/>/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，或C3-C10环烃基环；
X为O或NR；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1或2；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ia的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘、哌啶或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为/>
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、 />
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，环B为苯基。在一些实施方案中，环B和环C为苯基。在一些实施方案中，R1为tBu。在一些实施方案中，环B和环C为苯基，且R1为tBu。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，环B和环C为苯基，R1为tBu，和Y为CH2。在一些实施方案中，环B、环C，和R1为苯基，且Y为CH2。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ia-i的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C3-C10杂芳基环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S、或C3-C10环烃基环；
X为O或NR；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1或2；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ia-i的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘、哌啶或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为/>
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ia-ii的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S、或C3-C10环烃基环；
X为O或NR；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1或2；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ia-ii的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘。
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘、哌啶或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为/>
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，式I的化合物为式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S、或C3-C10单-或双环环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、萘、吡咯烷或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为/>
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，环B为吡啶基。在一些实施方案中，环B为苯基。在一些实施方案中，环B和环C为苯基。在一些实施方案中，环B为吡啶基且环C为苯基。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为O。
在一些实施方案中，R1为芳基。在一些实施方案中，环B、环C，和R1为苯基。在一些实施方案中，环B为吡啶基、环C为苯基，和R1为苯基。在一些实施方案中，环B、环C，和R1为苯基，和Y为CH2。在一些实施方案中，环B、环C，和R1为苯基，和Y为O。在一些实施方案中，环B为吡啶基、环C为苯基、R1为苯基，和Y为CH2。在一些实施方案中，环B为吡啶基、环C为苯基、R1为苯基，和Y为O。
在一些实施方案中，环C为杂环。在一些实施方案中，环C为吡咯烷。在一些实施方案中，环C为哌啶。在一些实施方案中，环B为吡啶基、环C为杂环。在一些实施方案中，环B为吡啶基、环C为杂环烃基，和R1为苯基。在一些实施方案中，环B为苯基、环C为杂环烃基，和R1为苯基。
在一些实施方案中，R1为杂芳基。在一些实施方案中，环C为吡咯烷，且R1为杂芳基。在一些实施方案中，环C为吡咯烷，且R1为吡咯。在一些实施方案中，环B为吡啶基、环C为吡咯烷，和R1为杂芳基。在一些实施方案中，环B为吡啶基、环C为杂环烃基，和R1为吡啶基。
在一些实施方案中，R1为环烃基。在一些实施方案中，环B为吡啶基，且R1为环烃基。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-i的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C3-C10杂芳基环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S、或C3-C10环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-i的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、萘、吡咯烷或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-ii的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S、或C3-C10环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-ii的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘。
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、萘、吡咯烷或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、/>
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-iii的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，并且其中环C上的一个氮为与吡啶环的连接点；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-iii的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为吲哚、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、吲哚啉、异吲哚啉或吡咯烷。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环、或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、/>/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、/>
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，和n为1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-iii-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C3-C10杂芳基环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，并且其中环C上的一个氮为与吡啶环的连接点；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-iii-1的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为吲哚、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、吲哚啉、异吲哚啉或吡咯烷。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，和n为1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-iii-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环；
环C为C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，并且其中环C上的一个氮为与吡啶环的连接点；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-iii-2的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘。
在一些实施方案中，环C为吲哚、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、吲哚啉、异吲哚啉或吡咯烷。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、/> />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，和n为1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-iv的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，并且其中环C上的一个氮为与吡啶环的连接点；
R1为C6-C10芳基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-iv的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为吲哚、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、吲哚啉、异吲哚啉或吡咯烷。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，R1为苯基、噻吩、吡啶或吡唑。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为 />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、/>
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-iv-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C3-C10杂芳基环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，并且其中环C上的一个氮为与吡啶环的连接点；
R1为C6-C10芳基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，式Ib-iv-1的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环C为吲哚、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、吲哚啉、异吲哚啉或吡咯烷。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，R1为苯基、噻吩、吡啶或吡唑。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为 />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、/>
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-iv-2的化合物：
Ib-iv-2
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环；
环C为C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，并且其中环C上的一个氮为与吡啶环的连接点；
R1为C6-C10芳基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-iv-2的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘。
在一些实施方案中，环C为吲哚、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环丁烷、吲哚啉、异吲哚啉或吡咯烷。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为
在一些实施方案中，R1为苯基、噻吩、吡啶或吡唑。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-v的化合物：
Ib-v
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-v的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、/>/>/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 />或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，和n为1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-v-1的化合物：
Ib-v-1
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C3-C10杂芳基环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-v-1的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，和n为1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-v-2的化合物：
Ib-v-2
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-v-2的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、/> 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为C1、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，和n为1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，n为1，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-vi的化合物：
Ib-vi
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R1为C6-C10芳基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-vi的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，R1为苯基、噻吩、吡啶或吡唑。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为/>/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-vi-1的化合物：
Ib-vi-1
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C3-C10杂芳基环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R1为C6-C10芳基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-vi-1的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，R1为苯基、噻吩、吡啶或吡唑。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为/>/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2.。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-vi-2的化合物：
Ib-vi-2
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环；
R1为C6-C10芳基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-vi-2的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘。
在一些实施方案中，R1为苯基、噻吩、吡啶或吡唑。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为/> />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R2为氨基或烷基，和p为0或1。在一些实施方案中，R1为苯基、吡啶或吡唑，R3为烷基，例如甲基，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-vii的化合物：
Ib-vii
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R5为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2、3、4或5；和
r为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-vii的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R5为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R5为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH2C(CH3)3OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、
在一些实施方案中，r为0。在一些实施方案中，r为1。在一些实施方案中，r为2。在一些实施方案中，r为3。在一些实施方案中，r为4。在一些实施方案中，r为5。
在一些实施方案中，R5为卤素或烷氧基。在一些实施方案中，R2为氨基或烷基，R5为卤素或烷氧基，r为1或2，和p为0或1。在一些实施方案中，R5为卤素或烷氧基，R3为烷基，例如甲基，r为1或2，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-viii的化合物：
Ib-viii
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R5为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2、3、4或5；和
r为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-viii的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为 />
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R5为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R5为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH2C(CH3)3OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、
在一些实施方案中，r为0。在一些实施方案中，r为1。在一些实施方案中，r为2。在一些实施方案中，r为3。在一些实施方案中，r为4。在一些实施方案中，r为5。
在一些实施方案中，R5为卤素或烷氧基。在一些实施方案中，R2为氨基或烷基，R5为卤素或烷氧基，r为1或2，和p为0或1。在一些实施方案中，R5为卤素或烷氧基，R3为烷基，例如甲基，r为1或2，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ib-ix的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R5为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
p为0、1、2或3；
q为0、1、2、3、4或5；和
r为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ib-ix的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中高至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，R5为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R5为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH2C(CH3)3OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、
在一些实施方案中，r为0。在一些实施方案中，r为1。在一些实施方案中，r为2。在一些实施方案中，r为3。在一些实施方案中，r为4。在一些实施方案中，r为5。
在一些实施方案中，R5为卤素或烷氧基。在一些实施方案中，R2为氨基或烷基，R5为卤素或烷氧基，r为1或2，和p为0或1。在一些实施方案中，R5为卤素或烷氧基，R3为烷基，例如甲基，r为1或2，和q为1、2、3或4。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ic的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，或C3-C10环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为0、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ic的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为 />
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1的化合物显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、/>/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，环B为苯基。在一些实施方案中，环C为苯基。在一些实施方案中，环B和环C为苯基。在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为F。在一些实施方案中，R1为OCH3。在一些实施方案中，R2为氨基。在一些实施方案中，R3为CH3。在一些实施方案中，R2为氨基，且R3为CH3。在一些实施方案中，Y为CH3。在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，R1为F，R2为氨基，R3为CH3，和Y为CH2。在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，R1为F，R2为氨基，R3为CH3，和Y为O。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Ic-i的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C3-C10杂芳基环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，或C3-C10环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ic-i的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为/>
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在其它实施方案中，本发明特征在于式Ic-ii的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，或C3-C10环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Ic-ii的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘。
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Id的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S，或C3-C10环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Id的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为/>
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为/>
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，环B为苯基。在一些实施方案中，环B为吡啶基。在一些实施方案中，环C为苯基。在一些实施方案中，环B和环C为苯基。在一些实施方案中，环B为吡啶基，且环C为苯基。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，R2为氨基。在一些实施方案中，R2为OH。在一些实施方案中，R2为OCH3。在一些实施方案中，R3为CH3。在一些实施方案中，R2为氨基，且R3为CH3。在一些实施方案中，环B为吡啶基，环C为苯基，和Y为CH2。在一些实施方案中，环B为吡啶基，环C为苯基，和Y为O。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Id-i的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C3-C10杂芳基环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S、或C3-C10环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Id-i的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、氮杂-吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃或喹啉。
在一些实施方案中，环B为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环B为
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为/>
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在一些实施方案中，本发明特征在于式Id-ii的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S、或C3-C10环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；SiR3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C1-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，式Id-ii的化合物以药学上可接受的前药存在。
在一些实施方案中，环B为苯基或萘。
在一些实施方案中，环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘或二氢化茚。
在一些实施方案中，环C为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，环C为 />
在一些实施方案中，Y为O。在一些实施方案中，Y为CH2。在一些实施方案中，Y为CH(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，Y为CH(CH3)。在一些实施方案中，Y为CH(CH2CH3)。在一些实施方案中，Y为NR，例如NH、N(C1-C6炔基)或N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基、或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、吡唑或噻吩环或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR，其中所有环任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基，和C3-C10杂环烃基。
在一些实施方案中，R1为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R1为CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、OCH2CH2OCH2CH3、 />/>/>
在一些实施方案中，R2为卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C3-C10杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
在一些实施方案中，R2为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R2为Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2CH3、N(CH3)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH2CH2CH3、＝O、CH3SO2、CH3SO2NH、CF3CONH、CH3CONH、CH3CON(CH3)、tBuOCONH、(CH3)2CHOCONH、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OCF3、OCHF2、OC(CH3)3、OCH2CH2tBu、NHCH(CH3)(CH2CH2CH3)、OCH(CH3)2、NH(CH2)2O(CH2)2CH3、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、N(CH3)CH2CH2CH2OCH3、NHCH2CH2COOH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
在一些实施方案中，R3为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10杂芳基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR。
在一些实施方案中，R3为由表1化合物中显示的相应部分代表的基团。例如，R3为Cl、I、氘、F、CN、CH3、OH、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2、CO2H、CO2NH2、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CH2CONH2、CO2CH3、-CH2N(CH3)2、CO2tBu、tBu、＝CH2、＝O、
在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
在另一实施方案中，本发明提供含有其同位素标记形式的式I至Id-ii的化合物。式I至Id-ii的化合物的同位素标记形式与该化合物相同，除了化合物的一个或多个原子已经被具有与通常以更大天然丰度存在的原子的原子量或原子序数不同的原子量或原子序数的一个或多个原子替换。容易商购的并且可以通过公知方法并入式I至Id-ii的化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有一个或多个上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式I至Id-ii的化合物，其前药，或药学上可接受的盐，旨在为本发明的一部分。式I至Id-ii的同位素标记化合物可以许多有益方式使用。例如，已经并入例如放射性同位素例如3H或14C的式I至In-i的同位素标记化合物适合用于药物和/或底物组织分布试验。这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)，是特别优选的，因为简单的制备和优秀的可检测性。在式I至Id-ii的化合物中并入较重同位素，例如，氘(2H)，具有治疗优势，因为这种同位素标记化合物的较高的代谢稳定性。较高的代谢稳定性直接转变为增加的体内半衰期或降低的剂量，其在大部分情况下代表本发明的优选实施方案。式I至Id-ii的同位素标记化合物通常可通过实施本文中合成方案和相关描述，实施例部分，和制备部分中公开的程序，用容易获得的同位素标记的反应物替换非同位素标记的反应物制备。
氘(2H)也可以并入式I至Id-ii的化合物，以便通过主要动力学同位素效应处理化合物的氧化代谢。主要动力学同位素效应为改变化学反应速率，这由交换同位素核产生，交换同位素核又由该同位素交换后共价键形成所必须的基态能量改变引起。交换较重同位素通常导致降低化学键的基态能量，并因此导致限速键破坏减少。如果键破坏发生在延多产物反应坐标鞍点区域内或附近，可实质上改变产物分布比。为了解释：如果将氘与碳原子在不可交换位置处键合，kM/kD的率差＝2-7是典型的。如果该率差成功用于易受氧化影响的式I至Id-ii的化合物，该化合物的体内特征可以剧烈改变并且导致改善的药代动力学性质。对于进一步的讨论，参见S.L.Harbeson和R.D.Tung，Deuterium In Drug Discovery andDevelopment，Ann.Rep.Med.Chem.2011，46，403-417，其以其整体通过引用并入本文。
当发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图将药代动力学参数最佳化同时保持所需体外性质。可合理假设具有差药代动力学特征的许多化合物易受氧化代谢影响。目前可得的体外肝微粒体试验提供该类型氧化代谢过程的有价值信息，其又允许具有改善的稳定性至耐受这种氧化代谢的氘代的式I至Id-ii的化合物的合理设计。从而获得式I至Id-ii的化合物的药代动力学特征的显著改善，并且可以定量表达，在增加的体内半衰期(t1/2)、最大治疗效果的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下面积(AUC)，和生物利用度方面；和在降低的清除率、剂量和材料成本方面。
下列旨在例示上述：将具有多个潜在氧化代谢攻击位点，例如，苄基的氢原子和与氮原子键合的氢原子的式I至Id-ii的化合物制备为一系列类似物，其中多个氢原子组合被氘原子替换，使得一些、大部分或所有这些氢原子被氘原子替换。半衰期测定使得能够有利和精确测定提高氧化代谢耐受得到改善的程度。以这种方式，测定母体化合物的半衰期可延长高至100％，由该类型的氘-氢交换导致。
式I至Id-ii的化合物的氘-氢交换也可用于实现起始化合物代谢谱的有利修饰，以便减少或消除不需要的毒性代谢。例如，如果毒性代谢物由氧化碳-氢(C-H)键断裂产生，可合理假设氘代类似物将极大地减少或消除不想要的代谢物的产生，即使特定氧化不是速率决定步骤。关于氘-氢交换的本领域的进一步信息可发现于，例如Hanzlik等人，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等人，J.Org.Chem.52，3326-3334，1987，Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等人，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等人Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
在一些实施方案中，式I的化合物选自表1：
表1.
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一个实施方案中，本发明特征在于下面编号的实施方案中的任一个。
1.在一个实施方案中，本发明特征在于式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，在每次出现时独立地：
环A为C6-C10单-或双环芳基环，或者C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；
环B为C6-C10芳基环或C5-C10杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；
环C为C6-C10单-或双环芳基环，C4-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中任何位置的1-4个碳原子可以被N、O或S替换，或者C3-C10单-或双环环烃基环；
X为O或NR；
Y为CR2、O、S、SO、SO2，或NR；
Z为NR或CR2；
R1为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或C3-C8环烃基，所有四个可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R1与和他们连接的原子一起形成C5-C8环或杂环，其中高至2个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；
R2为卤素、OH、氨基、叠氮基、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR，C3-C8环烃基；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
R3为卤素、CN、CO2R、C1-C6烷基、烯基、炔基，或者氟烷基；C1-C6烷氧基、环烷氧基，或者氟烷氧基；C6-C10单-或双环芳基或C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换，二者均可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R3可形成＝CH2或＝O基团；
R4为H、CF3、CO2R、OH、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、卤素，或者SO2R；
R为H、OH、C1-C6烷基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2，或3；
p为0、1、2，或3；和
q为0、1、2、3、4，或5；
条件是含有环B和环C的部分在环A上的邻位取代。
2.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1的化合物，其中环A为吡啶基、吲哚、吲哚啉、异吲哚啉、吡唑、嘧啶、苯基、喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、吡咯烷、氮杂-吲哚、吡咯、噁唑、吡嗪、三唑、苯并咪唑、吲唑，或者咪唑环。
3.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1或2的化合物，其中环A选自 或者
4.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-3中任一项的化合物，其中环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃、吡嗪、吲唑、噻唑、吡啶-4(1H)-酮、吡咯烷酮，或者喹啉。
5.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-4中任一项的化合物，其中环B选自 或者/>
6.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-5中任一项的化合物，其中环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘、哌啶、氮杂环丁烷，或者二氢化茚。
7.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-6中任一项的化合物，其中环C为 />或者/>
8.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-7中任一项的化合物，其中Y为O。
9.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-7中任一项的化合物，其中Y为CH2。
10.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-7中任一项的化合物，其中Y为CH(C1-C6烷基)。
11.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-7中任一项的化合物，其中Y为CH(CH3)。
12.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-7中任一项的化合物，其中Y为CH(CH2CH3)。
13.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-7中任一项的化合物，其中Y为N(C1-C6烷基)。
14.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-7中任一项的化合物，其中Y为N(CH3)。
15.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-14中任一项的化合物，其中R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基，或者苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚、氮杂环丁烷，或者噻吩环，其中所有环可被下列取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂环烃基，或者(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
16.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-15中任一项的化合物，其中R1选自CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、/>/>/>或者/>
17.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-16中任一项的化合物，其中R2选自卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C5-C10单-或双环杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
18.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-17中任一项的化合物，其中R2选自Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH(CH3)2、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、或者CO2H。
19.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-18中任一项的化合物，其中R3选自卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基，或者C5-C10单-或双环杂芳基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换。
20.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-19中任一项的化合物，其中R3选自Cl、F、CN、CH3、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CO2CH3、tBu、 或者/>
21.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-20中任一项的化合物，其中o为0。
22.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-20中任一项的化合物，其中o为1。
23.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-20中任一项的化合物，其中o为2。
24.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-23中任一项的化合物，其中n为0。
25.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-23中任一项的化合物，其中n为1。
26.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-23中任一项的化合物，其中n为2。
27.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-26中任一项的化合物，其中p为0。
28.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-26中任一项的化合物，其中p为1。
29.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1-26中任一项的化合物，其中p为2。
30.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1的化合物，其中所述化合物为式Ia的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，在每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C5-C10杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；
环C为C6-C10单-或双环芳基环、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中任何位置的1-4个碳原子可以被N、O或S替换，或者C3-C10单-或双环环烃基环；
X为O或NR；
Y为CR2、O、S、SO、SO2，或者NR；
R1为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或C3-C8环烃基，所有四个可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R1与和他们连接的原子一起形成C5-C8环或杂环，其中高至2个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；
R2为卤素、OH、氨基、叠氮基、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR，C3-C8环烃基；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
R3为卤素、CN、CO2R、C1-C6烷基、烯基、炔基，或者氟烷基；C1-C6烷氧基、环烷氧基，或者氟烷氧基；C6-C10单-或双环芳基或C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换，二者均可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R3可形成＝CH2或＝O基团；
R4为H、CF3、CO2R、OH、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、卤素，或者SO2R；
R为H、OH、C1-C6烷基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2，或3；
p为0、1、2，或3；和
q为0、1、2、3、4，或5。
31.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30的化合物，其中环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃、吡嗪、吲唑、噻唑、吡啶-4(1H)-酮、吡咯烷酮，或者喹啉。
32.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30或31的化合物，其中环B选自 或者/>
33.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-32中任一项的化合物，其中环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘、哌啶，或者二氢化茚。
34.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-33中任一项的化合物，其中环C为 /> 或者/>
35.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-34中任一项的化合物，其中Y为O。
36.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-34中任一项的化合物，其中Y为CH2。
37.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-34中任一项的化合物，其中Y为CH(C1-C6烷基)。
38.权利要求30的化合物，其中Y为CH(CH3)。
39.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-34中任一项的化合物，其中Y为CH(CH2CH3)。
40.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-39中任一项的化合物，其中R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基，或者苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚，或者噻吩环、其中所有环可被下列取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂环烃基，或者(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
41.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-40中任一项的化合物，其中R1选自CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、/>
/>
/>
或者/>
42.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-41中任一项的化合物，其中R2选自卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C5-C10单-或双环杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
43.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-42中任一项的化合物，其中R2选自Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH(CH3)2、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、或者CO2H。
44.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-43中任一项的化合物，其中R3选自卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基，或者C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换。
45.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-44中任一项的化合物，其中R3选自C1、F、CN、CH3、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CO2CH3、tBu、＝CH2、＝O、 />或者/>
46.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-45中任一项的化合物，其中o为0。
47.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-45中任一项的化合物，其中o为1。
48.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-47中任一项的化合物，其中n为0。
49.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-47中任一项的化合物，其中n为1。
50.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-47中任一项的化合物，其中n为2。
51.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-50中任一项的化合物，其中p为0。
52.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-50中任一项的化合物，其中p为1。
53.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-50中任一项的化合物，其中p为2。
54.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-53中任一项的化合物，其中环B为苯基。
55.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案30-54中任一项的化合物，其中环B和环C为苯基。
56.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1的化合物，其中所述化合物为式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，在每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C5-C10杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；
环C为C6-C10单-或双环芳基环、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中任何位置的1-4个碳原子可以被N、O或S替换，或者C3-C10单-或双环环烃基环；
Y为CR2、O、S、SO、SO2，或者NR；
R1为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或C3-C8环烃基，所有四个可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R1与和他们连接的原子一起形成C5-C8环或杂环，其中高至2个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；
R2为卤素、OH、氨基、叠氮基、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR，C3-C8环烃基；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
R3为卤素、CN、CO2R、C1-C6烷基、烯基、炔基，或者氟烷基；C1-C6烷氧基、环烷氧基，或者氟烷氧基；C6-C10单-或双环芳基或C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换，二者均可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R3可形成＝CH2或＝O基团；
R4为H、CF3、CO2R、OH、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、卤素，或者SO2R；
R为H、OH、C1-C6烷基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2，或3；
p为0、1、2，或3；和
q为0、1、2、3、4，或5。
57.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56的化合物，其中环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃、吡嗪、吲唑、噻唑、吡啶-4(1H)-酮、吡咯烷酮，或者喹啉。
58.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56或57的化合物，其中环B选自/> 或者/>
59.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-58中任一项的化合物，其中环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘，或者二氢化茚。
60.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-59中任一项的化合物，其中环C为 或者/>
61.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-60中任一项的化合物，其中Y为O。
62.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-60中任一项的化合物，其中Y为CH2。
63.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-60中任一项的化合物，其中Y为CH(C1-C6烷基)。
64.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-60中任一项的化合物，其中Y为CH(CH3)。
65.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-60中任一项的化合物，其中Y为CH(CH2CH3)。
66.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-65中任一项的化合物，其中R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基，或者苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚，或者噻吩环，其中所有环可被下列取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂环烃基，或者(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
67.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-66中任一项的化合物，其中R1选自CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、 />/> 或者/>
68.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-67中任一项的化合物，其中R2选自卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C5-C10单-或双环杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
69.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-68中任一项的化合物，其中R2选自Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH(CH3)2、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、或者CO2H。
70.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-69中任一项的化合物，其中R3选自卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基，或者C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换。
71.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-70中任一项的化合物，其中R3选自Cl、F、CN、CH3、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CO2CH3、tBu、＝CH2、＝O、 或者/>
72.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-71中任一项的化合物，其中o为0。
73.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-71中任一项的化合物，其中o为1。
74.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-71中任一项的化合物，其中o为2。
75.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-74中任一项的化合物，其中n为0。
76.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-74中任一项的化合物，其中n为1。
77.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-74中任一项的化合物，其中n为2。
78.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-77中任一项的化合物，其中p为0。
79.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-77中任一项的化合物，其中p为1。
80.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-77中任一项的化合物，其中p为2。
81.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-80中任一项的化合物，其中环B为吡啶基。
82.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-81中任一项的化合物，其中环B为苯基。
83.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案56-82中任一项的化合物，其中环B和环C为苯基。
84.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1的化合物，其中所述化合物为式Ic的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，在每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C5-C10杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；
环C为C6-C10单-或双环芳基环、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中任何位置的1-4个碳原子可以被N、O或S替换，或者C3-C10单-或双环环烃基环；
Y为CR2、O、S、SO、SO2，或者NR；
R1为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或C3-C8环烃基，所有四个可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R1与和他们连接的原子一起形成C5-C8环或杂环，其中高至2个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；
R2为卤素、OH、氨基、叠氮基、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR，C3-C8环烃基；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
R3为卤素、CN、CO2R、C1-C6烷基、烯基、炔基，或者氟烷基；C1-C6烷氧基、环烷氧基，或者氟烷氧基；C6-C10单-或双环芳基或C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换，二者均可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R3可形成＝CH2或＝O基团；
R4为H、CF3、CO2R、OH、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、卤素，或者SO2R；
R为H、OH、C1-C6烷基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2，或3；
p为0、1、2，或3；和
q为0、1、2、3、4，或5。
85.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84的化合物，其中环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃、吡嗪、吲唑、噻唑、吡啶-4(1H)-酮、吡咯烷酮，或者喹啉。
86.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84或85的化合物，其中环B选自 或者/>
87.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-86中任一项的化合物，其中环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘，或者二氢化茚。
88.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-87中任一项的化合物，其中环C为/> 或者/>
89.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-88中任一项的化合物，其中Y为O。
90.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-88中任一项的化合物，其中Y为CH2。
91.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-88中任一项的化合物，其中Y为CH(C1-C6烷基)。
92.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-88中任一项的化合物，其中Y为CH(CH3)。
93.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-88中任一项的化合物，其中Y为CH(CH2CH3)。
94.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-93中任一项的化合物，其中R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基，或者苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚，或者噻吩环，其中所有环可被下列取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂环烃基，或者(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
95.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-94中任一项的化合物，其中R1选自CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、 />/>或者/>
96.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-95中任一项的化合物，其中R2选自卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C5-C10单-或双环杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
97.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-96中任一项的化合物，其中R2选自Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH(CH3)2、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、或者CO2H。
98.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-97中任一项的化合物，其中R3选自卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基，或者C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换。
99.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-98中任一项的化合物，其中R3选自Cl、F、CN、CH3、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CO2CH3、tBu、＝CH2、＝O、 或者/>
100.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-99中任一项的化合物，其中o为0。
101.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-99中任一项的化合物，其中o为1。
102.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-99中任一项的化合物，其中o为2。
103.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-102中任一项的化合物，其中n为0。
104.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-102中任一项的化合物，其中n为1。
105.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-102中任一项的化合物，其中n为2。
106.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-105中任一项的化合物，其中p为0。
107.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-105中任一项的化合物，其中p为1。
108.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-105中任一项的化合物，其中p为2。
109.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-108中任一项的化合物，其中环B为苯基。
110.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-109中任一项的化合物，其中环C为苯基。
111.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案84-110中任一项的化合物，其中环B和环C为苯基。
112.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1的化合物，其中所述化合物为式Id的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，在每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C5-C10杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；
环C为C6-C10单-或双环芳基环、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中任何位置的1-4个碳原子可以被N、O或S替换，或者C3-C10单-或双环环烃基环；
Y为CR2、O、S、SO、SO2，或者NR；
R1为卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或C3-C8环烃基，所有四个可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R1与和他们连接的原子一起形成C5-C8环或杂环，其中高至2个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；
R2为卤素、OH、氨基、叠氮基、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基或杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR，C3-C8环烃基；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
R3为卤素、CN、CO2R、C1-C6烷基、烯基、炔基，或者氟烷基；C1-C6烷氧基、环烷氧基，或者氟烷氧基；C6-C10单-或双环芳基或C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换，二者均可被下列取代：卤素、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、CN、CO2H、氨基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C5-C10单-或双环杂环烃基，其中高至4个碳原子可被下列替换：O、S，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；或两个R3可形成＝CH2或＝O基团；
R4为H、CF3、CO2R、OH、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、卤素，或者SO2R；
R为H、OH、C1-C6烷基、C6-C10单-或双环芳基、C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换；C3-C8环烃基或杂环烃基，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S，或者NR；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2，或3；
p为0、1、2，或3；和
q为0、1、2、3、4，或5。
113.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112的化合物，其中环B为苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃、吡嗪、吲唑、噻唑、吡啶-4(1H)-酮、吡咯烷酮，或者喹啉。
114.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112或113的化合物，其中环B选自 或者/>
115.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-114中任一项的化合物，其中环C为苯基、吲哚、环烃基、吡啶基、吡咯烷、萘，或者二氢化茚。
116.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-115中任一项的化合物，其中环C为 /> 或者/>
117.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-116中任一项的化合物，其中Y为O。
118.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-116中任一项的化合物，其中Y为CH2。
119.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-116中任一项的化合物，其中Y为CH(C1-C6烷基)。
120.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-116中任一项的化合物，其中Y为CH(CH3)。
121.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-116中任一项的化合物，其中Y为CH(CH2CH3)。
122.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-121中任一项的化合物，其中R1为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烃基，或者苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂-吲哚，或者噻吩环，其中所有环可被下列取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C5-C10杂芳基、C5-C10杂环烃基，或者(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
123.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-122中任一项的化合物，其中R1选自CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、 />/>或者/>
124.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-123中任一项的化合物，其中R2选自卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基或氟烷氧基、C5-C10单-或双环杂环，其中高至4个碳原子可以被下列替换：O、S、N，或者NR；或(C1-C8烷基)-R4，其中高至三个CH2单元可以被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR。
125.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-124中任一项的化合物，其中R2选自Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH(CH3)2、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、或者CO2H。
126.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-125中任一项的化合物，其中R3选自卤素、CN、C1-C6烷基或氟烷基、C1-C6烷氧基，或者C5-C10单-或双环杂芳基，其中高至4个碳原子可以被O、S、N或NR替换。
127.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-126中任一项的化合物，其中R3选自Cl、F、CN、CH3、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CO2CH3、tBu、＝CH2、＝O、 或者/>
128.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-127中任一项的化合物，其中o为0。
129.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-127中任一项的化合物，其中o为1。
130.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-127中任一项的化合物，其中o为2。
131.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-130中任一项的化合物，其中n为0。
132.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-130中任一项的化合物，其中n为1。
133.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-130中任一项的化合物，其中n为2。
134.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-133中任一项的化合物，其中p为0。
135.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-133中任一项的化合物，其中p为1。
136.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-133中任一项的化合物，其中p为2。
137.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-136中任一项的化合物，其中环B为苯基。
138.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-137中任一项的化合物，其中环B为吡啶基。
139.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-138中任一项的化合物，其中环C为苯基。
140.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-139中任一项的化合物，其中环B和环C为苯基。
141.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案112-140中任一项的化合物，其中环B为吡啶基和环C为苯基。
142.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案1的化合物，其中所述化合物选自表1。
143.在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含实施方案1-142中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
144.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案143的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
145.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂或抗炎剂。
146.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为CFTR调节剂。
147.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为CFTR校正剂。
148.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
149.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
150.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
151.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为CFTR增强剂。
152.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
153.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为CFTR校正剂和CFTR增强剂。
154.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为 或其药学上可接受的盐。
155.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为 或其药学上可接受的盐。
156.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案144的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为 或其药学上可接受的盐。
157.在另一实施方案中，本发明特征在于治疗患者囊性纤维化的方法，其包括给予患者有效量的实施方案1-142中任一项的化合物或实施方案143-156中任一项的药物组合物。
158.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案157的方法，其进一步包括在实施方案1-137中任一项的化合物或实施方案138-151中任一项的药物组合物之前、同时或者之后给予患者一种或多种另外的治疗剂。
159.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案158的方法，其中所述另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂或抗炎剂。
160.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案158的方法，其中所述另外的治疗剂为CFTR调节剂。
161.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案158的方法，其中所述另外的治疗剂为CFTR校正剂。
162.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案158的方法，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
163.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案158的方法，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
164.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案158的方法，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
165.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案158的方法，其中所述另外的治疗剂为CFTR增强剂。
166.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案158的方法，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
167.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案157-166中任一项的方法，其中所述患者在F508del CFTR突变中为纯合的。
168.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案157-166中任一项的方法，其中所述患者在F508del CFTR突变中为杂合的。
169.在另一实施方案中，本发明特征在于试剂盒，其包含实施方案1-142中任一项的化合物或实施方案143-156中任一项的药物组合物及其使用说明。
170.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案169的试剂盒，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
171.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂或抗炎剂。
172.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为CFTR调节剂。
173.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为CFTR校正剂。
174.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
175.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
176.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
177.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为CFTR增强剂。
178.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为
或其药学上可接受的盐。
179.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为CFTR校正剂和CFTR增强剂。
180.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为 或其药学上可接受的盐。
181.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为 或其药学上可接受的盐。
182.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案170的试剂盒，其中所述另外的治疗剂为 或其药学上可接受的盐。
183.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案169-182中任一项的试剂盒，其中实施方案1-142中任一项的化合物或实施方案143-156中任一项的药物组合物和一种或多种另外的治疗剂在分开的容器中。
184.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案169-182中任一项的试剂盒，其中实施方案1-142中任一项的化合物或实施方案143-156中任一项的药物组合物和一种或多种另外的治疗剂在相同的容器中。
185.在另一实施方案中，本发明特征在于实施方案183或184的试剂盒，其中所述容器为瓶、小瓶，或者泡罩包装，或者其组合。
制备式I的化合物的方法
本发明的化合物可以通过已知方法制备并且例示于路线I-XX1。环A、B、C和R、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和n、o、p、q如说明书所定义，除非下面对于每个单个路线另外指出。
路线I
a)R5＝OH，R6＝NH2：HATU，Et3N或(i-Pr)2NEt或K2CO3或Na2CO3，DMF或CH2Cl2或NMP；R5＝OH，R6＝NH2：SOCl2，CH2Cl2和DMF(催化量)，然后Et3N，CH2Cl2；R5＝NH2，R6＝Cl：NaH或Cs2CO3，DMF或THF；或吡啶，CH2Cl2。
路线II
a)NaH或Cs2CO3，DMF或THF；或吡啶，CH2Cl2。
路线III
a)R7＝CN或CO2R’，R6＝卤素(Cl或Br)，Y＝键，R8＝硼酸或酯：Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2，NaHCO3或Na2CO3，水，DMA或DME；Y＝O或N(R’)，R8＝H：NaH或Cs2CO3或KHMDS；DMF或DMSO或二噁烷或DMF/THF；Y＝O，R8＝H：Cu(OTf)2，Cs2CO3，甲苯；Y＝C(R’)(R”)，R8＝ZnBr：Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2或Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2和tBu3P*HBF4，THF；Y＝C(R’)(R”)，R8＝Cl或Br：K2CO3或KOH，DMF或i-PrOH.b)KOH或NaOH或LiOH，水，i-PrOH或EtOH或MeOH；或HCl/AcOH.c)H2O2，NaOH，EtOH；或KOH，EtOH。
路线IV
a)R6＝Br，CN或CO2R”：Cu(OAc)2，吡啶，DCE；b)R6＝Br或不存在：n-BuLi，THF，CO2。
路线V
a)Cu(OTf)2，Cs2CO3，甲苯.Y＝O，R8＝H。
路线VI
a)Cl2，水，CHCl3；b)NH3或NH4OH，MeOH或CH2Cl2或二噁烷。
路线VII
a)R6＝卤素(Cl)，R8＝B(OR”)2，R9＝保护基(叔丁基)或当R8不存在时，R1＝含N部分：EtOH，甲苯，水，Na2CO3，Pd(PPh3)4或NaH和DMF；b)TFA，CH2Cl2；c)CDI，NaH，DMF；d)C＝含N部分，Y和R8不存在或R8＝NHR，NH2或NRR：K2CO3，DMSO或CsF，K2CO3，DMSO。
路线VIII
a)X＝NH：(CH3)3COK，CH3CN，HMDS，N-氯代琥珀酰亚胺；X＝NCH3或NR：CH3NH2或RNH2，CH3CN，N-氯代琥珀酰亚胺。
路线IX
R6＝卤素(Cl)，Y＝键，R8＝B(OR”)2：Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2，Na2CO3，DMF，水或二噁烷或DMA。
路线X
a)CSI，CH2Cl2，45min，然后Et3N，B＝含N部分。
路线XI
a)R6＝卤素(Cl)，Y＝键或Y＝O，R8＝B(OR”)2：Pd(PPh3)4，Na2CO3，K2CO3或K3PO4，DMF；R6＝卤素(Cl)，Y＝键，R8＝H：CsF，DMSO，然后R1＝含N部分；R6＝B(OR”)2，Y＝C(R’)(R”)，R8＝卤素(Br)：Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2，K2CO3，DMF；R6＝卤素(Cl)，R8＝H或R8不存在，R1＝含N部分反式-二氨基环己烷，DMF，CuI；R6＝卤素(Cl)，Y＝键，R8＝B(OR”)2，R1＝含任选取代的C3-C8环烃基的部分：PEPPSITM-IPr催化剂，K2CO3，二噁烷。
路线XII
a)R6＝卤素(F，Cl)，Y＝键或Y＝O，R2＝NH2，p＝1，X＝O：NH4OH；R6＝NO2，Y＝O，R2＝NH2，p＝1，X＝O：CH3COOH，Zn；R6＝OMe，Y＝C(R’)(R”)，R2＝O，p＝1，X＝O：CH3COOH或二噁烷，HBr或HCl；R6＝NO2，R2＝NH2，p＝1，X＝NH：MeOH，Pd/C；R6＝醛，X＝O，Y＝C(R’)(R”)，R2＝羟基烷基：NaBH4，MeOH.
路线XIII
a)R＝烷基或H，R6＝卤素(Cl)，R8＝NH2或OH，Y＝O：DMA或NaH和DMF；R＝烷基，R6＝卤素(Cl)，R8＝炔基：DMF，Et3N，PdCl2(PPh3)2，CuI，PPh3；R＝烷基，R6＝卤素(Cl)，Y＝O，R8＝ZnBr：Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2，然后EDTA二钠盐饱和水溶液和NH4Cl饱和水溶液。
路线XIV
a)R6＝卤素(I)：(CH3)3CMgCl，CuCN，THF；b)3-氯过氧苯甲酸，CH2Cl2c)R7＝CN：TMSCN，Et3N，CH3CN。
路线XV
a)R8＝Cl，Y＝C(R’)(R”)，o＝1，R＝烷基(e.g.，甲基)：N-氨基氨基甲酸甲酯，K2CO3，DMF；b)R6＝OH：丁-2-炔二酸二甲酯，MeOH，然后NaOMe c)吡啶，甲苯，三氟甲磺酸酐；d)R1＝硼酸酯：双(频哪醇合)二硼，KOAc，二噁烷，Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2，DPPF e)Y＝C(R’)(R”)，o＝1，R＝烷基(e.g.，甲基)：R8＝硼酸，K2CO3，二噁烷，Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2。
路线XVI
a)R6＝卤素(Cl)：CDI，NaH，DMF b)R8不存在，Y或o＝0：C＝含N部分或R8＝B(OR”)2，Y或o＝0：K2CO3，DMSO或Na2CO3，DMF，水，Pd(PPh3)4，c)R8＝B(OR”)2，Pd(PPh3)4，K2CO3，DMF或R8不存在：R1＝含N部分，n＝1：CsF，DMSO。
路线XVII
a)R＝烷基(甲基，乙基)：2-硝基丙烷，二噁烷，苄基三甲基氢氧化铵b)R3＝偕-二甲基基团，q＝1，C＝含N部分：NiCl26H2O，水，MeOH，NaBH4；c)R10＝H或D：LiAlH4，THF或LiAlD4，THF。
路线XVIII
a)NBS，DCE；b)R6＝Cl：POCl3，PCl5；c)R6＝Cl：KOH，水，i-PrOH；d)CDI和DMF，然后含有所需磺酰胺和NaH于DMF中的混合物；e)C＝含N部分，Y或o＝0：K2CO3，DMSO。
路线XIX
a)Z＝CH2，R11＝CO2R，R＝烷基(甲基)：NaH，DMF。
路线XX
a)Et3N，(CH3)3COH，DPPA；b)MTBE，(CH3)2CHMgCl/THF，然后SO2；c)CH3COONa，H2NOSO3H。
路线XXI
a)DMSO，SMOPS；b)THF/MeOH 1∶1，NaOMe/MeOH；c)DMSO，H2NOSO3H，CH3COONa。
式I-Id化合物的药学上可接受的盐和前药
还应该理解，本发明组合物的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者在适当时作为其药学上可接受的衍生物或前药存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物或前药包括、但不限于药学上可接受的盐、酯、这种酯的盐、或在对有需要的患者给药时能够直接或间接地提供本文另外描述的化合物或其代谢产物或残基的任何其它加合物或衍生物。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于接触人和低等动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/危险比例相当的那些盐。“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的任何无毒的盐或酯的盐，其在对接受者给药时能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制性活性代谢产物或残基。
药学上可接受的盐是本领域中公知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细地描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒的酸加成盐的例子是氨基基团与无机酸或与有机酸形成的盐，或使用本领域中使用的其它方法诸如离子交换所形成的盐，其中无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、和高氯酸，有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂烷硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预想了本文中公开的化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化作用。可以通过这种季铵化作用获得水溶性或油溶性或可分散的产物。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。另外的药学上可接受的盐在适当的情况下包括使用平衡离子形成的无毒的铵、季铵、和胺阳离子盐，所述平衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
药物组合物
药学上可接受的媒介物、佐剂或载体
在一方面，本发明特征在于药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的媒介物、佐剂或载体。
如上所述，本发明的药物组合物另外包括药学上可接受的载体、佐剂、或媒介物，本文中使用的所述载体、佐剂、或媒介物包括任何和所有的溶剂、稀释剂、或其它液体媒介物、分散体或混悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，适用于期望的特定剂型。Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21stedition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York，其各自的内容通过引用并入本文，公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体以及用于制备药学上可接受的组合物的已知技术。任何常规的载体介质，除非与本发明的化合物不相容(诸如产生任何不期望的生物学作用或者以其它方式以有害的方式与所述药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用)，其使用都被考虑为在本发明范围内。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些例子包括、但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羊毛脂、糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格液；乙醇；和磷酸盐缓冲液；以及其它无毒的相容性润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、防粘剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中，这取决于制剂人员的判断。
其它治疗剂
在另一实施方案中，本发明的药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为CFTR调节剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为CFTR校正剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为CFTR增强剂。在另一实施方案中，所述药物组合物包含式I的化合物和下列另外的治疗剂的一种或多种。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂选自：
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐；
(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐；或
4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含表1的化合物，或其药学上可接受的盐和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含表1的化合物，或其药学上可接受的盐和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐和4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含表1的化合物，或其药学上可接受的盐和4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含表1的化合物，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物233)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物238)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物318)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物228)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物196)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物337)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物368)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物182)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1356)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物172)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物639)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物300)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1660)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物234)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1975)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-叔丁基-N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物262)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2191)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物207)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物320)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物353)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物171)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物114)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物321)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物15)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物265)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物164)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-叔丁基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物214)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(7-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物345)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物110)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物281)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物351)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物197)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物136)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物307)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物279)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物72)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物125)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物45)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物299)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物365)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物361)，或其药学上可接受的盐；和选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含表1的化合物，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物233)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物238)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物318)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物228)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物196)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物337)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物368)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物182)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1356)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物172)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物639)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物300)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1660)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物234)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1975)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-叔丁基-N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物262)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2191)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物207)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物320)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物353)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物171)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物114)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物321)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物15)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物265)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物164)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-叔丁基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物214)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(7-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物345)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物110)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物281)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物351)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物197)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物136)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物307)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物279)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物72)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物125)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物45)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物299)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物365)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物361)，或其药学上可接受的盐；和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含表1的化合物，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物233)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物238)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物318)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物228)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物196)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物337)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物368)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物182)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1356)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物172)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物639)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物300)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1660)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物234)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1975)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-叔丁基-N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物262)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2191)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物207)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物320)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物353)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物171)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物114)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物321)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物15)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物265)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物164)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-叔丁基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物214)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(7-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物345)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物110)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物281)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物351)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物197)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物136)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物307)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物279)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物72)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物125)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物45)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物299)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物365)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物361)，或其药学上可接受的盐；和(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含表1的化合物，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物233)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物238)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物318)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物228)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物196)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物337)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物368)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物182)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1356)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物172)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物639)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物300)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1660)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物234)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1975)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-叔丁基-N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物262)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2191)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物207)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物320)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物353)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物171)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物114)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物321)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物15)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物265)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物164)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-叔丁基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物214)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(7-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物345)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物110)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物281)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物351)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物197)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物136)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物307)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物279)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物72)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物125)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物45)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物299)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物365)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物361)，或其药学上可接受的盐；和N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂选自下表：
/>
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自下表：
/>
/>
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂选自
N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；或
N-(4-(7-氮杂双环[2.21]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)选自下列的化合物：N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺或N-(4-(7-氮杂双环[2.21]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)选自下列的化合物：N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺或N-(4-(7-氮杂双环[2.21]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂选自下表：
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)选自下列的化合物：N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺或N-(4-(7-氮杂双环[2.21]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)选自下列的化合物：N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺或N-(4-(7-氮杂双环[2.21]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)选自下列的化合物：某些黄酮和异黄酮，例如染料木黄酮，其能够以环-AMP独立方式刺激上皮组织中的CFTR介导的氯离子转运(参见U.S.Pat.No.6,329,422，以其整体通过引用并入本文)；苯基甘氨酸-01(2-[(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)-2-苯基乙酰胺)；非洛地平(4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸乙酯甲酯)；磺酰胺SF-01(6-(乙基苯基氨磺酰基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸环庚酰胺)；和UCCF-152(3-[2-(苄基氧基)苯基]-5-(氯甲基)异噁唑)。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物233)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物238)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物318)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物228)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物196)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物337)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物368)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物182)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1356)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物172)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物639)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物300)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1660)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物234)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1975)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-叔丁基-N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物262)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2191)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物207)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物320)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物353)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物171)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物114)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物321)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物15)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物265)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物164)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-叔丁基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物214)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(7-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物345)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物110)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物281)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物351)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物197)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物136)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物307)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物279)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物72)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物125)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物45)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物299)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物365)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物361)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物233)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物238)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物318)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物228)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-一二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物196)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物337)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物368)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物182)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1356)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物172)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物639)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物300)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1660)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物234)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1975)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-叔丁基-N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物262)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2191)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物207)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物320)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物353)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物171)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物114)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物321)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物15)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物265)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物164)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-叔丁基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物214)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(7-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物345)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物110)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物281)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物351)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物197)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物136)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物307)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物279)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物72)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物125)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物45)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物299)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物365)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的药物组合物包含a)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物361)，或其药学上可接受的盐；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐；和c)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)另外的CFTR校正剂。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)另外的CFTR校正剂。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在另一实施方案中，上述另外的CFTR校正剂为(N-(2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-4’-甲基-[4，5’]联噻唑-2’-基)-苯甲酰胺(corr-4a)。在另一实施方案中，另外的CFTR校正剂为公开于公开的国际专利申请WO2014081820的化合物，以其整体通过引用并入本文。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺或N-(4-(7-氮杂双环[2.21]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺；和选自(N-(2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-4’-甲基-[4，5’]联噻唑-2’-基)-苯甲酰胺(corr-4a)的CFTR校正剂，公开于公开的国际专利申请WO2014081820的化合物，以其整体通过引用并入本文，公开于公开的国际专利申请号WO2014086687的化合物，或者公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；或公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390的化合物；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)选自下列的化合物：某些黄酮和异黄酮，例如染料木黄酮，其能够以环-AMP独立方式刺激上皮组织中的CFTR介导的氯离子转运(参见U.S.Pat.No.6,329,422，以其整体通过引用并入本文)；苯基甘氨酸-01(2-[(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)-2-苯基乙酰胺)；非洛地平(4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸乙酯甲酯)；磺酰胺SF-01(6-(乙基苯基氨磺酰基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸环庚酰胺)；和UCCF-152(3-[2-(苄基氧基)苯基]-5-(氯甲基)异噁唑)；和c)选自(N-(2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-4’-甲基-[4，5’]联噻唑-2’-基)-苯甲酰胺(corr-4a)的CFTR校正剂，公开于公开的国际专利申请WO2014081820的化合物，以其整体通过引用并入本文，或者公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；或公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390的化合物；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在另一实施方案中，本发明特征在于上述药物组合物包含a)式I的化合物；b)选自下列的化合物：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，或者4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)另外的CFTR校正剂，例如上面具体列出的；和进一步包含d)CFTR增强剂。
在另一实施方案中，上述CFTR增强剂为N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺或N-(4-(7-氮杂双环[2.21]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。在另一实施方案中，上述CFTR增强剂为N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，上述CFTR增强剂选自某些黄酮和异黄酮，例如染料木黄酮，其能够以环-AMP独立方式刺激上皮组织中的CFTR介导的氯离子转运(参见U.S.Pat.No.6,329,422，以其整体通过引用并入本文)；苯基甘氨酸-01(2-[(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)-2-苯基乙酰胺)；非洛地平(4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸乙酯甲酯)；磺酰胺SF-01(6-(乙基苯基氨磺酰基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸环庚酰胺)；和UCCF-152(3-[2-(苄基氧基)苯基]-5-(氯甲基)异噁唑)。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自公开于公开的国际专利申请号WO2014078842或WO2012158885，或者美国公开申请号US20140073667的化合物；所有公开的国际专利申请和公开的美国专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自公开于公开的国际专利申请号：WO2012078909；WO2012154880；WO2012154888；WO2012154967；WO2013112651；WO2013112699；或WO2012078902的化合物；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；和公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390的化合物；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自公开于WO2014210159或WO2014152213的化合物；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自公开于公开的国际专利申请号：WO2014210159或WO2014152213的化合物；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自公开于公开的国际专利申请号：WO2015003083，WO2015007517，WO2015007519，或者WO2015007516的化合物；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)化合物，其公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；和公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)化合物，其公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；和公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)化合物，其公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；和公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)化合物，其公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；和公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入；和c)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；c)化合物，其公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；和公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；c)化合物，其公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；和公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；c)化合物，其公开于美国专利号8,247,436或8,476,269；美国专利申请号13/923,349；和公开的国际专利申请号：WO2011113894，WO2013038373，WO2013038378，WO2013038381，WO2013038386，或者WO2013038390；所有美国专利、美国专利申请和公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)化合物，公开于公开的国际专利申请号：WO2012078909；WO2012154880；WO2012154888；WO2012154967；WO2013112651；WO2013112699；或WO2012078902；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)化合物，其公开于公开的国际专利申请号：WO2012078909；WO2012154880；WO2012154888；WO2012154967；WO2013112651；WO2013112699；或WO2012078902；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)化合物，其公开于公开的国际专利申请号：WO2012078909；WO2012154880；WO2012154888；WO2012154967；WO2013112651；WO2013112699；或WO2012078902；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；c)化合物，其公开于公开的国际专利申请号：WO2012078909；WO2012154880；WO2012154888；WO2012154967；WO2013112651；WO2013112699；或WO2012078902；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；c)化合物，其公开于公开的国际专利申请号：WO2012078909；WO2012154880；WO2012154888；WO2012154967；WO2013112651；WO2013112699；或WO2012078902；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；c)化合物，其公开于公开的国际专利申请号：WO2012078909；WO2012154880；WO2012154888；WO2012154967；WO2013112651；WO2013112699；或WO2012078902；所有公开的国际专利申请均以其整体通过引用由此并入；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为公开于以其整体通过引用由此并入的公开的国际专利申请号WO2014099673的化合物，包括但不限于下列化合物：
/>
/>
/>
/>
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；c)选自上面公开的P-1至P-16的化合物；和d)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；和b)公开于美国专利号8,865,902的化合物。在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；和b)公开于美国专利号8,865,902的化合物。在另一实施方案中，公开于美国专利号8,865,902的化合物具有下列结构：
其中公开于美国专利号8,865,902的化合物为下表化合物的任一个：
在另一实施方案中，公开于美国专利号8,865,902的化合物为下表化合物的任一个：
在另一实施方案中，公开于美国专利号8,865,902的化合物为下表化合物的任一个：
在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；和b)化合物：
在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；和b)化合物：
在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)化合物：
在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)化合物：
在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)选自下列的化合物：化合物233、化合物238、化合物318、化合物228、化合物196、化合物337、化合物368、化合物182、化合物1356、化合物172、化合物639、化合物300、化合物1660、化合物234、化合物1975、化合物262、化合物2191、化合物207、化合物320、化合物353、化合物171、化合物114、化合物321、化合物15、化合物265、化合物164、化合物214、化合物345、化合物8、化合物110、化合物281、化合物351、化合物197、化合物136、化合物307、化合物279、化合物72、化合物125、化合物45、化合物299、化合物365，或者化合物361；b)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和c)化合物：
在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)式I的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)化合物：
在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)表1的化合物；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)化合物：
在一些实施方案中，本发明特征在于药物组合物，其包含a)选自下列的化合物：化合物233，化合物238，化合物318，化合物228，化合物196，化合物337，化合物368，化合物182，化合物1356，化合物172，化合物639，化合物300，化合物1660，化合物234，化合物1975，化合物262，化合物2191，化合物207，化合物320，化合物353，化合物171，化合物114，化合物321，化合物15，化合物265，化合物164，化合物214，化合物345，化合物8，化合物110，化合物281，化合物351，化合物197，化合物136，化合物307，化合物279，化合物72，化合物125，化合物45，化合物299，化合物365，或者化合物361；b)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和c)化合物：
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在一个实施方案中，下述治疗剂的任一个可以单独与式I或Id的化合物使用，或者与任一上述药物组合物组合，或者作为任一上述药物组合物的组分。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂或抗炎剂。
在一个实施方案中，主要治疗CFTR介导疾病例如囊性纤维化的症状而非其基本病因的下述治疗剂的任一个可以单独与式I的化合物使用，或者与任一上述药物组合物组合，或者作为任一上述药物组合物的组分。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为抗生素。本文使用的示例性抗生素包括妥布霉素，包括妥布霉素吸入性粉末(TIP)，阿奇霉素，cayston，氨曲南(aztreonam)，包括氨曲南的雾化形式，阿米卡星，包括其脂质体剂型，环丙沙星，包括其适合于经吸入给药的制剂，左氧氟沙星，包括其气雾剂，和两种抗生素例如磷霉素与妥布霉素的组合。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为粘液溶解药(mucolyte)。用于本文的示例性粘液溶解药(mucolytes)包括
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为支气管扩张剂。示例性的支气管扩张剂包括沙丁胺醇、硫酸奥西那林(metaprotenerol sulfate)、醋酸吡布特罗、沙美特罗或tetrabuline sulfate。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂有效恢复肺部气道表面液体。这类药剂改善盐进出细胞的运动，使得肺部气道中的粘液被更多水合，并因此更易于清除。示例性的这类药剂包括高渗盐水、地纽福索四钠([[(3S，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羟基氧杂戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰基][[[(2R，3S，4R，5R)-5-(2，4-二氧代嘧啶-1-基)-3，4-二羟基氧杂戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧基-羟基磷酰基]磷酸氢盐)或bronchitol(甘露醇的吸入剂型)。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为抗炎剂，即可减少肺部炎症的药剂。用于本文的示例性的这类药剂包括布洛芬、二十二碳六烯酸(DHA)、西地那非、吸入性谷胱甘肽、吡格列酮、羟氯喹或斯伐他汀。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为除了式I的化合物以外的增加或诱导CFTR活性的化合物。示例性的这类药剂包括阿他卢仑(3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽、兰考韦泰、地来司他(一种重组人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂)和考前列酮(7-{(2R，4aR，5R，7aR)-2-[(3S)-1，1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃-5-基}庚酸)。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为营养剂。示例性的营养剂包括胰脂肪酶(胰酶替代品)，包括或/>(以前的/>)、/>或谷胱甘肽吸入。在一个实施方案中，所述其它营养剂为胰脂肪酶。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为选自以下的化合物：庆大霉素、姜黄素、环磷酰胺、4-苯基丁酸酯、美格鲁特、非洛地平、尼莫地平、Philoxin B、染料木黄酮(geniestein)、芹菜配基、cAMP/cGMP增效剂或诱导剂，例如咯利普兰、西地那非、米力农、他达拉非、氨力农、异丙肾上腺素、沙丁胺醇和沙美特罗、脱氧精胍菌素、HSP 90抑制剂、HSP70抑制剂、蛋白酶体抑制剂例如环氧霉素、乳胞素等。
在其它实施方案中，所述另外的治疗剂为公开于WO 2004028480，WO 2004110352，WO 2005094374，WO 2005120497，或者WO 2006101740的化合物，以其整体通过引用并入本文。在另一实施方案中，另外的药剂为呈现CFTR诱导或增加活性的苯并[c]喹嗪鎓衍生物或呈现CFTR诱导或增加活性的苯并吡喃衍生物。在另一实施方案中，另外的药剂为化合物，其公开于U.S.Pat.No.7,202,262，U.S.Pat.No.6,992,096，US20060148864，US20060148863，US20060035943，US20050164973，WO2006110483，WO2006044456，WO2006044682，WO2006044505，WO2006044503，WO2006044502，或者WO2004091502，以其整体通过引用并入本文。在另一实施方案中，另外的药剂为化合物，其公开于WO2004080972，WO2004111014，WO2005035514，WO2005049018，WO2006099256，WO2006127588，或者WO2007044560，以其整体通过引用并入本文。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为公开于WO2014180562或US20140274933的化合物，以其整体通过引用并入本文。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂选自下列类别：ENaC抑制剂、肾上腺素能受体兴奋剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂、MAP-激酶抑制剂、MPR4-抑制剂、iNOS-抑制剂，或者SYK-抑制剂，或者其二重或三重组合。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为ENaC抑制剂，其选自3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
5-氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2，3]联吡啶-6-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-环丙基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；3-氨基-6-甲氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
(S)-3-氨基-6-乙氧基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；
3-氨基-5，6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，另外的药剂为公开于美国专利号8,247,436和国际PCT公开WO2011113894的化合物，以其整体通过引用并入本文。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为肾上腺素能受体兴奋剂，其选自沙丁胺醇、福莫特罗、班布特罗、比托特罗、溴噁特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙去甲肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、奥西那林、米维特罗、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙特罗、利米特罗、利托君、甲氧苯舒喘宁、沙美特罗、索特瑞醇、索芬特罗、特布他林、噻拉米特、妥鲁特罗、净特罗、Nolomirole和1-(2-氯-4-羟基苯基)-t-丁基氨基乙醇；
(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟基苯基)-乙基氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘基氧基]-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐一水合物；
3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基-氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺；
5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮；
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；
1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇；
5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮；
1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；
8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；
N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺；
8-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮；
8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮；
5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
[3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]己基-氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲；
4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-苄基氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚；
3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基-氧基}-丁基)-苯磺酰胺；
3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙基)-苯磺酰胺；
4-(2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚；
N-金刚烷-2-基-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；
(R，S)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚；
(R，S)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚；
(R，S)-4-(2-{[4，4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基-甲基)苯酚；
(R，S)-4-(2-{[6-(4，4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚；
(R，S)-5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮；
(R，S)-[2-({6-[2，2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚；
4-(1R)-2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚；
(R，S)-2-(羟基甲基)-4-(1-羟基-2-{[4，4，515-四氟-6-(3-苯基丙氧基)-己基]氨基}乙基)苯酚；
(R，S)-[5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基-)-2-羟基-苯基]甲酰胺；
(R，S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2，2-二氟乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚；
(R，S)-N-[3-(1，1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]-乙基}氨基)己基]氧基}乙基)苯基]脲；
3-[3-(1，1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}-氨基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮；
(R，S)-4-[2-({6-[2，2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}氨基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚；
5-((1R)-2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮；
4-((1R)-2-{[4，4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚；
(R，S)-4-(2-{[6-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基-乙基-)-2-(羟基甲基)苯酚；
(R，S)-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-4，4-二氟己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚；
(R，S)-4-(2-{[6-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-2-(羟基-甲基)苯酚；
3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-丙酰胺；
N-(2-二乙基氨基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基氨基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺；
7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-丙基硫烷基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；或
7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-丙基硫烷基}-乙基氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为抗胆碱能药，其选自泰乌托品盐，优选噻托溴铵盐，氧托品盐，优选氧托溴铵盐，氟托品盐，优选氟托品溴铵盐，异丙托铵盐，优选异丙托溴铵盐，Aclidinium盐，优选阿地溴铵，格隆铵盐，优选格隆溴铵盐，Trospium盐，优选曲司氯胺盐，托特罗定。从上述盐，药学活性部分为阳离子，可能的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、磷酸根离子、甲磺酸跟离子、硝酸跟离子、马来酸跟离子、乙酸跟离子、柠檬酸跟离子、富马酸跟离子、酒石酸跟离子、草酸跟离子、琥珀酸跟离子、苯甲酸跟离子或对甲苯磺酸跟离子。优选抗胆碱能药的其它实例选自：
2，2-二苯基丙酸托品醇酯-甲溴化物；
2，2-二苯基丙酸东莨菪醇酯-甲溴化物；
2-氟-2，2-二苯基乙酸东莨菪醇酯-甲溴化物；
2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯-甲溴化物；
3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；
3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯-甲溴化物；
4，4′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；
4，4′-二氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯-甲溴化物；
3，3′-二氟二苯乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；
3，3′-二氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯-甲溴化物；
9-羟基-芴-9-碳素酸托品醇酯-甲溴化物；
9-氟-芴-9-碳素酸托品醇酯-甲溴化物；
9-羟基-芴-9-碳素酸东莨菪醇酯-甲溴化物；
9-氟-芴-9-碳素酸东莨菪醇酯甲溴化物；
9-甲基-芴-9-碳素酸托品醇酯甲溴化物；
9-甲基-芴-9-碳素酸东莨菪醇酯甲溴化物；
二苯乙醇酸环丙基托品醇酯-甲溴化物；
2，2-二苯基丙酸环丙基托品醇酯-甲溴化物；
9-羟基-氧杂蒽-9-碳素酸环丙基托品醇酯-甲溴化物；
9-甲基-芴-9-碳素酸环丙基托品醇酯-甲溴化物；
9-甲基-氧杂蒽-9-碳素酸环丙基托品醇酯-甲溴化物；
9-羟基-芴-9-碳素酸环丙基托品醇酯-甲溴化物；
4，4′-二氟二苯乙醇酸甲基酯环丙基托品醇酯-甲溴化物；
9-羟基-氧杂蒽-9-碳素酸托品醇酯-甲溴化物；
9-羟基-氧杂蒽-9-碳素酸东莨菪醇酯甲溴化物；
9-甲基-氧杂蒽-9-碳素酸托品醇酯-甲溴化物；
9-甲基-氧杂蒽-9-碳素酸东莨菪醇酯甲溴化物；
9-乙基-氧杂蒽-9-碳素酸托品醇酯甲溴化物；
9-二氟甲基-氧杂蒽-9-碳素酸托品醇酯-甲溴化物；或
9-羟基甲基-氧杂蒽-9-碳素酸东莨菪醇酯甲溴化物。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为皮质类固醇，其选自倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、环索奈德、地夫可特、地塞米松、艾泼诺酯、氟尼缩松、氟替卡松、氯替泼诺、莫美他松、泼尼松龙、强的松、罗氟奈德、去炎松、替泼尼旦，
{20R-16α，17α-[亚丁基双(氧基)]-6α，9α-二氟-11β-羟基-17β-(甲基硫基)雄甾-4-烯-3-酮}；
9-氟-11β，17，21-三羟基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮21-环己烷甲酸酯17-环丙烷甲酸酯；
16，17-亚丁基二氧基-6，9-二氟-11-羟基-17-(甲基硫基)雄甾-4-烯-3-酮；
氟尼缩松-21-[4′-(硝基氧基甲基)苯甲酸酯]；
6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-甲硫羰酸(S)-氟甲基酯；
6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17-甲硫羰酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯；或
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸氰基甲基酯；任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的盐和衍生物的实例是碱金属盐，即钠或钾盐，磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、二氢磷酸盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为PDE4-抑制剂，其选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、Ariflo(西洛司特)、Tofimilaste、普马芬群、Lirimilaste、阿普斯特、阿罗茶碱、Atizorame、Oglemilastum、替托司特；
5-[(N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-喹啉；
5-[N-(3，5-二氯-1-氧化-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉；
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]乙醛酸酰胺)；
9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
4-[(2R)-2-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶；
N-[(3R)-3，4，6，7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡咯并[3，2，1-jk-][1，4]苯并二氮杂环庚三烯-3-基]-4-吡啶甲酰胺；
4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮；
2-[4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-二氮杂萘酮；
(3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基氨基-8-异丙基-3H-嘌呤；
β-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺；
9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(-5H)-酮；
5-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基](3S，5S)-2-哌啶酮；
4-[1-[3，4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧化-4-吡啶基)乙基]-α，α-双(三氟甲基)-苯甲醇；
N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基-苯甲酰胺；
(-)p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基-苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺；
(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；
3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]-苄基)-2-吡咯烷酮；
顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己-1-碳素酸]；
2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-环己-1-酮；
顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]；
(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯；
(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯；
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；或
9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为LTD4-拮抗剂，其选自孟鲁司特、普鲁司特、扎鲁司特、Masikulast、L-733321(参见化合物2ab，D.Guay等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)453-458)；
(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮；
4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基]-丁酸；
1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸；
1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸；或
[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸；任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。任选优选的盐和衍生物的进一步实例是碱金属盐，即钠或钾盐，磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、二氢磷酸盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为EGFR-抑制剂，其选自西妥昔单抗、曲妥单抗、帕尼单抗、吉非替尼、卡奈替尼、埃罗替尼、Mab ICR-62；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基-]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉；
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉；
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；
4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉；
4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基-氨基-乙氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]-庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；或
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为多巴胺拮抗剂，其选自溴隐亭、卡麦角林、α二氢麦角隐亭、麦角乙脲、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲和Viozane，任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为抗过敏药，其选自依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、克立马丁、巴米品、右氯苯那敏、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、奥洛他定、氯雷他定和氯苯甲嗪，任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为MAP激酶抑制剂，其选自Bentamapimod、达马莫德、5-氨基甲酰基吲哚、6-[(氨基羰基)(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶甲酰胺、α-[2-[[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-4-嘧啶基]-2-苯并噻唑乙腈、9，12-环氧基-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛间四烯-10-甲酸，或者4-[3-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶，任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂为MRP4-抑制剂，其选自N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、胆酸盐、双氯芬酸、脱氢表雄酮3-葡糖苷酸、脱氢表雄酮3-硫酸盐、地拉齐普、二硝基苯基-S-谷胱甘肽、雌二醇17-β-葡糖苷酸、雌二醇3，17-二硫酸盐、雌二醇3-葡糖苷酸、雌二醇3-硫酸盐、雌酮3-硫酸盐、氟比洛芬、叶酸、N5-甲酰基-四氢叶酸盐、甘胆酸盐、甘氨石胆磺酸、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮基布洛芬、石胆酸硫酸、甲氨蝶呤、(E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[3-二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸、α-萘基-β-D-葡糖苷酸、硝基苄基巯基嘌呤核苷、丙磺舒、伐司扑达、西地那非、磺吡酮、牛磺鹅胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛去氧胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸盐、拓扑替康、曲喹辛、敏喘宁或双嘧达莫，任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。
在一个实施方案中，另外的治疗剂为iNOS-抑制剂，其选自S-(2-氨基乙基)异硫脲、氨基胍、2-氨基甲基吡啶、5，6-二氢-6-甲基-4H-1，3-噻嗪-2-胺(AMT)、L-刀豆氨酸、2-亚氨基哌啶、S-异丙基异硫脲、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲、S-甲基硫瓜氨酸、S-乙基硫瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)、L-NMMA(Nω-单甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亚氨基乙基-L-鸟氨酸)、L-NIL(Nω-亚氨基乙基-赖氨酸)，
(S)-6-亚氨代乙酰基氨基-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺；
N-[[3-(氨基甲基)苯基]甲基]-乙脒；
(S)-4-(2-亚氨代乙酰基氨基-乙基硫烷基)-2-氨基-丁酸；
2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；
2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈；
2-((1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫烷基)-6-三氟甲基-烟酸腈；
2-((1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫烷基)-4-氯-苯甲腈；
2-((1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫烷基)-5-氯-苯甲腈；
(2S，4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇；
2-((1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫烷基)-5-氯-烟酸腈；
4-((S)-3-氨基-4-羟基-1-苯基-丁基硫烷基)-6-甲氧基-烟酸腈；或取代的3-苯基-3，4-二氢-1-异喹啉胺，例如1S，5S，6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺、(4R，5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亚基胺、(1S，5S，6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺、(4R，5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亚基胺、(4R，5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑烷-2-亚基胺、4-氨基四氢生物蝶呤、(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺、3-(2，4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶、3-{[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-碳素酸甲基酯，或(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-碳素酸(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺，任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。可提及的优选的iNOS-抑制剂的进一步实例包括反义-寡核苷酸，尤其是结合iNOS-编码核酸的那些反义-寡核苷酸，因此实例公开于WO 01/52902，以其整体通过引用并入本文。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为SYK-抑制剂，其选自
2-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3-溴苯基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；
2-[[7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶甲酰胺；
6-[[5-氟-2-[3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2，2-二甲基-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮；
N-[3-溴-7-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
7-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1，6-萘啶-5-胺；
N-[7-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-5-基-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-乙二胺；
N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-(7-苯基-1，6-萘啶-5-基)-1，3-丙二胺；
N-[7-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3-氯苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，6-萘啶-5基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-氟苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-氯苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4′-甲基[1，1′-联苯]-4-基)-1，6-萘啶-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-溴苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(4-甲基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(甲基硫基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基-1，6-萘啶-5-胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N，N-二甲基-1，6-萘啶-5-胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，5-戊二胺；
3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-1-丙醇；
4-[5-(4-氨基丁氧基)-1，6-萘啶-7-基]-N，N-二甲基-苯胺；
4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-1-丁醇；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N-甲基-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N′-甲基-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-N，N′-二甲基-1，3-丙二胺；
1-氨基-3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，6-萘啶-5-胺；
N-[(2-氨基苯基)甲基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-胺；
N-[7-[6-(二甲基氨基)[1，1′-联苯]-3-基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[3-氯-4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧基苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-甲基-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3′-氟[1，1′-联苯]-3-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，2-乙二胺；
N-[7-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，6-萘啶-1，3-丙二胺；
N，N′-双(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-2，5-二胺；
N-[7-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲氧基)-1，6-萘啶-5-基]-1，6-萘啶-1，3-丙二胺；
N5-(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧基苯基)-N2-(苯基甲基)-2，5-二胺；
N-[7-(2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(2′-氟[1，1′-联苯]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3，4-二甲基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
1-氨基-3-[[7-(2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(2′-氟[1，1′-联苯]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(4′-甲氧基[1，1′-联苯]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(4-溴苯基)-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
N-[7-(4′-甲氧基[1，1′-联苯]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-2，2-二甲基-1，3-丙二胺；
1-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
2-[[2-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]-乙基]硫基]-乙醇；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-1，6-萘啶-5-胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-4-嘧啶基-1，6-萘啶-5-胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-环己烷二胺；
N，N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1，6-萘啶-7-基]-苯胺；
4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-7-基]-N，N-二甲基-苯胺；
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-4-哌啶醇；
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-3-吡咯烷醇；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1，6-萘啶-5-胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1，6-萘啶-5-胺；
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-4-哌啶甲酰胺；
1-[3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氨基]丙基]-2-吡咯烷酮；
N-[3′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-基][1，1′-联苯]-3-基]-乙酰胺；
N-[7-(4′-氟[1，1′-联苯]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[4′-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1，6-萘啶-7-基][1，1′-联苯]-3-基]-乙酰胺；
N-[7-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1，6-萘啶-5-胺；
3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]甲基氨基]-丙腈；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1，6-萘啶-5-胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-环己烷二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-环己烷二胺，(1R，2S)-rel-；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，2-苯二甲胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺；
N-[7-[3′，5′-双(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]-1，6-萘啶-5-基]-，3-丙二胺；
N-[7-(3′-甲氧基[1，1′-联苯]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3′-氟[1，1′-联苯]-4-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-1-丁醇；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-1，6-萘啶-5-胺；
N-[7-[3-溴-4-(二甲基氨基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N-[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺；
N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧基苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺；
N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷二胺；
N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-环己烷-二胺；
4-[[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-环己醇；
N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，3-丙二胺；
N，N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，6-萘啶-7-基]-苯胺；
4-[[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]氧基]-环己醇；
N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]苯基]-1，6-萘啶-5-基]-1，4-丁二胺；或
[3-[[5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2-基]-氨基]丙基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯，任选为外消旋形式，作为对映异构体、非对映异构体或作为药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。优选的是选自下列的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为抑制CAL(还称为CFTR-相关配体)和突变CFTR蛋白之间的相互作用的药剂。在一个实施方案中，抑制CAL和突变CFTR蛋白之间的相互作用的药剂为肽或拟肽(例如，长度为6-20个残基)。在另一实施方案中，抑制CAL和突变CFTR蛋白之间的相互作用的药剂为肽或拟肽，其公开于美国公开的专利申请号US2014/0100155 A1，以其整体通过引用并入本文。
在另一实施方案中，上面记载的药物组合物包含本发明化合物的药学上可接受的前药。
在一个方面中，本发明的药物组合物可以每日或大约每二十四小时一次给予患者。或者，本发明的药物组合物可以每日两次给予患者。或者，本发明的药物组合物可以大约每十二小时一次给予患者。这些药物组合物作为含有大约25mg、50mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg，或者400mg式I的化合物的口服制剂给予。在该方面，药物组合物进一步包含填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、或润滑剂，或其组合。
还将认识到本发明的药物组合物，包括包含前述组合的药物组合物，可用于组合治疗；即，组合物可以与一种或多种其它所需治疗剂或医学步骤同时、在其之前或之后给予。
这些组合用于治疗本文描述的疾病，包括囊性纤维化。这些组合也用于本文描述的试剂盒。
存在于本发明组合物中或与本发明组合物一起的额外的治疗剂的量将不多于将以包含所述治疗剂作为唯一活性药剂的组合物通常施用的量。优选地，目前公开的组合物中的额外的治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性药剂的组合物中的量的约50％-100％范围内。
式I-Ij的化合物及其药物组合物的治疗用途
在一方面，本发明还提供了治疗患者疾病、减轻患者疾病严重程度、或者症状地治疗患者疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物，所述患者优选为哺乳动物，其中所述疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟诱导的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、由先天性双侧输精管缺如(CBAVD)导致的男性不育、轻微肺病、自发性胰腺炎、变应性支气管肺曲菌病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，例如蛋白C缺陷和1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症和无β脂蛋白血症)、溶酶体贮积病(例如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病)、粘多糖累积病、桑德霍夫/泰-萨克斯病、II型克里格勒-纳贾尔综合症、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、1型聚糖病CDG、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生长性尿崩症、肾源性尿崩症、夏-马-图综合征、佩-梅病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹和皮克病)、几种聚谷氨酰胺神经障碍(例如亨廷顿病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良)、海绵状脑病(例如遗传性克雅病(由于朊病毒蛋白加工缺陷))、法布里病、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或Sjogren病、骨质疏松症、骨量减少、骨愈合和骨生长(包括骨修复、骨再生、降低骨吸收和增加骨内沉积)、Gorham综合征、氯离子通道病例如先天性肌强直(Thomson和Becker形式)、III型Bartter综合征、Dent病、癫痫、溶酶体贮积病、Angelman综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)，纤毛结构和/或功能的遗传性病症术语，包括有内脏转位的PCD(还称为Kartagener综合征)，无内脏转位的PCD和睫状体发育不全。
在另一实施方案中，本发明的治疗患者疾病、减轻患者疾病严重程度、或者症状地治疗患者疾病的方法包括给予有效量的本发明药物组合物，条件是式I和所附定义：i)当环A为吲哚时，n不为零并且环B和C为未被CF3或卤素取代的芳基；ii)当环A为吡唑时，n不为零；iii)当环A为吡啶基时，环B和环C部分在吡啶基环的2-和3-位被取代，可互换地；和iv)当环A为咪唑时，环B部分在咪唑环的2-位被取代。
在一方面，本发明还提供治疗患者疾病、减轻患者疾病严重程度、或者症状地治疗患者疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述疾病选自全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)、全面性癫痫伴热性和无热性惊厥、肌强直、先天性副肌强直、钾加重型肌强直、高钾性周期性瘫痪、LQTS、LQTS/Brugada综合征、常染色体显性LQTS伴耳聋、常染色体隐性LQTS、LQTS伴生理缺陷、先天性和获得性LQTS、Timothy综合征、婴儿持续高胰岛素血症性低血糖症、扩张型心肌病、常染色体显性LQTS、Dent病、骨硬化病、III型Bartter综合征、中央轴突症、恶性高热和性室性心动过速。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有CFTR基因突变N1303K、ΔI507，或者R560T。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有CFTR基因突变G551D。在另一实施方案中，所述患者在G551D中为纯合的。在另一实施方案中，所述患者在G551D中为杂合的。在另一实施方案中，所述患者在G551D中为杂合的，其中其它CFTR基因突变为下列中的任一个：F508del、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、R1162X、G85E、3120+1G-＞A、ΔI507、1898+1G-＞A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或者711+1G-＞T。在另一实施方案中，所述患者在G551D中为杂合的，其中其它CFTR基因突变为F508del。在另一实施方案中，所述患者在G551D中为杂合的，其中其它CFTR基因突变为R117H。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有CFTR基因突变F508del。在另一实施方案中，所述患者在F508del中为纯合的。在另一实施方案中，所述患者在F508del中为杂合的。在另一实施方案中，所述患者在F508del中为杂合的，其中其它CFTR基因突变为下列中的任一个：G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、R1162X、G85E、3120+1G-＞A、ΔI507、1898+1G-＞A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或者711+1G-＞T。在另一实施方案中，所述患者在F508del中为杂合的，其中其它CFTR基因突变为G551D。在另一实施方案中，所述患者在F508del中为杂合的，其中其它CFTR基因突变为R117H。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C和621+3A-＞G。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R。在该方面的一个实施方案中，本发明提供了治疗CFTR的方法，其包括给予患者化合物1，所述患者具有选自下列的人CFTR突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：E193K、F1052V和G1069R。在该方面的一些实施方案中，相对于基线氯离子转运，所述方法在氯离子转运方面产生大于10倍的增加。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H。在该方面的一个实施方案中，所述方法在氯离子转运方面产生高于基线氯离子转运大于或等于10％的增加。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C和621+3A-＞G。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：1717-1G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、2789+5G-＞A、3272-26A-＞G和3849+10kbC-＞T。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：2789+5G-＞A和3272-26A-＞G。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C和621+3A-＞G，以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N，以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：E193K、F1052V和G1069R，以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在该方面的一些实施方案中，相对于基线氯离子转运，所述方法在氯离子转运方面产生大于10倍的增加。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H，以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在该方面的一个实施方案中，所述方法在氯离子转运方面产生高于基线氯离子转运大于或等于10％的增加。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C和621+3A-＞G，以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：1717-1G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、2789+5G-＞A、3272-26A-＞G和3849+10kbC-＞T，以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：2789+5G-＞A和3272-26A-＞G，以及选自F508del、R117H的人CFTR突变。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C和621+3A-＞G，以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：E193K、F1052V和G1069R。在该方面的一些实施方案中，相对于基线氯离子转运，所述方法在氯离子转运方面产生大于10倍的增加。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H。在该方面的一个实施方案中，所述方法在氯离子转运方面产生高于基线氯离子转运大于或等于10％的增加。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C和621+3A-＞G。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：1717-1G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、2789+5G-＞A、3272-26A-＞G和3849+10kbC-＞T。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：2789+5G-＞A和3272-26A-＞G。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C和621+3A-＞G，以及选自F508del、R117H和G551D的人CFTR突变和选自F508del、R117H和G551D的一个或多个人CFTR突变。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R，和选自F508del、R117H和G551D的一个或多个人CFTR突变。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N和选自F508del、R117H和G551D的一个或多个人CFTR突变。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：E193K、F1052V和G1069R和选自F508del、R117H和G551D的一个或多个人CFTR突变。在该方面的一些实施方案中，相对于基线氯离子转运，所述方法在氯离子转运方面产生大于10倍的增加。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H，和选自F508del、R117H和G551D的一个或多个人CFTR突变。在该方面的一个实施方案中，所述方法在氯离子转运方面产生高于基线氯离子转运大于或等于10％的增加。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：1717-1G-＞A、621+1G-＞T、3120+1G-＞A、1898+1G-＞A、711+1G-＞T、2622+1G-＞A、405+1G-＞A、406-1G-＞A、4005+1G-＞A、1812-1G-＞A、1525-1G-＞A、712-1G-＞T、1248+1G-＞A、1341+1G-＞A、3121-1G-＞A、4374+1G-＞T、3850-1G-＞A、2789+5G-＞A、3849+10kbC-＞T、3272-26A-＞G、711+5G-＞A、3120G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、711+3A-＞G、1898+3A-＞G、1717-8G-＞A、1342-2A-＞C、405+3A-＞C、1716G/A、1811+1G-＞C、1898+5G-＞T、3850-3T-＞G、IVS14b+5G-＞A、1898+1G-＞T、4005+2T-＞C和621+3A-＞G，和选自F508del、R117H和G551D的一个或多个人CFTR突变。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：1717-1G-＞A、1811+1.6kbA-＞G、2789+5G-＞A、3272-26A-＞G和3849+10kbC-＞T，和选自F508del、R117H和G551D的一个或多个人CFTR突变。在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自下列的CFTR基因突变：2789+5G-＞A和3272-26A-＞G，和选自F508del、R117H和G551D的一个或多个人CFTR突变。
在一方面，本发明涉及治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明药物组合物或片剂，所述患者优选为哺乳动物，其中所述患者具有选自图1的CFTR基因突变。
在某些实施方案中，本发明的组合物可用于治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化，所述患者在呼吸和非呼吸上皮细胞顶端膜中呈现残留CFTR活性。上皮细胞表面存在残留CFTR活性可以使用本领域已知的方法容易地检测，所述方法例如标准电生理学、生化或者组织化学技术。这种方法使用体内或离体电生理学技术，检测汗液或唾液Cl-浓度，或者离体生化或组织化学技术监测细胞表面密度来鉴定CFTR活性。使用这种方法可以容易地在对多种不同突变为杂合或纯合的患者中检测残留CFTR活性，包括对大部分常见突变F508del以及其他突变例如G551D突变或R117H突变为纯合或杂合的患者。在某些实施方案中，本发明的组合物可用于治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化，所述患者呈现很少至不呈现残留CFTR活性。在某些实施方案中，本发明的组合物可用于治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度、或者症状地治疗患者囊性纤维化，所述患者在呼吸上皮细胞顶端膜中呈现很少至不呈现残留CFTR活性。
在另一实施方案中，本发明的组合物使用药理学方法可用于治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度，所述患者呈现残留CFTR活性。在另一实施方案中，本发明的组合物使用基因治疗可用于治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度，所述患者具有残留CFTR活性。这种方法增加了存在于细胞表面的CFTR的量，由此诱导患者迄今为止不存在CFTR活性，或者增加患者残留CFTR活性的现有水平。
在一个实施方案中，本发明的组合物可用于治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度，所述患者在呈现残留CFTR活性的某些基因型内，例如，I类突变(未合成)、II类突变(错误折叠)、III类突变(受损调节或门控)、IV类突变(改变的电导)和V类突变(减少的合成)。
在一个实施方案中，本发明的组合物可用于治疗患者囊性纤维化、减轻患者囊性纤维化严重程度，或者症状地治疗患者囊性纤维化，所述患者在某些临床基因型内，例如中度至温和临床基因型，其典型地与上皮细胞顶端膜中的残留CFTR活性的量相关。这种基因型包括呈现胰腺功能不全的患者。
在一个实施方案中，本发明的组合物可用于治疗、减轻其严重程度，或者症状地治疗诊断为胰腺功能不全、自发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺如或轻微肺病的患者，其中所述患者呈现残留的CFTR活性。
在一个实施方案中，本发明的组合物可用于治疗、减轻其严重程度，或者症状地治疗诊断为胰腺功能不全、自发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺如或轻微肺病的患者，其中所述患者具有野生型CFTR。
除了囊性纤维化，调节CFTR活性可有益于不由CFTR突变直接导致的其它疾病，例如分泌疾病，和由CFTR介导的其它蛋白质折叠疾病。这些包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和舍格伦综合征。COPD以进行性且不完全可逆的气流受限为特征。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变型或野生型CFTR的活化剂会提供在COPD中常见的粘液分泌过多和减弱的粘液纤毛清除功能的潜在治疗。具体地，增加阴离子通过CFTR的分泌可促进液体转运进入气道表面液体以使粘液水合并且使纤毛流体粘性最优化。此将导致增强的粘液纤毛清除功能和与COPD相关的症状的减轻。干眼病以泪液产生减少以及异常的泪膜脂质、蛋白和粘蛋白特性为特征。干眼有许多原因，其中的一些包括年龄、准分子激光原位角膜磨镶术(Lasik)眼科手术、关节炎、药物治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病，诸如囊性纤维化和舍格伦综合征。经由CFTR增加阴离子分泌将增强液体从角膜内皮细胞和眼周围的分泌腺转运以增加角膜水合。此将有助于减轻与干眼病相关的症状。舍格伦综合征是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统侵袭全身产生水分的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括干眼、口干和阴道干燥以及肺病。该疾病还与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化症和多发性肌炎/皮肌炎相关。相信蛋白转运缺陷引起该疾病，对于该病的可选治疗方法有限。CFTR活性的增效剂或诱导剂可使该病累及的各种器官水合并且有助于提升相关症状。
在一个实施方案中，本发明涉及体外或体内增加或诱导阴离子通道活性的方法，所述方法包括使通道与本发明的组合物接触。在另一实施方案中，阴离子通道为氯离子通道或碳酸氢盐通道。在另一实施方案中，阴离子通道为氯离子通道。
需要的确切量随受试者而不同，取决于个体的物种、年龄、和一般状况、感染的严重程度、具体的药物、其给药方式等。优选将本发明的化合物配制为剂量单位形式，以便于剂量的给药和均匀性。本文中使用的表达“剂量单位形式”是指适合于要治疗的患者的药物的物理上离散的单元。但是，应该理解，本发明的化合物和组合物的总的日用量由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定的有效剂量水平取决于多种因素，包括要治疗的病症和该病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体的组合物；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；给药时间、给药途径、和所用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物联合或同时使用的药物、以及医疗领域中公知的类似因素。本文中使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
近年来，已经进行了许多尝试来使用基因治疗治疗囊性纤维化。基因治疗为插入、改变或去除个体细胞和生物组织内的基因以治疗疾病。这是纠正为疾病发展负责的缺陷基因的技术。基因治疗的最常见形式涉及将功能基因插入未指定的染色体位置以便替换突变基因，但是其他形式涉及直接纠正突变或修饰允许病毒感染的正常基因。虽然这项技术还处于起步阶段，但已经取得了一些成功。
囊性纤维化为基因治疗的良好候选物，因为其主要由单一基因突变引起。基因的正常拷贝可能通过局部递送至肺递送给患者，而不需要侵入技术或外科手术。基因互补法也直接靶向疾病诱因并且可能纠正复杂肺病理学的许多方面。
克隆CFTR基因后不久，在将人野生型CFTR DNA的功能性拷贝递送至从囊性纤维化患者分离的细胞后，纠正Cl-电导缺陷时，建立原理论证。迄今为止，已经在人中测试了囊性纤维化基因治疗的许多试验。这些早期研究主要关注安全性问题。
在一个实施方案中，本发明特征在于治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括给予患者式I-Id的化合物以及基因治疗。所述基因治疗可公开于国际公开的专利申请号WO2013061091，以其整体通过引用并入本文。给予可以在给予式I-Id的化合物或者本发明的任一药物组合物之前、同时或之后。
在另一实施方案中，基因治疗特征在于给予患者1mL至小于10mL下列的复合物：(i)不含非病毒CpG二核苷酸的质粒，其包含与hCEF1启动子操作性连接的编码CFTR多肽的核酸，其中质粒浓度为2mg/mL-3mg/mL，和(ii)GL67A脂质混合物，浓度为10mg/mL-20mg/mL。
在一个实施方案中，在给予药物组合物之前、同时或之后给予患有囊性纤维化的患者基因治疗，其包括(i)式I-Id的化合物，和(ii)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。
在一个实施方案中，在给予药物组合物之前、同时或之后给予患有囊性纤维化的患者基因治疗，其包括(i)式I-Id的化合物，和(ii)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。
在一个实施方案中，在给予药物组合物之前、同时或之后给予患有囊性纤维化的患者基因治疗，其包括(i)式I-Id的化合物，和(ii)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸。
在一个实施方案中，在给予药物组合物之前、同时或之后给予患有囊性纤维化的患者基因治疗，其包括(i)式I-Id的化合物；(ii)3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；和(iii)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在一个实施方案中，在给予药物组合物之前、同时或之后给予患有囊性纤维化的患者基因治疗，其包括(i)式I-Id的化合物；(ii)(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；和(iii)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在一个实施方案中，在给予药物组合物之前、同时或之后给予患有囊性纤维化的患者基因治疗，其包括(i)式I-Id的化合物；(ii)4-(3-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)异喹啉-1-基)苯甲酸；和(iii)N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
试剂盒
在另一方面，本发明特征在于试剂盒，其包含本发明的化合物和/或药物组合物及其使用说明。
在另一实施方案中，本发明的试剂盒进一步包含一种或多种另外的治疗剂。在另一实施方案中，所述另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂或抗炎剂。在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为CFTR调节剂。在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为CFTR校正剂。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为CFTR增强剂。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为CFTR校正剂和CFTR增强剂。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为或其药学上可接受的盐。/>
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，所述另外的治疗剂为或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的试剂盒涉及试剂盒，其中本发明的化合物或药物组合物和一种或多种另外的治疗剂在分离的容器中。
在另一实施方案中，本发明的试剂盒涉及试剂盒，其中本发明的化合物或药物组合物和一种或多种另外的治疗剂在相同的容器中。
在另一实施方案中，容器为瓶、小瓶，或者泡罩包装，或者其组合。
在本申请中的任何位置，在化合物名称可能没有正确描述该化合物的结构的情况下，结构代替名称并起决定作用。
实施例
制备1：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物26)
步骤1：6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲腈
将2，2-二甲基丙酸(50.mL，870mmol)、2-氯吡啶-3-甲腈(30g，220mmol)和AgNO3(9.2g，54mmol)悬浮于10％aq.H2SO4(300mL)。通过加料漏斗将过硫酸铵(91g，430mmol)和水(480mL)的溶液滴加入混合物。室温搅拌混合物过夜。用30％NH4OH(～250mL)调节反应混合物pH至～8-9并用乙酸乙酯(3 x 300mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-25％乙酸乙酯/己烷)以得到透明油状物形式的6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲腈(37g，83％)，其静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，1.29(s，9H).ESI-MS m/z计算值194.1，实测值195.0(M+1)+；保留时间：1.66min(3min运行).
步骤2：6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲腈
在微波反应器中在120℃加热6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲腈(400.mg，2.06mmol)、(2，4，6-三甲基苯基)硼酸(506mg，3.08mmol)、Pd(dppf)2Cl2*CH2Cl2(75mg，0.10mmol)、NaHCO3(173mg，2.06mmol)和DME(2mL)的混合物30min。在CH2Cl2和水之间分配混合物。分离层并用CH2Cl2(2x)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)以得到6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲腈(225mg，39％)。ESI-MS m/z计算值278.2，实测值279.4(M+1)+；保留时间：0.84min(3min运行)。
步骤3：6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲酸
在90℃加热6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲腈(225mg，0.808mmol)、KOH(2.0mL，4.0M，8.0mmol)和EtOH(2.3mL)的混合物2.5d。用conc.HCl酸化混合物至～pH2，然后在减压下浓缩。对残留物进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到白色固体形式的6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲酸(40mg，17％)。ESI-MS m/z计算值297.2，实测值298.4(M+1)+；保留时间：1.77min(3min运行).
步骤4：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物26)
在室温下将(3-硝基苯基)磺酰基氰酸钠(60.mg，0.27mmol)加入至6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲酸(40.mg，0.13mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(51mg，0.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(800.0μL)的混合物。在70℃搅拌混合物过夜，然后过滤并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05％HCl)以得到硝基中间体，6-叔丁基-N-(3-硝基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺。将硝基中间体溶于乙酸(1mL)，然后加入Zn(8.8mg，0.13mmol)。室温搅拌混合物30min，然后过滤。对滤液进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物26)(13mg，22％)。ESI-MS m/z计算值451.2，实测值452.5(M+1)+；保留时间：1.81min(3min运行).
制备2：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物223)
步骤1：6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酰胺
向6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲腈(6.81g，35.0mmol)和NaOH(38.5mL，1.0M，38.5mmol)的EtOH(175mL)混合物中缓慢加入过氧化氢(19.9mL，30％w/v，175mmol)。室温搅拌反应混合物45min，然后加入另外的过氧化氢(19.9mL，30％w/v，175mmol)。1h后，用饱和亚硫酸氢钠溶液缓慢淬灭混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并蒸发以得到6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酰胺(7.21g，97％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值212.1，实测值212.9(M+1)+；保留时间：0.46min(1min运行).
步骤2：6-叔丁基-2-氯-N-(3-硝基苯基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
向6-(叔丁基)-2-氯烟酰胺(3.19g，15.0mmol)和3-硝基苯磺酰氯(3.32g，15.0mmol)的THF(100.0mL)溶液中缓慢地按份加入NaH(1.80g，60％，w/w，45.0mmol)。室温搅拌混合物2h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。用水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并蒸发。将残留物溶于乙醚。过滤固体，用乙醚洗涤，并真空干燥。蒸发滤液并通过硅胶色谱(1-11％甲醇/CH2Cl2)纯化残留物。合并两个批次(来自醚的固体和来自柱的产物)以得到6-(叔丁基)-2-氯-N-((3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(3.56g，60％)，其为浅黄色固体。ESI-MS m/z计算值397.1，实测值398.0(M+1)+；保留时间：0.66min(1min运行)。
步骤3：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酰胺
向6-(叔丁基)-2-氯-N-((3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺(1.40g，3.52mmol)的冰醋酸(140mL)溶液中加入锌(5.76g，88.0mmol)。室温搅拌反应混合物1h，然后过滤并减压浓缩。对粗产物进行硅胶柱色谱(0-5％甲醇/CH2Cl2)以提供N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酰胺(1.12g，87％)，其为橙色粘稠泡沫。ESI-MS m/z计算值367.1，实测值368.6(M+1)+；保留时间：1.09min(3min运行)。
步骤4：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物223)
向(4-氯苯基)硼酸(26mg，0.16mmol)中加入N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酰胺(50.mg，0.14mmol)的DMA(0.5mL)溶液。加入Na2CO3(136μL，2.0M，0.27mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(5mg，0.007mmol)并在氮气下密封容器并在微波辐射下在120℃加热20分钟。冷却反应混合物至室温，过滤并进行制备-HPLC(10-99％水/CH3CN，含0.05mM HCl)以得到N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-氯苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物223)(15mg，25％)。ESI-MS m/z计算值443.1，实测值444.1(M+1)+；保留时间：1.81min(3min运行)。
使用本文描述的程序合成下列化合物：
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物252)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-8，8-二甲基-2-苯基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物685)，
(3-氨基苯基)磺酰基-[8，8-二甲基-2-(p-甲苯基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-羰基]氰酸酯(化合物1231)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(环己烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物880)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-8，8-二甲基-2-苯基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物1190)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物417)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-二氢化茚-5-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物308)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(3，4-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物274)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(3-叔丁基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物229)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物52)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物314)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-乙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物359)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物129)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(3-氟-5-甲基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物237)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物301)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物177)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(3-氟-4-甲基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物349)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物5)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(m-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物282)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物46)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2-氟-5-甲基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1350)(化合物1350)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1217)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(o-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1036)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物550)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2-氟-4-甲基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1331)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-苯基-吡啶-3-甲酰胺(化合物542)，和
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1217)。
制备3：N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物74)
步骤1：6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酸
将KOH(8.65g，154mmol)的水(25mL)溶液加入至6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲腈(5.00g，25.7mmol)的异丙醇(25mL)溶液。在90℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯(75mL)稀释反应混合物并用NaOH水溶液(1N，3×75mL)萃取。通过加入HCl水溶液(1N，200mL)酸化合并的水层至pH 3，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩以得到6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酸(5.25g，96％)，其为黄色固体。ESI-MS m/z计算值213.1，实测值214.4(M+1)+；保留时间：1.09min(3min运行).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，1.38(s，9H)。
步骤2：6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酸
将6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酸(1.35g，6.32mmol)和p-甲苯基硼酸(1.03g，7.58mmol)悬浮于DMA(14mL)。加入碳酸钠水溶液(6.3mL，2.0M，13mmol)，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(231mg，0.312mmol)。在氮气下密封反应容器并在微波反应器中加热至140℃达1.5h。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物并用NaOH水溶液(1M，4×50mL)洗涤。用1N HCl酸化合并的水层至pH 3，然后用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)以得到6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酸(740mg，43％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值269.1，实测值270.5(M+1)+；保留时间：1.53min(3min运行)。
使用上述程序可以合成下列化合物：
8，8-二甲基-2-(p-甲苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸。
步骤3：N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物74)
向苯磺酰胺(23mg，0.14mmol)中加入于N，N-二甲基甲酰胺(400μL)中的6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酸(35mg，0.13mmol)。加入N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(54mg，0.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(125μL)溶液，然后加入固体碳酸钾(54mg，0.39mmol)。在80℃搅拌反应混合物1h。加入另外的N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(0.5eq)并在80℃搅拌反应混合物过夜。冷却混合物，过滤并进行制备-HPLC(10-99％水/乙腈，含0.05mM HCl)以得到N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物74)(28mg，53％)。ESI-MS m/z计算值408.2，实测值409.3(M+1)+；保留时间：1.93min(3min运行)。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-叔丁基-N-(3-乙基苯基)磺酰基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物50)，
6-叔丁基-N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物327)，
6-叔丁基-N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物206)，
6-叔丁基-N-(4-氰基苯基)磺酰基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物288)，
6-叔丁基-2-(p-甲苯基)-N-(2-吡啶基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物407)，
6-叔丁基-2-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物632)，
6-叔丁基-N-[(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1355)，
6-叔丁基-N-(2-氰基苯基)磺酰基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物623)，
6-叔丁基-N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1124)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(p-甲苯基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物1307)，
6-叔丁基-N-(2-羟基苯基)磺酰基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1175)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(p-甲苯基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物444)，
8，8-二甲基-2-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物1292)，
6-叔丁基-N-(4-羟基苯基)磺酰基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物809)，
6-叔丁基-N-(3-羟基苯基)磺酰基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1265)，
6-叔丁基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物512)，
N-[(6-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(p-甲苯基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物635)，
6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物849)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物722)，
6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物798)，
6-叔丁基-N-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物401)，
6-(4-氟苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物518)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物423)，
6-叔丁基-N-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物501)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2，6-双(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物524)，
6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物861)，
6-叔丁基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物75)，和
N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物297)。
制备4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物58)
步骤1：6-叔丁基-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺
在室温下将N，N-二异丙基乙胺(104μL，0.5940mmol)加入至6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酸(80.mg，0.30mmol)、6-氟吡啶-2-磺酰胺(58mg，0.33mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(136mg，0.356mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(800μL)的混合物。在70℃加热混合物过夜，然后冷却。在乙酸乙酯和1N HCl之间分配混合物。分离层并用乙酸乙酯(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)以得到6-叔丁基-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(66mg，38％)，其为浅黄色固体。ESI-MS m/z计算值427.1，实测值428.4(M+1)+；保留时间：0.7min(1min运行)。
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物58)
在150℃在微波反应器中加热6-叔丁基-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(55mg，0.13mmol)和NH4OH(30％，860μL)的混合物30min。浓缩混合物并对残留物进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物58)(17mg，31％)。ESI-MS m/z计算值424.2，实测值425.4(M+1)+；保留时间：1.63min(3min运行)。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(m-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物31)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物529)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(环己烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物478)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基苯基)-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物409)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物417)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-苯基-吡啶-3-甲酰胺(化合物334)。
制备5：6-苯乙基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸
步骤1：6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
/>
在0℃将NaH(60％，2.13g，53.3mmol)加入至2，4，6-三甲基苯酚(6.60g，48.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(150mL)的溶液。搅拌混合物15min，然后滴加2，6-二氯烟酸甲酯(10.0g，48.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。室温搅拌混合物1h，然后加入水。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-50％CH2Cl2/己烷)以得到6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(3.58g，24％)。ESI-MS m/z计算值305.1，实测值306.2(M+1)+；保留时间：0.87min(1min运行)。
步骤2：6-苯乙基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
在氮气氛下在室温搅拌溴-(2-苯基乙基)锌(3.9mL，0.5M，2.0mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(36mg，0.049mmol)20min。向反应混合物中加入6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.49mmol)，然后在微波反应器中在150℃加热10分钟。向反应混合物中加入饱和乙二胺四乙酸二钠盐水溶液(2mL)和饱和氯化铵水溶液。搅拌30分钟后，分离层并用二氯甲烷萃取水层。蒸发合并的有机层至干燥并对残留物进行制备-HPLC(20-80％乙腈/水，含5mM HCl)以产生6-(2-苯基乙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(56mg，31％)。ESI-MS m/z计算值375.2，实测值376.4(M+1)+；保留时间：0.87min(1min运行)。
步骤3：6-苯乙基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸
将6-(2-苯基乙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(56mg，0.15mmol)溶于甲醇(5mL)。加入NaOH(245μL，4.0M，0.98mmol)并室温搅拌混合物过夜。除去溶剂并用1N HCl调节残留物的pH至～3。过滤沉淀，用水洗涤并干燥以得到6-苯乙基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(21mg，36％)。ESI-MS m/z计算值361.2，实测值362.5(M+1)+；保留时间：0.77min(1min运行)。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-苄基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸。
制备6：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物228)
步骤1：6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲腈
将6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲腈(5.00g，25.7mmol)、2，4，6-三甲基苯酚(3.50g，25.7mmol)、K2CO3(3.91g，28.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入至40mL小瓶。在95℃搅拌混合物过夜。用H2O(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)以得到6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲腈(6.70g，84％)，其为白色固体。ESI-MSm/z计算值294.2，实测值295.2(M+1)+；保留时间：2.31min(3min运行)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(s，2H)，2.27(s，3H)，2.00(s，6H)，1.07(s，9H)。
步骤2：6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸
在90℃加热6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲腈(4.50g，15.3mmol)、KOH(5.15g，91.7mmol)、EtOH(135mL)和H2O(32mL)的混合物过夜。加入另外的KOH(2.00g，35.6mmol)并在90℃加热混合物过夜。冷却混合物至室温，浓缩并用2N HCl酸化至pH～2。通过过滤收集固体并置于50℃真空烘箱过夜以得到6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(4.64g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，2H)，2.26(s，3H)，1.97(s，6H)，1.04(s，9H)。
步骤3：6-叔丁基-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在室温下将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(560μL，3.19mmol)加入至6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(500.mg，1.56mmol)、6-氟吡啶-2-磺酰胺(309mg，1.76mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(728mg，1.91mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物。在70℃加热混合物过夜，然后冷却。在乙酸乙酯和1N HCl之间分配混合物。分离层并用乙酸乙酯(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)，然后通过硅胶柱色谱(0-10％乙酸乙酯/己烷)进行第二次纯化以得到6-叔丁基-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(230mg，23％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值471.2，实测值472.4(M+1)+；保留时间：2.32min(3min运行)。
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物228)
将6-叔丁基-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(77mg，0.16mmol)溶于氢氧化铵(10mL，30％w/w)并在150℃在微波反应器中照射1h。蒸发混合物并通过制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含5μM HCl)纯化粗物质。通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)进一步纯化物质以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物228)(27mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(s，2H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(s，2H)，2.26(s，3H)，1.97(s，6H)，1.05(s，9H).ESI-MS m/z计算值468.2，实测值469.3(M+1)+；保留时间：2.11min(3min运行)。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-叔丁基-N-(1H-吲哚-4-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物275)，
N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-2-(2-异丙基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物147)，
6-叔丁基-N-[[6-(二甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物468)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物853)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1297)，
N-(2-氨基噻唑-4-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1294)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1310)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物854)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物826)，
6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物914)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-丙-1-炔基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1172)，
6-叔丁基-N-(2-甲基吡唑-3-基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物911)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物841)，
N-[[6-(2-羟基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物595)，
N-[[6-(二甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物869)，
N-[[6-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1027)，
N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1032)，
N-[[6-(2-二甲基氨基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1122)，
N-[(6-氰基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物771)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-甲基-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1102)，
6-叔丁基-N-[[6-(2-羟基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物916)，
6-叔丁基-N-[[6-(2-二甲基氨基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物947)，
6-[[6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]吡啶-2-甲酸(化合物461)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[6-(羟基甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1340)，
N-[[6-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1054)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1137)，
N-(2-叠氮基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺，
6-甲基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物670)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-苯乙基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1253)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(三氟甲基)环丙基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物621)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-苄基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1233)，
N-[[6-(异丙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物482)，
N-[[6-(2-甲氧基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物372)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物182)，
N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物341)，
6-叔丁基-N-[3-(甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物289)，
6-叔丁基-N-[3-(二甲基氨基)苯基]磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物311)，
6-叔丁基-N-(2-氰基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物78)，
N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-2-(1-甲基吲哚-7-基)氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物326)，
6-叔丁基-N-(1-甲基吲哚-4-基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物146)，
N-[(6-氨基-5-氟-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺，
6-叔丁基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物34)，
6-叔丁基-N-(4-吡啶基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物117)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物235)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物590)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物778)，
6-叔丁基-N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物115)，
6-叔丁基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物191)，
6-叔丁基-N-(2-吡啶基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物222)，
N-[(2-氨基-4-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物283)，
6-叔丁基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物217)，
6-叔丁基-N-(3-吡啶基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物330)，
6-叔丁基-N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物56)，
N-(苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物244)，
6-叔丁基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物92)，
N-(苯磺酰基)-2-苄基氧基-6-叔丁基-吡啶-3-甲酰胺(化合物130)，
6-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物89)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物204)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物11)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(1-苯基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物219)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酰胺(化合物285)，
N-[(5-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物163)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2-甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物296)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物111)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物251)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基环戊氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物503)，
N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物101)，
6-叔丁基-N-[(6-氧代-1H-吡啶-2-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物305)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2-氰基-4，6-二甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物221)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物243)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-(三氟甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物96)，
6-叔丁基-N-[(4-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物107)，
N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-2-(2-吡啶基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物154)，
6-叔丁基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-4-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物113)，
6-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-[(2-羟基-3-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(三氟甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物175)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物246)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-环丙基-4-(三氟甲基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物54)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-苯氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物272)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物13)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-甲基环戊氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物452)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-苯氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物376)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物562)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3-乙基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物618)，
N-[[6-(3-氨基丙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物982)，
N-[[6-(环丙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物594)，
6-甲基-N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物646)，
N-[[6-(2-氨基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物792)，
6-甲基-N-[(6-吗啉代-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物883)，
6-甲基-N-[[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1018)，
N-[[6-(二甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1250)，
2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物1347)，
2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物1246)，
6-叔丁基-N-[(2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1153)，
8，8-二甲基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物715)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物640)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(环己氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物649)，
2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物671)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-苯氧基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物679)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-四氢吡喃-3-基氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物706)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物738)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基苯氧基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物758)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2-氰基-4，6-二甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物767)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，2-二氟环丙基)甲氧基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物769)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[1-(o-甲苯基)乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物782)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物824)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物829)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[1-(4-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物867)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物872)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(1-苯基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物874)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，2-二甲基环丙基)甲氧基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物894)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物933)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4，4-二氟环己氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物961)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物967)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基环己氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物978)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2-异丙基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1031)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(1-苯基丙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1045)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-苯氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1046)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1053)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(1-苯基丙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1068)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(1-甲基吲哚-7-基)氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1071)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[[(1R，5S)-3-双环[3.1.0]己基]氧基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1077)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(4-氰基-2，6-二甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1089)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1104)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基环己氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1108)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(环丁氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1154)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(1-环丙基乙氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1165)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(1R，2R，4S)-降莰烷-2-基]氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1216)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-降莰烷-2-基氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1227)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(环丙基甲氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1229)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(1-环丁基乙氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1238)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1243)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(环庚氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1263)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1314)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2-甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1318)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1324)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-降莰烷-2-基氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1349)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-7，7-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，8-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物665)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二甲基环戊氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物416)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-四氢呋喃-3-基氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物433)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基环己氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物438)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物985)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1461)，
3-[[6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]苯甲酸(化合物205)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物231)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-苯乙基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物268)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-苄基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1)，
N-(苯磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)喹啉-3-甲酰胺(化合物215)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)喹啉-3-甲酰胺(化合物70)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)喹啉-3-甲酰胺(化合物91)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)喹啉-3-甲酰胺(化合物260)，
N-(4-吡啶基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)喹啉-3-甲酰胺(化合物240)，
6-叔丁基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物214)，
6-叔丁基-N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物262)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物15)。
制备7：6-叔丁基-N-(2-羟基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物131)
将6-叔丁基-N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物115)(99mg，0.21mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。冷却混合物至-78℃，然后缓慢加入BBr3(1.0mL，1M，1.0mmol)。将混合物升至室温过夜。用饱和NaHCO3(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2 x 5mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层并浓缩。对残留物进行制备-HPLC(20-80％乙腈/水，含5mM HCl)以得到6-叔丁基-N-(2-羟基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物131)(63mg，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.66(s，1H)，11.04(s，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(s，2H)，6.93(s，2H)，2.26(s，3H)，1.98(s，6H)，1.04(s，9H).ESI-MS m/z计算值468.2，实测值469.0(M+1)+；保留时间：2.16min(3min运行)。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-叔丁基-N-(3-羟基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物47)
和
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-羟基苯基)磺酰基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物395)。
制备8：6-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡啶-3-甲酸
步骤1：6-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡啶-3-甲腈
在氮气氛下室温搅拌(1-苯基乙基)溴化锌(4.1mL，0.5M，2.1mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(38mg，0.051mmol)的混合物20min。加入6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲腈(100mg，0.51mmol)并在微波反应器在150℃加热反应混合物10min。浓缩混合物并对残留物进行硅胶柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)以得到6-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡啶-3-甲腈(120mg，80.％)。ESI-MS m/z计算值264.2，实测值265.4(M+1)+；保留时间：2.28min(3min运行)。
步骤2：6-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡啶-3-甲酸
在90℃加热6-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡啶-3-甲腈(120mg，0.45mmol)、KOH(1.1mL，4.0M，4.4mmol)和EtOH(1.2mL)的混合物过夜。浓缩混合物并向残留物中加入conc.HCl。收集固体并用水洗涤。将固体置于60℃真空烘箱过夜以得到6-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡啶-3-甲酸[ESI-MS m/z计算值283.2，实测值284.3(M+1)+；保留时间：0.78min(1min运行)]和6-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡啶-3-甲酰胺[ESI-MS m/z计算值282.2，实测值283.4(M+1)+；保留时间：0.69min(1min运行)]的～1∶1混合物。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-3-甲酸
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡啶-3-甲酰胺(化合物271)，和
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(化合物346).
制备9：6-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-2-甲酸
步骤1：5-溴-2-叔丁基吡啶
将叔丁基氯化镁(60mL，1.0N THF溶液，60mmol)缓慢加入至冷却至-78℃的CuCN(2.7g，30mmol)的THF(60mL)浅绿色悬浮液并在-78℃搅拌所得灰色混合物1h。然后加入5-溴-2-碘吡啶(4.3g，15mmol)的THF(10mL)溶液。在-78℃搅拌反应混合物1h，然后在0℃搅拌反应混合物3h，然后逐渐升至室温过夜。加入氢氧化铵(80mL，20％)并过滤所得混合物并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。用盐水(40mL)洗涤滤液，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-10％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到5-溴-2-叔丁基吡啶(2.2g，68％；含有20％庚烷)，其为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，7.23(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H).[M+H]+＝214.0。
步骤2：5-溴-2-叔丁基吡啶-N-氧化物
将3-氯过氧苯甲酸(4.40g，77％级别，17.9mmol)加入至5-溴-2-叔丁基吡啶(3.70g，13.8mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液。室温搅拌反应混合物过夜。加入Ca(OH)2(4.1g，44mmol)，然后室温搅拌所得混合物30min，然后通过Celite垫过滤。减压浓缩滤液并通过硅胶色谱(0-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到5-溴-2-叔丁基吡啶-N-氧化物(2.7g，85％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H).[M+H]+＝230.0。
步骤3：6-叔丁基吡啶-2-甲腈
在室温下将三甲基硅氰(8.8mL，70mmol)和Et3N(7.4mL，53mmol)加入至5-溴-2-叔丁基吡啶-N-氧化物(2.7g，12mmol)的乙腈(20mL)溶液。然后在100℃加热反应混合物过夜。加入另外的三甲基硅氰(2.4mL，19mmol)和Et3N(2.1mL，15mmol)，并再次回流加热反应混合物过夜。减压除去大部分乙腈并将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-15％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到3-溴-6-叔丁基吡啶-2-甲腈(2.6g，93％)，其为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H).[M+H]+＝238.9。
步骤4：6-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-2-甲腈
将四(三苯基膦)钯(0)(530mg，0.46mmol)加入至在密封管中的3-溴-6-叔丁基吡啶-2-甲腈(1.1g，4.6mmol)的THF(12mL)溶液。抽空混合物并用氮气回填三次，然后室温加入(2，4，6-三甲基苯基)甲基溴化锌原液(9.2mL，1.0M THF溶液，9.2mmol)。在60℃搅拌橙色溶液过夜。用5％柠檬酸(20mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2 x 40mL)萃取所得混合物。用水(2 x 15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(5-30％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到6-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-2-甲腈(1.2g，89％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(s，9H)，2.17(s，6H)，2.30(s，3H)，4.17(s，2H)，6.91(s，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H).[M+H]+＝293.2。
步骤5：6-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-2-甲酸
将6-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-2-甲腈(900.mg，3.08mmol)溶于乙酸(8mL)。加入浓HCl(8mL)并在120℃搅拌反应混合物3d。加入另外的乙酸(2mL)和浓HCl(2mL)，并在120℃搅拌反应混合物另外24h。减压除去大部分乙酸并用25％NaOH水溶液碱化所得非均相混合物至pH为约8-10。然后加入5％柠檬酸水溶液(20mL)并用甲基叔丁基醚(2x 50mL)萃取水层。用水(2 x 20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到6-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-2-甲酸(660mg，68.8％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(s，9H)，2.12(s，6H)，2.31(s，3H)，4.57(s，2H)，6.91(s，2H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，12.25(br s，1H).[M+H]+＝312.2。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物22)，和N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物313)。
制备10：6-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-2-甲酸
步骤1：6-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-2-甲腈
在100℃加热3-溴-6-叔丁基吡啶-2-甲腈(1.0g，4.2mmol)、2，4，6-三甲基苯酚(0.57g，4.2mmol)和Cs2CO3(2.0g，6.3mmol)的DMSO(8mL)混合物过夜。一旦冷却至室温，就加入乙酸乙酯(70mL)并用水(2 x 20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-30％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到6-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-2-甲腈(1.0g，81％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(s，9H)，2.08(s，6H)，2.30(s，3H)，6.73(d，J＝9.1Hz，1H)，6.92(s，2H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H).[M+H]+＝295.1。
步骤2：6-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-2-甲酸
将6-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-2-甲腈(700mg，2.38mmol)溶于乙酸(9mL)。加入浓HCl(9mL)并在120℃加热反应混合物2d。一旦冷却至室温，就在减压下浓缩反应混合物至干燥。将残留物悬浮于水(20mL)中并加入2N NaOH(3mL)以提供澄清水溶液。用甲基叔丁基醚(2 x 10mL)洗涤水层，通过加入5％柠檬酸(20mL)酸化并用乙酸乙酯(2 x50mL)萃取所得混合物。用水(2 x 20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在0℃用庚烷(10mL)研磨残留物以得到6-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-2-甲酸(574mg，77％)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(s，9H)，2.08(s，6H)，2.30(s，3H)，6.89-6.92(m，3H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，11.68(br s，1H).[M+H]+＝314.2。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物106)和N-(苯磺酰基)-6-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物350)。
制备11：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-氰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物124)
步骤1：5-氰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯
在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中混合2-氯-5-氰基-6-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(518mg，2.31mmol)、2，4，6-三甲基苯酚(377mg，2.77mmol)和碳酸铯(1.50g，4.61mmol)，并在90℃加热1h。冷却反应混合物并在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到5-氰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯。ESI-MS m/z计算值324.2，实测值325.2(M+1)+；保留时间：0.77min(1min运行)。
步骤2：5-氰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸
将粗5-氰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯溶于甲醇(12mL)，然后加入NaOH(12mL，1.0M，12mmol)。在70℃加热混合物3h。冷却混合物并通过加入1N HCl酸化。通过过滤收集所得沉淀。进一步干燥固体以得到5-氰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(500mg，73％，2步)。ESI-MS m/z计算值296.1，实测值297.4(M+1)+；保留时间：0.63min(1min运行)。
步骤3：5-氰基-6-甲基-N-(3-硝基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
合并5-氰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(65mg，0.22mmol)、[(3-硝基苯基)磺酰基氨基]钠(98mg，0.44mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(170mg，0.44mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，并在室温下搅拌混合物1h。用水(1mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2 x5mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。对残留物进行制备-HPLC(20-80％乙腈/水，含5mM HCl)以得到5-氰基-6-甲基-N-(3-硝基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺。ESI-MS m/z计算值480.1，实测值481.5(M+1)+；保留时间：0.73min(1min运行)。
步骤4：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-氰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物124)
将5-氰基-6-甲基-N-(3-硝基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(来自步骤3)溶于甲醇(10mL)，然后加入10％Pd/C(12mg，0.011mmol)。在氢气球下在室温搅拌混合物2h。将混合物过滤并浓缩。对残留物进行制备-HPLC(25-75％乙腈/水，含5mMHCl)以得到N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-氰基-6-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物124)(15mg，15％，2步)。ESI-MS m/z计算值450.1，实测值451.0(M+1)+；保留时间：1.68min(3min运行)。
制备12：N-(2-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物322)
步骤1：6-叔丁基-N-(2-硝基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
合并6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(50.mg，0.16mmol)、2-硝基苯磺酰胺(32mg，0.16mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(91mg，0.24mmol)、乙基二异丙基胺(56μL，0.32mmol)和NMP(1mL)。在75℃加热混合物16h，然后冷却至室温。用水(1mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2 x 5mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。对残留物进行制备-HPLC(30-90％乙腈/水，含5mM HCl)以得到6-叔丁基-N-(2-硝基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺。ESI-MS m/z计算值497.2，实测值498.4(M+1)+；保留时间：0.89min(1min运行)。
步骤2：N-(2-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物322)
将6-叔丁基-N-(2-硝基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(23mg，0.046mmol)溶于EtOH(5mL)，然后加入10％Pd/C(2mg，0.02mmol)。在氢气球下在室温搅拌混合物2h。过滤混合物并浓缩滤液。对残留物进行制备-HPLC(20-80％乙腈/水，含5mMHCl)以得到N-(2-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物322)(4.8mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.06(s，1H)，7.74(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(s，1H)，6.99(s，2H)，6.87(s，1H)，6.72(s，1H)，2.34(s，3H)，2.04(s，6H)，1.33(s，2H)，1.13(s，9H).ESI-MS m/z计算值467.2，实测值468.0(M+1)+；保留时间：2.25min(3min运行)。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物286)、N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-环己基-吡啶-3-甲酰胺(化合物537)、N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物294)和N-(3-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物41)。
制备13：6-叔丁基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物51)
将6-叔丁基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物191)(45mg，0.093mmol)溶于二噁烷(1mL)，然后加入aq HCl(0.5mL，4.0M，2.0mmol)。在90℃加热反应混合物1h，然后冷却并浓缩。对残留物进行制备-HPLC(20-80％乙腈/水，含5μM HCl)以得到6-叔丁基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物51)(19mg，20.％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.57(s，1H)，11.83(s，1H)，8.27(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝6.3Hz，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(s，2H)，6.46(t，J＝6.8Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.99(s，6H)，1.05(s，9H).ESI-MS m/z计算值469.2，实测值470.3(M+1)+；保留时间：1.95min(3min运行)。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-叔丁基-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物55)，
7，7-二甲基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，8-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物1199)，
2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物634)，
8，8-二甲基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物899)，
6-(1-甲基环丙基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1226)，
6-叔丁基-N-[(4-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1311)，
6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物901)，
6-(4-甲基环己基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物743)，
6-(4，4-二甲基环己基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1091)，
6-(4，4-二氟环己基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1329)，和
6-环己基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1357)。
制备14：6-氟吡啶-2-磺酰胺
步骤1：2-(苄基硫基)-6-氟吡啶
经10分钟向BnSH(18.1g，146mmol)的THF(1.12L)溶液中按份加入60％NaH(6.60g，165mmol)。室温搅拌反应混合物15分钟，然后经10分钟滴加2，6-二氟吡啶(13.7mL，150.mmol)的THF(100mL)溶液。室温搅拌所得澄清溶液2h。用H2O(250mL)淬灭反应混合物并用Et2O(800mL)萃取所得混合物。用H2O(400mL)和盐水(250mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱(100％己烷，然后梯度的1-10％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以得到2-(苄基硫基)-6-氟吡啶(32.0g，100％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.56(q，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.39-7.21(m，3H)，7.03(dd，J＝7.5，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝7.8，2.5Hz，1H)，4.41(s，2H)。
步骤2：6-氟吡啶-2-磺酰氯
将2-(苄基硫基)-6-氟吡啶(32.0g，146mmol)溶于CHCl3(500mL)并加入H2O(400mL)。使氯气缓慢通过反应混合物鼓泡2h。(注：使用30％aq.NaOH陷阱(1-1.5L)，然后使用sat.aq.Na2S2O3(1-1.5L)陷阱以中和过量Cl2)。添加期间反应混合物变热并形成黄色悬浮液。用Na2S2O5(200g)的H2O(450mL)溶液小心淬灭反应(放热和起泡)。分离层并用CHCl3(200mL)萃取水层一次。合并有机层并用H2O(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干燥以得到不纯的6-氟吡啶-2-磺酰氯，其为淡褐色油状物。该物质以其本身用于下一步。
步骤3：6-氟吡啶-2-磺酰胺
将粗6-氟吡啶-2-磺酰氯(来自步骤2)溶于CH2Cl2(1L)并冷却溶液至-78℃。使氨鼓泡通过溶液25min。室温搅拌混合物1h并通过过滤除去沉淀产物并用CH2Cl2(2x)洗涤。合并滤液和洗液并浓缩至～50mL并过滤；用CH2Cl2/己烷(50/50mL)洗涤固体并干燥以得到6-氟吡啶-2-磺酰胺(12.0g，46％产率，纯度～90％)，其为灰色固体。1H NMR(DMSO，250MHz)δ8.27(q，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.66(s，2H)，7.48(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)。
制备15：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1255)
步骤1：6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸
在0-5℃向2，4，6-三甲基苯酚(13.6g，100mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中小心加入NaH固体(60％于矿物油中，8.80g，220mmol)。在相同温度下搅拌所得悬浮液15min后，加入固体2，6-二氯-烟酸(19.2g，100mmol)。室温搅拌反应混合物20min，然后在80℃搅拌过夜。冷却混合物至室温，然后倾入冷NaHSO4溶液(24.0g，于200mL水中)。室温搅拌所得悬浮液30min。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，然后用Et2O/己烷洗涤(200/500mL)，并在真空下在40℃干燥以得到6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸，其为淡褐色固体(19.2g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.38(s，1H)，8.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝1.1Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.99(s，6H).ESI-MS m/z计算值291.1，实测值292.0(M+1)+；保留时间：2.34min(3min运行).
步骤2：6-氯-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在5℃将6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(23.7g，81.4mmol)加入N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(35.0g，92.1mmol)、6-氟吡啶-2-磺酰胺(16.5g，93.8mmol)和乙基二异丙基胺(36mL)的N，N-二甲基甲酰胺(400mL)混合物。室温搅拌所得混合物过夜，然后用1N HCl(150mL)淬灭。用水(450mL)稀释混合物并通过过滤收集所得固体并用水(500mL)、甲醇(200mL)和Et2O(400mL)洗涤。通过硅胶柱色谱(0-4％甲醇/CH2Cl2)纯化固体以得到6-氯-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体(22.2g，60％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.36(dd，J＝15.7，7.5Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，2H)，2.25(s，3H)，1.94(s，6H).
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在0℃在1L压力容器中将6-氯-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(12.0g，26.7mmol)与NH4OH(28-30％，250mL)和DMSO(200mL)混合。密封容器并在92℃(油浴)加热2d，并在85℃再加热2d。除去溶剂(水和DMSO)并将残留物悬浮在CH2Cl2/乙酸乙酯/甲醇(25/25/25mL)的溶剂混合物中。室温超声悬浮液15min并过滤。用CH2Cl2/乙酸乙酯/甲醇(10/10/10mL)洗涤固体并干燥以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体(6.8g，57％)。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(s，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(br，s，2H)，2.26(s，3H)，1.98(s，6H).
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1255)
用氮气冲洗含有N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-6-氯-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-烟酰胺(30.mg，0.067mmol)、3-乙氧基-5-氟-苯硼酸(25mg，0.13mmol)、Pd(PPh3)4(5.0mg)、K3PO4(2.0M，0.13mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)的混合物的小瓶并密封。然后在80℃加热混合物过夜，然后冷却并用DMSO(0.3mL)稀释。对混合物进行制备-HPLC(30-90％乙腈/水，含5μM HCl)以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1255)(20mg，54％)。ESI-MS m/z计算值550.2，实测值551.5(M+1)+；保留时间：3.15min(5min运行)。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-叔丁基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物364)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-环丙基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1050)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物399)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物639)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)苯甲酰胺(化合物1549)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6-乙烯基-吡啶-3-甲酰胺(化合物430)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-羟基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物505)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物513)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-4-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物514)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲基吲唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物451)，
N-[[6-(氨基甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物871)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物457)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物463)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1456)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-丙基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物469)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4，4-二甲基环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物538)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4，4-二氟环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物783)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-乙基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物963)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-异丙基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1232)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-环戊基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1280)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-甲氧基丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物791)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-戊基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物862)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基乙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物929)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-环己基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1131)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(1-哌啶基)嘧啶-5-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物475)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物375)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物387)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4-二氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物439)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-3-甲基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物450)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(吗啉代甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物465)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物477)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物396)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物436)，
6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物374)，
6-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物391)，
6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物405)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(1-异丁基吡唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物381)，
6-(4-异丙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物494)，
6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物525)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物93)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基吲哚-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物386)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(氰基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物388)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物413)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物449)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物531)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-氟-4-(异丙基氨基甲酰基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物543)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-乙氧基-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物599)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，6-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物629)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(氰基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物638)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物661)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(m-甲苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物672)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物673)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物682)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物686)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物697)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物700)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物725)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物727)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-4-基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物748)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物768)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物787)，
6-[3-(氨基甲基)苯基]-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物801)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，5-二氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物803)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(吗啉代甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物810)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物828)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物830)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1272)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物730)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1290)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物602)，
6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1044)，
2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物610)，
2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物892)，
2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1213)，
2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(4-乙氧基苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物813)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物535)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-2-羟基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物866)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物641)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1150)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1015)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1118)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1016)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物709)，(化合物709)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物900)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物548)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物533)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1284)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1034)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1133)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1138)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1277)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物860)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙基吡唑-3-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1317)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-羟基-4-甲基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物793)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-丙氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物996)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1268)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1221)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物937)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1000)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(环戊烯-1-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1330)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物897)，(化合物897)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物875)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-异丙烯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1211)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物993)，
6-(1-异丁基吡唑-4-基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物577)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1278)，
N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-6-(2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1353)，
6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物585)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1163)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1173)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1295)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物570)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟-2-羟基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物622)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物976)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1325)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4-二甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物950)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物812)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氯-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1332)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物754)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物909)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物582)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物962)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1111)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物612)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1130)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物705)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1212)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物718)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物974)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1207)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-苄基氧基-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1113)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1409)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物808)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1115)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-乙基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1312)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，5-二甲基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物584)，
6-苯基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物784)，
6-(4-甲氧基苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1033)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物939)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1H-吲唑-5-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物856)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氰基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物886)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物919)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物920)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氰基-3-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物923)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，5-二甲基吡唑-3-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物938)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物956)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1H-吲哚-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物977)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物984)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(p-甲苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1035)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1084)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基吲哚-6-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1056)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲基吡唑-3-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1057)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(o-甲苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1120)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1126)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1139)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1140)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1146)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1147)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异丁基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1177)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1178)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1185)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1204)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1225)，
6-[4-(氨基甲基)苯基]-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1228)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1244)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1251)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1255)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1275)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基吲唑-5-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1276)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲基吲唑-6-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1299)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1320)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1326)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异戊基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1336)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1337)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-羟基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1344)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(羟基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物786)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-羟基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物908)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(羟基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1183)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物485)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物499)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物203)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物61)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，6-二甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物97)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物250)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-呋喃基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物284)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物132)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氰基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物216)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物14)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物66)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-苯基-吡啶-3-甲酰胺(化合物340)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(甲氧基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物69)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙基嘧啶-5-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物64)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物513)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(羟基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物786)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-羟基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物908)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(羟基甲基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1183)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-乙氧基-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物599)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-氟-5-(甲基氨基甲酰基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲基吲唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物451)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物828)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1225)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异戊基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1336)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-丙基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物469)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-羟基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物505)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异丁基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1177)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物725)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2-氰基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-氟-4-(异丙基氨基甲酰基)苯基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物543)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(1-甲基-2-四氢吡喃-4-基-乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1361)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1365)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(1-环戊基乙氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1374)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(环己基甲氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1395)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基环丁氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物406)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-环丁基乙氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1418)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-苯乙基氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1426)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[1-(3-吡啶基)乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1434)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-环戊基乙氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1440)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(环丙氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1446)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(环戊基甲氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1450)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(环戊氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1451)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二氟环丁氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1458)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1464)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-环己基乙氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1465)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(环己氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1477)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(1-苄基环丁氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1479)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1499)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-环丙基环丁氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1530)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基氧基环丁氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1559)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(四氢吡喃-2-基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1570)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)氧基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1574)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-四氢吡喃-4-基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1579)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(环丁氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1580)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1592)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1604)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[2-(4-吡啶基)乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1605)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲氧基环己氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1622)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[2-(2-吡啶基)乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1625)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基环戊氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1629)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-(2，2-二甲基环丙基)丙氧基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1639)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(1-甲基环丁氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1644)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[2-(3-吡啶基)乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1654)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1661)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1668)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-四氢吡喃-2-基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1680)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-环丙基乙氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1685)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，6-二甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物97)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物161)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物164)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物196)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物207)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物234)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物238)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物281)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物320)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(7-氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物345)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物351)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物172)，
6-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物300)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物318)，和
6-(4-乙氧基苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物190).
制备16：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1321)
步骤1：5-溴-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
将2，4，6-三甲基苯酚(2.68g，19.7mmol)和60％NaH(870mg，22mmol)混合在N，N-二甲基甲酰胺(24mL)和THF(2.4mL)的无水混合物中。在氮气氛下室温搅拌反应混合物15分钟。加入5-溴-2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(4.93g，19.7mmol)并在60℃加热反应混合物1h。然后冷却反应混合物至室温。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层三次，然后在减压下浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-50％乙酸乙酯/己烷)以产生5-溴-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(5.50g，73％)，其为淡黄色固体。ESI-MS m/z计算值349.0，实测值350.3(M+1)+；保留时间：2.09min(3min运行).
步骤2：5-溴-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
将5-溴-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.60g，6.76mmol)混合在含有氢氧化钠(810mg，20.3mmol)的甲醇(12.95mL)和水(17.27mL)的混合物中。在60℃加热所得悬浮液3h。冷却反应混合物至室温并用6M盐酸酸化。过滤所得沉淀，用水洗涤并在真空烘箱中在60℃干燥过夜以产生5-溴-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(2.24g，98％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值335.0，实测值338.2(M+1)+；保留时间：1.75min(3min运行).
步骤3：5-溴-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
将5-溴-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(89mg，0.26mmol)、苯基硼酸(39mg，0.32mmol)、Pd(PPh3)4(31mg，0.026mmol)和K2CO3(530μL，2.0M，1.1mmol)混合在DME(2.5mL)中。用氮气短暂喷洒反应混合物，盖上盖子，并在80℃加热2h。冷却反应混合物至室温并分离层。对有机层进行制备-HPLC(1-99％乙腈/水，含5μM HCl)以得到5-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(54mg，61％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值333.1，实测值334.4(M+1)+；保留时间：0.72min(1min运行).
步骤4：N-(3-硝基苯基)磺酰基-5-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶-3-甲酰胺
混合5-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(54mg，0.16mmol)、(3-硝基苯基)磺酰基氰酸钠(73mg，0.32mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(62mg，0.16mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。室温搅拌反应混合物72h。对粗混合物进行制备-HPLC(1-99％乙腈/水，含5μM HCl)以得到N-(3-硝基苯基)磺酰基-5-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(51mg，61％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值517.1，实测值518.5(M+1)+；保留时间：2.04min(3min运行).
步骤5：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶-3-甲酰胺
将N-(3-硝基苯基)磺酰基-5-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(51mg，0.099mmol)悬浮于含有锌(10mg，0.15mmol)的乙酸(2mL)中。在65℃加热反应混合物30min。过滤热反应混合物，然后冷却至室温。浓缩混合物并对残留物进行制备-HPLC(1-99％乙腈/水，含5mM HCl)以得到N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1321)(18mg，38％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值487.2，实测值488.5(M+1)+；保留时间：2.74min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物429)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-异丙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物865)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-叔丁基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物868)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-4-甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物959)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(o-甲苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物817)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-乙基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物945)。
制备17：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)吡啶-3-甲酰胺(化合物193)
步骤1：6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈
在100℃加热6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲腈(100.mg，0.514mmol)、N，2-二甲基苯胺(76μL，0.62mmol)、KHMDS(1.2mL，0.5M，0.62mmol)和二噁烷(1.5mL)的混合物20min。在乙酸乙酯和1N HCl之间分配混合物。分离层并用乙酸乙酯(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-25％乙酸乙酯/己烷)以得到6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(40mg，26％)。ESI-MS m/z计算值279.2，实测值280.4(M+1)+；保留时间：2.28min(3min运行).
步骤2：6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)吡啶-3-甲酰胺
在90℃加热6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)吡啶-3-甲腈(40mg，0.14mmol)和KOH(340μL，4.0M，1.4mmol)的EtOH(1.2mL)混合物过夜。浓缩混合物，用2N HCl酸化并收集固体以得到灰白色固体。将该固体置于55℃真空烘箱中过夜以得到6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)吡啶-3-甲酰胺(40mg，30％)，其为灰白色固体。ESI-MS m/z计算值297.2，实测值298.4(M+1)+；保留时间：0.68min(1min运行).
步骤3：6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)-N-(3-硝基苯基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
将氢化钠(16mg，60％，0.40mmol)加入至6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)吡啶-3-甲酰胺(40.mg，0.13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物。搅拌混合物15min，然后加入3-硝基苯磺酰氯(45mg，0.20mmol)。搅拌混合物1H，然后加入两滴甲醇。过滤混合物并进行制备-HPLC(1o-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)-N-(3-硝基苯基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺。ESI-MS m/z计算值482.2，实测值483.3(M+1)+；保留时间：0.82min(1min运行).
步骤4：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)吡啶-3-甲酰胺(化合物193)
在室温下将锌(9.0mg，0.13mmol)加入至6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)-N-(3-硝基苯基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺和乙酸(1mL)的混合物。搅拌混合物20min，然后过滤并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(N，2-二甲基苯胺基)吡啶-3-甲酰胺(化合物193)(1.2mg，2％，2步)。ESI-MS m/z计算值452.2，实测值453.3(M+1)+；保留时间：1.90分钟(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(N-甲基苯胺基)吡啶-3-甲酰胺(化合物85)。
制备18：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物110)
步骤1：5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸乙酯
向5-叔丁基-4H-吡唑-3-甲酸乙酯(500.mg，2.55mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入2-(溴甲基)-1，3，5-三甲基-苯(543mg，2.55mmol)和K2CO3(704mg，5.10mmol)。在80℃加热反应混合物过夜。加入另外的2-(溴甲基)-1，3，5-三甲基-苯(200mg，1.02mmol)和K2CO3(704mg，5.10mmol)，并在80℃加热混合物另外18h。冷却混合物至室温，然后加入水(20mL)。用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-50％乙酸乙酯/己烷)以得到5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸乙酯(642mg，77％).ESI-MS m/z计算值328.2，实测值329.4(M+1)+；保留时间：0.99min(1min运行).
步骤2：5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸
将5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸乙酯(5.00g，15.2mmol)和NaOH(4.87g，122mmol)混合在THF(20mL)和水(20mL)中。在60℃加热混合物3h。通过加入6M HCl使反应混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)-甲基]吡唑-3-甲酸(4.38g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，6.83(s，2H)，6.68(s，1H)，5.64(s，2H)，2.24(s，6H)，2.21(s，3H)，1.15(s，9H).ESI-MS m/z计算值300.2，实测值301.4(M+1)+；保留时间：2.21min(3min运行).
步骤3：5-叔丁基-N-(3-硝基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺
将5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(108mg，0.356mmol)、3-硝基苯磺酰胺(109mg，0.539mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(137mg，0.356mmol)和三乙胺(100μL，0.719mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(2.3mL)中并在60℃加热16h。过滤反应混合物并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到5-叔丁基-N-(3-硝基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)-甲基]吡唑-3-甲酰胺(105mg，60.9％)。ESI-MS m/z计算值484.2，实测值485.3(M+1)+；保留时间：2.27min(3min运行).
4：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-吡唑-3-甲酰胺
在氢气球下将5-叔丁基-N-(3-硝基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-吡唑-3-甲酰胺(105mg，0.217mmol)溶于含Pd/C(38mg，0.036mmol)的甲醇(9mL)并搅拌混合物30min。过滤反应混合物，蒸发，并通过LC/MS，使用梯度的10-99％乙腈(于5mM HCl水溶液中)纯化残留物以产生N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物110)(72mg，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21(t，J＝2.0Hz，1H)，7.12-7.06(m，1H)，7.01(s，1H)，6.89-6.83(m，1H)，6.77(s，2H)，5.45(s，2H)，2.17(s，3H)，2.11(s，6H)，1.14(s，9H).ESI-MS m/z计算值454.2，实测值455.4(M+1)+；保留时间：2.06min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
3-(叔丁基)-1-(1-(2，4，6-三甲苯基)乙基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物201)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-4-甲酰胺，
3-(叔丁基)-1-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物35)，
3-(叔丁基)-N-((3-(二甲基氨基)苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物270)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，4，6-三氯苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物303)，
3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物210)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(4-(叔丁基)-2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物156)，
3-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(2，6-二甲基苄基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物119)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-4-甲氧基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1305)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2-氯-6-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物189)，
3-(叔丁基)-N-((3-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物104)，
N-((3-氨基-2-甲基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物123)，
3-(叔丁基)-N-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)磺酰基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物276)，
3-(叔丁基)-N-(m-甲苯基磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物80)，
N-((3-氨基-4-氟苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物150)，
3-(叔丁基)-N-(喹啉-5-基磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物352)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，3，5，6-四甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物317)，
3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-N-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物77)，
3-(叔丁基)-N-(苯基磺酰基)-1-(2，4，6-三氯苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物145)，
3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-N-((2-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物59)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[2-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]吡唑-3-甲酰胺(化合物7)，
3-(叔丁基)-N-(苯基磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-(叔丁基)-1-(萘-1-基甲基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物328)，
3-(叔丁基)-N-((3-(甲基氨基)苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物249)，
3-(叔丁基)-N-((1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-4-基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物188)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-4-甲基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物20)，
3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-N-((2-氟苯基)磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物57)，
3-(叔丁基)-N-((2-氰基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物266)，
3-(叔丁基)-N-((3-羟基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物84)，
3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物257)，
N-((3-氨基4-甲基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物312)，
1-(3-(1H-吡咯-1-基)苄基)-3-(叔丁基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物108)，
3-(叔丁基)-1-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物3)，
N-((3-乙酰基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物332)，
N-((1H-吲哚-4-基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物60)，
3-(叔丁基)-N-((2，6-二氟苯基)磺酰基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物170)，
N-((4-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物81)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物239)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(1-(o-甲苯基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物342)，
N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-3-(叔丁基)-4-甲基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物356)，
N-((2-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(1-环己基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物287)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(1-苯基丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物165)，
3-(叔丁基)-N-((4-羟基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物269)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(1-甲基环丙基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物158)，
3-(叔丁基)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物98)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物185)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-异丁基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物167)，
3-(叔丁基)-N-((2，3-二氢苯并呋喃-7-基)磺酰基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物211)，
N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物173)，
3-(叔丁基)-1-(2-甲氧基苯乙基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物157)，
N-((1H-吲唑-4-基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物86)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(1-甲基吲哚-4-基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物245)，
3-(叔丁基)-N-((3-甲氧基吡啶-2-基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物44)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物295)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-(叔丁基)-1-(2，6-二甲基苄基)-N-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-吡唑-3-甲酰胺(化合物1551)，
1-((1H-吲哚-7-基)甲基)-N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1106)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-((1-甲基环己基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1653)，
3-(叔丁基)-1-(4-(叔丁基)-2，6-二甲基苄基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-(叔丁基)-N-((3-乙基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-(叔丁基)-N-((3-氯苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡唑-3-甲酰胺(化合物799)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-异丙基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基]磺酰基-吡唑-3-甲酰胺(化合物1496)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，4-二氯苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-(叔丁基)-N-((3-氟苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-(叔丁基)-N-((2-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-(叔丁基)-N-((3-氰基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N-((4-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N-((2-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-(叔丁基)-N-(吡啶-4-基磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-(叔丁基)-N-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-3-(叔丁基)-1-(2，4-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
5-叔丁基-N-(1H-吲哚-4-基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物180)，
3-(叔丁基)-1-(5-甲基-2-(三氟甲基)苄基)-N-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物304)，
N-((3-氨基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(化合物71)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(1-甲基吲哚-4-基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物927)，
5-叔丁基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物759)，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(3-噻吩基磺酰基)吡唑-3-甲酰胺(化合物603)，
N-(2-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物88)，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(1H-吲哚-7-基磺酰基)吡唑-3-甲酰胺(化合物1358)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-(1H-吲哚-7-基甲基)吡唑-3-甲酰胺(化合物1256)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(1-甲基吲哚-7-基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物755)，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-[[2-(甲基氨基)-4-吡啶基]磺酰基]吡唑-3-甲酰胺(化合物821)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(1-甲基环己基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1152)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(4-叔丁基-2，6-二甲基-苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物443)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(1R)-1-苯基乙基]吡唑-3-甲酰胺(化合物540)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(3-噻吩基磺酰基)吡唑-3-甲酰胺(化合物603)，
5-叔丁基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物759)，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(2-呋喃基磺酰基)吡唑-3-甲酰胺(化合物1468)，
N-[4-(氨基甲基)苯基]磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1670)，
5-叔丁基-N-(4-吡啶基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1585)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4-二氯苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物797)，
5-叔丁基-N-(3-乙基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物823)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-(1-苯基乙基)吡唑-3-甲酰胺，
5-叔丁基-N-(3-氯苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物472)，
N-(2-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1167)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物566)，
N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物628)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物662)，
N-[(6-吗啉代-2-吡啶基)磺酰基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物669)，
N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物747)，
N-[[6-(2-羟基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物838)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物876)，
N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物948)，
N-(苯磺酰基)-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物1039)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物1055)，
N-(2-吡啶基磺酰基)-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂环庚三烯-4-甲酰胺(化合物1093)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(1-甲基吲哚-4-基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物927)，和
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物45)。
制备19：5-叔丁基-N-[3-(羟基甲基)苯基]磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物39)
将3-(叔丁基)-N-((3-甲酰基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照本文描述的程序制备，50mg，0.11mmol)和无水甲醇(5mL)的溶液冷却至0℃。用氮气净化混合物，然后加入硼氢化钠(7.6mg，0.20mmol)。将混合物升至室温并搅拌过夜。再次冷却反应混合物至0℃，然后加入另外的硼氢化钠(7.6mg，0.20mmol)。将混合物升至室温并搅拌4h。除去溶剂并将粗残留物溶于DMSO并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mMHCl)以得到5-叔丁基-N-[3-(羟基甲基)苯基]磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物39)(28mg，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，7.99(s，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(dt，J＝15.3，7.7Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.75(s，2H)，5.42(s，2H)，4.63(s，2H)，2.16(s，3H)，2.07(d，J＝6.4Hz，6H)，1.14(s，9H).ESI-MS m/z计算值469.2，实测值470.0(M+1)+；保留时间：2.12min(3min运行).
制备20：N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物347)
步骤1：N-[(2，6-二甲基苯基)甲基氨基]氨基甲酸甲酯
将2-(氯甲基)-1，3-二甲基-苯(25.0g，162mmol)、N-氨基氨基甲酸甲酯(29.1g，323mmol)和K2CO3(33.5g，243mmol)混合在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中并在80℃加热2h。浓缩反应混合物并将粗物质在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机物，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤混合物并浓缩滤液。对残留物进行硅胶柱色谱(0-60％乙酸乙酯/己烷)以得到N-[(2，6-二甲基苯基)甲基氨基]氨基甲酸甲酯(18.0g，53％)。ESI-MS m/z计算值208.3，实测值209.2(M+1)+；保留时间：0.41min(1min运行).
步骤2：2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-羟基-吡唑-3-甲酸甲酯
将N-[(2，6-二甲基苯基)甲基氨基]氨基甲酸甲酯(18.0g，86.4mmol)悬浮于甲醇(126mL)并加入丁-2-炔二酸二甲酯(10.6mL，86.4mmol)。回流搅拌反应混合物2h，然后冷却至室温。加入甲醇钠(20.5mL，25％w/v，95.1mmol)并再次在回流下加热反应混合物。1h后，冷却混合物至室温并滴加入在冰水浴中的含有1M aq.HCl(300mL)的烧瓶中。通过真空过滤收集所得沉淀。将该固体溶于CH2Cl2并分离过量水并经硫酸钠干燥有机层并蒸发以得到2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-羟基-吡唑-3-甲酸甲酯(21.6g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.05(s，1H)，7.10(dd，J＝8.4，6.5Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，2H)，6.06(s，1H)，5.57(s，2H)，3.85(s，3H)，2.24(s，6H).ESI-MS m/z计算值260.1，实测值261.4(M+1)+；保留时间：0.57min(1min运行).
步骤3：2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(三氟甲基磺酰基氧基)-吡唑-3-甲酸酯
将2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-羟基-吡唑-3-甲酸甲酯(8.40g，32.3mmol)和吡啶(3.13mL，38.7mmol)混合在甲苯(84.00mL)中并在盐水/冰浴中冷却。滴加三氟甲磺酸酐(5.98mL，35.5mmol)，保持温度低于0℃。加入完成后，将反应混合物升至室温并搅拌1h。用水(30mL)淬灭反应混合物并分离层。用甲苯(1 x 40mL)萃取水层。合并有机物并用水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(三氟甲基磺酰基氧基)-吡唑-3-甲酸甲酯(12.4g，98％)ESI-MS m/z计算值392.1，实测值393.2(M+1)+；保留时间：0.82min(1min运行).
步骤4：2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酸酯
将2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(12.1g，30.7mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(8.59g，33.8mmol)和KOAc(9.05g，92.2mmol)的二噁烷(240mL)悬浮液脱气10min。加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(1.26g，1.54mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(852mg，1.54mmol)并将反应脱气另外的10min。在100℃加热反应混合物4h。浓缩混合物至～100mL的总体积并用甲苯(250mL)和水(100mL)稀释。通过Celite垫过滤混合物以除去小黑色颗粒。分离有机物，用水(100mL)洗涤并经硫酸钠干燥。通过二氧化硅塞(100g)过滤有机物并用另外1L甲苯洗涤二氧化硅。蒸发甲苯以得到2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(10.6g，93％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.27(s，1H)，7.09(dd，J＝8.2，6.7Hz，1H)，7.00(d，J＝7.4Hz，2H)，5.86(s，2H)，3.81(s，3H)，2.25(s，6H)，1.32(s，12H).
步骤5：2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酸
将2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(7.00g，14.2mmol)溶于THF(53mL)和NaOH(43mL，1.0M，43mmol)。在60℃加热反应混合物2h并浓缩。在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配所得固体。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酸(5.5g，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.44(s，1H)，7.13(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，7.07-7.02(m，3H)，5.81(s，2H)，2.23(s，6H)，1.24(s，12H).ESI-MS m/z计算值356.2，实测值275.4(M+1)+；保留时间：0.42min(1min运行)。注：实测质量为[-频哪醇+H].
步骤6：N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酰胺
将2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酸(4.14g，11.6mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(4.42g，11.6mmol)和乙基二异丙基胺(6.07mL，34.9mmol)合并在CH2Cl2(116mL)中。加入苯磺酰胺(2.19g，13.9mmol)并搅拌反应混合物16h，然后用CH2Cl2稀释并用1N HCl洗涤。用盐水进一步洗涤有机物，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质以得到N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酰胺(4.14g，72％).ESI-MS m/z计算值495.2，实测值414.4(M+1)+；保留时间：0.68min(1min运行)。注：实测质量为减去频哪醇酯的质量。
步骤7：N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物347)
奖N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-甲酰胺(50mg，0.10mmol)、1-溴-2-甲氧基苯(19mg，0.10mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(4mg，0.005mmol)和2M aq.K2CO3(0.20mL，0.40mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中并在70℃加热2h。冷却反应混合物，过滤并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(2-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物347)。ESI-MS m/z计算值475.2，实测值476.3(M+1)+；保留时间：2.08min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(化合物149)，
N-(苯磺酰基)-5-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物37)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(3-异丙氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物133)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(化合物225)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(化合物316)，
N-(苯磺酰基)-5-[3-(二氟甲基)苯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物315)，
N-(苯磺酰基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物135)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(1-甲基吲哚-4-基)吡唑-3-甲酰胺(化合物363)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(2，6-二甲基苯基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物209)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(m-甲苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物202)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(2-氟-3-甲基-苯基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-苯基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物367)，
N-(苯磺酰基)-5-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物178)，
N-(苯磺酰基)-5-[4-(二乙基氨基)苯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物162)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物333)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(3-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物176)，
N-(苯磺酰基)-5-(4-二甲基氨基苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物76)，
N-(苯磺酰基)-5-(2-氰基苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物99)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物43)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物49)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(化合物220)，
N-(苯磺酰基)-5-(3-氯苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物83)，
N-(苯磺酰基)-5-(2-氯苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物339)，
N-(苯磺酰基)-5-(2，5-二甲氧基苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物100)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(化合物159)，
2-[4-[5-(苯磺酰基氨基甲酰基)-1-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-基]苯基]乙酸乙酯(化合物21)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-噻吩基]吡唑-3-甲酰胺(化合物151)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(2-乙氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物152)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物208)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(2-氟苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物109)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(2-异丙氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物277)，
N-(苯磺酰基)-5-(4-氯苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物28)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4-乙氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物29)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(3-乙氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物280)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-苯基乙基)吡唑-3-甲酰胺(化合物40)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑-3-甲酰胺，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(化合物369)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(p-甲苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物199)，
N-(苯磺酰基)-5-[2-(二甲基氨基)苯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物128)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(3-氟苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物166)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(1-甲基吲哚-5-基)吡唑-3-甲酰胺(化合物263)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基]吡唑-3-甲酰胺(化合物329)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物155)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-[3-(吗啉代甲基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(化合物302)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物122)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(3-噻吩基)吡唑-3-甲酰胺(化合物357)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(4-甲氧基苯基)-2-(1-苯基乙基)吡唑-3-甲酰胺(化合物1024)，
3-[5-(苯磺酰基氨基甲酰基)-1-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-基]苯甲酸(化合物343)，
N-(苯磺酰基)-5-(3-叔丁氧基苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物744)，
N-(苯磺酰基)-5-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-7-基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1621)，
N-(苯磺酰基)-5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1678)，
N-(苯磺酰基)-5-(5-氯-3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺，
N-(苯磺酰基)-5-(5-氯-3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物379)，
N-(苯磺酰基)-5-(3-叔丁氧基苯基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物744)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4-异丙氧基苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物1478)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(4-氧代色烯-3-基)吡唑-3-甲酰胺(化合物1501)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(4-甲氧基苯基)-2-(1-苯基乙基)吡唑-3-甲酰胺(化合物1024)
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(2-氟-3-甲基-苯基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物293)，和
N-(苯磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)吡唑-3-甲酰胺(化合物27)。
制备21：5-苄基氧基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸
步骤1：3-(苄基氧基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向5-羟基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸甲酯(250mg，0.911mmol)和K2CO3(315mg，2.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入苄基溴(130μL，1.09mmol)并室温搅拌反应混合物16h。浓缩混合物并在乙酸乙酯和水之间分配所得固体。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到3-(苄基氧基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。ESI-MS m/z计算值364.2，实测值365.4(M+1)+；保留时间：0.90min(1min运行).
步骤2：5-苄基氧基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸
将3-(苄基氧基)-1-(2，6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(来自步骤1)溶于甲醇(3mL)，然后加入1N NaOH(3mL)。在60℃加热反应混合物2h并浓缩。在乙酸乙酯和1N HCl之间分配所得混合物。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发以产生5-苄基氧基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(295mg，92％，2步)。ESI-MS m/z计算值350.2，实测值351.4(M+1)+；保留时间：0.79min(1min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
3-(1-苯基乙氧基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-苄基氧基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物42)，和
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(1-苯基乙氧基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物278)。
制备22：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(3，3-二甲基丁基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物323)
步骤1：5-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸酯
将2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑-3-甲酸甲酯(500.mg，1.27mmol)、[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]硼酸(196mg，1.53mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(52mg，0.064mmol)和2M K2CO3(1.9mL，2.0M，3.8mmol)合并在二噁烷(10mL)中并在微波反应器中在120℃下照射30min。用乙酸乙酯稀释反应混合物并通过Celite垫过滤。用水、盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-60％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质以得到5-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸甲酯(300.mg，72％)。ESI-MS m/z计算值326.2，实测值327.5(M+1)+；保留时间：0.94min(1min运行).
步骤2：5-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸酯
将5-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸甲酯(300.mg，0.919mmol)溶于THF(3mL)，然后加入NaOH(3.0mL，1.0M，3.0mmol)。在60℃加热反应混合物2h，然后浓缩。在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配所得固体。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到5-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(198mg，69％)。ESI-MS m/z计算值312.2，实测值313.5(M+1)+；保留时间：0.77min(1min运行).
步骤3：(E)-3-(3，3-二甲基丁-1-烯-1-基)-N-((3-硝基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将5-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(50.mg，0.16mmol)、3-硝基苯磺酰胺(32mg，0.16mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(61mg，0.16mmol)和乙基二异丙基胺(84μL，0.48mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中并在室温下搅拌16h。过滤反应混合物并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到(E)-3-(3，3-二甲基丁-1-烯-1-基)-N-((3-硝基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(23mg，29％)。ESI-MS m/z计算值496.2，实测值497.2+；保留时间：0.85min(1min运行).
步骤4：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(3，3-二甲基丁基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物323)
在室温下将(E)-3-(3，3-二甲基丁-1-烯-1-基)-N-((3-硝基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(23mg，0.046mmol)、甲醇(2mL)和10％Pd/C(17mg，0.016mmol)的混合物置于氢气球下。搅拌混合物30min，然后过滤。对滤液进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(3，3-二甲基丁基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物323)(4.0mg，17％)。ESI-MS m/z计算值468.2，实测值469.0(M+1)+；保留时间：2.11min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-5-降莰烷-2-基-吡唑-3-甲酰胺(化合物370)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-7-乙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲唑-3-甲酰胺(化合物1086)，和
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-环戊基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物105)。
制备23：1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸
步骤1：(E)-1-叔丁基-2-[2-(2，4，6-三甲基苯基)亚乙基]肼
将乙酸(0.2mL)加入至2-(2，4，6-三甲基苯基)乙醛(0.80g，4.9mmol)和t-丁基肼盐酸盐(0.73g，4.9mmol)的甲醇(10mL)混合物。室温搅拌混合物24h。在减压下浓缩反应混合物并用乙醚(20mL)处理残留物以得到通过过滤收集的沉淀。将固体悬浮于乙酸乙酯(150mL)，通过加入饱和NaHCO3调节pH至＞7，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到(E)-1-叔丁基-2-[2-(2，4，6-三甲基苯基)亚乙基]肼(0.80g，70.％)，其为黄色油状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22(s，9H)，2.18(s，3H)，2.23(s，6H)，3.68(d，J＝5.2Hz，2H)，6.85(s，2H)，8.24(t，J＝5.2Hz，1H)，11.39(br s，1H).ESI-MS m/z计算值232.2，实测值233.2(M+1)+；保留时间：1.75min(5min运行).
步骤2：1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
室温搅拌(E)-1-叔丁基-2-[2-(2，4，6-三甲基苯基)亚乙基]肼(0.86g，3.7mmol)和丙炔酸乙酯(0.44g，4.5mmol)的乙腈(3mL)和乙酸(3mL)混合物2d。在减压下浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(100mL)溶解残留物，然后用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上，用30％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化残留物以得到1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.40g，33％)，其为黄色固体。ESI-MS m/z计算值328.2，实测值329.2(M+1)+；保留时间：2.92min(5min运行).
步骤4：1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸
在回流下加热1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.34g，1.0mmol)和LiOH·H2O(0.22g，5.2mmol)的甲醇(4mL)和水(4mL)混合物3h。在减压下浓缩反应混合物并用5％柠檬酸调节水层pH至～3。用乙酸乙酯(150mL)萃取水层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过C18柱色谱纯化残留物，用80％甲醇/水洗脱以得到1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(0.23g，74％)，其为黄色固体。ESI-MS m/z计算值300.2，实测值301.2(M+1)+；保留时间：2.41min(5min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(苯磺酰基)-1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-4-甲酰胺(化合物63)和
N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-4-甲酰胺(化合物324)。
制备24：1-叔丁基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸
步骤1：4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑-3-甲酸
向4-溴-1H-吡唑-3-甲酸(860mg，4.3mmol)的t-BuOH(2.1mL，22mmol)悬浮液中加入浓硫酸(0.24mL，4.3mmol)。在100℃搅拌反应混合物2h。在加热期间蒸发大部分溶剂并且在烧瓶中留下白色固体。冷却至室温后，通过加入饱和aq.NaHCO3调节pH至～4。用乙酸乙酯(2 x 40mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑-3-甲酸(1.0g，89％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.52(s，9H)，8.23(s，1H)，12.92(br s，1H).
步骤2：4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将碳酸钾(1.1g，8.0mmol)和碘甲烷(0.3mL，4.8mmol)加入至4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑-3-甲酸(980mg，4.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液。室温搅拌反应混合物过夜。加入5％柠檬酸溶液(20mL)并用乙酸乙酯(60mL)萃取水层。用水(2 x 15mL)，盐水(15mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以得到4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.1g，定量)，其为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57(s，9H)，3.94(s，3H)，7.61(s，1H).
步骤3：1-叔丁基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将乙酸钯(45mg，0.20mmol)和tBu3P·HBF4(120mg，0.40mmol)加入至在密封管中的4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.1g，4.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。抽空反应容器并用氮气回填三次。在室温下加入新制备的(2，4，6-三甲基苯基)甲基溴化锌溶液(8.0mL，1.0M的THF溶液，8.0mmol)。在室温下搅拌橙红色溶液过夜。用5％柠檬酸溶液(20mL)淬灭所得黑色反应混合物并用乙酸乙酯(2 x 40mL)萃取。用水(2 x 15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(5-30％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以得到1-叔丁基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.1g，87％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.19(s，6H)，2.29(s，3H)，3.96(s，3H)，4.05(s，2H)，6.67(s，1H)，6.87(s，2H).
步骤4：1-叔丁基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸
/>
在密封管中在60℃搅拌1-叔丁基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸酯(1.00g，3.18mmol)、LiOH·H2O(667mg，15.5mmol)、THF(10mL)和水(10mL)的混合物4h。通过加入5％柠檬酸(30mL)酸化混合物并用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。用水(2 x 15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用甲基叔丁基醚(2mL)和庚烷(2mL)的混合物研磨残留物以得到1-叔丁基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-3-甲酸(769mg，81％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.41(s，9H)，2.14(s，6H)，2.21(s，3H)，3.94(s，2H)，6.80(s，1H)，6.84(s，2H)，12.60(s，1H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-叔丁基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物366)。
制备25：1-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
步骤1：1-叔丁基-1H-吡唑-3-醇
在室温下将叔丁基肼盐酸盐(3.03g，24.3mmol)加入至吡啶(30mL)并搅拌混合物1h。将含有不溶物质的混合物冷却至5℃，然后滴加3，3-二乙氧基丙酰氯(3.27g，24.3mmol)。然后在80℃加热混合物48h，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释混合物并用5％aq.NaHCO3和盐水洗涤有机相，然后经无水Na2SO4干燥。滤出固体并在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱(5-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到固体，将其在庚烷(1 x 10mL)中研磨，过滤并干燥以得到1-叔丁基-1H-吡唑-3-醇(1.38g，44％)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54(s，9H)，5.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，12.11(br.s，1H).ESI-MS m/z计算值140.1，实测值141.2(M+1)+；保留时间：1.12min(5min运行).
步骤2：4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑-3-醇
向1-叔丁基-1H-吡唑-3-醇(1.30g，9.27mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入NaHCO3(0.97g，11.mmol)。冷却混合物至0℃并滴加溴(1.56g，9.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在0-10℃搅拌混合物60min，然后用乙酸乙酯稀释。用5％NaHCO3、1％Na2S2O3、5％NaHCO3、盐水洗涤有机相并经无水Na2SO4干燥。滤出固体并在减压下除去溶剂以得到4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑-3-醇(1.87g，92％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(s，9H)，7.31(s，1H)，11.58(br.s，1H).ESI-MS m/z计算值218.0，实测值219.1/221.1(M+1)+；保留时间：1.52min(5min运行).
步骤3：4-溴-1-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1H-吡唑
将1-2-二氯乙烷(125mL)加入至直火干燥的分子筛(4.81g)并使空气鼓泡通过混合物15分钟。加入4-溴-1-叔丁基-1H-吡唑-3-醇(1.75g，7.99mmol)，然后加入2，4，6-三甲基苯基硼酸(3.27g，20.0mmol)、吡啶(1.94mL，24.0mmol)和乙酸酮(II)(2.18g，12.0mmol)。在室温下在空气氛下搅拌反应混合物72h，然后用乙酸乙酯稀释。用10％NH4OH、盐水洗涤有机相并经无水Na2SO4干燥。滤出固体并在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱(5-75％二氯甲烷/庚烷)纯化残留物以得到4-溴-1-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1H-吡唑(1.35g，50％)，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.41(s，9H)，2.15(s，6H)，2.27(s，3H)，6.83(s，2H)，7.34(s，1H).ESI-MS m/z计算值336.1，实测值337.1/339.1(M+1)+；保留时间：2.54min(5min运行).
步骤4：1-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸
向在-78℃冷却的4-溴-1-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1H-吡唑(1.00g，2.96mmol)的THF(8mL)溶液中滴加2.5Mn-丁基锂的己烷溶液(1.36mL，3.41mmol)。在-78℃搅拌混合物30分钟，然后使CO2鼓泡通过溶液45min，然后向反应混合物中加入大块干冰。经3h使反应混合物从-78℃升至-60℃。在0℃通过加入水(5mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。在搅拌下加入柠檬酸(5％，aq.)以获得pH 4。用乙酸乙酯萃取混合物。用5％aq.柠檬酸、3％HCl、H2O和盐水洗涤合并的有机提取物并经无水Na2SO4干燥。滤出固体并在减压下除去溶剂。在庚烷/甲基叔丁基醚(8mL/0.5mL)中研磨残留物两次然后通过硅胶柱色谱(0-20％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到1-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(480mg，53％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.15(s，6H)，2.28(s，3H)，6.85(s，2H)，7.91(s，1H).ESI-MS m/z计算值302.2，实测值303.2(M+1)+；保留时间：3.94min(5min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-1-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡唑-4-甲酰胺(化合物256)和N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡唑-4-甲酰胺(化合物325)。
制备26：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-氰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物1082)
步骤1：6-氰基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(467mg，2.33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)并在冰浴中冷却。加入NaH(60％，112mg，2.80mmol)并搅拌反应混合物10min。加入2-(氯甲基)-1，3，5-三甲基-苯(472mg，2.80mmol)并使反应混合物升至室温并搅拌12h。将反应混合物倾入冰水并通过加入1N HCl酸化。收集所得沉淀以得到6-氰基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。ESI-MS m/z计算值332.2，实测值333.2(M+1)+；保留时间：0.81min(1min运行).
步骤2：6-氰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸
在甲醇(20mL)、THF(10mL)和NaOH(9.34mL，1.0M，9.34mmol)的混合物中搅拌6-氰基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(来自步骤1)30min。在冰浴中冷却反应混合物并用6M HCl酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到6-氰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸(740mg，99％，经两步)。ESI-MS m/z计算值318.1，实测值319.2(M+1)+；保留时间：0.68min(1min运行).
步骤3：6-氰基-N-((3-硝基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将6-氰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸(35mg，0.11mmol)、(3-硝基苯基)磺酰基氰酸钠(37mg，0.16mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(42mg，0.11mmol)和K2CO3(46mg，0.33mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。在60℃加热反应混合物2h并浓缩。对粗物质进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到6-氰基-N-((3-硝基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。ESI-MS m/z计算值502.1，实测值503.2(M+1)+；保留时间：0.75min(1min运行).
步骤4：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-氰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物1082)
在氢气球下将6-氰基-N-((3-硝基苯基)磺酰基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(来自步骤3)与甲醇(2mL)和10％Pd/C(12mg，0.011mmol)混合。1h后，过滤反应混合物并浓缩滤液。对残留物进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-氰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物1082)(6.8mg，13％经两步)。ESI-MS m/z计算值472.2，实测值473.2(M+1)+；保留时间：1.71min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(苯磺酰基)-6-氯-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物10)，
N-(苯磺酰基)-5-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物241)，
N-(苯磺酰基)-4-氯-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物127)，
N-(苯磺酰基)-4-氟-1-(1-苯基乙基)吲哚-2-甲酰胺(化合物160)，
N-(苯磺酰基)-6-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物12)，
N-(苯磺酰基)-5-氯-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物137)，
N-(苯磺酰基)-4-氟-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物87)，
N-(苯磺酰基)-5-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物248)，
N-(苯磺酰基)-4-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物143)，
N-(苯磺酰基)-7-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物354)，
N-(苯磺酰基)-5-氟-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物33)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-氯-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物362)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物120)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-乙基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物179)，
N-(苯磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物264)，
N-(苯磺酰基)-1-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-4-甲氧基-吲哚-2-甲酰胺(化合物290)，
N-(苯磺酰基)-4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物348)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-氯-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物344)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物259)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-氯-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物9)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-氟-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物142)，
N-(苯磺酰基)-6-氟-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物212)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-氟-1-(1-苯基乙基)吲哚-2-甲酰胺(化合物186)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物144)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-4-甲氧基-吲哚-2-甲酰胺(化合物168)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-氟-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物181)，
N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物335)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-7-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物194)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物336)，
N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物183)，
N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物253)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-氟-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物153)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物62)，
N-(苯磺酰基)-3-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物232)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物148)，
N-(2-羟基苯基)磺酰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物112)，
N-(苯磺酰基)-5，6-二甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物198)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物134)，
N-(苯磺酰基)-1-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物2)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-氰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物306)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-5-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物267)，
4-氟-1-(1-苯基乙基)-N-(4-吡啶基磺酰基)吲哚-2-甲酰胺(化合物192)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物18)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物331)，
N-(2-吡啶基磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物247)，
N-(2-氰基苯基)磺酰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物358)，
4-氯-N-(4-吡啶基磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物82)，
6-甲基-N-(4-吡啶基磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物38)，
4-甲氧基-N-(4-吡啶基磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物36)，
4-氟-N-(4-吡啶基磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物298)，
N-(4-吡啶基磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物227)，
5-甲基-N-(4-吡啶基磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物25)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-3-甲基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物118)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-6-甲氧基-吲哚-2-甲酰胺(化合物116)，
N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物258)，
5-氯-N-(4-吡啶基磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物65)，
6-氯-N-(4-吡啶基磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物24)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-1-[(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)甲基]-5-甲基-吲哚-2-甲酰胺(化合物67)，
N-[(4-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物23)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-氰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物291)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5，6-二甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物598)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-氰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物1082)，
N-[(2-氨基-4-吡啶基)磺酰基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物627)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-异丙基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物404)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-甲基-1-(p-甲苯基)吲哚-2-甲酰胺(化合物653)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5，6-二甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物598)，
N-(苯磺酰基)-1-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物1291)，
N-[(2-氨基-4-吡啶基)磺酰基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物627)，
(2R)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚啉-2-甲酰胺(化合物462)，
(2R)-N-(苯磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚啉-2-甲酰胺(化合物918)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-丙基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酰胺(化合物1158)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-乙基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物816)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物184)，和
N-(苯磺酰基)-1-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物1291)。
制备27：4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸
步骤1：4-氯-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯
在0℃将NaH(60％，62mg，1.5mmol)加入至4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(250.mg，1.19mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物。在0℃搅拌混合物15min，然后滴加2-(氯甲基)-1，3，5-三甲基-苯(260.mg，1.54mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。在室温搅拌混合物1H，然后在60℃搅拌4h。在1N HCl和乙酸乙酯之间分配混合物。分离层并用乙酸乙酯(3x)萃取水层。用盐水(2x)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。对透明残留物进行硅胶柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)以得到4-氯-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(370mg，91％)。ESI-MS m/z计算值342.1，实测值343.4(M+1)+；保留时间：2.09min(3min运行).
步骤2：4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯
在110℃在微波中加热4-氯-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(130.mg，0.379mmol)和NaOMe(7.6mL，0.50M，3.8mmol)的混合物30min。浓缩混合物以得到4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(56mg，15％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值338.2，实测值339.4(M+1)+；保留时间：0.64min(1min运行).
步骤3：4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸
在室温下将氢氧化锂(160μL，2.0M，0.32mmol)加入至4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(50.mg，0.15mmol)和EtOH(1mL)的混合物。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物并在1N HCl和CH2Cl2之间分配残留物。分离层并用CH2Cl2(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸(39mg，81％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值324.2，实测值325.4(M+1)+；保留时间：0.52min(1min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物943)
和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-甲氧基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(化合物539)
制备28：2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐
搅拌异吲哚啉-1-甲酸(100mg，0.613mmol)和KOH(103mg，1.84mmol)的异丙醇(600μL)悬浮液直至形成溶液。加入2-(氯甲基)-1，3，5-三甲基-苯(114mg，0.674mmol)并搅拌反应混合物3h。浓缩混合物并对残留物进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐(99mg，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.39-7.33(m，1H)，7.34-7.25(m，3H)，6.87(s，2H)，4.97(s，1H)，4.34-3.94(m，4H)，2.40(s，6H)，2.23(s，3H).ESI-MS m/z计算值295.2，实测值296.2(M+1)+；保留时间：0.43min(1min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物90)，
N-(4-吡啶基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物94)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物73)，
N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物16)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物6)，
N-(3-羟基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物254)，
N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物174)，
N-[(6-氧代-1H-吡啶-2-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物319)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物218)，
N-(2-甲氧基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物79)，
N-(2-吡啶基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物48)，
N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物200)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-(1-苯基乙基)异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物187)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物121)，
N-[(4-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物32)，
N-(2-氨基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物230)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酰胺(化合物95)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酰胺(化合物213)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1186)，
N-(苯磺酰基)-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂环庚三烯-2-甲酰胺(化合物604)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物895)，
N-[(3-羟基-2-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物377)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-2-[(2-氟-6-甲基-苯基)甲基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1392)，
N-(3-氨基-4-丙基-苯基)磺酰基-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1367)，
N-(3-氨基-4-异丙基-苯基)磺酰基-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1562)，
N-(3-氨基-4-乙基-苯基)磺酰基-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1584)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-1-甲基-2-(o-甲苯基甲基)异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1408)
4-乙氧基-N-吲哚啉-5-基磺酰基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1422)
N-(2-氨基苯基)磺酰基-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1457)
N-(4-氨基苯基)磺酰基-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1480)
4-乙氧基-1-甲基-N-[[6-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1616)
N-[(6-乙酰胺基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1415)
N-[(6-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1413)
4-乙氧基-N-(2-羟基苯基)磺酰基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1509)
4-乙氧基-N-(4-羟基苯基)磺酰基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1453)
4-乙氧基-1-甲基-N-(3-吡啶基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1669)
N-[(6-氨基-5-氯-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1596)
4-乙氧基-N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1470)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-2-[(3-氟-5-异丁氧基-苯基)甲基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1681)
4-乙氧基-1-甲基-N-噻唑-5-基磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1606)
4-乙氧基-N-(1H-吲哚-6-基磺酰基)-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1393)
N-[[6-(二氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1597)
4-乙氧基-N-[(3-羟基-2-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1642)(化合物377)
4-乙氧基-1-甲基-N-噻唑-4-基磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1542)
4-乙氧基-1-甲基-N-(4-吡啶基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1449)
4-乙氧基-N-(1H-吲哚-4-基磺酰基)-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1666)
N-(2-乙酰胺基噻唑-5-基)磺酰基-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1555)
4-乙氧基-N-(3-氟-2-甲氧基-苯基)磺酰基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1403)
4-乙氧基-1-甲基-N-(2-吡啶基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1474)
4-乙氧基-1-甲基-N-噻唑-2-基磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1546)
4-乙氧基-N-(3-氟苯基)磺酰基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1425)
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1591)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-2-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1662)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-4-乙氧基-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1498)
2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-4-乙氧基-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1676)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-4-乙氧基-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1565)
N-(苯磺酰基)-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1539)
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1454)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-2-[(4-异丙基苯基)甲基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1576)
4-乙氧基-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4-异丙基苯基)甲基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1655)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-2-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1433)
4-乙氧基-2-[(4-氟苯基)甲基]-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1583)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-2-[(3-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1421)
4-乙氧基-2-[(3-氟-5-甲氧基-苯基)甲基]-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1428)
(1S)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1372)(化合物1346)
(1R)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1582)(化合物1346)
(1S)-4-乙氧基-1-甲基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1541)(化合物1237)(化合物410)
(1R)-4-乙氧基-1-甲基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1476)(化合物1237)(化合物410)
N-(3-氨基-4-氯-苯基)磺酰基-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1587)
N-(3-氨基-4-氟-苯基)磺酰基-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1394)
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物480)，
1-甲基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1237)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1273)，
N-(苯磺酰基)-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物873)，
1-甲基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物378)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-2-(o-甲苯基甲基)异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物666)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物765)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物790)，
N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物825)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4-二甲基苯基)甲基]-1-甲基-异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1058)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-3，3-二甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1235)，
4-乙氧基-1-甲基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1237)(化合物410)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-7-甲氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1075)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-甲氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物474)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-甲氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1161)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-甲氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物406)，
4-乙氧基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物765)(化合物648)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-乙氧基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1346)，
N-(3-氨基-4-甲基-苯基)磺酰基-3，3-二甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物448)，
N-(5-氨基-2-甲基-苯基)磺酰基-3，3-二甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物840)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-7-羟基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物394)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-羟基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物885)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-羟基-1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1338)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酰胺(化合物855)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酰胺(化合物1342)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酰胺(化合物690)，
3，3-二甲基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1085)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3，3-二甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物1101)，
N-(苯磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂环庚三烯-1-甲酰胺(化合物674)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂环庚三烯-1-甲酰胺(化合物696)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-1-甲酰胺(化合物309)，和
(2S，4R)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺。
制备29：4-异丙基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物103)
步骤1：2，6-二溴苯甲醛
在0℃向iPr2NH(21.2mL，150mmol)的THF(180mL)溶液中缓慢加入n-BuLi(1.6M，94mL，150mmol)。在0℃搅拌反应混合物30min，然后冷却至-78℃。经20min缓慢加入于THF(80mL)中的1，3-二溴苯(17.6g，74.6mmol)。在-78℃搅拌混合物30min并加入N，N-二甲基甲酰胺(11.6mL，150mmol)。搅拌混合物1h，然后用H2SO4(2.5M，350mL)处理，并用乙酸乙酯/Et2O(50/50，3x300mL)萃取。经MgSO4干燥合并的提取物并过滤。浓缩滤液以得到2，6-二溴苯甲醛(17.6g，89％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ10.3(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H).
步骤2：(2，6-二溴苄基)甘氨酸甲酯
向甘氨酸甲酯盐酸盐(21.0g，167mmol)、2.6-二溴苯甲醛(16.9g，64.4mmol)和三乙胺(21.0mL，142mmol)的二氯乙烷(380mL)溶液中加入乙酸(8.40mL，145mmol)和NaBH(OAc)3(33.5g，158mmol)。在氩气氛下在室温下搅拌混合物20h。加入另外的甘氨酸甲酯盐酸盐(8.10g，64.4mmol)、三乙胺(9.52g，64.4mmol)、乙酸(3.73mL，64.4mmol)和NaBH(OAc)3(13.7g，64.4mmol)，并搅拌反应混合物另外10h。通过加入1N NaOH淬灭反应混合物并用二氯甲烷萃取产物。用盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。通过塞式过滤通过硅胶垫(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以得到(2，6-二溴苄基)甘氨酸甲酯(13.3g，62％)，其为油状物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(t，J＝8.0，1H)，4.20(s，2H)，3.70(s，3H)，3.50(s，2H).
步骤3：N-(2，6-二溴苄基)-N-(2，4，6-三甲基苄基)甘氨酸甲酯
在60℃搅拌(2，6-二溴苄基)甘氨酸甲酯(13.3g，39.5mmol)、2，4，6-三甲基苄基溴(7.32g，43.4mmol)、K2CO3(12.0g，86.8mmol)和LiI(300mg)的乙腈(300mL)混合物24h。过滤反应混合物并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以得到N-(2，6-二溴苄基)-N-(2，4，6-三甲基苄基)甘氨酸甲酯(18.0g，97％)，其为油状物，在静置时固化。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.54(d，J＝7.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.0，1H)，6.79(s，2H)，4.34(s，2H)，4.04(s，2H)，3.71(s，3H)，3.50(s，2H)，2.23(s，3H)，2.18(s，6H).
步骤4：4-溴-2-(2，4，6-三甲基苄基)异吲哚啉-1-甲酸甲酯
在110℃在密封容器中搅拌N-(2，6-二溴苄基)-N-(2，4，6-三甲基苄基)甘氨酸甲酯(16.0g，34.1mmol)、Cs2CO3(33.3g，102mmol)和Pd(PPh3)4(2.0g，1.7mmol)的THF(200mL)混合物60h。通过用氮气冲洗除去一些THF(～50mL)，然后加入Cs2CO3(6.5g，20mmol)和Pd(PPh3)4(400mg，0.34mmol)。在110℃搅拌反应混合物24h。将混合物倾入水中并用Et2O萃取。用盐水洗涤有机提取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(5-20％CH2Cl2/己烷)纯化残留物以得到4-溴-2-(2，4，6-三甲基苄基)异吲哚啉-1-甲酸甲酯(2.9g，22％).MS：389[M+1]+.
步骤5：4-溴-2-(2，4，6-三甲基苄基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐
将4-溴-2-(2，4，6-三甲基苄基)异吲哚啉-1-甲酸甲酯(2.9g，7.4mmol)混合在含有氢氧化钠(900.mg，22.5mmol)的甲醇(45mL)和水(20mL)的混合物中。在80℃加热所得悬浮液1h。浓缩反应混合物以除去甲醇。加入水(50mL)并用Et2O萃取混合物。用6N HCl调节水相至pH～2，然后用CH2Cl2萃取。经硫酸钠干燥提取物，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-5％甲醇/CH2Cl2)纯化残留物，然后进行制备-HPLC(10-100％乙腈/水，含0.05mM三氟乙酸)以得到所需产物，其为三氟乙酸盐。将该物质溶于甲醇(30mL)并用HCl(1M，10mL)处理。然后浓缩混合物至干燥。将固体悬浮于CH2Cl2(15mL)，超声10min并过滤。用Et2O和己烷洗涤固体并干燥以得到4-溴-2-(2，4，6-三甲基苄基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐(1.5g，49％).1H NMR(DMSO，250MHz)δ7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8，1H)，7.39(m，1H)，6.95(s，2H)，5.87(s，1H)，4.68(s，2H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.30(d，J＝10.8Hz，1H)，2.46(s，6H)，2.26(s，3H).MS：375[M+1]+.
步骤6：4-异丙烯基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐
用氮气流将4-溴-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐(374mg，0.914mmol)、2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(269mg，1.60mmol)和碳酸铯(652mg，2.00mmol)的二噁烷(9mL)和水(900μL)溶液脱气1min，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(73mg，0.10mmol)。用氮气流将反应混合物脱气1min并在120℃搅拌混合物2h。过滤反应混合物并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到4-异丙烯基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐(180mg，48％)。ESI-MS m/z计算值335.2，实测值336.2(M+1)+；保留时间：0.53min(1min运行).
步骤7：4-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐
在氢气氛下搅拌4-(丙-1-烯-2-基)-2-(2，4，6-三甲基苄基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐(43mg，0.12mmol)和10％钯/碳(5mg，0.005mmol)的甲醇(3mL)混合物5h。过滤反应混合物并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到4-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐(28mg，65％)，其为无色固体。ESI-MS m/z计算值337.2，实测值338.2(M+1)+；保留时间：0.55min(1min运行).
步骤8：4-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物218)
用氮气流将4-异丙基-2-(2，4，6-三甲基苄基)异吲哚啉-1-甲酸盐酸盐(28mg，0.075mmol)和碳酸钠(24mg，0.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混合物脱气1min，然后加入N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(34mg，0.090mmol)。将混合物脱气1min并向反应混合物中加入2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(21mg，0.11mmol)。将混合物脱气1min，然后在室温下搅拌17h。过滤反应混合物并进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到4-异丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物218)(16mg，42％)。ESI-MS m/z计算值507.2，实测值508.4(M+1)+；保留时间：0.68min(1min运行).
步骤9：4-异丙基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物103)
在50℃搅拌4-异丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苄基)异吲哚啉-1-甲酰胺(16mg，0.032mmol)的乙酸(1mL)和HBr(46μL，33％w/v，0.19mmol)(于乙酸中)混合物1h。蒸发溶剂并对残留物进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到4-异丙基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物103)(12mg，69％)。ESI-MS m/z计算值493.2，实测值494.3(M+1)+；保留时间：1.44min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-乙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物30)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-4-苯基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物508)，
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物427)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物554)，和
N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-异丙基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物299)。
制备30：2-(叔丁基)-4-(2，4，6-三甲苯基氧基)嘧啶-5-甲酸
步骤1：2-(叔丁基)-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯
在EtOH(40mL)中放置t-丁基胍盐酸盐(3.71g，27.2mmol)。加入NaOEt(21％，于EtOH中，8.80g，27.2mmol)溶液并在室温下搅拌所得混合物15min。加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(5.87g，27.2mmol)并室温搅拌反应混合物过夜。在回流下加热反应混合物1h，然后除去溶剂。将残留物溶于水(100mL)并用NaHSO4(1M)调节pH至3-4。通过过滤收集固体，用水(50mL)洗涤并干燥。合并滤液和洗液并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的提取物，过滤并浓缩。对在过滤期间收集的残留物和固体进行硅胶上的柱色谱，用CH2Cl2/己烷/甲醇(50/50/0-45/45/10)洗脱以得到2-(叔丁基)-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.85g，60％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，4.36(q，J＝7.3Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：2-(叔丁基)-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
在0℃，将Et3N(1.1mL)加入至POCl3(32mL)，然后加入2-叔丁基-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(3.70g，16.5mmol)。在40℃搅拌混合物1h并在真空下除去过量的POCl3。将残留物小心倾入冰(400mL)中并用CH2Cl2萃取。用NaHCO3和水洗涤提取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对粗物质进行硅胶柱色谱(10-90％CH2Cl2/己烷)以得到2-(叔丁基)-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(3.8g，95％)，其为液体形式。(M+1)+＝243.4.
步骤3：2-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)嘧啶-5-甲酸酯
将2，4，6-三甲基苯酚(2.10g，15.4mmol)和氢化钠(60％，690mg，17.3mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和四氢呋喃(2mL)的无水混合物中。在氮气氛下室温搅拌反应混合物15min。加入2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(3.80g，15.7mmol)并在60℃加热反应混合物1h。然后冷却反应混合物至室温。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯层三次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质以产生2-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3.1g，58％)，其为液体形式。ESI-MS m/z351(M+1)+；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，6.88(s，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.21(s，6H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17(s，9H).
步骤4：2-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)嘧啶-5-甲酸
将2-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯(3.1g，9.1mmol)合并在含有氢氧化钠(1.2g，30mmol)的甲醇(25mL)和水(30mL)的混合物中。在60℃加热所得悬浮液3h。冷却反应混合物至室温并用6M盐酸酸化。过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥以产生2-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)嘧啶-5-甲酸(2.2g，77％)，其为白色固体。ESI-MS m/z 315(M+1)+；1H NMR(250MHz，DMSO)δ9.01(s，1H)，6.95(s，2H)，2.27(s，3H)，1.98(s，6H)，1.11(s，9H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物68)。
制备31：4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲酸
步骤1：4-叔丁基-1H-咪唑
在160-180℃在装备有安全压力释放装置的密封管中加热1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(2.00g，11.2mmol)的甲酰胺(10mL)混合物5h。冷却混合物至室温并倾入10％碳酸氢钠水溶液(30mL)。用二氯甲烷(2x30mL)萃取溶液。用10％碳酸钾、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供4-叔丁基-1H-咪唑(1.37g，99％)，其为油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，9H)，6.76(s，1H)，7.56(s，1H)，9.63(br.s.，1H).
步骤2：4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-咪唑
向4-叔丁基-1H-咪唑(1.37g，11.0mmol)和碳酸铯(7.20g，22.0mmol)的乙腈(24mL)溶液中加入2-(溴甲基)-1，3，5-三甲基苯(1.58g，9.38mmol)。室温搅拌所得悬浮液过夜。向反应混合物中加入庚烷(10mL)，然后通过二氧化硅垫过滤并用乙酸乙酯∶庚烷的1∶1混合物洗涤。浓缩洗脱液以提供4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-咪唑(1.47g，52％)，其为油状物。1H NMR(300MHz，DMSO)1.15(s，9H)，2.26(s，6H)，2.29(s，3H)，5.02(s，2H)，6.43(s，1H)，6.90(s，2H)，7.23(s，1H).
步骤3：4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-甲酸
在-78℃向4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-咪唑(1.40g，5.46mmol)的无水THF(40mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M，2.62mL，6.55mmol)。在-78℃搅拌反应混合物1H。在-78℃一次性加入一片干冰。在-78℃搅拌溶液20min，然后使反应混合物达到室温并在CO2气氛下搅拌2h。用水(50mL)和1N HCl(7ml)淬灭混合物，然后搅拌10min。用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。将有机层与水相分离，然后在减压下浓缩。用CH2Cl2研磨残留物，浓缩，然后再次用甲基叔丁基醚研磨。用甲基叔丁基醚洗涤固体并在减压下干燥以提供4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-咪唑(588mg，34％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.23(s，9H)，2.16(s，6H)，2.22(s，3H)，5.76(s，2H)，6.27(s，1H)，6.91(s，2H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]咪唑-2-甲酰胺(化合物255)。
制备32：4，4-二甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-二氢异喹啉-1-甲酸
步骤1：(2-甲基-2-苯基丙基)氨基甲酸甲酯
在0℃将氯甲酸甲酯(518μL，6.70mmol)加入至2-甲基-2-苯基-丙-1-胺(1.00g，6.70mmol)和吡啶(813μL，10.1mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液。在室温下搅拌混合物1h，然后用1N HCl淬灭。用1N HCl(2x25mL)、盐水洗涤混合物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到(2-甲基-2-苯基丙基)氨基甲酸甲酯(911mg，66％)。ESI-MS m/z计算值207.1，实测值208.4(M+1)+；保留时间：0.54min(1min运行).
步骤2：2-甲氧基羰基-4，4-二甲基-1，3-二氢异喹啉-1-甲酸
将(2-甲基-2-苯基丙基)氨基甲酸甲酯(911mg，4.40mmol)悬浮于乙酸(15mL)和H2SO4(5mL)。冷却混合物至0℃，然后加入草醛酸水合物(679mg，7.37mmol)。经1H使反应混合物升至室温并在室温下搅拌另外的2h。将反应混合物倾在冰上，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到2-(甲氧基羰基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸(1.1g，79％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.45-7.17(m，3H)，5.66(d，J＝35.8Hz，1H)，3.90(d，J＝94.9Hz，4H)，3.33(s，1H)，1.28(d，J＝51.5Hz，6H).ESI-MS m/z计算值263.1，实测值264.0(M+1)+；保留时间：1.27min(3min运行).
步骤3：4，4-二甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-1-甲酸
将碘(三甲基)硅烷(254μL，1.78mmol)加入至2-甲氧基羰基-4，4-二甲基-1，3-二氢异喹啉-1-甲酸(412mg，1.49mmol)的氯仿(10mL)溶液。在65℃加热混合物2h。加入另外的碘(三甲基)硅烷(254μL，1.78mmol)并在65℃加热反应混合物2h。浓缩反应混合物并对残留物进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到4，4-二甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-1-甲酸(261mg，85％)。ESI-MS m/z计算值205.1，实测值206.4(M+1)+；保留时间：0.27min(1min运行).
步骤4：4，4-二甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-二氢异喹啉-1-甲酸
在室温下搅拌4，4-二甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-1-甲酸(260mg，1.27mmol)和KOH(213mg，3.80mmol)的异丙醇(1.6mL)悬浮液20min。加入2-(氯甲基)-1，3，5-三甲基苯(235mg，1.39mmol)并搅拌反应混合物3h。浓缩混合物并对残留物进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到4，4-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸。ESI-MS m/z计算值337.2，实测值338.0(M+1)+；保留时间：1.42min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4，4-二甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-二氢异喹啉-1-甲酰胺(化合物140)。
制备33：4-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)苯甲酸
在微波小瓶中合并2-溴-4-叔丁基-苯甲酸(500mg，1.95mmol)、2，4，6-三甲基苯酚(397mg，2.92mmol)、Cs2CO3(1.27g，3.89mmol)、Cu(OTf)2(49mg，0.097mmol)和甲苯(10mL)的混合物，然后密封并在125℃加热4h。冷却混合物至室温并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。分离层并通过加入1N HCl酸化水层。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-3％甲醇/CH2Cl2)以得到4-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)苯甲酸(250mg，39％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值312.2，实测值313.4(M+1)+；保留时间：2.14min(3min运行).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.66(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.35(d，J＝1.7Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.01(s，6H)，1.10(s，9H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)苯甲酰胺(化合物224)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)苯甲酰胺(化合物102)。
制备34：4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸
步骤1：5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸乙酯
在室温下向三氯化镓(4.00g，22.7mmol)的二硫化碳(30mL)溶液中加入吡咯-2-甲酸乙酯(2.87g，20.6mmol)和2-氯-2-甲基丙烷(2.50mL，23.0mmol)。然后在回流下加热混合物45min。冷却反应混合物至室温并倾倒在冰和1N HCl的混合物上。用二氯甲烷萃取水层。用饱和NaHCO3洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-10％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到4-叔丁基-1H-吡咯-2-甲酸酯(260mg，7％)、5-叔丁基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.1g，52％)和3，5-二-叔丁基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(352mg，7％)，每个分离为白色固体。4-叔丁基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(s，9H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，6.76(dd，J＝2.7，1.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.3，1.9Hz，1H)，8.83(br.s，1H).
步骤2：4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在0℃将氢化钠(24mg，60％，于矿物油中的分散体，0.60mmol)加入至4-叔丁基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.10g，0.51mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。在0℃搅拌混合物5min，然后在室温下搅拌30min。按份加入2，4，6-三甲基苄基溴(0.12g，0.55mmol)并在室温下搅拌混合物20h。在0℃用饱和NH4Cl水溶液(4mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(80mL)萃取混合物，并用盐水(2x30mL)和水(30mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-15％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸酯(161mg，98％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(s，9H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，2.20(s，6H)，2.31(s，3H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，5.47(s，2H)，6.11(d，J＝2.1Hz，1H)，6.91(s，2H)，6.92(d，J＝2.1，1H).
步骤3：4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸
在室温下向4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(97mg，0.29mmol)的甲醇(6.3mL)溶液中加入1.0N NaOH溶液(5.5mL)并在回流下加热混合物4小时。在室温下冷却混合物并用水(40mL)稀释。使用1.0N HCl调节pH至4-5并用乙酸乙酯(120mL)萃取水层。用水(2x40mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用乙醚研磨固体以提供4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(74mg，84％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(s，9H)，2.21(s，6H)，2.32(s，3H)，5.47(s，2H)，6.18(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(s，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(苯磺酰基)-4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯-2-甲酰胺(化合物242)和N-(3-氨基苯基)磺酰基-4-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯-2-甲酰胺(化合物195)。
制备35：2-(叔丁基)-5-(2，4，6-三甲基苄基)噁唑-4-甲酸
步骤1：2-羟基-2-特戊酰胺基乙酸乙酯
将乙酸(2.61g，44.5mmol)加入三甲基乙酰胺(9.00g，89.1mmol)和乙醛酸乙酯(50％，于甲苯中，27.6g，133mmol)的THF(60mL)悬浮液。在回流下加热混合物16h，然后冷却并浓缩至干燥。用庚烷和乙醚(10∶1比例，110mL)处理残留物以得到沉淀，通过过滤将其除去。浓缩滤液以得到2-羟基-2-特戊酰胺基乙酸乙酯(16.8g)，其为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(s，9H)，2.27-1.35(m，3H)，3.63-3.75(m，1H)，4.20-4.36(m，2H)，5.50-5.60(m，1H)，6.65(br s，1H).LC-MS分析：(M+1)+＝204.1.
步骤2：2-氯-2-特戊酰胺基乙酸乙酯
在0℃将亚硫酰氯(28.6g，242mmol)加入至2-羟基-2-特戊酰胺基乙酸乙酯(18.6g，80.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的CH2Cl2(100mL)溶液中。室温搅拌混合物16h，然后浓缩至干燥以得到2-氯-2-特戊酰胺基乙酸乙酯(20g，64％)，其为黄色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(s，9H)，1.29-1.37(m，3H)，4.20-4.36(m，2H)，6.25(d，J＝9.8，1H)，6.85(br s，1H).
步骤3：5-氨基-2-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯
在0℃将二乙基氰化铝(1N，于甲苯中，76.6mL，76.7mmol)加入至2-氯-2-(2，2-二甲基丙酰胺基)乙酸乙酯(11.3g，2.71mmol)的THF(110mL)溶液中。室温搅拌混合物16h，然后向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(4mL)。通过Celite过滤混合物并用乙酸乙酯(200mL)萃取滤液。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到5-氨基-2-叔丁基-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(3.21g，30％)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(s，9H)，1.33-1.38(m，3H)，4.28-4.38(m，2H)，5.42(br s，2H).LC-MS分析：[M+H]+＝213.1.
步骤4：5-溴-2-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯
在室温搅拌5-氨基-2-叔丁基-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(1.50g，7.06mmol)和CuBr2(1.59g，7.12mmol)的乙腈(25mL)混合物1h，然后加入亚硝酸叔丁酯(0.94g，9.2mmol)。室温搅拌混合物1h，然后在65℃加热2.5h。向反应混合物中加入盐水并用乙醚(200mL)萃取。通过掺入几滴1N HCl的盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以得到5-溴-2-叔丁基-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(1.31g，56％)，其为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.23(m，3H)，1.25(s，9H)，4.38(q，J＝6.8Hz，2H).LC-MS分析：(M+1)+＝276.0.
步骤5：2-(叔丁基)-5-(2，4，6-三甲基苄基)噁唑-4-甲酸乙酯
抽空5-溴-2-叔丁基-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(1.15g，4.18mmol)、Pd(OAc)2(0.09g，0.4mmol)和tBuP-HBF4(0.24g，0.83mmol)的THF(10mL)的混合物并用N2回填三次。冷却混合物至0℃并缓慢加入(2，4，6-三甲基苄基)溴化锌(II)(1M，于THF中，8.36mL，8.36mmol)。使混合物升至室温并搅拌16h。浓缩混合物并对残留物进行硅胶柱色谱(15％乙酸乙酯/庚烷)以得到2-叔丁基-5-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(0.48g，31％)，其为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(s，9H)，1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.31(s，6H)，4.35(s，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，6.85(s，2H).LC-MS分析：(M+1)+＝300.2.
步骤6：2-(叔丁基)-5-(2，4，6-三甲基苄基)噁唑-4-甲酸
室温搅拌2-叔丁基-5-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酸乙酯(0.48g，1.5mmol)和LiOH.H2O(0.30g，7.3mmol)的THF(4mL)和水(4mL)混合物16h。用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物并用5％柠檬酸调节pH至～4。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙醚和己烷(8∶1，9mL)研磨残留物以得到2-叔丁基-5-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-甲酸(0.33g，75％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(s，9H)，2.25(s，3H)，2.33(s，6H)，4.37(s，2H)，6.85(s，2H).LC-MS分析：(M+1)+＝302.2.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-叔丁基-5-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]噁唑-4-甲酰胺(化合物360)。
制备36：3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸锂
步骤1：2，2-二甲基-N’-[(1E)-2，4，6-三甲基苯基)亚甲基]-丙酰肼
在室温下向2，4，6-三甲基苯甲醛(2.96g，20.0mmol)的1，2-二氯乙烷(16mL)溶液中加入2，2-二甲基丙酰肼(2.32g，20.0mmol)并在室温下搅拌混合物2h，同时形成白色沉淀。加入乙醚(30mL)以促进沉淀并继续搅拌1h。经烧结玻璃漏斗过滤，然后用乙醚(30mL)洗涤固体并在高真空下干燥得到2，2-二甲基-N’-[(1E)-2，4，6-三甲基苯基)亚甲基]丙酰肼(4.33g，88％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.3-3(s，9H)，2.28(s，3H)，2.45(s，6H)，6.87(s，2H)，8.52(br.s，1H)，8.61(br.s，1H).(M+1)+＝247.2.
步骤2：2，2-二甲基-N’-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-丙酰肼
向2，2-二甲基-N’-[(1E)-2，4，6-三甲基苯基)亚甲基]-丙酰肼(4.33g，17.6mmol)的甲醇(90mL)溶液中加入10％钯/碳(干基，230mg，0.21mmol)。用氢气(真空/氢气的3个循环)净化反应混合物，然后在室温下在氢气氛下搅拌2h。经Celite过滤反应混合物，用甲醇洗涤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(0-35％乙酸乙酯/庚烷)纯化残留物以得到2，2-二甲基-N’-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]丙酰肼(3.76g，86％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(s，9H)，2.26(s，3H)，2.43(s，6H)，3.97(s，2H)，4.59(br.s，1H)，6.86(s，2H)，7.14(br.s，1H).(M+1)+＝249.2.
步骤3：3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸乙酯
向硫代草氨酸乙酯(2.28g，17.1mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液中按份加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(3.42g，18.0mmol)。在室温下搅拌所得混合物20h。然后冷却混合物至0℃，并缓慢加入2，2-二甲基-N’-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]丙酰肼(4.48g，18.0mmol)和三乙胺(2.5mL，18mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液，然后加入另一份三乙胺(1.3mL，9.0mmol)。然后在回流下加热反应混合物20h。在减压下浓缩粗混合物并通过硅胶柱色谱(0-40％乙酸乙酯/庚烷)纯化所得黄色油状物以得到固体。用含有0.1％甲酸的40％-95％CH3CN/水的混合物反相色谱分离得到3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸乙酯(620mg，11％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(s，9H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.31(s，6H)，4.49(q，J＝7.1Hz，2H)，5.71(s，2H)，6.86(s，2H).(M+1)+＝330.2.
步骤4：3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸锂
向含有3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸乙酯(110mg，0.33mmol)和LiOH一水合物(17mg，0.40mmol)的烧瓶中相继加入THF(2mL)和水(1mL)，然后加入一滴甲醇。室温搅拌混合物1h。减压除去挥发物(大部分THF和甲醇)，然后在干冰/丙酮浴中冷冻混合物并冻干以得到3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-甲酸锂(98mg，95％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.24(s，9H)，2.24(s，3H)，2.33(s，6H)，5.73(s，2H)，6.82(s，2H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(化合物261).
制备37：5-(叔丁基)-3-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡嗪-2-甲酸
步骤1：3，3-二甲基丁-1，2-二胺 二盐酸盐
在室温下用氢气(50psi)处理2-氨基-3，3-二甲基-丁腈盐酸盐(2.94g，20.0mmol)、HCl(饱和EtOH溶液，10mL)、PtO2(600mg)和甲醇(200mL)的混合物18h。通过Celite垫过滤反应混合物并蒸发滤液以得到3，3-二甲基丁-1，2-二胺二盐酸盐，其为白色固体(3.9g，79％).
步骤2：5-(叔丁基)-3-羟基吡嗪-2-甲酸乙酯
在回流下加热3，3-二甲基-丁-1，2-二胺二盐酸盐(3.9g，21mmol)、2-氧代-丙二酸二乙基酯(3.45mL，22.7mmol)、Et3N(5.8mL，41mmol)和EtOH(400mL)的混合物20h。除去所有挥发物并对残留物进行硅胶柱色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)(0/100-30/70)以得到5-(叔丁基)-3-羟基吡嗪-2-甲酸乙酯(0.59g，13％)，其为粘稠油状物，其在静置时固化。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，4.55(q，J＝7.2Hz，2H)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H)，1.41(s，9H).
步骤3：5-(叔丁基)-3-氯吡嗪-2-甲酸乙酯
在回流下加热5-(叔丁基)-3-羟基吡嗪-2-甲酸乙酯(590.mg，2.63mmol)和POCl3(10mL)的混合物5h。在减压下除去过量POCl3并在乙酸乙酯和aq.NaHCO3之间分配残留物(通过加入碳酸钠调节pH至～6)。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质以得到5-(叔丁基)-3-氯吡嗪-2-甲酸乙酯(90mg，14％).1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40(s，9H).
步骤4：5-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酸
将2，4，6-三甲基苯酚(51mg，0.38mmol)和氢化钠(18mg，0.45mmol)合并在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。在氮气氛下室温搅拌反应混合物15min。然后加入5-叔丁基-3-氯-吡嗪-2-甲酸乙酯(90.mg，0.37mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液并在60℃加热反应混合物1h。向该混合物中加入水(1mL)和NaOH(120mg)。在70℃搅拌所得混合物1h并冷却至室温。用HCl(1M)处理混合物至pH 3并用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。浓缩合并的提取物至约1mL(存在N，N-二甲基甲酰胺)。对残留物进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到5-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酸(55mg，47％)。1HNMR(250MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，6.94(s，2H)，2.26(s，3H)，1.97(s，6H)，1.11(s，9H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-3-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物141).
制备38：5-(叔丁基)-3-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡嗪-2-甲酸
步骤1：6-(叔丁基)-4-氯烟酸乙酯
在110℃加热6-叔丁基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，4.5mmol)和三氯氧磷(10mL)的溶液1.5h。冷却反应溶液至室温并在减压下浓缩。冷却残留物至0℃，然后仔细加入水(20mL)和足够饱和的NaHCO3水溶液以使混合物pH为～8。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，并在真空下浓缩以得到6-(叔丁基)-4-氯烟酸乙酯(0.80g，73％)，其为褐色油状物。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ8.99(s，1H)，7.40(s，1H)，4.41(m，2H)，1.36(m，12H).LC-MS：(M+1)+＝242.2.
步骤2：6-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸酯
向2，4，6-三甲基苯酚(0.43g，3.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和THF(1mL)溶液中缓慢加入60％NaH(0.15g，3.9mmol)。室温搅拌混合物25min，然后加入6-(叔丁基)-4-氯烟酸乙酯(0.74g，3.1mmol)。在60℃搅拌反应混合物1h，然后冷却至室温并通过加入水淬灭。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。浓缩合并的有机提取物并通过硅胶柱色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以得到6-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯(0.45g，43％)，其为浅黄色油状物。LC-MS：(M+1)+＝341.9.
步骤3：6-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸
在室温下搅拌6-(叔丁基)-4-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酸酯(0.74g，2.2mmol)和氢氧化钠(0.21g，5.2mmol)的EtOH(2mL)和水(1mL)溶液3h。浓缩反应并用浓HCl酸化残留物至约pH 3。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化粗物质以得到6-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(0.38g，55％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，250MHz)δ9.22(s，1H)，6.96(s，2H)，6.24(s，1H)，2.34(s，3H)，2.09(s，6H)，1.22(s，9H).LC-MS：(M+1)+＝314.1.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物338)。
制备39：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物368)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1289)
步骤1：2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸叔丁酯
合并2，6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(15.0g，60.5mmol)和(3-氟-5-异丁氧基-苯基)硼酸(13.46g，63.48mmol)并完全溶于乙醇(150mL)和甲苯(150mL)。加入碳酸钠(19.23g，181.4mmol)的水(30mL)悬浮液。在氮气下加入四(三苯基膦)钯(0)(2.096g，1.814mmol)。在60℃搅拌反应混合物16小时。在减压下除去挥发物。在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配剩余的固体。用盐水(1×100mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。对物质进行硅胶柱色谱，在330克硅胶柱上，0-20％乙酸乙酯/己烷梯度。在220克硅胶柱上再纯化该物质，等度100％己烷10分钟，然后0-5％乙酸乙酯/己烷梯度以产生2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(18.87g，49.68mmol，82.2％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.4，2.0Hz，2H)，6.99(dt，J＝10.8，2.2Hz，1H)，3.86(d，J＝6.5Hz，2H)，2.05(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.57(d，J＝9.3Hz，9H)，1.00(t，J＝5.5Hz，6H).ESI-MS m/z计算值379.13504，实测值380.2(M+1)+；保留时间：2.57分钟.
步骤2：2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸
将2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(18.57g，48.89mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。加入三氟乙酸(60mL，780mmol)并室温搅拌反应混合物1小时。在40℃搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物并将其溶于乙酸乙酯(100mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物悬浮于乙酸乙酯(75mL)并用HCl水溶液(1N，1×75mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。在40℃搅拌作为在二氯甲烷(35mL)中的浆液的剩余固体(17.7g)30分钟。冷却至室温后，过滤剩余浆液，然后用冷二氯甲烷冲洗以得到2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(11.35g，35.06mmol，72％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.76(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.00(dt，J＝10.8，2.3Hz，1H)，3.87(d，J＝6.5Hz，2H)，2.05(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H).ESI-MS m/z计算值323.1，实测值324.1(M+1)+；保留时间：1.96分钟.
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(3.00g，9.27mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30.00mL)，并向溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(2.254g，13.90mmol)。在65℃搅拌溶液1小时。在单独的烧瓶中，将氢化钠(444.8mg，11.12mmol)加入至6-氨基吡啶-2-磺酰胺(1.926g，11.12mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15.00mL)溶液中。搅拌该混合物1小时，然后将其加入至前面的反应混合物。在65℃搅拌最终的反应混合物15分钟。在减压下除去挥发物。将剩余油状物溶于乙酸乙酯并用HCl水溶液(1N，1×75mL)和盐水(3×75mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。在85℃水浴中将剩余白色固体(4.7g)完全溶于异丙醇(120mL)。在缓慢搅拌下经16小时使无色溶液缓慢冷却至室温。通过真空过滤收集形成的结晶固体，然后用冷异丙醇(50mL)冲洗。干燥后，获得N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(3.24g，6.765mmol，73％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73-7.63(m，1H)，7.49(dd，J＝8.6，1.9Hz，2H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，6.99(dt，J＝10.7，2.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，2H)，3.86(d，J＝6.5Hz，2H)，2.05(dp，J＝13.3，6.5Hz，1H)，1.02(dd，J＝12.7，6.4Hz，6H).
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1289)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(309mg，0.645mmol)溶于二甲基亚砜(3.708mL)并缓慢加入碳酸钾(445.9mg，3.226mmol)，然后加入2，2，4-三甲基吡咯烷(146.0mg，1.290mmol)。密封反应混合物并在150℃加热72小时。冷却反应，用水(50mL)稀释，用50mL份的乙酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗物质溶于2mL二氯甲烷并在硅胶上，使用梯度的0-80％乙酸乙酯/己烷纯化。如下分离立体异构体：使用超临界流体色谱，在ChiralPak AD-H(250x4.6mm)，5μm柱上，使用25％异丙醇，含1.0％二乙胺，于CO2中，流速为3.0mL/min。单独浓缩分离的对映异构体，用乙酸乙酯(3mL)稀释，并用1N盐酸水溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并蒸发至干燥以得到纯化合物，其为淡黄色固体。
从上面给出的SFC条件洗脱出第一化合物以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1289)(盐酸(1))1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.57(m，1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.41(dt，J＝10.1，1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(dt，J＝10.7，2.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，3.83(d，J＝6.7Hz，2H)，2.61(dq，J＝9.7，4.9Hz，2H)，2.24(d，J＝15.8Hz，1H)，2.06(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.61(s，3H)，1.59(s，3H)，1.48-1.33(m，1H)，1.32-1.20(m，2H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，0.88(d，J＝6.2Hz，3H).ESI-MS m/z计算值555.2，实测值556.4(M+1)+；保留时间：2.76分钟.
从上述SFC条件洗脱出第二化合物以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(盐酸(1))1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ15.49(s，1H)，8.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.56(m，3H)，7.34(t，J＝1.8Hz，1H)，7.30(dt，J＝9.4，1.9Hz，1H)，6.75-6.66(m，2H)，3.95(s，1H)，3.78(d，J＝6.5Hz，2H)，3.42(s，1H)，2.88-2.74(m，1H)，2.23(dd，J＝12.5，8.0Hz，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.98-1.87(m，1H)，1.55(s，3H)，1.39(s，3H)，1.31(d，J＝6.7Hz，3H)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H).ESI-MS m/z计算值555.2，实测值556.4(M+1)+；保留时间：2.77分钟。通过X-射线结晶学确定绝对立体化学。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物114)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物946)，
N-[(6-氨基-4-甲基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1472)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-苯基丁氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1686)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-(1-萘基)乙基氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1769)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[2-(o-甲苯基)氮杂环庚烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1772)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[3-(环丙基甲基)-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1794)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2275)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2501)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[2-(1，3-苯并噁唑-2-基)苯氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2544)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2-环己基环己基)氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2599)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苯基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2615)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-甲氧基-4-甲基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1482)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-四氢呋喃-3-基磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1640)，
N-环丙基磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1525)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1254)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物171)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3R)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物233)，
2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物307)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物321)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-[(2，4-二甲基-3-吡啶基)氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物460)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物353)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物355)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1354)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3，3，4-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物435)，
6-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物445)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，3R)-2，3-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物441)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(4-吡啶基)丁氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1687)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-3-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(3-吡啶基)丁氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1690)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(2-吡啶基)丁氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1688)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-吡唑-1-基丙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1692)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-苯基丁氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1689)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1693)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[3-(3-吡啶基)丙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1691)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-苯基丙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1694)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物464)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，4S)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物476)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[3-(2-吡啶基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物489)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(三氟甲基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1556)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4，4-四甲基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1635)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(三氟甲基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1550)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-甲基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1420)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-甲氧基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1536)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1607)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲酰胺(化合物1386)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(丙基)氨基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物500)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2-甲基-4-苯基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物502)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物509)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3，3，5-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物520)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物521)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物522)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R，4S)-4-氟-2-甲基-吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1362)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3S)-2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物557)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[3-(3，4-二氟苯基)-1-哌啶基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物558)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物567)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[2-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物574)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物578)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-吲哚啉-1-基-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物588)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4，4-四甲基吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1638)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4，4-四甲基吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1658)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物596)，
N-[(6-氨基-5-羟基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1563)，
N-[(6-氨基-5-羟基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1375)，
N-[(6-氨基-5-苄基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1588)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1593)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1444)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-叔丁基吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物597)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物601)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物606)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-乙基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物619)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物625)，
N-[(6-氨基-5-苄基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1429)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物647)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物656)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物658)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吲哚-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物675)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-叔丁基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1401)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1483)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[2-(3-甲基二氮杂环丙烯-3-基)乙基-丙-2-炔基-氨基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物687)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物689)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1452)，
N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1396)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物703)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2-异丙基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物724)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物729)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2-苯基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物731)，
2-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-环戊二烯并[b]吡咯-1-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物732)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物733)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物736)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(甲基)氨基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物740)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(4-苯基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物742)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氟-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物745)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3R)-3-甲基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物757)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，3S)-2，3-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物764)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(1-苯基乙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(化合物766)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1171)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-氧代-1H-吡啶-2-基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1308)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1184)，
N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物620)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(2-吡啶基磺酰基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1063)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1014)，
2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-甲氧基苯基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(化合物510)，
N-(苯磺酰基)-2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物583)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2430)，
2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-氧代-1H-吡啶-2-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物775)，
2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(2-吡啶基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1069)，
2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1090)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物811)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-螺[1H-异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1′-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物818)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物834)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物836)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[3-(环丙基甲氧基)-1-哌啶基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物858)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3S)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物864)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[4-(环丙基甲氧基)-1-哌啶基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物884)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4，4-二氟-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物889)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物903)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-氟-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物913)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2，2，4，4-四甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物915)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1S，4R)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物921)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2，3，5-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物925)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-环丙基吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物928)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(二氢化茚-1-基氨基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物935)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物940)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物949)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙炔基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物954)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙氧基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物960)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二乙基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物971)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物979)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物987)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3R)-2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物992)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-苄基吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物994)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-苄基氧基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1012)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1023)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环戊基(甲基)氨基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1025)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(苄基氨基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1026)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1040)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1043)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-异吲哚啉-2-基-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1072)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(4-苯氧基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1080)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1081)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-乙基吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1087)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-苯氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1092)，
2-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1107)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1112)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[3-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1116)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-环丙基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1132)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1134)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3S，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1136)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1145)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1182)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1198)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1206)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3R)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-乙氧基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1214)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1230)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1247)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1248)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1271)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1274)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1283)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1322)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1327)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[3-(3-氯苯基)-1-哌啶基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1339)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙基-3-甲基-1-哌啶基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1341)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1333)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物371)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物380)，
2-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-环戊二烯并[b]吡咯-1-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物383)，
(2S)-1-[3-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物385)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物398)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-甲基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物408)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物418)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[3-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物419)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物420)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物421)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(8-氧杂-4-氮杂螺[4.4]壬-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物424)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物425)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-苯基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物447)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物453)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物458)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物473)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物479)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-4-苯基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物488)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物490)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[2-(1，1-二甲基丙基)吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物493)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物496)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-环丙基乙基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物516)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物527)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙基-3-甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物530)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物547)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物555)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物560)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，4-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物575)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物581)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物587)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物592)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-环丙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物593)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物609)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物611)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-叔丁基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物613)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-乙基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物615)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物651)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-环丙基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物655)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物657)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物659)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-苄基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物663)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物678)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物680)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丁基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物683)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物684)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物694)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物711)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物719)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物720)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物735)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物751)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-苄基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物772)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[2，2-二甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物780)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物837)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物845)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物850)，
2-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物857)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物859)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(丙基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物881)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物887)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-氮杂双环[3.1.0]己-4-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物906)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1S，4R)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物924)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(9-氮杂螺[4.4]壬-9-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物926)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物931)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物934)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物953)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物969)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物973)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物991)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1004)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[甲基-[(1-甲基环丙基)甲基]氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1009)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1010)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1013)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1051)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[2.4]庚-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1061)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1065)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S)-2-叔丁基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1097)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1098)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1117)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1121)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1144)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1149)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1156)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(异丙基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1157)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-亚甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1162)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(5R)-2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1166)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R)-2-叔丁基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1170)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，4S)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1180)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-3-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1193)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-(3-氯苯基)乙基-甲基-氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1205)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3S，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1210)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-乙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1218)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-乙基-5-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1222)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(5S)-2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1241)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-异丙基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1258)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1260)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1264)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1267)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1279)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1289)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1303)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1304)，
2-(2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊二烯并[b]吡啶-1-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1313)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1319)N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1333)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物371)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物380)，
2-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-环戊二烯并[b]吡咯-1-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物383)，
(2S)-1-[3-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物385)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物398)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-甲基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物408)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物418)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[3-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物419)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物420)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物421)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(8-氧杂-4-氮杂螺[4.4]壬-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物424)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物425)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-苯基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物447)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物453)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物458)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物473)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物479)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-4-苯基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物488)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物490)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[2-(1，1-二甲基丙基)吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物493)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物496)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-环丙基乙基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物516)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物527)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙基-3-甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物530)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物547)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物555)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物560)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，4-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物575)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物581)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物587)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物592)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-环丙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物593)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物609)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物611)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-叔丁基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物613)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-乙基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物615)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物651)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-环丙基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物655)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物657)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物659)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-苄基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物663)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物678)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物680)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丁基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物683)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物684)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物694)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物711)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物719)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物720)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物735)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物751)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-苄基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物772)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[2，2-二甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物780)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物837)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物845)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物850)，
2-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物857)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物859)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(丙基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物881)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物887)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-氮杂双环[3.1.0]己-4-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物906)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1S，4R)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物924)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(9-氮杂螺[4.4]壬-9-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物926)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物931)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物934)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物953)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物969)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物973)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物991)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1004)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[甲基-[(1-甲基环丙基)甲基]氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1009)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1010)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1013)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1051)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[2.4]庚-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1061)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1065)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S)-2-叔丁基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1097)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1098)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1117)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1121)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1144)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1149)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1156)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(异丙基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1157)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-亚甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1162)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(5R)-2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1166)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R)-2-叔丁基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1170)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，4S)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1180)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-3-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1193)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-(3-氯苯基)乙基-甲基-氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1205)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3S，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1210)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-乙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1218)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-乙基-5-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1222)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(5S)-2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1241)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-异丙基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1258)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1260)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1264)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1267)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1279)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1289)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1303)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1304)，
2-(2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊二烯并[b]吡啶-1-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1313)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1319)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物802)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物863)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物910)，
6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1042)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1333)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物371)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物380)，
2-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-环戊二烯并[b]吡咯-1-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物383)，
(2S)-1-[3-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物385)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物398)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-甲基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物408)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物418)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[3-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物419)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物420)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物421)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(8-氧杂-4-氮杂螺[4.4]壬-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物424)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物425)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-苯基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物447)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物453)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物458)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物473)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物479)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-4-苯基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物488)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物490)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[2-(1，1-二甲基丙基)吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物493)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物496)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-环丙基乙基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物516)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物527)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙基-3-甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物530)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物547)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物555)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物560)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，4-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物575)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物581)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物587)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物592)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-环丙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物593)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物609)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-叔丁基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物611)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-叔丁基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物613)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-乙基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物615)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物651)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-环丙基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物655)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物657)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物659)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-苄基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物663)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物678)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物680)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丁基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物683)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物684)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物694)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物711)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物719)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物720)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物735)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物751)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-苄基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物772)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[2，2-二甲基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物780)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物837)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物845)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物850)，
2-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物857)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物859)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(丙基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物881)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物887)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-氮杂双环[3.1.0]己-4-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物906)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1S，4R)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物924)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(9-氮杂螺[4.4]壬-9-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物926)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-乙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物931)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物934)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物953)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物969)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物973)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物991)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1004)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[甲基-[(1-甲基环丙基)甲基]氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1009)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1010)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1013)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1051)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-氮杂螺[2.4]庚-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1061)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1065)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S)-2-叔丁基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1097)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1098)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1117)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1121)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1144)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1149)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1156)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环丙基甲基(异丙基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1157)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-亚甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1162)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(5R)-2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1166)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R)-2-叔丁基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1170)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(1R，4S)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1180)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-3-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1193)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[1-(3-氯苯基)乙基-甲基-氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1205)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3S，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1210)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-乙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1218)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-乙基-5-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1222)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(5S)-2，2，5-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1241)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-异丙基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1258)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1260)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1264)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1267)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1279)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1289)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1303)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1304)，
2-(2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢环戊二烯并[b]吡啶-1-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1313)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1319)，
2-(2，5-二甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1348)，
2-[(3，3-二氟环丁基)甲基氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物393)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物415)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物426)，
2-(3-乙炔基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物431)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物442)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-异丙基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物498)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-螺[1H-异苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1′-基-吡啶-3-甲酰胺(化合物506)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物519)，
2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物528)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-异丙基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物553)，
2-[4-(氰基甲基)-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物556)，
2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物565)，
2-(2-乙基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物591)，
2-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物642)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3R)-3-甲基-1-哌啶基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物668)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-[3-(2-吡啶基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物677)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物716)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-氟-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物728)，
2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物734)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-吲哚啉-1-基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物739)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-甲氧基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物749)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物756)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-4-甲基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物774)，
2-(3-乙氧基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物843)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-氟-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物878)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物904)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物907)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(3S)-3-苯基-1-哌啶基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物912)，
2-[(3R，5R)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物942)，
2-(7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物944)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，3，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物952)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物975)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-异吲哚啉-2-基-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物981)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，2，3-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物997)，
2-(3，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1005)，
2-(4，4-二氟-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1006)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[3-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1028)，
2-(4-乙基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1030)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1041)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(2R)-2-苯基吡咯烷-1-基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1060)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1083)，
2-[4-(环丙基甲氧基)-1-哌啶基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1088)，
2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1110)，
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1119)，
2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1127)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1142)，
2-(4-乙氧基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1155)，
2-(2，3-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1169)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(3，3，4-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1174)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1176)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1245)，
2-(2-苄基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1257)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-[[3-(三氟甲基)环己基]氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1281)，
2-(8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1282)，
6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1352)，
2-(3-环丙基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1286)，
2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1302)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-苯基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1315)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物600)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物972)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1123)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物753)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-2-(苄基氨基)-6-叔丁基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1064)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1298)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-[(4-甲基四氢吡喃-4-基)甲基氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物752)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1037)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物794)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(3，3-二甲基丁氧基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1008)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物986)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(3，5-二甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物617)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1038)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1164)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(4-乙氧基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1200)，
2-[(4-甲基四氢吡喃-4-基)甲基氨基]-6-(p-甲苯基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物879)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4-甲基四氢吡喃-4-基)甲基氨基]-6-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1196)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物373)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-[(3S)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1261)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1316)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1240)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1159)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-甲基-2-[(3S)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物532)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-[(3R)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物626)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1074)，
6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3R)-3-苯基-1-哌啶基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物741)，
6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(3S)-3-苯基-1-哌啶基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物776)，
2-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物446)，
2-[(3R，5R)-3，5-二甲基-1-哌啶基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物990)，
6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物534)，
N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1657)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(3S)-2，2-二氘-3，5，5-三甲基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1400)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1529)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，5，5-三甲基吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1548)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(5，7-二甲基吲哚啉-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1572)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4R)-4-乙基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1611)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-4-乙基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1612)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，5，5-四甲基吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1675)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，5-二异丙基吡唑-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1387)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2155)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1840)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2128)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6，6-二甲基-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2589)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2376)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(6-甲基-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2224)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)环丙基]甲基氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1723)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(6-甲基-8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2552)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1928)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2532)(异构体1)(化合物2178)(异构体2)(化合物2062)(异构体3)(化合物1863)(异构体4)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2451)(异构体1)(化合物1993)(异构体2)(化合物1864)(异构体3)(化合物1855)(异构体4)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-羟基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2323)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[环己基甲基(甲基)氨基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2289)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，5-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1995)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-异丙基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2201)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-BLAH基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1821)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(5-甲基-7-氮杂螺[2.4]庚-7-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1754)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-叔丁基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2538)，
(2R)-1-[3-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(化合物2216)，
(2S)-1-[3-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(化合物2204)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2581)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4，4-二氟-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2631)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(5，5-二甲基-6-氮杂螺[2.4]庚-6-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1746)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2117)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[2，2-二甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1788)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1835)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，5-二甲基氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2479)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4，4-二甲基氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2171)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，3-二甲基氮杂环庚烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1901)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(环己基甲基氨基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2375)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物571)，
和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物361)。
制备40：2-(苯磺酰基)-3-[5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-基]-3-氧代-丙酸酯(化合物4)
将5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(100mg，0.35mmol)溶于亚硫酰氯(26μL，0.35mmol)并加入一滴N，N-二甲基甲酰胺。搅拌混合物1h并蒸发以得到酰基氯。
在室温下搅拌酰基氯(40mg，0.13mmol)、2-(苯磺酰基)乙酸甲酯(28mg，0.13mmol)和NaH(60％，5.3mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混合物15min。过滤混合物并通过反相制备-HPLC(10-99％CH3CN/H2O，HCl改性剂)纯化以得到2-(苯磺酰基)-3-[5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-基]-3-氧代-丙酸酯(化合物4).ESI-MS m/z计算值482.6，实测值483.4(M+1)+；保留时间：2.41min(3min运行).
制备41：6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物125)
步骤1：6-氯-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
将6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(5.09g，17.5mmol)溶于亚硫酰氯(6.36mL，87.3mmol)、CH2Cl2(1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)。搅拌反应混合物30min，然后浓缩以得到酰基氯。
在0℃下将所述酰基氯溶于CH2Cl2(1mL)并加入至含有三乙胺(7.30mL，52.4mmol)的2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(3.69g，17.5mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。在室温下搅拌混合物过夜，然后用CH2Cl2稀释并用1N HCl、饱和NaHCO3，然后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并浓缩以得到6-氯-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(6.20g，77％)。ESI-MS m/z计算值461.1，实测值462.2(M+1)+；保留时间：0.74min(1min运行).
步骤2：6-氯-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在90℃加热6-氯-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(500mg，1.08mmol)、1，4-二噁烷(10mL)和HCl(2.71mL，4M，10.8mmol)的混合物3.5h。除去挥发物以得到6-氯-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(372mg，77％)。ESI-MS m/z计算值447.1，实测值448.2(M+1)+；保留时间：0.63min(1min运行).
步骤3：6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物125)
用氮气冲洗6-氯-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(56mmol，0.10mmol)、3-异丁氧基苯基硼酸(39mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)、K2CO3(2M，200μL，0.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物并密封。然后在80℃搅拌混合物18h。用水稀释所得固体并过滤。然后将固体溶于乙酸乙酯，过滤并浓缩以得到6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物125)。ESI-MS m/z计算值561.2，实测值562.2(M+1)+；保留时间：2.23min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物72)，
2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(4-乙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物517)，
6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物136)，
6-(2，5-二氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物545)，
6-(3，4-二氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物546)，
6-(2-氟-5-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物552)，
6-(4-氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物561)，
6-(4，4-二甲基环己烯-1-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物573)，
6-(4-氯苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物579)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吲哚-4-基磺酰基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物549)，
2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-羟基苯基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1309)，
2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吲哚-4-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1323)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物726)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1471)，
4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸异丙酯(化合物1366)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙基环己烯-1-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1370)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-苄基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1389)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，2-二甲基丙-1-烯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1390)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1402)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4，7，7-三甲基-3-双环[2.2.1]庚-2-烯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1410)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二氢呋喃-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1412)，
4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-吡啶基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯(化合物1432)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1437)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6，6-二甲基-2，3-二氢吡喃-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1460)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(环庚烯-1-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1513)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-双环[2.2.1]庚-2-烯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1518)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5，5-二甲基-3-氧代-环己烯-1-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1528)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5，5-二甲基-2-氧代-环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1427)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-环庚基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1376)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，2-二甲基四氢吡喃-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1466)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙基环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1475)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，2-二甲基丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1486)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，3-二甲基-5-氧代-环己基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1492)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1517)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)环己基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1519)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基环己烯-1-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1630)，
6-(4-乙酰基环己基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1631)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，7，7-三甲基降莰烷-2-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1650)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(2-甲基丙酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1540)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1558)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，3-二甲基-6-氧代-环己烯-1-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1598)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，2，5，5-四甲基-3-呋喃基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1609)，
6-(4-乙酰基环己烯-1-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1615)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1643)，
6-(1-乙酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1649)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1674)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1488)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1569)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丙氧基-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1671)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1646)，
N-(2-叠氮基苯基)磺酰基-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-叠氮基苯基)磺酰基-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-环己基-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物704)，
6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物608)，
6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物624)，
6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物645)，
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物652)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物654)，
6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物762)，
6-(2-氟-3-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物804)，
6-(3，5-二氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物815)，
6-(4-乙基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物831)，
6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物835)，
6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物839)，
6-(2-氯苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物877)，
6-(环己烯-1-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物882)，
6-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物888)，
6-(3-乙氧基-4-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物917)，
6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物930)，
6-(6-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物932)，
6-(1-甲基吲哚-6-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物936)，
6-(2-氯-3-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物955)，
6-(3-丁氧基-2-氯-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物964)，
6-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物980)，
6-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物999)，
6-(4-异丙基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1002)，
6-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1007)，
6-(3-氟-4-丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1022)，
6-(4-甲基环己烯-1-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1052)，
6-(4-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1079)，
6-(3-氯苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1095)，
6-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1105)，
2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1129)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-(3-丙氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1143)，
6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1151)，
6-(4-乙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1179)，
6-(4-丁氧基-3-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1187)，
6-(3-异丙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1188)，
6-(2-氯-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1201)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-(4-丙氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1202)，
6-(2，3-二氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1296)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-(p-甲苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1300)，
6-(5-乙氧基-2-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1301)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物169)，
2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物392)，
6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物403)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物487)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物492)，
6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物497)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物511)，
6-[3-(环丙基甲氧基)-5-氟-苯基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物541)，
6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)-5-氟-苯基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物572)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-异丙基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物589)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物605)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-苯基-吡啶-3-甲酰胺(化合物660)，
6-[3-(环丙基甲氧基)-5-氟-苯基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物664)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异戊基氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物688)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物721)，
6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物737)，
6-(4-氯苯基)-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物760)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物770)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物781)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物891)，
6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物902)，
6-[3-(环丁基甲氧基)-5-氟-苯基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物922)，
6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物941)，
6-(3-异丁氧基苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物958)，
6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1001)，
6-(4-异丁氧基苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1017)，
2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1096)，
8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物1195)，
6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1293)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(3S)-3-苯基-1-哌啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物481)，
6-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2530)，
6-(3-乙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2235)，
6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2469)，
6-(4-乙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2207)，
6-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1880)，
6-异丁基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2467)，
6-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2440)，
6-(3-异丙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2549)，
6-(4-异丙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1774)，
6-(2-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2629)，
6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2219)，
6-(3-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2267)，
6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2422)，
6-(4-异丁氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2153)，
6-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2222)，
6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1830)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1934)，
6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2606)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2234)，
6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2356)，
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2527)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2144)，
6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1858)，
6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1779)，
6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1780)，
6-(2-萘基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1803)，
6-(1-萘基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2007)，
6-(2，4-二甲基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2037)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-(2，3，5-三氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1837)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-(2，4，5-三氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1981)，
6-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2516)，
6-(2-羟基-3-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2300)，
6-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2512)，
6-(2，3-二甲基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2073)，
6-(2-羟基-5-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2174)，
6-(5-氟-2-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2067)，
6-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2410)，
6-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2575)，
6-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基-苯基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2247)，
6-(2，3-二甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1786)，
6-(2，5-二甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1752)，
6-(2-羟基-4-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2148)，
6-(3，5-二甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1878)，
6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2051)，
6-(5-乙氧基-2-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2138)，
6-(3-乙氧基-2-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1802)，
6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1867)，
6-(3，5-二甲基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2626)，
6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2278)，
6-(3-乙氧基-4-氟-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2459)，
6-(3，4-二甲基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2154)，
6-(4-甲基-1-萘基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1811)，
6-(2-异丙基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2635)，
6-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1904)，
6-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2496)，
6-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2567)，
6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1801)，
6-(3，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1914)，
6-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1913)，
6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2556)，
6-(1H-吲哚-5-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1982)，
6-(1H-吲哚-4-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2636)，
6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1745)，
6-(3-氟-4-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2084)，
6-(2-氟-4-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2000)，
6-(3-氟-2-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2491)，
6-(2-氯苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1784)，
6-(3-氟-5-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2348)，
6-(2-氟-5-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1946)，
6-(3-氯苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1791)，
6-(3，4-二氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2284)，
6-(4-氯苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2028)，
6-(2，4-二氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2159)，
6-(2，3-二氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2162)，
6-(3，5-二氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2652)，
6-(2，5-二氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1954)，
6-(2-氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2542)，
6-(2-异丙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2541)，
6-(3-氰基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2185)，
6-(3-氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1925)，
6-(4-氟苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1807)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1960)，
6-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2454)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)环己基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2315)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)环己基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1710)，
6-(2，5-二甲基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1990)，
6-(o-甲苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2176)，
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2456)，
6-(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2444)，
6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2101)，
6-(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1853)，
6-(3-异丙基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2498)，
6-(4-异丙基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2483)，
6-(5-氟-2-羟基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2295)，
6-(2-甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2485)，
6-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2583)，
6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2369)，
6-(2-乙氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1848)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物422)，和
6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物279)。
制备42：N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物197)
步骤1：8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲腈
在100℃搅拌2-氯-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲腈(1.00g，4.51mmol)和4-甲基哌啶(4.29mL，36.3mmol)的混合物1h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3x)萃取。用水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并蒸发。通过硅胶色谱用0-5％乙酸乙酯/己烷纯化残留物以得到8，8-二甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈(1.00g，78％)，其为无色油状物。ESI-MS m/z计算值283.2，实测值284.3(M+1)+；保留时间：0.94min(1min运行).
步骤2：8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酸
在回流下加热8，8-二甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲腈(0.80g，2.8mmol)和KOH(1.6g，28mmol)的乙醇(5.6mL)溶液4d。用1M HCl中和反应混合物并过滤固体，用水洗涤并在真空下干燥以得到8，8-二甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸(0.71g，83％)，其为棕褐色固体。ESI-MS m/z计算值302.2，实测值303.3(M+1)+；保留时间：0.58min(1min运行).
步骤3：N-(3-氯吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺
搅拌8，8-二甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸(0.11g，0.36mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(170mg，0.44mmol)和碳酸钠(77mg，0.73mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.8mL)溶液5min，然后加入3-氯吡嗪-2-磺酰胺(110mg，0.55mmol)。搅拌反应混合物20h，过滤，并进行制备-HPLC(1-99％CH3CN/水)以得到N-(3-氯吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(75mg，43％)。ESI-MS m/z计算值477.2，实测值478.3(M+1)+；保留时间：0.65min(1min运行).
步骤4：N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺
在120℃在微波反应器中在密封小瓶中加热N-(3-氯吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(35mg，0.073mmol)和氢氧化铵(1mL，26mmol)20min。浓缩反应混合物，将残留物溶于DMSO并进行制备-HPLC(1-99％CH3CN/水)以得到N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物197)(8.7mg，26％)。ESI-MS m/z计算值458.2，实测值459.3(M+1)+；保留时间：1.67min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(p-甲苯基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物707)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(4-乙氧基苯基)-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物819)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1351)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-2，6-双(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物820)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(p-甲苯基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物707)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(4-乙氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物434)，
N-[(6-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物702)，
N-(6-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物586)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物1223)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-2-(2，4-二甲基苯氧基)-8，8-二甲基-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物1239)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1208)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物559)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物607)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(1-异丁基吡唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物713)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-2-(2，4-二甲基苯氧基)-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物893)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物989)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(4-乙氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1019)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(p-甲苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1047)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(1-异丁基吡唑-4-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1103)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1249)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-2-[(4-甲基四氢吡喃-4-基)甲基氨基]-6-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1066)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(4-乙氧基苯基)-2-[(4-甲基四氢吡喃-4-基)甲基氨基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1203)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(1-异丁基吡唑-4-基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1288)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1191)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1084)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物699)，
N-(3-氨基吡嗪-2-基)磺酰基-6-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物507)，
8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物800)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-6，7-二氢-5H-喹啉-3-甲酰胺(化合物750)，和
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物636)。
制备43：N-[(3-氨基苯基)亚磺酰亚胺基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物292)
步骤1：3-硝基苯-1-亚磺酸钠
在80℃向亚硫酸钠(6.26g，49.6mmol)的水(50mL)的无色溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(5.00g，22.6mmol)和碳酸钠(4.30g，40.6mmol)。在80℃搅拌反应混合物2h。在减压下浓缩反应混合物。将残留物悬浮于乙醇(45mL)并在80℃加热1H。冷却反应混合物至室温并过滤以除去大部分盐。在减压下浓缩滤液以得到3-硝基苯-1-亚磺酸钠(4.20g，89％产率，含有一些盐)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，8.02(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.21-8.28(m，1H)，8.47-8.51(m，1H).[M+H]+＝188.0.
步骤2：3-硝基苯-1-亚磺酸甲酯
在0℃将亚硫酰氯(3.27mL，45.0mmol)加入至3-硝基苯-1-亚磺酸钠(3.14g，15.0mmol)的二氯甲烷(21mL)溶液。在0℃下20分钟后，使反应混合物升至室温并搅拌3h。浓缩反应混合物并在真空下干燥以得到残留物(3.08g，15mmol)。在0℃下向残留物中加入二氯甲烷(5mL)和甲醇(100mL)。在该温度下10分钟后，加入三乙胺(6.27mL，45.0mmol)并室温搅拌混合物过夜。在减压下浓缩混合物。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到3-硝基苯-1-亚磺酸甲酯(1.40g，46％产率).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.52(s，3H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.98(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.21-8.28(m，1H)，8.47-8.51(m，1H).[M+H]+＝202.0.
步骤3：6-叔丁基-N-(3-硝基苯亚磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶-3-甲酰胺
向3-硝基苯-1-亚磺酸甲酯(1.35g，6.70mmol)的二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中加入3-硝基苯-1-亚磺酸甲酯(697mg，2.68mmol)，然后加入碳酸铯(2.18g，6.69mmol)。在60℃搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯(60mL)稀释混合物，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过色谱在硅胶上，用10-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化粗物质以得到6-叔丁基-N-(3-硝基苯亚磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶-3-甲酰胺(725mg，不纯)。将该物质用于下一步而不进行进一步纯化。[M+H]+＝482.1.
步骤4：6-叔丁基-N-[亚氨基(3-硝基苯基)氧代-λ6-硫烷基]-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
向6-叔丁基-N-(3-硝基苯亚磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶-3-甲酰胺(724mg，1.50mmol)和叔丁醇钾(337mg，3.00mmol)的乙腈(7.5mL)溶液中加入六甲基二硅氮烷(0.94mL，4.5mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.60g，4.5mmol)。搅拌15min后，加入另外的六甲基二硅氮烷(0.94mL，4.5mmol)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.60g，4.5mmol)。搅拌混合物直至TLC显示完成。浓缩混合物并通过快速色谱，用20-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化残留物以得到6-叔丁基-N-[亚氨基(3-硝基苯基)氧代-λ6-硫烷基]-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(95mg，3％经两步).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07(s，9H)，2.03(s，6H)，2.30(s，3H)，6.87(s，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(t，J＝8.2Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41-8.53(m，2H)，8.95(s，1H).[M+H]+＝497.2.
步骤5：N-[(3-氨基苯基)亚磺酰亚胺基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
向6-叔丁基-N-[亚氨基(3-硝基苯基)氧代-λ6-硫烷基]-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(90mg，0.18mmol)的甲醇(2.6mL)溶液中加入10％Pd/C(19mg，0.018mmol)并在室温下搅拌混合物3h。在真空下除去溶剂并通过快速色谱使用20-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱纯化粗物质以得到N-[(3-氨基苯基)亚磺酰亚胺基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(52mg，62％产率).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(s，9H)，1.92(s，6H)，2.22(s，3H)，5.57(br.s，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(s，2H)，6.97-7.07(m，2H)，7.11-7.20(m，2H)，7.56(br.s，2H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H).[M+H]+＝467.2.
步骤6：N-[(3-氨基苯基)亚磺酰亚胺基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物19和化合物53)
将N-[(3-氨基苯基)亚磺酰亚胺基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.064mmol)溶于甲醇(1.8mL)和CH2Cl2(0.4mL)。对溶液进行手性SFC(30μL注射；柱：Chiralpak AS-H(250 x 10mm)，5μm；流动相：25％甲醇w/20mM NH3，75％CO2；流速：10mL/min)以得到N-[(3-氨基苯基)亚磺酰亚胺基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-吡啶-3-甲酰胺[峰1，对映异构体1，97.9％ee，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.36(m，2H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87-6.75(m，3H)，3.89(s，2H)，2.29(s，3H)，2.02(s，6H)，1.06(s，9H)]和N-[(3-氨基苯基)亚磺酰亚胺基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺[峰2，对映异构体2，96％ee，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.33(m，2H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88-6.74(m，3H)，3.89(s，2H)，2.29(s，3H)，2.02(s，6H)，1.06(s，9H)].
使用本文描述的程序可以制备下列化合物：
N-[S-(3-氨基苯基)-N-甲基-亚磺酰亚胺基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物568)，
可使用Chiralcel OJ-H(250 x 10mm)，5μm柱分离N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[1-苯基乙基]吡唑-3-甲酰胺以得到N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(1S)-1-苯基乙基]吡唑-3-甲酰胺(化合物138)和N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(1R)-1-苯基乙基]吡唑-3-甲酰胺(化合物540)；
可使用Chiralpak AD-H(250 x 10mm)，5μm柱分离N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺以得到(1S)-N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物126)(化合物126)和(1R)-N-(3-氨基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(化合物310)。
制备44：N-[(6-氨基-3-氟-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物226)
步骤1：2-(苄基硫基)-3，6-二氟吡啶
向2，3，6-三氟吡啶(532mg，4.00mmol)和苯甲硫醇(470μL，4.00mmol)的THF(20mL)溶液中按份加入NaH(60％，176mg，4.40mmol)。1h后，用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物，并用乙酸乙酯(3x)萃取。用水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并蒸发。通过硅胶色谱，用0-20％乙酸乙酯/己烷纯化残留物以得到2-(苄基硫基)-3，6-二氟吡啶(0.63g，66％)，其为无色油状物。ESI-MS m/z计算值237.0，实测值237.9(M+1)+；保留时间：0.72min(1min运行).
步骤2：3，6-二氟吡啶-2-磺酰氯
使氯气鼓泡通过剧烈搅拌的2-(苄基硫基)-3，6-二氟吡啶(0.27g，1.1mmol)的氯仿和水溶液几分钟，并搅拌反应混合物1h。使氯气鼓泡通过混合物另外15min，并搅拌反应混合物2h。用饱和焦亚硫酸钠水溶液淬灭反应混合物并用二氯甲烷(3x)萃取。用水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并蒸发以得到粗3，6-二氟吡啶-2-磺酰氯(50％纯，0.49g)，其为无色油状物。ESI-MS m/z计算值213.0，实测值213.8(M+1)+；保留时间：0.47min(1min运行).
步骤3：3，6-二氟吡啶-2-磺酰胺
在冰浴中冷却5，6-二氟吡啶-2-磺酰氯(0.35g，1.6mmol)的二噁烷(4mL)溶液，然后加入氨(6.6mL，0.5M的二噁烷溶液，3.3mmol)。搅拌反应3h并蒸发溶剂。通过硅胶色谱，用0-50％乙酸乙酯/己烷纯化残留物以得到3，6-二氟吡啶-2-磺酰胺(72mg，23％)，其为无色固体。ESI-MS m/z计算值194.0，实测值194.8(M+1)+；保留时间：0.15min(1min运行).
步骤4：6-叔丁基-N-[(3，6-二氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在室温下搅拌6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(107mg，0.340mmol)、3，6-二氟吡啶-2-磺酰胺(66mg，0.34mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(194mg，0.510mmol)和碳酸钠(72mg，0.68mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液18h。用水稀释反应并用乙酸乙酯(3x)萃取。用水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并蒸发。通过硅胶色谱，用0-5％甲醇/二氯甲烷纯化残留物以得到6-(叔丁基)-N-((3，6-二氟吡啶-2-基)磺酰基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酰胺(33mg，18％)，其为无色固体。ESI-MS m/z计算值489.2，实测值490.2(M+1)+；保留时间：0.85min(1min运行).
步骤5：N-[(6-氨基-3-氟-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在130℃在微波反应器中在密封容器中加热6-叔丁基-N-[(5，6-二氟-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(15mg，0.028mmol)和氢氧化铵(1.0mL，30％w/v，8.6mmol)的混合物30min并在150℃加热60min。蒸发溶剂并对残留物进行制备-HPLC(30％-99％乙腈/水(5mM HCl))以得到N-[(6-氨基-3-氟-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.7mg，5％).ESI-MS m/z计算值486.2，实测值487.3(M+1)+；保留时间：2.15min(3min运行).
制备45：(2S，4R)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物236)
步骤1：(2S，4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸三氟乙酸盐
将(2S，4R)-1-(Boc)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(1.01g，3.47mmol)溶于三氟乙酸(20ml)并在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物并使所得残留物在高真空下18h。在最小量乙醚中研磨残留物并置于超声浴中1小时，过滤，然后在高真空下干燥以提供(2S，4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸三氟乙酸盐(999mg，99％)，其为固体。[M+H]+＝192.2.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94-2.11(m，1H)，2.61-2.75(m，1H)，3.09-3.22(m，1H)，3.42-3.59(m，1H)，3.59-3.73(m，1H)，4.35-4.48(m，1H)，7.15-7.40(m，5H)，8.52-10.23(br.s.2H).
步骤2：(2S，4R)-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酸
将(2S-4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸三氟乙酸盐(999mg，3.47mmol)和氢氧化钾(1.17g，20.8mmol)溶于异丙醇(25mL)并在40℃加热。经60min通过注射器加入2-(溴甲基)-1，3，5-三甲基苯(849mg，3.99mmol)的异丙醇(20mL)溶液。在该温度下搅拌反应另外2h。用浓HCl处理反应混合物直至pH为3-4。滤出所得固体并在减压下浓缩滤液。将所得固体溶于二氯甲烷并在硅胶(0-10％甲醇/乙酸乙酯)上纯化。用二氯甲烷稀释残留物后，滤出二氧化硅并在减压下浓缩滤液以提供(2S-4R)-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酸(1.1g，98％)，其为固体。[M+H]+＝324.2.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，2.27-2.34(m，1H)，2.38(s，6H)，2.59-2.94(m，1H)，2.96-3.30(m，1H)，3.36(t，J＝11.2Hz，1H)，3.47-3.80(m，1H)，4.05(m，1H)，4.20(d，J＝13.4Hz，1H)，4.35(d，J＝13.4Hz，1H)，6.83(s，2H)，7.05-7.33(m，5H).
步骤3：(2S，4R)-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
/>
将(2S，4R)-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酸(75mg，0.23mmol)、6-氟吡啶-2-磺酰胺(192mg，1.09mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(497mg，1.31mmol)和乙基二异丙基胺(380μL，2.18mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(1.440mL)中，并在60℃加热16h。用水(1mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2 x 5mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。对残留物进行制备-HPLC，使用梯度的30-90％乙腈(于5mM aq HCl中)以得到(2S，4R)-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.18(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(s，7H)，6.88(s，2H)，4.40(s，2H)，4.24(s，1H)，3.81(s，1H)，3.33-3.21(m，2H)，2.76(s，1H)，2.37(s，6H)，2.21(s，3H)，2.00(s，1H).
步骤4：(2S，4R)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺
将(2S，4R)-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(来自步骤3)悬浮于NH4OH(2mL，30％w/v，17mmol)。在150℃在微波中加热混合物。浓缩反应混合物，再溶于DMSO并进行制备-HPLC，使用梯度的1-60％乙腈，于5mM aqHCl中，以得到(2S，4R)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物236)(7.5mg，7％经两步).1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.84(s，1H)，7.33(s，7H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(s，2H)，4.60(d，J＝35.7Hz，2H)，4.41(s，1H)，3.98(s，1H)，3.76(s，1H)，3.67-3.55(m，1H)，2.90(dt，J＝12.8，6.3Hz，1H)，2.41(d，J＝14.1Hz，7H)，2.24(s，4H).ESI-MS m/z计算值478.2，实测值479.0(M+1)+；保留时间：1.41min(3min运行).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
(2R，4S)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物467)和
(2S，4S)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-苯基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物870)
制备46：N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物265)
步骤1：噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
/>
用叠氮磷酸二苯酯(15mL，70mmol)处理噻唑-4-甲酸(8.16g，63.2mmol)和三乙胺(9.7mL，70mmol)的叔丁醇(320mL)混合物并在油浴中逐渐加热至100℃并搅拌17h。一旦冷却，就在减压下浓缩粗反应混合物以除去大部分挥发物。用乙酸乙酯(300mL)将残留物转移至1.0-L分液漏斗并用水(2 x 200mL)和盐水(2 x 100mL)洗涤有机层。然后经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱，用0％-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物。用庚烷研磨所得粘性固体，过滤，用庚烷洗涤并在高真空下干燥以得到噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.42g，27％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54(s，9H)，7.30(br.s，1H)，8.33(br.s，1H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H).[M-C4H8+H]+＝145.1.
步骤2：N-(2-氨磺酰基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在冰浴中冷却噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.50g，7.49mmol)的甲基叔丁基醚(35mL)溶液并用异-丙基氯化镁(11mL，2.0M THF溶液，22mmol)缓慢处理。出现大量白色固体。在冰浴中20分钟后，使二氧化硫轻轻鼓泡入反应混合物5分钟，然后室温搅拌反应混合物1h。在减压下浓缩粗反应混合物以除去大部分挥发物并将所得固体悬浮于水(80mL)中并在冰浴中冷却。相继加入乙酸钠(3.40g，41.5mmol)和羟基胺-O-磺酸(3.39g.30.0mmol)。除去冰浴并使反应在室温下搅拌45h。将反应混合物转移至分液漏斗并用乙酸乙酯(2 x50mL)萃取水层。用5％碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱，用0％-75％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物以提供1.2g固体，其被异-丙基磺酰胺污染。将固体溶于甲醇(3mL)并在搅拌下滴加水(2mL)。过滤沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥以得到N-(2-氨磺酰基-1，3-噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g，43％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，7.56(s，2H)，9.12(s，1H)，9.24(s，1H).[M-C4H8+H]+＝224.0.
步骤3：N-[2-[[6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]噻唑-4-基]氨基甲酸酯
在室温下将K2CO3(45mg，0.35mmol)加入至6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(44mg，0.14mmol)、N-(2-氨磺酰基噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.14mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(64mg，0.17mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物。在60℃搅拌混合物3h，然后冷却至室温。在乙酸乙酯和1N HCl之间分配混合物。分离层并用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。对残留物进行硅胶柱色谱(0-50％乙酸乙酯/己烷)，然后进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到N-[2-[[6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值574.2，实测值575.4(M+1)+；保留时间：2.48min(3min运行).
步骤4：N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在室温下将三氟乙酸(11μL，0.14mmol)加入至N-[2-[[6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(来自步骤3)和CH2Cl2(5mL)的混合物。搅拌混合物1H，然后在减压下浓缩。对残留物进行制备-HPLC(10-99％乙腈/水，含0.05mM HCl)以得到N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物265)。ESI-MS m/z计算值474.1，实测值475.5(M+1)+；保留时间：2.11min(3min运行).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，9.07(s，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，2H)，6.81(s，2H)，2.25(s，3H)，1.96(s，6H)，1.04(s，9H).
使用本文描述的程序可以制备下列化合物：
N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物842)和N-(4-氨基噻唑-2-基)磺酰基-2-(4，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1168)
制备47：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物273)
步骤1：6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
在微波中在150℃加热6-氯-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(170mg，0.58mmol)和t-丁基胺(4.0mL，38mmol)的500mL二甲基乙酰胺混合物4h。通过硅胶柱色谱，用梯度的0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，来纯化粗混合物以得到6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(76mg，38％产率)，其为橙色固体。LC-MS：(M+H)+＝342.5.
步骤2：6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶-3-甲酸
在60℃加热6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(76mg，0.22mmol)和氢氧化钠(14mg，0.34mmol)的甲醇(1.0mL)、THF(1.0mL)和水(0.50mL)混合物7h。加入几滴浓HCl，形成固体，全部旋转蒸发并在真空下干燥以得到粗6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶-3-甲酸(98mg)，其为白色固体。LC-MS：(M+H)+＝329.3.
步骤3：6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-N-((6-硝基吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺
在70℃在加盖小瓶中搅拌粗6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶-3-甲酸(0.22mmol)、6-硝基吡啶-2-磺酰胺(58mg，0.29mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵鎓六氟磷酸盐N-氧化物(0.12g，0.33mmol)、乙基二异丙基胺(0.16mL，0.92mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物6h，然后在室温下搅拌18h。此时的LC-MS显示活化大部分酸。加入另外的70mg 6-硝基吡啶-2-磺酰胺和0.080mL乙基二异丙基胺。在70℃搅拌混合物4h并通过硅胶柱色谱，用梯度的0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱，来纯化粗产物两次以得到6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-N-((6-硝基吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(34mg，30％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS：(M+H)+＝514.5.
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在60℃加热6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-N-((6-硝基吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(34mg，0.064mmol)和金属铁(48mg，0.86mmol)的THF(0.7mL)、EtOH(0.35mL)、conc.HCl(0.06mL)和水(0.06mL)混合物50min。热过滤混合物并用甲醇洗涤。旋转蒸发滤液以得到120mg粗物质，将其通过反相HPLC纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(叔丁基氨基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物273)(7.2mg，23％).LC-MS：(M+H)+＝484.5.
制备48：6-(叔丁氧基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酸
向t-丁醇(0.70mL，7.3mmol，11eq)的1.0mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中按份加入60％NaH(320mg，8.0mmol，12eq)。鼓泡停止后约10min，向反应混合物中加入6-氯-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶-3-甲酸7(0.20g，0.69mmol，1.0eq)。在加盖小瓶中在100℃加热混合物22hr。冷却至室温后，加入几滴浓盐酸并蒸发反应混合物至干燥。通过柱色谱，使用25g硅胶并用梯度的0-30％甲醇/二氯乙烷洗脱经15分钟纯化粗物质。合并含产物的级分并浓缩以得到6-叔丁氧基-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶-3-甲酸(109mg，48％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS：(M+H)+＝330.1.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(异丙基氨基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物650)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1553)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-吡咯烷-1-基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物746)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-哌啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物785)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-吗啉代-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物966)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(甲基氨基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物983)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(乙基氨基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1128)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(二甲基氨基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1306)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-乙氧基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物637)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-甲氧基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物806)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-8，8-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)-5，7-二氢吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物714)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[异丁基(甲基)氨基]-5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1416)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1494)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-甲基-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1516)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-2，6-双[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1673)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-异丙氧基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1573)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-5-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1589)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-异丙氧基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物968)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁氧基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1070)。
制备49：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-环戊基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1219)
步骤1：6-(叔丁基)-2-(环己-1-烯-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺
在微波反应器小瓶中加入6-叔丁基-2-氯-N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(75mg，0.20mmol)、1-环己烯基硼酸(25.41mg，0.2017mmol)、碳酸钠(201.7μL，2M，0.4034mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(7.376mg，0.01008mmol)的二噁烷(900.0μL)溶液。用氮气净化小瓶，加盖并在微波反应器中加热至120℃达30分钟。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，浓缩，并通过HPLC使用梯度的0-70％乙腈(于5mM aq HCl中)来纯化以得到产物(19.7mg，23％)ESI-MS m/z计算值417.5，实测值418.4(M+1)+；保留时间：0.64min(1min运行).
步骤2：6-(叔丁基)-2-环己基-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺
/>
将6-(叔丁基)-2-(环己-1-烯-1-基)-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺(19.7mg，0.047mmol)溶于甲醇(10mL)并加入钯/碳(12.64mg，0.01188mmol)。在室温下在氢气球下搅拌混合物16小时。过滤粗物质，浓缩，并通过HPLC使用梯度的20-80％乙腈(于5mMaq HCl中)纯化以得到6-(叔丁基)-2-环己基-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(4-氨基苯基)磺酰基-6-叔丁基-2-环戊基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1003)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1502)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1667)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，6，6-四甲基-3H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1368)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4，4-二甲基环己烯-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1493)，
和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，5，5-四甲基-3-呋喃基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1531)。
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-环己基-吡啶-3-甲酰胺(化合物411)
将6-(叔丁基)-2-环己基-N-((6-氟吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺悬浮于氢氧化铵(1mL，28％w/v，8.56mmol)。在150℃在微波反应器中搅拌混合物0.5h。浓缩反应混合物，再溶于DMSO，并通过HPLC，使用梯度的10-65％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(环己烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，2.31(s，2H)，2.20(s，2H)，1.69(d，J＝17.3Hz，4H)，1.53(s，9H).ESI-MS m/z计算值414.17255，实测值415.0(M+1)+；保留时间：1.48分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-环戊基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1219)。
制备50：6-叔丁基-N-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物667)
将6-叔丁基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(28mg，0.060mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾(24.72mg，0.1789mmol)并滴加碘甲烷(8.464mg，3.712μL，0.05963mmol)溶液。在室温下搅拌溶液4h。过滤反应混合物并通过LC/MS，使用梯度的10-99％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化以产生6-叔丁基-N-[(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物667)(2mg，0.004mmol，7％)。ESI-MS m/z计算值483.1828，实测值484.3(M+1)+；保留时间：2.13分钟.
制备51：2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-6-(丙-1-炔-1-基)烟酸甲酯
在连续氮气流下使丙-1-炔(25.78μL，0.4543mmol)鼓泡通过N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(409.6μL，2.939mmol)溶液，然后加入至6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(150.mg，0.491mmol)、二氯化钯；三苯基膦(34.44mg，0.04907mmol)、碘化亚铜(I)(14.02mg，0.07362mmol)和三苯基膦(17.05μL，0.07359mmol)的脱氧N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物。用丙炔净化所得溶液并加盖。然后在105℃搅拌溶液16小时。用乙酸乙酯稀释冷混合物并通过celite塞，用乙酸乙酯(10mL)洗涤。向滤液中加入水(7.5mL)并分离层。用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取水层。用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤合并的有机提取物并经硫酸钠干燥。过滤后在减压下除去溶剂以得到深褐色残留物。通过柱色谱在硅胶上，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，来纯化残留物以产生6-丙-1-炔基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(102.4mg，0.331mmol，72.9％)ESI-MS m/z计算值309.1365，实测值310.2(M+1)+；保留时间：0.76分钟.
制备52：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物676)
将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(30.mg，0.067mmol)、5-(三氟甲基)-1H-吡唑(27.41mg，0.2014mmol)、碳酸钾(19.49mg，0.1410mmol)和反式-二氨基环己烷(1.534mg，1.613μL，0.01343mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺中。此时加入碘化亚铜(I)(0.6393mg，0.003357mmol)并在150℃在微波中加热反应2小时。过滤反应并通过LC/MS，使用梯度的10-99％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物676)(8mg，0.01mmol，20％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，8.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.6，1.1Hz，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.22(dd，J＝7.4，0.8Hz，1H)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(s，2H)，2.28(s，3H)，2.03(s，6H).ESI-MS m/z计算值546.1297，实测值547.2(M+1)+；保留时间：2.1分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-吡唑-1-基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物564)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物633)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物691)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基吡唑-1-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1220)。
制备53：2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-6-(1-甲基环丙基)烟酸甲酯
在微波小瓶中，在氮气下将三甲基碘化亚砜(5.2g，23mmol)悬浮在无水DMSO(26mL)中。加入于油中的氢化钠60％(1.0g，26mmol)并搅拌所得溶液10min。在室温下加入溶于无水THF(8mL)中的6-(丙-1-烯-2-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.6g，8.4mmol)并在室温下搅拌18小时。在水(100mL)和乙酸乙酯(3 x 100mL)之间分配反应混合物，分离，然后在减压下浓缩有机相，并在硅胶上使用0-10％乙酸乙酯/庚烷纯化所得残留物，得到所需产物6-(1-甲基环丙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.59g，58％)，其为油状物。ESI-MS m/z计算值325.2，实测值326.2(M+1)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm：0.60(m，2H)，0.84(m，2H)，1.36(s，3H)，2.01(s，6H)，2.28(s，3H)，3.92(s，3H)，6.83(s，2H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H).
制备54：2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-6-(1-(三氟甲基)环丙基)烟酸乙酯
步骤1：2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-6-(3-(三氟甲基)-4，5-二氢-3H-吡唑-3-基)烟酸乙酯
制备重氮甲烷的乙醚溶液：将N-亚硝基-N-甲基脲(1.87g，15.8mmol)加入至在冰浴中冷却的40％KOH水溶液(6.7mL)和乙醚(20mL)的二相混合物。在冰浴中搅拌混合物20min(变为黄色)，然后在干冰/丙酮浴中冷却。一旦冷冻水层，就倾析乙醚层，并且在氮气下保持黄色溶液直至即用。
在0℃将上述重氮甲烷溶液(15.8mmol)滴加入6-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯(1.5g，3.95mmol)的乙醚(20mL)溶液。加入时重氮甲烷的黄色自发消失。在0℃搅拌反应30min，并且TLC显示起始物质完全消耗。加入乙酸(1mL)以淬灭过量的重氮甲烷直至其变为无色并且鼓泡演变停止。然后用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以得到2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-6-(3-(三氟甲基)-4，5-二氢-3H-吡唑-3-基)烟酸乙酯，其为淡黄色油状物(1.7g).1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)，1.68-1.92(m，2H)，1.98(br s，6H)，2.31(s，3H)，3.90-4.10(m，1H)，4.43(q，J＝6.9Hz，2H)，4.64(ddd，J＝18.1，9.5，4.2Hz，1H)，6.87(s，2H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H).LCMS：[M+H]+＝422.2.
步骤2：2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-6-(1-(三氟甲基)环丙基)烟酸乙酯
将2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-6-(3-(三氟甲基)-4，5-二氢-3H-吡唑-3-基)烟酸乙酯(1.7g，粗，3.9mmol)溶于m-二甲苯(25mL)。温和回流溶液2小时。TLC显示反应完成。除去溶剂并通过硅胶色谱，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(0-10％)洗脱，来纯化残留物以得到1.6g粗物质(定量产率)，其为6-[1-(三氟甲基)环丙基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯和6-[-1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯的不可分离的混合物(1∶1)(未定义的烯烃的立体化学)。为了除去烯烃，将6-[1-(三氟甲基)环丙基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸酯和6-[(2Z或2E)-1，1，1-三氟丁-2-烯-2-基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯的混合物(1.5g，3.81mmol，1∶1)溶于叔丁醇(5mL)。加入水(3mL)，然后加入柠檬酸(549mg，2.86mmol)和锇(VI)酸钾脱水物(1.4mg)。最后，加入4-甲基吗啉N-氧化物一水合物(568mg，4.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。LCMS显示50％转化。加入锇(VI)酸钾脱水物(1.4mg)并继续搅拌反应直至HPLC显示反应完成(约40小时)。浓缩反应以除去大部分叔丁醇。用乙酸乙酯(60mL)稀释所得含水混合物并用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(0-10％然后50％)洗脱，来纯化残留物，以得到6-[1-(三氟甲基)环丙基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯(600mg，40％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 0.96-1.05(m，2H)，1.15-1.23(m，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，2.01(s，6H)，2.29(s，3H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，6.85(s，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H).LCMS：[M+H]+＝394.0.
制备55：2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-6-(全氟乙基)烟酸乙酯
在密封管中，将3-(乙氧基羰基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)吡啶1-氧化物(1.85g，6.14mmol)溶于含直火干燥(在高真空下)的氟化铯(93mg，0.05mmol)的无水四氢呋喃(18.5mL)中，然后在0℃加入三甲基(五氟乙基)硅烷(3.53g，18.4mmol)并在室温在氮气下搅拌反应混合物5天。向粗物质中加入蒸馏水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上使用0-10％乙酸乙酯/庚烷纯化所得残留物以提供6-(五氟乙基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸乙酯(480mg，25％)，其为油状物。[M+H]+＝404.1 1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm：1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，2.03(s，6H)，2.29(s，3H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，6.87(s，2H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H).
制备56：(4-氨磺酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(叔丁氧基羰基)(4-亚磺酸基噻唑-2-基)氨基锂
在-78℃将甲基锂(0.70mL，1.6M，于乙醚中，1.1mmol)加入至N-(4-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(279mg，1.00mmol)的无水四氢呋喃(2mL)和无水乙醚(2mL)溶液。5min后，在-78℃加入叔丁基锂(1.2mL，1.7M，于戊烷中，2mmol)。形成浅黄色悬浮液。20min后，在-78℃将二氧化硫(气体)鼓入反应5min。获得黄色澄清溶液。使反应缓慢升至室温并搅拌过夜。浓缩反应混合物至干燥并用乙醚(10mL)研磨残留物以得到浅黄色固体(390mg)，其为(叔丁氧基羰基)(4-亚磺酸基噻唑-2-基)氨基锂和溴化锂的混合物。[M+Na]+＝287.0.
步骤2：(4-氨磺酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将羟基胺-O-磺酸(147mg，1.2mmol)加入至2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基)-1，3-噻唑-4-亚磺酸锂(330mg，含溴化锂，0.91mmol)和乙酸钠(148mg，1.8mmol)的水(4mL)溶液。在室温下搅拌反应2小时。沉淀出大量固体。HPLC显示完全转化。在0℃搅拌混合物5min。滤出固体，用冷水(1mL)洗涤并在高真空下干燥以得到N-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，51％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.49(s，9H)，7.43(s，2H)，7.67(s，1H)，11.84(br.s，1H).[M+Na]+＝302.0.
制备57：((6-氨磺酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
用一抹刀雷尼镍(2800，于水中的浆液)处理6-氰基吡啶-2-磺酰胺(1.00g，5.46mmol)的甲醇(25mL)和氨(5mL，7.0N甲醇溶液，35mmol)溶液。用氢气净化烧瓶三次，然后在室温下在一个氢气氛下搅拌18小时。经celite垫过滤粗反应混合物，用甲醇洗涤，并减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(25mL)并用三乙胺(1.52mL，10.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.55g，7.10mmol)相继处理。约1小时后，试图加入四氢呋喃(10mL)以帮助溶解反应混合物。另一小时后，在减压下浓缩反应，用水(50mL)将其转移至250-mL分液漏斗并用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。在40g硅胶上，使用梯度的50％-100％乙酸乙酯/庚烷纯化残留物以得到((6-氨磺酰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(217mg，14％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)ppm1.43(s，9H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，6.48-6.77(m，3H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97-8.10(m，1H).[M+Na]+＝310.1.
制备58：N-(2-氨基噻唑-5-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1148)
在4mL小瓶中，在90℃搅拌N-(2-乙酰胺基噻唑-5-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(14.6mg，0.0269mmol)和盐酸水溶液(268.5μL，4M，1.074mmol)的二噁烷(277.4μL)溶液1小时。冷却反应混合物并通过反相制备色谱，使用C18柱和梯度的30-99乙腈/水(含有5mM盐酸)直接纯化以得到N-(2-氨基噻唑-5-基)磺酰基-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1148)(5.9mg，0.012mmol，45％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.02(s，2H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(s，2H)，2.25(s，3H)，1.97(s，7H)，1.04(s，10H).ESI-MS m/z计算值474.1，实测值475.2(M+1)+；保留时间：2.11分钟.
制备59：6-(叔丁基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-4-甲氧基-N-((3-硝基苯基)磺酰基)烟酰胺
在10mL微波容器中加入溶于无水甲醇(684.1mg，864.9μL，21.35mmol)和二甲苯(850.0μL)中的6-叔丁基-N-(3-硝基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(85mg，0.17mmol)，并向其中加入二乙酰氧基钯(3.835mg，0.01708mmol)、(二乙酰氧基碘)苯(165.0mg，0.5124mmol)和4埃分子筛。在油浴中加热混合物至100℃达18小时。加入第二试样的二乙酰氧基钯(3.835mg，0.01708mmol)并在油浴中加热反应混合物至100℃达另外的48小时。使混合物冷却并过滤混合物，通过反相制备色谱使用C18柱和梯度的30-99乙腈/水(含5mM盐酸)纯化所得溶液以得到6-叔丁基-4-甲氧基-N-(3-硝基苯基)磺酰基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(20.7mg，0.0388mmol，23％).1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，8.61(t，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d，J＝8.2Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(t，J＝8.1Hz，1H)，6.82(s，2H)，6.72(s，1H)，3.84(s，3H)，2.22(s，3H)，1.86(s，6H)，1.03(s，10H).ESI-MS m/z计算值527.1726，实测值528.2(M+1)+；保留时间：2.2分钟.
制备60：2-氯-8，8-二甲基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲腈
步骤1：5-(羟基亚甲基)-3，3-二甲基四氢-4H-吡喃-4-酮
向3，3-二甲基四氢吡喃-4-酮(1.8g，14mmol)的乙醚(50mL)溶液中加入甲酸乙酯(1.040g，1.134mL，14.04mmol)。冷却混合物至0℃。在0℃加入乙醇钠(1.051g，15.44mmol)。使混合物升至室温，搅拌过夜，然后蒸发至干燥。将粗物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤2：2-羟基-8，8-二甲基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲腈
/>
向5-(羟基亚甲基)-3，3-二甲基-四氢吡喃-4-酮(2.2g，14mmol)的吡啶(100mL)悬浮液中加入2-氰基乙酰胺(1.177g，14.00mmol)。在回流下加热混合物过夜。蒸发反应混合物至干燥并在乙酸乙酯和水之间分配残留物。用乙酸乙酯萃取水层三次，然后用二氯甲烷和异丙醇的2∶1混合物萃取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干燥。用甲醇洗涤残留物以产生产物(205mg，1.00mmol，7.1％).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.55(s，1H)，4.54(s，2H)，3.61(s，2H)，3.49(s，1H)，1.42(s，6H).
步骤3：2-氯-8，8-二甲基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲腈
加热2-羟基-8，8-二甲基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲腈(240.mg，1.17mmol)的三氯氧磷(2.5mL，26.82mmol)混合物至105℃达6小时。蒸发反应混合物至干燥。向水中滴加残留物，然后用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱(0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质以提供2-氯-8，8-二甲基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲腈(240.mg，1.08mmol，92.3％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(s，1H)，4.78(d，J＝0.9Hz，2H)，3.71(s，2H)，1.33(s，6H).
制备61：6-(叔丁基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-N-(N-甲基-3-硝基苯基亚磺酰亚胺基)烟酰胺
在0℃向rac-6-叔丁基-N-(3-硝基苯亚磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(253mg，0.525mmol)的乙腈(4.1mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(217mg，1.63mmol)。然后在室温下搅拌混合物直至不再有起始物质(约1小时)。在0℃向反应中加入甲胺(0.79mL，2.0M THF溶液，1.6mmol)并在室温下搅拌混合物1小时，然后通过加入水(3mL)淬灭。用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取混合物，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。在25g硅胶上，使用梯度的0％-45％乙酸乙酯/庚烷纯化残留物以得到6-(叔丁基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)-N-(N-甲基-3-硝基苯基亚磺酰亚胺基)烟酰胺(170mg，63％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.06(s，9H)，2.02(s，6H)，2.28(s，3H)，2.78(s，3H)，6.83(s，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.45(d，J＝7.7Hz，1H)，8.83-8.87(m，1H).[M+H]+＝511.1.
制备62：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物470)
步骤1：N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-2，6-二氯烟酰胺
将2，6-二氯-吡啶-3-甲酸(20.2g，105mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)并在氮气下搅拌并一次性加入CDI(25.5g，158mmol)。将反应升至65℃并加热1h。在单独的容器中，在氮气下将6-氨基吡啶-2-磺酰胺(18.2g，105mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)并按份加入NaH(4.40g，60％，110mmol)以缓和气体逸出并搅拌反应1h。在65℃一次性合并两个反应。搅拌反应30min并蒸发以除去大部分N，N-二甲基甲酰胺。将残留物倾倒在冰上并通过加入6M HCl酸化(pH＝～3)。通过过滤收集固体并用水(100mL)和甲醇(30mL)洗涤，并在干燥后合并至下列粗物质。合并滤液和洗液并用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。用盐水(500mL)洗涤有机物一次，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗物质悬浮于二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(30/30/30mL)的溶剂混合物，超声悬浮液30min，并过滤。用乙醚(2 x 150mL)洗涤固体并干燥以得到19.8g白色固体(54％)。进一步浓缩滤液以得到6.0g(16％)产物。LCMS：347[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80-7.55(m，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(s，2H)ppm
步骤2：N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-6-氯-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺
将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(1.02g，2.94mmol)、2，2，4-三甲基吡咯烷(盐酸(1))(1.319g，8.814mmol)和碳酸钾(2.030g，14.69mmol)合并在二甲基亚砜(8.160mL)中并在100℃加热16h。用水稀释反应并调节pH至7。用乙酸乙酯(3 x100mL)萃取含水混合物。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，来纯化粗物质以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(700.mg，1.65mmol，56.2％)ESI-MS m/z计算值423.1132，实测值424.2(M+1)+；保留时间：0.63分钟.
步骤3：
将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(42mg，0.10mmol)、(5-甲氧基-2-甲基-苯基)硼酸(25mg，0.15mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(11mg，0.010mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.2mL，4mmol)合并在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中并在微波反应器中在120℃照射20min。过滤反应并通过LC/MS，使用梯度的10-99％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物470)，其为盐酸盐(12mg，0.022mmol，22％).ESI-MS m/z计算值509.21，实测值510.5(M+1)+；保留时间：1.42分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(o-甲苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物761)，
N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-羟基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1538)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-环丙基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1627)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-羟基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1636)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物630)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物890)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物852)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物946)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4-二甲基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物614)，
5-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1371)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-5-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物1651)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-3-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物1526)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-降莰烷-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1378)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-异丙烯基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1423)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6，6-二甲基-2，3-二氢吡喃-4-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1369)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1438)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二氢呋喃-4-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1455)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，2-二甲基丙基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1489)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1500)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1503)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，2-二甲基丙-1-烯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1510)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1524)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-四氢呋喃-3-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1534)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-3-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1632)，
6-(1-乙酰基-4-哌啶基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1634)(化合物946)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1664)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-环丙基乙基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1677)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)环己基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1672)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-5，5-二甲基-环己基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1439)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，3-二甲基-6-氧代-环己烯-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1462)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-异丙基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1505)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-乙基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1507)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1594)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-4-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1595)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-异丁基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1599)，
4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1624)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲基丙-1-烯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1683)，
4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-2，3-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(化合物1684)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物822)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-苯基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1334)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物712)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1099)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(p-甲苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物456)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物695)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1194)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物644)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1021)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物440)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物693)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物504)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1020)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1100)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物847)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1109)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1094)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1266)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物692)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物777)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-苯基-吡啶-3-甲酰胺(化合物805)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1029)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1215)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物551)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物459)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1197)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-异丁氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物563)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-异丙基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1343)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物788)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物773)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物807)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-异丁氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物957)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1141)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1078)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2472)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2587)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1967)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2199)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(m-甲苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2339)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1819)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2016)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2-甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2666)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2240)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3，4-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2229)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(4-甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2327)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2，4-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1947)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2-乙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2050)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2，3-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2110)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-乙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2570)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3，5-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1716)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(4-乙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2525)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2，5-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2489)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2-异丙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1897)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-异丙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2156)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(4-异丙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2120)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2070)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-苯基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1725)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2029)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2-氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2045)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1763)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2414)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2220)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1900)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3，5-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1839)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3，4-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2605)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2，3-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2225)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(2，5-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1736)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2490)，
2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物382)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-异丁氧基苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物710)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(2-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物681)，
6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物832)，
6-(4-氯-3-异丁氧基-苯基)-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1234)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1236)，
6-(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物701)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丙氧基-苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1285)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-异丁氧基苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1335)，
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-异丙基苯基)-N-(1H-吡唑-5-基磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(化合物414)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-5-甲基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1269)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-5-甲基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物995)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物455)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物833)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟苯基)-5-甲基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物763)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物483)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物486)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-5-甲基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1287)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1254)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物643)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物896)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙基-4-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1262)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1067)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异丁基吡唑-4-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物631)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙基吡唑-3-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1242)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-[异丁基(甲基)氨基]-4-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物898)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1252)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-异丙氧基吡嗪-2-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物965)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙氧基嘧啶-5-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物844)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丁氧基-2-甲基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物616)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-氟-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1424)，
N-(苯磺酰基)-6-[3-氟-5-(3-羟基-2-甲基-丙氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1515)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-氟-5-(3-羟基-2-甲基-丙氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1567)，
N-(苯磺酰基)-6-[3-氟-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1581)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(5-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物400)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[5-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物495)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物526)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(5-异丁氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1224)，，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1379)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2291)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1822)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，5-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2105)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2403)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1871)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2205)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2623)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(5-乙氧基-2-氟-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2149)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-2-氟-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1847)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1808)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-5-氟-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2018)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-4-氟-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2665)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氯苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2183)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲基-1-萘基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2126)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2539)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2245)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2223)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2040)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2334)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2593)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2006)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(o-甲苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1766)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2048)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2302)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2457)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1998)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2450)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2447)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2164)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1H-吲哚-6-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2054)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2241)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基吲哚-6-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2401)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氰基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2437)，
2-[5-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物2657)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1790)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1945)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1873)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氰基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1824)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2435)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氰基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2096)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-4-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1731)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-2-羟基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2446)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1714)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2290)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2607)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异丁基吡唑-4-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2231)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2244)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1980)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2646)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2319)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1866)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基-苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2065)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2564)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异喹啉基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2418)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2628)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1854)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2268)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2091)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2272)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1713)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2367)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2215)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1999)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(二氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2644)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(m-甲苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1829)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(p-甲苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2132)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟-2-羟基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2653)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-羟基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2046)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-羟基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2349)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，5-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1951)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2163)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1747)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-3-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2592)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2426)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2380)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(羟基甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1738)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2379)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2660)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2158)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2413)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1851)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-异丁基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2150)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2033)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2562)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2664)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2189)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2052)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2474)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2482)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1869)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1818)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2355)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(羟基甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2590)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2124)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2345)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-萘基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2280)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-萘基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1857)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-苯基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1958)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氯苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2066)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2127)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4，5-三氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2035)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2613)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2522)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2172)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2667)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1964)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2515)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2017)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1903)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1944)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丁氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2448)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丙基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1991)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1994)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2368)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2436)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2257)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，5-二甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2195)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-羟基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1820)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(羟基甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1706)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-羟基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1712)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4-二甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1705)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2505)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1962)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1825)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2494)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(羟基甲基)-4-甲氧基-苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1707)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2008)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1930)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1922)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基-2，5-二甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2227)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1910)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2616)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丙氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2658)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2638)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2104)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-羟基-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2232)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，4-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2372)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2236)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-3-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2203)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-5-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2034)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2566)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-2-羟基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2386)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2555)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-4-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2043)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氟苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2559)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1969)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1785)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二氟-4-异丙氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2608)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-4，5-二甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1931)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2392)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3，5-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1771)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-甲基-2-丙氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2085)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2296)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，3-二甲基苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2287)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异丁基吡唑-3-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2114)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2366)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2543)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2394)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基-2-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物536)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1259)。
制备63：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物789)
将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-氟-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(50.mg，0.11mmol)和环丙基甲醇(77mg，1.1mmol)合并在DMSO(1mL)中，冷却至0℃并向反应混合物中加入NaH(12.75mg，0.5315mmol)。加热混合物至90℃达3h。过滤反应混合物，然后使用反相HPLC-MS方法纯化，使用Luna C18柱(50×21.2mm，5μm粒径)，由Phenomenex销售(pn：00B-4252-P0-AX)和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟。流动相A＝H2O(含有5mM HCl)。流动相B＝CH3CN。流速＝35mL/min，注射体积＝950μL，和柱温＝25℃。将254nm的UV吸收用于收集级分。收集目标级分，用20mL NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物789)(24mg，0.046mmol，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.60-7.42(m，2H)，7.01(bs，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.51(d，J＝8.6Hz，1H)，6.23(bs，2H)，4.23(s，2H)，4.13(d，J＝7.1Hz，2H)，1.86(bs，2H)，1.56(bs，2H)，1.25(dddd，J＝11.9，7.3，5.4，2.6Hz，1H)，1.04(d，J＝6.1Hz，6H)，0.59-0.49(m，2H)，0.36-0.26(m，2H).ESI-MS m/z计算值522.2049，实测值523.3(M+1)+；保留时间：1.96分钟
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1270)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丁氧基-4-甲基-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1656)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1512)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1637)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1679)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丁氧基-2-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1537)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基-甲基-氨基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2684)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-乙氧基乙基(甲基)氨基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2685)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2-乙氧基乙基氨基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2686)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-2-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1623)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-4-甲基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1514)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-[6-(异丁基氨基)-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1398)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[[(1S)-1，3-二甲基丁基]氨基]-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1463)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-[6-[异丁基(甲基)氨基]-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1506)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-[6-(1-乙基丙基氨基)-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1397)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[[(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基]-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1399)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[异丙基(甲基)氨基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2687)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(异丙基氨基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2688)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2689)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基]-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1442)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[[(1R)-1，3-二甲基丁基]氨基]-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1527)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(4-异丁氧基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物389)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丁氧基-2-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物397)，
2-[[5-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氧基]丙酸甲酯(化合物723)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丁氧基吡嗪-2-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1523)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[异丁基(甲基)氨基]-3-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物412)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丁氧基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物432)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(异丙基氨基)-3-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物437)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丁氧基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物471)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丁氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物544)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(异丁基氨基)-3-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物569)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(1-乙基丙氧基)-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物580)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-2-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物708)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(1，2-二甲基丙氧基)-2-吡啶基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物717)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)吡嗪-2-基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物779)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二乙基氨基)-3-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物796)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-2-甲基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物814)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[异丁基(甲基)氨基]-2-甲基-3-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物827)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(1，3-二甲基丁氧基)-2-吡啶基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物846)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异戊基氧基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物848)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丁氧基-4-甲基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物851)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-4-甲基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物905)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(异丙基氨基)-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物951)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丁氧基吡嗪-2-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物988)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(6-异丁氧基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1011)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(异丁基氨基)-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1059)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1062)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(1-乙基丙氧基)-3-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1076)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异戊基氧基-2-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1135)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-4-甲基-3-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1160)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-3-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1181)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-2-吡啶基]-2-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1328)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二乙基氨基)-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1345)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(1，3-二甲基丁氧基)-4-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物384)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(异丁基氨基)-4-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物523)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-丙氧基-4-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物491)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丁氧基-4-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1192)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙氧基-4-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物402)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丁氧基-4-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1618)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1645)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丁氧基-3-甲基-2-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1659)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-2-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1663)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-5-甲基-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1610)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1363)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二乙基氨基)-3-甲基-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1383)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(异丁基氨基)-3-甲基-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1417)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙氧基)-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1504)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(环丁氧基)-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物428)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-[6-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物998)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[(1R)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物576)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1727)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二乙基氨基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1915)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-[2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丁氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1741)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[异丁基(甲基)氨基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2279)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[5-甲基-6-[(1R)-1-甲基丙氧基]-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2576)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2170)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1715)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[5-甲基-6-[(1S)-1-甲基丙氧基]-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1728)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-[2-(2-异丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1787)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-(3-丁-3-炔基二氮杂环丙烯-3-基)乙氧基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2404)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1973)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2582)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1948)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(2-异丙氧基乙氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2079)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(二乙基氨基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1739)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丁氧基-6-甲基-4-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2010)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-6-甲基-4-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1812)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基-6-甲基-4-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2364)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-异丙氧基-6-甲基-4-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2306)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1748)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1702)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2-乙氧基乙氧基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2497)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2651)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1783)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2-异丙氧基乙氧基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1695)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-[6-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物454)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(环丙氧基)-3-吡啶基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1125)。
制备64：1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸
步骤1：1-甲基异吲哚啉-1，2-二甲酸2-苄基酯1-(叔丁基)酯
用氮气净化2-[苄基氧基羰基-[(2-溴苯基)甲基]氨基]丙酸叔丁酯(2.69g，6.00mmol)的二噁烷(30mL)溶液2分钟。在氮气下加入2-(2-二苯基膦基苯基)-N，N-二甲基-苯胺(228.9mg，0.6000mmol)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(274.7mg，0.3000mmol)。向反应混合物中加入叔丁醇锂(960.7mg，12.00mmol)。加热混合物至90℃达16小时，用乙酸乙酯稀释并过滤。通过硅胶柱色谱(0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物以提供1-甲基异吲哚啉-1，2-二甲酸2-苄基酯1-(叔丁基)酯(1.4g，3.8mmol，63％).ESI-MS m/z计算值367.17834，实测值368.4(M+1)+；保留时间：2.75分钟.
步骤2：1-甲基异吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
用氮气净化1-甲基异吲哚啉-1，2-二甲酸2-苄基酯1-(叔丁基)酯(718mg，1.95mmol)的甲醇(50mL)溶液2分钟。加入钯/碳(10％w/w，104.0mg，0.09770mmol)并将混合物放置在氢气氛下16小时。通过celite过滤除去催化剂并浓缩滤液至干燥以提供1-甲基异吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(400.mg，1.71mmol，87.7％)。将粗物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤3：1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸
向1-甲基异吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.5g，6.4mmol)的乙腈(75.00mL)溶液中加入2-(氯甲基)-1，3，5-三甲基-苯(1.084g，6.429mmol)和碳酸铯(4.190g，12.86mmol)。在90℃加热混合物过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干燥。通过二氧化硅柱色谱，使用梯度的0-5％乙酸乙酯/己烷纯化粗物质以提供1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。然后将该物质溶于二噁烷(3.2mL)并向混合物中加入盐酸的二噁烷溶液(5mL，4M，20.00mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。然后在70℃搅拌混合物1小时。冷却反应混合物至室温，过滤沉淀并用二噁烷洗涤以得到灰白色固体形式的1-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酸(0.98g，3.2mmol，49％)ESI-MS m/z计算值309.17288，实测值310.5(M+1)+；保留时间：1.18分钟(3min运行).
制备65：5-甲基-1-(p-甲苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
加热5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.032g，10.00mmol)、1-碘-4-甲基-苯(2.180g，10.00mmol)、碘化亚铜(95.22mg，0.5000mmol)、N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(284.5mg，315.4μL，2.000mmol)和磷酸钾(4.458g，21.00mmol)的甲苯(50.00mL)混合物至回流22小时。过滤冷却的反应并蒸发。通过硅胶色谱，用0-15％乙酸乙酯/己烷纯化绿色残留物以得到5-甲基-1-(p-甲苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.43g，4.875mmol，48.74％)，其为无色油状物。ESI-MS m/z计算值293.14，实测值294.2(M+1)+；保留时间：0.83分钟(1minute运行).
制备66：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-溴-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物390)
用溴(69.20mg，22.31μL，0.4330mmol)处理N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(147.4mg，0.2887mmol)的乙酸(1.5mL)溶液并在室温下搅拌1小时。用水(20mL)稀释所得黄色悬浮液，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭至pH 2-3并用二氯甲烷萃取。通过色谱经硅胶(12g)用线性梯度的0-5％甲醇/二氯甲烷纯化粗物质以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-溴-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物390)(90.mg，0.14mmol，50.％)，其为黄色泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(s，1H)，8.52(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，2H)，5.32(p，J＝6.2Hz，1H)，3.95(s，2H)，1.97-1.82(m，2H)，1.64(dd，J＝8.9，5.3Hz，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，6H)，1.04(d，J＝6.1Hz，6H).ESI-MS m/z计算值588.1154，实测值589.0(M+1)+；保留时间：2.25分钟.
制备67：3-(叔丁基)-4-甲氧基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸
步骤1：3-(叔丁基)-N-(2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
在含有5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸1(500.mg，1.66mmol)的20mL密封烧瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(5.000mL)和二异丙基胺(537.7mg，724.7μL，4.160mmol)，然后加入丙基磷酸酐溶液(2.118mL，50％w/v，3.328mmol)和2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯胺(426.5mg，1.830mmol)，并在80℃搅拌所得混合物16小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释物质，用水洗涤并萃取有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用盐水洗涤有机层两次。经无水硫酸钠干燥该物质，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗物质吸附至celite并通过硅胶柱色谱((40g)使用梯度的0-50％乙酸乙酯)纯化以得到5-叔丁基-N-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(748mg，1.44mmol，86.4％).ESI-MS m/z计算值515.1808，实测值516.2(M+1)+；保留时间：2.58分钟.1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.92(s，1H)，7.01(s，1H)，6.83(s，2H)，5.64(s，2H)，2.27(s，6H)，2.21(s，3H)，1.20(s，9H).
步骤2：3-(叔丁基)-4-甲氧基-N-(2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将5-叔丁基-N-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(200.mg，0.388mmol)、无水甲醇(1.554g，1.965mL，48.50mmol)、二甲苯(2.000mL)、二乙酰氧基钯(8.711mg，0.03880mmol)、(二乙酰氧基碘)苯(374.9mg，1.164mmol)和4A分子筛合并在加盖的10mL小瓶中。在油浴中加热混合物至100℃达40小时。冷却混合物并用水稀释，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，并用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机物。经硫酸钠干燥有机层，然后通过硅胶柱色谱(24g)，使用梯度的0-50％乙酸乙酯/己烷纯化以得到5-叔丁基-4-甲氧基-N-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(161mg，0.295mmol，76.1％)，其为灰白色固体。ESI-MS m/z计算值545.19135，实测值546.2(M+1)+；保留时间：2.4分钟.1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.76(s，1H)，6.83(s，2H)，5.39(s，2H)，3.79(s，3H)，2.28(s，6H)，2.20(s，3H)，1.25(s，9H).
步骤3：3-(叔丁基)-4-甲氧基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在0℃将5-叔丁基-4-甲氧基-N-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(161mg，0.295mmol)溶于无水四氢呋喃(3.220mL)并向混合物中加入(双(三甲基甲硅烷基)氨基)锂(442.7μL，1M于四氢呋喃中，0.4427mmol)，并搅拌所得混合物10分钟。然后加入氯甲酸甲酯(83.66mg，68.41μL，0.8853mmol)并搅拌反应混合物1小时，然后在减压下浓缩。将残留物再溶于无水四氢呋喃(3.220mL)，然后在冰水浴中冷却混合物至0℃。加入甲醇钠(319.0μL，25％w/v，于甲醇中，1.476mmol)并搅拌反应混合物10分钟。用水稀释混合物，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次并用盐水洗涤合并的有机物。经硫酸钠干燥混合物，然后通过反相制备色谱，使用梯度的10-99％乙腈/水(含有5mM盐酸水溶液)，来纯化以产生3-(叔丁基)-4-甲氧基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(25.8mg，0.0749mmol，25.4％)，其为灰白色固体。ESI-MS m/z计算值344.21，实测值345.2(M+1)+；保留时间：1.92分钟.
步骤4：3-(叔丁基)-4-甲氧基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸
向3-(叔丁基)-4-甲氧基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(30.mg，0.087mmol)的无水四氢呋喃(600.0μL)溶液中加入氢氧化钠(108.9μL，4M，0.4355mmol)，加热混合物至70℃并搅拌3小时。冷却混合物，然后通过反相制备色谱，使用梯度的10-99％乙腈/水(含有5mM盐酸水溶液)将其直接纯化以产生3-(叔丁基)-4-甲氧基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸(27.3mg，0.0826mmol，95％)，其为灰白色固体。ESI-MS m/z计算值330.19434，实测值331.2(M+1)+；保留时间：2.08分钟.
制备68：N-[氨基-(6-氨基-2-吡啶基)-氧代-$l^{6}-亚硫烷基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1602)(化合物1481)(化合物515)
步骤1：2-氟-6-[(6-氟吡啶-2-基)二硫烷基]吡啶
回流2-氟-6-羟基吡啶(1.13g，10.0mmol)和五硫化二磷(4.44g，20.0mmol)的甲苯(50mL)混合物18小时。一旦冷却，就将烧瓶置于冰浴中并用水(50mL)淬灭，然后用25％NaOH碱化至pH约8-9。经celite过滤混合物以除去一些仍存在的固体，并用水(50mL)和乙酸乙酯(200mL)洗涤。将两相混合物转移至1.0-L分液漏斗，萃取并分离层。用乙酸乙酯(100mL)再次萃取水层，然后合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱，用0％-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物以得到2-氟-6-[(6-氟吡啶-2-基)二硫烷基]吡啶(304mg，23.7％产率)，其为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：ppm 6.75(ddd，J＝8.0，2.7，0.5Hz，1H)，7.49(ddd，J＝7.7，2.1，0.6Hz，1H)，7.72(q，J＝7.9Hz，1H).[M+H]+＝257.0.
步骤2：6-叔丁基-N-[(6-氟吡啶-2-基)亚磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在0℃向2-氟-6-[(6-氟吡啶-2-基)二硫烷基]吡啶(744mg，2.90mmol)和6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(906mg，2.90mmol)的吡啶(10mL)和乙腈(10mL)溶液中滴加溴(0.172mL，3.36mmol)。添加完成后，在室温下搅拌混合物过夜。在室温下加入另外的溴(0.087mL，1.7mmol)，并搅拌混合物另外一小时。然后在减压下除去溶剂并进一步在减压下使吡啶与甲苯(10mL)共蒸发两次。通过硅胶柱色谱(24g)柱，用0％-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物以得到6-叔丁基-N-[(6-氟吡啶-2-基)亚磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(850mg，64％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：ppm 1.08(s，9H)，2.00(s，6H)，2.29(s，3H)，6.86(s，2H)，7.03-7.89(m，1H)，7.12(d，J＝8.0，1H)，7.99-8.11(m，2H)，8.53(d，J＝8.0Hz，1H).19F NMR(282MHz，CDCl3)：ppm-64.8(s，1F).[M+H]+＝456.1.
步骤3：6-(叔丁基)-N-(6-氟吡啶-2-亚磺酰亚胺基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酰胺
在0℃向6-叔丁基-N-[(6-氟吡啶-2-基)亚磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(419mg，0.920mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入次氯酸叔丁酯(94.8μL，0.87mmol)。在该温度下搅拌混合物2天。然后在21℃以下在减压下除去溶剂。将粗产物直接用于下一步而不进行进一步纯化。将残留物溶于乙腈(11mL)然后在0℃加入六甲基二硅氮烷(1.09mL，5.22mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后通过加入水(3mL)淬灭。用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱，柱(24g)，用0％-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，来纯化残留物以得到6-(叔丁基)-N-(6-氟吡啶-2-亚磺酰亚胺基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酰胺(286mg，70％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：ppm 1.08(s，9H)，2.03(s，6H)，2.29(s，3H)，6.84(s，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(ddd，J＝8.0，2.6，0.8Hz，1H)，7.94-8.11(m，2H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H).19F NMR(282MHz，CDCl3)：ppm-64.1(s，1F).[M+H]+＝471.1.
步骤4：6-(叔丁基)-N-(6-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-亚磺酰亚胺基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酰胺
在100℃搅拌6-(叔丁基)-N-(6-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-亚磺酰亚胺基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酰胺(400.mg，0.850mmol)、2，4-二甲氧基苄基胺(0.25mL，1.7mmol)和三乙胺(0.24mL，1.7mmol)的二甲基亚砜(10mL)的混合物过夜。完成后，用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，用盐水(2 x 10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过反相柱色谱，在25g柱上，用0％-100％乙腈/水(含有0.1％甲酸)洗脱来纯化残留物以得到6-(叔丁基)-N-(6-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-亚磺酰亚胺基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酰胺(426mg，81.1％产率)，其为黄色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)：ppm 1.07(s，9H)，2.03(s，6H)，2.27(s，3H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，4.42(s，2H)，5.18-5.35(br.s.，1H)，6.36(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(s，2H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，7.4Hz，1H)，8.38(d，J＝7.9Hz，1H).[M+H]+＝618.2.
步骤5：N-(6-氨基吡啶-2-亚磺酰亚胺基)-6-(叔丁基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酰胺
向搅拌的N-[氨基(6-{[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}吡啶-2-基)氧代-λ6-亚硫烷基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(420mg，0.68mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三氟乙酸(12mL)，并搅拌混合物直至LCMS显示完成。用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释反应混合物并通过加入固体NaHCO3调节pH至大于6。用二氯甲烷(2x 20mL)萃取混合物并经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。通过反相柱色谱，在25g柱上，用0％-100％乙腈/水(含0.1％甲酸)洗脱来纯化残留物以得到N-(6-氨基吡啶-2-亚磺酰亚胺基)-6-(叔丁基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酰胺(90.mg，28％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3+5滴DMSO-d6)ppm 0.96(s，9H)，1.90(s，6H)，2.17(s，3H)，5.78(br.s.，2H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.31(m，3H)，7.36-7.47(m，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H).[M+H]+＝468.1.
步骤6：N-[(S)-氨基(6-氨基吡啶-2-基)氧代-λ6-亚硫烷基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺和N-[(R)-氨基(6-氨基吡啶-2-基)氧代-λ6-亚硫烷基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
将N-(6-氨基吡啶-2-亚磺酰亚胺基)-6-(叔丁基)-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)烟酰胺溶于甲醇和二甲基亚砜混合物(4∶1(v/v))至约16mg/mL的浓度。对溶液进行手性SFC(70μL注射；柱：Chiralpak OD-H(250 x 21.2mm)，5μm；流动相：20％甲醇，80％CO2；流速：10.0mL/min)以得到N-[(S)-氨基(6-氨基吡啶-2-基)氧代-λ6-亚硫烷基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(峰1，对映异构体1，98％ee)和N-[(R)-氨基(6-氨基吡啶-2-基)氧代-λ6-亚硫烷基]-6-叔丁基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(峰2，对映异构体2，97.3％ee)。绝对立体化学未知。
制备69：(R)-1-(2，4，6-三甲基苄基)吲哚啉-2-甲酸
在异丙醇(2.010mL)中搅拌(R)-吲哚啉-2-甲酸(300.mg，1.84mmol)和氢氧化钾(309.5mg，5.517mmol)的悬浮液20分钟。搅拌反应混合物20分钟并用2-(氯甲基)-1，3，5-三甲基-苯(341.2mg，2.023mmol)处理。搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物并酸化水层至pH 5并用乙酸乙酯再次萃取。用水、盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生(R)-1-(2，4，6-三甲基苄基)吲哚啉-2-甲酸(220.mg，0.745mmol，40.5％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值295.15723，实测值296.5(M+1)+；保留时间：1.79分钟.
制备70：2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-2-甲酸叔丁酯
步骤1：3-(2-溴苯基)丙-1-醇
在0℃经15分钟的时段用硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(1.0M，7.0mL，7.0mmol)处理3-(2-溴苯基)丙酸(1.0g，4.4mmol)的无水四氢呋喃(5.0mL)溶液。在0℃搅拌混合物另外1小时。完成后，通过小心加入水(1mL)淬灭残留硼烷并在真空下除去溶剂。将所得残留物溶于乙醚(20mL)并用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在压力下浓缩以得到3-(2-溴苯基)丙-1-醇，其为无色油状物(938mg，定量产率)。将该化合物用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤2：合成1-溴-2-(3-溴丙基)苯
在0℃向3-(2-溴苯基)丙-1-醇(938mg，4.36mmol)和三苯基膦(2.29g，8.72mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.63g，9.16mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。完成后，通过加入水(20mL)淬灭反应并分离有机层并经硫酸钠干燥，过滤并在压力下浓缩。通过硅胶色谱(40g)，用0％-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物以得到1-溴-2-(3-溴丙基)苯，其为黄色油状物(830mg，68.5％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm2.13-2.24(m，2H)，2.90(t，J＝7.7Hz，2H)，3.43(t，J＝6.5Hz，2H)，7.04-7.12(m，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H).[M+H]+＝279.1.
步骤3：2-氨基-5-(2-溴苯基)戊酸叔丁酯
向在冷水浴中冷却的氢氧化钾(1.27g，22.6mmol)的二甲基亚砜(10mL)悬浮液中加入N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁基酯(2.23g，7.55mmol)。然后，滴加1-溴-2-(3-溴丙基)苯(938mg，4.36mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物并过滤溶液。用水(3 x 50mL)、盐水洗涤混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。在高真空下干燥后，将残留物溶于四氢呋喃(78mL)。在0℃向该溶液中滴加1N HCl(75.7mL，75.7mmol)并在该温度下搅拌混合物另外2小时。然后通过加入固体碳酸氢钠中和所得混合物并用二氯甲烷(100mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在压力下浓缩。通过硅胶色谱(80g)，用0％-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物以得到2-氨基-5-(2-溴苯基)戊酸叔丁酯，其为黄色油状物(2.21g，86.4％产率，经两步).1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.45(s，9H)，1.60-1.81(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，3.33-3.39(m，2H)，7.00-7.09(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H).[M+H]+＝328.1.
步骤4：2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-2-甲酸叔丁酯
在110℃搅拌2-氨基-5-(2-溴苯基)戊酸叔丁酯(1.7g，5.2mmol)、乙酸钯(116mg，0.518mmol)、三苯基膦(408mg，1.55mmol)和碳酸铯(3.4g，10.mmol)的甲苯(80mL)混合物过夜。完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物并用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。通过硅胶色谱(80g)，从0％-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物以得到2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-2-甲酸叔丁酯，其为黄色油状物(527mg，41.0％).1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.46-1.57(m，10H)，1.66-1.82(m，1H)，1.94-2.08(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.65-2.77(m，1H)，2.78-2.91(m，1H)，3.44(dd，J＝10.7，2.3Hz，1H)，4.50(br.s，1H)，6.79-6.88(m，2H)，7.01-7.11(m，2H).[M+H]+＝248.2
制备71：5-乙基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸酯
将5-溴-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(150.mg，0.387mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.35mL)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(119.3mg，0.7746mmol)和碳酸钾(187.4mg，1.356mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(1.35mL)和水(0.45mL)溶液脱气并置于氮气下。用四(三苯基膦)钯(0)(44.75mg，0.03873mmol)处理反应混合物并在微波反应器中在120℃照射30分钟。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将所得粗1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯溶于甲醇(12.45mL)并置于氮气氛下，然后用湿10％钯/碳(41.22mg，0.03873mmol)处理。抽空混合物并置于氢气氛下16小时。将反应混合物置于氮气氛下并通过celite过滤以得到粗产物，将其在12g硅胶上，使用梯度的0-40％乙酸乙酯/己烷纯化以产生5-乙基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯ESI-MS m/z计算值336.18378，实测值337.5(M+1)+；保留时间：2.24分钟.
制备72：
步骤1：合成2-(2-溴苯基)丙-2-胺
将甲基溴化镁(54.9mL，164.8mmol，3M，于乙醚中)加入至2-溴苯甲腈(10.0g，54.9mmol)的乙醚(200mL)溶液并在室温在氮气下搅拌反应混合物。30分钟后，加入异丙醇钛(16.3mL，54.9mmol)并回流所得混合物过夜。一旦冷却至0℃，就加入2N NaOH(400mL)并在室温下搅拌所得混合物30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)稀释溶液，使用甲基叔丁基醚(3 x 200mL)萃取。合并有机层并减压浓缩。将残留物溶于1N盐酸(75mL)并用甲基叔丁基醚(150mL)洗涤。使用2N氢氧化钠将水层碱化至pH 10-11并用甲基叔丁基醚(3 x 200mL)萃取所得溶液。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到2-(2-溴苯基)丙-2-胺(9.0g，77％产率)，其为橙色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：ppm 1.66(s，6H)，7.02-7.10(m，1H)，7.13-7.43(m，1H)，7.55-7.61(m，2H).[M+H]+＝214.0.
步骤2：合成2-{[2-(2-溴苯基)丙-2-基]氨基}乙酸叔丁酯
在0℃将2-溴乙酸叔丁酯(6.24mL，42.2mmol)缓慢加入至2-(2-溴苯基)丙-2-胺(9.04g，42.22mmol)和碳酸钾(14.6g，105.6mmol)的干燥四氢呋喃(100mL)溶液并在50-55℃搅拌反应混合物16小时。一旦冷却至室温，用盐水(100mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱，用0％-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物以得到2-{[2-(2-溴苯基)丙-2-基]氨基}乙酸叔丁酯(4.5g，32％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.43(s，9H)，1.63(s，6H)，2.94(s，2H)，7.09(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.22-7.31(m，1H)，7.43(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H).[M+H]+＝328.1.
步骤3：2-{[(苄基氧基)羰基][2-(2-溴苯基)丙-2-基]氨基}乙酸叔丁酯
将二异丙基乙胺(5.48mL，31.4mmol)加入至2-{[2-(2-溴苯基)丙-2-基]氨基}乙酸叔丁酯(4.48g，13.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液并冷却溶液至0℃。在0℃滴加氯甲酸苄酯(3.51mL，24.6mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并用5％柠檬酸水溶液(2 x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层并减压浓缩。通过硅胶色谱，用0％-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物以得到2-{[(苄基氧基)羰基][2-(2-溴苯基)丙-2-基]氨基}乙酸叔丁酯(4.2g，67％产率)，其为黄色油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：ppm 1.41(s，6H)，1.55(s，3H)，1.78(s，2H)，1.84(s，4H)，4.21(s，1.3H)，4.32(s，0.7H)，4.83(s，0.7H)，4.99(s，1.3H)，6.70一7.62(m，9H).[M+H]+＝484.1.
步骤4：3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁基酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(87mg，0.10mmol)、2′-(二苯基膦基)-N，N′-二甲基-(1，1′-联苯)-2-胺(PhDavePhos)(73mg，0.19mmol)和叔丁醇锂(0.31g，3.81mmol)加入至之前脱气的2-{[(苄基氧基)羰基][2-(2-溴苯基)丙-2-基]氨基}乙酸叔丁酯(0.88g，1.90mmol)的二噁烷(10mL)溶液并用氮气净化。在90℃搅拌反应混合物过夜。一旦冷却至室温，就用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱，用0％-10％乙酸乙酯/庚烷洗脱，来纯化残留物以得到3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁基酯(0.31g，43％产率)，其为橙色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：ppm 1.31(s，6H)，1.45(s，3H)，1.65(s，1H)，1.73(s，1H)，1.76(s，2H)，1.81(s，2H)，5.11-5.47(m，3H)，7.12-7.48(m，9H).[M+Na]+＝404.2.
制备73：6-羟基-1-甲基-N-((6-硝基吡啶-2-基)磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苄基)异吲哚啉-1-甲酰胺
在氮气氛下，将6-甲氧基-1-甲基-N-[(6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(333mg，0.635mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。冷却混合物至-78℃，并向反应混合物中滴加三溴化硼(5.046g，1.904mL，1M，1.904mmol)。使混合物缓慢升至室温并搅拌16小时。向约50mL冰中加入反应混合物。分离层并用二氯甲烷(3 x 5mL)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩，并在硅胶柱上，使用梯度的0-100％乙酸乙酯/己烷纯化以产生6-羟基-1-甲基-N-[(6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]异吲哚啉-1-甲酰胺(90.7mg，0.178mmol，28.0％)ESI-MS m/z计算值510.15732，实测值511.5(M+1)+；保留时间：0.56分钟
制备74：2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯
步骤1：3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-酮
经15分钟在室温下向异色满(15.0g，112mmol)的二氯甲烷(1.4L)搅拌溶液中加入高锰酸钾(106g，672mmol)和二氧化锰(58.0g，672mmol)的均匀混合物，该混合物通过研磨高锰酸钾，然后使用研杵和研钵与二氧化锰混合制备。在室温下剧烈搅拌悬浮液4天，然后通过Celite垫过滤。浓缩滤液并通过二氧化硅色谱，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(0-20％)洗脱，来纯化残留物以提供3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-酮(8.2g，49％产率)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)ppm 3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，4.52(t，J＝6.0Hz，2H)，7.20-7.30(m，1H)，7.38(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H).
步骤2：2-(2-溴乙基)苯甲酸乙酯
将三溴化磷(1.05mL，11.0mmol)和溴(0.62mL，12mmol)缓慢加入至在冰水浴中冷却的3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-酮(1.5g，10.mmol)的四氯化碳(15mL)溶液。然后在室温下搅拌混合物16小时。在60℃搅拌所得橙色悬浮液3小时。然后冷却红色混合物并在0℃缓慢加入乙醇(10mL)(放热！)。搅拌反应混合物(橙色溶液)1小时。在二氯甲烷(50mL)和水(20mL)之间分配反应混合物。分离有机相并用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过二氧化硅色谱，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(0-10％)洗脱，来纯化残留物，以得到2-(2-溴乙基)苯甲酸乙酯(2.0g，78％产率)，其为淡黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm1.41(t，J＝6.9Hz，3H)，3.50(t，J＝6.9Hz，2H)，3.64(t，J＝6.9Hz，2H)，4.38(q，J＝6.9Hz，2H)，7.27-7.39(m，2H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H).
步骤3：2-(3-氨基-4-乙氧基-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯
以单独两批进行反应。
将N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙基酯(4.17g，15.6mmol)加入至用冰水浴冷却的细粉状氢氧化钾(2.63g，46.8mmol)的二甲基亚砜(20ml)悬浮液(获得橙色混合物)。然后滴加2-(2-溴乙基)苯甲酸乙酯(4.0g，15.6mmol)。在室温下搅拌反应60分钟，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释。将溶液倾析入分液漏斗并丢弃固体(KOH)。用水(3 x 50mL)、盐水洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。以类似方式运行第二批：2-(2-溴乙基)苯甲酸乙酯(9.3g，36.1mmol)、N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙基酯(9.65g，36.1mmol)、氢氧化钾(6.08g，108.3mmol)和二甲基亚砜(50mL)。
合并两批粗产物(19g)并溶于四氢呋喃(50mL)。用冰水浴冷却溶液并加入1N HCl水溶液(60mL)。室温搅拌混合物30分钟。加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，萃取两相混合物并分离两相。然后在0℃用2N NaOH水溶液(30mL)碱化水相并用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取所得水溶液。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过二氧化硅色谱，用甲醇和二氯甲烷的混合物(0-7％)洗脱，来纯化残留物以得到2-(3-氨基-4-乙氧基-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯(6.6g，46％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.75-1.93(m，1H)，1.97-2.14(m，1H)，2.95-3.15(m，2H)，3.42-3.54(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H).LCMS：[M+H]+＝280.2.
步骤4：合成1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯
在室温下将金属钠(823mg，35.8mmol)加入至烧瓶中的无水乙醇(270mL，用分子筛干燥)。在室温下搅拌混合物直至所有钠消失。然后在室温下加入2-(3-氨基-4-乙氧基-4-氧代丁基)苯甲酸乙酯(5.0g，18mmol)的无水乙醇(30mL)溶液。在室温下搅拌反应两天，然后用冰水浴冷却。缓慢加入亚硫酰氯(10mL)(剧烈反应)并回流反应2小时。在减压下除去溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过二氧化硅色谱，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(10-100％)洗脱，来纯化残留物以得到1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯(2.9g，69％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.24(t，J＝6.7Hz，3H)，2.07-2.25(m，1H)，2.26-2.43(m，1H)，2.70-2.84(m，1H)，2.89-3.08(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，4.20(q，J＝6.7Hz，2H)，6.69(s，1H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H).LCMS：[M+H]+＝234.1.
步骤5：1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯
在-78℃在氮气下将丁基锂(17.4mL，2.5M，于己烷中，43.4mmol)加入至压力管中的无水叔丁醇(4.7mL，50.mmol，蒸馏，然后经碳酸钾干燥)的无水四氢呋喃(40mL)溶液。室温搅拌混合物10min，然后加入1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸乙酯(2.9g，12mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液并在30℃搅拌混合物过夜。在减压下除去挥发物并将残留物溶于水(40mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物。分离两相并经无水Na2SO4干燥有机相并减压浓缩。通过二氧化硅色谱，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(0-30％)洗脱，来纯化残留物以得到1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯(1.4g，43％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.44(s，9H)，1.99-2.23(m，1H)，2.32(tt，J＝12.7，6.3Hz，1H)，2.77(dd，J＝13.7，6.3Hz，1H)，2.89-3.11(m，1H)，3.68-3.88(m，1H)，6.64(br.s.，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29-7.49(m，2H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H).[M+H]+＝262.1.
步骤6：1-甲氧基-4，5-二氢-H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯
以两个相同批次进行反应。向密封管中加入分子筛。在真空下直火干燥管，然后用氮气冲洗。冷却管至室温后，加入1-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯(522mg，2.00mmol)，然后加入无水二氯甲烷(9mL)和三甲基氧鎓四氟硼酸盐(296mg，2.00mmol)。在30℃搅拌混合物16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭混合物。用乙酸乙酯(2 x 40mL)萃取所得混合物。合并有机相并用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。合并两批残留物并通过二氧化硅色谱，用乙酸乙酯和庚烷的混合物(0-30％)洗脱，来纯化以提供1-甲氧基-4，5-二氢-3H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯(900.mg，3.27mmol，81.7％产率)，其为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.43(s，9H)，2.33-2.49(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)，3.50(dd，J＝11.0，7.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，7.20-7.28(m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.41-7.47(m，1H).LCMS：[M+H]+＝276.1.
步骤7：2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯
在0℃将氰基硼氢化钠(821mg，13.1mmol)加入至1-甲氧基-4，5-二氢-3H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯(900.mg，3.27mmol)的乙酸(3mL)溶液。室温搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯(40mL)稀释混合物并用冰水浴冷却。缓慢加入NaOH水溶液(25％w/v)以调节pH至约8。分离两相并用乙酸乙酯(40mL)萃取水相。合并有机相，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过二氧化硅色谱，用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物(0-50％)洗脱，来纯化残留物以得到2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-3-甲酸叔丁酯(610.mg，2.47mmol，75.5％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm1.46(s，9H)，1.53-1.66(m，1H)，2.17-2.37(m，1H)，2.79-2.99(m，1H)，2.99-3.18(m，1H)，3.65(dd，J＝10.6，2.9Hz，1H)，3.93(d，J＝15.1Hz，1H)，3.97(d，J＝15.1Hz，1H)，7.06-7.21(m，4H).[M+H]+＝248.1.
制备75：1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-磺酰胺
步骤1：2，4-二溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]丁酰胺
在0℃向2，4-二溴丁酰氯(5.00g，18.9mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入三乙胺(2.38g，23.6mmol)，然后加入4-甲氧基苄基胺(2.59g，18.9mmol)并在0℃搅拌混合物2小时。然后在0℃将混合物倾倒在pH＝3-4的5％柠檬酸溶液(80mL)上并用二氯甲烷(100mL)和水(50mL)稀释。分离有机层并再次用二氯甲烷(50mL)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩以得到粗2，4-二溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]丁酰胺(7.09g，103％)，其为褐色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 2.41-2.55(m，1H)，2.64-2.84(m，1H)，3.52-3.61(m，2H)，3.80(s，3H)，4.36-4.44(m，2H)，4.55(dd，J＝9.0，4.8Hz，1H)，6.54(br.s，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.19-7.23(m，2H).[M+H]+＝366.0.
步骤2：3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮
在0℃向2，4-二溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]丁酰胺(3.25g，8.90mmol)的四氢呋喃(120mL)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中按份加入氢化钠(60％，于矿物油中的分散体，427mg，17.8mmol)，并在室温下搅拌混合物2.5小时。再次冷却反应混合物至0℃并用5％柠檬酸水溶液(10mL)小心淬灭。然后在减压下除去挥发物。用水和二氯甲烷稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取水层两次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，在减压下浓缩并与作为共溶剂的庚烷共蒸发(两次)以得到粗3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2.5g，99％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 2.22-2.32(m，1H)，2.47-2.60(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.35-3.44(m，1H)，3.80(s，3H)，4.33-4.52(m，3H)，6.84-6.87(m，2H)，7.15-7.20(m，2H).[M+H]+＝284.0.
步骤3：3-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}磺酰基)丙酸甲酯
向3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(2.50g，8.80mmol)的二甲基亚砜(50mL)溶液中加入1-甲基3-亚磺基丙酸钠(1.53g，8.80mmol)并在室温下搅拌反应三天。用水(400mL)稀释溶液并用二氯甲烷(2 x 250mL)萃取。用水(150mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗3-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}磺酰基)丙酸甲酯(2.5g，80.％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 2.31-2.45(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.85-3.05(m，2H)，3.26(dt，J＝9.4，3.8Hz，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.74(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77-3.92(m，2H)，4.01(dd，J＝10.2，4.6Hz，1H)，4.44(s，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H).[M+H]+＝356.1.
步骤4：1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亚磺酸钠
向3-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基}磺酰基)丙酸甲酯(2.50g，7.03mmol)在四氢呋喃和甲醇的1∶1(v/v)混合物(40mL)中的溶液中加入甲醇钠(3.39mL，25wt.％，于甲醇中，14.8mmol)，并在室温下搅拌反应4小时。然后在减压下浓缩反应混合物以除去丙烯酸甲酯，并保持在减压下以提供粗1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亚磺酸钠，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化[M+H]+＝270.0(亚磺酸).
步骤5：合成1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-磺酰胺
在0℃向粗1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亚磺酸钠(2.05g，7.03mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液中加入羟基胺-O-磺酸(3.98g，35.2mmol)和乙酸钠(2.19g，26.7mmol)的水(7mL)溶液。在室温下搅拌反应16小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯(2 x100mL)萃取水层。用盐水(75mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用0％-10％甲醇/二氯甲烷(含有1％NH4OH)纯化粗物质以得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-磺酰胺(1.3g，63％产率)，其为淡褐色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)ppm 2.29-2.73(m，2H)，3.14-3.34(m，1H)，3.34-3.51(m，1H)，3.80(s，3H)，3.89-4.11(m，1H)，4.30-4.61(m，2H)，5.25(br.s.，2H)，6.75-6.98(m，2H)，7.10-7.22(m，2H).[M+H]+＝285.1.
制备76：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)磺酰基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物466)
将6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]磺酰基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(32.7mg，0.0490mmol)溶于三氟乙酸(0.9319mL)和二氯甲烷(0.9319mL)的混合物。然后加入三氟甲磺酸(25.75mg，15.18μL，0.1716mmol)并在环境温度下搅拌混合物20小时。浓缩反应混合物，然后用二甲基亚砜稀释并通过反相色谱使用C18柱和梯度的1-99％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化以产生6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)磺酰基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物466)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝19.3Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝10.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝14.4，8.0Hz，1H)，6.90(dt，J＝10.6，2.3Hz，1H)，4.61-4.44(m，1H)，3.84(d，J＝6.7Hz，2H)，3.40-2.86(m，4H)，2.16-1.91(m，2H)，1.71-1.60(m，7H)，1.60-1.49(m，1H)，1.16(s，1H)，1.06-0.96(m，10H).ESI-MS m/z计算值546.2312，实测值547.3(M+1)+；保留时间：1.87分钟
制备77：5-异丙基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸和5-丙基-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
步骤1：将5-溴-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸(0.7000g，1.880mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(68.78mg，0.09400mmol)、碳酸钠水溶液(1.880mL，2M，3.760mmol)和2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(315.9mg，1.880mmol)的二噁烷(5mL)溶液加入至微波反应器小瓶。用氮气净化小瓶，加盖并在微波反应器中加热至120℃达45分钟。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，浓缩，并通过反相色谱使用C18柱和梯度的30-90％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化以得到产物混合物，其不能在这些具体条件下分离。将该物质溶于甲醇(10mL)并向反应混合物中加入钯/碳(20.01mg，0.01880mmol)。在氢气氛下搅拌混合物4小时。通过硅胶垫用100mL15％甲醇/二氯甲烷过滤粗产物混合物，并用于下一步而不进行进一步操作。ESI-MS m/z计算值335.19，实测值336.5(M+1)+；保留时间：0.84分钟.
制备78：(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷
步骤1：2，4-二甲基-4-硝基戊酸甲酯
将1-L三颈烧瓶装备滴液漏斗和温度计。向烧瓶中加入2-硝基丙烷(178g，2.00mol)的二噁烷(100mL)溶液和40％苄基三甲基氢氧化铵水溶液(Triton B，20.0mL，420.mmol)。在油浴中将烧瓶加热至70℃并通过滴液漏斗经45分钟加入甲基丙烯酸甲酯(200.g，212.3mL，2.00mol)。在添加期间温度升至约100℃，然后降至～90℃。然后在100℃加热混合物4小时。冷却反应混合物至室温并加入1N盐酸(80mL)。向反应烧瓶中加入水(500mL)和乙醚(1000mL)。将混合物倾入分液漏斗并用水(2 x 400mL)、盐水(400mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到黄色液体。通过短程蒸馏装置蒸馏产物以得到淡黄色液体(356g，94％)(油浴温度150℃，油泵，收集温度100-108℃)。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ3.67(s，3H)，2.55-2.35(m，2H)，2.10-1.90(m，1H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤2：(R)-3，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮和(S)-3，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
将2，4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(100.g，528.5mmol)、氯化镍(II)六水合物(25.12g，105.7mmol)、水(28.57g，28.57mL，1.586mol)和甲醇(1.200L)溶液冷却至0-5℃。向反应混合物中缓慢加入硼氢化钠(49.98g，1.321mol)，同时保持反应温度低于20℃。添加是放热的并且具有稳定和延长的气体产生。静置反应混合物14天。向反应混合物中缓慢加入碳酸钾(146.1g，1.057mol)的水(1.000L)溶液。然后通过Celite垫过滤反应混合物。然后用三份100mL甲醇洗涤垫。然后在减压下浓缩反应混合物以除去甲醇。加入甲基叔丁基醚(1L)。分离层并用400mL份甲基叔丁基醚萃取水层两次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并蒸发至干燥。然后在甲基叔丁基醚和氯化钠水溶液之间分配该物质。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干燥以产生41.5g(61.7％)灰白色固体。使用超临界流体色谱在ChiralPak AS-H(250x 4.6mm)，5μm柱上，使用10％甲醇/CO2，以流速3.0mL/min分离立体异构体。
步骤3：(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷
冷却(3R)-3，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮(20.0g，157mmol)的四氢呋喃(200.0mL)溶液至0-5℃。经10分钟按份加入氢化铝锂(8.006g，236.0mmol)同时保持反应混合物温度低于20℃。添加是稍微放热的并且观察到脱气。加热悬浮液至回流达9.5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入另一份氢化铝锂(1.601g，1.746mL，47.19mmol)。然后加热混合物至回流2.5小时。冷却反应混合物至7℃并向反应混合物中缓慢加入硫酸钠水溶液(27.93mL，20％w/v，39.32mmol)。然后用200mL甲基叔丁基醚稀释反应混合物并通过Celite垫过滤。经硫酸钠干燥滤液，过滤，并在环境压力下浓缩以除去乙醚。通过蒸馏(28℃/50托)纯化粗物质以得到10.g(56％)无色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.11(dd，J＝10.8，7.3Hz，1H)，2.51(dd，J＝10.9，8.1Hz，1H)，2.32-2.15(m，1H)，1.80(dd，J＝12.4，8.1Hz，1H)，1.65(s，1H)，1.19(s，3H)，1.17-1.08(m，4H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H).通过(2R)-2-(2-氯苯基)-2-羟基-乙酸盐的X-射线结晶学确定绝对立体化学。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
(S)-4-乙基-2，2-二甲基吡咯烷，和
(R)-4-乙基-2，2-二甲基吡咯烷
使用本文描述的程序使用氘代氢化铝锂可以合成下列化合物：
(S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-5，5-d2，和
(R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-5，5-d2
制备79：3-异丁氧基-1H-吡唑
步骤1：1-(3-异丁氧基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮
在4mL小瓶中装入1-(3-羟基吡唑-1-基)乙酮(100.mg，0.793mmol)、碳酸钾(164.3mg，1.189mmol)和无水DMF(1.000mL)。加入1-溴-2-甲基-丙烷(119.5mg，94.84μL，0.8722mmol)，给小瓶盖上盖子，并在室温下搅拌混合物16小时。在80℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯(50ml)和水(25mL)稀释混合物并分离两相。用乙酸乙酯(20mL)进一步萃取水相(pH＝9-10)。经硫酸钠干燥合并的提取物并蒸发溶剂以得到100mg粗油状物。将产物溶于二氯甲烷并通过快速色谱在硅胶(4g柱)上使用梯度的乙酸乙酯(0-50％，经15分钟)/己烷纯化。合并纯级分并在减压下除去溶剂以提供1-(3-异丁氧基吡唑-1-基)乙酮(78mg，0.43mmol，54％)，其为无色油状物。
ESI-MS m/z计算值182.10553，实测值183.2(M+1)+；保留时间：1.34分钟.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(d，J＝3.0Hz，1H)，5.96(d，J＝3.0Hz，1H)，3.99(d，J＝6.6Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.09(dp，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H).
步骤2：3-异丁氧基-1H-吡唑
在室温下用甲醇(1mL)和NaOH(65.85μL，6M，0.3951mmol)处理1-(3-异丁氧基-1H-吡唑-1-基)乙-1-酮(72mg，0.40mmol)1小时。在减压下除去挥发物。将残留物溶于乙酸乙酯(25mL)和盐水(20mL)并分离两相。用乙酸乙酯(20mL)进一步萃取水相并经硫酸钠干燥合并的提取物。蒸发溶剂后，分离3-异丁氧基-1H-吡唑(55mg，0.39mmol，99％)，其为无色粘稠油状物。ESI-MS m/z计算值140.09496，实测值141.2(M+1)+；保留时间：0.86分钟.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，5.71(d，J＝2.5Hz，1H)，3.90(d，J＝6.6Hz，2H)，2.08(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
3-异丁氧基-5-甲基-1H-吡唑，
4-异丁氧基-1H-吡唑，和
3-异丁氧基-4-甲基-1H-吡唑
制备80：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1620)
步骤1：2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯
在氮气下在4mL小瓶中装入3-异丁氧基-1H-吡唑(131.5mg，0.9383mmol)和无水DMF(1mL)。加入氢化钠(37.48mg，0.9370mmol，60％于矿物油中)并搅拌混合物直至气体逸出停止。加入2，6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(155mg，0.625mmol)。给小瓶盖上盖子并在100℃搅拌混合物4小时。LCMS显示存在两个单加成异构体(比例约60∶40)和一个为双加成产物的主要产物。用乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)稀释反应混合物并分离两相。用乙酸乙酯(25mL)进一步萃取水相。经硫酸钠干燥合并的提取物并在减压下除去溶剂以得到247mg粗固体。将残留物溶于二氯甲烷并进行快速色谱，在硅胶(40g柱)上，使用梯度的乙酸乙酯(0-20％，经20分钟)/己烷以产生2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(58mg，0.1649mmol，26.39％)(灰白色固体)。ESI-MS m/z计算值351.13498，实测值352.4(M+1)+；保留时间：2.25分钟.
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
用二氯甲烷(600μL)和三氟乙酸(180μL，2.336mmol)处理含有2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(58mg，0.16mmol)的100mL圆底烧瓶。在45℃搅拌混合物1.5小时。在减压下除去挥发物以得到白色固体。然后在氮气氛下向含有酸的100mL烧瓶中加入无水DMF(500μL)并在40℃搅拌混合物。加入1，1′-羰基二咪唑(32.09mg，0.1979mmol)并在40℃搅拌混合物1小时。在氮气下在单独的4mL小瓶中装入6-氨基吡啶-2-磺酰胺(34.27mg，0.1979mmol)和无水DMF(500μL)。
加入NaH(7.915mg，0.1979mmol，60％油分散体)。气体逸出停止后，给小瓶盖上盖子并在40℃搅拌1小时。将该混合物加入至第一个烧瓶并在室温下搅拌混合物2小时。用冰和水淬灭反应并用乙酸(148.6mg，140.7μL，2.474mmol，最终pH＝4)中和。过滤所得白色固体，用水洗涤并在减压下干燥。分离N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(57mg，0.13mmol，77％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值450.0877，实测值451.3(M+1)+；保留时间：1.54分钟
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1620)
在氮气下在4mL小瓶中装入N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(57mg，0.13mmol)、CsF(96.00mg，0.6320mmol)、碳酸钾(87.35mg，0.6320mmol)、(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(47.64mg，0.3792mmol)和无水二甲基亚砜(200μL)。给小瓶盖上盖子并在150℃搅拌内容物4小时。用水(200uL)、N-甲基吡咯烷酮(600uL)稀释混合物并过滤混合物。通过反相制备HPLC，使用梯度的乙腈/水(1-99％，经15分钟)(于5mM甲酸铵水溶液中)来纯化化合物。合并纯级分，加入几滴盐水并在减压下除去有机溶剂。用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取沉淀的固体。经硫酸钠干燥合并的提取物，过滤，并在减压下除去溶剂以得到28mg仍然含杂质的物质。通过制备HPLC使用梯度的乙腈/水(1-99％，经15分钟)(于5mM盐酸水溶液中)第二次纯化该物质。使用相同提取程序分离产物。浓缩二氯甲烷后，通过加入己烷获得固体。蒸发溶剂得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1620)(18mg，0.03394mmol，26.86％)，其为灰白色固体。ESI-MS m/z计算值527.23145，实测值528.5(M+1)+；保留时间：1.77分钟.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ13.87(宽s，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)8.21(d，J＝2.9Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(p，J＝3.8Hz，1H)，5.95(d，J＝2.8Hz，1H)，4.80(宽s，2H)，4.02(d，J＝6.6Hz，2H)，3.52-3.41(m，1H)，3.15(dd，J＝10.5，8.1Hz，1H)，2.69-2.50(m，1H)，2.18-2.02(m，2H)，1.72(dd，J＝12.3，9.7Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.39(s，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.7Hz，6H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1407)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(环丁基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2694)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(环丙基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2695)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2699)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1411)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(5-异丁基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1431)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1443)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1473)，和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基-4-甲基-吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1532)
制备81：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1487)
步骤1：5-溴-6-叔丁基-2-羟基吡啶-3-甲腈
将N-溴代琥珀酰亚胺(10.3g，57.9mmol)加入至6-叔丁基-2-羟基吡啶-3-甲腈(6.8g，38.6mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中并回流反应混合物3h。加入水并用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取两次。用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱(100％二氯甲烷至10％甲醇/90％二氯甲烷)纯化残留物以提供5-溴-6-叔丁基-2-羟基吡啶-3-甲腈，65％产率(6.4g)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 1.43(s，9H)，8.36(s，1H).[M+H]+＝255.0，257.0.
步骤2：5-溴-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲腈
将三氯氧磷(30.3mL，325mmol)和五氯化磷(20.3g，97.6mmol)加入至5-溴-6-叔丁基-2-羟基吡啶-3-甲腈(8.30g，32.5mmol)并回流反应混合物2天。冷却反应混合物至室温并减压浓缩。向残留物中加入水，用乙酸乙酯(75-mL份)萃取3次，用盐水(75mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱(100％庚烷至50％乙酸乙酯/50％庚烷)纯化残留物以提供5-溴-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲腈，39％产率(3.5g)，其为灰白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)ppm1.52(s，9H)，8.08(s，1H).[M+H]+＝273.0，275.0.
步骤3：5-溴-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲酸
将氢氧化钾(4.3g，77mmol)的水(15mL)溶液加入至5-溴-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲腈的2-丙醇(15mL)溶液并在90℃加热反应混合物16小时。加入乙酸乙酯(50mL)并用1N氢氧化钠(3 x 50mL)萃取3次。用10％盐酸酸化水相至pH～4并用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取水相3次，并用盐水(100mL)洗涤。因为目标化合物存在于所有有机相中，所以将他们合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱(甲醇/水，0-100％)纯化粗化合物以得到5-溴-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲酸(2.3g，61％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.53(s，9H)，8.46(s，1H).[M+H]+＝292.0，294.0.
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-溴-6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酰胺
在氮气下在环境温度下在50mL圆底烧瓶中向搅拌的5-溴-6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酸(500.0mg，1.709mmol)的干燥DMF(3.5mL)溶液中一次性加入1，1′-羰基二咪唑(346.3mg，2.136mmol)。使反应升至45℃并搅拌1.5h。在单独的50mL圆底烧瓶中，在氮气下将6-氨基吡啶-2-磺酰胺(369.9mg，2.136mmol)溶于干燥DMF(2.5mL)并在环境温度下按份加入氢化钠(60％于矿物油中)(85.43mg，2.136mmol)以缓解气体逸出。使非均相混合物升至40℃并搅拌1小时。在45℃将该混合物一次性加入至搅拌的活化酸混合物。停止加热并搅拌反应另外1小时。在100mL圆底烧瓶中将反应混合物缓慢(经2分钟)加入至冰冷水(50mL)并置于冰浴中。然后加入乙酸(528.5mg，500.5μL，8.801mmol)并剧烈搅拌混合物10分钟，并过滤固体并用水(3 x 20mL)洗涤。将固体在己烷(20mL)中成浆并过滤。进一步干燥固体以提供所需偶联产物，其为白色固体，N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-溴-6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酰胺(585mg，1.31mmol，76.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，6.35(s，2H)，1.46(s，9H)ESI-MS m/z计算值445.9815，实测值449.2(M+1)+；保留时间：1.52分钟
步骤5：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-溴-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1628)
将2，2，4-三甲基吡咯烷(252.9mg，2.234mmol)和碳酸钾(617.5mg，4.468mmol)加入至在20mL反应小瓶中的N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-溴-6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酰胺(500.0mg，1.117mmol)的无水DMSO(4.0mL)溶液。在氮气氛下给小瓶盖上盖子并在145℃预加热油浴中加热24h。除去反应容器并使其冷却至环境温度。在搅拌下将反应混合物倾倒在冰和水的混合物(50mL)上。然后用1M HCl水溶液调节所得反应混合物至pH约6.0。剧烈搅拌混合物15分钟。过滤固体，用水(4 x 20mL)洗涤，并在真空下干燥以产生白色固体形式的所需产物。
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-溴-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1628)(495mg，0.944mmol，84.5％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，8.52(s，1H)，7.70(s，1H)，7.49(s，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.20(s，2H)，3.37(dd，J＝11.6，8.2Hz，1H)，2.77(dd，J＝11.6，8.9Hz，1H)，2.16(dt，J＝12.5，6.4Hz，1H)，1.99(dd，J＝12.9，7.6Hz，1H)，1.81(dd，J＝11.8，5.5Hz，1H)，1.51(s，3H)，1.48(s，3H)，1.44(s，9H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值523.12524，实测值526.1(M+1)+；保留时间：1.43分钟
步骤6：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1487)
在4mL小瓶中装入搅拌棒、N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-溴-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1628)(29mg，0.055mmol)和乙烯基硼酸(34.85mg，0.1659mmol)。然后加入DMF(0.5mL)和水(0.1mL)，然后加入碳酸钾(30.57mg，0.2212mmol)。使氮气鼓泡通过小瓶1min。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(6.389mg，0.005529mmol)并使氮气鼓泡通过溶液另外1min，在氮气下用螺帽密封并在130℃(外界温度)加热13h。通过盘式注射过滤器(syringe filter disc)过滤反应混合物并通过反相HPLC，使用梯度的10-99％乙腈/水(含有5mM HCl)来纯化以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1487)(3.3mg，0.0058mmol，11％)，其为盐酸盐。ESI-MS m/z计算值527.26，实测值528.3(M+1)+；保留时间：1.21分钟
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1380)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-3，3-二甲基丁-1-烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1613)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-环己基乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1484)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-己-1-烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1377)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-5-甲基己-1-烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1682)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1633)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1566)，
(E)-3-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-2-叔丁基-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]丙-2-烯酸(化合物1547)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-双环[2.2.1]庚-2-烯基)-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-苯基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1364)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-苯基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1384)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4，7，7-三甲基-3-双环[2.2.1]庚-2-烯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1544)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1571)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(1，2-二甲基丙-1-烯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1590)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-戊-1-烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-双环[2.2.1]庚-2-烯基)-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
(E)-3-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-2-叔丁基-6-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]丙-2-烯酸乙酯，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-5-乙烯基-吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-戊-1-烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-5-乙烯基-吡啶-3-甲酰胺，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺，
(E)-3-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-2-叔丁基-6-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]丙-2-烯酸乙酯，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1561)，
4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-2-叔丁基-6-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸苄酯(化合物1404)，
3-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-2-叔丁基-6-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸叔丁酯(化合物1388)，
5-(4-乙酰基环己烯-1-基)-N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1461)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-烯-8-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1459)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-溴-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1628)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(2，2，6，6-四甲基-3H-吡喃-4-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1647)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(4，7，7-三甲基-3-双环[2.2.1]庚-2-烯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1578)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1485)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(5，5-二甲基-3-氧代-环己烯-1-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1405)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-烯-9-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1469)，
4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-2-叔丁基-6-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1522)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(1-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1382)，
4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-2-叔丁基-6-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]环己-3-烯-1-甲酸(化合物1381)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-氰基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1419)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1495)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2499)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[(E)-己-1-烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1916)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-异丁氧基-5-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2558)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1921)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-氯苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2429)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-氰基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1849)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1792)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2322)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2112)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4-叔丁基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2463)，
3-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]-4-甲氧基-苯甲酸乙酯(化合物2134)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4-氯苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2399)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-氯-5-甲氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2545)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1735)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4-氰基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2304)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4-异丙基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1809)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-异丙氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2283)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1943)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-异丁氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2089)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4-异丁基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2395)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(1H-吲唑-4-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2157)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2547)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2014)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[3-(环戊氧基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1918)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(6-乙氧基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2384)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(o-甲苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1701)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2521)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1886)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[3-(环戊氧基)-5-甲基-苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2313)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4-二甲基氨基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2288)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(1-异丁基吡唑-3-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2303)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4-甲氧基环己烯-1-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1920)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-氰基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2584)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-氯-5-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1963)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2649)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-乙氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2557)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3，5-二甲基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2093)，
4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物2129)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(4-甲基环己烯-1-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2361)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-异戊基氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1894)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1950)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[(E)-5-甲基己-1-烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2647)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1861)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1815)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2431)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(1，1，4，4，7-五甲基四氢化萘-6-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1759)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-异丙氧基-5-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1889)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3，5-二氯苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1721)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-异丁氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1979)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(5-苄基氧基-2-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2588)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-异丙氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1804)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3，5-二氟苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2259)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[4-(羟基甲基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2088)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[4-(三氟甲基)环己烯-1-基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2510)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(m-甲苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2184)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-氯苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2312)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2337)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(2-氯-5-异丙氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2210)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-甲氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2031)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-叔丁基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2180)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1726)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-双环[2.2.1]庚-2-烯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1888)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1843)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-甲基-4-丙氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2095)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-[(E)-2-环己基乙烯基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2063)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(环己烯-1-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1601)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1441)。
制备82：N-[1-[[6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-3-甲基-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(化合物1520)
搅拌6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酸(40.45mg，0.1000mmol)和氯磺酰异氰酸酯(16.98mg，10.44μL，0.1200mmol)的二氯甲烷(1.000mL)溶液45分钟。加入三乙胺(15.18mg，20.91μL，0.1500mmol)和N-(3-甲基-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(32.15mg，0.1500mmol)并搅拌反应3天。通过硅胶色谱用0-5％甲醇/二氯甲烷纯化反应以得到(1-(N-(6-(3-氟-5-异丁氧基苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰基)氨磺酰基)-3-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.050mmol，50.％)，其为无色固体。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1360)，
N-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1391)，
N-[[3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1414)，
N-[[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1435)，
N-[(3-氨基-3-甲基-1-哌啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1445)，
N-[(3-氨基-1-哌啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1447)
N-(3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1467)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[3-(甲基氨基)-1-哌啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1508)，
N-[(5-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1521)，
N-[3-[乙酰基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1533)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(3-甲氧基-1-哌啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1545)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1554)，
N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1557)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-甲基磺酰基吡咯烷-1-基)磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1560)，
N-[(3-乙酰胺基-1-哌啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1586)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[3-(甲磺酰胺基)-1-哌啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1600)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(3-羟基-1-哌啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1608)，
N-[[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1614)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-吡咯烷-1-基磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1619)，和
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1648)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2398)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(2-吡啶基氨磺酰基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[(4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1789)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[(3R)-3-哌啶基]氨磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2677)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)氨磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-吡啶基氨磺酰基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1448)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氨磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1359)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2347)，
N-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1956)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2237)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2427)，
N-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2534)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氨磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1935)，
N-[(5-氨基-3，3-二氟-1-哌啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2209)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氨磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]氨磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2228)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1893)，
N-[(3，3-二氟-5-羟基-1-哌啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2508)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[(3S)-3-哌啶基]氨磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-2-(2-苄基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2325)(异构体1，R或S立体异构体)
N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2477)(异构体2，R或S立体异构体)
制备83：1-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇
步骤1：1-(3-溴-5-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇
向3-溴-5-氟-苯酚(9.0g，47mmol)和1-氯-2-甲基-丙-2-醇(5.116g，47.12mmol)中加入含水氢氧化钠(37.69g，94.24mmol)并在120℃在压力容器中加热反应混合物5天。冷却反应然后用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发溶剂。在220g硅胶上，使用梯度的0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷纯化粗产物。在220g金硅胶上使用梯度的0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷再次纯化不纯产物以产生1-(3-溴-5-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇(4.75g，18.0mmol，38％)。ESI-MS m/z计算值262.00046，实测值263.0(M+1)+；保留时间：1.57分钟(3min运行).
步骤2：1-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇
向在烧瓶中的1-(3-溴-5-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇(5.250g，19.95mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(7.598g，29.92mmol)中加入乙酸钾(4.894g，49.87mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(729.9mg，0.9975mmol)，然后加入二噁烷(32.58mL)。通过用氮气喷雾将悬浮液脱气10分钟，然后在油浴中在85℃加热反应3h。用乙酸乙酯稀释反应，过滤，并浓缩。在330g硅胶上使用梯度的0-50％乙酸乙酯/己烷纯化粗产物以产生1-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇(5.23g，16.86mmol，84.52％)。产物不纯并将其用于下一步而不进行进一步纯化。ESI-MS m/z计算值310.17517，实测值311.5(M+1)+；保留时间：1.895分钟(3min运行).
制备84：3-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙-1-醇
步骤1：3-(3-溴-5-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇
在0℃向搅拌的3-溴-5-氟-苯酚(2.270g，11.88mmol)、2-甲基丙烷-1，3-二醇(1.071g，11.88mmol)和三苯基膦(3.428g，3.028mL，13.07mmol)的四氢呋喃(71.82mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.643g，2.532mL，13.07mmol)。除去冰浴并在55℃搅拌反应18h。用乙酸乙酯稀释反应并用碳酸氢钠洗涤两次并用盐水洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压蒸发溶剂。在220g硅胶上使用梯度的0-15％乙酸乙酯/二氯甲烷纯化粗产物以产生3-(3-溴-5-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇(1.73g，6.57mmol，55.3％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09-7.03(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.87(dt，J＝11.2，2.3Hz，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.5，5.9Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.5，6.3Hz，1H)，3.48-3.34(m，2H)，2.05-1.84(m，1H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H).ESI-MS m/z计算值262.00046，实测值265.0(M+1)+；保留时间：1.58分钟(3min运行).
步骤2：3-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙-1-醇
向在烧瓶中的3-(3-溴-5-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇(1.7g，6.5mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.461g，9.692mmol)中加入乙酸钾(1.585g，16.15mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(236.3mg，0.3230mmol)，然后加入二噁烷(10.55mL)。通过使氮气鼓泡通过反应混合物将悬浮液脱气10min，然后在油浴在85℃加热反应2.5h。用乙酸乙酯稀释反应，过滤，并浓缩。在220g硅胶上使用梯度的0-50％乙酸乙酯/己烷纯化粗产物以产生3-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙-1-醇(1.77g，5.71mmol，88％)，其为橙色粘稠液体。产物含有一些杂质。将其用于下一步而不进行进一步纯化。ESI-MS m/z计算值310.17517，实测值311.2(M+1)+；保留时间：1.81分钟(3min运行).
制备85：5-(苄基氧基)-6-硝基吡啶-2-磺酰胺
步骤1：3-苄基氧基-6-溴-2-硝基-吡啶
向6-溴-2-硝基-吡啶-3-醇(1.36g，6.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸钾(1.717g，12.42mmol)，然后加入溴甲基苯(1.115g，775.4μL，6.520mmol)。在60℃加热混合物过夜，并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层三次。用水、盐水洗涤合并的有机层三次，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干燥。将粗物质悬浮于己烷，通过过滤收集并风干以提供3-苄基氧基-6-溴-2-硝基-吡啶(1.61g，5.21mmol，83.8％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45-7.29(m，6H)，5.25(s，2H).
步骤2：3-[(5-苄基氧基-6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]丙酸甲酯
用氮气净化3-苄基氧基-6-溴-2-硝基-吡啶(585mg，1.89mmol)和(3-甲氧基-3-氧代-丙基)亚磺酰基氧基钠(329.5mg，1.892mmol)的二甲基亚砜(5mL)混合物2分钟。向反应混合物中加入碘化亚铜(720.7mg，3.784mmol)。在80℃加热混合物过夜，在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。通过过滤除去所得沉淀并用乙酸乙酯洗涤。用乙酸乙酯萃取水层三次。用水、盐水洗涤合并的有机层三次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干燥。通过柱色谱(40-60％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质以提供3-[(5-苄基氧基-6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]丙酸甲酯(210.mg，0.552mmol，29.2％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50-7.31(m，5H)，5.35(s，2H)，3.75-3.63(m，5H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H).
步骤3：5-(苄基氧基)-6-硝基吡啶-2-磺酰胺
将四氢呋喃(10mL)加入至3-[(5-苄基氧基-6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]丙酸甲酯(1.141g，3.000mmol)的甲醇(20mL)悬浮液。冷却所得溶液至0℃。以逐滴方式加入甲醇钠(6.000mL，0.5M，于甲醇中，3.000mmol)。室温搅拌混合物15分钟。蒸发混合物至干燥以提供浅褐色固体。然后将该固体悬浮于二氯甲烷(30mL)并向反应混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(400.6mg，3.000mmol)。室温搅拌混合物10分钟。再用N-氯代琥珀酰亚胺(80.12mg，0.6000mmol)装载反应。混合物变澄清。室温搅拌混合物5分钟。在0℃向氨(36mL，0.5M，18.00mmol)中加入所得溶液。室温搅拌混合物30分钟，然后在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干燥以提供黄色固体(342mg)。将粗物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。ESI-MS m/z计算值309.04，实测值310.3(M+1)+；保留时间：1.10分钟(3min运行).
制备86：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物1497)
步骤1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-溴-2，3-二氟-苯甲酰胺
在室温下向4-溴-2，3-二氟-苯甲酸(2.66g，11.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.3mL)溶液中加入二(咪唑-1-基)甲酮(2.7g，17mmol)并在65℃加热反应1小时。在0℃单独向6-氨基吡啶-2-磺酰胺(2.4g，14.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(561mg，14.0mmol)并搅拌10分钟达1小时。将反应冷却回0℃并加入来自上面的加合物并在65℃加热反应1.5小时。冷却反应至室温并用乙酸乙酯稀释并用盐水溶液洗涤。分离有机物，干燥并浓缩以得到残留物，将其用硅胶，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化以得到产物N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-溴-2，3-二氟-苯甲酰胺(3.8g，9.7mmol，86％)。ESI-MS m/z计算值390.94，实测值392.0(M+1)+；保留时间：1.1分钟(3min运行)
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，3-二氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)苯甲酰胺
向在小瓶中的N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-溴-2，3-二氟-苯甲酰胺(700.mg，1.79mmol)、(3-氟-5-异丁氧基-苯基)硼酸(568mg，2.68mmol)和碳酸钾(740mg，5.4mmol)的混合物中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(130.6mg，0.1785mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4.8mL)和水(1.2mL)并在氮气下在100℃搅拌反应混合物16小时。冷却反应混合物，经celite垫过滤并用乙酸乙酯和盐水溶液稀释滤液。分离有机物，经硫酸钠干燥，并浓缩以得到残留物，将其用硅胶使用5-100％乙酸乙酯/二氯甲烷来纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，3-二氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)苯甲酰胺(174mg，0.363mmol，20.3％)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.64-7.53(m，2H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.88-6.81(m，1H)，6.73(dt，J＝10.8，2.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，3.79(d，J＝6.4Hz，2H)，2.07(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).ESI-MS m/z计算值479.11，实测值480.2(M+1)+；LCMS保留时间：1.8分钟(3min运行).
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物1497)
向2，2，4-三甲基吡咯烷(35.41mg，0.3128mmol)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，3-二氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)苯甲酰胺(30.00mg，0.06257mmol)的混合物中加入1-甲基吡咯烷-2-酮(0.3mL)并在190℃加热反应混合物2小时。冷却反应混合物并通过反相HPLC，使用梯度的10-99％乙腈/水(含有5mM甲酸铵)，来纯化以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(化合物1497)(7.6mg，0.013mmol，4.2％)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.03(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，7.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.3，7.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.4，0.8Hz，1H)，6.93-6.82(m，2H)，6.82-6.74(m，2H)，3.92(t，J＝9.4Hz，1H)，3.79(d，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.72(m，1H)，2.23(dd，J＝12.6，7.3Hz，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.87(t，J＝11.7Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，6H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).ESI-MS m/z计算值572.23，实测值573.1(M+1)+；LCMS保留时间：1.77分钟(3min运行).
制备87：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1641)
在回流下搅拌N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(56.79mg，0.1022mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(13.65mg，0.1022mmol)的二氯甲烷(400μL)溶液过夜。在氮气流下蒸发二氯甲烷并将残留物溶于二甲基亚砜并通过制备HPLC色谱，使用梯度的10-99％乙腈/水来纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1641)(18mg，0.030mmol，29.5％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64(dd，J＝8.4，7.3Hz，1H)，7.27-7.18(m，1H)，7.10-6.99(m，2H)，6.93(dt，J＝11.0，2.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，6.54(s，2H)，3.80(d，J＝6.6Hz，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.22(dt，J＝11.5，5.9Hz，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.84(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)，1.57-1.33(m，7H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值589.19257，实测值590.0(M+1)+；保留时间：3.06分钟.
制备88：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1603)
在回流下搅拌N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物946)(40.0mg，0.102mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(13.65mg，0.1022mmol)的二氯甲烷(400μL)溶液3天。通过色谱在硅胶(4g)上，用线性梯度的0-5％甲醇/二氯甲烷直接纯化反应混合物以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1603)(25mg，0.058mmol，57％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，8.27-8.00(m，1H)，7.72-7.54(m，2H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(s，2H)，2.55(s，2H)，2.17(dq，J＝13.0，7.1，6.7Hz，1H)，1.83(dd，J＝11.8，5.6Hz，1H)，1.47(d，J＝7.1Hz，6H)，1.37(t，J＝12.1Hz，1H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值423.1132，实测值424.0(M+1)+；保留时间：1.75分钟.
制备89：N-[(6-乙酰胺基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1652)
用乙酸酐(104.3mg，96.40μL，1.022mmol)处理N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(56.78mg，0.1022mmol)的吡啶(161.7mg，165.3μL，2.044mmol)溶液并加热至45℃达2.5小时。用二甲基亚砜/水的9∶1(v/v)混合物稀释反应混合物并通过制备HPLC色谱纯化以得到N-[(6-乙酰胺基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1652)(22mg，0.036mmol，35％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，10.87(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17-8.05(m，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.51-7.45(m，1H)，7.42(ddd，J＝10.2，2.4，1.3Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(dt，J＝10.7，2.3Hz，1H)，3.83(d，J＝6.6Hz，2H)，2.60(dd，J＝10.2，7.2Hz，1H)，2.52(d，J＝5.3Hz，1H)，2.14(s，4H)，2.07-2.00(m，1H)，1.87(dd，J＝11.8，5.6Hz，1H)，1.59(d，J＝6.0Hz，6H)，1.41(t，J＝12.1Hz，1H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H)，0.77(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值597.2421，实测值598.0(M+1)+；保留时间：2.83分钟.
制备90：N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-6-氯-2-(3-氟-5-异丁氧基苯基)烟酰胺
在氮气下加热N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-2，6-二氯烟酰胺(2.6g，7.4mmol)和2-(3-氟-5-异丁氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.3g，7.7mmol)在12mL N，N-二甲基甲酰胺和3mL水中的混合物至70℃达30分钟，然后向反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.20g，0.17mmol)和碳酸钠(4.8g，45mmol)。在70℃搅拌混合物18小时，然后通过硅胶色谱，用梯度的40-100％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化。在反相HPLC上进一步纯化产物并分离为白色固体形式的N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-6-氯-2-(3-氟-5-异丁氧基苯基)烟酰胺(0.37g，0.77mmol，14％).1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.11(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.81(d，J＝9.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，3.87(d，J＝6.5Hz，2H)，2.02(m，1H)，1.00(d，J＝6.5Hz，6H)ppm.LC-MS：(M+H)+＝479.1
制备91：N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-6-氯-6′-异丙氧基-[2，3′-联吡啶]-3-甲酰胺
在氮气下在70℃加热磺酰胺N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-2，6-二氯烟酰胺(2.1g，6.0mmol)和2-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.7g，6.6mmol)在12mL N，N-二甲基甲酰胺和3mL水中的混合物20分钟并加入四(三苯基膦)钯(0)(0.15g，0.13mmol)和碳酸钠(1.9g，18mmol)。在70℃搅拌混合物19小时。蒸发反应混合物至干燥并通过硅胶色谱，使用梯度的40-100％乙酸乙酯/己烷纯化粗产物。在反相HPLC上进一步纯化产物并分离为白色固体形式的N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-6-氯-6′-异丙氧基-[2，3′-联吡啶]-3-甲酰胺(0.72g，1.6mmol，27％).1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ8.33(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(m，3H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，5.27(m，1H)，l.32(d，J＝6.3Hz，6H)ppm.
制备92：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1436)
将N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-6-氯-6′-异丙氧基-[2，3′-联吡啶]-3-甲酰胺(0.050g，0.11mmol)和氟化铯(0.085g，0.56mmol)合并在二甲基亚砜(0.5mL)中。在150℃搅拌反应混合物16小时。向反应混合物中加入(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(0.0379g，0.335mmol)并在150℃搅拌混合物10小时。通过反相HPLC，使用梯度的10-99％乙腈/水纯化粗产物以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1436)(0.0026g，0.0050mmol，4.5％)。ESI-MS m/z计算值424.2，实测值525.3(M+1)+；保留时间：1.89分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1409)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-6-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1385)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-6-[(4R)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1491)。
制备93：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1564)
向小瓶中加入[(2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(4.186mg，0.005270mmol)、二-叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦(2.238mg，0.005270mmol)、六氰基高铁(II)酸钾三水合物(22.26mg，0.05270mmol)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物852)(44.7mg，0.1054mmol)并用氮气净化小瓶。向反应混合物中加入脱氧二噁烷(500μL)和碳酸钾溶液(263.6μL，0.05M，0.01318mmol)，用氮气净化顶部空间并在100℃搅拌密封小瓶1小时。通过反相HPLC，使用梯度的10-99％乙腈/水纯化粗产物以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1564)(1.8mg，0.0043mmol，4.1％)ESI-MS m/z计算值414.1474，实测值415.2(M+1)+；保留时间：1.49分钟.
制备94：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-羟基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1430)
在氮气净化的烧瓶中，将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1254)(17.5mg，0.0306mmol)溶于二氯甲烷(1.577mL)。冷却混合物至-78℃，并向反应混合物中以逐滴方式加入三溴化硼(811.2mg，306.1μL，1M，0.3061mmol)。使混合物缓慢升至室温。在环境温度下搅拌混合物过夜。向冰(～5mL)中加入反应混合物。分离层并用二氯甲烷萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩，并通过反相HPLC，使用梯度的1-99％乙腈(于5mM盐酸水溶液中)纯化。在硅胶上，使用二氯甲烷作为洗脱剂进一步纯化化合物，以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-羟基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1430)(3.2mg，0.0057mmol，19％)，其为灰白色固体。ESI-MS m/z计算值557.2108，实测值558.3(M+1)+，保留时间：1.84分钟.
制备95：4-溴-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)苯甲酸
步骤1：4-溴-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)苯甲腈
在140℃微波辐射4-溴-2-氟-苯甲腈(1.2g，6.0mmol)、2，4，6-三甲基苯酚(780mg，6.1mmol)、碳酸钾(2.50g，18.1mmol)和二甲基亚砜(9.0mL)的混合物2小时。加入水(20mL)并搅拌所得混合物5分钟。过滤所得悬浮液并用水洗涤固体并在50℃在真空下干燥16小时以产生4-溴-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)苯甲腈(1.8g，95％)，其为褐色固体。1H NMR(CDCl3，250MHz)：7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(s，2H)，6.61(s，1H)，2.33(s，3H)，2.10(s，6H)ppm.
步骤2：4-溴-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)苯甲酸
将4-溴-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)苯甲腈(1.8g，9.0mmol)悬浮于乙醇(6mL)和水(12mL)，其含有氢氧化钠(3.0g，75mmol)。在90℃搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入盐酸(6M，13mL)，然后加入水(20mL)并搅拌悬浮液10分钟，过滤并用水然后用己烷洗涤以产生4-溴-2-(2，4，6-三甲苯基氧基)苯甲酸，其为灰白色固体(1.7g，5.1mmol，57％)。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(s，2H)，6.41(s，1H)，2.28(s，3H)，2.02(s，6H)ppm.
制备96：6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-磺酰胺
步骤1：2-苄基硫烷基-6-氯-4-甲基吡啶
将2，6-二氯-4-甲基-吡啶(4.74g，29.3mmol)溶于四氢呋喃(47.40mL)，其含有苯甲硫醇(3.634g，3.435mL，29.26mmol)并向反应混合物中加入2-甲基丙-2-醇盐(钠离子(1))(29.26mL，2M，58.52mmol)。搅拌反应16小时并在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。使用粗物质而不进行进一步纯化。2-苄基硫烷基-6-氯-4-甲基-吡啶(6.91g，27.7mmol，94.5％)ESI-MS m/z计算值249.0379，实测值250.0(M+1)+；保留时间：0.78分钟.
步骤2：6-氯-4-甲基吡啶-2-磺酰胺
在盐水冰浴中冷却2-苄基硫烷基-6-氯-4-甲基-吡啶(6.87g，27.5mmol)在二氯甲烷(41.22mL)、水(13.74mL)和盐酸水溶液(2.751mL，1M，2.751mmol)中的两相混合物(注：加入盐酸水溶液以避免加入氯气时另外延迟的放热)。经1小时使氯气(7.800g，110.0mmol)鼓泡通过溶液(间隔2分钟3次)。在0℃搅拌反应。1.5小时(通过UPLC监测反应)后，将反应滴加入冰浴冷却的氢氧化铵溶液(41.32mL，28％w/v，330.1mmol)。使反应升至室温并搅拌15分钟。在乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)之间分配反应混合物。分离有机物，并用乙酸乙酯(60mL份)萃取水层两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。用二氯甲烷(30mL)研磨所得固体并过滤。用最少的二氯甲烷洗涤固体以得到6-氯-4-甲基-吡啶-2-磺酰胺，其为灰白色固体(3.18g，15.4mmol，56.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(dd，J＝1.3，0.7Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.59(s，2H)，2.45(s，3H).ESI-MS m/z计算值205.99167，实测值206.9(M+1)+；保留时间：0.3分钟.
步骤3：6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-磺酰胺
将6-氯-4-甲基吡啶-2-磺酰胺(500.mg，2.42mmol)溶于甲醇钠/甲醇(2.537g，2.615mL，25％w/v，12.10mmol)并在65℃加热。1小时后，所有起始物质消失并且形成两个产物。在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配反应混合物。分离有机物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。通过硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，来纯化粗产物以得到6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-磺酰胺(126mg，0.623mmol，25.7％)ESI-MS m/z计算值202.04121，实测值203.0(M+1)+；保留时间：0.32分钟.
制备97：6-氨基-4-甲基吡啶-2-磺酰胺
将6-氯-4-甲基吡啶-2-磺酰胺(500.mg，2.42mmol)溶于氢氧化铵水溶液(3.029mL，28％w/v，24.20mmol)并在微波反应器中在150℃照射1小时。蒸发反应并用水和甲醇洗涤固体以除去过量氢氧化铵。所得固体为产物和起始物质的混合物。将混合物用于下一步而不进行进一步纯化。6-氨基-4-甲基吡啶-2-磺酰胺(200.mg，1.07mmol，44.2％)ESI-MS m/z计算值187.04155，实测值188.0(M+1)+；保留时间：0.21分钟.
制备98：4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
步骤1：3，3，5-三甲基-5-三甲基甲锡烷基-环己酮
在-20℃向搅拌的三甲基(三甲基甲锡烷基)甲锡烷(3.555g，2.250mL，10.85mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入甲基锂(4.964g，6.781mL，1.6M，10.85mmol)并在-20℃搅拌混合物15分钟。然后缓慢加入3，5，5-三甲基环己-2-烯-1-酮(1.00g，7.24mmol)并使反应混合物升至0℃，搅拌30分钟，然后用甲醇(695.6mg，879.4μL，21.71mmol)淬灭。使反应混合物升至室温并用水稀释然后用乙醚萃取两次。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓缩至黄色油状物，将其通过硅胶色谱，使用100％己烷作为洗脱剂，然后使用100％二氯甲烷作为洗脱剂来纯化以产生3，3，5-三甲基-5-三甲基甲锡烷基-环己酮(2.01g，6.63mmol，91.7％)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.59-2.45(m，1H)，2.21-2.12(m，3H)，1.92(d，J＝14.2Hz，1H)，1.59(d，J＝14.2Hz，1H)，1.28(s，3H)，1.07(s，3H)，1.00(s，3H)，0.13(d，J＝1.1Hz，1H)，0.07(s，9H)，0.01(d，J＝1.1Hz，1H).
步骤2：2，2，4，4-四甲基环戊酮
在氮气氛下在0℃向搅拌的3，3，5-三甲基-5-三甲基甲锡烷基-环己酮(4.17g，13.8mmol)的二氯甲烷(79.23mL)溶液中加入(逐滴)四氯化钛(2.610g，2.183mL，13.76mmol)，加入时出现深褐色。添加完成后，反应混合物为褐色悬浮液，在0℃将其搅拌20分钟，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭(小心：气体逸出，反应变为双相的，紫色悬浮液作为水层)。用二氯甲烷萃取所得混合物两次，干燥(硫酸镁)，过滤并小心浓缩至透明油状物。通过硅胶色谱，用100％洗脱，来纯化得到2，2，4，4-四甲基环戊酮(1.67g，11.9mmol，86.6％)，其为透明油状物。
步骤3：4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
向2，2，4，4-四甲基环戊酮(1.67g，11.9mmol)中加入四氢呋喃(16.70mL)并冷却反应至-78℃。搅拌反应10分钟并滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(14.29mL，1M，14.29mmol)并在-78℃搅拌反应1小时。滴加溶于四氢呋喃(12.5mL)中的1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(5.105g，14.29mmol)并使反应升至室温并搅拌16小时。用饱和氯化钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并蒸发至橙色糖浆状物。将粗橙色糖浆状物加入至双(频哪醇合)二硼(4.535g，17.86mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(871.5mg，1.191mmol)和乙酸钾(3.507g，35.73mmol)的二甲基甲酰胺(16.70mL)混合物。用氮气净化反应并加热至65℃达16小时。用饱和氯化钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥。通过硅胶色谱使用梯度的100％己烷至40％乙酸乙酯/己烷纯化粗产物得到4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(651mg，2.60mmol，21.8％)，其为白色固体。
制备99：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2492)(异构体1)(化合物2374)(异构体2)
步骤1：2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(5.077g，15.53mmol)溶于乙醇(50.26mL)并滴加亚硫酰氯(2.218g，1.360mL，18.64mmol)。缓慢加热所得溶液至76℃(回流)并在76℃搅拌5小时。浓缩淡褐色溶液以除去溶剂。将粗残留物再溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。用乙酸乙酯萃取水相两次。用饱和盐水萃取合并的有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱使用梯度的100％己烷至100％乙酸乙酯纯化得到2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(3.64g，10.3mmol，66.6％)，其为白色固体。
步骤2：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯
在150℃在密封容器中加热2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(841.8mg，2.393mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(598.7mg，2.393mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(525.3mg，0.7179mmol)和碳酸钠(760.9mg，7.179mmol)的二噁烷(10.77mL)和水(1.196mL)混合物16小时。过滤反应并用乙酸乙酯洗涤固体。蒸发提取物并通过硅胶色谱使用梯度的100％己烷至25％乙酸乙酯/己烷纯化残留物以得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯(460.3mg，1.047mmol，43.75％)，其为浅黄色固体。
步骤3：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸
在50℃搅拌6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯(460.3mg，1.047mmol)和氢氧化钠(2.617mL，1M，2.617mmol)的四氢呋喃(2.606mL)和水(2.606mL)溶液6.5小时。冷却反应至室温然后用1M盐酸中和并用乙酸乙酯萃取两次。经硫酸钠干燥合并的提取物并蒸发以得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸(389.1mg，0.9455mmol，90.32％)，其为黄色针状物。
步骤4：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酸
在微波小瓶中合并6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸(389.1mg，0.9455mmol)、氢氧化钯(79.67mg，0.5673mmol)和甲酸铵(1.192g，18.91mmol)的乙醇(10mL)混合物并加热至85℃达3小时。冷却反应混合物至室温，未加盖，加入甲酸铵(1.192g，18.91mmol)和氢氧化钯(79.67mg，0.5673mmol)，使氮气鼓泡通过溶液2分钟，给小瓶加盖并返回85℃微波反应器另外4小时。通过celite过滤反应，用甲醇洗脱，并减压浓缩。然后用1N盐酸水溶液稀释混合物并用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至澄清油状物，其中存在一些白色固体。通过硅胶色谱使用梯度的100％二氯甲烷至20％甲醇/二氯甲烷，然后20％甲醇/乙酸乙酯纯化粗物质，得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酸(52.3mg，0.126mmol，13.4％)，其为白色固体。
步骤5：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2492)(异构体1)(化合物2374)(异构体2)
在45℃搅拌6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酸(52.0mg，0.126mmol)和羰基二咪唑(30.58mg，0.1886mmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液90分钟。然后加入已在45℃搅拌45分钟的单独的6-氨基吡啶-2-磺酰胺(43.54mg，0.2514mmol)和氢化钠(10.06mg，0.2514mmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液并在45℃搅拌所得混合物2小时。过滤反应并使用反相HPLC-MS方法纯化，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)，由Phenomenex销售(pn：00C-4252-U0-AX)，和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝乙腈，流速＝50mL/min，注射体积＝950μL和柱温＝25℃)，得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2492)(异构体1)(化合物2374)(异构体2)盐酸盐(51mg，0.084mmol，67％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，7.91(dd，J＝20.4，8.2Hz，2H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51(d，J＝9.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(d，J＝10.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，2H)，3.86(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(dd，J＝12.2，6.5Hz，1H)，2.55(d，J＝12.3Hz，1H)，2.06(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.63(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)，1.50(d，J＝13.0Hz，1H)，1.39(d，J＝12.9Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.08-0.93(m，9H)，0.80(s，3H)，0.69(s，3H).ESI-MS m/z计算值568.25195，实测值569.3(M+1)+；保留时间：2.4分钟.
制备100：4，4，5，5-四甲基-2-[(5S)-3，3，5-三甲基环己烯-1-基]-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
步骤1：(5R)-3，3，5-三甲基环己酮
向用氮气净化的圆底烧瓶中加入乙酸铜(II)(14.53mg，0.08000mmol)、[(4S)-4-[5-双(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯基)膦基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-双(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯基)膦(47.34mg，0.04000mmol)和甲苯(27.64mL)。在室温下搅拌反应90分钟。加入聚甲基氢硅氧烷(4.8mL)并在室温下搅拌反应30分钟。然后滴加3，5，5-三甲基环己-2-烯-1-酮(5.528g，6.009mL，40.00mmol)并在室温下搅拌反应90分钟。将反应倾入3M氢氧化钠溶液并剧烈搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取粗反应并经硫酸钠干燥。除去溶剂，并将粗产物用于下一步而不进行进一步纯化以得到(5R)-3，3，5-三甲基环己酮(5.1g，36mmol，91％)，其为苍白油状物ESI-MS m/z计算值140.12012，实测值141.2(M+1)+；保留时间：1.44分钟。
步骤2：4，4，5，5-四甲基-2-[(5S)-3，3，5-三甲基环己烯-1-基]-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
向粗(5R)-3，3，5-三甲基环己酮(2.85g，20.3mmol)中加入四氢呋喃(28.50mL)并冷却反应至-78℃。搅拌反应10分钟并滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(24.38mL，1M，24.38mmol)，并在-78℃搅拌反应1小时。滴加溶于四氢呋喃(20mL)中的1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(8.710g，24.38mmol)，并使反应升至室温并搅拌16小时。用盐水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并蒸发至黄色油状物。将粗乙烯基三氟甲磺酸酯用于下一步而不进行进一步纯化。将粗乙烯基三氟甲磺酸酯加入至双(频哪醇合)二硼(7.740g，30.48mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1.487g，2.032mmol)、乙酸钾(5.983g，60.96mmol)的N.N-二甲基甲酰胺(28.50mL)混合物。用氮气净化反应并加热至65℃达16小时。用盐水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并蒸发。通过硅胶色谱，使用梯度的0-40％乙酸乙酯/己烷纯化粗产物以产生4，4，5，5-四甲基-2-[(5S)-3，3，5-三甲基环己烯-1-基]-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.2g，8.8mmol，43％)，其为区域异构体混合物。ESI-MS m/z计算值250.2104，实测值251.6(M+1)+；保留时间：2.17分钟
制备101：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[(1S，2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1575)
步骤1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[(1S，2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1575)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[(1R，2R)-2-(甲氧基甲基)环丙基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
向微波小瓶中加入N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物852)三氟乙酸盐(100mg，0.186mmol)、[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(6.3mg，0.0093mmol)和二噁烷(600μL)。用氮气净化反应2分钟并加入反式2-[(1S，2S)-2-(甲氧基甲基)环丙基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(68.99mg，0.325mmol)，然后加入2M碳酸钾水溶液(279μL，2M，0.558mmol)。然后在微波反应器经16小时照射反应至120℃。冷却反应混合物，过滤，然后通过反相制备色谱使用C18柱，和HPLC-MS方法使用1-99乙腈/水(含有5mM盐酸)直接纯化以得到两个化合物，化合物1(2.26mg，0.0044mmol，2.39％)ESI-MS m/z计算值473.2097，实测值474.2(M+1)+；保留时间：1.13分钟.化合物2(0.86mg，0.0018mmol，0.97％)ESI-MSm/z计算值473.2097，实测值474.2(M+1)+；保留时间：1.26分钟，其为浅黄色固体。
制备102：N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸
将6-氯-2-氟-吡啶-3-甲酸(1.50g，8.545mmol)和(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(盐酸)(1.534g，10.25mmol)合并在DMSO(4.500mL)中。加入碳酸钾(2.362g，17.09mmol)。注：在混合时观察到大量气泡。密封反应混合物并在90℃加热过夜。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用0.5N HCl水溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩至黄色油状物。为了除去任何残留溶剂，对油进行氮气流1小时，产生结晶固体。将产物用于下一步而不进行进一步纯化。ESI-MS m/z计算值268.09787，实测值269.2(M+1)+；保留时间：1.49分钟
步骤2：N-[(3S)-1-[[6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸(1.61g，5.99mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，升至40℃并加入N-(氧代亚甲基)氨磺酰氯(1.017g，625.5μL，7.189mmol)。注：在添加时观察到大量气泡。在40℃搅拌3分钟后，加入另外的二氯甲烷(10mL)，然后加入N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.80g，15.0mmol)。观察到冒泡。在40℃搅拌过夜后，用EtOAc(75mL)稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱：0-40％EtOAc/己烷梯度，在80克硅胶柱上分离产物。获得N-[(3S)-1-[[6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(965mg，1.87mmol，31.2％)，其为浅褐色泡沫状固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，3.96(s，1H)，3.65-3.45(m，3H)，3.14(dd，J＝9.7，5.9Hz，1H)，3.03(t，J＝10.3Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.33(s，1H)，2.04(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，1.92(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，1.78(dd，J＝12.6，6.9Hz，1H)，1.54(d，J＝6.1Hz，6H)，1.38(s，9H)，1.01(d，J＝6.3Hz，3H)，0.83(s，1H).ESI-MS m/z计算值515.1969，实测值516.4(M+1)+；保留时间：0.77分钟.
步骤3：N-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将N-[(3S)-1-[[6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.1938mmol)溶于CH2Cl2(1mL)，并加入TFA(1mL，12.98mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟。在减压下除去挥发物。将粗产物用于下一步而不进行进一步纯化。
制备103：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(叔丁基氨基甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2568)
在0℃在氮气下向搅拌的N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(盐酸(2))(27mg，0.037mmol)的无水二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入三乙胺(50μL，0.3587mmol)和2-异氰酸酯基-2-甲基-丙烷(8.0mg，0.081mmol)。在环境温度下搅拌黄色溶液2小时。在减压下除去挥发物并通过反相HPLC纯化残留物以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(叔丁基氨基甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2568)(盐酸(1))(9.2mg，0.015mmol，41％)ESI-MS m/z计算值569.27844，实测值570.4(M+1)+；保留时间：1.3分钟
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[1-(环己基氨基甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2520)
制备104：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(2，2-二甲基丁酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2612)
在0℃在氮气下向搅拌的N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(盐酸(2))(27mg，0.037mmol)的无水二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入三乙胺(50.μL，0.36mmol)和2，2-二甲基丁酰氯(11mg，0.082mmol)。在环境温度下搅拌黄色溶液2小时。在减压下除去挥发物并通过反相HPLC纯化残留物以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(2，2-二甲基丁酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2612)(盐酸(1))(6.7mg，0.011mmol，27％)ESI-MS m/z计算值568.2832，实测值569.7(M+1)+；保留时间：1.44分钟
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(3-氯苯甲酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1984)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(1-哌啶基磺酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1942)，
N-[[6-[(2-苯基乙酰基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-6-[1-(2-苯基乙酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2243)，
N-[6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基甲酸异丙酯(化合物2624)，
5-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸异丙酯(化合物2622)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(3，3-二甲基丁酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2650)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[1-(2-环己基乙酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2596)，
4-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-2-叔丁基-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸异丙酯(化合物2027)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[1-(2-苯基乙酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2417)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[1-(3，3-二甲基丁酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2344)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[1-(2-环己基乙酰基)-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2633)和，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-异丁基磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1882)
制备105：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2281)
向4mL小瓶中加入NaH(10.mg，0.25mmol)、(3R)-四氢呋喃-3-醇(27.63mg，25.19μL，0.3136mmol)和DMSO(800μL)。在环境温度下搅拌混合物2分钟。然后向小瓶中加入N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-5-氟-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(盐酸(1))(30.mg，0.063mmol)并在150℃搅拌反应2小时。过滤反应混合物并通过制备HPLC(1-99％乙腈，经30分钟，含5mM HCl改性剂)纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-6-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2281)(盐酸(1))(9mg，0.02mmol，30％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.41(s，2H)，5.55-5.48(m，1H)，3.94-3.83(m，2H)，3.83-3.76(m，2H)，2.56(d，J＝10.6Hz，1H)，2.44(t，J＝8.7Hz，1H)，2.32-2.16(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.84(dd，J＝11.8，5.6Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.44(s，3H)，1.37(t，J＝12.0Hz，1H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值493.1795，实测值494.3(M+1)+；保留时间：1.08分钟
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[(1R)-1，2-二甲基丙氧基]-5-氟-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2020)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-环己基乙氧基)-5-氟-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1730)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-6-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2056)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-环戊基乙氧基)-5-氟-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1966)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-6-(1-四氢吡喃-4-基乙氧基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1891)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(环戊氧基)-5-氟-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2100)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-5-氟-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2586)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-6-[1-(4-吡啶基)乙氧基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2212)
制备106：6-叔丁基-N-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2724)(异构体1)(化合物2428)(异构体2)
将6-(叔丁基)-N-((6-氯吡啶-2-基)磺酰基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(100.mg，0.215mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(59.6mg，0.431mmol)溶于无水二甲基亚砜(1mL)，然后向反应混合物中加入碳酸铯(210mg，0.645mmol)。在130℃加热所得混合物24小时并冷却至室温。加入水(10mL)和盐酸水溶液(1N)直至溶液pH值为约2。用乙酸乙酯萃取反应溶液，并用盐水洗涤提取物，经硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂。通过反相HPLC，使用梯度的0.1％三氟乙酸/水和0.1％三氟乙酸/乙腈纯化所得残留物。冻干级分以得到6-叔丁基-N-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2724)(异构体1)(化合物2428)(异构体2)(35.2mg，0.0621mmol，28.9％).MS(ESI，m/z)：[M+H]+567.3.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
N-[[6-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1704)，
N-[[6-(3-苯基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1708)，
N-[[6-[甲基(丙基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1711)，
N-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1717)，
N-[(6-叔丁氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1718)，
N-[[6-(3-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1719)，
N-[[6-(2-氰基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1720)，
N-[[6-(4-异丙基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1722)，
N-[[6-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1733)，
N-[[6-(吡咯烷-3-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1734)，
N-[[6-(4-乙酰基-2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1744)，
N-[[6-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1749)，
N-[[6-(1-萘基氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1751)，
N-[(6-丙-2-炔氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1753)，
N-[[6-(3-苯基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1755)，
N-[[6-(4-叔丁基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1756)，
N-[[6-[4-(二甲基氨基)苯胺基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1757)，
N-[[6-(3，4-二甲氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1761)，
N-[[6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1764)，
N-[[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1767)，
N-[[6-[(2，5-二氟苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1770)，
4-[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物1773)，
N-[[6-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1775)，
N-[[6-(3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-2H-喹啉-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1776)，
N-[[6-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1777)，
N-[[6-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1778)，
N-[[6-(3-乙炔基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1782)，
N-[[6-(2，4，5-三氟苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1796)，
N-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1798)，
N-[[6-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1800)，
N-[[6-[3-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1805)，
N-[[6-(2，4-二氯苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1806)，
N-[[6-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1813)，
N-[[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1814)，
N-[[6-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1816)，
N-[[6-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1823)，
N-[[6-(8-喹啉基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1826)，
N-[[6-[苄基(甲基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1827)，
N-[[6-(3-乙氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1828)，
N-[[6-(3-氯-4-氟-苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1831)，
N-[[6-(1，3，4，9-四氢吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1833)，
N-[[6-(环戊氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1834)，
N-[(6-异吲哚啉-2-基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1838)，
N-[[6-(3-氯苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1841)，
N-[[6-[(1R)-1-苯基乙氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1842)，
N-[[6-[(4-乙基-2-吡啶基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1862)，
N-[[6-(噻唑-2-基甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1865)，
N-[[6-[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1870)，
N-[[6-(2-氯苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1872)，
N-[[6-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1874)，
N-[[6-(7-喹啉基氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1875)，
N-[[6-[(1-乙酰基吲哚啉-5-基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1877)，
N-[[6-[3-(N-甲基苯胺基)丙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1879)，
N-[[6-[(E)-丁-2-烯氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1881)，
N-[[6-(3-甲基环戊氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1884)，
N-[[6-(p-甲苯基甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1892)，
N-[[6-(2-甲基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1898)，
N-[[6-[(2-氯-4-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1899)，
N-[[6-(4-异丙基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1902)，
N-[[6-(1-苯基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1905)，
N-[[6-(2，3-二氯苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1906)，
N-[[6-(环己氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1908)，
N-[[6-(二氢化茚-5-基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1909)，
N-[[6-(1-苯基乙氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1917)，
N-[[6-(1-环己基乙氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1919)，
N-[[6-(4-乙氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1924)，
N-[[6-(3-叔丁基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1926)，
N-[[6-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1929)，
N-[[6-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1932)，
N-[[6-(3-异喹啉基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1933)，
N-[[6-(1-甲基环戊氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1936)，
N-[[6-[4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1937)，
N-[[6-(苄基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1938)，
N-[[6-(四氢吡喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1939)，
N-[[6-[(3-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1940)，
N-[[6-(2-氯-5-氟-苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1941)，
N-[[6-(3-乙酰基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1949)，
N-[[6-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1953)，
N-[(6-四氢化萘-5-基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1955)，
N-[[6-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1957)，
N-[[6-(2-甲氧基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1959)，
N-[[6-[(2-甲氧基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1965)，
N-[[6-[(2，4-二氯苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1968)，
N-[[6-[(4-叔丁基环己基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1971)，
N-[[6-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1972)，
N-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1977)，
N-[[6-[甲基(苯乙基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1978)，
N-[[6-[(2-氯苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1983)，
N-[[6-(4-戊基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1985)，
N-[[6-(1，3-二氢苯并[de]异喹啉-2-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1986)，
N-[[6-(4-苯基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1987)，
N-[[6-(3-甲基环己氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1988)，
N-[[6-(2-喹啉基氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1989)，
N-[[6-(3-噻吩基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1992)，
N-[[6-[[(1R)-1-环己基乙基]氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1996)，
N-[[6-[(6-甲基环己-3-烯-1-基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2001)，
N-[[6-(1H-吲哚-5-基氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2003)，
N-[[6-(2-噻吩基甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2004)，
N-[[6-[甲基-[2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2005)，
N-[[6-(3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-异喹啉-2-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2011)，
N-[[6-[[3-(二甲基氨基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2012)，
N-[[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2013)，
N-[[6-(2-氟苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2015)，
N-[[6-(2-环己基丙氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2019)，
N-[[6-(4-苯基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2023)，
N-[[6-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2024)，
N-[[6-(3，3-二甲基丁氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2025)，
N-[[6-(环戊基甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2026)，
N-[[6-(3-甲基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2030)，
N-[[6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2032)，
N-[[6-(3，3-二甲基环己氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2038)，
N-[[6-(3，4-二甲氧基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2041)，
N-[[6-[环丙基甲基(甲基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2044)，
N-[[6-[1-(1-萘基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2049)，
N-[[6-(环戊基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2053)，
N-[[6-[2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2055)，
N-[[6-(1-甲基环庚氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2057)，
N-[[6-(1，7，7-三甲基降莰烷-2-基)氧基-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2059)，
3-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物2060)，
N-[[6-(3，4-二氯苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2061)，
N-[[6-[(3-氯苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2064)，
N-[[6-(2-吡啶基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2068)，
N-[[6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2072)，
N-[[6-(5-喹啉基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2074)，
N-[(6-异戊基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2075)，
N-[[6-(4-氰基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2076)，
N-[[6-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]氧基-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2078)，
N-[[6-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2082)，
N-[[6-(2-叔丁基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2083)，
N-[[6-[4-(1-哌啶基)苯胺基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2087)，
N-[[6-[(2-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2090)，
N-[[6-(2-苯基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2094)，
N-[[6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2098)，
N-[[6-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2099)，
N-[[6-(4-氟苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2102)，
N-[[6-(2，4，6-三氟苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2106)，
N-[[6-(4-苄基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2107)，
N-[[6-(3-异丙基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2108)，
N-[[6-[(1S，2S)-2-甲基环戊氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2109)，
N-[[6-[(1-苯基吡唑-4-基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2111)，
N-[[6-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-3-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2115)，
N-[[6-(3-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2116)，
N-[[6-[(4-吡唑-1-基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2118)，
N-[[6-(4-苯基丁基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2119)，
4-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物2122)，
N-[[6-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2123)，
N-[[6-(1，1-二甲基丁氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2130)，
N-[[6-(四氢呋喃-2-基甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2131)，
N-[[6-(3-甲氧基丙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2135)，
N-[[6-(1-萘基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2136)，
N-[[6-(2-甲基-2-吡咯-1-基-丙氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2137)，
6-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(化合物2140)，
N-[[6-(3-叔丁基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2142)，
N-[[6-[3-(三氟甲氧基)苯胺基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2143)，
N-[[6-(4-氯苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2145)，
N-[[6-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2146)，
N-[(6-环己-2-烯-1-基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2147)，
N-[[6-(2-萘基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2151)，
N-[[6-(3-甲氧基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2152)，
N-[[6-[(4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2160)，
N-[[6-[2-(3-噻吩基)乙氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2161)，
N-[[6-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2165)，
N-[[6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2166)，
N-[(6-丁氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2167)，
N-[[6-[(3-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2168)，
N-[[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2169)，
N-[[6-(4-异丙基环己氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2173)，
N-[[6-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2175)，
N-[[6-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2177)，
N-[[6-(2，5-二甲氧基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2179)，
N-[[6-(2-噻吩基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2181)，
N-[[6-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2182)，
N-[[6-[(1S)-1-苯基乙氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2186)，
N-[[6-[(4-异丙基苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2187)，
N-[[6-(环丁基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2188)，
N-[[6-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2190)，
N-[[6-[(1-甲基吲哚-5-基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2193)，
N-[[6-(1-甲基丁基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2197)，
N-[[6-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2198)，
N-[[6-(异丙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2200)，
N-[[6-(环辛基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2202)，
N-[[6-(2-苯氧基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2206)，
N-[[6-(4-苯基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2208)，
N-[(6-十氢化萘-2-基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2211)，
N-[[6-(4-乙氧基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2214)，
N-[[6-(2，4-二氯苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2217)，
N-[[6-[(2-甲基环己基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2218)，
N-[[6-[1-(甲氧基甲基)丙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2221)，
N-[[6-[4-(1-甲基丁基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2226)，
N-[[6-(2，3-二甲氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2233)，
N-[[6-(4-甲氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2239)，
N-[[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2249)，
N-[[6-(环己基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2250)，
2-[甲基-[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]乙酸叔丁酯(化合物2251)，
N-[[6-(环庚氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2252)，
4-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]哌啶-1-甲酸乙酯(化合物2253)，
N-[[6-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2254)，
N-[(6-吲哚啉-1-基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2255)，
N-[[6-(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2260)，
N-[[6-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2261)，
N-[[6-[2-(4-氯苯基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2262)，
N-[[6-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2263)，
N-[[6-[(3-氯苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2264)，
N-[[6-(1-萘基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2270)，
N-[[6-[(2-氯苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2273)，
N-[[6-(5-异喹啉基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2274)，
N-[[6-(3，5-二氟苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2282)，
N-[[6-[4-(6-甲基-2-吡啶基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2285)，
N-[[6-[(4-叔丁基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2286)，
N-[[6-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2292)，
N-[[6-(3，5-二甲氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2293)，
N-[[6-[(6-甲基-2-吡啶基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2294)，
N-[[6-(3-苄基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2297)，
N-[[6-(2-氯苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2298)，
N-[[6-[(3-氰基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2299)，
N-[[6-(2-乙基丁基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2305)，
N-[[6-[丁基(甲基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2307)，
N-[[6-(2-呋喃基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2308)，
N-[[6-(2，6-二甲氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2309)，
N-[[6-[(2-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2310)，
N-[[6-(4-氨基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2314)，
N-[[6-(3-氰基-4-氟-苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2316)，
N-[(6-环戊-3-烯-1-基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2317)，
N-[[6-[[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2318)，
N-[[6-(3-甲基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2320)，
(3S)-2-[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酸(化合物2321)，
N-[[6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2324)，
N-[[6-(4-乙酰基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2328)，
N-[[6-(2-四氢吡喃-4-基乙氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2329)，
N-[[6-(4-甲基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2330)，
N-[[6-(3-氟苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2332)，
N-[[6-(8-喹啉基氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2333)，
N-[4-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2335)，
N-[[6-(4-甲基环己氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2336)，
N-[[6-(1H-吲哚-4-基氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2338)，
N-[[6-(3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2340)，
N-[[6-(3，4-二氟苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2341)，
N-[[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2342)，
N-[[6-[2-甲氧基乙基(丙基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2343)，
N-[[6-[异戊基(甲基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2346)，
N-[[6-(2，2-二氟乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2350)，
N-[[6-(3-异丙氧基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2353)，
N-[[6-(2-乙氧基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2354)，
N-[[6-(3，5-二甲氧基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2357)，
N-[[6-[2-(2-吡啶基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2359)，
N-[[6-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2365)，
N-[[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2371)，
N-[[6-[(3-氯苯基)甲基-甲基-氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2378)，
N-[[6-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2381)，
N-[[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2382)，
N-[[6-[4-(2-二甲基氨基乙基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2383)，
N-[[6-(5-氯吲哚啉-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2385)，
N-[[6-(3-乙酰胺基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2387)，
N-[[6-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2389)，
N-[[6-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2390)，
N-[[6-(m-甲苯基甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2391)，
N-[[6-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2393)，
N-[[6-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2396)，
N-[[6-[2-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2397)，
N-甲基-N-[2-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2400)，
N-[[6-[(3，4-二氯苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2402)，
N-[[6-[(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2407)，
N-[[6-[1-(2-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2408)，
N-[[6-[(3-氟苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2409)，
N-[[6-(2，2-二甲基丙氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2412)，
N-[[6-[(4-异丙基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2415)，
N-[[6-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2420)，
N-[[6-[(3，5-二氟苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2421)，
N-[[6-(4-己基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2423)，
N-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2428)，
N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2430)，
N-[[6-(3-乙酰胺基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2433)，
N-[[6-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2434)，
N-[4-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2439)，
N-[[6-(4-咪唑-1-基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2441)，
1-[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酸甲酯(化合物2442)，
N-[[6-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2443)，
N-[[6-(3-喹啉基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2449)，
N-[[6-[2-(4-哌啶基)乙氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2452)，
N-[[6-(4-氟-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2453)，
N-[[6-(4-甲基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2460)，
N-[[6-(3-氯苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2461)，
N-[[6-[(3，5-二氟苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2462)，
N-[(6-吗啉代-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2464)，
N-[[6-[2-(3-甲氧基苯基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2465)，
N-[[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2466)，
N-[[6-[(1R)-1-甲基-2-苯基-乙氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2470)，
N-[[6-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2476)，
N-[[6-(3-氰基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2484)，
N-[[6-(2-异丙基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2486)，
1-[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酸乙酯(化合物2488)，
3-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]苯甲酸甲酯(化合物2493)，
3-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]丙酸叔丁酯(化合物2495)，
N-[[6-[2-(p-甲苯基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2502)，
N-[[6-(5-氯-2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2503)，
N-[[6-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2504)，
4-[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸甲酯(化合物2506)，
N-[[6-(3-呋喃基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2507)，
N-[(6-苯氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2509)，
N-[[6-(2，6-二氟苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2513)，
N-[[6-[3-(二甲基氨基)苯胺基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2517)，
N-[[6-(7-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2518)，
N-[[6-(1-氧代四氢化萘-6-基)氧基-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2523)，
N-[[6-[(4-氟苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2524)，
N-[[6-(3-乙氧基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2526)，
N-[(6-丙氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2528)，
N-[[6-(3-丁氧基丙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2529)，
N-[[6-[4-(二乙基氨基)苯胺基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2531)，
N-[[6-[(3，4-二氟苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2533)，
N-[[6-(甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2535)，
(2R)-1-[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(化合物2536)，
N-[(3R)-1-[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2537)，
N-[[6-(4-噁唑-5-基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2546)，
N-[[6-[3-(3-甲基吡唑-1-基)丙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2550)，
N-[[6-(3-甲氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2551)，
N-[(6-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2561)，
N-[[6-(4-吡咯-1-基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2563)，
N-[[6-[4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2565)，
N-[[6-(3-乙酰基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2569)，
N-[[6-(3-氯-4-甲氧基-苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2571)，
N-[[6-(3-甲基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2572)，
N-[[6-(环丙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2574)，
N-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2579)，
N-[[6-(5-氟异吲哚啉-2-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2580)，
N-[[6-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2585)，
N-[[6-(2-氯-5-氟-苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2591)，
N-[[6-(色满-3-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2595)，
N-[[6-(2-呋喃基甲基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2597)，
N-[[6-(5-氯-2-氟-苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2598)，
N-[[6-[(3-吡咯-1-基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2600)，
N-[[6-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2601)，
N-[[6-(2-丙氧基乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2602)，
N-[[6-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2609)，
N-[[6-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2610)，
N-[[6-(2-萘基氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2611)，
N-[(6-乙氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2617)，
N-[[6-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2618)，
N-[(6-苄基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2619)，
N-[[6-(4-丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2620)，
N-[[6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2621)，
N-[[6-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2625)，
N-[[6-(4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2627)，
N-[[6-(2-环戊基乙氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2630)，
N-[[6-[2-(2-氯苯基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2632)，
N-[[6-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2637)，
N-[(6-苯胺基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2639)，
N-[[6-[(2，3-二氟苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2640)，
N-[[6-[4-(三氟甲基)-1-哌啶基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2641)，
N-[[6-[2-(4-乙氧基苯基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2642)，
N-[[6-[(2-甲基-8-喹啉基)氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2643)，
N-[[6-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2645)，
N-[[6-(3-甲基丁-2-烯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2648)，
N-[[6-(2，4，6-三氟苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2654)，
N-[[6-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2656)，
N-[[6-(2-氰基苯胺基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2659)，
N-[[6-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2747)，
N-[[6-[2-(4-吡啶基)乙基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2746)，
N-[[6-(2-氨基乙氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2754)，
N-[(6-丁-2-炔氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2753)，
N-[[6-[3-甲氧基丙基(甲基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2745)，
N-[[6-(4-甲氧基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2743)，
N-[[6-(1-氧代二氢化茚-5-基)氧基-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2744)，
N-[[6-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2742)，
N-[[6-(4-乙酰基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2741)，
N-[[6-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2740)，
N-[[6-[[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2757)，
4-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氧基]苯甲酸甲酯(化合物2739)，
N-[[6-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2738)，
N-[[6-(4-叔丁氧基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2751)，
N-[[6-[异丁基(甲基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2758)，
N-[[6-(二乙基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2737)，
N-[[6-(3-氰基苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2736)，
N-[[6-[异丙基(甲基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2735)，
N-[4-[[6-[[2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-羰基]氨磺酰基]-2-吡啶基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2755)，
N-[[6-[2-(3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2752)，
N-[[6-[2-(1-哌啶基)苯氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2750)，
N-[[6-(2-甲基-1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2759)，
N-[[6-[环丙基甲基(丙基)氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2734)，
N-[[6-[(2，5-二甲氧基苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2733)，
N-[(6-苯乙基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2732)，
N-[[6-(2，3-二氯苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2731)，
N-[[6-(3-氯-5-氟-苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2730)，
N-[[6-[(2-氯苯基)甲基-甲基-氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2756)，
N-[(6-色满-4-基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2749)，
N-[[6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2729)，
N-[[6-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2728)，
6-叔丁基-N-[(6-异戊基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2727)，
N-[[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2725)，
N-[[6-[(E)-丁-2-烯氧基]-2-吡啶基]磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2726)，
6-叔丁基-N-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2723)，
N-[[6-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2662)，和
N-[[6-(3，5-二氯苯氧基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2663)。
制备107：N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-苯基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2445)
步骤1：2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺
将2-氯吡啶-3-磺酰氯(5.00g，23.6mmol)溶于氨/甲醇(16.8mL，7M，117.9mmol)并搅拌反应混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物并溶于甲醇钠(24.9mL，25％w/v，115.1mmol)并加热至60℃达两天。蒸发反应混合物并在乙酸乙酯和1N HCl之间分配残留物。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，来纯化粗物质以得到2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(3.12g，70％)。ESI-MS m/z计算值188.02556，实测值189.0(M+1)+；保留时间：0.23分钟
步骤2：2，6-二氯-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺
在45℃搅拌2，6-二氯吡啶-3-甲酸(2.00g，10.4mmol)、亚硫酰氯(7.45g，4.56mL，62.5mmol)和DMF(0.1mL)的混合物5小时。在减压下浓缩反应，将其溶于二氯甲烷(5.30mL)并缓慢加入至在冰浴中冷却的2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(1.96g，10.4mmol)和三乙胺(3.16g，4.36mL，31.3mmol)的二氯甲烷(5.30mL)溶液。搅拌反应混合物过夜，然后用二氯甲烷稀释并用1M HCl(20mL x 1)、水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过硅胶柱色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物。将所得固体溶于二氯甲烷并用碳酸氢钠(～pH 5)洗涤，经硫酸钠干燥有机层并减压蒸发以得到2，6-二氯-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(3.50g，93％)ESI-MS m/z计算值360.9691，实测值362.0(M+1)+；保留时间：0.46分钟.
步骤3：2，6-二氯-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺
在90℃搅拌2，6-二氯-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(0.76g，2.10mmol)和HCl(5.25mL，4M，于二噁烷中，21.0mmol)的二噁烷(5mL)混合物90分钟。减压蒸发溶剂以得到2，6-二氯-N-((2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)磺酰基)烟酰胺(0.72g，99％)，其为棕褐色固体。
步骤4：6-氯-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
向2，6-二氯-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(HCl盐)(4.04g，10.5mmol)、(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(2.36g，15.8mmol)和K2CO3(7.26g，52.5mmol)中加入DMSO(8.86mL)并在120℃加热反应混合物24h。用乙酸乙酯稀释反应混合物并过滤残留碳酸钾。用0.1M HCl水溶液(150mL)洗涤有机物。通过加入HCl水溶液使水层的pH达到5，然后用乙酸乙酯洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到6-氯-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(4.15g，94％)。
步骤5：N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-苯基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2445)
将6-氯-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(30.0mg，0.07mmol)、苯基硼酸(10.3mg，0.08mmol)、[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-2H-咪唑-2-基]-二氯-(3-氯-1-吡啶基)钯(4.80mg，0.01mmol)和2M K2CO3(177uL，0.35mmol)合并在DMF(1.0mL)中并在120℃加热16h。过滤反应混合物并通过LC/MS，使用梯度的10-99％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化以产生N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-苯基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2445)。ESI-MSm/z 467.4(M+1)+；保留时间：1.13分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，12.53(d，J＝6.3Hz，1H)，8.24(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，7.83(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.46-7.40(m，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45(t，J＝6.8Hz，1H)，2.82-2.63(m，2H)，2.30-2.18(m，1H)，1.89(dd，J＝11.8，5.5Hz，1H)，1.62(s，6H)，1.45(t，J＝12.1Hz，1H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-(m-甲苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2424)，
6-(2-羟基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2480)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1799)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-(p-甲苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2438)，
6-(3-甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1927)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-6-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2514)，
6-[3-(羟基甲基)苯基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1997)，
6-(4-甲氧基苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2080)，
N-(苯磺酰基)-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2411)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-羟基苯基)磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1885)，
N-(苯磺酰基)-6-(2-羟基-3-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2133)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(4-羟基苯基)磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1750)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(2-羟基苯基)磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1836)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(4-甲氧基苯基)磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1876)，
N-(苯磺酰基)-6-苯基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2092)，
N-(苯磺酰基)-2-[(3S)-2，2-二氘-3，5，5-三甲基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2560)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1860)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1740)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1H-吲哚-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2125)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2021)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1H-吲哚-4-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2478)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1923)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2416)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基-6-氟-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2103)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2071)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2363)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1-甲基吲哚-5-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2352)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2668)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2388)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-羟基-2-萘基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2468)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2614)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-甲氧基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2086)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-吡啶基磺酰基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2377)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(2-吡啶基磺酰基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1832)，
6-(3，5-二甲基苯基)-N-[(6-异戊基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2707)和
2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物307)。
制备108：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2191)
步骤1：1-(3-羟基吡唑-1-基)乙酮
在95℃搅拌1H-吡唑-5-醇(1.02g，12.1mmol)和吡啶(5.0mL，61.8mmol)并经3分钟时段滴加乙酸酐(1.24g，1.14mL，12.1mmol)的吡啶(2.0mL，24.7mmol)溶液。然后在95℃搅拌反应混合物另外1.5h。在减压下除去溶剂并用乙醚(30mL)研磨固体残留物，过滤，用乙醚洗涤并在高真空下干燥以得到1-(3-羟基吡唑-1-基)乙酮(1.34g，88％)，其为黄色固体。ESI-MS m/z计算值126.04293，实测值127.1(M+1)+；保留时间：0.3分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.12(d，J＝2.9Hz，1H)，6.00(d，J＝3.0Hz，1H)，2.48(s，3H).
步骤2：1-(3-异丁氧基吡唑-1-基)乙酮
在氮气氛下向1-(3-羟基吡唑-1-基)乙酮(1.25g，9.91mmol)、碳酸钾(2.06g，14.9mmol)和无水DMF(10mL)中加入1-溴-2-甲基-丙烷(1.49g，1.19mL，10.9mmol)。在80℃搅拌反应2小时。用EtOAc(50ml)和水(25mL)稀释反应混合物并分离两相。用EtOAc(20mL)进一步萃取水相(pH＝9-10)。经硫酸钠干燥合并的提取物并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱使用梯度的EtOAc(0-30％)/己烷纯化所得油状物以得到1-(3-异丁氧基吡唑-1-基)乙酮(1.24g，69％)，其为无色油状物。ESI-MS m/z计算值182.10553，实测值183.3(M+1)+；保留时间：1.35分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(d，J＝3.0Hz，1H)，5.96(d，J＝3.0Hz，1H)，3.99(d，J＝6.6Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.08(dq，J＝12.9，6.4Hz，1H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H).
步骤3：3-异丁氧基-1H-吡唑
在室温下用MeOH(20mL)和NaOH(1.14mL，6M，6.82mmol)(6N水溶液)处理1-(3-异丁氧基吡唑-1-基)乙酮(1.24g，6.82mmol)2小时。在减压下除去挥发物。将残留物溶于EtOAc(25mL)和盐水(20ml)并分离两相。用EtOAc(2 x 25mL)进一步萃取水相并经硫酸钠干燥合并的提取物，并在减压下浓缩以得到3-异丁氧基-1H-吡唑(955mg，99％)，其为略带颜色的粘稠油状物。ESI-MS m/z计算值140.09496，实测值141.2(M+1)+；保留时间：0.86分钟；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ9.25(极宽s，1H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，5.73(d，J＝2.5Hz，1H)，3.91(d，J＝6.7Hz，2H)，2.15-2.02(m，1H)，1.06-0.98(m，6H).
步骤4：2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯
将NaH(64mg，1.6mmol)(60％油悬浮液)加入至3-异丁氧基-1H-吡唑(224mg，1.60mmol)的无水DMF(2mL)溶液。搅拌反应混合物直至气体逸出停止。加入2，6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(330mg，1.33mmol)并在100℃在氮气下搅拌反应混合物30分钟。用EtOAc(50mL)和水+盐水(40mL)稀释反应混合物并分离两相。用EtOAc(2 x 30mL)进一步萃取水相。经硫酸钠干燥合并的提取物并在减压下除去溶剂以得到残留物，将其通过硅胶柱色谱使用梯度的AcOEt(0-20％)/己烷纯化以得到2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(235mg，50％)，其为灰白色固体。ESI-MS m/z计算值351.13498，实测值352.2(M+1)+；保留时间：2.34分钟，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97(d，J＝2.9Hz，1H)，4.02(d，J＝6.6Hz，2H)，2.12(dp，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.62(s，9H)，1.03(d，J＝6.7Hz，6H).
步骤5：2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸
/>
在40-45℃搅拌2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(203mg，0.57mmol)、DCM(2mL)和TFA(615μL，7.98mmol)3小时。在减压下除去挥发物以得到2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸(170mg，100％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值295.07236，实测值296.3(M+1)+；保留时间：1.64分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H)，8.41(d，J＝2.9Hz，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.20(d，J＝2.9Hz，1H)，4.02(d，J＝6.6Hz，2H)，2.06(hept，J＝6.6Hz，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H).
步骤6：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气氛下将DMF(1.2mL)加入至2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸(128mg，0.43mmol)和CDI(87mg，0.54mmol)。在40℃在氮气下搅拌反应混合物1小时。在氮气下将2-氨基吡啶-3-磺酰胺(91mg，0.53mmol)溶于无水DMF(1.2mL)并加入NaH(21mg，0.53mmol)(60％油悬浮液)，并在氮气下搅拌反应混合物直至气体逸出停止，然后在40℃搅拌45分钟。合并两个反应混合物并在室温下搅拌1.5小时。加入水和冰，然后加入乙酸(400μL，7.03mmol)。过滤所得固体，用水洗涤并干燥以得到N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(189mg，97％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值450.0877，实测值451.4(M+1)+；保留时间：1.42分钟.
步骤7：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2191)
在150℃在氮气氛下加热N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(177mg，0.39mmol)、(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(237mg，1.58mmol)、K2CO3(327mg，2.37mmol)和无水DMSO(550μL)6小时。然后冷却反应混合物并滴加搅拌的水(40mL)和乙酸(400μL，7.034mmol)混合物。过滤所得黄色固体并用水洗涤。将固体溶于二氯甲烷并经硫酸钠干燥有机相并减压浓缩。通过硅胶柱色谱使用梯度的MeOH(0-10％)/DCM纯化所得固体，然后通过反相制备HPLC使用梯度的MeCN/水(1-99％，经15min)和HCl作为改性剂纯化以得到N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2191)(77mg，36％)，其为淡黄色固体。ESI-MS m/z计算值527.23145，实测值528.3(M+1)+；保留时间：1.55分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(宽s，1H)，8.28-8.22(m，1H)，8.20(d，J＝2.7Hz，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，6.69(br s，2H)，6.12(d，J＝2.6Hz，1H)，3.98(d，J＝6.6Hz，2H)，2.45(d，J＝8.6Hz，2H)，2.13-2.01(m，2H)，1.90-1.79(m，1H)，1.55(s，3H)，1.53(s，3H)，1.38(t，J＝12.1Hz，1H)，0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，0.74(d，J＝6.2Hz，3H).
制备109：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1975)
步骤1：1-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]乙酮
向1-(3-羟基吡唑-1-基)乙酮(1.21g，9.60mmol)的无水THF(20mL)悬浮液中加入三苯基膦(2.78g，10.6mmol)和2，2-二甲基丙-1-醇(846mg，9.60mmol)。在冰浴中在氮气下冷却反应混合物。通过注射器经3min滴加DIAD(2.1mL，10.7mmol)。然后在氮气下搅拌反应混合物，同时升至室温过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机相并经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱使用梯度的乙酸乙酯(0-30％)/己烷纯化残留物以提供1-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]乙酮(967mg，51％)，其为黄色固体。ESI-MS m/z计算值196.12119，实测值197.3(M+1)+；保留时间：1.62分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(d，J＝3.0Hz，1H)，5.97(d，J＝3.0Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.58(s，3H)，1.03(s，9H).
步骤2：3-(2，2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑
在室温下搅拌1-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]乙酮(960mg，4.89mmol)、MeOH(15mL)和NaOH(815μL，6M，4.89mmol)(6N水溶液)21小时。在减压下除去挥发物。将残留物溶于EtOAc(25mL)和盐水(20ml)并分离两相。用EtOAc(2 x 25mL)进一步萃取水相并经硫酸钠干燥合并的有机提取物并减压蒸发以得到3-(2，2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑(719mg，95％)，其为灰白色固体。ESI-MS m/z计算值154.11061，实测值155.3(M+1)+；保留时间：1.13分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，5.74(d，J＝2.5Hz，1H)，3.81(s，2H)，1.02(s，9H).
步骤3：2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
将NaH(95mg，2.375mmol)(60％油悬浮液)(注意轻微放热)加入至3-(2，2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑(363mg，2.35mmol)的无水DMF(3mL)溶液，并搅拌反应混合物直至气体逸出停止。按份加入2，6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(530mg，2.14mmol)并在100℃在氮气下搅拌反应混合物1小时。用EtOAc(60mL)和水+盐水(60mL)稀释反应混合物并分离两相。用EtOAc(2 x 30mL)进一步萃取水相。经硫酸钠干燥合并的提取物并在减压下除去溶剂。通过硅胶柱色谱使用梯度的EtOAc(0-20％，经40min)/己烷纯化残留物以得到2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(497mg，64％)，其为黄色固体。ESI-MS m/z计算值365.1506，实测值366.2(M+1)+；保留时间：2.44分钟.
步骤4：2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在40℃搅拌2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(497mg，1.36mmol)、DCM(5mL)和TFA(1.5mL，19.5mmol)4小时。通过减压蒸发除去挥发物以得到2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(413mg，98％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值309.088，实测值310.1(M+1)+；保留时间：1.8分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H)，8.42(dd，J＝2.8，0.8Hz，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.22(dd，J＝2.8，0.8Hz，1H)，3.93(s，2H)，1.01(s，9H).
步骤5：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将DMF(1mL)加入至2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(105mg，0.34mmol)和CDI(69mg，0.43mmol)并在氮气下在40℃搅拌反应混合物1小时。在单独的4mL小瓶中，在氮气下将2-氨基吡啶-3-磺酰胺(73mg，0.42mmol)溶于无水DMF(1mL)。加入NaH(22mg，0.55mmol)(60％油悬浮液)并在氮气下搅拌反应混合物直至气体逸出停止，然后在40℃搅拌1小时。合并两个反应混合物并在室温下搅拌4小时。加入水和冰，然后加入乙酸(400μL，7.034mmol)。过滤所得固体，用水洗涤并干燥以得到N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(150mg，95％)，其为白色固体。将产物用于下一步而不进行任何进一步纯化。ESI-MS m/z计算值464.10336，实测值465.2(M+1)+；保留时间：1.5分钟.
步骤6：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1975)
在150℃在氮气氛下搅拌N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.32mmol)、(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(195mg，1.30mmol)、K2CO3(274mg，1.98mmol)和无水DMSO(480μL)7.5小时。将反应混合物倾入水(25mL)和乙酸(400μL，7.034mmol)的混合物并通过过滤分离所得黄色固体。将湿固体溶于DCM，经硫酸钠干燥有机相并蒸发溶剂以得到粗玻璃状物，将其通过硅胶柱色谱使用梯度的MeOH(0-10％)/DCM纯化。蒸发溶剂得到灰白色固体，将其溶于MeOH(3mL)并通过反相制备HPLC使用梯度的MeCN/水(1-99％，经15min)和HCl作为改性剂(3 x 950uL注射)纯化以得到N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1975)(75mg，42％)，其为棕褐色固体。ESI-MS m/z计算值541.24713，实测值542.3(M+1)+；保留时间：1.65分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，8.24(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.69(宽s，2H)，6.14(d，J＝2.7Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.45(d，J＝8.9Hz，2H)，2.12(brs，1H)，1.85(dd，J＝11.9，5.4Hz，1H)，1.55(s，3H)，1.53(s，3H)，1.43-1.33(m，1H)，1.00(s，9H)，0.74(d，J＝6.2Hz，3H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2036)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2406)，
6-(3-异丙氧基吡唑-1-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2360)，
N-(苯磺酰基)-6-(4-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1912)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-乙氧基-4-甲基-吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2248)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2-乙氧基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1742)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2603)，
6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2578)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(4-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1895)，
6-(3-异丁氧基-4-甲基-吡唑-1-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1743)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丙氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1844)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-[(2S)-2-甲基丁氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2458)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-仲-丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1970)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(3-羟基-2-甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2192)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丙氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1709)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基-4-甲基-吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1758)，
N-环丙基磺酰基-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2554)，
6-(4-异丁氧基吡唑-1-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1760)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2238)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2326)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-(6-甲基-8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2604)(异构体1)(化合物2481)(异构体2)(化合物2194)(异构体3)(化合物2615)(异构体4)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1887)，
6-(3-乙氧基-4-甲基-吡唑-1-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1856)，
6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1896)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1952)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-[3，3，3-三氘-2，2-双(三氘甲基)丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2703)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(1-甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2704)，
N-(苯磺酰基)-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1114)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-环丙基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2701)，
N-环丙基磺酰基-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-苯基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2676)，
N-环丙基磺酰基-6-(3-苯基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2674)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-苯基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2702)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1732)，
N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2716)，
N-环丙基磺酰基-6-[3-(2-吡啶基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2718)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)-4-甲基-吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2699)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(环丁基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2694)和
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(环丙基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2695)。
制备110：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-(6-甲基-8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2604)(异构体1，R或S立体异构体)和N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-(6-甲基-8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2481)(异构体2，R或S立体异构体)
使用超临界流体色谱在ChiralPak AD-H(250 x 10mm)，5μm柱上，使用30％甲醇/CO2，以流速10.0mL/min分离立体异构体。单独浓缩分离的对映异构体，用乙酸乙酯(3mL)稀释并用1N盐酸水溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并蒸发至干燥以得到纯化合物，SFC峰1：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-(6-甲基-8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2604)(化合物2481)ESI-MS m/z计算值539.23145，实测值540.2(M+1)+；保留时间：1.67分钟。SFC峰2：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3-异丁氧基吡唑-1-基)-2-(6-甲基-8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2604)(异构体1，R或S立体异构体)(化合物2481)(异构体2，R或S立体异构体)ESI-MS m/z计算值539.23145，实测值540.2(M+1)+；保留时间：1.67分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[6-甲基-8-氮杂螺[3.4]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2358)(异构体1，R或S立体异构体)，然后SFC柱色谱，使用ChiralPak AS-H(250 x 10mm)，5μm，使用洗脱剂38％MeOH(无改性剂)/CO2，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[3-[(1-甲基丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2594)(异构体2，R或S立体异构体)，使用ChiralPak I(250 x 4.6mm)，5μm；流动相：25％MeOH∶EtOH(50∶50；0.1％TFA)/CO2。
制备111：4-(2，2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑
步骤1：4-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(25g，85mmol)的THF(170mL)溶液中加入氢氧化钠(85mL，2M，170mmol)，然后加入过氧化氢(19.27mL，30％w/v，170.0mmol)并在0℃搅拌反应混合物10min并在RT搅拌45min。冷却反应混合物至0℃并用DCM稀释，并加入2M HCl直至达到pH 2。分离有机物，干燥并在减压下浓缩以得到4-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(15g 100％)，其为黄色固体。ESI-MS m/z计算值184.19，实测值185.0(M+1)+；LCMS保留时间(3min运行)0.63min.
步骤2：4-(2，2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑
在0℃向4-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1000mg，5.429mmol)和Ph3P(2.136g，8.144mmol)的THF(2.500mL)溶液中加入2，2-二甲基丙-1-醇(717.9mg，8.144mmol)。向反应混合物中加入DIAD(1.647g，1.578mL，8.144mmol)的THF(2mL)溶液。在60℃搅拌反应混合物16h，然后冷却并用DCM稀释，并用6M HCl溶液洗涤。分离有机物，干燥并浓缩以得到残留物，将其通过硅胶柱色谱，使用5-100％EA-己烷，然后5-40％EA-DCM纯化以得到4-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(435.5mg)ESI-MS m/z计算值254.16，实测值255.4(M+1)+；LCMS保留时间(3min运行)＝1.82min；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(d，J＝1.0Hz，1H)，7.51(d，J＝1.0Hz，1H)，3.52(s，2H)，1.64(s，9H)，1.00(s，9H)。向4-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(435.5mg，1.712mmol)的DCM(0.2mL)溶液中加入4M HCl-二噁烷(2mL)。在RT下5h后，在减压下除去溶剂并用乙醚研磨残留物以得到4-(2，2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑(HCl盐)(210mg，20％)ESI-MS m/z计算值154.11，实测值155.4(M+1)+；LCMS保留时间(3min运行)1.13min.
制备112：3-异丁氧基-4-甲基-1H-吡唑
步骤1：1-(3-羟基-4-甲基-吡唑-1-基)乙酮
在95℃加热4-甲基-1H-吡唑-3-醇(1.0g，10.2mmol)和吡啶(4.0mL，49.5mmol)。经2分钟的时段滴加乙酸酐(1.0g，961.2μL，10.2mmol)的吡啶(1.5mL，18.6mmol)溶液。然后在95℃搅拌反应混合物另外2小时。在减压下除去溶剂并用乙醚(30mL)研磨固体残留物，过滤，用乙醚洗涤并干燥以得到1-(3-羟基-4-甲基-吡唑-1-基)乙酮(1.2g，86％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值140.05858，实测值141.1(M+1)+；保留时间0.39分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，7.92(q，J＝1.1Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.88(d，J＝1.2Hz，3H).
步骤2：1-(3-异丁氧基-4-甲基-吡唑-1-基)乙酮
/>
在氮气氛下将1-溴-2-甲基-丙烷(658mg，522μL，4.80mmol)加入至1-(3-羟基-4-甲基-吡唑-1-基)乙酮(612mg，4.37mmol)、碳酸钾(905mg，6.55mmol)和无水DMF(5mL)。在80℃搅拌反应混合物2.5小时，然后用EtOAc(50ml)和水(25mL)稀释并分离两相。用EtOAc(20mL)进一步萃取水相(pH＝9-10)。经硫酸钠干燥合并的提取物并蒸发溶剂以得到粗油状物。通过硅胶柱色谱使用梯度的AcOEt(0-30％)/己烷纯化油状物以提供1-(3-异丁氧基-4-甲基-吡唑-1-基)乙酮(726mg，85％)，其为无色液体。ESI-MS m/z计算值196.12119，实测值197.3(M+1)+；保留时间：1.57分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(s，1H)，4.01(d，J＝6.6Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.10(sep，J＝6.7Hz，1H)，1.95(d，J＝1.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H).
步骤3：3-异丁氧基-4-甲基-1H-吡唑
在室温下用MeOH(10mL)和NaOH(617μL，6M，3.70mmol)(6N水溶液)处理1-(3-异丁氧基-4-甲基-吡唑-1-基)乙酮(726mg，3.70mmol)2小时。在减压下除去挥发物。将残留物溶于EtOAc(25mL)和盐水(20ml)并分离两相。用EtOAc(2 x 25mL)进一步萃取水相并经硫酸钠干燥合并的提取物。蒸发溶剂后，分离3-异丁氧基-4-甲基-1H-吡唑(564mg，99％)，其为略带颜色的粘稠油状物。ESI-MS m/z计算值154.11061，实测值155.0(M+1)+；保留时间：1.17分钟；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.83(宽s，1H)，7.16-7.09(m，1H)，3.95(d，J＝6.7Hz，2H)，2.09(m，1H)，1.95(d，J＝0.9Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H).
按照本文描述的程序可以制备下列化合物：
3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑，
(S)-3-(2-甲基丁氧基)-1H-吡唑，
3-(仲-丁氧基)-1H-吡唑，
3-((1H-吡唑-5-基)氧基)-2-甲基丙-1-醇，
5-异丙氧基-1H-吡唑，
5-异丁氧基-3-甲基-1H-吡唑，
3-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑，和
3-(2-(甲基-d3)丙氧基-2，3，3，3-d4)-1H-吡唑。
制备113：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰胺(化合物2634)
步骤1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-溴-2，3-二氟-苯甲酰胺
在室温下向4-溴-2，3-二氟-苯甲酸(2.66g，11.2mmol)的DMF(2.30mL)溶液中加入二(咪唑-1-基)甲酮(2.73g，16.8mmol)并在65℃加热反应混合物1h。在0℃单独向6-氨基吡啶-2-磺酰胺(2.43g，14.0mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(561mg，14.0mmol)并搅拌10min，并在RT搅拌1h。将反应混合物冷却回0℃并加入CDI加合物，并在65℃加热反应混合物1.5h，然后冷却至RT并用乙酸乙酯稀释，并用盐水溶液洗涤。分离有机物，干燥并在减压下浓缩以得到残留物，将其通过硅胶柱色谱，用0-100％乙酸乙酯-己烷洗脱，来纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-溴-2，3-二氟-苯甲酰胺(3.80g，986％)。ESI-MS m/z计算值390.94，实测值394.2(M+4)+；LCMS保留时间(3min运行)1.13min.
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，3-二氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)苯甲酰胺
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-溴-2，3-二氟-苯甲酰胺(1.3g，3.3mmol)和(3-氟-5-异丁氧基-苯基)硼酸(1.1g，5.0mmol)和K2CO3(1.4g，9.9mmol)的混合物中加入环戊基(二苯基)膦；二氯化钯；铁(243mg，0.33mmol)和DMF(8.8mL)和水(2.2mL)，并在氮气下在100℃搅拌反应混合物16h。冷却反应混合物，经Celite垫过滤并用乙酸乙酯和盐水溶液稀释滤液。分离有机物，干燥并浓缩以得到残留物，将其通过硅胶柱色谱，使用5-100％乙酸乙酯-DCM作为洗脱剂来纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，3-二氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)苯甲酰胺(356mg，22％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.64-7.53(m，2H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.88-6.81(m，1H)，6.73(dt，J＝10.8，2.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，3.79(d，J＝6.4Hz，2H)，2.07(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)；ESI-MS m/z计算值479.11，实测值480.2(M+1)+；LCMS保留时间(3min运行)1.78min.
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰胺(化合物2634)
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，3-二氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)苯甲酰胺(356mg，0.74mmol)和K2CO3(277mg，2.00mmol)的NMP(650μl)溶液中加入(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(150mg，1.00mmol)并在195℃搅拌反应混合物5h，然后冷却并过滤，并用EtOAc和盐水溶液稀释。分离有机物，干燥并在减压下浓缩以得到残留物，使用硅胶柱色谱，使用0-15％MeOH-DCM，将其纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-氟-4-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]苯甲酰胺(化合物2634)(42mg，2％)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.69(s，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.08(dd，J＝7.3，0.8Hz，1H)，6.62-6.51(m，2H)，6.44(dd，J＝19.3，9.7Hz，2H)，3.58(s，1H)，3.49(d，J＝6.4Hz，2H)，2.52(t，J＝0.8Hz，1H)，2.45(s，1H)，1.90(s，1H)，1.82-1.69(m，2H)，1.53(s，1H)，1.04(s，3H)，0.92(s，6H)，0.74(d，J＝6.7Hz，6H).ESI-MS m/z计算值572.2，实测值573.3(M+1)+；LCMS保留时间(3min运行)1.91min.
制备114：N-[(6-氨基-5-羟基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2331)
步骤1：6-溴-2-硝基-吡啶-3-醇
在-40℃将苯基三甲基三溴化铵(8.45g，22.3mmol)的THF(68mL)溶液滴加入搅拌的2-硝基吡啶-3-醇(3.00g，21.4mmol)和三乙胺(4.33g，5.97mL，42.8mmol)的THF(91mL)溶液。经5分钟的时段进行添加并将反应混合物保持在-40℃达1h。加入1N HCl和aq.Na2S2O3并用二氯甲烷萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱，用30-100％EtOAc/己烷洗脱，来纯化残留物以得到标题化合物，其为黄色固体。
步骤2：3-苄基氧基-6-溴-2-硝基-吡啶
向6-溴-2-硝基-吡啶-3-醇(5.04g，23.0mmol)的DMF(40mL)溶液中加入碳酸钾(6.36g，46.0mmol)，然后加入溴甲基苯(4.13g，2.87mL，24.2mmol)。在60℃加热反应混合物过夜，然后在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层。用水(3x)、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质悬浮于己烷，通过过滤收集，并风干以提供3-苄基氧基-6-溴-2-硝基-吡啶(6.22g，87％)，其为黄色固体。
步骤3：3-[(5-苄基氧基-6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]丙酸甲酯
用氮气净化3-苄基氧基-6-溴-2-硝基-吡啶(6.21g，20.1mmol)和(3-甲氧基-3-氧代-丙基)亚磺酰基氧基钠(3.50g，20.1mmol)的DMSO(50mL)混合物2分钟。加入碘化亚铜(7.66g，40.2mmol)。在80℃加热反应混合物24h，然后在EtOAc和sat.NH4Cl之间分配。通过过滤除去所得沉淀并用EtOAc洗涤。用EtOAc(3x)萃取水层。用水(3x)、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(40-60％EtOAc-Hex)纯化粗物质以提供3-[(5-苄基氧基-6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]丙酸甲酯(2.50g，33％)，其为褐色固体。
步骤4：5-苄基氧基-6-硝基-吡啶-2-亚磺酸盐
将THF(1mL)加入至3-[(5-苄基氧基-6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]丙酸甲酯(76mg，0.2mmol)的MeOH(2mL)悬浮液。滴加甲醇钠(400μL，0.5M，0.2mmol)(于MeOH中)。室温搅拌反应混合物30分钟，然后在减压下蒸发以提供浅褐色固体。将粗物质直接用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤5：5-苄基氧基-6-硝基-吡啶-2-磺酰胺
向氨基硫酸氢盐(3.68g，32.5mmol)和乙酸钠(5.32g，65.0mmol)的水(40mL)溶液中加入5-苄基氧基-6-硝基-吡啶-2-亚磺酸盐(钠盐)(2.06g，6.5mmol)的MeOH(25mL)溶液。室温搅拌反应混合物过夜，然后在水和EtOAc之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以提供5-苄基氧基-6-硝基-吡啶-2-磺酰胺(1.10g，55％)，其为粗物质。将粗物质(浅黄色固体)直接用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤6：N-[(5-苄基氧基-6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺
向5-苄基氧基-6-硝基-吡啶-2-磺酰胺(155mg，0.50mmol)、2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(248mg，0.60mmol)和HATU(228mg，0.60mmol)的DMF(10mL)混合物中加入碳酸钾(207mg，1.50mmol)。在60℃加热反应混合物7h，在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(3x)萃取水层。用水(3x)、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(20-40％EtOAc-Hex)纯化粗物质以提供N-[(5-苄基氧基-6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(220mg，63％)，其为黄色固体。
步骤7：N-[(6-氨基-5-苄基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1762)
向N-[(5-苄基氧基-6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(215mg，0.31mmol)的二噁烷(4mL)和乙醇(2mL)溶液中加入Fe(171mg，3.07mmol)和HCl(511μL，6M，3.07mmol)。在65℃加热反应混合物30min。除去铁并通过过滤收集沉淀。浓缩滤液至干燥，将其溶于DMSO，过滤并通过制备HPLC纯化以提供N-[(6-氨基-5-苄基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1762)(25mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.45-7.23(m，5H)，7.23-7.04(m，5H)，6.83(dt，J＝10.9，2.3Hz，1H)，6.33(s，2H)，5.24(s，2H)，3.61(d，J＝6.6Hz，2H)，2.05(s，6H)，1.98(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H).ESI-MSm/z计算值670.22614，实测值670.0(M+1)+；保留时间：3.6分钟.
步骤8：N-[(6-氨基-5-羟基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2331)
向N-[(6-氨基-5-苄基氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1762)(21mg，0.03mmol)的MeOH(20mL)悬浮液中加入EtOAc(1mL)。用氮气净化溶液2min。加入Pd(3.mg，0.003mmol)。在氢气氛下在室温下搅拌反应混合物过夜。通过过滤除去Pd催化剂。浓缩滤液至干燥。将残留物再溶于DMSO并通过制备HPLC纯化以提供N-[(6-氨基-5-羟基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2331)(5.0mg，24％)。ESI-MS m/z计算值580.1792，实测值580.0(M+1)+；保留时间：3.15分钟.
制备115：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物2121)
步骤1：2，4-二氯-N-((6-硝基吡啶-2-基)磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺
回流2，4-二氯嘧啶-5-甲酸(4.56g，23.8mmol)的亚硫酰氯(30mL)溶液1小时，并蒸发以除去亚硫酰氯。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)并小心加入6-硝基吡啶-2-磺酰胺(5.14g，23.7mmol)，然后加入三甲胺(10mL)。室温搅拌反应混合物30min并浓缩。通过色谱在硅胶上，用30-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，来纯化粗物质，以得到目标产物(9.1g，100％)。
步骤2：N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺
在60℃加热2，4-二氯-N-((6-硝基吡啶-2-基)磺酰基)嘧啶-5-甲酰胺(1.7g，4.5mmol，1.0eq)和铁(2.6g，47mmol，10eq)在HCl(1.9mL 23mmol，5.1eq)、乙醇(6mL)、四氢呋喃(6mL)和水(0.90mL)中的混合物1小时。通过celite过滤反应混合物并用甲醇和乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液以得到目标化合物(1.7g，100％)LC-MS：(M+H)+＝348.0.
步骤3：(S)-N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-2-氯-4-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
在125℃在加盖小瓶中加热N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(0.60g，1.7mmol，1.0eq)、(S)-2，2，4-三甲基吡咯烷盐酸盐(0.26g，1.8mmol，1.0eq)和碳酸钾(0.96g，7.0mmol，4.0eq)的4.0mL二甲基亚砜混合物20小时。通过色谱在硅胶上，用梯度的0-80％甲醇/乙酸乙酯洗脱，来纯化反应混合物以得到(S)-N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-2-氯-4-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，其为褐色固体(0.22g，30％产率)。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ8.04(m，1H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，6.25(s，br，2H)，2.99(m，1H)，2.84(m，1H)，2.14(m，1H)，1.84(m，1H)，1.50(s，3H)，1.47(s，3H)，1.38(m，1H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H)ppm.LC-MS：(M+H)+＝424.9.
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物2121)
在氮气氛下向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-4-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]嘧啶-5-甲酰胺(70mg，0.1647mmol)、环戊基(二苯基)膦；二氯化钯；铁(12.05mg，0.01647mmol)和二噁烷(840.0μL)中加入(3-氟-5-异丁氧基-苯基)硼酸(69.84mg，0.3294mmol)，然后加入碳酸钠(247.0μL，2M，0.4941mmol)。在120℃在微波中照射反应混合物1小时。过滤反应混合物，然后直接通过反相制备色谱，使用C18柱和HPLC-MS方法10-99A1B1(乙腈-水+5毫摩尔HCl，30min方法)纯化以得到为棕褐色固体的N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物2121)(14mg，15％)ESI-MS m/z计算值556.2268，实测值557.2(M+1)+；保留时间：1.71分钟.1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.53(s，1H)，7.73(s，3H)，7.70-7.63(m，1H)，7.59(d，J＝9.7Hz，1H)，7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(d，J＝10.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(d，J＝6.6Hz，2H)，2.86-2.74(m，1H)，2.69(t，J＝10.9Hz，1H)，2.34-2.18(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.95(dd，J＝11.9，5.5Hz，1H)，1.63(d，J＝23.9Hz，6H)，1.50(t，J＝12.2Hz，1H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H).
制备116：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2-二甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2425)(化合物2266)(外消旋混合物)
在5mL微波小瓶中合并N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-氯-吡啶-3-甲酰胺(85mg，0.2305mmol)和氟化铯(175.0mg，42.53μL，1.152mmol)的DMSO(510.0μL)溶液，然后加入K2CO3(318.6mg，2.305mmol)和2，2-二甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡咯烷(169.0mg，0.9220mmol)。给小瓶加盖并在油浴中加热至150℃达16小时。加入另外的氟化铯(175.0mg，42.53μL，1.152mmol)、K2CO3(318.6mg，2.305mmol)和2，2-二甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡咯烷(169.0mg，0.9220mmol)，并加热至165℃达另外16小时。过滤反应混合物，然后直接通过反相制备色谱，使用C18柱和HPLC-MS方法10-99％乙腈-水+5毫摩尔HCl纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2-二甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2425)(化合物2266)(80mg，66％)，其为浅黄色固体。ESI-MS m/z计算值515.25665，实测值516.2(M+1)+；保留时间：1.31分钟.1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.47(s，1H)，7.70-7.52(m，2H)，7.17(dd，J＝7.3，0.5Hz，1H)，6.78-6.59(m，2H)，5.14(s，2H)，3.84(d，J＝3.5Hz，2H)，3.30(d，J＝10.7Hz，2H)，2.84(t，J＝10.0Hz，1H)，2.68-2.55(m，1H)，2.07(s，4H)，1.87-1.73(m，1H)，1.65(dd，J＝30.6，10.5Hz，2H)，1.55(d，J＝8.6Hz，6H)，1.49(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，10H)。该立体异构体使用超临界流体色谱在ChiralPakAS-H(250 x 10mm)，5μm柱上，使用12％MeOH/CO2，以流速10.0mL/min纯化。单独浓缩分离的对映异构体至干燥以得到纯化合物。
以本文描述的方式制备下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(3-环丙基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2577)(异构体1，R或S立体异构体)(化合物2022)(异构体2，R或S立体异构体)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-[3-(环丙基甲基)-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2242)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3-苄基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1852)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(3-环丙基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2577)(异构体1，R或S立体异构体)(化合物2022)(异构体2，R或S立体异构体)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2-二甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2425)(异构体1，R或S立体异构体)(化合物2266)(异构体2，R或S立体异构体)，
6-叔丁基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1765)。
制备117：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(2-环戊基-1，2-二羟基乙基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(异构体1，R或S立体异构体)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(2-环戊基-1，2-二羟基乙基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(异构体2，R或S立体异构体)
以该顺序向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-环戊基乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1633)(8mg，0.01mmol)的丙酮(1.0mL)和水(0.5mL)溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(16mg，0.14mmol)和四氧化锇(15μL，2.5％w/v，0.001mmol)，并在环境温度下在空气下搅拌反应混合物。2h后，反应混合物变为澄清溶液，并浓缩至浅黄色糊状物。将该糊状物溶于DMSO(1mL)并通过反相HPLC-MS方法纯化以得到两个非对映异构体二醇，其为白色固体。异构体1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(2-环戊基-1，2-二羟基-乙基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(HCl盐)(2mg，23％)ESI-MS m/z计算值573.29846，实测值574.4(M+1)+；保留时间：1.51分钟；异构体2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(2-环戊基-1，2-二羟基-乙基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(HCl盐)(4mg，47％)ESI-MS m/z计算值573.29846，实测值574.4(M+1)+；保留时间：1.55分钟
以本文描述的方式可以制备下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(2-环戊基-1，2-二羟基乙基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2661)(异构体1)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(1，2-二羟基-3，3-二甲基丁基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2069)(异构体2)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(2-环己基-1，2-二羟基乙基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(异构体1)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-(2-环己基-1，2-二羟基乙基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(异构体2)。
制备118：6-甲氧基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物2419)
步骤1：2-氯-6-甲氧基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]喹啉-3-甲酰胺
将2-氯喹啉-3-甲酸(62mg，0.3mmol)和CDI(73mg，0.5mmol)合并在DMF(2mL)中并在40℃搅拌2小时。在单独小瓶中，将NaH(15mg，0.4mmol)加入至2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(71mg，0.4mmol)的DMF(1mL)溶液。合并溶液并在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物溶于EtOAc并用HCl(1N，1×5mL)洗涤。用EtOAc(2 x 10mL)反洗水层，用盐水(1×10mL)洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将固体溶于1，4-二噁烷(2mL)，其含有4M HCl(750uL，4.0mmol)，并加热至90℃达2小时。冷却反应混合物，在减压下除去溶剂以产生固体，将其用乙酸乙酯研磨以得到目标化合物(89mg，79％)。ESI-MS m/z394.2(M+1)+，保留时间0.39分钟.
步骤2：6-甲氧基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物2419)(化合物2405)
将2-氯-N-甲基磺酰基-喹啉-3-甲酰胺(40mg，0.1mmol)、碳酸钾(69mg，0.5mmol)和(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(30mg，0.2mmol)悬浮于DMSO(1mL)。在120℃加热反应2天，然后冷却，用DMSO-甲醇稀释，过滤，然后通过反相HPLC-MS方法，使用双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM TFA)，流动相B＝乙腈)纯化以得到目标化合物(8mg，17％).ESI-MS m/z 471.3(M+1)+，保留时间1.19分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-甲基-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物2471)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-7-甲基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物2519)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-甲氧基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物2196)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-甲基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物2548)，
N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物2405)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物2265)和
N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-7-甲基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物1859)。
制备119：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-6-异丙氧基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2230)
步骤1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺
在60℃搅拌2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酸(5.0g，23.8mmol)、CDI(6.8g，41.9mmol)和DMF(30mL)50min。在单独的烧瓶中，加入6-氨基吡啶-2-磺酰胺(5.2g，29.8mmol)、NaH(1.2g，29.8mmol)和DMF(25mL)。在60℃搅拌反应混合物1小时。在室温下将含有6-氨基吡啶-2-磺酰胺的内容物滴加入活化酸。在室温下搅拌反应混合物16小时。然后将反应混合物置于冰浴，用水(300mL)稀释，并调节pH至2。剧烈搅拌所得浆液30min。过滤沉淀，用水(50MLx 3)和己烷(50mL x 3)洗涤，并真空干燥以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(6.9g，79％)。
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-5-氟-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.7mmol)的DMSO(8mL)溶液中加22，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(820mg，5.5mmol)和K2CO3(2.3g，16.4mmol)。在150℃搅拌反应16小时。过滤反应混合物并通过制备HPLC(1-99％ACN，15min，HCl改性剂)纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-5-氟-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(HCl盐)(200mg，30％)。
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-6-异丙氧基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2230)
合并N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-5-氟-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(HCl盐)(50mg，0.10mmol)、异丙醇(31mg，40μL，0.52mmol)、NaH(10mg，0.24mmol)和DMSO(1mL)。在150℃搅拌反应混合物2小时。然后过滤反应混合物并通过制备HPLC(1-99％ACN，15min，HCL改性剂)纯化以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-6-异丙氧基-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2230)(HCl盐)(13mg，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，7.66-7.55(m，2H)，7.17(dd，J＝7.3，0.7Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，6.41(s，2H)，5.26(p，J＝6.1Hz，1H)，2.60-2.51(m，1H)，2.49-2.40(m，1H)，2.33(p，J＝1.8Hz，0H)，2.20(s，1H)，1.84(dd，J＝11.8，5.6Hz，1H)，1.51(s，3H)，1.45(s，3H)，1.43-1.30(m，4H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)，0.85(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值465.1846，实测值466.3(M+1)+；保留时间：1.38分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1-环丙基乙氧基)-5-氟-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2373)，和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(1，2-二甲基丙氧基)-5-氟-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1810)。
制备120：N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2276)
步骤1：2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸
加入2，6-二氯吡啶-3-甲酸(1.000g，4.861mmol)的IPA(30mL)、K2CO3(6.075mL，2M，12.15mmol)和二氯化钯；三苯基膦(341.2mg，0.4861mmol)溶液。在氮气氛下加热反应混合物至80℃，并经1小时缓慢加入(3-氟-5-异丁氧基-苯基)硼酸(1.082g，5.104mmol)的IPA(30mL)溶液。加热反应混合物另外4h。冷却反应混合物，加入6M HCl(2mL)，然后用另外的6MHCl调节pH至2-3。收集有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过反相柱色谱使用10-80％ACN/水(含TFA改性剂)纯化残留物以得到目标化合物。ESI-MS m/z 324.0(M+1)+；保留时间：1.0分钟.
步骤2：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酸
在氮气流下将2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(324mg，1.00mmol)、p-甲苯基硼酸(272mg，2.00mmol)、K2CO3(415mg，3.00mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.10mmol)的DMF(10mL)混合物脱气并在120℃搅拌16小时。加入另一试样的四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.10mmol)，并在150℃搅拌反应混合物17小时。用水稀释反应混合物，用1MHCl调节至pH 5，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过硅胶色谱使用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化残留物以得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酸(314mg，83％)。
步骤3：N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(p-甲苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2276)
搅拌6-(3-氟-5-异丁氧基苯基)-2-(p-甲苯基)烟酸(38mg，0.1mmol)和N-(氧代亚甲基)氨磺酰氯(17mg，10μL，0.1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液1小时，然后加入N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.2mmol)和三乙胺(15mg，21μL，0.2mmol)。17小时后，加入HCl(200μL，4M，0.8mmol)(于二噁烷中)，并搅拌反应混合物两小时。过滤反应混合物，并使用反相HPLC-MS方法使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝CH3CN.流速＝50mL/min，柱温＝25℃)纯化以得到目标化合物。ESI-MS m/z 527.4(M+1)+；保留时间：1.62分钟.
制备121：N-[(2-乙酰胺基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1976)
用乙酸酐(400μL，4.239mmol)处理N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(80mg，0.1525mmol)的吡啶(800μL，9.891mmol)溶液，并在室温下搅拌过夜。通过制备HPLC分离产物以得到N-[(2-乙酰胺基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1976)(HCl盐)(20mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.67(d，J＝4.7Hz，1H)，8.43(d，J＝7.9Hz，1H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.42(m，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，5.31(p，J＝6.3Hz，1H)，2.41(s，2H)，2.25(s，3H)，2.18(dt，J＝16.2，7.6Hz，1H)，1.88(dd，J＝12.1，5.8Hz，1H)，1.55(d，J＝4.4Hz，6H)，1.42(t，J＝12.0Hz，1H)，1.31(d，J＝6.1Hz，6H)，0.74(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值566.23114，实测值567.0(M+1)+；保留时间：2.19分钟.
制备122：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2256)
步骤1：2-氯-6-(6-氟-4-甲基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酸
向2，6-二氯烟酸(661mg，3.44mmol)、(6-氟-4-甲基-2-吡啶基)硼酸(560mg，3.62mmol)、K2CO3(4.13mL，2M，8.26mmol)的IPA(20mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(48.3mg，0.07mmol)。将反应混合物置于氮气氛下并加热至80℃达10h。过滤反应混合物，在减压下蒸发溶剂，并通过反相柱色谱使用10-80％乙腈/水(TFA改性剂)纯化粗混合物以得到目标化合物。ESI-MS m/z 267.0(M+1)+；保留时间：0.82分钟.
步骤2：2-氯-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酸
将2-氯-6-(6-氟-4-甲基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酸(4.2g，15mmol)溶于乙醇钠(25mL，21％w/v，79mmol)的乙醇溶液。加热反应混合物至75℃并搅拌3小时。用EtOAc(75mL)稀释反应混合物并用水(1×75mL)和一些盐水(20mL)洗涤。用EtOAc(1×75mL)萃取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到橙色固体。将固体再溶于EtOAc(75mL)和NaOH水溶液(1M，75mL)。分离水层并酸化至pH 2，用EtOAc(2×75mL)萃取。经硫酸钠干燥最终的有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱，在柱上，使用0-10％MeOH/DCM作为洗脱剂，来纯化所得固体以得到2-氯-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酸(1.17g，25％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值292.06146，实测值293.1(M+1)+；保留时间：1.72分钟.
步骤3：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酸(200mg，0.68mg)溶于DMF(2.5mL)。加入CDI(123mg，0.75mmol)，并在60℃搅拌反应混合物1小时。在单独的烧瓶中，将磺酰胺溶于DMF(600μL)，并加入NaH(34mg，0.85mmol)并在室温下搅拌反应混合物45分钟。然后，将活化的羧酸混合物加入至脱质子磺酰胺。在60℃搅拌最终的反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用水(1×50mL)和盐水(2×75mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩以得到目标化合物(297mg，97％)。ESI-MS m/z 448.0(M+1)+；保留时间：0.53分钟.
步骤4：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2256)
在DMSO(100μL)中合并2-氯-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-N-甲基磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(60mg，0.13mmol)和(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(游离碱，45mg，0.4mmol)。加入碳酸钾(55mg，0.4mmol)并在140℃加热反应混合物过夜，然后在165℃加热3小时。使用反相HPLC方法使用Luna C18(2)柱(50×21.2mm，5μm粒径)和双重梯度运行10-99％流动相B经15.0分钟(流动相A＝水(去离子的，无酸改性剂)，流动相B＝乙腈)纯化反应混合物以得到目标化合物。ESI-MS m/z 525.3(M+1)+；保留时间：1.57分钟.
制备123：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二乙基氨基)-2-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1845)
步骤1：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-氟-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在氮气流下将N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.12g，0.28mmol)、(6-氟-2-吡啶基)硼酸(0.06g，0.42mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.02g，0.02mmol)和Na2CO3(0.09g，0.85mmol)的DMF(2.2mL)和水(566μL)混合物脱气并在100℃搅拌20小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过硅胶柱色谱使用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残留物以得到N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-氟-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.11g，80％)，其为黄色固体。
步骤2：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二乙基氨基)-2-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1845)
在密封容器中在120℃搅拌N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-氟-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.06mmol)和二乙胺(1mL，9.67mmol)的溶液17小时，然后在150℃搅拌22小时。在真空下除去二乙胺并使用反相HPLC-MS方法，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，25-75％流动相B经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝CH3CN)纯化残留物以得到目标化合物。ESI-MS m/z 483.5(M+1)+；保留时间：0.88分钟
使用本文描述的程序可以合成下列化合物
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2，2-二甲基丙基氨基)-2-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2500)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二乙基氨基)-5-甲基-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1907)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(异丁基氨基)-5-甲基-2-吡啶基]-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2362)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(二乙基氨基)-4-甲基-2-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2002)，
6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2487)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-4-甲基-2-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1696)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2-异丙氧基乙氧基)-4-甲基-2-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1703)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-2-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1700)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[异丙基(甲基)氨基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2687)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(异丙基氨基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2688)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[乙基(甲基)氨基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2689)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-乙氧基乙基(甲基)氨基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2685)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基-甲基-氨基]-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2684)和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[6-(2-乙氧基乙基氨基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2686)。
制备124：N-(苯磺酰基)-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2455)
将N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.1mmol)和2，4，6-三甲基-苯酚(45mg，0.3mmol)溶于DMSO(175μL)和二噁烷(175μL)。加入氢化钠(13mg，0.3mmol)并在微波辐射下在150℃加热反应混合物20分钟。使用反相HPLC方法，使用Luna C18(2)柱(50×21.2mm，5μm粒径)和双重梯度运行，10-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝水(去离子，无酸改性剂)，流动相B＝乙腈)纯化反应混合物以得到N-(苯磺酰基)-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2455)。ESI-MS m/z 532.5(M+1)+；保留时间：2.52分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2511)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1795)，
6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基磺酰基)-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2301)和
6-(6-乙氧基-4-甲基-2-吡啶基)-N-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)磺酰基]-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1768)。
制备125：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1697)
步骤1：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺
在60℃搅拌2，6-二氯吡啶-3-甲酸(1.5g，7.8mmol)和CDI(1.9g，11.7mmol)的DMF(17mL)溶液。在单独的小瓶中，在环境温度下搅拌2-氨基吡啶-3-磺酰胺(1.7g，9.8mmol)和NaH(0.4g，9.8mmol)的DMF(8mL)溶液。合并两个反应混合物并在室温下搅拌过夜。将反应混合物溶于EtOAc并用HCl(1N，1×25mL)洗涤，并用EtOAc(4 x 20mL)洗涤水层。用盐水(1×15mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤打碎的所得固体并浓缩母液，用乙酸乙酯和己烷洗涤残留物以得到N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(2.5g，94％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28-8.12(m，2H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.7，5.4Hz，1H).
步骤2：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将DMSO(17mL)加入至N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(2.1g，6.0mmol)、(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(1.1g，7.3mmol)和碳酸钾(3.3g，24mmol)。密封反应混合物并在120℃搅拌2天。冷却反应混合物，然后用乙酸乙酯(40mL)和水(60mL)稀释。向水层中加入aq HCl至pH 7，然后用乙酸乙酯(5 x 50mL)洗涤。浓缩合并的有机层至一半体积，然后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发以得到N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(2.5g，100％)，其为黄色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，2.46-2.34(m，2H)，2.19-2.03(m，1H)，1.82(dd，J＝12.1，5.6Hz，1H)，1.47(d，J＝3.3Hz，6H)，1.36(t，J＝12.2Hz，1H)，0.74(d，J＝6.3Hz，3H).
步骤3：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1699)
将N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(32mg，0.08mmol)、2-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(19mg，0.09mmol)和1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-4，5-二氢咪唑；3-氯吡啶；二氯化钯(3mg，0.005mmol，5mol％)溶于EtOH(600μL)并加入碳酸钾溶液(150μL，2M)。在120℃在氮气氛下加热反应混合物16小时。冷却反应混合物，过滤并通过LC/MS，使用梯度的25-75％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化。将碳酸钠加入至收集的级分(pH 7-8)并除去溶剂至干燥以产生目标化合物。ESI-MS m/z 472.3(M+1)+；保留时间：1.18分钟
步骤4：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2351)
向N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(3，4-二氢-2H-吡喃-6-基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1699)(37mg，0.08mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入钯/碳(8mg，0.008mmol，10w/w％)。在氢气氛下在环境温度搅拌反应混合物16小时。过滤反应混合物并蒸发至干燥，将其溶于DMSO-甲醇并通过反相HPLC-MS方法，使用双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟，流动相A＝H2O(5mM TFA)流动相B＝乙腈，来纯化以产生N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2351)。ESI-MS m/z 474.4(M+1)+；保留时间：1.15分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(1，2-二甲基丙基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1911)
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(5，5-二甲基-2-氧代-环己基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1793)
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-降莰烷-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2097)
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-4-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1850)
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-环丙基乙基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2553)
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-羟基-5，5-二甲基-环己基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2047)
N-(苯磺酰基)-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1868)
N-(苯磺酰基)-6-异丁基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2246)
N-(苯磺酰基)-6-四氢呋喃-3-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2277)
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-3-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2311)
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-双环[2.2.1]庚-2-烯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2709)
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)环己基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2077)(异构体1，顺式或反式立体异构体)
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[4-(三氟甲基)环己基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2432)(异构体2，顺式或反式立体异构体)。
制备126：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2351)(异构体1，RS或SS立体异构体)和N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2351)(异构体2，RS或SS立体异构体)
使用超临界流体色谱在Phenomenex LUX-4(250 x 10mm)，5μm柱上，使用48％EtOH/IP(50/50)，于CO2中，以流速10.0mL/min，分离立体异构体。单独浓缩分离的对映异构体至干燥以得到纯化合物。SFC峰1：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2351)ESI-MS m/z 474.4(M+1)+；保留时间：1.15分钟。SFC峰2：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-四氢吡喃-2-基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2351)ESI-MS m/z 474.4(M+1)+；保留时间：1.15分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[2-四氢吡喃-2-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2672)(异构体1，RS或SS立体异构体)和
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[2-四氢吡喃-2-基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2675)(异构体2，RS或SS立体异构体)。
制备127：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(3-环丙基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2577)(化合物2022)(异构体1，R或S立体异构体)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(3-环丙基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2577)(化合物2022)(异构体2，R或S立体异构体)
使用超临界流体色谱在ChiralPak AD-H(250 x 10mm)，5μm柱上，使用22％EtOH/MeOH(90∶10，20mM NH3)，于CO2中，以流速10.0mL/min，分离立体异构体。单独浓缩分离的对映异构体，用乙酸乙酯(3mL)稀释并用1N盐酸水溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并蒸发至干燥以得到纯化合物。SFC峰1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(3-环丙基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2577)(化合物2022)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.35(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，2H)，7.14(d，J＝6.7Hz，1H)，6.73-6.58(m，2H)，6.43(s，2H)，2.79(s，1H)，2.62(s，1H)，1.80-1.59(m，2H)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)，1.27(s，9H)，1.13-1.03(m，1H)，0.71-0.58(m，1H)，0.56-0.46(m，1H)，0.46-0.33(m，1H)，0.24(td，J＝9.2，5.0Hz，1H)，0.12-0.01(m，1H)。SFC峰2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(3-环丙基-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2577)(化合物2022)1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.35(s，1H)，7.58(d，J＝7.1Hz，2H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，6.77-6.56(m，2H)，6.42(s，2H)，2.79(s，1H)，2.66(dd，J＝12.3，10.5Hz，1H)，1.69(d，J＝20.9Hz，2H)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)，1.27(s，9H)，1.17-1.05(m，1H)，0.73-0.63(m，1H)，0.58-0.47(m，1H)，0.40(dd，J＝8.2，3.9Hz，1H)，0.24(dd，J＝9.0，4.1Hz，1H)，0.07(dd，J＝9.0，4.0Hz，1H).
制备128：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2-二甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2425)(化合物2266)(异构体1，R或S立体异构体)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2-二甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2425)(化合物2266)(异构体2，R或S立体异构体)
/>
使用超临界流体色谱在ChiralPak AD-H(250 x 10mm)，5μm柱上，使用12％MeOH，于CO2中，以流速10.0mL/min，分离立体异构体。单独浓缩分离的对映异构体，用乙酸乙酯(3mL)稀释并用1N盐酸水溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤，并蒸发至干燥以得到纯化合物。SFC峰1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2-二甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2425)(化合物2266)ESI-MS m/z计算值515.25665，实测值516.2(M+1)+；保留时间：1.31分钟。SFC峰2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-(2，2-二甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2425)(化合物2266)ESI-MS m/z计算值515.25665，实测值516.2(M+1)+；保留时间：1.31分钟.1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.48(s，1H)，7.70-7.52(m，2H)，7.17(dd，J＝7.3，0.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝9.7，8.5Hz，2H)，5.19(s，2H)，3.84(td，J＝11.1，3.7Hz，2H)，3.38-3.18(m，2H)，2.84(t，J＝10.0Hz，1H)，2.68-2.55(m，1H)，2.07(s，4H)，1.81(t，J＝6.4Hz，1H)，1.65(dd，J＝30.6，10.5Hz，2H)，1.55(d，J＝8.6Hz，6H)，1.49(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，10H).
制备129：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2532)(异构体1)(化合物2178)(异构体2)(化合物2062)(异构体3)(化合物1863)(异构体4)
步骤1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(3.91g，9.66mmol)溶于DMF(31mL)，在氮气下搅拌并一次性加入CDI(2.35g，14.5mmol)。使反应混合物升至65℃并加热1h。同时在单独的容器中，在氮气下使6-氨基吡啶-2-磺酰胺(2.09g，12.1mmol)在DMF(15mL)中成浆液，并按份加入NaH(483mg，12.1mmol)以缓解气体逸出，并搅拌反应1h。在65℃将两个反应合并为一份。搅拌反应15min并蒸发。将反应混合物倾倒在冰上并通过加入6MHCl酸化(ph＝4)。用乙酸乙酯(1L)萃取所得混合物。用盐水(2 x 500mL)洗涤有机物，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶柱色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，来纯化粗物质以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(4.02g，887％)ESI-MS m/z计算值478.08777，实测值479.1(M+1)+；保留时间：0.7分钟.
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2532)(化合物2178)(化合物2062)(化合物1863)
将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.21mmol)和氟化铯(156mg，38.5μL，1.04mmol)溶于DMSO(600μL)，然后加入K2CO3(289mg，2.09mmol)和3，4-二甲基哌啶(118mg，1.04mmol)。密封反应混合物并加热至150℃过夜，然后在165℃加热6小时。过滤反应混合物，然后通过反相HPLC-MS使用10-99％乙腈-水+5毫摩尔HCl作为洗脱剂直接纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2532)(化合物2178)(化合物2062)(化合物1863)(86mg，74％)，其为浅黄色固体。ESI-MS m/z计算值555.23157，实测值556.2(M+1)+；保留时间：2.0分钟.1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.66(s，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.41(m，3H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91(d，J＝10.9Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.47(s，1H)，3.85(d，J＝6.5Hz，2H)，3.51(d，J＝8.5Hz，1H)，3.40(d，J＝12.8Hz，1H)，3.13(d，J＝11.8Hz，1H)，2.97(d，J＝6.0Hz，1H)，2.06(d，J＝9.3Hz，1H)，1.89-1.72(m，2H)，1.42(s，2H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.77(d，J＝6.6Hz，3H)
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2532)(化合物2178)(化合物2062)(化合物1863)(异构体1-4，RR，RS，SS，或者SR立体异构体)
使用超临界流体色谱在ChiralCel OZ-H(250 x 10mm)，5μm柱上，使用25％MeOH∶EtOH 50∶50，于CO2中，以流速10.0mL/min，分离立体异构体。单独浓缩分离的对映异构体，以得到纯化合物。SFC峰1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2532)(化合物2178)(化合物2062)(化合物1863)ESI-MS m/z计算值555.23157，实测值556.2(M+1)+；保留时间：2.02分钟。SFC峰2(N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2532)(化合物2178)(化合物2062)(化合物1863)ESI-MS m/z计算值555.23157，实测值556.2(M+1)+；保留时间：2.01分钟。SFC峰3N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(3，4-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2532)(化合物2178)(化合物2062)(化合物1863)ESI-MS m/z计算值555.23157，实测值556.2(M+1)+；保留时间：1.96分钟。SFC峰4ESI-MS m/z计算值555.23157，实测值556.2(M+1)+；保留时间：1.96分钟。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.66(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝10.7Hz，1H)，7.45(d，J＝11.6Hz，3H)，7.20(d，J＝6.5Hz，1H)，6.90(d，J＝10.7Hz，1H)，6.70(d，J＝7.1Hz，1H)，6.44(s，2H)，3.84(d，J＝6.5Hz，2H)，3.50(s，1H)，3.38(s，1H)，3.12(d，J＝13.0Hz，1H)，2.96(s，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.80(s，2H)，1.41-1.37(m，1H)，1.30-1.22(m，1H)，1.00(d，J＝6.7Hz，7H)，0.86(d，J＝6.5Hz，4H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，5-二甲基-1-哌啶基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2451)(化合物1993)(化合物1864)(化合物1855)(异构体1-4，立体异构体RR，RS，SS，SR)，使用作为SFC的ChiralCel OZ-H(250 x 10mm)，5μm柱和洗脱剂25％MeOH(20mM NH3)，于CO2中
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(6-甲基-8-氮杂螺[3.4]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2552)(异构体1，R或S立体异构体)(化合物2269)(异构体2，R或S立体异构体)，使用作为SFC的ChiralPak I(250 x 10mm)，5μm柱和洗脱剂22％EtOH(0.1％TFA)，于CO2中
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2-乙基-2，4-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2213)(化合物2058)(化合物1817)(化合物1729)(异构体1-4，立体异构体RR，RS，SS，SR)，使用作为SFC的ChiralCel OZ-H(250 x10mm)，5μm柱和洗脱剂22％IPA∶EtOH 50∶50，于CO2中
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2271)(异构体1，R或S立体异构体)使用作为SFC的ChiralCel OZ-H(250 x 10mm)，5μm柱和洗脱剂25％MeOH∶EtOH(50∶50)，于CO2中。
制备130：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-5-碘-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2009)
将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.18mmol)溶于CH2Cl2(700μL)并用1-碘吡咯烷-2，5-二酮(44mg，0.19mmol)处理。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在慢氮气流下蒸发挥发物。将剩余残留物再溶于DMSO，过滤并通过反相HPLC，使用Luna C18(2)柱(50×21.2mm，5μm粒径)和双重梯度运行，30-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝水(去离子，无酸改性剂)，流动相B＝乙腈)纯化以得到目标化合物。ESI-MS m/z计算值681.1282，实测值682.2(M+1)+；保留时间：2.26分钟.
制备131：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-甲基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2258)
用Cs2CO3(352mg，1.1mmol)处理N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(500mg，0.90mmol)的DMF(5mL)溶液并在室温下搅拌反应混合物0.5h，然后在冰浴中冷却并用MeI(141mg，61μL，1.0mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物过夜。将悬浮液加入水(25ml)中，在室温下搅拌1h并过滤悬浮液并用水洗涤。通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷作为洗脱剂纯化固体以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-甲基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2258)(315mg，61％).ESI-MS m/z 570.0(M+1)+；保留时间：3.4分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.54(m，2H)，7.49(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝10.2，1.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝7.3Hz，1H)，6.89(dt，J＝10.7，2.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，2H)，3.84(d，J＝6.7Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.82(s，1H)，2.64(s，1H)，2.34-2.22(m，1H)，2.05(hept，J＝6.6Hz，1H)，1.91(dd，J＝11.9，5.7Hz，1H)，1.62(d，J＝4.4Hz，6H)，1.46(t，J＝12.1Hz，1H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)
制备132：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-[3-氟-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1890)
步骤1：1-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇
在氮气氛下向1-(3-溴-5-氟-苯氧基)-2-甲基-丙-2-醇(25.0g，95mmol)、双(频哪醇合)二硼(26.5g，105mmol)和KOAc(18.7g，190mmol)的二噁烷(375mL)悬浮液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(768mg，1.0mmol)并加热反应混合物至103℃达2小时，冷却并在室温下搅拌过夜。通过Florisil过滤反应混合物并减压浓缩滤液以得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/庚烷(10-20％EtOAc)洗脱，来纯化油状物以得到1-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇(12.6g(86％))，其为淡黄色液体。
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-[3-氟-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1890)
在乙醇(3mL)中合并N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-(2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(140mg，0.32mmol)、1-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇(215mg，0.69mmol)、碳酸钾(647μL，2M，1.29mmol)和1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-4，5-二氢咪唑；3-氯吡啶；二氯化钯(PEPPSI-IPr)(11mg，0.02mmol)并在80℃加热反应混合物21h。冷却反应混合物至40℃，加入冰AcOH(0.20mL)，过滤并在减压下蒸发滤液。将残留物溶于DMSO(3mL)，过滤并使用反相HPLC-MS方法，使用LunaC18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，10-99％流动相B，经30.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝CH3CN)纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-[3-氟-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1890)(HCl盐)(80mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21-7.14(m，4H)，7.14-7.07(m，1H)，6.84(dt，J＝10.6，2.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(s，2H)，4.61(s，1H)，3.61(s，2H)，2.07(s，1H)，2.06(s，6H)，1.19(s，6H).ESI-MS m/z计算值580.1792，实测值581.2(M+1)+；保留时间：1.76分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，6-二甲基苯氧基)-6-[3-氟-5-(3-羟基-2-甲基-丙氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1797)
制备133：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2081)(异构体1，R或S立体异构体)(化合物2039)(异构体2，R或S立体异构体)
步骤1：2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
向2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(1.3g，4.0mmol)的乙醇(40mL)溶液中缓慢加入亚硫酰氯(1.0g，584μL，8.0mmol)并回流搅拌反应混合物6小时。在减压下蒸发溶剂以得到2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(1.3g，95％)，其为无色固体。
步骤2：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯
在密封容器中在150℃加热2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(700mg，1.99mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(517mg，2.19mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(437mg，0.60mmol)和Na2CO3(633mg，5.97mmol)在二噁烷(9mL)和水(1mL)中的混合物16小时。过滤反应混合物并用EtOAc洗涤固体。蒸发合并的有机物，并通过硅胶柱色谱使用梯度的100％己烷-20％EtOAc/己烷纯化残留物以得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯(97mg，11％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值425.23663，实测值426.2(M+1)+；保留时间：2.4分钟.
步骤3：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸
向6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸乙酯(92mg，0.2mmol)的THF(520μL)溶液中加入NaOH(650μL，1M，0.6mmol)，然后加入MeOH(520μL)并加热反应混合物至50℃达4hrs。用1M HCl(3.0mL)中和反应混合物并用EtOAc(10mL x2)萃取。经硫酸钠干燥合并的提取物并减压蒸发以得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸(77mg，90％)，其为浅黄色固体。ESI-MS m/z计算值397.20532，实测值398.2(M+1)+；保留时间：1.92分钟；1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.11(s，1H)，7.98(s，2H)，7.56(s，1H)，7.49(d，J＝9.9Hz，1H)，6.93(d，J＝10.7Hz，1H)，5.67(s，1H)，3.85(d，J＝6.6Hz，2H)，2.87(dd，J＝14.1，7.0Hz，1H)，2.13-1.98(m，2H)，1.46-1.38(m，4H)，1.24(s，4H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H).
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2081)(化合物2039)
在氮气氛下将6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸(74mg，0.19mmol)和CDI(45mg，0.28mmol)在DMF(740μL)中混合，并加热反应混合物至45℃达45分钟。在单独的小瓶中，在DMF(370.0μL)中缓慢混合6-氨基吡啶-2-磺酰胺(80.62mg，0.4655mmol)和NaH(18mg，0.46mmol)并加热混合物至45℃达45分钟。将6-氨基吡啶-2-磺酰胺反应混合物加入至活化酸，并在50℃加热反应混合物16h。过滤反应混合物，然后直接通过反相制备色谱，使用C18柱和HPLC-MS方法，10-99％流动相B(流动相A＝水(去离子，无酸改性剂)，流动相B＝乙腈)纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2081)(化合物2039)(64mg，62％)，其为灰白色固体。ESI-MS m/z计算值552.22064，实测值553.4(M+1)+；保留时间：2.25分钟；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.55(s，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.56(s，1H)，7.49(d，J＝9.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.01-6.84(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(s，2H)，5.62(d，J＝1.7Hz，1H)，3.85(d，J＝6.6Hz，2H)，2.66(ddd，J＝14.3，7.4，1.8Hz，1H)，2.03(dd，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.95(dd，J＝12.1，7.5Hz，1H)，1.38-1.28(m，4H)，1.25(s，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H).
步骤5：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2081)(异构体1，R或S立体异构体)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2039)(异构体2，R或S立体异构体)
使用超临界流体色谱在ChiralCel AD-H(250 x 10mm)，5μm柱上，使用20％EtOH(0.1％TFA)，于CO2中，以流速10.0mL/min，分离立体异构体。单独浓缩分离的对映异构体，以得到纯化合物。SFC峰1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2081)(异构体1，R或S立体异构体)。ESI-MS m/z计算值552.22064，实测值553.2(M+1)+；保留时间：2.26分钟。SFC峰2N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，5，5-三甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2039)(异构体2，R或S立体异构体)ESI-MS m/z计算值552.22064，实测值553.2(M+1)+；保留时间：2.26分钟.
制备134：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2492)(异构体1，R或S立体异构体)(化合物2374)(异构体2，R或S立体异构体)
步骤1：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酸
在微波小瓶中合并6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3，3，5，5-四甲基环戊烯-1-基)吡啶-3-甲酸(389mg，0.94mmol)(以制备133描述的类似方式制备)、氢氧化钯(80mg，0.57mmol)和甲酸铵(1.19g，18.91mmol)的乙醇(10mL)混合物，并加热至85℃达3h。冷却反应混合物至室温并加入另一试样的甲酸铵(1.19g，18.91mmol)和氢氧化钯(80mg，0.57mmol)，并在微波条件下在85℃照射4h。经celite过滤反应混合物，用甲醇洗涤并在减压下浓缩滤液，然后用1N HCl稀释并用乙酸乙酯(2X)洗涤。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩为透明油状物。通过硅胶柱色谱使用梯度的100％二氯甲烷-20％甲醇/二氯甲烷，然后20％甲醇/乙酸乙酯纯化油状物以得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酸(52mg，13％)，其为白色固体。
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2492)(化合物2374)
在45℃搅拌6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酸(52mg，0.13mmol)和羰基二咪唑(31mg，0.19mmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液90分钟。在45℃搅拌单独的6-氨基吡啶-2-磺酰胺(44mg，0.25mmol)和氢化钠(10mg，0.25mmol)的二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液45分钟，然后加入至活化酸并在45℃搅拌所得混合物2h。过滤反应混合物并使用反相HPLC-MS方法，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝乙腈)纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2492)(化合物2374)(HCl盐)(51mg，67％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.63(s，1H)，7.91(dd，J＝20.4，8.2Hz，2H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51(d，J＝9.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(d，J＝10.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，2H)，3.86(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(dd，J＝12.2，6.5Hz，1H)，2.55(d，J＝12.3Hz，1H)，2.06(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.63(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)，1.50(d，J＝13.0Hz，1H)，1.39(d，J＝12.9Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.08-0.93(m，9H)，0.80(s，3H)，0.69(s，3H).ESI-MS m/z计算值568.25195，实测值569.3(M+1)+；保留时间：2.4分钟.
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2492)(异构体1，R或S立体异构体)和N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2374)(异构体2，R或S立体异构体)
使用超临界流体色谱在Chiralpak IC(250 x 10mm)，5μm柱上，使用17％EtOH(DeNat)+0.1％TFA，于CO2中，以流速10.0mL/min，分离立体异构体。单独浓缩分离的对映异构体，以得到纯化合物。SFC峰1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2492)(化合物2374)ESI-MS m/z计算值568.25195，实测值569.3(M+1)+；保留时间：2.4分钟.1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.38(m，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dt，J＝10.5，2.3Hz，1H)，3.82(d，J＝6.5Hz，2H)，3.67(dd，J＝12.3，6.4Hz，1H)，2.66(t，J＝12.5Hz，1H)，2.11(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.69(dd，J＝12.6，6.3Hz，1H)，1.49(dd，J＝38.8，13.1Hz，2H)，1.18(d，J＝5.6Hz，3H)，1.10-1.00(m，9H)，0.81(s，3H)，0.75(s，3H).SFC峰2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2，2，4，4-四甲基环戊基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2492)(化合物2374).ESI-MSm/z计算值568.25195，实测值569.3(M+1)+；保留时间：2.4分钟.1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.38(m，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dt，J＝10.5，2.3Hz，1H)，3.82(d，J＝6.5Hz，2H)，3.67(dd，J＝12.3，6.4Hz，1H)，2.66(t，J＝12.5Hz，1H)，2.11(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.69(dd，J＝12.6，6.3Hz，1H)，1.49(dd，J＝38.8，13.1Hz，2H)，1.18(d，J＝5.6Hz，3H)，1.10-1.00(m，9H)，0.81(s，3H)，0.75(s，3H).
制备135：6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[[6-(戊-4-炔酰基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2540)
步骤1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-
用K2CO3(2.4g，17mmol)处理N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(2.0g，5.8mmol)和(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷(0.7g，7.2mmol)的DMSO(10mL)溶液并在120℃在搅拌下加热3h。冷却反应混合物并小心加入至HCl(2.881mL，12M，35mmol)和水(50mL)的冷混合物，形成白色泡沫。室温搅拌反应混合物30min，过滤并用IPA(100mL)研磨白色固体以得到目标化合物。
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物773)
在100℃加热N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(2S，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(62mg，0.15mmol)、(4-氯-3-丙氧基-苯基)硼酸(48mg，0.23mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.009mmol)、碳酸钾(300μL，2M，0.40mmol)和DMF(1.7mL)过夜。过滤反应混合物并通过反相HPLC，使用梯度的1-99％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化。ESI-MSm/z 544.3(M+1)+；保留时间：1.7分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，7.83(d，J＝1.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.3，0.8Hz，1H)，6.72(d，1H)，6.48(s，2H)，4.13(t，J＝6.5Hz，2H)，4.09-3.97(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.81(h，J＝7.2Hz，2H)，1.74-1.61(m，2H)，1.10(d，J＝6.2Hz，6H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H).
步骤3：6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-N-[[6-(戊-4-炔酰基氨基)-2-吡啶基]磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2540)
在0℃向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物773)(10mg，0.02mmol)的DCM(2mL)溶液中加入三乙胺(11mg，15μL，0.11mmol)和戊-4-炔酰氯(4mg，0.04mmol)。然后在0℃搅拌反应混合物5分钟，然后在室温下搅拌2h。在减压下蒸发反应混合物并通过反相HPLC，使用10-100％ACN/水(TFA改性剂)纯化粗混合物。用SPE-CO3H筒中和盐，用MeOH/DCM洗脱以得到目标化合物。ESI-MS m/z 624.3(M+1)+；保留时间：0.9分钟；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(t，J＝7.9Hz，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.56(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，2H)，4.21(d，J＝6.1Hz，2H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.73(t，J＝6.9Hz，2H)，2.64-2.47(m，4H)，2.11(d，J＝2.8Hz，2H)，2.00-1.85(m，4H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(s，6H)，1.11(t，J＝7.4Hz，5H)，0.93-0.79(m，3H).
制备136：N-[4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2141)
步骤1：2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸
在130℃搅拌2-氟吡啶-3-甲酸(71mg，0.5mmol)、(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(150mg，1.0mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)和氟化铯(152mg，1.0mmol)的DMSO(500μL)混合物6小时。用水稀释反应混合物，用1M HCl调节至pH 4，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。使用反相HPLC-MS，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，1-70％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl).流动相B＝CH3CN)纯化残留物以得到目标化合物。
步骤2：4-[[2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-羰基]氨磺酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
搅拌(S)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酸(117mg，0.5mmol)和氯磺酰异氰酸酯(85mg，52μL，0.6mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液30分钟，并缓慢加入至哌嗪-1-甲酸苄酯(110mg，96μL，0.5mmol)和吡啶(59mg，60μL，0.8mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。搅拌反应混合物两小时，在减压下蒸发并通过硅胶柱色谱，用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，来纯化以得到(S)-4-(N-(2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(35mg，13％)，其为无色油状物。ESI-MS m/z 516.6(M+1)+；保留时间：1.65分钟.
步骤3：N-哌嗪-1-基磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在氢气氛下搅拌(S)-4-(N-(2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰基)氨磺酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.22g，0.43mmol)和钯/碳(20mg，0.02mmol)的甲醇(2mL)混合物16小时。过滤反应混合物并蒸发以得到(S)-N-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(0.13g，80％)，其为无色固体。
步骤4：N-[4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基]磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2141)
搅拌(S)-N-(哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)烟酰胺(30mg，0.08mmol)和3-(4-氯苯基)丙醛(14mg，0.08mmol)的1，2-二氯乙烷(800μL)溶液5分钟，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.16mmol)。搅拌反应混合物16小时，用甲醇稀释，过滤，并使用反相HPLC-MS方法，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝CH3CN)纯化以得到目标化合物。ESI-MS m/z 534.6(M+1)+；保留时间：1.23分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(3R)-3-[(4-叔丁氧基苯基)甲基氨基]吡咯烷-1-基]磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2698)，
N-[[3-[(4-叔丁氧基苯基)甲基氨基]-1-哌啶基]磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2697)，
N-[(3R)-3-[[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]吡咯烷-1-基]磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2681)，
N-[(3R)-3-[3-(4-氯苯基)丙基氨基]吡咯烷-1-基]磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2717)和
N-[(3R)-3-[(2，4-二氯苯基)甲基氨基]吡咯烷-1-基]磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2693)。
制备137：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-哌啶基磺酰基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2655)
步骤1：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸
在130℃搅拌2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(1.5g，3.6mmol)、(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(0.8g，5.8mmol)、K2CO3(1.6g，11.6mmol)和CsF(1.1g，7.5mmol)的DMSO(5mL)混合物2天。用水稀释反应混合物，用1M HCl调节至pH 4，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过硅胶色谱用0-6％甲醇/二氯甲烷纯化残留物以得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸(1.2g，82％)，其为棕褐色泡沫。ESI-MS m/z计算值400.21622，实测值401.0(M+1)+；保留时间：1.92分钟(3min).
步骤2：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在45℃搅拌6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸(120mg，0.3mmol)和CDI(73mg，0.5mmol)的DMF(1.5mL)溶液30分钟，并加入氢氧化铵(525μL，30％w/v，4.5mmol)。在45℃搅拌反应混合物3天，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过硅胶柱色谱用0-5％甲醇/二氯甲烷纯化残留物以得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(82mg，68％)。ESI-MS m/z 400.5(M+1)+；保留时间：1.78分钟(3min).
步骤3：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-哌啶基磺酰基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2655)
搅拌6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(32mg，0.1mmol)和NaH(5mg，0.1mmol)的DMF(800μL)溶液30分钟，并加入3-氯磺酰基哌啶-1-甲酸苄酯(51mg，0.2mmol)。搅拌反应混合物16小时。过滤反应并使用反相HPLC-MS方法，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝CH3CN)纯化。在氢气氛下搅拌中间体和钯(10mg，0.01mmol)(10％于碳上)的MeOH溶液17小时。过滤反应并使用反相HPLC-MS方法，使用LunaC18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝CH3CN)纯化以得到目标化合物。ESI-MS m/z 547.6(M+1)+；保留时间：1.65分钟(3min)
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-吡咯烷-3-基磺酰基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2042)，
N-环戊基磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2113)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[[(3R)-3-哌啶基]氨磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2677)，
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-(3-吡啶基氨磺酰基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1448)和
6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氨磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1359)。
制备138：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氟-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2473)
在N-丙醇(0.5mL)中合并(3-氟-5-异丁氧基-苯基)硼酸(5mg，0.02mmol)、N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-5-氟-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(10mg，0.02mmol)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-4，5-二氢咪唑；3-氯吡啶；二氯化钯(3mg，0.005mmol)和K2CO3(3mg，0.02mmol)。在氮气氛下加热反应混合物至90℃达16h。过滤反应混合物，并通过反相HPLC使用1-99％ACN/水(0.05％HCl改性剂)经15分钟纯化以得到目标化合物，其为苍白固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，7.73(d，J＝11.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.24(dd，J＝15.0，8.6Hz，2H)，6.96(dt，J＝10.9，2.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.82(d，J＝6.6Hz，2H)，2.59(p，J＝10.2Hz，2H)，2.22(s，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.87(dd，J＝12.0，5.7Hz，1H)，1.54(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41(t，J＝12.1Hz，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，7.73(d，J＝11.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.24(dd，J＝15.0，8.6Hz，2H)，6.96(dt，J＝10.9，2.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.82(d，J＝6.6Hz，2H)，2.59(p，J＝10.2Hz，2H)，2.22(s，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.87(dd，J＝12.0，5.7Hz，1H)，1.54(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41(t，J＝12.1Hz，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)，0.87(d，J＝6.3Hz，3H).
制备139：N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2477)
步骤1：6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酸
在120℃搅拌2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(227mg，0.7mmol)、2-苯基吡咯烷(206mg，1.4mmol)、CsF(213mg，1.4mmol)和K2CO3(194mg，1.4mmol)的DMSO(3.5mL)混合物16小时。用水稀释反应混合物，用1M HCl调节至pH 4，并用乙酸乙酯(2x)萃取。用盐水洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过硅胶柱色谱用0-5％甲醇/二氯甲烷纯化残留物以得到6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酸(190mg，62％)。ESI-MS m/z 435.5(M+1)+；保留时间：0.9分钟(3min).
步骤2：N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2477)
搅拌6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酸(43mg，0.1mmol)和氯磺酰异氰酸酯(11uL，0.1mmol)的二氯甲烷溶液30分钟，并加入N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.2mmol)和三乙胺(21uL，0.2mmol)。搅拌反应混合物16小时，并加入HCl(4M于二噁烷中)(200uL，0.8mmol)。搅拌4小时后，在减压下除去溶剂，并使用反相HPLC-MS方法，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝CH3CN)纯化残留物以得到N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(2-苯基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2477)(9mg，16％)。ESI-MS m/z 582.6(M+1)+；保留时间：1.82分钟(3min).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]磺酰基-2-(2-苄基-2-甲基-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2325)
制备140：3-(环丙基甲基)-2，2-二甲基-吡咯烷
步骤1：1-苄基-3-(环丙基甲基)吡咯烷-2-酮
将1-苄基吡咯烷-2-酮(5.0g，28.6mmol)溶于THF(100mL)并冷却至-78℃。在-78℃滴加n-BuLi(2.5M，13.7mL，34.3mmol)并在-78℃搅拌反应混合物30分钟。加入(溴-甲基)环丙烷(4.6g，34.3mmol)并在-78℃继续搅拌30分钟。使反应混合物缓慢达到RT过夜。用sat.aq.NH4Cl淬灭混合物并用EtOAc(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 2∶1)纯化残留物以得到1-苄基-3-(环丙基甲基)-吡咯烷-2-酮(3.9g，60％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：0.05(m，2H)；0.43(m，2H)；0.74(m，1H)；1.22(m，1H)；1.68(m，1H)；1.76(m，1H)；2.21(m，1H)；2.55(m，1H)；3.08(m，2H)；4.43(q，2H)；7.24(m，5H).
步骤2：1-苄基-3-(环丙基甲基)-2，2-二甲基-吡咯烷
在-10℃将zrCl4(3.96g，17.0mmol)加入至THF(100mL)并搅拌反应混合物30分钟。加入1-苄基-3-(环丙基甲基)吡咯烷-2-酮(3.95g，17.0mmol)的THF(10mL)溶液。搅拌反应混合物10分钟，然后在0℃滴加MeMgBr(3.0M，34mL，102mmol)。使反应混合物达到RT过夜。在0℃用30％aq.NaOH(20mL)将其淬灭并搅拌10min。加入水(100mL)并用CH2Cl2(2×)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 4∶1)纯化残留物以得到1-苄基-3-(环丙基甲基)-2，2-二甲基吡咯烷(2.0g，48％)，其为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：-0.03(m，1H)；0.07(m，1H)；0.42(m，2H)；0.66(m，1H)；0.76(s，3H)；1.12(s，3H)；1.19(m，2H)；1.39(m，1H)；1.90(m，1H)；2.03(m，1H)；2.32(m，1H)；2.85(m，1H)；3.20(d，1H)；3.87(d，1H)；7.25(m，5H).
步骤3：3-(环丙基甲基)-2，2-二甲基-吡咯烷
将1-苄基-3-(环丙基甲基)-2，2-二甲基吡咯烷(2.0g，8.2mmol)溶于MeOH(100mL)并加入conc.HCl(5mL)。加入Pd/C(400mg)并在5巴H2下搅拌反应混合物整个周末。经Celite过滤反应混合物并在减压下浓缩以得到3-(环丙基甲基)-2，2-二甲基-吡咯烷盐酸盐(1.3g，84％)，其为灰白色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)：0.07(m，1H)；0.13(m，1H)；0.47(m，2H)；0.72(m，1H)；1.17(s，3H)；1.19(m，1H)；1.34(m，1H)；1.43(s，3H)；1.83(m，1H)；2.01(m，1H)；2.38(m，1H)；3.26(m，2H).ESI-MS m/z计算值153.15175，实测值154.0(M+1)+.
制备141：N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：N-(苯磺酰基)-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺
在环境温度下在圆底烧瓶中向2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(10.0g，30.89mmol)的DMF(30.0mL)溶液中缓慢按份加入羰基二咪唑(5.510g，33.98mmol)并搅拌混合物100min。同时向在另一圆底烧瓶中的苯磺酰胺(6.069g，38.61mmol)的DMF(30.0mL)(均匀溶液)中通过注射器按份加入NaHMDS/THF(38.61mL，1.0M，38.61mmol)达30-45min，添加完成后搅拌混合物另外30min。然后将含有活化酸的混合物加入至含有去质子磺酰胺的混合物并搅拌合并混合物1h。用0℃浴冷却反应并通过按份加入12N HCl水溶液(11.58mL)淬灭达2-3分钟，产生沉淀固体。将反应混合物转移至分液漏斗并加入乙酸乙酯(100.0mL)。加入1N HCl水溶液(20.0mL)得到pH＝2-3，然后分离层并用5∶1水/饱和盐水溶液(120.0mL)、饱和盐水溶液(1 X 50mL，1 X 30mL)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩至透明浅黄色油状物，再从异丙醇浓缩几次，产生固体沉淀。固体在异丙醇中成浆液过夜，然后过滤并用庚烷(50mL)洗涤固体，并真空干燥以得到N-(苯磺酰基)-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(10.22g，22.08mmol，71.47％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.85(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝5.3，3.3Hz，2H)，7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69(t，J＝7.6Hz，2H)，7.51-7.43(m，2H)，6.99(dd，J＝10.8，2.3Hz，1H)，3.85(d，J＝6.5Hz，2H)，2.04(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H).ESI-MS m/z计算值462.08163，实测值463.19(M+1)+；保留时间：2.93分钟[5分钟方法].
步骤2：N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
向配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中加入N-(苯磺酰基)-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(10.0g，21.60mmol)和NMP(40mL)并开始搅拌。升至50℃并开始按份加入碳酸钾(5.970g，43.20mmol)，然后一次性加入(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(4.890g，43.20mmol)。搅拌10min后，加热混合物至125℃达65h，然后冷却至10℃并按份加入1N HCl水溶液(50.0mL，50.00mmol)以得到pH 1-2和沉淀固体。加入乙酸乙酯(100.0mL)以溶剂固体并用水(50.0mL)稀释水层并搅拌10min。将混合物转移至分液漏斗并分离层。滴加1N HCl水溶液直至溶解所有固体。分离层并用乙酸乙酯(50.00mL)反萃水层，然后合并有机层。向合并的有机层中加入水(50.00mL)，得到乳液，通过加入1N HCl水溶液(25.00mL)澄清。分离层，然后用饱和盐水溶液(50.00mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，通过celite过滤，并用乙酸乙酯(30.00mL)冲洗。减压浓缩滤液并通过硅胶色谱使用梯度的100％己烷至50％EtOAc纯化残留物以得到浅琥珀色油状物，在减压下将其从异丙醇蒸发数次以提供N-(苯磺酰基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(9.73g，18.03mmol，83.5％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，8.16-7.88(m，2H)，7.82-7.57(m，4H)，7.47(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(dt，J＝9.9，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(dt，J＝10.8，2.3Hz，1H)，3.83(d，J＝6.6Hz，2H)，2.48-2.28(m，2H)，2.07(dtt，J＝26.6，13.4，6.4Hz，2H)，1.83(dd，J＝11.9，5.5Hz，1H)，1.57(d，J＝17.3Hz，6H)，1.38(t，J＝12.1Hz，1H)，1.04(d，J＝6.1Hz，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)，0.66(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值539.2254，实测值540.0(M+1)+；保留时间：3.25分钟[5分钟方法].
制备142：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：2-氯-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酸乙酯
合并2，6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(7.00g，31.81mmol)和(6-异丙氧基-3-吡啶基)硼酸(5.04g，27.85mmol)并溶于乙醇(50.40mL)和甲苯(50.40mL)。加入碳酸钠(10.12g，95.47mmol)的水(10.08mL)悬浮液。在氮气下，加入四(三苯基膦)钯(1.103g，0.9547mmol)。使反应混合物升至80℃并搅拌2h。在减压下除去挥发物。在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配剩余固体。用饱和氯化钠水溶液(1×75mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。对物质进行硅胶柱色谱，使用梯度的100％己烷至5％乙酸乙酯/己烷。获得2-氯-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酸乙酯(3.95g，12.07mmol，43.33％)，其为透明无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.91(s，1H)，8.37(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，5.34(dt，J＝12.3，6.1Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(d，J＝1.7Hz，1H)，1.42-1.30(m，9H).ESI-MS m/z计算值320.09277，实测值321.2(M+1)+；保留时间：0.72分钟.
步骤2：2-氯-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酸
在90℃在搅拌下将氢氧化钠(2.594g，64.85mmol)的水(20.80mL)溶液加入至2-氯-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酸乙酯(4.16g，12.97mmol)的异丙醇(20.8mL)溶液。在90℃搅拌反应混合物30min。冷却至室温后，用乙酸乙酯(75mL)稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(1×75mL)和NaOH水溶液(1N，5×50mL)萃取。合并水层并通过加入6NHCl水溶液酸化至pH＝1。通过真空过滤收集形成的白色沉淀并用1N HCl水溶液冲洗以提供2-氯-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酸(4.2446g，12.89mmol，99.43％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值292.06146，实测值293.1(M+1)+；保留时间：0.59分钟.
步骤3：2-氨基吡啶-3-磺酰胺
搅拌氢氧化铵(590.3mL，28％w/v，4.716mol)并在冰浴中冷却。将2-氯吡啶-3-磺酰氯(50g，235.8mmol)溶于二氯甲烷(150mL)并滴加入搅拌的氨溶液以保持温度在5-12℃。添加完成后，搅拌混合物1h。停止搅拌并分离所得层。在真空下浓缩水层以除去氨，产生白色固体沉淀，将其通过过滤收集并用水洗涤。将该物质溶于氢氧化铵(236.1mL，28％w/v，1.886mol)并在100℃在压力容器中加热过夜，然后增加反应温度至150℃并搅拌过夜。冷却混合物至室温，产生沉淀，然后在真空下浓缩以除去氨，产生白色固体沉淀，将其通过过滤收集并用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤以得到2-氨基吡啶-3-磺酰胺(25.73g，148.6mmol，63.00％)ESI-MS m/z计算值173.0259，实测值174.0(M+1)+.
步骤4：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺
向在圆底烧瓶中的2-氨基吡啶-3-磺酰胺(4.068g，23.49mmol)的DMF(38.50mL)(均匀溶液)溶液中按份加入NaH(939.5mg，23.49mmol)，产生灰白色粘稠浆液并且在添加时从20℃-32℃轻微放热。在环境温度下搅拌混合物30min。同时在环境温度下，向在另一圆底烧瓶中的2-氯-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酸(5.5g，18.79mmol)的DMF(38.50mL)溶液中缓慢按份加入羰基二咪唑(3.352g，20.67mmol)，并搅拌混合物20min，同时其变为浅黄色均匀溶液，然后将其加入至含有脱质子磺酰胺的反应混合物。添加期间，混合物保持均匀，同时轻微放热至31℃。在环境温度下搅拌合并的混合物，得到深橙色均匀混合物，并且在5min后将其缓慢加入至冷HCl(93.95mL，1M，93.95mmol)(轻微放热)，得到pH～1。混合物产生沉淀并且在环境温度下搅拌浆液60min。然后过滤混合物并用50mL水洗涤固体三次。然后用50mL异丙醇洗涤固体三次，得到灰白色固体，将其风干1h。然后在50mL异丙醇中使固体成为浆液，并过滤沉淀并用5mL异丙醇洗涤三次。风干所得灰白色固体2h，然后在真空下在45℃干燥48h，得到N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(8.0g，17.86mmol，95.06％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.87(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝5.1，1.8Hz，1H)，8.13-8.00(m，3H)，6.96(s，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，5.33(hept，J＝6.3Hz，1H)，1.32(d，J＝6.2Hz，6H).ESI-MS m/z计算值447.0768，实测值448.18(M+1)+；保留时间：1.55分钟.
步骤5：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在装备有磁力搅拌棒的小瓶中装入N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(147.8mg，0.330mmol)、(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(74.71mg，0.660mmol)和碳酸钾(228.0mg，1.65mmol)的DMSO(739μL)溶液。密封小瓶并在120℃搅拌16小时，然后在140℃搅拌30小时。冷却反应混合物，用最少的DMSO和甲醇稀释并过滤。使用反相HPLC-MS方法，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)，由Phenomenex销售(pn：00C-4252-U0-AX)，和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mMHCl)，流动相B＝CH3CN，流速＝50mL/min，注射体积＝950μL，柱温＝25℃)直接纯化滤液，得到N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(25.2mg，0.048mmol，14.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.49(s，1H)，8.84(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31-8.27(m，1H)，8.25(dd，J＝7.4，4.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，5.37-5.26(m，1H)，2.52(s，1H)，2.14(s，1H)，1.85(dd，J＝11.9，5.5Hz，1H)，1.58(d，J＝10.7Hz，6H)，1.39(t，J＝12.1Hz，1H)，1.31(d，J＝6.2Hz，6H)，1.26(d，J＝13.3Hz，1H)，0.86(t，J＝6.9Hz，1H)，0.76(d，J＝6.3Hz，3H).ESI-MS m/z计算值524.2206，实测值525.3(M+1)+；保留时间：1.38分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(2-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2692)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-2-[(4S)-3，3-二氘-2，2-二甲基-4-(三氘甲基)吡咯烷-1-基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1543)和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-6-[6-[1，2，2，2-四氘-1-(三氘甲基)乙氧基]-3-吡啶基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2714)。
制备143：6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-N-[[6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物484)
步骤1：6-(1-哌啶基)吡啶-2-磺酰胺
向6-氟-2-吡啶磺酰胺(215mg，1.220mmol)中加入哌啶(312mg，362μL，3.66mmol)并在90℃加热反应混合物2.5小时。冷却反应混合物并干燥所得固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，2.75(d，J＝5.5Hz，3H)，1.61(p，J＝3.4，2.9Hz，2H)，1.54(dd，J＝7.0，3.9Hz，3H)，1.49(s，4H).ESI-MS m/z实测值242.2(M+1)+；保留时间：0.45分钟.
步骤2：2-氯-6-(3-(新戊基氧基)-1H-吡唑-1-基)-N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)磺酰基)烟酰胺
在室温下向2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.323mmol)的DMF(0.6mL)溶液中加入羰基二咪唑(78.5mg，0.484mmol)并搅拌反应混合物40分钟。单独地，冷却6-(1-哌啶基)吡啶-2-磺酰胺(93.5mg，0.387mmol)的DMF(0.6mL)溶液至0℃并用氢化钠(15.5mg，0.387mmol)处理并搅拌10min，然后在室温下搅拌30min。然后合并反应混合物并在室温下搅拌30min。冷却反应混合物至0℃，加入乙酸(194mg，184μL，3.23mmol)，然后加入HCL(269μL，6M，1.61mmol)，并用EtOAc(5mL)稀释反应混合物并分离层。干燥有机物并在减压下浓缩以得到残留物，将其通过硅胶柱色谱并用0-14％MeOH-DCM洗脱来纯化以得到2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-N-[[6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(158mg，82％)。ESI-MS m/z实测值533.2(M+1)+；保留时间：0.89分钟(1min)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44-8.38(m，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.79-7.70(m，2H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，6.22(t，J＝2.5Hz，1H)，3.93(d，J＝1.2Hz，2H)，3.59(t，J＝5.4Hz，3H)，1.66-1.58(m，2H)，1.53(td，J＝10.2，4.8Hz，3H)，1.00(s，9H).
步骤3：6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-N-[[6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物484)
在150℃加热2-氯-6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-N-[[6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(140mg，0.223mmol)、碳酸钾(185mg，1.34mmol)和(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(HCl盐)(75mg，0.501mmol)的DMSO(744μL)混合物5h。冷却反应混合物，用EtOAc稀释并分离水层和有机层。用盐水洗涤有机物，干燥，减压浓缩并通过硅胶柱色谱，用0-15％MeOH-DCM洗脱，来纯化所得残留物以得到6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-N-[[6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物484)(38mg，28％)。ESI-MS m/z计算值609.31，实测值610.1(M+1)+；保留时间2.1min(3min运行)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.25(d，J＝2.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.5，6.5Hz，2H)，5.99(d，J＝2.8Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.63(q，J＝6.1，5.3Hz，4H)，2.80-2.66(m，2H)，2.26(d，J＝10.4Hz，1H)，1.90(dd，J＝11.9，5.6Hz，1H)，1.68(q，J＝5.1，4.7Hz，2H)，1.61(d，J＝5.3Hz，10H)，1.47(t，J＝12.2Hz，1H)，1.04(s，9H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H).
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
6-[3-(2，2-二甲基丙氧基)吡唑-1-基]-N-[[2-(1-哌啶基)-3-吡啶基]磺酰基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2670)
制备144：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-5-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物2673)
步骤1：3，5-二氯-N-[(6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]吡嗪-2-甲酰胺
在氮气氛下向搅拌的3，5-二氯吡嗪-2-甲酸(2.21g，11.5mmol)的无水CH2Cl2(20mL)的非均相混合物中加入亚硫酰氯(7.5mL，103mmol)，然后加入无水DMF(30mg，0.41mmol)并室温搅拌反应混合物1小时。蒸发反应混合物，在0℃将其溶于CH2Cl2(40mL)并滴加入6-硝基吡啶-2-磺酰胺(2.32g，11.5mmol)溶液，其含有三乙胺(8.5mL，61.0mmol)，搅拌过夜(24h)，同时升至环境温度。在减压下浓缩反应混合物。在CH2Cl2(10mL)和冰-水(200mL)之间分配残留物并用2M HCl酸化至pH约4.0。过滤所得固体，分离层并用CH2Cl2(3 x50mL)萃取水层。用1N HCl、饱和氯化钠溶液顺序洗涤合并的有机物，然后经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。通过用二氯甲烷(10mL)研磨、过滤和干燥来纯化粗物质以得到3，5-二氯-N-[(6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]吡嗪-2-甲酰胺(2.90g，67％)，其为白色固体。ESI-MS m/z计算值376.93884，实测值378.0(M+1)+；保留时间：0.6分钟.
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3，5-二氯-吡嗪-2-甲酰胺
向3，5-二氯-N-[(6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]吡嗪-2-甲酰胺(830mg，2.20mmol)的THF(8mL)和EtOH(4mL)溶液中加入铁(Fe)粉(613mg，11.0mmol)，然后加入HCl(6N)(1.8mL，6.0M，10.80mmol)。在60℃加热反应混合物15min。冷却至室温后，过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。用EtOAc(50mL)稀释残留物并用NaOH(4mL，1N)洗涤。再次过滤层并通过加入1NHCl(aq)酸化水层至pH 2，并用EtOAc(2×50mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱使用0-20％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂纯化粗物质以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3，5-二氯-吡嗪-2-甲酰胺(404mg，53％)。ESI-MS m/z计算值346.96466，实测值348.0(M+1)+；保留时间：0.53分钟.
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氯-3-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺和(S)-N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-3-氯-5-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3，5-二氯-吡嗪-2-甲酰胺(36mg，0.10mmol)的DMSO(142μL)溶液中加入DIEA(90μL，0.52mmol)和(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(32mg，0.26mmol)。在85℃搅拌反应混合物6小时。通过反相HPLC-MS方法，使用双重梯度运行，15-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝乙腈)纯化冷却的反应，以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氯-3-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺和(S)-N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-3-氯-5-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的混合物(28mg，64％)。ESI-MS m/z计算值424.10843，实测值425.2(M+1)+.
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-5-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物2673)
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-氯-3-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺、(S)-N-((6-氨基吡啶-2-基)磺酰基)-3-氯-5-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(60mg，0.14mmol)和(3-氟-5-异丁氧基-苯基)硼酸(60mg，0.28mmol)的二噁烷(3.0mL)溶液中加入H2O(1.0mL)、K2CO3(78mg，0.56mmol)和双(2-二苯基膦基环戊-2，4-二烯-1-基)铁；二氯化钯[Cl2Pd(dppf).CH2Cl2](8mg，0.011mmol)。鼓入氮气5min并密封反应混合物并在120℃在微波辐射下搅拌30min。冷却反应混合物至环境温度，过滤并通过反相HPLC-MS(使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，30-99％流动相B，经30.0分钟；流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝CH3CN)纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-3-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-5-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物2673)(5.7mg，6％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，7.89(s，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.11(d，J＝7.3Hz，1H)，6.88-6.79(m，2H)，6.75-6.69(m，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(s，2H)，3.83(t，J＝9.1Hz，1H)，3.74(d，J＝6.5Hz，2H)，3.12(t，J＝10.4Hz，1H)，2.47-2.35(m，1H)，2.02(dd，J＝12.8，6.3Hz，2H)，1.61(d，J＝12.2Hz，1H)，1.56(s，3H)，1.45(s，3H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，6H).ESI-MS m/z计算值556.2268，实测值557.4(M+1)+；保留时间：2.15分钟.
制备145：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2679)
步骤1：4-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸
在氮气氛下向6-溴-4-氯-吡啶-3-甲酸(205mg，0.865mmol)、(3-氟-5-异丁氧基-苯基)硼酸(184mg，0.865mmol)和钯；三苯基膦(30.0mg，0.0260mmol)的二噁烷(4mL)溶液中加入碳酸钾溶液(1.73mL，2M，3.46mmol)并在80℃搅拌反应混合物10h。在减压下浓缩反应混合物，在水(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配。用HCl酸化水层并用EtOAc(3 x 15mL)洗涤。用盐水(1×25mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用己烷洗涤所得固体以得到4-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(232mg，83％)，其为棕褐色固体。ESI-MS m/z计算值323.07245，实测值324.1(M+1)+；保留时间：0.74分钟.
步骤2：4-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺
在环境温度下搅拌4-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酸(104mg，0.32mmol)和含有一滴DMF的SOCl2(190mg，116μL，1.60mmol)30分钟。在减压下除去挥发物。在另一烧瓶中，在冰水浴中冷却6-硝基吡啶-2-磺酰胺(65mg，0.32mmol)和TEA(97mg，134μL，0.96mmol)的DCM(1.2mL)溶液。缓慢加入在DCM中产生的酰氯溶液。在冰水浴中搅拌反应混合物并使其达到室温。用DCM稀释反应混合物，用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。分离有机物并经硫酸钠干燥并减压蒸发以得到4-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(157mg，97％)。ESI-MS m/z计算值508.06195，实测值509.1(M+1)+；保留时间：0.74分钟.
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺
将4-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-N-[(6-硝基-2-吡啶基)磺酰基]吡啶-3-甲酰胺(123mg，0.242mmol)溶于THF(615μL)和EtOH(615μL)。加入Fe粉(135mg，2.42mmol)和HCl(80.6μL，6M，0.483mmol)。在65℃加热反应混合物10min。冷却至室温后，过滤反应混合物，用EtOAc稀释滤液并用NaOH(4mL，1N)洗涤。再次过滤层，并通过加入HCl水溶液酸化水层至pH 2，并用EtOAc(1×8mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(61mg，53％)，其为黄色粉末。ESI-MS m/z计算值478.08777，实测值479.1(M+1)+；保留时间：0.69分钟.
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2679)
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-4-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(24mg，0.050mmol)的DMSO(0.1mL)溶液中加入CsF(23mg，0.15mmol)和(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(27mg，0.15mmol)。密封反应混合物并在120℃搅拌过夜。冷却反应混合物，用DMSO稀释，并通过HPLC/MS使用梯度的1-99％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-4-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2679)(5mg，19％)。ESI-MS m/z计算值555.23157，实测值556.4(M+1)+；保留时间：1.47分钟.
制备146：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2678)
将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物852)(25mg，0.059mmol)、2-乙氧基乙醇(53mg，57μL，0.59mmol)、NaH(7.0mg，0.29mmol)和三氟甲磺酸钪(3+)(2.9mg，0.0058mmol)溶于DMSO(0.5mL)并在120℃加热8h。在乙酸乙酯和1N aq HCl溶液之间分配反应混合物。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。通过硅胶色谱，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，来纯化粗物质以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2678)(7mg，25％)。ESI-MS m/z计算值477.2046，实测值478.4(M+1)+；保留时间：1.25分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-甲氧基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2704)，
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2705)和
N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2706)。
制备147：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-碘-2，6-二甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2671)
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(69mg，0.14mmol)和4-碘-2，6-二甲基-苯酚(71mg，0.29mmol)的NMP(4mL)溶液中加入NaH(17mg，0.43mmol)。室温搅拌反应混合物5min，然后在150℃搅拌2h。用NH4Cl溶液淬灭反应混合物，通过反相硅胶柱色谱使用10-100％ACN/水(TFA改性剂)作为洗脱剂纯化粗混合物以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-碘-2，6-二甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2671)(8mg，7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76-7.68(m，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.04-6.95(m，3H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(dt，J＝10.3，2.2Hz，1H)，3.56(t，J＝7.0Hz，2H)，2.13-2.06(m，6H)，1.01(t，J＝6.6Hz，6H)，0.85(t，J＝6.7Hz，3H)，0.47(s，1H).ESI-MS m/z实测值691.4(M+1)+；保留时间：0.83分钟
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-苯甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2715)和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(4-苯甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2669)。
制备148：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，6-双(4-苯甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物970)
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，6-二氯-吡啶-3-甲酰胺(487mg，1.40mmol)的DMF(4mL)溶液中加入(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-苯基-甲酮(390mg，1.57mmol)和NaH(140.3mg，3.508mmol)。室温搅拌反应混合物20min，然后在150℃搅拌1hr。通过反相硅胶柱色谱使用0-80％ACN/水(TFA改性剂)作为洗脱剂纯化粗混合物，然后通过硅胶柱色谱用30-100％EtOAc/庚烷洗脱进一步纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2，6-双(4-苯甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物970)(51mg，4％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.24(dd，J＝15.6，8.2Hz，1H)，7.80-7.66(m，1H)，7.66-7.39(m，10H)，7.31-7.22(m，4H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(t，J＝10.3Hz，1H)，6.55(d，J＝7.9Hz，1H)，6.27(s，2H)，1.92(d，J＝1.9Hz，12H)；ESI-MS m/z实测值727.5(M+1)+；保留时间：0.68分钟(4min运行).
制备149：N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物698)
步骤1：6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
在80℃加热2-氯-6-苯基-吡啶-3-甲酸甲酯(224mg，0.904mmol)、2，4，6-三甲基苯酚(123mg，0.904mmol)、碳酸铯(295mg，0.904mmol)和DMF(3.14mL)的混合物过夜。冷却反应混合物至室温，然后在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。分离层并用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。对残留物进行柱色谱(0-25％乙酸乙酯/己烷)以得到6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(250mg，71％)。ESI-MS m/z计算值347.15213，实测值348.4(M+1)+；保留时间：2.28分钟(3min运行).
步骤2：6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸
将6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(562mg，1.62mmol)溶于甲醇(8mL)：THF(3mL)并加入NaOH(8.09mL，1M，8.09mmol)。在65℃加热反应混合物3h。将反应混合物倾倒在冰上并用6M HCl酸化。收集所得白色固体，然后溶于甲醇并减压蒸发以得到6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(466mg，86％)。ESI-MS m/z计算值333.1365，实测值334.2(M+1)+；保留时间：0.74分钟.
步骤3：N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物698)
向6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酸(150mg，0.450mmol)、HATU(171mg，0.450mmol)、DMF(1.5mL)和三乙胺(137mg，188μL，1.35mmol)中加入6-氟吡啶-2-磺酰胺(79.3mg，0.450mmol)并在65℃搅拌反应混合物1h。过滤反应混合物并通过HPLC(1％-99％)ACN：H2O，含0.1％HCl改性剂，来纯化以得到N-[(6-氟-2-吡啶基)磺酰基]-6-苯基-2-(2，4，6-三甲基苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物698)(79mg，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(q，J＝7.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.59(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.41(ddt，J＝5.5，3.8，2.2Hz，3H)，6.94(s，2H)，2.28(s，3H)，2.01(s，6H).ESI-MS m/z计算值491.1315，实测值492.4(M+1)+；保留时间：2.19分钟.
制备150：(S)-2，2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-3，3-d2
步骤1：4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3，3-d2甲基-d3酯
在环境温度下在装备有磁力搅拌棒、氮气线和具有加热套的J-Kem热电偶的500-mL三颈圆底烧瓶中装入2-硝基丙烷(34.3g，385mmol)和甲基丙烯酸d8-甲酯(50g，462mmol)。一次性加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.47g，9.63mmol)时在环境温度下搅拌。反应溶液从20℃放热至～40℃并在未加热或冷却下搅拌16h。在80℃加热反应混合物4h。用MTBE(170mL)稀释反应混合物，用1M HCl(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩以得到4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3，3-d2甲基-d3酯，其为浅黄色油状物(75g，99％)，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤2：(S)-4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3，3-d2甲基-d3酯
在装备有高架机械搅拌器、氮气线和具有加热套的J-Kem热电偶的5-L三颈圆底烧瓶中装入4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3，3-d2甲基-d3酯(75g，380mmol)和pH 7.5磷酸钠缓冲液@0.8M(2000mL)。向其中加入来自米赫根毛霉(Rhizomucor miehei)的脂肪酶(sigma L4277，来自Novozymes的脂肪酶)(37.5mL)并在30℃搅拌25h。用MTBE萃取反应混合物两次(每次1L)。用NaHCO3(5vol)(两次)、盐水(5vol)洗涤合并的有机物两次，经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到(S)-4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3，3-d2甲基-d3酯，其为淡黄色油状物(32.5g，43％产率)。
步骤3：(S)-5，5-二甲基-3-(甲基-d3)吡咯烷-2-酮-4，4-d2
用氮气净化和保持高压容器(Parr振动瓶，500mL)。在该容器中顺序装入DI水-冲洗的(3x)潮湿2800Ni(6.1g)、(S)-4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3，3-d2甲基-d3酯(32.5g，165mmol)和EtOH(290mL)。密封容器并用N2(3x)抽空/回填。然后在不搅拌下，用H2(30psi)抽空和回填容器。摇动Parr瓶，同时在60℃加热反应混合物，并保持氢气压力在30psi达8小时。用N2(3x)抽空/回填容器，并通过真空过滤(Celite垫；N2覆盖层)除去催化剂/Celite。用EtOH(3 x 50mL)洗涤烧瓶/过滤垫。合并滤液和洗液并真空浓缩以得到(S)-5，5-二甲基-3-(甲基-d3)吡咯烷-2-酮-4，4-d2(20g，92％)，其为白色固体。
步骤4：(S)-2，2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-3，3-d2
在装备有高架机械搅拌器、氮气线和J-Kem热电偶的1-L三颈圆底烧瓶中装入LAH小球(7.6g，202mmol)，于THF(80mL)中。经30分钟向悬浮液中加入(S)-5，5-二甲基-3-(甲基-d3)吡咯烷-2-酮-4，4-d2(20g，151mmol)的THF(120mL)溶液同时使反应温度升至～60℃。增加反应温度至接近回流(～68℃)并保持16h。冷却反应混合物至低于40℃并用MTBE(200mL)稀释。通过滴加饱和Na2SO4水溶液(1vol)小心淬灭反应混合物达2h。完成添加后，冷却反应混合物至RT。通过过滤(Celite垫)除去固体并用EtOAc(4vol)洗涤。在外部冷却和N2覆盖层下，合并滤液和洗液并通过滴加无水4M HCl/二噁烷(1equiv.)处理，同时保持温度低于20℃。完成添加后(20min)，在45℃在减压下浓缩所得悬浮液。在浓缩期间用庚烷(4vol)回填悬浮液两次。当在N2覆盖层下通过过滤收集固体时，冷却悬浮液至低于30℃。在高真空下在45℃干燥固体以得到(S)-2，2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-3，3-d2(17.5g，75％)，其为白色结晶固体。
制备151：(6-((丙-2-基-d7)氧基)吡啶-3-基)硼酸
步骤1：5-溴-2-((丙-2-基-d7)氧基)吡啶
向NaH(245g，10.2mmol)在DMF(7mL)中的浆液中加入d7-IPA(610mg，9.09mmol)并在室温下搅拌反应混合物30min。加入5-溴-2-氟吡啶(1.00g，5.68mmol)并加热反应混合物至120℃达2.5h，然后加入另一试样的NaH(40mg)和d7-IPA(0.07mL)。进一步加热2h后，冷却反应混合物至室温。加入水(21mL)，然后加入MTBE(14mL)，并在搅拌后分离层。用水(14mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到5-溴-2-((丙-2-基-d7)氧基)吡啶。1H NMR(400mHz)δ8.17(m，1H)，7.60(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.8，0.7Hz，1H).
步骤2：(6-((丙-2-基-d7)氧基)吡啶-3-基)硼酸
在氮气氛下加热5-溴-2-[1，2，2，2-四氘-1-(三氘甲基)乙氧基]吡啶(1.24g，5.00mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.52g，6.00mmol)、KOAc(1.47g，15.0mmol)、Pd(OAc)2(44.9mg，0.20mmol)、X-Phos(119mg，0.25mmol)的2-MeTHF(11mL)混合物至80℃达2.5h。冷却反应混合物，然后加入水(8mL)并通过Celite垫过滤反应混合物，用2-MeTHF(2 x 5mL)洗涤。分离层并经硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压浓缩。将粗物质溶于2-MeTHF(12mL)，加入10％aq w/v NaOH并搅拌反应混合物。分离层，用conc HCl酸化水层至pH 5并与2-MeTHF(12mL)一起搅拌，然后分离，经硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩以得到(6-((丙-2-基-d7)氧基)吡啶-3-基)硼酸。
制备152：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2708)
步骤1：1-溴-3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯
向3-溴-5-氟-苯酚(6.00g，31.41mmol)的DMF(60mL)溶液中缓慢加入NaH(1.38g，34.55mmol)并在环境温度下搅拌反应混合物15min。向混合物中加入NaI(1.18g，7.85mmol)，然后加入2-(溴甲基)-1，1，1，2，3，3，3-七氘-丙烷(5.05g，34.55mmol)。在80℃搅拌反应混合物6h。冷却反应混合物至环境温度，并用水(120mL)缓慢淬灭。用EtOAc(240mL)萃取反应混合物并分离有机相。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱用0-100％EtOAc/己烷洗脱纯化粗浅黄色油状物以得到1-溴-3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯(6.8g，85％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.90-6.77(m，2H)，6.55(dt，J＝10.7，2.2Hz，1H)，3.75-3.61(m，2H).
步骤2：2-[3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
向1-溴-3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯(10.8g，42.50mmol)的二噁烷(162mL)溶液中加入双(二频哪醇合)二硼(16.2g，63.75mmol)和KOAc(12.5g，127.5mmol)，并用N2净化反应混合物20min。向反应混合物中加入PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(1.74g，2.13mmol)并加热反应混合物至100℃达3h。冷却反应混合物至环境温度并通过celite过滤，并真空浓缩得到深色油状物。使用硅胶柱色谱用0-100％EtOAc/己烷洗脱纯化物质以得到2-[3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(8.92g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.99(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，6.96-6.87(m，2H)，3.76(s，2H)，1.29(s，12H).
步骤3：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2708)
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物852)(1.4g，3.3mmol)的1-丙醇(14mL)和水(4.2mL)溶液中缓慢加入K2CO3(1.4g，9.9mmol)，然后加入1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑烷-2-化物；3-氯吡啶；钯(2+)；二氯化物(45mg，0.06mmol)并加热反应混合物至80℃。向反应混合物中缓慢加入2-[3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.2g，4.1mmol)的1-丙醇(2.8mL)溶液。在80℃搅拌反应混合物19h。冷却反应混合物至环境温度并缓慢加入至含有HCl(20mL，1M，19.8mmol)的水(80mL)。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并分离有机相。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，经celite过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱使用0-10％MeOH/DCM洗脱来纯化粗产物，然后通过反相柱色谱用5-100％ACN/水洗脱以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-[3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2708)(495mg，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，7.3Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.40(dt，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，6.89(dt，J＝10.7，2.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(s，2H)，3.83(s，2H)，2.76-2.54(m，3H)，2.22(s，1H)，1.88(dd，J＝11.9，5.7Hz，1H)，1.60(d，J＝5.7Hz，6H)，1.42(t，J＝12.1Hz，1H)，0.88(d，J＝6.2Hz，3H).ESI-MS m/z计算值562.2755，实测值563.36(M+1)+；保留时间：2.73分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(苯磺酰基)-6-[3-氟-5-[2，3，3，3-四氘-2-(三氘甲基)丙氧基]苯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2713)。
制备153：5-叔丁基-N-(2-氰基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物266)
步骤1：3-(叔丁基)-1-(2，4，6-三甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
加热5-叔丁基-4H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.5g，2.5mmol)、2-(溴甲基)-1，3，5-三甲基-苯(0.5g，2.5mmol)和K2CO3(0.7g，5.1mmol)的DMF(5mL)混合物至80℃过夜。加入另一试样的2-(溴甲基)-1，3，5-三甲基-苯(200mg)和K2CO3(0.7g，5.1mmol)并增加温度至85℃。加热反应混合物过夜。冷却反应混合物，加入水(20ml)并用乙酸乙酯(2 x 50ml)萃取。经硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化。
步骤2：5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸
在60℃搅拌5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸乙酯(2.0g，6.0mmol)和氢氧化钠(1.9g，48mmol)的THF(10mL)和水(10mL)溶液17小时。冷却反应混合物至室温并用1M盐酸酸化。过滤白色沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以得到5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(1.7g，96％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.92-6.77(m，2H)，6.67(s，1H)，5.63(s，2H)，2.25(dd，J＝23.8，13.5Hz，9H)，1.13(d，J＝10.4Hz，9H).ESI-MS m/z计算值300.18378，实测值301.0(M+1)+；保留时间：2.06分钟.
步骤3：5-叔丁基-N-(2-氰基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物266)
在DMF(1.5mL)中合并5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(30mg，0.1mmol)、2-氰基苯磺酰胺(18mg，0.1mmol)、HATU(38mg，0.1mmol)和DIEA(39mg，52μL，0.3mmol)并在60℃加热16h。过滤反应混合物并通过HPLC/MS，使用梯度的1-99％乙腈(于5mM aq HCl中)纯化以产生5-叔丁基-N-(2-氰基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物266)(11mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.97(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.90(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.74(s，2H)，5.43(s，2H)，2.17(s，3H)，2.06(s，6H)，1.16(s，9H).ESI-MS m/z计算值464.1882，实测值465.4(M+1)+；保留时间：2.29分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[1-(2，4，6-三甲基苯基)乙基]吡唑-3-甲酰胺(化合物201)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物35)，
5-叔丁基-N-[3-(二甲基氨基)苯基]磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物270)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三氯苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物303)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(4-叔丁基-2，6-二甲基-苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物156)，
N-(苯磺酰基)-5-[4-(二氟甲基)苯基]-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物119)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物189)，
5-叔丁基-N-[3-(二甲基氨基)-2-甲基-苯基]磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物104)，
N-(3-氨基-2-甲基-苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物123)，
5-叔丁基-N-(1-甲基吲哚-7-基)磺酰基-2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物276)，
5-叔丁基-N-(m-甲苯基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物80)，
5-叔丁基-N-(5-喹啉基磺酰基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物352)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，3，5，6-四甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物317)，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(2-噻吩基磺酰基)吡唑-3-甲酰胺(化合物77)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三氯苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物145)，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)磺酰基-吡唑-3-甲酰胺(化合物59)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-(1-萘基甲基)吡唑-3-甲酰胺(化合物328)，
5-叔丁基-N-[3-(甲基氨基)苯基]磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物249)，
5-叔丁基-N-[1-(2-羟基乙基)吲哚-4-基]磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物188)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-4-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物20)，
5-叔丁基-N-(3-羟基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物84)，
5-叔丁基-N-(1-甲基咪唑-4-基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物1568)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(3-吡咯-1-基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物108)，
5-叔丁基-N-(1H-吲哚-4-基磺酰基)-2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物60)，
N-(3-乙酰基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物332)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[[5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物304)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物239)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[1-(o-甲苯基)乙基]吡唑-3-甲酰胺(化合物342)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-叔丁基-4-甲基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物356)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-(1-环己基乙基)吡唑-3-甲酰胺(化合物287)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-(1-苯基丙基)吡唑-3-甲酰胺(化合物165)，
5-叔丁基-N-(4-羟基苯基)磺酰基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物269)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物158)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物98)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物185)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-异丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物167)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物173)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]吡唑-3-甲酰胺(化合物157)，
5-叔丁基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)磺酰基]-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物44)，
N-(3-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-(1-萘基甲基)吡唑-3-甲酰胺(化合物295)，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(2-氟苯基)磺酰基-吡唑-3-甲酰胺(化合物57)，
N-(4-氨基苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物81)，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(1H-吲唑-4-基磺酰基)吡唑-3-甲酰胺(化合物86)，
N-(3-氨基-4-氟-苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物150)，
5-叔丁基-N-(2，6-二氟苯基)磺酰基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物170)，
5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]-N-(1-甲基吲哚-4-基)磺酰基-吡唑-3-甲酰胺(化合物210)，
5-叔丁基-N-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基磺酰基)-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物211)，
N-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物257)，
N-(3-氨基-4-甲基-苯基)磺酰基-5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酰胺(化合物312)，和
N-(3-氨基苯基)磺酰基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]苯并咪唑-2-甲酰胺(化合物71)。
制备154：(3S)-3，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
步骤1：2，4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯
将THF(4.5L)加入至20L玻璃反应器并在氮气氛下在室温下搅拌。然后将2-硝基丙烷(1.5kg)和DBU(1.282kg，0.5equiv.)加入至反应器(立即观察到黄色)并且夹套温度增加至50℃。一旦反应器内容物接近50℃，就缓慢加入甲基丙烯酸甲酯(1.854kg，1.1equiv.)达100分钟。将反应温度保持在或接近50℃，反应在21h后完成。在反应过程中，观察到颜色从黄色变为深绿色。真空浓缩反应混合物，然后转移回反应器并用MTBE(14L)稀释。加入2MHCl(7.5L)并搅拌5分钟，然后沉淀。可见两个透明层-较低的黄色水相和较高的绿色有机相。除去水相并再次用2M HCl(3L)搅拌有机相。分离后，重新组合HCl洗液并用MTBE(3L)搅拌5分钟。除去水相并在反应器中合并所有有机相并用水(3L)搅拌5分钟。分离后，真空浓缩有机相以得到浑浊绿色可移动油状物，将其通过MgSO4干燥，并过滤以得到外消旋2，4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.16kg)，其为透明绿色可移动油状物(99％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.68(s，3H)，2.56-2.35(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.56(d，J＝20.2Hz，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤2：(2S)-2，4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯
在反应容器中装入2，4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(7kg，105.7mmol)并用70L pH6.5K磷酸盐缓冲液@0.1M搅拌。向其中加入3.5L脂肪酶(来自Novozymes的脂肪酶)并在34℃搅拌～43h。通过pH Stat给予K2CO3(aq.Soln)保持反应pH在pH 6.5。用MTBE(2 x 5vol，1 x2vol)萃取反应混合物。然后用2M Na2CO3(4x 2.5vol)、水(3vol)和盐水(3vol)洗涤合并的MTBE层。在反应器中通过蒸馏出MTBE浓缩产物至～10L并转移至大旋转蒸发仪进行最后浓缩以得到(2S)-2，4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯，其为可移动黄色油状物(3072.2g，44％产率)。
步骤3：(3S)-3，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮
用氮气净化并在氮气下保持20L Hastelloy反应容器。在该容器中连续装入DI水-冲洗的潮湿Ni(2800级，250g)、(2S)-2，4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1741g，9.2mol)和乙醇(13.9L，8vol)。在900rpm开始搅拌并用H2冲洗反应器并保持在～2.5bar。5小时后，过滤反应混合物以除去Raney镍并用乙醇(3.5L，2vol)冲洗固体饼。真空浓缩产物的乙醇溶液以降低至最低量的乙醇(～1.5体积)，然后加入庚烷(2.5L)，并再次浓缩悬浮液至～1.5体积。再重复该操作3次，然后冷却所得悬浮液至0-5℃，并在抽吸下过滤并用庚烷(2.5L)洗涤。在过滤器上在真空下干燥产物20分钟，然后转移至干燥盘并在真空烘箱中在40℃干燥过夜(抽出氮气)。这得到(3S)-3，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮，其为白色结晶固体(2.042kg，87％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.39(s，1H)，2.62(ddq，J＝9.9，8.6，7.1Hz，1H)，2.17(ddd，J＝12.4，8.6，0.8Hz，1H)，1.56(dd，J＝12.5，9.9Hz，1H)，1.31(s，3H)，1.25(s，3H)，1.20(d，J＝7.1Hz，3H).
制备155：N-((2-氨基吡啶-3-基)磺酰基)-6′-(((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)-6-((S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-[2，3′-联吡啶]-5-甲酰胺(化合物2690)
步骤1：N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-氟-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在氮气流下将N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-氯-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(3.8g，8.96mmol)、(6-氟-2-吡啶基)硼酸(2.00g，14.2mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1.40g，2.32mmol)和Na2CO3(4.00g，37.7mmol)的二甲基甲酰胺(80mL)和水(20mL)混合物脱气并在100℃搅拌18小时。加入(6-氟-2-吡啶基)硼酸(0.90g，6.4mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.40g，0.55mmol)并在100℃搅拌反应混合物另一天。通过Celite垫过滤反应混合物并用水(300mL)稀释滤液，调节至pH～7并用乙酸乙酯(5x300mL)萃取。用盐水(2x200mL)洗涤提取物，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过色谱在硅胶上，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，来纯化残留物，得到黄色泡沫状产物(2.2g，～85％纯度)和起始物质(3)(560mg)。
步骤2：N-((2-氨基吡啶-3-基)磺酰基)-6′-(((S)-1-(苄基氧基)丙-2-基)氧基)-6-((S)-2，2，4-三甲基-吡咯烷-1-基)-[2，3′-联吡啶]-5-甲酰胺
将氢化钠(44mg，1.1mmol)(60wt％于矿物油中)加入至(R)-1-苄基氧基-丙-2-醇(117mg，0.7mmol)的二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液。在室温下搅拌5分钟后，加入N-[(2-氨基-3-吡啶基)磺酰基]-6-(6-氟-2-吡啶基)-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(108mg，0.18mmol)。在微波辐射下在75℃加热反应混合物30分钟。用水(10mL)淬灭反应混合物，调节至pH 3-4，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。用盐水(2x5mL)洗涤合并的提取物，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到N-((2-氨基吡啶-3-基)磺酰基)-6′-(((S)-1-(苄基氧基)丙-2-基)氧基)-6-((S)-2，2，4-三甲基-吡咯烷-1-基)-[2，3′-联吡啶]-5-甲酰胺。ESI-MS m/z 631(M+1)+.
步骤3：N-((2-氨基吡啶-3-基)磺酰基)-6′-(((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)-6-((S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-[2，3′-联吡啶]-5-甲酰胺(化合物2690)
在室温下在1个氢气氛下用Pd/C(10％，260mg)在甲醇(25mL)中氢化N-((2-氨基吡啶-3-基)磺酰基)-6′-(((S)-1-(苄基氧基)丙-2-基)氧基)-6-((S)-2，2，4-三甲基-吡咯烷-1-基)-[2，3′-联吡啶]-5-甲酰胺。4小时后，通过过滤除去催化剂，在减压下蒸发，并通过硅胶柱色谱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，然后通过硅胶柱色谱，用0-8％甲醇(在乙酸乙酯和己烷的比例为50/50的溶剂混合物中)洗脱，进一步纯化以得到N-((2-氨基吡啶-3-基)磺酰基)-6′-(((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)-6-((S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)-[2，3′-联吡啶]-5-甲酰胺(化合物2690)(9mg)。ESI-MS m/z541(M+1)+.
制备156：2-(苯磺酰基)-3-[5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-基]-3-氧代-丙酸甲酯(化合物4)
步骤1：5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-羰基氯
将5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-甲酸(100mg，0.3492mmol)溶于亚硫酰氯(41.54mg，25.47μL，0.3492mmol)并加入一滴DMF。搅拌反应1h并蒸发以得到酰氯，使用其而不进行进一步纯化。
步骤2：2-(苯磺酰基)-3-[5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-基]-3-氧代-丙酸甲酯(化合物4)
在室温下搅拌5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-羰基氯(40mg，0.13mmol)、2-(苯磺酰基)乙酸甲酯(28mg，22uL，0.13mmol)和NaH(5mg，0.13mmol)的DMF溶液15分钟。过滤反应并通过反相LC-MS(10-99％CH3CN/H2O，HCl改性剂)纯化以得到2-(苯磺酰基)-3-[5-叔丁基-2-[(2，6-二甲基苯基)甲基]吡唑-3-基]-3-氧代-丙酸甲酯(化合物4)(18mg，28％)。ESI-MS m/z 483.4(M+1)+；保留时间：2.41分钟.
制备157：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1535)
步骤1：5-碘-6-叔丁基-2-羟基吡啶-3-甲腈
将N-碘代琥珀酰亚胺(31.9g，142mmol)加入至6-叔丁基-2-羟基吡啶-3-甲腈(10.0g，56.8mmol)在1，2-二氯乙烷(120mL)和三氟乙酸(40mL)混合物中的溶液并在50℃加热反应混合物过夜。在减压下浓缩溶液并加入乙酸乙酯(300mL)。用10％硫代硫酸钠溶液(300mL)、水(2 x 200mL)和盐水(150mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱，用30％EtOAc/庚烷至60％EtOAc/庚烷洗脱，来纯化残留物以提供5-碘-6-叔丁基-2-羟基吡啶-3-甲腈(15.85g，92％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm1.57(s，9H)，8.17(s，1H).[M+H]+＝303.0.
步骤2：5-碘-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲腈
将三氯氧磷(67.0mL，718mmol)和五氯化磷(44.9g，216mmol)加入至5-碘-6-叔丁基-2-羟基吡啶-3-甲腈(21.7g，71.8mmol)并回流反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温并在减压下浓缩以除去大部分剩余的三氯氧磷。加入水(小心：放热)，然后加入50％NaOH溶液直至达到pH～9并用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供5-碘-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲腈(17.35g，75％产率)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.55(s，9H)，8.38(s，1H).[M+H]+＝320.9.
步骤3：5-碘-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲酸
将氢氧化钾(18.2g，325mmol)的水(60mL)溶液加入至5-碘-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲腈(17.35g，54.1mmol)的2-丙醇(60mL)溶液并在90℃加热反应混合物过夜。加入乙酸乙酯(50mL)并用1N NaOH(3 x 50mL)萃取有机层。合并碱性水层并在减压下浓缩以除去大部分2-丙醇。用浓HCl酸化剩余的水层至pH 1-2并用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过反相色谱(甲醇/水，0％-100％)纯化残留物以得到5-碘-6-叔丁基-2-氯吡啶-3-甲酸(8.2g，45％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 1.57(s，9H)，8.77(s，1H).[M+H]+＝339.9.
步骤4：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-氯-5-碘-吡啶-3-甲酰胺
在氮气下在环境温度下向搅拌的6-叔丁基-2-氯-5-碘-吡啶-3-甲酸(1.57g，4.62mmol)的干燥DMF(11.0mL)溶液中一次性加入CDI(0.94g，5.78mmol)。使反应升至45℃并搅拌1.5h。在单独的烧瓶中，在氮气下将6-氨基吡啶-2-磺酰胺(1.00g，5.78mmol)溶于干燥DMF(9.0mL)并在环境温度下按份加入氢化钠(60％于矿物油中)(231mg，5.78mmol)以缓解气体逸出。使非均相混合物升至40℃并搅拌1小时。在45℃将该反应混合物一次性加入至搅拌的活化酸混合物。除去热并搅拌反应另外1小时。将反应混合物缓慢加入至冰冷水(160mL)，然后加入AcOH(1.43g，1.35mL，23.81mmol)并剧烈搅拌反应混合物10mins，并过滤固体并用水(3 x 20mL)洗涤。使固体在己烷(50mL)中成为浆液并过滤。进一步干燥固体以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-氯-5-碘-吡啶-3-甲酰胺(2.11g，92％)，其为白色固体。
步骤5：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-碘-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
向N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-氯-5-碘-吡啶-3-甲酰胺(2.11g，4.27mmol)的无水DMSO(10mL)溶液中以该顺序加入(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷(1.01g，8.96mmol)和K2CO3(2.95g，21.32mmol)。在氮气氛下在150℃加热反应混合物18h。使反应混合物冷却至环境温度，然后在搅拌下倾倒在冰-水(125mL)上。通过加入1M HCl调节pH至约6.0-7.0，过滤固体，用水(4x 20mL)洗涤并在真空下干燥以产生N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-碘-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(2.15g，88％)，其为灰白色固体。
步骤6：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1535)
在氮气氛下将DMF(0.5mL)和H2O(0.1mL)加入至N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-碘-2-(2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(30mg，0.05mmol)和[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]硼酸(19mg，0.11mmol)，然后加入K2CO3(29mg，0.21mmol)。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)，在氮气氛下密封反应混合物并在130℃加热13h。使反应混合物冷却至环境温度，并使用反相HPLC-MS方法，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，10-99％流动相B，经30.0分钟(流动相A＝H2O(5mM HCl)，流动相B＝CH3CN)纯化产物以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1535)(5mg，16％)。ESI-MS m/z 578.6(M+1)+；保留时间：1.78分钟；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.26(s，1H)，7.68(dd，J＝8.5，3.4Hz 1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝15.9Hz 1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝15.9Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.48(dd，J＝10.9，8.2Hz，1H)，3.17(dd，J＝11.1，9.3Hz，1H)，2.69-2.52(m，1H)，2.11(dd，J＝12.4，6.8Hz，1H)，1.74(t，J＝11.8Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.49(s，9H)，1.46(s，3H)，1.13(d，J＝6.5Hz，3H)。
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-5-(3-双环[2.2.1]庚-2-烯基)-6-叔丁基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1577)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-戊-1-烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1617)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1665)，
(E)-3-[5-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酰基]-2-叔丁基-6-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]丙-2-烯酸乙酯(化合物1490)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]-5-乙烯基-吡啶-3-甲酰胺(化合物1373)和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-叔丁基-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-[(4S)-2，2，4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1626)。
制备158：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-苯基丁氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1686)
步骤1：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氟-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺
将N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氯-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(300mg，0.63mmol)溶于DMSO(1.2mL)。加入氟化铯(476mg，3.13mmol)。密封反应混合物并在150℃搅拌过夜。加入另外的氟化铯(100mg)并在150℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，用EtOAc(75mL)稀释混合物并用稀HCl水溶液(0.1N，1×75mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。将产物用于下一步而不进行进一步纯化。ESI-MS m/z 463.2(M+1)+；保留时间：1.83分钟.
步骤2：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-苯基丁氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1686)
将4-苯基丁-1-醇(23mg，0.15mmol)溶于二噁烷(250μL)。加入氢化钠(6mg，0.15mmol)，并在室温下搅拌反应混合物5分钟。加入N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氟-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(35mg，0.08mmol)的DMSO(250μL)溶液。搅拌另外5分钟后，在100℃在微波辐射下加热反应混合物30分钟，然后在减压下浓缩，并通过反相HPLC-MS方法，使用Luna C18(2)柱(75×30mm，5μm粒径)和双重梯度运行，1-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝水(5mM HCl)，流动相B＝乙腈)纯化以得到N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(4-苯基丁氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1686)(30mg，64％)。ESI-MS m/z 593.4(M+1)+；保留时间：2.47分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-苯基丁氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1689)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-苯基丙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1694)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(3-吡啶基)丁氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1690)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(4-吡啶基)丁氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1687)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[4-(2-吡啶基)丁氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1688)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1693)，
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-[3-(3-吡啶基)丙氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1691)和
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)-2-(3-吡唑-1-基丙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1692)。
制备159：N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-3-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1189)
将固体碳酸钾(90mg，0.65mmol)加入至2，2-二甲基吡咯烷-3-酮(49mg，0.32mmol)的DMSO(250μL)悬浮液，然后加入N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-氟-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(HCl盐)(50mg，0.11mmol)。在150℃搅拌反应混合物3小时。使用反相HPLC方法，使用Luna C18(2)柱(50×21.2mm，5μm粒径)和双重梯度运行，10-99％流动相B，经15.0分钟(流动相A＝水(5mM HCl)，流动相B＝乙腈)纯化反应混合物。ESI-MS m/z556.4(M+1)+；保留时间：2.01分钟.
使用本文描述的程序可以合成下列化合物：
N-[(6-氨基-2-吡啶基)磺酰基]-2-(2，2-二甲基-4-氧代-吡咯烷-1-基)-6-(3-氟-5-异丁氧基-苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1073)。
制备160：2-(苯磺酰基)-1-[5-叔丁基-2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]吡唑-3-基]丙-1-酮(化合物139)
向2-(苯磺酰基)-1-{3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-5-基}乙-1-酮(50mg，0.11mmol)的THF(3.0mL)和DMF(1.0mL)溶液中加入DBU(52mg，0.34mmol)，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入碘甲烷(40mg，0.28mmol)并在室温下搅拌反应过夜。LCMS分析试样表示仅发生单甲基化(无双甲基化)。用水将粗反应混合物转移至分液漏斗并用乙醚萃取两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物。在单独的试验中，向2-(苯磺酰基)-1-{3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-5-基}乙-1-酮(50mg，0.11mmol)的THF(3.0mL)和DMF(1.0mL)溶液中加入DBU(52mg，0.34mmol)并在油浴中在80℃加热混合物10分钟。然后加入碘甲烷(40mg，0.28mmol)，给小瓶加盖并在油浴中在80℃加热反应过夜。LCMS分析试样表示仅发生单甲基化(无双甲基化)。用水将粗反应混合物转移至分液漏斗并用乙醚萃取两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物。将两种粗反应混合物合并在一起并通过硅胶柱色谱用5％-20％EtOAc/庚烷洗脱来纯化以得到rac 2-(苯磺酰基)-1-{3-叔丁基-1-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-5-基丙-1-酮(64mg，60％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 1.10(s，9H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，2.16(s，6H)，2.21(s，3H)，5.40-5.53(m，3H)，6.83(s，2H)，7.15(s，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.68-7.76(m，3H).ESI-MS m/z 453.2(M+1)+.
下表2记载了表1化合物的分析数据。
表2.
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
测定
方案1
用于检测和测量化合物的F508del增强性质的测定
用于测定化合物的F508del调节性质的膜电位光学方法
该测定利用荧光电压感知染料，使用荧光板读数器(例如FLIPR III，MolecularDevices，Inc.)测量膜电位的改变，以作为NIH 3T3细胞中功能性F508del增加的读出值。该响应的驱动力是，在预先用化合物处理细胞、然后加载电压感知染料后，通过单独液体添加步骤产生的与通道活化相关的氯离子梯度。
增强剂化合物的鉴别
为了鉴别F508del的增强剂，开发了双加HTS测定模式。这种HTS测定利用荧光电压感知染料来测量FLIPR-III上的膜电位改变，作为温度校正的F508del NIH 3T3细胞中F508del的门控(电导)增加的测量。该响应的驱动力是，在预先用增强剂化合物(或DMSO媒介物对照)处理细胞、然后加载再分布染料后，单独液体添加步骤中的与福司柯林通道活化相关的氯离子梯度，其使用荧光板读数器诸如FLIPR III测得。
溶液
浴溶液#1：(以mM计)NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，用NaOH调至pH 7.4。
无氯化物的浴溶液：用葡萄糖酸盐替代浴溶液#1(上面)中的氯化物盐。
细胞培养
将稳定表达F508del的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于膜电位的光学测量。于37℃、5％CO2和90％湿度下，将细胞维持在175cm2培养瓶内的补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基中。为了进行所有的光学测定，将细胞以～20,000个/孔接种于384-孔基质胶包被的平板中，并于37℃培养2小时，随后于27℃培养24小时，以用于增强剂测定。为了进行校正测定，在有或没有化合物的情况下将细胞于27℃或37℃培养16-24小时。
用于测定化合物的F508del调节性质的电生理学测定。
Ussing室测定
对表达F508del的极化气道上皮细胞进行Ussing室实验，以进一步表征在光学测定中鉴别的F508del增效剂或诱导剂。从支气管组织分离非-CF和CF气道上皮细胞，如以前所述培养(Galietta，L.J.V.，Lantero，S.，Gazzolo，A.，Sacco，O.，Romano，L.，Rossi，G.A.，&Zegarra-Moran，O.(1998)In Vitro Cell.Dev.Biol.34，478-481)，并铺板在用NIH3T3-条件培养基预包被的SnapwellTM滤器上。4天后，除去顶部培养基，使细胞在气液界面上生长＞14天，然后使用。这产生完全分化的柱状细胞的单层，其具纤毛，这些特征属于气道上皮细胞的特征。非-CF HBE分离自不具有任何已知肺病的不吸烟者。CF-HBE分离自对F508del而言纯合的患者。
将生长在SnapwellTM细胞培养插件(insert)上的HBE固定在Ussing室(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)内，使用电压钳系统(Department ofBioengineering，University of Iowa，IA)测量在底外侧至顶部Cl-梯度存在下的跨上皮电阻和短路电流(ISC)。简言之，在37℃、在电压钳记录条件下(V保持＝0mV)检测HBE。底外侧溶液包含(以mM计)145 NaCl、0.83 K2HPO4、3.3 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10HEPES(用NaOH将pH调至7.35)，顶部溶液包含(以mM计)145葡萄糖酸钠、1.2 MgCl2、1.2CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES(用NaOH将pH调至7.35)。
增强剂化合物的鉴别
典型的方案采用底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对底外侧膜使用标准林格液，而顶部NaCl被等摩尔葡萄糖酸钠替代(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨上皮的大Cl-浓度梯度。向细胞培养插件的顶侧加入福司柯林(10μM)和所有试验化合物。将假定的F508del增强剂的效力与已知增强剂染料木黄酮的效力进行对比。
膜片钳记录
使用穿孔-膜片记录构件监测F508del-NIH3T3细胞中的总Cl-电流，如以前所述(Rae，J.，Cooper，K.，Gates，P.，&Watsky，M.(1991)J.Neurosci.Methods 37，15-26)。使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.，Foster City，CA)在22℃进行电压钳记录。移液管溶液包含(以mM计)150N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10EGTA、10 HEPES和240μg/ml两性霉素-B(用HCl将pH调至7.35)。胞外培养基包含(以mM计)150 NMDG-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(用HCl将pH调至7.35)。使用配有Digidata1320A/D界面与Clampex 8(Axon Instruments Inc.)的PC进行脉冲发生、数据采集和分析。为了活化F508del，向浴中加入10μM福司柯林和20μM染料木黄酮，每30秒监测电流-电压关系。
增强剂化合物的鉴别
还使用穿孔-膜片-记录技术研究了F508del增强剂的增加稳定表达F508del的NIH3T3细胞中的宏观F508del Cl-电流(IF508del)的能力。从光学测定中鉴别的增强剂会引起IΔF508的剂量依赖性增加，其具有与在光学测定中观察到的类似的功效和效力。在检验的全部细胞中，增强剂施加之前和过程中的逆转电位均在-30mV左右，为计算的ECl(-28mV)。
细胞培养
使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全细胞记录。在37℃下、在5％CO2和90％湿度下，将细胞维持在175cm2培养瓶内的补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基中。为了进行全细胞记录，将2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸-包被的玻璃盖玻片上，在27℃下培养24-48小时，然后用于测试增强剂的活性；并在37℃与或不与校正化合物一起温育，以测量校正剂活性。
单通道记录
使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.)，使用切离的内侧外翻膜片记录观察在NIH3T3细胞中表达的wt-CFTR和温度校正的F508del的门控活性，如以前所述(Dalemans，W.，Barbry，P.，Champigny，G.，Jallat，S.，Dott，K.，Dreyer，D.，Crystal，R.G.，Pavirani，A.，Lecocq，J-P.，Lazdunski，M.(1991)Nature 354，526-528)。移液管包含(以mM计)：150 NMDG、150天冬氨酸、5 CaCl2、2 MgCl2和10 HEPES(用Tris碱将pH调至7.35)。浴包含(以mM计)：150 NMDG-Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TES和14 Tris碱(用HCl将pH调至7.35)。切下后，通过添加1mM Mg-ATP、75nM cAMP依赖性蛋白激酶催化亚单位(PKA；PromegaCorp.Madison，WI)和10mM NaF以抑制蛋白磷酸酶，活化wt-和F508del，从而防止电流减少。将移液管电位维持在80mV。分析来自包含≤2活性通道的膜片的通道活性。在实验过程中同时开放的最大数量决定了活性通道数量。为了确定单通道电流振幅，在100Hz“离线”过滤从120秒的F508del活性记录的数据，然后用于构建全-点振幅直方图，将其使用Bio-PatchAnalysis软件(Bio-Logic Comp.法国)、用多高斯函数拟合。从120秒的通道活性确定总微观电流和开放概率(Po)。使用Bio-Patch软件或由关系式Po＝I/i(N)确定Po，其中I＝平均电流值，i＝单通道电流振幅，N＝膜片中的活性通道数量。
细胞培养
使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切下膜的膜片钳记录。在37℃下、在5％CO2和90％湿度下，将细胞维持在175cm2培养瓶中的补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基中。为了进行单通道记录，将2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸-包被的玻璃盖玻片上，在27℃下培养24-48小时后使用。
方案2
用于检测和测量化合物的F508del校正性质的测定
用于测定化合物的F508del调节性质的膜电位光学方法
光学膜电位测定利用由Gonzalez和Tsien描述的电压敏感性FRET传感器(参见Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells”Biophys J 69(4)：1272-80，以及Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1997)“Improved indicators of cell membrane potential that usefluorescence resonance energy transfer”Chem Biol 4(4)：269-77)，其与用于测量荧光变化的仪器相组合，所述仪器诸如Voltage/Ion Probe Reader(VIPR)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，et al.(1999)“Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets”Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
这些电压敏感性测定是基于膜可溶性的电压敏感的染料DiSBAC2(3)和连接于质膜的外部小叶并起到FRET供体作用的荧光磷脂CC2-DMPE之间的荧光共振能量转移(FRET)的变化。膜电位(Vm)的变化引起带负电的DiSBAC2(3)跨质膜再分布且从CC2-DMPE的能量转移量相应地改变。可以使用VIPRTM II监测荧光发射的变化，所述VIPRTMII是设计用于在96或384孔微量滴定板中进行基于细胞的筛选的一体化液体处理器和荧光检测器。
校正化合物的鉴别
为了鉴别校正与F508del有关的运输缺陷的小分子，开发了单加HTS测定模式。在有或没有(阴性对照)试验化合物存在下，在37℃，将细胞在无血清的培养基中温育16小时。作为阳性对照，将细胞铺板于384-孔板并在27℃温育16hrs以“温度-矫正”F508del。随后将细胞用Krebs Ringers溶液冲洗3次，并加载电压感知染料。为了活化F508del，向每孔中与无Cl--培养基一起加入10μM福司柯林和CFTR增强剂染料木黄酮(20μM)。无Cl--培养基的加入会促进响应于F508del活化的Cl-流出，使用FRET-基电压传感器染料光学监测所致膜的去极化。
增强剂化合物的鉴别
为了鉴别F508del的增强剂，开发了双加HTS测定模式。在第一次添加期间，向每孔中加入有或没有试验化合物的无Cl-培养基。22秒后，进行含有2-10μM福司柯林的无Cl-培养基的第二次添加以活化F508del。两次添加后的胞外Cl-浓度为28mM，其促进响应于F508del活化的Cl-流出，使用FRET-基电压传感器染料光学监测所致膜的去极化。
溶液
浴溶液#1：(以mM计)NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，用NaOH调至pH 7.4。
无氯化物的浴溶液：用葡萄糖酸盐替代浴溶液#1(上面)中的氯化物盐。
CC2-DMPE：制备为在DMSO中的10mM原液并储存在-20℃。
DiSBAC2(3)：制备为在DMSO中的10mM原液并储存在-20℃。
细胞培养
将稳定表达F508del的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于膜电位的光学测量。于37℃、5％CO2和90％湿度下，将细胞维持在175cm2培养瓶内的补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基中。为了进行所有的光学测定，将细胞以30,000个/孔接种于384-孔基质胶包被的平板中，并于37℃培养2小时，随后于27℃培养24小时，以用于增强剂测定。为了进行校正测定，在有或没有化合物的情况下将细胞于27℃或37℃培养16-24小时。
用于测定化合物的F508del调节性质的电生理学测定。
Ussing室测定
对表达F508del的极化上皮细胞进行Ussing室实验，以进一步表征在光学测定中鉴别的F508del增效剂或诱导剂。将生长在Costar Snapwell细胞培养插件上的FRTF508del上皮细胞安装在Ussing室(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)内，使用电压钳系统(Department of Bioengineering，University of Iowa，IA，和，PhysiologicInstruments，Inc.，San Diego，CA)连续短路单层。通过应用2-mV脉冲测量跨上皮电阻。在这些条件下，FRT上皮证明电阻为4KΩ/cm2或更高。将溶液保持在27℃并用空气鼓泡。使用无细胞插件校正电极补偿电位和流体阻力。在这些条件下，电流反映Cl-通过顶端膜中表达的F508del的流速。使用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)数字获取ISC。
校正化合物的鉴别
典型的方案采用底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对底外侧膜使用标准林格液，而顶部NaCl被等摩尔葡萄糖酸钠替代(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨上皮的大Cl-浓度梯度。所有实验用完整的单层进行。为了完全活化F508del，应用福司柯林(10μM)和PDE抑制剂IBMX(100μM)，然后加入CFTR增强剂染料木黄酮(50μM)。
正如在其它细胞类型中所观察到的，在低温下温育稳定表达F508del的FRT细胞增加CFTR在质膜中的功能密度。为了确定校正化合物的活性，将细胞与10μM试验化合物一起在37℃下温育24小时，随后洗涤3次，然后记录。将化合物处理过的细胞中的cAMP-和染料木黄酮-介导的ISC相对于27℃和37℃对照标准化，并表示为活性百分比。与37℃对照相比，用校正化合物预温育细胞会显著增加cAMP-和染料木黄酮介导的ISC。
增强剂化合物的鉴别
典型的方案采用底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对底外侧膜使用标准林格液并用制霉菌素(360μg/ml)渗透，而顶部NaCl被等摩尔葡萄糖酸钠替代(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨上皮的大Cl-浓度梯度。在制霉菌素渗透后30min进行所有试验。向细胞培养插件的两侧加入福司柯林(10μM)和所有试验化合物。将假定的F508del增强剂的效力与已知增强剂染料木黄酮的效力进行对比。
溶液
底外侧溶液(以mM计)：NaCl(135)，CaCl2(1.2)，MgCl2(1.2)，K2HPO4(2.4)，KHPO4(0.6)，N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(10)，和葡萄糖(10)。用NaOH将溶液滴定至pH 7.4。
顶部溶液(以mM计)：与底外侧溶液相同，除了用葡萄糖酸钠(135)替换NaCl。
细胞培养
将表达F508del的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞(FRTF508del)用于从我们的光学测定鉴别的假定F508del增效剂或诱导剂的Ussing室试验。在Costar Snapwell细胞培养插件上培养细胞并在37℃和5％CO2下在补充有5％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Coon’s改良Ham’s F-12培养基中培养五天。在用于表征化合物的增强剂活性之前，在27℃温育细胞16-48hrs以校正F508del。为了测定校正化合物的活性，在27℃或37℃在有或没有化合物的情况下温育细胞24小时。
全细胞记录
使用穿孔-膜片全-细胞记录监测在稳定表达F508del的温度-和试验化合物-校正的NIH3T3细胞中的宏观F508del电流(IF508del)。简言之，在室温下使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.，Foster City，CA)进行IF508del的电压-钳记录。在10kHz的采样频率下获得所有记录并在1kHz进行低通滤波。当用胞内溶液填充时，移液管的电阻为5-6MΩ。在这些记录条件下，在室温下计算的Cl-逆转电位(ECl)为-28mV。所有记录的封接电阻＞20GΩ，且串联电阻＜15MΩ。使用配备有Digidata 1320 A/D界面以及Clampex 8(Axon Instruments Inc.)的PC进行脉冲产生、数据采集和分析。浴包含＜250μl的盐水并且使用重力驱动灌注系统以2ml/min的速率连续灌注。
校正化合物的鉴别
为了确定校正化合物用于增加功能性F508del在质膜中的密度的活性，我们在用校正化合物处理24小时后，使用上述穿孔-膜片-记录技术测量电流密度。为了完全活化F508del，向细胞添加10μM福司柯林和20μM染料木黄酮。在我们的记录条件下，在27℃温育24小时后的电流密度高于在37℃温育24小时后观察到的电流密度。这些结果与已知的低温温育对质膜中F508del密度的影响一致。为了确定校正化合物对CFTR电流密度的影响，将细胞与10μM试验化合物一起在37℃温育24小时，并将电流密度与27℃和37℃对照进行对比(％活性)。记录前，用胞外记录介质将细胞洗涤3次，以除去任何残余的试验化合物。与37℃对照相比，用10μM校正化合物预温育显著增加cAMP-和染料木黄酮-依赖性电流。
增强剂化合物的鉴别
还使用穿孔-膜片-记录技术研究了F508del增强剂增加稳定表达F508del的NIH3T3细胞中的宏观F508del Cl-电流(IF508del)的能力。从光学测定中鉴别的增强剂会引起IF508del的剂量依赖性增加，其具有与在光学测定中观察到的类似的功效和效力。在检验的全部细胞中，增强剂施加之前和过程中的逆转电位均在-30mV左右，为计算的ECl(-28mV)。
溶液
胞内溶液(以mM计)：天冬氨酸铯(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)和240μg/ml两性霉素-B(用CsOH调节pH至7.35)。
胞外溶液(以mM计)：N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全-细胞记录。在37℃下、在5％CO2和90％湿度下，将细胞维持在175cm2培养瓶中的补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基中。为了进行全-细胞记录，将2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸-包被的玻璃盖玻片上，在27℃下培养24-48小时，然后用于测试增强剂的活性；并在37℃与或不与校正化合物一起温育，以测量校正剂活性。
单通道记录
使用切离的内侧外翻膜片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的温度校正的F508del的单通道活性。简言之，在室温下使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon InstrumentsInc.)进行单通道活性的电压-钳记录。在10kHz的采样频率下获得所有记录并在400Hz进行低通滤波。从Corning Kovar Sealing#7052瓶(World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)制造膜片移液管并且当用胞外溶液填充时电阻为5-8MΩ。切离后通过加入1mM Mg-ATP和75nM cAMP-依赖性蛋白激酶催化亚单位(PKA；Promega Corp.Madison，WI)活化F508del。通道活性稳定后，使用重力驱动的微灌注系统灌注膜片。流入物放置在临近膜片处，导致在1-2秒内完全溶液交换。为了维持快速灌注期间的F508del活性，向浴溶液中加入非特异性磷酸酶抑制剂F-(10mM NaF)。在这些记录条件下，整个膜片记录期间(高至60min)，通道活性保持不变。从胞内移动到胞外溶液的正电荷(反向移动的阴离子)产生的电流显示为正电流。移液管电位(Vp)保持在80mV。
分析来自包含≤2活性通道的膜片的通道活性。在实验过程中同时开放的最大数量决定了活性通道数量。为了确定单通道电流振幅，在100Hz“离线”过滤从120秒的F508del活性记录的数据，然后用于构建全-点振幅直方图，将其使用Bio-Patch Analysis软件(Bio-Logic Comp.法国)、用多高斯函数拟合。从120秒的通道活性确定总微观电流和开放概率(Po)。使用Bio-Patch软件或由关系式Po＝I/i(N)确定Po，其中I＝平均电流值，i＝单通道电流振幅，和N＝膜片中的活性通道数量。
溶液
胞外溶液(以mM计)：NMDG(150)、天冬氨酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris碱调节pH至7.35)。
胞内溶液(以mM计)：NMDG-Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)和Tris碱(14)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切下膜的膜片钳记录。在37℃下、在5％CO2和90％湿度下，将细胞维持在175cm2培养瓶中的补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基中。为了进行单通道记录，将2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸-包被的玻璃盖玻片上，在27℃下培养24-48小时，然后使用。
式I的化合物可用作CFTR活性调节剂。下表3例示表1化合物的EC30和相对效力。在下表3中，应用如下含义：EC30：“+++”是指＜3uM；“++”是指3uM-10uM；“+”是指大于10uM。
表3.
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
其它实施方案
本公开中提及的所有出版物和专利通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指明通过引用并入。如果通过引用并入的任何专利或出版物中的术语的含义与本公开中使用的术语的含义相冲突，则本公开中的术语的含义旨在具有支配作用。此外，上述讨论仅公开并描述了本发明的示例性实施方案。本领域技术人员将从这种讨论和附图和权利要求中容易地认识到，在不脱离如下列权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下，可以在其中进行各种改变，修改和变化。
Claims (43)
1.式Id的化合物：
其药学上可接受的盐，或任何前述化合物的氘代衍生物，其中，每次出现时独立地：
环B为C6-C10芳基环或C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；
环C为C6-C10芳基环、C3-C14杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为N、O或S、或C3-C10环烃基环；
Y为CRR、CO、O、S、SO、SO2、S(O)NH或NR；
R1为卤素；CN；F5S；Si(R)3；OH；NRR；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
R2为卤素；OH；NRR；叠氮基；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C13杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R2基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R3为卤素；CN；CO2R；C1-C6烷基或氟烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基或氟烷氧基；或C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；或(C1-C9亚烃基)-R4，其中高至四个CH2单元独立地被下列替换：O、CO、S、SO、SO2或NR；
或两个R3基团可一起形成＝CH2或＝O基团；
R4为H；叠氮基；CF3；CHF2；OR；CCH；CO2R；OH；C6-C10芳基、C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；C3-C10环烃基；NRR、NRCOR、CONRR、CN、卤素或SO2R；
R独立地为H；OH；CO2H；CO2C1-C6烷基；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C6-C10芳基；C3-C10杂芳基或杂环烃基，其中任何位置的1至4个环原子独立地为O、S、N或NR；或C3-C10环烃基；
n为0、1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2或3；和
q为0、1、2、3、4或5。
2.权利要求1所述的化合物，其中环B是苯基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮、吡唑、吲哚、噻吩、二氢苯并呋喃、吡嗪、吲唑、噻唑、吡啶-4(1H)-酮、吡咯烷酮、或喹啉。
3.权利要求1所述的化合物，其中环B选自：
4.权利要求1所述的化合物，其中环C是苯基、吲哚、环烷基、吡啶基、吡咯烷、萘或二氢化茚。
5.权利要求1所述的化合物，其中环C是
6.权利要求1所述的化合物，其中Y是O。
7.权利要求1所述的化合物，其中Y是CH2。
8.权利要求1所述的化合物，其中Y是CH(C1-C6脂族)。
9.权利要求1所述的化合物，其中Y是CH(CH3)。
10.权利要求1所述的化合物，其中Y是CH(CH2CH3)。
11.权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素、CN、C1-C6脂族、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基；或苯基、吡啶基、嘧啶、吲哚、氮杂吲哚、或噻吩环，其中所有的环可以被如下基团取代：卤素、C1-C6脂族、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代脂族、C1-C6氟代烷氧基、OH、CH2OH、CH2OCH3、CN、CO2H、氨基、酰胺基、C3-C10杂芳基、C3-C10杂环烷基、或其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR替代的(C1-C8脂族)-R4。
12.权利要求1所述的化合物，其中R1选自CH3、Cl、F、CN、OCH3、CF3、CH2CH3、tBu、CH(CH3)2、
13.权利要求1所述的化合物，其中R2选自卤素、OH、CN、叠氮基、氨基、C1-C6脂族或氟代脂族、C1-C6烷氧基或氟代烷氧基；其中至多4个碳原子可以被O、S、N、或NR替代的C3-C10单-或二环状杂环；或其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR替代的(C1-C8脂族)-R4。
14.权利要求1所述的化合物，其中R2选自Cl、F、OH、CN、N3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、CH3、CH2OH、CH2CH3、CH(CH3)2、CHF2、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH(CH3)2、C(O)CH3、CH2CH2OH、CH2NH2、NH(CH2)2OH、NH(CH2)2N(CH3)2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2OCH3、NHCH(CH3)2、 或CO2H。
15.权利要求1所述的化合物，其中R3选自卤素、CN、C1-C6脂族或氟代脂族、C1-C6烷氧基、或其中至多4个碳原子可以被O、S、N、或NR替代的C3-C10单-或二环杂芳基。
16.权利要求1所述的化合物，其中R3选自Cl、F、CN、CH3、OCH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)2、CCH、CO2CH3、tBu、＝CH2、＝O、
17.权利要求1所述的化合物，其中o是0。
18.权利要求1所述的化合物，其中o是1。
19.权利要求1所述的化合物，其中o是2。
20.权利要求1所述的化合物，其中n是0。
21.权利要求1所述的化合物，其中n是1。
22.权利要求1所述的化合物，其中n是2。
23.权利要求1所述的化合物，其中p是0。
24.权利要求1所述的化合物，其中p是1。
25.权利要求1所述的化合物，其中p是2。
26.权利要求1所述的化合物，其中环B是苯基。
27.权利要求1所述的化合物，其中环B是吡啶基。
28.权利要求1所述的化合物，其中环C是苯基。
29.权利要求1所述的化合物，其中环B和环C是苯基。
30.权利要求1所述的化合物，其中环B是吡啶基且环C是苯基。
31.权利要求1所述的化合物、盐或氘代衍生物，其中所述化合物选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
32.药物组合物，其包含权利要求1-31中任一项所述的化合物、盐或氘代衍生物和药学上可接受的载体。
33.权利要求32所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
34.权利要求33所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是CFTR调节剂。
35.权利要求33所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是
或其药学上可接受的盐。
36.权利要求33所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是
或其药学上可接受的盐。
37.权利要求1-31中任一项所述的化合物、盐或氘代衍生物在制备用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
38.权利要求37所述的用途，其中所述药物被配制为在一种或多种另外的治疗剂之前、与之同时或者之后施用。
39.权利要求38所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂是CFTR调节剂。
40.权利要求38或39所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂是
或其药学上可接受的盐。
41.权利要求38或39所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂是
或其药学上可接受的盐。
42.权利要求37所述的用途，其中所述药物被配制为施用于在F508del突变中为纯合的患者。
43.权利要求37所述的用途，其中所述药物被配制为施用于在F508del突变中为杂合的患者。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011206272.9A CN112250627B (zh) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462060182P | 2014-10-06 | 2014-10-06 | |
| US62/060182 | 2014-10-06 | ||
| US201562114767P | 2015-02-11 | 2015-02-11 | |
| US62/114767 | 2015-02-11 | ||
| US201562153120P | 2015-04-27 | 2015-04-27 | |
| US62/153120 | 2015-04-27 | ||
| CN201580066301.7A CN107690281B (zh) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
| PCT/US2015/054316 WO2016057572A1 (en) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| CN202011206272.9A CN112250627B (zh) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580066301.7A Division CN107690281B (zh) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112250627A CN112250627A (zh) | 2021-01-22 |
| CN112250627B true CN112250627B (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=55631997
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580066301.7A Active CN107690281B (zh) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
| CN202011206272.9A Active CN112250627B (zh) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
| CN202011206273.3A Active CN112279808B (zh) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580066301.7A Active CN107690281B (zh) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011206273.3A Active CN112279808B (zh) | 2014-10-06 | 2015-10-06 | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9782408B2 (zh) |
| EP (3) | EP4159717A1 (zh) |
| JP (2) | JP6896619B2 (zh) |
| KR (1) | KR102336926B1 (zh) |
| CN (3) | CN107690281B (zh) |
| AU (3) | AU2015328174B2 (zh) |
| CA (1) | CA2963792A1 (zh) |
| CL (1) | CL2017000824A1 (zh) |
| CO (1) | CO2017004538A2 (zh) |
| CY (1) | CY1123487T1 (zh) |
| DK (1) | DK3203840T3 (zh) |
| ES (1) | ES2823850T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20201603T1 (zh) |
| HU (1) | HUE051972T2 (zh) |
| IL (2) | IL251517A0 (zh) |
| LT (1) | LT3203840T (zh) |
| MA (2) | MA54649A (zh) |
| MX (2) | MX2017004543A (zh) |
| NZ (3) | NZ768368A (zh) |
| PL (1) | PL3203840T3 (zh) |
| PT (1) | PT3203840T (zh) |
| RS (1) | RS60906B1 (zh) |
| RU (1) | RU2020134082A (zh) |
| SG (3) | SG10201902963PA (zh) |
| SI (1) | SI3203840T1 (zh) |
| TW (2) | TW202140422A (zh) |
| UA (1) | UA125245C2 (zh) |
| WO (1) | WO2016057572A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201703054B (zh) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US7999113B2 (en) | 2005-08-11 | 2011-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| PL1993360T3 (pl) | 2005-12-28 | 2017-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Stałe postacie n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4- dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu |
| US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
| US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| SI3091011T1 (en) | 2006-04-07 | 2018-06-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP conveyor belt conveyors |
| US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
| CN104447716A (zh) | 2007-05-09 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Cftr调节剂 |
| SI2217572T1 (sl) | 2007-11-16 | 2014-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Izokinolinski modulatorji prenaĺ alcev z atp-vezavno kaseto |
| EP2639224B1 (en) | 2007-12-07 | 2016-08-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids |
| EP3683218A1 (en) | 2007-12-07 | 2020-07-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
| NZ602030A (en) | 2008-02-28 | 2014-02-28 | Vertex Pharma | Heteroaryl derivatives as cftr modulators |
| WO2010108162A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
| CA2795804C (en) | 2010-04-07 | 2021-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
| EP3381899B1 (en) | 2010-04-22 | 2021-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Intermediate compound for process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
| US20130224293A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-08-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| AR092857A1 (es) | 2012-07-16 | 2015-05-06 | Vertex Pharma | Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas |
| RU2016122882A (ru) | 2013-11-12 | 2017-12-19 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний |
| BR112016023422A8 (pt) | 2014-04-15 | 2021-07-20 | Vertex Pharma | dispersão seca por spray, composição farmacêutica e seus usos, kit e comprimido |
| EP4159717A1 (en) * | 2014-10-06 | 2023-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| JP6746569B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶 |
| CA2968130C (en) | 2014-11-18 | 2022-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography |
| US9840513B2 (en) | 2015-07-16 | 2017-12-12 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted tricyclics and method of use |
| TW201735769A (zh) | 2015-10-09 | 2017-10-16 | 盧森堡商艾伯維公司 | 經取代之吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－６－羧酸及使用方法 |
| PL3436446T3 (pl) * | 2016-03-31 | 2023-09-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa |
| TW201811766A (zh) | 2016-08-29 | 2018-04-01 | 瑞士商諾華公司 | N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途 |
| US10570115B2 (en) * | 2016-09-30 | 2020-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
| RS61150B1 (sr) * | 2016-12-09 | 2020-12-31 | Vertex Pharma | Modulator regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, postupci lečenja, i postupak za dobijanje modulatora |
| CA3066084A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| CA3068609A1 (en) | 2017-07-01 | 2019-01-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis |
| CA3069226A1 (en) | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| WO2019018353A1 (en) * | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS |
| AR112467A1 (es) * | 2017-08-02 | 2019-10-30 | Vertex Pharma | Procesos para preparar compuestos |
| US10988454B2 (en) * | 2017-09-14 | 2021-04-27 | Abbvie Overseas S.À.R.L. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
| EP3697774A1 (en) * | 2017-10-19 | 2020-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms and compositions of cftr modulators |
| US20210228489A1 (en) * | 2017-12-04 | 2021-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treating cystic fibrosis |
| AU2018380426B2 (en) * | 2017-12-08 | 2023-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| TWI810243B (zh) * | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
| RS64018B1 (sr) * | 2018-02-15 | 2023-03-31 | Vertex Pharma | Makrocikli kao modulatori transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, njihove farmaceutske kompozicije, njihova upotreba u lečenju cistične fibroze i proces njihove izrade |
| US20210009560A1 (en) * | 2018-03-30 | 2021-01-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms of modulators of cftr |
| US20210139514A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-05-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US11414439B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
| EP3844158A1 (en) * | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as sodium channel inhibitors |
| GB201817038D0 (en) * | 2018-10-19 | 2018-12-05 | Inflazome Ltd | Novel processes |
| EP4218754A3 (en) | 2018-11-14 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| CN113226464A (zh) * | 2018-12-18 | 2021-08-06 | 诺华股份有限公司 | N-(吡啶-2-基磺酰基)环丙烷甲酰胺衍生物及其在治疗cftr介导的疾病中的用途 |
| CN109608415B (zh) * | 2019-01-21 | 2020-12-01 | 暨南大学 | 噻唑甲酰胺类化合物及其合成和应用 |
| AR118555A1 (es) * | 2019-04-03 | 2021-10-20 | Vertex Pharma | Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
| WO2020214921A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of modulators of cftr |
| TW202120517A (zh) | 2019-08-14 | 2021-06-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 製備cftr調節劑之方法 |
| EP4013760A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms of cftr modulators |
| TW202115092A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
| CN110776616B (zh) * | 2019-10-26 | 2021-06-22 | 福建华夏蓝新材料科技有限公司 | 一种高效润湿水性异氰酸酯固化剂 |
| JP2023500407A (ja) | 2019-11-12 | 2023-01-05 | ジェンザイム・コーポレーション | Ｃｆｔｒ活性の欠損が介在する疾患及び状態を治療するための６員ヘテロアリールアミノスルホンアミド |
| WO2021113809A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Genzyme Corporation | Arylamides and methods of use thereof |
| WO2021113806A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Genzyme Corporation | Arylamides and methods of use thereof |
| WO2021132577A1 (ja) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | 日本たばこ産業株式会社 | アシルスルファミド化合物及びその医薬用途 |
| CR20230120A (es) | 2020-08-07 | 2023-09-01 | Vertex Pharma | Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística |
| CN116322676A (zh) | 2020-08-13 | 2023-06-23 | 弗特克斯药品有限公司 | Cftr调节剂的结晶形式 |
| AU2021329507A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-03-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treating respiratory diseases characterized by mucus hypersecretion |
| AU2021358512A1 (en) * | 2020-10-07 | 2023-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| CN113402499B (zh) * | 2021-06-21 | 2022-05-13 | 上海勋和医药科技有限公司 | 一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类irak4激酶抑制剂、制备方法及用途 |
| WO2023023664A1 (en) * | 2021-08-19 | 2023-02-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Sulfonyl-triazoles useful as covalent kinase ligands |
| IL311038A (en) | 2021-09-03 | 2024-04-01 | Genzyme Corp | Indole compounds and methods of use |
| WO2023034946A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Genzyme Corporation | Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis |
| WO2023150236A1 (en) | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol |
| TW202333699A (zh) | 2022-02-03 | 2023-09-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化之治療方法 |
| WO2023154291A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| WO2023211990A1 (en) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Siteone Therapeutics, Inc. | Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain |
| CN115611693B (zh) * | 2022-05-12 | 2023-11-28 | 常州大学 | 一种催化合成异色满-1-酮类或芳香酮类化合物的方法 |
| WO2023224931A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| WO2023224924A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation |
| WO2024054840A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Sionna Therapeutics | Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof |
| WO2024054845A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Sionna Therapeutics | Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof |
| WO2024054851A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Sionna Therapeutics | Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof |
| WO2024056791A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators |
| WO2024056798A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Macrocyclic cftr modulators |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999007351A2 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Zeneca Limited | Indole derivatives and their use as mcp-1 antagonists |
| CN101087781A (zh) * | 2004-12-23 | 2007-12-12 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗肺结核的吲哚衍生物 |
Family Cites Families (263)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0194599A3 (en) | 1985-03-14 | 1988-01-20 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Benzamide derivatives, process for producing the same, and soil fungicides containing the same |
| GB9122590D0 (en) | 1991-10-24 | 1991-12-04 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DE4410453A1 (de) | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| GB9514160D0 (en) | 1994-07-25 | 1995-09-13 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
| AU4437296A (en) | 1995-01-19 | 1996-08-07 | Novartis Ag | Herbicidal composition |
| CN1202800A (zh) | 1995-11-23 | 1998-12-23 | 诺瓦提斯公司 | 除草组合物 |
| CA2238875C (en) | 1995-12-15 | 2003-09-16 | Merck Frosst Canada Inc. | Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors |
| JP2000516958A (ja) | 1996-08-26 | 2000-12-19 | ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド | ホスホリパーゼ酵素の阻害剤 |
| JPH10114654A (ja) | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規用途 |
| AU6209098A (en) | 1997-01-15 | 1998-08-07 | Novartis Ag | Herbicidal agent |
| DE19742951A1 (de) | 1997-09-29 | 1999-04-15 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5972995A (en) | 1997-10-16 | 1999-10-26 | Children's Hospital Medical Center Of Northern California | Compositions and methods for cystic fibrosis therapy |
| DE19802697A1 (de) | 1998-01-24 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Selektive Herbizide auf Basis von N-Aryl-triazolin(thi)onen und N-Arylsulfonylamino(thio)carbonyltriazolin(thi)onen |
| EP1069112A4 (en) | 1998-02-13 | 2001-04-18 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | N- (PHENYLSULFONYL) PICOLINAMIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND HERBICIDES |
| CA2327397A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-10-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
| KR20020012266A (ko) | 1999-06-10 | 2002-02-15 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 이소인돌린 유도체를 사용한 아밀로이드 단백질 응집억제 방법 및 아밀로이드 침착물 영상화 방법 |
| DE19936438A1 (de) | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Aventis Cropscience Gmbh | Kombinationen von Herbiziden und Safenern |
| DE19940860A1 (de) | 1999-08-27 | 2001-03-01 | Bayer Ag | Selektive Herbizide auf Basis eines substituierten Phenylsulfonyl aminocarbonyltriazolinons und Safenern II |
| DE19958381A1 (de) | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Bayer Ag | Herbizide auf Basis von N-Aryl-uracilen |
| WO2001052902A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression |
| WO2002015902A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Merck & Co., Inc. | Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists |
| US20020055631A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-05-09 | Augeri David J. | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
| AR031130A1 (es) | 2000-09-20 | 2003-09-10 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
| US6720338B2 (en) | 2000-09-20 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
| US6787651B2 (en) | 2000-10-10 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| DE10119721A1 (de) | 2001-04-21 | 2002-10-31 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylcyclohexandione und Safener |
| CN1529697B (zh) | 2001-05-31 | 2010-09-22 | 维科尔药物公司 | 用作血管紧张素ⅱ激动剂的三环化合物 |
| KR100575944B1 (ko) | 2001-06-28 | 2006-05-02 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ｍｔｐ) 및/또는아포지방단백질 ｂ(ａｐｏ ｂ)분비의 억제제로서의트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜 |
| DE10145019A1 (de) | 2001-09-13 | 2003-04-03 | Bayer Cropscience Gmbh | Kombinationen aus Herbiziden und Safenern |
| DE10146873A1 (de) | 2001-09-24 | 2003-04-17 | Bayer Cropscience Gmbh | Heterocyclische Amide und -Iminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
| JP2006504618A (ja) | 2001-11-14 | 2006-02-09 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 非結晶性及び結晶性ロサルタン・カリウム、及びそれらの調製方法 |
| US20060100195A1 (en) | 2001-11-19 | 2006-05-11 | Takayuki Maruyama | Remedies for urinary frequency |
| DE10157545A1 (de) | 2001-11-23 | 2003-06-12 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
| US7247748B2 (en) | 2002-03-27 | 2007-07-24 | Smithkline Corporation | Amide compounds and methods of using the same |
| GB0212785D0 (en) | 2002-05-31 | 2002-07-10 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| EP1515606B1 (en) | 2002-06-08 | 2006-04-26 | Bayer CropScience GmbH | Combinations of herbicidal aromatic carboxylic acids and safeners |
| DE10237461A1 (de) | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener |
| US20060019932A1 (en) | 2002-09-06 | 2006-01-26 | Mancini Joseph A | Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4 |
| WO2004028480A2 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-08 | The Regents Of The University Of California | Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof |
| CA2503063A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie | Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| GB0225548D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| AU2003302106A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-15 | Vicore Pharma Ab | New tricyclic angiotensin ii agonists |
| WO2004056775A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors |
| WO2004056777A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors |
| AU2004218456A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists. |
| WO2004080972A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters |
| WO2004085420A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Vicore Pharma Ab | Bicyclic compounds useful as angiotensin ii agonists |
| MXPA05010747A (es) | 2003-04-11 | 2006-05-25 | Ptc Therapeutics Inc | Compuestos de acido 1,2,4-oxadiazolbenzoico y su uso para la supresion sin sentido y el tratamiento de enfermedades. |
| US7696244B2 (en) | 2003-05-16 | 2010-04-13 | The Regents Of The University Of California | Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof |
| EP1646615B1 (en) | 2003-06-06 | 2009-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
| EP1680411A2 (en) | 2003-10-08 | 2006-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups |
| WO2005049593A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
| CA2545719A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters |
| GB0328024D0 (en) | 2003-12-03 | 2004-01-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US20090131342A1 (en) | 2004-01-22 | 2009-05-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use |
| US7977322B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| AU2005210474B2 (en) | 2004-01-30 | 2011-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding cassette transporters |
| EP1716137A1 (en) | 2004-02-04 | 2006-11-02 | Pfizer Products Incorporated | Substituted quinoline compounds |
| TW200533336A (en) | 2004-03-02 | 2005-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Concomitant drugs |
| JP4883296B2 (ja) | 2004-03-05 | 2012-02-22 | 日産化学工業株式会社 | イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤 |
| WO2005099705A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-27 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Preparation of imidazole derivatives and methods of use |
| EA011074B1 (ru) | 2004-03-30 | 2008-12-30 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Гидразидсодержащие соединения - ингибиторы cftr и их применение |
| GB0410121D0 (en) | 2004-05-06 | 2004-06-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US7939558B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-05-10 | The Regents Of The University Of California | Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof |
| HUE032540T2 (en) | 2004-06-24 | 2017-09-28 | Vertex Pharma | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| JP4953297B2 (ja) | 2004-09-15 | 2012-06-13 | 塩野義製薬株式会社 | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体 |
| WO2006039212A2 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-ones |
| CA2582885A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases |
| US20080287399A1 (en) | 2004-12-14 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Substituted Aminopyridines and Uses Thereof |
| MX2007007330A (es) * | 2004-12-16 | 2007-10-04 | Vertex Pharma | Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas . |
| EA200701324A1 (ru) | 2004-12-23 | 2007-10-26 | Глэксо Груп Лимитед | Соединения пиридина для лечения заболеваний, опосредованных действием простагландина |
| WO2006099256A2 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| MX2007011512A (es) | 2005-03-18 | 2007-12-07 | Univ California | Compuestos que tienen actividad para corregir procesamiento de cftr-mutante y usos de los mismos. |
| ES2390804T3 (es) | 2005-04-08 | 2012-11-16 | Ptc Therapeutics, Inc. | Composiciones de un 1,2,4-oxadiazol oralmente activo para terapia de supresión de la mutación sin sentido |
| US8822451B2 (en) | 2005-05-24 | 2014-09-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| WO2007019397A2 (en) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Genelabs Technologies, Inc. | 6-membered aryl and heteroaryl derivatives for the treatment of hepatitis c virus |
| US7999113B2 (en) | 2005-08-11 | 2011-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| RU2008118001A (ru) | 2005-10-06 | 2009-11-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы атф-зависимых транспортеров |
| WO2007053641A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Mars, Incorporated | A-type procyanidins and inflammation |
| EP1974212A1 (en) | 2005-12-27 | 2008-10-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful in cftr assays and methods therewith |
| US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| EP2016065B1 (en) | 2005-12-28 | 2012-09-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis |
| PL1993360T3 (pl) | 2005-12-28 | 2017-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Stałe postacie n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4- dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu |
| CN101415698A (zh) | 2006-04-05 | 2009-04-22 | 拜尔农科股份有限公司 | 杀真菌剂n-环丙基-磺酰胺衍生物 |
| SI3091011T1 (en) | 2006-04-07 | 2018-06-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP conveyor belt conveyors |
| US7553855B2 (en) | 2006-05-12 | 2009-06-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| WO2008005457A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Sunesis Pharmaceuticals | Pyridinonyl pdk1 inhibitors |
| EP2826778B1 (en) | 2006-11-03 | 2017-09-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
| US7754739B2 (en) | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
| US20090047246A1 (en) | 2007-02-12 | 2009-02-19 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
| WO2008141385A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Viral polymerase inhibitors |
| US8058299B2 (en) | 2007-05-22 | 2011-11-15 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| EP2167471B1 (en) | 2007-05-25 | 2013-10-16 | Amgen Inc. | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| GB0716532D0 (en) | 2007-08-24 | 2007-10-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EP2197842B1 (en) * | 2007-08-29 | 2012-05-23 | Schering Corporation | 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections |
| RU2010114732A (ru) | 2007-09-14 | 2011-10-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида |
| AU2013231151B2 (en) | 2007-11-16 | 2015-06-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoquinoline modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| MX2010005356A (es) * | 2007-11-16 | 2010-05-27 | Schering Corp | Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos. |
| GB0723794D0 (en) | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Lectus Therapeutics Ltd | Potassium ion channel modulators and uses thereof |
| EP3683218A1 (en) | 2007-12-07 | 2020-07-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
| EP2639224B1 (en) | 2007-12-07 | 2016-08-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids |
| AU2013270464B2 (en) | 2008-03-31 | 2016-05-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridyl derivatives as CFTR modulators |
| CA2721452A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Biolipox Ab | Bis-aryl compounds for use as medicaments |
| US20110112193A1 (en) | 2008-05-14 | 2011-05-12 | Peter Nilsson | Bis-aryl compounds for use as medicaments |
| US8888400B2 (en) * | 2010-10-07 | 2014-11-18 | Mcgard Llc | Corrosion-resistant self-locking manhole cover |
| EP2145537A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-20 | Bayer CropScience AG | Plant growth regulator |
| UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
| PL2328618T3 (pl) | 2008-08-13 | 2018-06-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycja farmaceutyczna n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu i jej podawanie |
| US20110160227A1 (en) | 2008-08-21 | 2011-06-30 | Antony Shaw | Prolyl Hydroxylase Inhibitors |
| MY157445A (en) | 2008-08-27 | 2016-06-15 | Calcimedica Inc | Compounds that modulate intracellular calcium. |
| US9333235B2 (en) | 2008-10-22 | 2016-05-10 | Trustees Of Dartmouth College | Combination therapy and kit for the prevention and treatment of cystic fibrosis |
| TWI465449B (zh) | 2008-10-23 | 2014-12-21 | Vertex Pharma | 囊腫性纖維化跨膜傳導調節因子之調控因子 |
| KR20160013251A (ko) | 2008-11-06 | 2016-02-03 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자 |
| UA104876C2 (uk) | 2008-11-06 | 2014-03-25 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів |
| US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| UA108193C2 (uk) | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
| EP2382197B1 (en) | 2008-12-30 | 2016-10-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| MX2011007681A (es) | 2009-01-19 | 2011-08-08 | Abbott Lab | Agentes inducidores de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes. |
| JP5840955B2 (ja) | 2009-03-11 | 2016-01-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | ハロゲンアルキルメチレンオキシフェニル置換ケトエノール類 |
| SI2408749T1 (sl) | 2009-03-20 | 2018-10-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatorji regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi |
| WO2010108162A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US8835461B2 (en) | 2009-03-26 | 2014-09-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative |
| EP2421368A4 (en) * | 2009-04-20 | 2013-01-09 | Inst Oneworld Health | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING PYRIDAZINE SULFONAMIDE DERIVATIVES |
| WO2010138588A2 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-02 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| WO2011102514A1 (ja) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | 武田薬品工業株式会社 | 芳香環化合物 |
| EP3037415A1 (en) | 2010-03-19 | 2016-06-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| CN109081804B (zh) | 2010-03-25 | 2021-12-10 | 弗特克斯药品有限公司 | 环丙烷甲酰胺的固体形式 |
| CA2795804C (en) | 2010-04-07 | 2021-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
| NZ602795A (en) | 2010-04-07 | 2015-01-30 | Vertex Pharma | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid |
| US8344137B2 (en) | 2010-04-14 | 2013-01-01 | Hoffman-La Roche Inc. | 3,3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives |
| EP3381899B1 (en) | 2010-04-22 | 2021-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Intermediate compound for process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
| WO2011133951A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
| TWI520960B (zh) | 2010-05-26 | 2016-02-11 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 |
| US8563593B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
| RU2013112937A (ru) | 2010-08-23 | 2014-09-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Фармацевтические композиции (r)-1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-n-(2, 3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида и их применение |
| CN103153286A (zh) | 2010-08-27 | 2013-06-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
| EP2630136A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Universität des Saarlandes | Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases |
| WO2012078909A1 (en) | 2010-12-08 | 2012-06-14 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Thiazolpyrimidine proteostasis regulators |
| WO2012078902A2 (en) | 2010-12-08 | 2012-06-14 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators |
| WO2012087938A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Glaxosmithkline Llc | Quinazolinone derivatives as antiviral agents |
| EP2471363A1 (de) | 2010-12-30 | 2012-07-04 | Bayer CropScience AG | Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Benzylsulfonamidocarbonsäuren, -carbonsäureestern, -carbonsäureamiden und -carbonitrilen oder deren Salze zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen |
| EP2669285A4 (en) | 2011-01-26 | 2014-06-18 | Kyorin Seiyaku Kk | PYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVE OR PHARMACEUTICALLY UNINTENTIONAL SALT OF WHICH |
| US9000026B2 (en) | 2011-02-17 | 2015-04-07 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluoro-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones for therapy |
| JP5987007B2 (ja) | 2011-03-01 | 2016-09-06 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | ２−アシルオキシピロリン−４−オン類 |
| AR085585A1 (es) | 2011-04-15 | 2013-10-09 | Bayer Cropscience Ag | Vinil- y alquinilciclohexanoles sustituidos como principios activos contra estres abiotico de plantas |
| US20130072473A1 (en) | 2011-05-09 | 2013-03-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds for treating protein folding disorders |
| WO2012154880A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases |
| CA2835610C (en) | 2011-05-12 | 2017-03-14 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators |
| HUE047354T2 (hu) | 2011-05-18 | 2020-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd | Ivacaftor deuterizált származékai |
| WO2012158885A1 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated derivatives of ivacaftor |
| WO2012166415A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
| BR112014004845A2 (pt) | 2011-08-30 | 2017-04-04 | Chdi Foundation Inc | pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada |
| JP5886433B2 (ja) | 2011-09-16 | 2016-03-16 | ノバルティス アーゲー | 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物 |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
| WO2013037955A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Use of acylsulfonamides for improving plant yield |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| CN103929964A (zh) | 2011-09-23 | 2014-07-16 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 4-取代的1-苯基吡唑-3-甲酸衍生物作为对抗非生物植物胁迫的活性物质的用途 |
| GB201118704D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Univ Oxford | Cystic fibrosis treatment |
| ME02650B (me) | 2011-11-08 | 2017-06-20 | Vertex Pharma | Modulatori atp- vezujućih kasetnih transportera |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| WO2013112699A2 (en) | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
| RU2644723C2 (ru) | 2012-01-25 | 2018-02-13 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Препараты 3-(6-(1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты |
| AU2013202368B2 (en) | 2012-01-25 | 2016-06-16 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity modulating compounds |
| JP2015083542A (ja) | 2012-02-08 | 2015-04-30 | 大日本住友製薬株式会社 | ３位置換プロリン誘導体 |
| US20130224293A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-08-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| EP2838882A1 (en) | 2012-04-20 | 2015-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| AU2013266398A1 (en) | 2012-05-22 | 2015-01-22 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain |
| WO2013185112A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders |
| WO2013185202A1 (en) | 2012-06-14 | 2013-12-19 | Beta Pharma Canada Inc | Apoptosis inducers |
| CN104797555B (zh) | 2012-07-06 | 2017-12-22 | 基因泰克公司 | N‑取代的苯甲酰胺及其使用方法 |
| AR092857A1 (es) | 2012-07-16 | 2015-05-06 | Vertex Pharma | Composiciones farmaceuticas de (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropancarboxamida y administracion de las mismas |
| JP2015178458A (ja) | 2012-07-25 | 2015-10-08 | 杏林製薬株式会社 | ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩 |
| CN104736153B (zh) | 2012-08-13 | 2018-06-29 | 艾伯维公司 | 细胞凋亡诱导剂 |
| AU2013305475B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-10-12 | Peter Maccallum Cancer Institute | Perforin inhibiting benzenesulfonamide compounds, preparation and uses thereof |
| EP2892534B8 (en) | 2012-09-06 | 2021-09-15 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| WO2014047427A2 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Vanderbilt University | Substituted benzofuran, benzothiophene and indole mcl-1 inhibitors |
| EP2917203B1 (en) * | 2012-11-02 | 2019-04-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method for identifying myc inhibitors |
| EP2914248B2 (en) | 2012-11-02 | 2023-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases |
| WO2014071378A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Nant Holdings Ip, Llc | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications |
| WO2014078842A1 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated cftr potentiators |
| US9676779B2 (en) | 2012-11-20 | 2017-06-13 | Discoverybiomed, Inc. | Small molecule CFTR correctors |
| ITMI20122065A1 (it) | 2012-12-03 | 2014-06-04 | Univ Padova | Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato |
| BR112015013056A2 (pt) | 2012-12-05 | 2017-07-11 | Bayer Cropscience Ag | uso de 1-(ariletinil)-, 1-(heteroariletinil)-, 1-(heterocicliletinil)- substituídos e 1-(cicloalqueniletinil)-bicicloalcanóis como agentes ativos contra o estresse abiótico da planta |
| BR112015012926A2 (pt) | 2012-12-05 | 2017-07-11 | Bayer Cropscience Ag | uso de 1-(aril etinil)-, 1-(heteroaril etinil)-, 1-(heterociclil etinil)- substituído e 1-(cicloalquenil etinil)-ciclohexanóis como agentes ativos contra o estresse abiótico da planta |
| UA115576C2 (uk) | 2012-12-06 | 2017-11-27 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4 |
| RU2671976C2 (ru) | 2012-12-17 | 2018-11-08 | Пэрион Сайенсиз, Инк. | Соединения 3,5-диамино-6-хлор-n-(n-(4-фенилбутил)карбамимидоил)пиразин-2-карбоксамида |
| GB201223265D0 (en) | 2012-12-21 | 2013-02-06 | Selvita Sa | Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors |
| US20140199728A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Amgen Inc. | Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture |
| NZ712180A (en) | 2013-03-13 | 2017-01-27 | Flatley Discovery Lab Llc | Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| US10273243B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | 4-phenylpiperidines, their preparation and use |
| ES2700541T3 (es) | 2013-03-14 | 2019-02-18 | Univ Columbia | Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso |
| CA2903103C (en) | 2013-03-15 | 2020-06-09 | Discoverybiomed, Inc. | Coumarin derivatives and methods of use in treating cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, and misfolded protein disorders |
| EP3660013B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-01-19 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulators |
| ES2660914T3 (es) | 2013-03-29 | 2018-03-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derivados de 6-(5-hidroxi-1H-pirazol-1-il)nicotinamida y su uso como inhibidores de PHD |
| WO2014180562A1 (en) | 2013-05-07 | 2014-11-13 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis |
| WO2014181287A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Piramal Enterprises Limited | Heterocyclyl compounds and uses thereof |
| WO2014190199A1 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | The California Institute For Biomedical Research | Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis |
| WO2014210159A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Methods of modulating cftr activity |
| CA2915633A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-08 | The California Institute For Biomedical Research | Compounds for treatment of cystic fibrosis |
| WO2015007519A1 (en) | 2013-07-15 | 2015-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel benzimidazolium compounds |
| JP6461948B2 (ja) | 2013-07-15 | 2019-01-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規５−置換ベンゾイミダゾリウム化合物 |
| EP3022197B1 (en) | 2013-07-15 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds |
| WO2015010832A1 (en) | 2013-07-22 | 2015-01-29 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidal heterocyclic derivatives |
| US10005728B2 (en) | 2013-08-28 | 2018-06-26 | Vanderbilt University | Substituted indole Mcl-1 inhibitors |
| US9663508B2 (en) | 2013-10-01 | 2017-05-30 | Amgen Inc. | Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors |
| WO2015069287A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Allergan, Inc. | Compounds as tyrosine kinase modulators |
| RU2016122882A (ru) | 2013-11-12 | 2017-12-19 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний |
| BR112016023422A8 (pt) | 2014-04-15 | 2021-07-20 | Vertex Pharma | dispersão seca por spray, composição farmacêutica e seus usos, kit e comprimido |
| EP4159717A1 (en) | 2014-10-06 | 2023-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| JP6746569B2 (ja) | 2014-10-07 | 2020-08-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶 |
| CA2968130C (en) | 2014-11-18 | 2022-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography |
| WO2016105484A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis |
| MA41253A (fr) | 2014-12-23 | 2017-10-31 | Proteostasis Therapeutics Inc | Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr |
| CA2975196A1 (en) | 2015-02-15 | 2016-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists |
| WO2016160945A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated vx-661 |
| MX2018003331A (es) | 2015-09-21 | 2018-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd | Administracion de potenciadores de regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quistica (cftr) deuterados. |
| CN109071426A (zh) | 2016-03-30 | 2018-12-21 | 基因泰克公司 | 取代的苯甲酰胺及其使用方法 |
| PL3436446T3 (pl) | 2016-03-31 | 2023-09-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa |
| WO2017177124A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Silicone atoms containing ivacaftor analogues |
| BR112018072047A2 (pt) | 2016-04-26 | 2019-02-12 | AbbVie S.à.r.l. | moduladores da proteína reguladora de condutância transmembranar de fibrose cística |
| US10138227B2 (en) | 2016-06-03 | 2018-11-27 | Abbvie S.Á.R.L. | Heteroaryl substituted pyridines and methods of use |
| CA3028966A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Substituted phenyl-isoxazole-carboxamide compounds and use thereof for increasing cftr activity |
| US10570115B2 (en) | 2016-09-30 | 2020-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
| US10399940B2 (en) | 2016-10-07 | 2019-09-03 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted pyrrolidines and methods of use |
| US9981910B2 (en) | 2016-10-07 | 2018-05-29 | Abbvie S.Á.R.L. | Substituted pyrrolidines and methods of use |
| EP3532461A1 (en) | 2016-10-26 | 2019-09-04 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis |
| US20190248779A1 (en) | 2016-10-26 | 2019-08-15 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity |
| EP3532467A1 (en) | 2016-10-26 | 2019-09-04 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr |
| CN115850268A (zh) | 2016-11-18 | 2023-03-28 | 囊性纤维化基金会 | 作为cftr增效剂的吡咯并嘧啶 |
| RS61150B1 (sr) | 2016-12-09 | 2020-12-31 | Vertex Pharma | Modulator regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, postupci lečenja, i postupak za dobijanje modulatora |
| SG10201911076QA (en) | 2016-12-16 | 2020-01-30 | Cystic Fibrosis Found | Bycyclic heteroaryl derivatives as cftr potentiators |
| EP3558982A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | AbbVie S.À.R.L. | Deuterated cftr modulators and methods of use |
| WO2018127130A1 (en) | 2017-01-07 | 2018-07-12 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents |
| TW201831471A (zh) | 2017-02-24 | 2018-09-01 | 盧森堡商艾伯維公司 | 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法 |
| WO2018183367A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Van Goor Fredrick F | Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations |
| WO2018201126A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | 4-sulfonylaminocarbonylquinoline derivatives for increasing cftr activity |
| CA3066084A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| CA3068609A1 (en) | 2017-07-01 | 2019-01-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis |
| CA3069226A1 (en) | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| WO2019018353A1 (en) | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS |
| EP3662079A4 (en) | 2017-07-31 | 2021-04-14 | Technion Research & Development Foundation Limited | METHODS OF DETECTION OF MODIFIED AND NON-MODIFIED DNA |
| AR112467A1 (es) | 2017-08-02 | 2019-10-30 | Vertex Pharma | Procesos para preparar compuestos |
| US10988454B2 (en) | 2017-09-14 | 2021-04-27 | Abbvie Overseas S.À.R.L. | Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use |
| US20210369749A1 (en) | 2017-10-06 | 2021-12-02 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity |
| EP3697774A1 (en) | 2017-10-19 | 2020-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms and compositions of cftr modulators |
| US20210228489A1 (en) | 2017-12-04 | 2021-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treating cystic fibrosis |
| AU2018380426B2 (en) | 2017-12-08 | 2023-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
| US20210009560A1 (en) | 2018-03-30 | 2021-01-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms of modulators of cftr |
| US20210139514A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-05-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US11414439B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
| WO2020214921A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of modulators of cftr |
| WO2020242935A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
| EP4013760A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystalline forms of cftr modulators |
| TW202115092A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
| TW202120517A (zh) | 2019-08-14 | 2021-06-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 製備cftr調節劑之方法 |
| CN114585628B (zh) | 2019-08-14 | 2024-03-26 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂 |
-
2015
- 2015-10-06 EP EP22194095.0A patent/EP4159717A1/en active Pending
- 2015-10-06 MA MA054649A patent/MA54649A/fr unknown
- 2015-10-06 SG SG10201902963PA patent/SG10201902963PA/en unknown
- 2015-10-06 PL PL15849396T patent/PL3203840T3/pl unknown
- 2015-10-06 KR KR1020177012317A patent/KR102336926B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-06 TW TW110126003A patent/TW202140422A/zh unknown
- 2015-10-06 MX MX2017004543A patent/MX2017004543A/es unknown
- 2015-10-06 TW TW104132917A patent/TWI735416B/zh active
- 2015-10-06 EP EP20188642.1A patent/EP3798214B1/en active Active
- 2015-10-06 SI SI201531355T patent/SI3203840T1/sl unknown
- 2015-10-06 LT LTEP15849396.5T patent/LT3203840T/lt unknown
- 2015-10-06 CN CN201580066301.7A patent/CN107690281B/zh active Active
- 2015-10-06 DK DK15849396.5T patent/DK3203840T3/da active
- 2015-10-06 MA MA41051A patent/MA41051B1/fr unknown
- 2015-10-06 CN CN202011206272.9A patent/CN112250627B/zh active Active
- 2015-10-06 ES ES15849396T patent/ES2823850T3/es active Active
- 2015-10-06 HU HUE15849396A patent/HUE051972T2/hu unknown
- 2015-10-06 RS RS20201210A patent/RS60906B1/sr unknown
- 2015-10-06 CN CN202011206273.3A patent/CN112279808B/zh active Active
- 2015-10-06 SG SG10201913603QA patent/SG10201913603QA/en unknown
- 2015-10-06 PT PT158493965T patent/PT3203840T/pt unknown
- 2015-10-06 UA UAA201704446A patent/UA125245C2/uk unknown
- 2015-10-06 NZ NZ768368A patent/NZ768368A/en unknown
- 2015-10-06 EP EP15849396.5A patent/EP3203840B1/en active Active
- 2015-10-06 WO PCT/US2015/054316 patent/WO2016057572A1/en active Application Filing
- 2015-10-06 NZ NZ730794A patent/NZ730794A/en unknown
- 2015-10-06 AU AU2015328174A patent/AU2015328174B2/en active Active
- 2015-10-06 JP JP2017518241A patent/JP6896619B2/ja active Active
- 2015-10-06 NZ NZ768373A patent/NZ768373A/en unknown
- 2015-10-06 RU RU2020134082A patent/RU2020134082A/ru unknown
- 2015-10-06 SG SG11201702817SA patent/SG11201702817SA/en unknown
- 2015-10-06 CA CA2963792A patent/CA2963792A1/en active Pending
- 2015-10-06 US US14/876,525 patent/US9782408B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-02 IL IL251517A patent/IL251517A0/en active IP Right Grant
- 2017-04-04 CL CL2017000824A patent/CL2017000824A1/es unknown
- 2017-04-06 MX MX2021001903A patent/MX2021001903A/es unknown
- 2017-05-03 ZA ZA2017/03054A patent/ZA201703054B/en unknown
- 2017-05-05 CO CONC2017/0004538A patent/CO2017004538A2/es unknown
- 2017-08-11 US US15/675,000 patent/US10258624B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-25 US US16/258,024 patent/US10758534B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-31 US US16/836,155 patent/US11426407B2/en active Active
- 2020-08-21 AU AU2020220185A patent/AU2020220185B2/en active Active
- 2020-10-07 HR HRP20201603TT patent/HRP20201603T1/hr unknown
- 2020-10-26 CY CY20201101013T patent/CY1123487T1/el unknown
- 2020-12-15 IL IL279460A patent/IL279460A/en unknown
-
2021
- 2021-06-09 JP JP2021096627A patent/JP2021138751A/ja active Pending
-
2022
- 2022-07-14 US US17/865,220 patent/US20230233560A1/en active Pending
-
2023
- 2023-03-07 AU AU2023201404A patent/AU2023201404A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999007351A2 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Zeneca Limited | Indole derivatives and their use as mcp-1 antagonists |
| CN101087781A (zh) * | 2004-12-23 | 2007-12-12 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗肺结核的吲哚衍生物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ChemSpider.CAS RN 1026625-71-7.Registry.2008, * |
| Corey R. Hopkins等.Design and synthesis of novel N-sulfonyl-2-indole carboxamides as potent PPAR-c binding agents with potential application to the treatment of osteoporosis.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.2006,第16卷表1-3. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112250627B (zh) | 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂 | |
| AU2017240685B2 (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| JP6416275B2 (ja) | ヘテロアリールｓｙｋ阻害剤 | |
| JP5860960B2 (ja) | 置換キノリン類及び医薬としてのそれらの使用 | |
| JP2021070688A (ja) | 難聴の予防および／または治療用医薬組成物 | |
| RU2734876C9 (ru) | Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе | |
| BR112017007167B1 (pt) | Moduladores do regulador de condutância transmembranar de fibrose cística | |
| OA20932A (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. | |
| TW201319045A (zh) | 經取代之喹啉及其作為藥劑之用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |