CN104736153B - 细胞凋亡诱导剂 - Google Patents

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Abstract

公开了抑制抗细胞凋亡的Bcl‑xL蛋白活性的化合物、含有这些化合物的组合物和治疗在其中表达抗细胞凋亡的Bcl‑xL蛋白的疾病的方法。

Description

细胞凋亡诱导剂
技术领域
本发明涉及抑制Bcl-xL抗细胞凋亡蛋白的活性的化合物、含有这些化合物的组合物、和治疗其中表达抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白的疾病的方法。
背景技术
细胞凋亡被认为是所有存活的物种的组织动态平衡的基本生物过程。尤其在哺乳动物中，已显示其调节早期胚胎发育。在生命的随后阶段，细胞死亡是除去潜在危险的细胞(例如携带癌性缺陷的细胞)的预设机制。已揭露若干细胞凋亡途径，且最重要的途径之一涉及Bcl-2家族的蛋白，其为细胞凋亡的线粒体(也称为“固有”)途径的关键调节剂。参见，Danial, N.N. 和Korsmeyer, S.J. Cell (2004) 116, 205-219。结构同源性结构域BHl、BH2、BH3和BH4是该家族的蛋白的特征。根据各蛋白所含同源性结构域的多少及其生物活性(即其是否具有促细胞凋亡或抗细胞凋亡功能)，可以将Bcl-2家族的蛋白进一步分为三个亚家族。
第一亚族含有具有所有4个同源性结构域（即，BH1、BH2、BH3和BH4）的蛋白。它们的一般作用是抗细胞凋亡，即保护细胞免于开始细胞死亡进程。蛋白，例如，Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1和Bfl-1/A1，是该第一亚族的成员。属于第二亚族的蛋白含有三个同源性结构域BHl、BH2和BH3，并具有促细胞凋亡作用。该第二亚族的两种主要代表蛋白为Bax和Bak。最后，第三亚族由仅含有BH3结构域的蛋白组成，该亚族的成员通常被称为“仅BH3的蛋白”。它们对细胞的生物作用是促细胞凋亡。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf和Puma是该第三亚族蛋白的例子。仍然不完全清楚Bcl-2家族蛋白调节细胞死亡的确切机制，理解该机制是科学界的活跃研究领域。在Bcl-2家族蛋白调节细胞死亡的一种假设中，根据其调节功能将仅BH3的蛋白进一步分类为“活化剂”(例如，Bim和Bid)或“敏化剂”(例如，Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf和Puma)蛋白。
组织动态平衡的关键是，在细胞中三个蛋白亚族之间实现相互作用的微妙平衡。最近的研究已经试图阐明Bcl-2家族蛋白的促细胞凋亡和抗细胞凋亡亚族相互作用以允许细胞经历程序性细胞死亡的机制。在细胞中接受细胞内或细胞外信号后，仅BH3的蛋白发生翻译后或转录活化。仅BH3的蛋白是细胞凋亡级联的主要诱导物，所述细胞凋亡级联包括细胞中线粒体膜上的促细胞凋亡蛋白Bax和Bak的活化作为一个步骤。在已锚定至线粒体膜或迁移至该膜的Bax和/或Bak活化之后，Bax和/或Bak寡聚体化以导致线粒体外膜通透化(MOMP)、细胞色素C释放、和效应物天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的下游活化，最终导致细胞凋亡。一些研究人员假设，某些仅BH3的蛋白(例如，Puma、Bim、Bid)是“活化剂”，因为这些蛋白直接啮合促细胞凋亡蛋白Bax和Bak以启动MOMP，而其它仅BH3的蛋白(例如，Bad、Bik和Noxa)是“敏化剂”，且如下间接诱导Bax和Bak寡聚体化：结合抗细胞凋亡蛋白(例如，Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)以及替换和“释放”所述“活化剂”仅BH3的蛋白，其随后结合并活化促细胞凋亡蛋白(例如，Bax、Bak)以诱导细胞死亡。其它研究人员提出，抗细胞凋亡蛋白直接啮合和隔离(seqeuester) Bax和Bak，且所有仅BH3的蛋白通过结合抗细胞凋亡蛋白(例 如，Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)(所述结合导致释放Bax和Bak)而调节这种相互作用。参 见，Adams, J.M. 和Cory S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. 等人 .Science (2007) 315, 856-859。虽然仍在争论抗细胞凋亡和促细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白调节细胞凋亡的确切相互作用，但是大量科学证据表明，抑制仅BH3的蛋白与抗细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白的结合的化合物会促进细胞中的细胞凋亡。
失调的细胞凋亡途径已经涉入许多重大疾病的病理学，所述疾病是例如为神经变性病(上调的细胞凋亡)例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)例如癌症、自身免疫性疾病和促血栓形成病况。
在一个方面，下调的细胞凋亡(且更具体地是Bcl-2家族的蛋白)涉入癌性恶性肿瘤的发生的推断，已经揭示了靶向该仍然难以捉摸的疾病的新方法。研究已经表明，例如，抗细胞凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌症细胞类型中过度表达。参见，Zhang J.Y.,Nature Reviews/Drug Discovery, (2002) 1, 101; Kirkin, V. 等人.Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249；和Amundson, S.A. 等人.Cancer Research(2000) 60, 6101-6110。该失调的效应是改变的细胞的存活，所述细胞否则在正常条件下本应经历细胞凋亡。与失调的增殖相关的这些缺陷的重复被认为是癌性演化的起点。此外，研究已经表明，仅BH3的蛋白在患病动物中表达时可以作为肿瘤抑制剂。
这些发现以及众多的其它发现已经使得在靶向癌症的药物发现中可能出现新策略。如果可模拟仅BH3的蛋白的效应的小分子能进入细胞并战胜抗细胞凋亡蛋白过表达，则它可能重调细胞凋亡过程。这种策略可以具有以下优点：它可以减轻抗药性的问题，所述抗药性通常是细胞凋亡失调(异常存活)的后果。
研究人员还已经证实，血小板也含有必要的细胞凋亡机制(例如，Bax、Bak、Bcl-xL、Bcl-2、细胞色素c、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-9、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3和APAF-1)，以通过固有细胞凋亡途径执行程序性细胞死亡。虽然循环血小板的产生是正常的生理学过程，但许多疾病由血小板过量或者不希望的活化所引起或加重。以上表明，能抑制血小板中的抗细胞凋亡蛋白和减少哺乳动物中的血小板数目的治疗剂，可能用于治疗促血栓形成的病症和疾病，所述病症和疾病的特征在于血小板过量或者不希望的活化。
我们已经开发了一类小分子的仅BH3的蛋白模拟物，即，ABT-737和ABT-263，其强烈结合一个抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的亚组，包括Bcl-2、Bcl-w和Bcl-xL，但仅弱结合Mcl-1和A1，并显示基于机制的细胞毒性。这些化合物在动物研究中进行了测试，并表现出在某些异种移植物模型中作为单一药剂的细胞毒性活性，以及在组合使用时增强许多化疗剂对其它异种移植物模型的效果。参见，Tse, C. 等人.Cancer Res (2008) 68, 3421-3428；和van Delft, M.F. 等人.Cancer Cell (2006) 10, 389-399。这些体内研究表明，抗细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白的抑制剂用于治疗涉及失调的细胞凋亡途径的疾病的潜在效用。
抗细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白成员的天然表达水平在不同的细胞类型中有所不同。例如，在初期血小板中，Bcl-xL蛋白高度表达，并在调节血小板的细胞死亡(寿命)中起重要作用。并且，在某些癌细胞类型中，癌细胞的存活归因于一种或多种抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白家族成员的过表达所引起的细胞凋亡途径的调节异常。考虑到Bcl-2家族蛋白在调节癌性和正常(即，非癌性)细胞两者的细胞凋亡中的重要作用以及Bcl-2家族蛋白表达的公认的细胞间型变异性，有利的是获得这样的小分子抑制剂：其选择性地靶向并优选地结合抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白(一种或多种)的一种类型或亚组，例如在某些癌症类型中过表达的抗细胞凋亡的Bcl-2家族成员。这样的选择性的化合物也可在临床场合中赋予一些优势，例如通过提供选择给药方案的灵活性、在正常细胞中减少的靶标毒性效应，以及其它(例 如，已在Bcl-2缺陷小鼠中观察到淋巴细胞减少)。参见，Nakayama, K. 等人.PNAS (1994)91, 3700-3704。
考虑到上述情况，本领域需要小分子治疗剂，其可选择性地抑制抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白（例如，Bcl-xL抗细胞凋亡蛋白）的一种类型或亚组的活性。本发明至少满足了该需要。
发明内容
一个实施方案涉及化合物及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，它们是抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白的抑制剂，所述化合物具有式(I)
其中
X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
X2是；
Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5；
R1在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自：氘、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接至同一碳原子的2个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自：NR6R7、OR6、CN、NO2、卤素、C(O)OR6、C(O)NR6R7、NR6C(O)R7、NR6S(O)2R8、NR6S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R8和R8；
R5是芳基或杂环基；其任选地被1个、2个、3个、或4个取代基取代，所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R8在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R6和R7、或R6和R8在每次出现时与各自所连接的原子一起任选地组合以形成杂环基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
t是1、2或3；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
p是0、1或2；
Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中Z1是未被取代的或被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代；
R10是R11、R12、R13或R14；
R11是芳基；
R12是杂芳基；
R13是环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基；
R14是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15D、NC(R15A)(R15B)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R15A和R15B是独立地选择的烷基，或与它们所连接的N一起形成R15C；
R15C是氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个基团具有一个未被替换的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替换的CH2基团；
R15D是C2-C5-螺烷基，它们中的每一个是未被取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R15是R16、R17、R18或R19；
R16是芳基；
R17是杂芳基；
R18是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；且
R19是烷基。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基, 噻唑并[5,4-b]吡啶基, 噻唑并[4,5-c]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基, 噻唑并[5,4-c]吡啶基, 噻唑并[4,5-b]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡嗪基,或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是
在式(I)的另一个实施方案中，X1是
且X2是。在式(I)的另一个实施方案中，X1是且X2是。在式(I)的另一个实施方案中，X1是
X2是；且Y1是氢。在式(I)的另一个实施方案中，X1是X2是；且Y1是氢。在式(I)的另一个实施方案中，X1是
X2是; Y1是(CH2)tR5；R5是芳基；且t是1、2或3。在式(I)的另一个实施方案中，X1是X2是；Y1是(CH2)tR5；R5是芳基；且t是1、2或3。在式(I)的另一个实施方案中，Z1是未被取代的或被取代的苯基。在式(I)的另一个实施方案中，Z1是苯基；且Z1被NHR10和SO2CF3、SO2CF2Cl、CF3、NO2或F取代。
再一个实施方案涉及选自以下的具有式(I)的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-羟基-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；及其治疗上可接受的盐。
再一个实施方案涉及选自以下的具有式(I)的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-羟基-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
及其治疗上可接受的盐。
另一个实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(I)的化合物。
另一个实施方案涉及治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
另一个实施方案涉及治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
具体实施方式
缩略语和定义
除非本文另有定义，与本发明结合使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。所述术语的含义和范围应当清晰，但是，如果有任何潜在歧义，本文所提供的定义优先于任何词典或外部的定义。在本申请中，除非另外说明，“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式例如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用，是非限制性的。关于本专利申请(包括权利要求书)中的词语“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的使用，申请人指出，除非上下文另外要求，否则那些词语基于它们被解释为包含在内而非排它性的基础和清楚的理解而使用，并且申请人打算在解释本专利申请(包括下列权利要求)时这些词语中的每个都作如此解释。关于本发明或本文任何其它式中的任何取代基或化合物中出现一次以上的变量，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。取代基的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。稳定的化合物是其可以以有用的纯度从反应混合物中分离出的化合物。
应当理解，本文所有的组合中保持适当的化合价，具有超过一个原子的一价基团通过其左端连接，并且二价基团是从左至右书写。
如在说明书和所附的权利要求书中使用，除非有相反的规定，以下术语具有所指明的含义：
术语“烷基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指通常含有1至约10个碳原子；或在另一个实施方案中1至约8个碳原子；在另一个实施方案中1至约6个碳原子；和在另一个实施方案中1至约4个碳原子的直链或支链的饱和烃基取代基。这些取代基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基等。
术语“烯基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指含有一个或多个双键并且通常含有2至约10个碳原子；或在另一个实施方案中2至约8个碳原子；在另一个实施方案中2至约6个碳原子；和在另一个实施方案中2至约4个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这些取代基的例子包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、和3-丁烯基等。
术语“炔基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指含有一个或多个叁键并且通常含有2至约10个碳原子；或在另一个实施方案中2至约8个碳原子；在另一个实施方案中2至约6个碳原子；和在另一个实施方案中2至约4个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这些取代基的例子包括包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。
术语“碳环基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指含有3至14个碳环原子(“环原子”是键合在一起以形成环状取代基的环或多环的原子)的饱和环(即“环烷基”)、部分饱和环(即“环烯基”)、或完全不饱和(即“芳基”)的烃基取代基。碳环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。
碳环基可以是通常含有3至8个环原子、更通常3至6个环原子、甚至更通常5至6个环原子的单环结构。这样的单环碳环基的例子包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己烷基)、环己烯基、环己二烯基、环辛烷基(cyclooxtanyl)和苯基。碳环基可替代选择地为多环的(即可含有超过一个的环)。多环碳环基的例子包括桥连、稠合、和螺环的碳环基。在螺环的碳环基中，一个原子是两个不同环所共有的。螺环碳环基的例子包括螺戊烷基(spiropentanyl)、螺[3.5]壬烷基和螺[2.5]辛基。在桥连的碳环基中，环共享至少两个共有的非相邻原子。桥连碳环基的例子包括二环[2.2.1]庚烷基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、和金刚烷基(三环[3.3.1.13,7]癸烷基)。在稠环的碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，以使两个环共享一个共用键。二-或三-稠环碳环基的例子包括萘基、四氢萘基(萘满基(tetralinyl))、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基(decalinyl)。
术语“环烷基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指含有3至14个碳环原子的饱和环的烃基取代基。环烷基可以是通常含有3至8个碳环原子和更通常3至6个环原子的单一碳环。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可替代选择地为多环的或含有超过一个的环。多环的环烷基的例子包括桥连、稠合、和螺环的碳环基。桥连的环烷基的例子包括金刚烷基(三环[3.3.1.13,7]癸烷基)、和二环[3.1.1]庚烷基。
术语“Cx-Cy环烷基”是指含有x至y个碳原子的环烷基环系统。例如“C3-C7环烷基”是指含有3至7个碳原子的环烷基环系统。
术语“环烯基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指含有3至14个碳环原子的部分饱和环的烃基取代基。环烯基可以是通常含有3至8个碳环原子和更通常4至6个环原子的单一碳环。单环环烯基的例子包括环戊烯基、和环己烯基。环烯基可替代选择地为多环的或含有超过一个的环。多环的环烯基的例子包括桥连、稠合、和螺环的碳环基。桥连的环烯基的例子包括二环[2.2.1]庚-2-烯基。
术语“Cx-Cy环烯基”是指含有x至y个碳原子的环烯基环系统。例如“C4-C7环烯基”是指含有4至7个碳原子的环烯基环系统。
术语“芳基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基可以是单环的或多环的(即，可以含有超过一个的环)。在多环芳族环的情况下，所述多环系中仅一个环必需是不饱和的，而剩余的环(一个或多个)可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。芳基的例子包括苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基。
术语“亚杂芳基”是指二价的杂芳烃。
术语“亚芳基”是指二价的芳烃。
术语“亚苯基”是指二价的苯。
在某些情况下，取代基(例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、和芳基)中的碳原子数目是由前缀“Cx-Cy-”表示的，其中x是碳原子的最小数和y是碳原子的最大数。因此，例如“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基。进一步举例说明，“C3-C8-环烷基”是指含有3-8个碳环原子的饱和烃基环。
术语“Cx－y支链烷基”是指含有x到y个碳的饱和烃基取代基，其中连接通过二烷基三价-或三烷基四价-碳基团出现。这样的取代基的例子包括异戊烷基(戊烷-3-基)、新戊烷基(2,2-二甲基丙烷-2-基)、庚烷-4-基、和2,6-二甲基庚烷-4-基。
术语“C3－11支链烷基”是指含有3到11个碳的饱和烃基取代基，其中连接通过二烷基三价碳基团或三烷基四价碳基团发生。
术语“氢”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指氢基，可以表示为-H。
术语“羟基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-OH。
术语“羧基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-OH。
术语“氨基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-NH2。
术语“卤素”或“卤代”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指氟基(可以表示为-F)、氯基(可以表示为-Cl)、溴基(可以表示为-Br)、或碘基(可以表示为-I)。
如果取代基被描述为是“取代的”，则非氢基团代替了该取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。为示例说明，单氟烷基是被一个氟基取代的烷基，而二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应当知道，如果取代基上有多于一个的取代，则各个非氢基团可以相同或不同(除非另外说明)。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基被描述为被至多某个特定数目的非氢基团任选取代，则该取代基可以是：(1)未取代的；或(2)被至多该特定数目的非氢基团或被至多该取代基上的可取代位置的最大数目取代，看哪个更小。因此，例如，如果取代基被描述为任选被至多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被至多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例说明，四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选被至多仅1个非氢基团取代。
本专利申请可互换地使用术语“取代基(substituent)”和“基团(radical)”。
前缀“卤代”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的烷基取代基。卤代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、和1,1,1-三氟乙基。应当认识到，如果取代基被多于一个的卤素基团取代，则这些卤素基团可以相同或不同(除非另外说明)。
前缀“全卤代”表示该前缀连接的取代基上的每个氢基均被独立选择的卤素基团替代，即，该取代基上的每个氢基都被卤素基团替代。如果所有的卤素基团都相同，该前缀通常会指定卤素基团。因此，例如，术语“全氟”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基均被氟基取代。举例说明，术语“全氟烷基”是指其中氟基代替各氢基的烷基取代基。
术语“羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-。
术语“氨基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-NH2。
术语“氧代”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指(=O)。
术语“氧基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指醚取代基，且可以表示为-O-。
术语“羟基烷基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-烷基-OH。
术语“烷基氨基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-烷基-NH2。
术语“烷基氧基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指烷基醚取代基，即，-O-烷基。这种取代基的例子包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-烷基。
术语“氨基烷基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-烷基-NH2。
术语“烷基氧基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-O-烷基。
术语“碳环基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-碳环基。
类似地，术语“杂环基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-杂环基。
术语“碳环基烷基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-烷基-碳环基。
类似地，术语“杂环基烷基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-烷基-杂环基。
术语“碳环基氧基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-O-碳环基。
术语“碳环基烷基氧基羰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语“硫基(thio)”或“硫杂(thia)”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指被硫基置换，即，硫醚(thiaether)取代基是指其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以表示为-S-。例如，“烷基-硫基-烷基”是指烷基-S-烷基(烷基-硫烷基-烷基)。
术语“硫氢基”或“巯基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指巯基取代基，且可以表示为-SH。
术语“(硫代羰基)”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指其中氧原子已被硫代替的羰基。这样的取代基可表示为-C(S)-。
术语“磺酰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-S(O)2-。
术语“氨基磺酰基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-S(O)2-NH2。
术语“亚磺酰基”或“亚砜基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指-S(O)-。
术语“杂环基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指含有总计3至14个环原子的饱和的(即“杂环烷基”)、部分饱和的(即“杂环烯基”)、或完全不饱和的(即“杂芳基”)环结构。环原子中至少一个是杂原子(即氧、氮、或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。
杂环基可以是单环，其通常含有3至7个环原子，更通常含有3至6个环原子，并且甚至更加通常含有5至6个环原子。单环杂环基的例子包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基(硫茂基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋咱基),或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基,或1,3,4-二噁唑基)、1,4-二氧杂环己烷基、二氧代硫代吗啉基、噁噻唑基、氧杂硫杂环戊烯基、氧杂硫杂环戊烷基、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(吖嗪基(azinyl))、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基),或吡嗪基(1,4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,2,3-三嗪基))、噁嗪基(包括1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基或1,4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包括1,2,3-噁噻嗪基、1,2,4-噁噻嗪基、1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1,2,3-噁二嗪基、1,2,4-噁二嗪基、1,4,2-噁二嗪基或1,3,5-噁二嗪基))、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、吡啶酮基(包括吡啶-2(1H)-酮基和吡啶-4(1H)-酮基)、呋喃-2(5H)-酮基、嘧啶酮基(包括嘧啶-2(1H)-酮基和嘧啶-4(3H)-酮基)、噁唑-2(3H)-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基和吡嗪-2(1H)-酮基。
杂环基可以可替代选择地为多环的(即可含有超过一个的环)。多环杂环基的例子包括桥连、稠合、和螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子是两个不同环所共有的。在桥连杂环基中，环共享至少两个共有的非相邻原子。桥连杂环基的例子包括2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，以使两个环共享一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的例子包括咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1,2-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(包括咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基和噻唑并[4,5-c]吡啶基)、吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和喋啶基。稠环杂环基的其它例子包括苯并稠合的杂环基，诸如二氢色烯基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基(异氮茚基、假异吲哚基)、假吲哚基(indoleninyl) (假吲哚基(pseudoindolyl))、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并吖嗪基(benzazinyl)(包括喹啉基(1-苯并吖嗪基)或异喹啉基(2-苯并吖嗪基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色满基或异色满基)、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基或3,1,4-苯并噁嗪基)、苯并[d]噻唑基和苯并异噁嗪基(包括1,2-苯并异噁嗪基或1,4-苯并异噁嗪基)。
术语“杂环烷基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指饱和的杂环基。
术语“Cx-Cy杂环烷基”是指含有x到y个环原子的杂环烷基环系统。例如“C3-C7杂环烷基”是指含有3至7个环原子的杂环烷基环系统。
术语“杂环烯基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指部分饱和的杂环基。
术语“Cx-Cy杂环烯基”是指含有x到y个环原子的杂环烯基环系统。例如“C3-C7杂环烯基”是指含有3至7个环原子的杂环烯基环系统。
术语“杂芳基”(单独地或与其它术语(一个或多个)组合地)是指含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或2个或3个的稠合环。杂芳基的例子包括：6元环取代基，诸如吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、哒嗪基、和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5元环取代基，诸如三唑基、吡咯基、咪唑基(imidazyl)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基，诸如咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1,2-a]吡嗪基)咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1,2-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(包括咪唑并[1,2-b]哒嗪基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基和噻唑并[4,5-c]吡啶基)、苯并[d]噻唑基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和氨茴酰基(anthranilyl)；和6/6-元稠环，诸如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基。
术语“Cx-Cy杂芳基”是指含有x到y个环原子的杂芳基的环体系。例如“C5-C6杂芳基”是指含有5到6个环原子的杂芳基的环体系。
术语“亚杂芳基”是指二价的杂芳基。
连接在多组分取代基上的前缀只适用于第一个组分。举例说明，术语“烷基环烷基”包含两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指烷基环烷基的烷基组分含有1-6个碳原子；该C1-C6-前缀不描述环烷基组分。进一步举例说明，卤代烷基氧基烷基上的前缀“卤代”表示烷基氧基烷基取代基中只有烷基氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可以可选地或附加地发生在烷基组分上，则取代基应替代描述为“卤素取代的烷基氧基烷基”，而不是“卤代烷基氧基烷基”。最后，如果卤素取代可能仅发生在烷基组分上，该取代基应替代描述为“烷基氧基卤代烷基”。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者患病的风险。
术语“治疗有效量”是指化合物施用的量，其足以预防所要治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所要治疗的病症或障碍的一种或多种症状。
术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。当在本文中以其各种不同的形式使用时，“调节”意在包括拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动与激酶有关的活性。激酶抑制剂是例如结合以部分或完全阻断刺激，减小，阻止，延迟活化，灭活，减敏或下调信号转导的化合物。激酶活化剂是例如结合以刺激，提高，开启，活化，促进，增强活化，敏化或上调信号转导的化合物。
本文中使用的术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接地形成的任何产品。“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害。
“受试者”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括、但不限于灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，受试者是人。
本文中使用的术语“NH保护基”是指三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对-硝基苄基羰基、邻-溴苄氧基羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊基氧基羰基、叔丁氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基-氧基羰基、4-(苯偶氮基)苄氧基羰基、2-糠基-氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基-羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-硝基苯基硫基(2-nitrophenylthio)、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基-亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3,3-二甲基-5-氧基亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、和三苯基甲硅烷基。
本文中使用的术语“C(O)OH保护基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、双(对-甲氧基苯基)甲基、乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对-硝基苯甲酰基甲基、对-溴苯甲酰基甲基、对-甲磺酰基苯甲酰基甲基、2-四氢吡喃基2-四氢呋喃基、2,2,2-三氯-乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺基甲基(phthalimidomethyl)、琥珀酰亚胺基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、2-甲硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
本文中使用的术语“OH或SH保护基”是指苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基(phosphonio))乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄基硫代羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯甲基)、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
化合物
几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中如同Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定，术语“E”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧，术语“Z”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基有时指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物可以含有不对称取代的R或S构型的碳原子，其中术语“R”和“S”由IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, PureAppl.Chem.(1976) 45, 13-10中所定义。具有不对称取代碳原子的、具有相等量的R和S构型的化合物在那些碳原子处是外消旋的。具有一种构型相比另一构型过量的原子被指定为以更多量存在的构型，优选过量大约85%-90%，更优选过量大约95%-99%，仍更加优选过量大于约99%。因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或标记的化合物
本发明的化合物可以存在同位素标记或富集的形式，其包含一个或多个原子，该原子的原子量或质量数不同于自然界中最丰富发现的该原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl、和125I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
在另一个实施方案中, 同位素-标记的化合物包含氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。同位素标记的本发明化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。这种同位素标记的化合物通过实施本文所公开的实施例和方案中公开的操作方法、通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非标记的试剂可以方便地制得。在某些情况下，可用同位素标记的试剂处理化合物，以将普通原子交换成其同位素，例如，通过诸如D2SO4/D2O等氘酸的作用可实现氢向氘的交换。除了上述内容以外，相关的操作方法和中间体公开在例如：Lizondo,J等人, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996)；Brickner, S J等人, J Med Chem, 39(3),673 (1996)；Mallesham, B等人, Org Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公开WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；US专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和US专利申请公开号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，所述方法特此通过引用并入。
同位素标记的本发明化合物可以在结合测定中用作确定Bcl-xL抑制剂有效性的标准。在药学研究中已经使用含有同位素的化合物，以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢归宿(Blake等人J.Pharm.Sci.64, 3,367-391 (1975))。在安全、有效的治疗药物的设计中，这样的代谢研究是重要的，这是为了证明施用给患者的体内起效的化合物，或者从母体化合物产生的代谢产物是否是有毒或致癌的(Foster等人, Advances in Drug Research Vol.14, pp.2-36, Academic press,London, 1985；Kato等人, J.Labelled Comp.Radiopharmaceut., 36(10):927-932(1995)；Kushner等人, Can.J.Physiol.Pharmacol, 77, 79-88 (1999)。
此外，含有非放射性同位素的药物，例如被称为“重药”的氘代药物，可用于治疗与Bcl-xL活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量增加至其天然丰度以上，被称为富集。富集的量的例子包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100 mol%。已实现用重同位素代替最高达约15%的普通原子，并在哺乳动物(包括啮齿类和犬类)中维持几天至几周的时间，且观察到最小的不良作用(Czajka D M和Finkel A J, Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84: 770；Thomson J F, Ann.New York Acad. Sci 1960 84: 736；Czakja D M等人,Am.J.Physiol.1961 201:357)。在人体液中，用氘急性替代高达15%-23%，已发现不会导致毒性(Blagojevic N等人，"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron CaptureTherapy", Zamenhof R, Solares G和Harling O Eds.1994.Advanced MedicalPublishing, Madison Wis. pp.125-134；Diabetes Metab.23: 251 (1997))。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。如果同位素取代影响到涉及配体-受体相互作用的区域，那么这些效果和变化可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定的同位素标记的分子的一些物理性质不同于未标记的分子，但化学性质和生物学性质是相同的，仅有一点重要的例外：由于重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同键更强。因此，在代谢或酶转化位点处引入同位素会减慢所述反应，相对于非同位素化合物潜在地改变药代动力学特性或效果。
在式(I)的化合物中对于X1、X2、R1、R2、m和n而言的适合基团是独立地选择的。可以组合本发明的所描述的实施方案。这样的组合被考虑并在本发明的范围之内。例如，考虑可将任何X1、X2、R1、R2、m和n的实施方案与关于任何其它X1、X2、R1、R2、m和n所定义的实施方案组合。
一个实施方案涉及化合物及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，它们是抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白的抑制剂，所述化合物具有式(I)
其中
X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
X2是；
Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5；
R1在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自：氘、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接至同一碳原子的2个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自：NR6R7、OR6、CN、NO2、卤素、C(O)OR6、C(O)NR6R7、NR6C(O)R7、NR6S(O)2R8、NR6S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R8和R8；
R5是芳基或杂环基；其任选地被1个、2个、3个或4个取代基取代，所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R8在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R6和R7、或R6和R8在每次出现时与各自所连接的原子一起任选地组合以形成杂环基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
t是1、2或3；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
p是0、1或2；
Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中Z1是未被取代的或被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代；
R10是R11、R12、R13或R14；
R11是芳基；
R12是杂芳基；
R13是环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基；
R14是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15D、NC(R15A)(R15B)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R15A和R15B是独立地选择的烷基，或与它们所连接的N一起形成R15C；
R15C是氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个基团具有一个未被替换的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替换的CH2基团；
R15D是C2-C5-螺烷基，它们中的每一个是未被取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R15是R16、R17、R18或R19；
R16是芳基；
R17是杂芳基；
R18是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R19是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R20、OR20、SR20、S(O)R20、SO2R20、C(O)R20、CO(O)R20、OC(O)R20、OC(O)OR20、NH2、NHR20、N(R20)2、NHC(O)R20、NR20C(O)R20、NHS(O)2R20、NR20S(O)2R20、NHC(O)OR20、NR20C(O)OR20、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR20、NHC(O)N(R20)2、NR20C(O)NHR20、NR20C(O)N(R20)2、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR20、C(O)NHSO2R20、C(O)NR20SO2R20、SO2NH2、SO2NHR20、SO2N(R20)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR20、C(N)N(R20)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R20是R21、R22、R23或R24；
R21是芳基；
R22是杂芳基；
R23是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是烷基、烯基或炔基；
其中由R11、R12、R13、R15C、R15D、R16、R17、R18、R21、R22和R23表示的环状基团独立地是未被取代的、进一步未被取代的、被以下基团取代或被以下基团进一步取代：一个或多个独立地选择的R25、OR25、SR25、S(O)R25、SO2R25、C(O)R25、CO(O)R25、OC(O)R25、OC(O)OR25、NH2、NHR25、N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、NHS(O)2R25、N R25S(O)2R25、NHC(O)OR25、NR25C(O)OR25、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR25、NHC(O)N(R25)2、NR25C(O)NHR25、NR25C(O)N(R25)2、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR25、C(O)NHSO2R25、C(O)NR25SO2R25、SO2NH2、SO2NHR25、SO2N(R25)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR25、C(N)N(R25)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基；
R25是R26、R27、R28或R29；
R26是芳基；
R27是杂芳基；
R28是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R29是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R30、OR30、SR30、S(O)R30、SO2R30、C(O)R30、CO(O)R30、OC(O)R30、OC(O)OR30、NH2、NHR30、N(R30)2、NHC(O)R30、NR30C(O)R30、NHS(O)2R30、NR30S(O)2R30、NHC(O)OR30、NR30C(O)OR30、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR30、NHC(O)N(R30)2、NR30C(O)NHR30、NR30C(O)N(R30)2、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR30、C(O)NHSO2R30、C(O)NR30SO2R30、SO2NH2、SO2NHR30、SO2N(R30)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR30、C(N)N(R30)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R30是R31、R32、R33或R34；
R31是芳基；
R32是杂芳基；
R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R34是烷基、烯基或烯基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R35、OR35、SR35、S(O)R35、SO2R35、C(O)R35、CO(O)R35、OC(O)R35、OC(O)OR35、NH2、NHR35、N(R35)2、NHC(O)R35、NR35C(O)R35、NHS(O)2R35、NR35S(O)2R35、NHC(O)OR35、NR35C(O)OR35、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR35、NHC(O)N(R35)2、NR35C(O)NHR35、NR35C(O)N(R35)2、C(O)NH2、C(O)NHR35、C(O)N(R35)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR35、C(O)NHSO2R35、C(O)NR35SO2R35、SO2NH2、SO2NHR35、SO2N(R35)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR35、C(N)N(R35)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R35是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中由R26、R27、R28、R31、R32、R33和R35表示的环状基团是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R36、OR36、SR36、S(O)R36、SO2R36、C(O)R36、CO(O)R36、OC(O)R36、OC(O)OR36、NH2、NHR36、N(R36)2、NHC(O)R36、NR36C(O)R36、NHS(O)2R36、N R36S(O)2R36、NHC(O)OR36、NR36C(O)OR36、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR36、NHC(O)N(R36)2、NR36C(O)NHR36、NR36C(O)N(R36)2、C(O)NH2、C(O)NHR36、C(O)N(R36)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR36、C(O)NHSO2R36、C(O)NR36SO2R36、SO2NH2、SO2NHR36、SO2N(R36)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR36、C(N)N(R36)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R36是R37、R38、R39或R40；
R37是芳基；
R38是杂芳基；
R39是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R40是烷基、烯基或烯基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、CO(O)R41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、N R41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R41是烷基、烯基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；且
由R37、R38和R39表示的基团是未被取代的或被一个或多个独立地选择的NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代。
在式(I)的一个实施方案中，X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
X2是；
Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5；
R1在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自：氘、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接至同一碳原子的2个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自：NR6R7、OR6、CN、NO2、卤素、C(O)OR6、C(O)NR6R7、NR6C(O)R7、NR6S(O)2R8、NR6S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R8和R8；
R5是芳基或杂环基；其任选地被1个、2个、3个或4个取代基取代，所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R8在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R6和R7、或R6和R8在每次出现时与各自所连接的原子一起任选地组合以形成杂环基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
t是1、2或3；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
p是0、1或2；
Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中Z1是未被取代的或被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代；
R10是R11、R12、R13或R14；
R11是芳基；
R12是杂芳基；
R13是环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基；
R14是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15D、NC(R15A)(R15B)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R15A和R15B是独立地选择的烷基，或与它们所连接的N一起形成R15C；
R15C是氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个基团具有一个未被替换的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替换的CH2基团；
R15D是C2-C5-螺烷基，它们中的每一个是未被取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R15是R16、R17、R18或R19；
R16是芳基；
R17是杂芳基；
R18是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；且
R19是烷基。
在式(I)的一个实施方案中，m是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5或6；且p是0、1或2。在式(I)的另一个实施方案中，n是0或1。在式(I)的另一个实施方案中，n是0或1；且每个R2独立地是氘或C1-6烷基。在式(I)的另一个实施方案中，m、n和p是0。
在式(I)的一个实施方案中，X1是杂芳基，其任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被两个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是OR6或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是OR6或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是卤素。在式(I)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是F。在式(I)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是F。
在式(I)的一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被两个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是OR6或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是OR6或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是F。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4独立地是F。
在式(I)的一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是OR6或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是OR6或卤素。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是F。在式(I)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4独立地是F。
在式(I)的一个实施方案中，X1是
。
在式(I)的另一个实施方案中，X1是
在式(I)的另一个实施方案中，X1是。
在式(I)的一个实施方案中，X2是或。在式(I)的另一个实施方案中，X2是。在式(I)的另一个实施方案中，X2是。
在式(I)的一个实施方案中，Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5。在式(I)的另一个实施方案中，Y1是氢或(CH2)tR5。在式(I)的另一个实施方案中，Y1是氢。在式(I)的另一个实施方案中，Y1是(CH2)tR5；R5是任选地取代的苯基或杂芳基；且t是1、2或3。在式(I)的另一个实施方案中，Y1是(CH2)tR5；R5是苯基；且t是1、2或3。
在式(I)的一个实施方案中，Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。在式(I)的另一个实施方案中，Z1是未被取代的或被取代的苯基或吡啶基。在式(I)的另一个实施方案中，Z1是未被取代的或被取代的苯基。
在式(I)的一个实施方案中，Z1被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中，Z1被两个独立地选择的SO2R10、NHR10、CF3、NO2或F取代。在式(I)的另一个实施方案中，Z1被NHR10和SO2R10、NO2、CF3或F取代。在式(I)的另一个实施方案中，Z1被NHR10和SO2CF3、SO2CF2Cl、CF3、NO2或F取代。在式(I)的一个实施方案中，Z1被NHR10和SO2CF3、SO2CF2Cl、CF3、NO2或F取代；其中R10是R14；R14是烷基，所述烷基是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的OH、R15、OR15、SR15或N(R15)2取代基取代；R15是R16、R18或R19；R16是芳基；R18是杂环烷基；且R19是烷基。
在式(I)的一个实施方案中，X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
X2是；
Y1是氢或(CH2)tR5；
R4在每次出现时是卤素；
R5是芳基；
t是1、2或3；
m是0；
n是0；
p是0；
Z1是芳基；
其中Z1被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的SO2R10、NHR10、NO2、F或CF3取代基取代；
R10是R14；
R14是烷基，所述烷基是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15、OR15、SR15、N(R15)2、OH、CF3、F或Cl取代基取代；
R15是R16、R18或R19；
R16是芳基；
R18是杂环烷基；且
R19是烷基。
再一个实施方案涉及选自以下的具有式(I)的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-羟基-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
再一个实施方案涉及选自以下的具有式(I)的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-羟基-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物
及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，其中X1、Y1、Z1、R1、R2、R3、m、n和p如本文中关于式(I)所述。
一个实施方案涉及化合物及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，它们是抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白的抑制剂，所述化合物具有式(II)
其中
X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5；
R1在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自：氘、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接至同一碳原子的2个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自：NR6R7、OR6、CN、NO2、卤素、C(O)OR6、C(O)NR6R7、NR6C(O)R7、NR6S(O)2R8、NR6S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R8和R8；
R5是芳基或杂环基；其任选地被1个、2个、3个或4个取代基取代，所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R8在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R6和R7、或R6和R8在每次出现时与各自所连接的原子一起任选地组合以形成杂环基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
t是1、2或3；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
p是0、1或2；
Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中Z1是未被取代的或被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代；
R10是R11、R12、R13或R14；
R11是芳基；
R12是杂芳基；
R13是环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基；
R14是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15D、NC(R15A)(R15B)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R15A和R15B是独立地选择的烷基，或与它们所连接的N一起形成R15C；
R15C是氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个基团具有一个未被替换的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替换的CH2基团；
R15D是C2-C5-螺烷基，它们中的每一个是未被取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R15是R16、R17、R18或R19；
R16是芳基；
R17是杂芳基；
R18是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R19是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R20、OR20、SR20、S(O)R20、SO2R20、C(O)R20、CO(O)R20、OC(O)R20、OC(O)OR20、NH2、NHR20、N(R20)2、NHC(O)R20、NR20C(O)R20、NHS(O)2R20、NR20S(O)2R20、NHC(O)OR20、NR20C(O)OR20、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR20、NHC(O)N(R20)2、NR20C(O)NHR20、NR20C(O)N(R20)2、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR20、C(O)NHSO2R20、C(O)NR20SO2R20、SO2NH2、SO2NHR20、SO2N(R20)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR20、C(N)N(R20)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R20是R21、R22、R23或R24；
R21是芳基；
R22是杂芳基；
R23是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是烷基、烯基或炔基；
其中由R11、R12、R13、R15C、R15D、R16、R17、R18、R21、R22和R23表示的环状基团独立地是未被取代的、进一步未被取代的、被以下基团取代或被以下基团进一步取代：一个或多个独立地选择的R25、OR25、SR25、S(O)R25、SO2R25、C(O)R25、CO(O)R25、OC(O)R25、OC(O)OR25、NH2、NHR25、N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、NHS(O)2R25、N R25S(O)2R25、NHC(O)OR25、NR25C(O)OR25、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR25、NHC(O)N(R25)2、NR25C(O)NHR25、NR25C(O)N(R25)2、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR25、C(O)NHSO2R25、C(O)NR25SO2R25、SO2NH2、SO2NHR25、SO2N(R25)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR25、C(N)N(R25)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基；
R25是R26、R27、R28或R29；
R26是芳基；
R27是杂芳基；
R28是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R29是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R30、OR30、SR30、S(O)R30、SO2R30、C(O)R30、CO(O)R30、OC(O)R30、OC(O)OR30、NH2、NHR30、N(R30)2、NHC(O)R30、NR30C(O)R30、NHS(O)2R30、NR30S(O)2R30、NHC(O)OR30、NR30C(O)OR30、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR30、NHC(O)N(R30)2、NR30C(O)NHR30、NR30C(O)N(R30)2、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR30、C(O)NHSO2R30、C(O)NR30SO2R30、SO2NH2、SO2NHR30、SO2N(R30)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR30、C(N)N(R30)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R30是R31、R32、R33或R34；
R31是芳基；
R32是杂芳基；
R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R34是烷基、烯基或烯基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R35、OR35、SR35、S(O)R35、SO2R35、C(O)R35、CO(O)R35、OC(O)R35、OC(O)OR35、NH2、NHR35、N(R35)2、NHC(O)R35、NR35C(O)R35、NHS(O)2R35、NR35S(O)2R35、NHC(O)OR35、NR35C(O)OR35、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR35、NHC(O)N(R35)2、NR35C(O)NHR35、NR35C(O)N(R35)2、C(O)NH2、C(O)NHR35、C(O)N(R35)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR35、C(O)NHSO2R35、C(O)NR35SO2R35、SO2NH2、SO2NHR35、SO2N(R35)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR35、C(N)N(R35)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R35是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中由R26、R27、R28、R31、R32、R33和R35表示的环状基团是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R36、OR36、SR36、S(O)R36、SO2R36、C(O)R36、CO(O)R36、OC(O)R36、OC(O)OR36、NH2、NHR36、N(R36)2、NHC(O)R36、NR36C(O)R36、NHS(O)2R36、N R36S(O)2R36、NHC(O)OR36、NR36C(O)OR36、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR36、NHC(O)N(R36)2、NR36C(O)NHR36、NR36C(O)N(R36)2、C(O)NH2、C(O)NHR36、C(O)N(R36)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR36、C(O)NHSO2R36、C(O)NR36SO2R36、SO2NH2、SO2NHR36、SO2N(R36)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR36、C(N)N(R36)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R36是R37、R38、R39或R40；
R37是芳基；
R38是杂芳基；
R39是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R40是烷基、烯基或烯基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、CO(O)R41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、N R41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R41是烷基、烯基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；且
由R37、R38和R39表示的基团是未被取代的或被一个或多个独立地选择的NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代。
在式(II)的一个实施方案中，X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5；
R1在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自：氘、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接至同一碳原子的2个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R3在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R4在每次出现时独立地选自：NR6R7、OR6、CN、NO2、卤素、C(O)OR6、C(O)NR6R7、NR6C(O)R7、NR6S(O)2R8、NR6S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R8和R8；
R5是芳基或杂环基；其任选地被1个、2个、3个或4个取代基取代，所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R8在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R6和R7、或R6和R8在每次出现时与各自所连接的原子一起任选地组合以形成杂环基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
t是1、2或3；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
p是0、1或2；
Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中Z1是未被取代的或被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代；
R10是R11、R12、R13或R14；
R11是芳基；
R12是杂芳基；
R13是环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基；
R14是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15D、NC(R15A)(R15B)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R15A和R15B是独立地选择的烷基，或与它们所连接的N一起形成R15C；
R15C是氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个基团具有一个未被替换的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替换的CH2基团；
R15D是C2-C5-螺烷基，它们中的每一个是未被取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R15是R16、R17、R18或R19；
R16是芳基；
R17是杂芳基；
R18是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；且
R19是烷基。
在式(II)的一个实施方案中，m是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5或6；且p是0、1或2。在式(II)的另一个实施方案中，n是0或1。在式(II)的另一个实施方案中，n是0或1；且每个R2独立地是氘或C1-6烷基。在式(II)的另一个实施方案中，m、n和p是0。
在式(II)的一个实施方案中，X1是杂芳基，其任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(II)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其是未被取代的。在式(II)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代。在式(II)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被两个R4取代。在式(II)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是OR6或卤素。在式(II)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是OR6或卤素。在式(II)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是卤素。在式(II)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是F。在式(II)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是F。
在式(II)的一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们是未被取代的。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被两个R4取代。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是OR6或卤素。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是OR6或卤素。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是F。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4独立地是F。
在式(II)的一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其是未被取代的。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是OR6或卤素。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是OR6或卤素。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是F。在式(II)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4独立地是F。
在式(II)的一个实施方案中，X1是
。
在式(II)的另一个实施方案中，X1是
在式(II)的另一个实施方案中，X1是。
在式(II)的一个实施方案中，Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5。在式(II)的另一个实施方案中，Y1是氢或(CH2)tR5。在式(II)的另一个实施方案中，Y1是氢。在式(II)的另一个实施方案中，Y1是(CH2)tR5；R5是任选地取代的苯基或杂芳基；且t是1、2或3。在式(II)的另一个实施方案中，Y1是(CH2)tR5；R5是苯基；且t是1、2或3。
在式(II)的一个实施方案中，Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。在式(II)的另一个实施方案中，Z1是未被取代的或被取代的苯基或吡啶基。在式(II)的另一个实施方案中，Z1是未被取代的或被取代的苯基。
在式(II)的一个实施方案中，Z1被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代。在式(II)的另一个实施方案中，Z1被两个独立地选择的SO2R10、NHR10、CF3、NO2或F取代。在式(II)的另一个实施方案中，Z1被NHR10和SO2R10、NO2、CF3或F取代。在式(II)的另一个实施方案中，Z1被NHR10和SO2CF3、SO2CF2Cl、CF3、NO2或F取代。
在式(II)的一个实施方案中，Z1被NHR10和SO2CF3、SO2CF2Cl、CF3、NO2或F取代；其中R10是R14；R14是烷基，所述烷基是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的OH、R15、OR15、SR15或N(R15)2取代基取代；R15是R16、R18或R19；R16是芳基；R18是杂环烷基；且R19是烷基。
在式(II)的一个实施方案中，X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
Y1是氢或(CH2)tR5；
R4在每次出现时是卤素；
R5是芳基；
t是1、2或3；
m是0；
n是0；
p是0；
Z1是芳基；
其中Z1被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的SO2R10、NHR10、NO2、F或CF3取代基取代；
R10是R14；
R14是烷基，所述烷基是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15、OR15、SR15、N(R15)2、OH、CF3、F或Cl取代基取代；
R15是R16、R18或R19；
R16是芳基；
R18是杂环烷基；且
R19是烷基。
再一个实施方案涉及选自以下的具有式(II)的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
在另一个方面，本发明提供了式(III)的化合物
及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，其中X1、Y1、Z1、R1、R2、m和n如本文中关于式(I)所述。
一个实施方案涉及化合物及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐，它们是抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白的抑制剂，所述化合物具有式(III)
其中
X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5；
R1在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自：氘、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接至同一碳原子的2个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R4在每次出现时独立地选自：NR6R7、OR6、CN、NO2、卤素、C(O)OR6、C(O)NR6R7、NR6C(O)R7、NR6S(O)2R8、NR6S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R8和R8；
R5是芳基或杂环基；其任选地被1个、2个、3个或4个取代基取代，所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R8在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R6和R7、或R6和R8在每次出现时与各自所连接的原子一起任选地组合以形成杂环基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
t是1、2或3；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中Z1是未被取代的或被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代；
R10是R11、R12、R13或R14；
R11是芳基；
R12是杂芳基；
R13是环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基；
R14是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15D、NC(R15A)(R15B)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R15A和R15B是独立地选择的烷基，或与它们所连接的N一起形成R15C；
R15C是氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个基团具有一个未被替换的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替换的CH2基团；
R15D是C2-C5-螺烷基，它们中的每一个是未被取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R15是R16、R17、R18或R19；
R16是芳基；
R17是杂芳基；
R18是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R19是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R20、OR20、SR20、S(O)R20、SO2R20、C(O)R20、CO(O)R20、OC(O)R20、OC(O)OR20、NH2、NHR20、N(R20)2、NHC(O)R20、NR20C(O)R20、NHS(O)2R20、NR20S(O)2R20、NHC(O)OR20、NR20C(O)OR20、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR20、NHC(O)N(R20)2、NR20C(O)NHR20、NR20C(O)N(R20)2、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR20、C(O)NHSO2R20、C(O)NR20SO2R20、SO2NH2、SO2NHR20、SO2N(R20)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR20、C(N)N(R20)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R20是R21、R22、R23或R24；
R21是芳基；
R22是杂芳基；
R23是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R24是烷基、烯基或炔基；
其中由R11、R12、R13、R15C、R15D、R16、R17、R18、R21、R22和R23表示的环状基团独立地是未被取代的、进一步未被取代的、被以下基团取代或被以下基团进一步取代：一个或多个独立地选择的R25、OR25、SR25、S(O)R25、SO2R25、C(O)R25、CO(O)R25、OC(O)R25、OC(O)OR25、NH2、NHR25、N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、NHS(O)2R25、N R25S(O)2R25、NHC(O)OR25、NR25C(O)OR25、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR25、NHC(O)N(R25)2、NR25C(O)NHR25、NR25C(O)N(R25)2、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR25、C(O)NHSO2R25、C(O)NR25SO2R25、SO2NH2、SO2NHR25、SO2N(R25)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR25、C(N)N(R25)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基；
R25是R26、R27、R28或R29；
R26是芳基；
R27是杂芳基；
R28是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R29是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R30、OR30、SR30、S(O)R30、SO2R30、C(O)R30、CO(O)R30、OC(O)R30、OC(O)OR30、NH2、NHR30、N(R30)2、NHC(O)R30、NR30C(O)R30、NHS(O)2R30、NR30S(O)2R30、NHC(O)OR30、NR30C(O)OR30、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR30、NHC(O)N(R30)2、NR30C(O)NHR30、NR30C(O)N(R30)2、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR30、C(O)NHSO2R30、C(O)NR30SO2R30、SO2NH2、SO2NHR30、SO2N(R30)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR30、C(N)N(R30)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R30是R31、R32、R33或R34；
R31是芳基；
R32是杂芳基；
R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R34是烷基、烯基或烯基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R35、OR35、SR35、S(O)R35、SO2R35、C(O)R35、CO(O)R35、OC(O)R35、OC(O)OR35、NH2、NHR35、N(R35)2、NHC(O)R35、NR35C(O)R35、NHS(O)2R35、NR35S(O)2R35、NHC(O)OR35、NR35C(O)OR35、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR35、NHC(O)N(R35)2、NR35C(O)NHR35、NR35C(O)N(R35)2、C(O)NH2、C(O)NHR35、C(O)N(R35)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR35、C(O)NHSO2R35、C(O)NR35SO2R35、SO2NH2、SO2NHR35、SO2N(R35)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR35、C(N)N(R35)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R35是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中由R26、R27、R28、R31、R32、R33和R35表示的环状基团是未被取代的或被一个或多个独立地选择的R36、OR36、SR36、S(O)R36、SO2R36、C(O)R36、CO(O)R36、OC(O)R36、OC(O)OR36、NH2、NHR36、N(R36)2、NHC(O)R36、NR36C(O)R36、NHS(O)2R36、N R36S(O)2R36、NHC(O)OR36、NR36C(O)OR36、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR36、NHC(O)N(R36)2、NR36C(O)NHR36、NR36C(O)N(R36)2、C(O)NH2、C(O)NHR36、C(O)N(R36)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR36、C(O)NHSO2R36、C(O)NR36SO2R36、SO2NH2、SO2NHR36、SO2N(R36)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR36、C(N)N(R36)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R36是R37、R38、R39或R40；
R37是芳基；
R38是杂芳基；
R39是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R40是烷基、烯基或烯基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R41、OR41、SR41、S(O)R41、SO2R41、C(O)R41、CO(O)R41、OC(O)R41、OC(O)OR41、NH2、NHR41、N(R41)2、NHC(O)R41、NR41C(O)R41、NHS(O)2R41、N R41S(O)2R41、NHC(O)OR41、NR41C(O)OR41、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR41、NHC(O)N(R41)2、NR41C(O)NHR41、NR41C(O)N(R41)2、C(O)NH2、C(O)NHR41、C(O)N(R41)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR41、C(O)NHSO2R41、C(O)NR41SO2R41、SO2NH2、SO2NHR41、SO2N(R41)2、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR41、C(N)N(R41)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R41是烷基、烯基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；且
由R37、R38和R39表示的基团是未被取代的或被一个或多个独立地选择的NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、SO2NH2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代。
在式(III)的一个实施方案中，X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5；
R1在每次出现时独立地选自：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自：氘、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
连接至同一碳原子的2个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；
R4在每次出现时独立地选自：NR6R7、OR6、CN、NO2、卤素、C(O)OR6、C(O)NR6R7、NR6C(O)R7、NR6S(O)2R8、NR6S(O)R8、S(O)2R8、S(O)R8和R8；
R5是芳基或杂环基；其任选地被1个、2个、3个或4个取代基取代，所述取代基独立地选自R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R8在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R6和R7、或R6和R8在每次出现时与各自所连接的原子一起任选地组合以形成杂环基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6卤代烷基；
t是1、2或3；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4、5或6；
Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中Z1是未被取代的或被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代；
R10是R11、R12、R13或R14；
R11是芳基；
R12是杂芳基；
R13是环烷基、环烯基、环炔基、杂环烷基或杂环烯基；
R14是烷基、烯基或炔基，它们中的每一个是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15D、NC(R15A)(R15B)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代；
R15A和R15B是独立地选择的烷基，或与它们所连接的N一起形成R15C；
R15C是氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个基团具有一个未被替换的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替换的CH2基团；
R15D是C2-C5-螺烷基，它们中的每一个是未被取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R15是R16、R17、R18或R19；
R16是芳基；
R17是杂芳基；
R18是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；且
R19是烷基。
在式(III)的一个实施方案中，m是0、1、2或3；且n是0、1、2、3、4、5或6。在式(III)的另一个实施方案中，n是0或1。在式(III)的另一个实施方案中，n是0或1；且每个R2独立地是氘或C1-6烷基。在式(III)的另一个实施方案中，m和n。
在式(III)的一个实施方案中，X1是杂芳基，其任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(III)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其是未被取代的。在式(III)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代。在式(III)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被两个R4取代。在式(III)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是OR6或卤素。在式(III)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是OR6或卤素。在式(III)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是卤素。在式(III)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是F。在式(III)的另一个实施方案中，X1是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是F。
在式(III)的一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，它们是未被取代的。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被两个R4取代。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是OR6或卤素。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是OR6或卤素。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是F。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、或咪唑并[1,2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4独立地是F。
在式(III)的一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其任选地被1个、2个、3个或4个R4取代。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其是未被取代的。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是OR6或卤素。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是OR6或卤素。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地是F。在式(III)的另一个实施方案中，X1是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4独立地是F。
在式(III)的一个实施方案中，X1是
。
在式(III)的另一个实施方案中，X1是
在式(III)的另一个实施方案中，X1是。
在式(III)的一个实施方案中，Y1是氢、(CH2)tR5、(CH2)tOR5、(CH2)tNHR5、(CH2)tN(R5)2或(CH2)tSR5。在式(III)的另一个实施方案中，Y1是氢或(CH2)tR5。在式(III)的另一个实施方案中，Y1是氢。在式(III)的另一个实施方案中，Y1是(CH2)tR5；R5是任选地取代的苯基或杂芳基；且t是1、2或3。在式(III)的另一个实施方案中，Y1是(CH2)tR5；R5是苯基；且t是1、2或3。
在式(III)的一个实施方案中，Z1是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。在式(III)的另一个实施方案中，Z1是未被取代的或被取代的苯基或吡啶基。在式(III)的另一个实施方案中，Z1是未被取代的或被取代的苯基。
在式(III)的一个实施方案中，Z1被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、C(O)OR10、OC(O)R10、NHR10、N(R10)2、C(N)C(O)R10、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、NHS(O)R10、NHSO2R10、NR10SO2R10、NHSO2NHR10、N(CH3)SO2N(CH3)R10、(O)、NH2、NO2、N3、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR10、C(N)N(R10)2、CNOH、CNOCH3或C(O)NH2取代基取代。在式(III)的另一个实施方案中，Z1被两个独立地选择的SO2R10、NHR10、CF3、NO2或F取代。在式(III)的另一个实施方案中，Z1被NHR10和SO2R10、NO2、CF3或F取代。在式(III)的另一个实施方案中，Z1被NHR10和SO2CF3、SO2CF2Cl、CF3、NO2或F取代。
在式(III)的一个实施方案中，Z1被NHR10和SO2CF3、SO2CF2Cl、CF3、NO2或F取代；其中R10是R14；R14是烷基，所述烷基是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的OH、R15、OR15、SR15或N(R15)2取代基取代；R15是R16、R18或R19；R16是芳基；R18是杂环烷基；且R19是烷基。
在式(III)的一个实施方案中，X1是杂芳基；其任选地被1个、2个、3个、或4个R4取代；
Y1是氢或(CH2)tR5；
R4在每次出现时是卤素；
R5是芳基；
t是1、2或3；
m是0；
n是0；
Z1是芳基；
其中Z1被1个或2个或3个或4个或5个独立地选择的SO2R10、NHR10、NO2、F或CF3取代基取代；
R10是R14；
R14是烷基，所述烷基是未被取代的或被1个或2个或3个独立地选择的R15、OR15、SR15、N(R15)2、OH、CF3、F或Cl取代基取代；
R15是R16、R18或R19；
R16是芳基；
R18是杂环烷基；且
R19是烷基。
再一个实施方案涉及选自以下的具有式(III)的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-羟基-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；及其治疗上可接受的盐、代谢物、前药、代谢物的盐和前药的盐。
药物组合物、组合疗法、治疗方法和施用
另一个实施方案包括药物组合物，其包括具有式(I)的化合物和赋形剂。
再一个实施方案包括治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗上可接受的量的具有式(I)的化合物。
再一个实施方案包括治疗哺乳动物的自身免疫性疾病的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗上可接受的量的具有式(I)的化合物。
再一个实施方案涉及用于治疗在其中表达抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白的疾病的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
再一个实施方案涉及在患者中治疗在其中表达抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白的疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物。
再一个实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
再一个实施方案涉及治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物。
再一个实施方案涉及用于治疗在其中表达抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白的疾病的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物以及治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
再一个实施方案涉及治疗患者的其中抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白被表达的疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
再一个实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物以及治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
再一个实施方案涉及治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
通过体外或体内代谢过程产生的、具有式(I)的化合物的代谢物也可以具有治疗与抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白有关的疾病的效用。
可以通过体外或体内代谢形成具有式(I)的化合物的某些前体化合物也可具有治疗与抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白表达有关的疾病的效用。
具有式(I)的化合物可以作为酸加成盐、碱加成盐或两性离子存在。化合物的盐是在所述化合物分离期间或纯化后制成的。化合物的酸加成盐是衍生自化合物与酸的反应的那些盐。例如，本发明考虑包括化合物的乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、和十一酸盐。化合物的碱加成盐是衍生自所述化合物与阳离子诸如锂、钠、钾、钙和镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的反应的那些盐。
具有式(I)的化合物可例如经含服(bucally)、眼用、口服、经渗透(osmotically)、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、经直肠、局部、透皮或经阴道施用。
具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于所治疗的接受者、要治疗的病症及其严重程度、含有化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、化合物效能、其清除率和是否共同施用另一种药物。用于制备以单剂量或以分开剂量每日给患者施用的组合物的具有式(I)的本发明化合物的量是大约0.03至大约200 mg/kg体重。单剂量组合物含有这些量或其约数的组合。
具有式(I)的化合物可以与或不与赋形剂一同施用。赋形剂包括，例如包封材料或添加剂诸如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、抛射剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。
用于制备包含具有式(I)的化合物的口服施用的固体剂型的组合物的赋形剂包括，例如琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚油、葡萄糖、甘油、落花生油(groundnutoil)、羟丙甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单甘油酯、橄榄油、花生油(peanut oil)、磷酸钾盐、土豆淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸盐(stearyl fumarate)、蔗糖、表面活性剂、滑石、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、及其混合物。用于制备包含本发明具有式(I)的化合物的眼用或口服施用的液体剂型的组合物的赋形剂包括，例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、胚油、落花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。用于制备包含本发明具有式(I)的化合物的渗透施用的组合物的赋形剂包括，例如氯氟烃、乙醇、水及其混合物。用于制备包含本发明具有式(I)的化合物的胃肠外施用的组合物的赋形剂包括，例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚油、落花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。用于制备包含本发明具有式(I)的化合物的经直肠或经阴道施用的组合物的赋形剂包括，例如可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物。
预期具有式(I)的化合物在与烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂药、抗增殖药、抗病毒药、极光(aurora)激酶抑制剂、其它细胞凋亡启动子(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体通路活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞接合器(Engager))抗体、抗体药物缀合物(conjugates)、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD类、白血病病毒癌基因同源体(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂(immunological)、细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素的哺乳动物标靶抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitors)、微小RNA(microRNA's)、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAISs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗剂、Polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇(retinoids)/类维生素D(deltoids)植物生物碱、小分子抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等一起使用时及与一种或多种这些药剂组合使用时是有用的。
BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时结合两种细胞，引导T细胞攻击癌细胞。然后T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的例子包括阿德木单抗(Micromet MT201)、兰妥莫单抗(Micromet MT103)等。不受限于理论，T细胞引发标靶癌细胞凋亡的一个机理是通过溶细胞性颗粒组分的胞吐作用，所述溶细胞性颗粒组分包括穿孔蛋白和粒酶B。
SiRNA是具有内源性RNA碱基的或经化学修饰核苷酸的分子。这些修饰没有消除细胞活性，而是赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的例子包括磷硫酰基，2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH3-的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸，其组合等。siRNA可以有不同的长度(如10-200个碱基对)和结构(如发夹、单/双链、凸起、缺口/间隙、错配)，并在细胞内加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(悬突)上可具有相同的核苷酸数目。1-2个核苷酸的悬突可以出现在正义链和/或反义链上，以及出现在给定链的5'-端和/或3'-段。例如，靶向Mcl-1的siRNA已经在多个肿瘤细胞系中显示出能够增强ABT-263(即N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或ABT-737 (即N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等，Cancer Research 2008,68(9)，3421，和其中的参考文献)。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被设计为具有三个或更多个的抗原结合位点，且是通常不为天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”表示能够结合两个或更多个相关或不相关靶标的结合蛋白。双重可变结构域(DVD)结合蛋白是四价或更高价的结合蛋白，结合蛋白包含两个或更多个的抗原结合位点。这样的DVD可以为单特异性的(即，能够结合一个抗原)或多特异性的(即，能够结合两个或更多个的抗原)。包含两条重链DVD多肽和两条轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为DVD Ig。每一半DVD Ig包含一条重链DVD多肽、一条轻链DVD多肽、以及两个抗原结合位点。每个结合位点包含一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域，每个抗原结合位点共有6个CDR涉及抗原结合。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、溴他利星(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®(拉罗莫司汀，VNP 40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、TREANDA®(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、曲磷胺(rofosfamide)等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板凝血酶敏感蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药包括ALIMTA®(培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT®(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR (5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔胞嘧啶核苷、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN®(美法仑)、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、甲氨喋呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐(ocfosfate)、培利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、三安平(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和全极光(pan-Aurora)激酶抑制剂等。
Bc1-2蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚)、GENASENSE®(G3139或奥利默森(oblimersen) (Bcl-2靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(奥巴拉西(obatoclax))等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括达沙替尼®(BMS-354825)、格列卫®(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利昔布(seliciclib)(CYC-202、R-罗斯维汀(R-roscovitine))、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA®(艾托考昔)、BEXTRA®(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX®(塞来考昔)、COX-189 (芦米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663 (艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA®(吉非替尼)、TARCEVA®(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡奈替尼)、HERCEPTIN®(曲妥珠单抗)、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4、帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能性双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、曲柏辛(trapoxin)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(人类重组HSP-90抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体通路活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它药物，诸如阿扑单抗(Apomab)、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，诸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，诸如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701 (来他替尼(lesaurtinib))、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦西莫司、ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂(包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1)等。
非甾体抗炎药包括AMIGESIC®(双水杨酯)、DOLOBID®(二氟尼柳)、MOTRIN®(布洛芬)、ORUDIS®(酮洛芬)、RELAFEN®(萘丁美酮)、FELDENE®(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE®(萘普生)和NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(双氯酚酸)、INDOCIN®(吲哚美辛)、CLINORIL®(舒林酸)、TOLECTIN®(托美汀)、LODINE®(依托度酸)、TORADOL®(酮咯酸)、DAYPRO®(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗剂包括顺铂、ELOXATIN®(奥沙利铂)依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN®(卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
血小板凝血酶敏感蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN®(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(一种抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, Colo.)和Chiron,(Emeryville, CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN (哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF捕获剂、ZACTIMATM (凡德他尼、ZD-6474)等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE®(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®(多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星(epirbucin)、加柔比星(glarbuicin)、ZAVEDOS®(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、司替拉姆(stimalamer)、链佐星、VALSTAR®(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝克咔啉(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR®(盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE®(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔啉(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、奥拉热星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN®(贝伐单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗(denosumab)、ERBITUX®(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4®(札木单抗)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®(依决洛单抗)、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利昔妥单抗)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)、I型和II型CD20抗体等。
激素疗法包括ARIMIDEX®(阿那曲唑)、AROMASIN®(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX®(比卡鲁胺)、CETROTIDE®(西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林、DESOPAN®(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL®(氟他胺)、EVISTA®(雷洛昔芬)、AFEMATM (法屈唑)、FARESTON®(托瑞米芬)、FASLODEX®(氟维司群)、FEMARA®(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素类、HECTOROL®(度骨化醇)、RENAGEL®(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX®(米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、NOLVADEX®(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA®(非那雄胺)、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT®(布舍瑞林)、TRELSTAR®(促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS®(组氨瑞林植入物)、VETORYL®(曲洛司坦或莫达司坦(modrastane))、ZOLADEX®(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林)等。
类维生素D和类视黄醇包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、芬维A胺、PANRETIN®(阿利维A酸(aliretinoin))、ATRAGEN®(维甲酸脂质体)、TARGRETIN®(贝沙罗汀)、和LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888 (维利帕尼(veliparib))、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括、但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫剂的例子包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE®(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、其组合等。其它药物包括ALFAFERONE®,(IFN-α)、BAM-002 (氧化谷胱甘肽)、BEROMUN®(他索纳明)、BEXXAR®(托西莫单抗)、CAMPATH®(阿仑珠单抗)、CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE®(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010 (抗CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM (吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN®(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX®(奥戈伏单抗)、帕妥莫单抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(西普鲁塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖、替西白介素、THERACYS®(卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN®(免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (丸山的特异性物质(SSM))、WF-10 (四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素)、ZADAXIN®(胸腺法新)、ZENAPAX®(达利珠单抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y替伊莫单抗)等。
生物反应调节剂是指调节活的有机体的防御机制或组织细胞的生物反应，诸如存活、生长或分化，以引导其具有抗肿瘤活性的药物，包括云芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofuran)、溶链菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR®(吉西他滨)、TOMUDEX®(雷替曲塞(ratitrexed))、TROXATYLTM (三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括LANVIS®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括巴他布林、埃坡霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE®(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881 (拉洛他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO (合成埃坡霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂(诸如努特林(nutlins))、NEDD8抑制剂(诸如MLN4924)等。
本发明化合物还可用作增强放射疗法效果的放射增敏剂。放射疗法的例子包括外线束放射疗法、远程放射疗法、近距离放射疗法和密闭型、非密闭型放射源放射疗法等。
此外，具有式(I)的化合物可与其它化疗剂组合，所述化疗剂例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100 (法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀)、AMPLIGEN®(聚(poly)I:聚C12U，一种合成RNA)、APTOSYN®(依昔舒林)、AREDIA®(帕米磷酸)、阿加来必(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE®(他扎罗汀)、AVE-8062(康普瑞汀(combreastatin)衍生物)、BEC2 (米妥莫单抗)、恶病质素(cachectin)或恶质素(cachexin)(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素)、CEPLENE®(组胺二盐酸盐)、CERVARIX®(人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP®(C: CYTOXAN®(环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN®(羟基多柔比星)；O: 长春新碱(ONCOVIN®)；P: 泼尼松)、CYPATTM (醋酸环丙孕酮)、康普瑞汀A4P、DAB(389)EGF (经由His-Ala联结子与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和易位结构域)或TransMID-107RTM (白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5,6-二甲基氧杂蒽酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM (乳酸角鲨胺)、DIMERICINE®(T4N5脂质体洗剂)、迪斯德莫来(discodermolide)、DX-8951f (甲磺酸依沙替康)、恩扎妥林(enzastaurin)、EPO906 (埃坡霉素B)(epithiloneB)、GARDASIL®(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK (神经节苷脂缀合物疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (贝辛白介素)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素α、干扰素γ、JUNOVANTM或MEPACTTM (米伐木肽)、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡萄糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT®(喷司他丁)、ONCONASE®(一种核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑色素瘤疫苗治疗剂)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM (鲁比替康)、OSIDEM®(基于抗体的细胞药物)、OVAREX®MAb (鼠类单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEXTM (来源于人参的包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的糖苷配基皂苷)、帕尼单抗、PANVAC®-VF (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB®(卡妥索单抗)、REVLIMID®(来那度胺)、RSR13 (乙法昔罗)、SOMATULINE®LA (兰瑞肽)、SORIATANE®(阿维A)、星形孢菌素(链霉菌属星状孢子)、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(贝沙罗汀)、TAXOPREXIN®(DHA-紫杉醇)、TELCYTA®(坎磷酰胺(canfosfamide)、TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR®(替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、THERATOPE®(STn-KLH)、诺拉屈西二氢氯组胺(thymitaq)(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM (腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子α基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦)、维甲酸(维生素A酸)、粉防己碱、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、乌克兰抗癌药(ukrain)(来自白屈菜(greater celandine)植物的生物碱的衍生物)、维他欣(vitaxin)(抗αvβ3抗体)、XCYTRIN®(莫特沙芬钆)、XINLAYTM (阿曲生坦)、XYOTAXTM (聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS®(曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生)、ZOMETA®(唑来膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星等。
数据
采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定，进行了具有式(I)的化合物作为抗细胞凋亡的Bc1-xL蛋白的结合剂和抑制剂的效用的确定。Tb-抗GST抗体购自Inbitrogen(目录号：PV4216)。
探针合成
除非另有说明，否则所有试剂均使用了从供应商获得的那些。肽合成试剂，包括二异丙基乙胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶，从AppliedBiosystems，Inc.(ABI)，Foster City，CA或American Bioanalytical，Natick，MA获得。预负载的9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基酸柱体(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)从ABI或Anaspec，San Jose，CA获得。肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH从Novabiochem，San Diego，CA获得。单一异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(6-FAM-NHS)从Anaspec获得。三氟乙酸(TFA)从Oakwood Products，West Columbia，SC获得。苯甲硫醚、苯酚、三异丙基硅烷(TIS)、3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇(DODT)和异丙醇从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI获得。基质辅助的激光解吸电离质谱(MALDI-MS)记录在Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS)上。电喷射质谱(ESI-MS)以正离子和负离子两种的模式记录在Finnigan SSQ7000 (FinniganCorp.，San Jose，CA)上。
固相肽合成(SPPS)的一般操作方法
在ABI433A肽合成仪上，使用最多250 μmol的预负载王氏树脂(Wang resin)/容器，利用250 μmol规模的Fastmoc™偶联循环合成了肽。将含有1mmol标准Fmoc-氨基酸的预负载柱体(除了荧光团的连接位置之外，其中1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH置于柱体中)与传导性反馈监测一起使用。在标准偶联条件下于柱体中用1mmol醋酸完成了N末端乙酰化。
从赖氨酸除去4-甲基三苯甲基(Mtt)
来自合成仪的树脂用DCM洗涤三次并保持湿润。150 mL 95:4:1的二氯甲烷：三异丙基硅烷：三氟乙酸经30分钟流过树脂床。混合物变为深黄色，随后褪为浅黄色。100 mLDMF经15分钟流过该床。然后将树脂用DMF洗涤三次并过滤。茚三酮测试显示伯胺的强信号。
用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)标记树脂
将树脂用含2当量的6-FAM-NHS的1%DIEA/DMF处理并在环境温度搅拌或振荡过夜。完成时，排干树脂，用DMF洗涤三次，用(1×DCM和1×甲醇)洗涤三次，干燥，得到茚三酮测试呈阴性的橙色树脂。
用于将结合树脂的肽裂解与脱保护的一般操作方法
在环境温度，在由80%TFA、5%水、5%苯甲硫醚、5%苯酚、2.5%TIS、和2.5%EDT组成的裂解混合液(1mL/0.1g树脂)中震荡3小时，将肽从树脂上裂解下来。过滤除去树脂并用TFA清洗两次。从滤液中蒸发除去TFA，产物用乙醚(10mL/0.1g树脂)沉淀，通过离心回收，用乙醚(10mL/0.1g树脂)洗涤两次并干燥，得到粗肽。
用于纯化肽的一般操作方法
粗肽在运行Unipoint®分析软件(Gilson, Inc., Middleton, WI)的Gilson制备型HPLC系统上，在含有两个填充100Å孔径的Delta-Pak™C18 15 μm颗粒的25×100mm区段的径向压缩柱上，进行了纯化并用下文列出的梯度法之一洗脱。每次注射一至两毫升的粗肽溶液(10mg/mL，于90%DMSO/水中)进行纯化。将来自每次运行的含有产物（一种或多种）的峰收集并冻干。所有制备性运行均用缓冲液A：0.1%TFA-水和缓冲液B：乙腈为洗脱液以20mL/min的速度运行。
用于分析型HPLC的一般操作方法
分析型HPLC在运行HPLC 3D ChemStation软件版本A.03.04(Hewlett-Packard.Palo Alto, CA)的具有二极管阵列检测器和Hewlett-Packard 1046A荧光检测器的Hewlett-Packard 1200系列系统上，在充填120Å孔径的ODS-AQ 5 μm颗粒的4.6×250mmYMC柱上进行，并在起始条件下预平衡7分钟后用下文列出的梯度方法之一洗脱。洗脱液为缓冲液A：0.1%TFA-水和缓冲液B：乙腈。所有梯度的流速均为1mL/min。
F-Bak:肽探针乙酰基-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2 (SEQ ID NO:1)
使用一般的肽合成操作方法扩展Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂，得到经保护的结合树脂的肽(1.020g)。如上文所述，除去Mtt基团，用6-FAM-NHS标记，裂解并脱保护，得到橙色固态的粗产物(0.37g)。通过RP-HPLC纯化该产物。通过分析型RP-HPLC测试了跨主峰的级分，分离出纯净的级分并冻干，其主峰提供了黄色固态的标题化合物(0.0802g)；MALDI-MS m/z= 2137.1 [(M+H)+]。
肽探针F-Bak:乙酰基-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2 (SEQ ID NO:1)的可替换 的合成
在Applied Biosystems 433A自动肽合成仪中，在0.25mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上，使用预负载的1mmol氨基酸柱体(除了荧光素(6-FAM)-标记的赖氨酸以外，其中将1 mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)称量至柱体中)，运行Fastmoc™偶合循环，组装保护的肽。将1 mmol醋酸放入柱体中并按上文所述进行偶联以结合进N末端乙酰基。用95:4:1的DCM:TIS:TFA(v/v/v)溶液经15分钟流过树脂，随后用二甲基甲酰胺流过淬灭，实现了选择性除去4-甲基三苯甲基基团。将单一异构体6-羧基荧光素-NHS在含1%DIEA的DMF中与赖氨酸侧链反应，并用茚三酮测试确定反应完成。将肽从树脂上裂解下来，并用80:5:5:5:2.5:2.5的TFA/水/苯酚/苯甲硫醚/三异丙基硅烷: 3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇(v/v/v/v/v/v)处理以将侧链脱保护，通过二乙醚沉淀回收粗肽。粗肽用反相高效液相色谱法纯化，并用分析型反相高效液相色谱法和基质辅助的激光解吸质谱确定其纯度与身份(m/z = 2137.1 ((M+H)+)。
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)结合测定，测量式(I)的化合物与F-Bak对Bc1-2家族蛋白(Bcl-xL)结合位点的竞争：
以50 μM(2×初始浓度；10%DMSO)开始，用DMSO连续稀释测试化合物，并将10 μL转移至384孔板中。然后以表1中列出的终浓度将10 μL蛋白/探针/抗体混合物添加入各孔中。
表1
随后将样品在振荡器上混合一分钟，然后在室温温育额外的2小时。对于每个测定板，分别包括探针/抗体和蛋白/抗体/探针混合物，作为阴性和阳性对照。在Envision(Perkin Elmer)上用340/35nm激发滤光片和520/525(F-Bak)和495/510nm(Tb标记的抗组氨酸抗体)发射滤光片，测量了荧光。解离常数(Ki)用王氏方程式(Wang, Z.X. An exactmathematical expression for describing competitive binding of two different ligands to a protein molecule. FEBS Lett. 1995 360:111-114)确定。TR-FRET测定可以在不同浓度的人血清(HS)或胎牛血清(FBS)存在下进行。下表2中提供了式(I)代表性化合物TR-FRET测定的结果(Ki，纳摩尔)。
为了比较，使用TR-FRET结合测定，通过在TR-FRET测定中用自制的其它GST-标记的蛋白如GST-Bcl-2代替GST-Bc1-xL，完成了式(I)的化合物对其它Bc1-2家族蛋白的结合位点(例如, Bc1-2)的竞争的测量。
在一个实施方案中，相比其它Bc1-2家族蛋白如Bc1-2，式(I)的化合物选择性地抑制Bc1-2家族蛋白Bc1-xL。为了比较，某些式(I)的化合物(即，实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14和15)与F-Bak使用TR-FRET结合测定对Bc1-2结合位点竞争的测量数据(Ki，微摩尔)分别为0.031、0.19、>1.2、0.395、>1.2、0.724、0.230、>1.2、0.106、>1.2、0.034、0.322、0.092、0.120和> 0.120。
FL5.12 细胞测定
式(I)的化合物的功效也可以在基于细胞的杀伤测定法中使用多种细胞系和小鼠肿瘤模型来确定。例如，它们对细胞活力的活性可以在一组培养的致瘤性和非致瘤性细胞系以及原代小鼠或人的细胞群体上进行评估。在一个示例性设置的条件下，将用Bc1-XL转染的小鼠FL5.12细胞在标准条件下在具有2 mM谷氨酰胺、1%100 mM丙酮酸钠、2%1M HEPES、4 μL/Lβ-巯基乙醇、1％青霉素-链霉素、10%FBS、和10%WEHI-3B条件培养基(用于IL-3)的RPMI中培养。为了测定化合物的活性，将细胞更换至IL-3-耗尽的剥夺培养基中培养2天，此剥夺培养基除了不存在FBS和WEHI-3B条件培养基外与生长培养基是相同的。然后，将细胞更换至3%FBS测定培养基(具有2 mM谷氨酰胺、1%100 mM丙酮酸钠、2%1M HEPES、4 μL/Lβ-巯基乙醇、1％青霉素-链霉素、3%FBS的RPMI)。加入系列稀释的化合物，并将细胞培养24小时。在加入系列稀释的化合物后，将细胞培养24小时。根据制造商的指示使用CellTiter-Glo测定法(Promega Corp., Madison, WI)测定了细胞活力。各测定值为二重测定值的结果。代表性化合物的细胞活力测定结果(EC50，纳摩尔)提供于下表2中。
Molt-4细胞测定
在96-孔组织培养板中，将Molt-4 (ATCC, Manassas, Va.)人急性成淋巴细胞性白血病细胞在总体积100 μL的补充有10％人血清的组织培养基(Invitrogen, Carlsbad,CA)中每孔接种50,000个细胞，并用5 μM～0.020 μL的3倍系列稀释的感兴趣的化合物处理。每个浓度至少分别3次一式两份进行测试。根据制造商的推荐(Promega Corp.,Madison, WI)使用CellTiter96®水性非放射性细胞增殖的MTS测定法，测定了化合物治疗48小时后的存活细胞的数量。某些式(I)的化合物(即，实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13和14)的Molt-4细胞存活的结果(即EC50，微摩尔)分别为>5、0.082、>5、>5、>5、>5、>5、>5、>5、>5、>5、0.18、>5和>5。
表2中的数据和引用的Molt-4的数据表明在细胞背景中本发明化合物在功能上抑制抗细胞凋亡Bc1-xL蛋白的效用。化合物杀死过表达Bc1-xL的FL5.12细胞或依赖于Bc1-xL的人肿瘤细胞系诸如Molt-4细胞的能力是化合物的抑制抗细胞凋亡Bc1-xL蛋白功能的能力的直接量度。本发明的化合物在杀过表达Bc1-xL的FL5.12细胞或依赖于Bc1-xL的人肿瘤细胞系诸如Molt-4细胞中是非常有效的，如同低的EC50值所证明的那样。
Bc1-xL蛋白的过表达与在多种癌症和免疫系统病症中的耐化疗性、临床结果、疾病进展、总预后(overall prognosis)或其组合有关。癌症包括、但不限于血液学和实体肿瘤类型诸如听神经瘤、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和前髓细胞性)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(包括雌激素-受体阳性乳腺癌)、支气管原癌(bronchogenic carcinoma)、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、异常增殖性变化(发育异常和组织变形)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素-受体阳性乳腺癌、特发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞病、胶质母细胞瘤、头和颈部癌、重链病、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素非敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、淋巴管内皮-肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(淋巴瘤、包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤和非霍杰金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性病症、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、白血病、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突胶质细胞瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外围T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌(包括激素非敏感性(难治性)前列腺癌)、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌、和维尔姆斯瘤(Wilms' tumor)等。
还期望的是具有式(I)的化合物可抑制表达源自儿科癌症或肿瘤的Bc1-xL蛋白的细胞生长，所述儿科癌症或肿瘤包括胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性髓性白血病、儿科小泡型横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、中枢神经系统的儿科非典型性畸胎样/横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特氏淋巴瘤、尤因族瘤的儿科癌如原始神经外胚层瘤(rumors)、儿科弥漫性间变性维尔姆斯瘤、儿科良好组织型维尔姆斯瘤、儿科胶质母细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤源的髓细胞瘤病、儿科前B细胞癌(如白血病)、儿科骨肉瘤(psteosarcoma)、儿科横纹肌样肾肿瘤、儿科横纹肌肉瘤、和儿科T细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等。
自身免疫性病症包括获得性免疫缺陷病综合征(AIDS)、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病、和血小板减少症、与器官移植有关的急性或慢性免疫性疾病、艾迪生氏(Addison's)病、变态反应性疾病、脱发、局限性脱发、动脉粥样化病/动脉硬化、动脉粥样硬化、关节炎(包括骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、银屑病关节炎和反应性关节炎)、自身免疫性大疱病、无β脂蛋白血症(abetalipoprotemia)、获得性免疫缺陷相关的疾病、与器官移植有关的急性免疫性疾病、获得性手足发绀、急性和慢性寄生或传染过程、急性胰腺炎、急性肾衰竭、急性风湿热、急性横贯性脊髓炎、腺癌、心房(aerial)异位性搏动、成年(急性)呼吸窘迫综合征、AIDS痴呆综合征、酒精性肝硬变、酒精引起的肝损伤、酒精引起的肝炎、变应性结膜炎、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性和哮喘、同种异体移植排斥、α-l-抗胰蛋白酶缺乏症、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、强直性脊椎炎相关的肺病、前角细胞变性、抗体介导的细胞毒性、抗磷脂综合征、抗受体超敏性反应、主动脉和周围动脉动脉瘤、主动脉剥离、动脉高血压、动脉硬化、动静脉瘘、关节病、虚弱、哮喘、共济失调、特应性变态反应、心房颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、萎缩性自身免疫性甲状腺机能减退、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(传统的自身免疫性或狼疮样肝炎)、自身免疫介导的低血糖、自身免疫性嗜中性白血球减少症、自身免疫性血小板减少(thrombocytopaenia)、自身免疫性甲状腺病、B细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、梗阻性细支气管炎、束支阻滞、烧伤、恶病质、心律不齐、心脏眩晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺转流术炎症响应、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化疗相关的病症、衣原体病、胆汁淤滞(choleosatatis)、慢性酒精中毒、慢性活动型肝炎、慢性疲劳综合征、与器官移植有关的慢性免疫性疾病、慢性嗜酸细胞性肺炎、慢性炎性病变、慢性皮肤粘膜念珠菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水杨酸盐中毒、常见变异的免疫缺陷(常见变异型低丙种球蛋白血症)、结膜炎、结缔组织病相关的间质性肺病、接触性皮炎、库姆斯(Coombs)阳性溶血性贫血、肺原性心脏病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏(Creutzfeldt-Jakob)病、隐源性自身免疫性肝炎、隐源性纤维性肺泡炎、培养阴性脓毒症、囊性纤维化、细胞因子治疗相关病症、克罗恩病、拳击员痴呆、脱髓鞘疾病、登革出血热、皮炎、硬皮病、皮肤病症、皮肌炎/多肌炎相关的肺病、糖尿病(diabetes)、糖尿病性动脉硬化病、糖尿病(diabetes mellitus)、弥漫性Lewy体疾病、扩张性心肌病、扩张性充血性心肌病、盘状红斑狼疮、基底神经节的病症、弥漫性血管内凝血、中年唐氏综合征、药物引起的间质性肺病、药物引起的肝炎、由阻断CNS多巴胺受体的药物引起的药物引起的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、肠病性滑膜炎、会厌炎、埃-巴二氏(Epstein-Barr)病毒感染、红斑性肢痛病、锥体束外和小脑病症、家族性噬血细胞性(hematophagocytic)淋巴组织细胞增生症、胎儿胸腺移植排斥、弗里德赖希氏共济失调、功能性周围动脉病症、雌性不育、纤维化、纤维化肺病、真菌性脓毒症、气性坏疽、胃溃疡、巨细胞动脉炎、肾小球性肾炎、肾小球性肾炎(glomerulonephritides)、古德帕斯彻氏综合征、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺机能减退(桥本氏病)、痛风性关节炎、任何器官或组织的移植排斥、移植物抗宿主疾病、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、由于胞内生物体造成的肉芽肿、B组链球菌(GBS)感染、格雷夫斯病(Grave's disease)、含铁血黄素沉着相关的肺病、毛细胞白血病、毛细胞白血病、哈-斯二氏(Hallervorden-Spatz)病、桥本氏甲状腺炎、花粉热、心脏移植排斥、血色素沉着、造血系统的恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜、出血、亨-舒氏紫癜(Henoch-Schoenlein purpurea)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、甲状旁腺机能减退、亨廷顿氏舞蹈病、运动机能亢进性运动障碍、过敏性反应、过敏性肺炎、甲状腺机能亢进、运动功能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、特发性艾迪生氏病、特发性白细胞减少症、特发性肺纤维化、特发性血小板减少(thrombocytopaenia)、特异质肝病、婴儿型脊髓性肌萎缩、传染病、主动脉炎症、炎性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、间质性肺炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血-再灌注损伤、缺血性中风、青少年恶性贫血、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西肉瘤、川崎病、肾移植排斥、军团杆菌病(legionella)、利什曼病、麻风病、皮质脊髓系统的损伤、线性IgA病、脂肪水肿(lipidema)、肝移植排斥、莱姆病、淋巴水肿、淋巴细胞浸润性肺病、疟疾、特发性或NOS男性不育症、恶性组织细胞增多症、恶性黑色素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、肾显微血管炎、偏头痛、线粒体多系统病症、混合结缔组织病、混合结缔组织病相关的肺病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)、肌痛性脑炎/Royal Free Disease、重症肌无力、肾显微血管炎、鸟胞内分枝杆菌、结核分枝杆菌、脊髓发育不良(myelodyplastic)综合征、心肌梗塞、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾病、肾病综合征、神经变性疾病、I型神经原性肌肉萎缩、中性白细胞减少性发热、非酒精性脂肪性肝炎、腹主动脉及其分支的闭塞、闭塞性动脉病症、器官移植排斥、睾丸炎/附睾炎(epidydimitis)、睾丸炎/输精管复通术、器官巨大症、骨关节病、骨质疏松症、卵巢衰竭、胰脏移植排斥、寄生虫病、甲状旁腺移植排斥、帕金森氏病、盆腔炎性疾病、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、常年性鼻炎、心包疾病、周围性动脉粥样硬化(atherlosclerotic)病、周围性血管病症、腹膜炎、恶性贫血、晶状体源性葡萄膜炎、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征(多神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵送后综合征、MI心切开术后综合征、感染后间质性肺病、卵巢早衰、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性肝炎、原发性粘液水肿、原发性肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎、原发性血管炎、进行性核上性麻痹、牛皮癣、1型牛皮癣、2型牛皮癣、牛皮癣性关节病、结缔组织病继发性肺性高血压、结节性多发性动脉炎的肺部表现、炎症后间质性肺病、放射性纤维化、放射治疗、雷诺氏现象和疾病、雷诺氏病(Raynoud'sdisease)、雷夫叙姆病(Refsum's disease)、规则性窄QRS心动过速、莱特尔氏病(Reiter'sdisease)、NOS肾病、肾血管高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、类风湿性脊椎炎、肉样瘤病、施密特氏综合征、硬皮病、老年性舞蹈病、路易体型的老年性痴呆、脓毒症综合征、脓毒性休克、血清反应阴性关节病、休克、镰状细胞贫血、干燥综合征(Sjögren's disease)相关的肺病、干燥综合征、同种移植皮片排异反应、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、精液自身免疫、多发性硬化(所有亚型)、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、脊椎关节病(spondyloarthopathy)、散发性I型多腺体缺陷、散发性II型多腺体缺陷、斯提耳病(Still's disease)、链球菌性肌炎、中风、小脑的结构损害、亚急性硬化性全脑炎、交感性眼炎、晕厥、心血管系统的梅毒、全身过敏、全身炎性反应综合征、全身发病型青少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮-相关的肺病、系统性硬化、系统性硬化-相关的间质性肺病、T细胞或FAB ALL、高安氏病(Takayasu's disease) /动脉炎、毛细血管扩张、Th2型和Th1型介导的疾病、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少、甲状腺炎、毒性、中毒性休克综合征、移植、外伤/出血、2型自身免疫性肝炎(抗-LKM抗体肝炎)、伴有黑棘皮病的B型胰岛素抵抗、III型超敏反应、IV型超敏反应、溃疡性结肠炎(colitic)关节病、溃疡性结肠炎、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、风疹、葡萄膜炎、心脏瓣膜病、静脉曲张、血管炎、血管炎弥散性肺病、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、白癫风急性肝病、病毒和真菌感染、病毒性脑炎(vital encephalitis)/无菌性脑膜炎、病毒(vital)相关的噬血细胞(hemaphagocytic)综合征、韦格纳肉芽肿病、韦尼克-科尔萨科夫(Wernicke-Korsakoff)综合征、威尔逊氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、耶尔森氏菌和沙门氏菌-相关的关节病等。
方案和实验
以下缩写具有所指出的含义。ADDP是指1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β是指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3、和K2SO4的混合物；9-BBN是指9-硼杂双环(3.3.1)壬烷；Boc是指叔丁氧羰基；(DHQD)2PHAL是指二氢奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL是指二异丁基氢化铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶；DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1,2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲基亚砜；dppb是指1,4-双(二苯基膦基)-丁烷；dppe是指1,2-双(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；dppm是指1,1-双(二苯基膦基)甲烷；EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc是指芴基甲氧基羰基；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；MP-BH3是指大孔的三乙铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯代琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。
给出下述方案，以提供被认为是对本发明的操作方法和概念方面最有用和容易理解的说明。本发明的化合物可以通过本文所示实施例的合成化学方法制得。应理解，可以改变方法中的步骤顺序，试剂、溶剂和反应条件可以替代所具体提及的试剂、溶剂和反应条件，且根据需要可以将易变的基团进行保护和脱保护。
方案
。
如在方案1中所示，可以在有4-(二甲基氨基)吡啶和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐存在下使式(1)的化合物（其中X1、Y1、R1、R2、R3、m、n和p如本文中所述）与式(2)的化合物（其中Z1如本文中所述）偶联，以得到式(3)的化合物，其代表式(I)的化合物。所述反应通常在环境温度在溶剂（例如，但不限于，二氯甲烷）中进行。
可以在有催化剂（诸如但不限于双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷）和配位体（诸如但不限于2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘）存在下使式(4)的化合物（其中X1、R1、R2、R3、m、n和p如本文中所述）与式(5)的化合物（其中R5和t如本文中所述，且X2是氯、溴、碘或三氟甲基磺酸酯（triflate））反应，以得到式(6)的化合物。所述反应通常在溶剂（诸如但不限于四氢呋喃）中进行，且通常涉及热的使用。可以将式(6)的化合物用LiOH在水中的溶液处理，以得到式(7)的化合物。所述反应通常在环境温度在溶剂（诸如但不限于四氢呋喃）中进行。可以使式(7)的化合物与如在方案1中所述的式(2)的化合物反应，以得到式(8)的化合物，其代表式(I)的化合物。
可以在有4-(二甲基氨基)吡啶和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐存在下使式(9)的化合物（其中X1、Y1、R1、R2、m和n如本文中所述）与式(2)的化合物（其中Z1如本文中所述）偶联，以得到式(10)的化合物，其代表式(I)的化合物。所述反应通常在环境温度在溶剂（诸如但不限于二氯甲烷）中进行。
如在方案4中所示，可以使经碱（诸如但不限于氢化钠）处理过的2,2-二氯乙酸乙酯和式(12)的化合物（其中R5和t如本文中所述）的乙醇混合物与式(11)的化合物（其中X1、R1、R2、m和n如本文中所述）反应，以得到式(13)的化合物。所述反应通常在降低的温度在溶剂（例如，但不限于，N,N-二甲基甲酰胺）中进行。可以将式(13)的化合物用LiOH在水中的溶液处理，以得到式(14)的化合物。所述反应通常在环境温度在溶剂（例如，但不限于，四氢呋喃）中进行。通过在有4-(二甲基氨基)吡啶和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐存在下与式(2)的化合物（其中Z1如本文中所述）偶联，可以制备式(15)的化合物，其代表式(I)的化合物。所述反应通常在环境温度在溶剂（诸如但不限于二氯甲烷）中进行。
可以在有钯催化剂（例如，但不限于，双(三苯基膦)二氯化钯(II)）、铜盐催化剂（例如，但不限于CuI）和碱（诸如但不限于三乙胺）存在下使式(16)的化合物（其中其中X1、R1、R2、m和n如本文中所述，且其中SEM是甲硅烷基醚保护基）与式(17)的化合物（其中R5如本文中所述）反应，得到式(18)的化合物。所述反应通常在环境温度进行，且可以在溶剂（例如，但不限于，四氢呋喃）中进行。通过在有Pd/C存在下使式(18)的化合物与氢反应，可以制备式(19)的化合物。所述反应通常在环境温度在溶剂（诸如但不限于乙酸乙酯）中进行。可以将式(19)的化合物用LiOH在水中的溶液处理，以得到式(20)的化合物。所述反应通常在环境温度在四氢呋喃中进行。通过在有4-(二甲基氨基)吡啶和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐存在下与式(2)的化合物（其中Z1如本文中所述）偶联，可以制备式(21)的化合物，其代表本发明的化合物。所述反应通常在环境温度在溶剂（诸如但不限于二氯甲烷）中进行。
提出下面的实施例，以提供被认为是对本发明的操作方法和概念方面最有用和容易理解的说明。实施例化合物使用ACD/ChemSketch5.06版(2001年6月5日, AdvancedChemistry Development Inc., Toronto, Ontario)、ACD/ChemSketch12.01版(2009年5月13日), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario)、或ChemDraw®9.0.5版(CambridgeSoft, Cambridge, MA)进行命名。中间体使用ChemDraw®9.0.5版(CambridgeSoft, Cambridge, MA)进行命名。
实施例
实施例1
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例1A
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)噻唑-4-甲酸
向2-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸(6.8 g)和苯并[d]噻唑-2-胺(5.52 g)在二氯甲烷(80 mL)中的溶液中，加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(9.4 g)和4-(二甲基氨基)吡啶(6 g)。将混合物搅拌过夜，用二氯甲烷(400mL)稀释，并用5%的HCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题产物。
实施例1B
(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例1A (8.5 g)在二氯甲烷(80 mL)中的溶液中，加入2N的HCl在乙醚中的溶液(80 mL)。将反应混合物搅拌过夜并浓缩，得到标题产物。
实施例1C
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)噻唑-4-甲酸甲酯
向实施例1B (5.3 g)和2-氯噻唑-4-甲酸甲酯(2.5 g)在N,N-二甲基乙酰胺(60mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(25 g)。将混合物在50℃搅拌过夜，冷却至室温，并用5%的HCl水溶液酸化。将得到的混合物用二氯甲烷萃取，并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用5%的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例1D
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)噻唑-4-甲酸
向实施例1C (180 mg)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(2 mL)中的溶液中，加入2N NaOH(2 mL)。将混合物在50℃搅拌4小时，冷却，并通过缓慢加入5%的HCl水溶液进行中和。将沉淀物通过过滤进行收集并干燥，得到标题化合物。
实施例1E
(R)-N,N-二甲基-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)-4-(苯基硫基)丁酰胺
如在实施例10E中所述，用二甲胺替代吗啉，制备标题化合物。
实施例1F
(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
如在实施例10F中所述，用实施例1E替代实施例10E，制备标题化合物。
实施例1G
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
将在二氯甲烷中的实施例1D (100 mg)、实施例1F (117 mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(84 mg)用1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(52.7 mg)处理过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物通过反相色谱法纯化，用含有01%（v/v）三氟乙酸的40%- 70%的乙腈在水中的溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.93 (s,1H), 9.42 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H),7.80 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 4.10-4.23 (m, 1H), 3.83-3.92(m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.00-3.19 (m, 4H), 2.67-2.80 (m, 6H), 2.14 (q,2H)。
实施例2
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例2A
(R)-4-(苯基硫基)-3-(4-氨磺酰基-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)丁酸叔丁酯
按照在实施例10C中描述的操作方法，用4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺替代4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例2B
(R)-4-(苯基硫基)-3-(4-氨磺酰基-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)丁酸
如在实施例10D中所述，用实施例2A替代实施例10C，制备标题化合物。
实施例2C
(R)-4-(4-吗啉代-4-氧代-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如在实施例10E中所述，用实施例2B替代实施例10D，制备标题化合物。
实施例2D
(R)-4-(4-吗啉代-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
如在实施例10F中所述，用实施例2C替代实施例10E，制备标题化合物。
实施例2E
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
如在实施例1G中所述，用实施例2D替代实施例1F，制备标题化合物。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.91 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H),7.79 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.27 (t,2H), 7.18 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (d, 1H),3.82 (t, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.24-3.39 (m, 6H), 3.04 (t, 2H), 2.53-2.71 (m,2H), 1.92-2.05 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H)。
实施例3
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例3A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸叔丁酯
将实施例5D (0.9 g)和10%Pd-C (0.169 g)在甲醇(50 mL)中的混合物用氢气净化，并在氢气氛下在环境温度搅拌24小时。将不溶物滤出，并将滤液浓缩。将残余物通过HPLC进行纯化，得到标题化合物。
实施例3B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸
将实施例3A (110 mg)溶解在二氯甲烷(3 mL)中，并用三氟乙酸(3 mL)处理12小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物。
实施例3C
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
如在实施例1G中所述，分别用实施例3B和实施例2D替代实施例1D和实施例1F，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.87 (s, 1H), 11.18 (s, 1H),8.21 (d, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H),7.42-7.50 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 1H),6.96-7.07 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 3.97-4.15 (m, 3H), 3.23-3.42 (m, 8H), 3.01(t, 2H), 2.26-2.48 (m, 4H), 1.89-2.04 (m, 1H), 1.72-1.87 (m, 1H)。
实施例4
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例4A
4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
按照在实施例10C中描述的操作方法，用N’, N’-二甲基丙烷-1,3-二胺替代实施例10B，制备标题化合物。
实施例4B
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1C中描述的操作方法，分别用实施例5F和实施例4A替代实施例1A和实施例1B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.86 (d,1H), 8.07 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.99 (s, 2H),3.82 (t, 2H), 3.31 (q, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.39(t, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.73-1.80 (m, 4H)。
实施例5
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例5A
8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将在二氯甲烷(78 mL)中的2-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸(6.7 g)、苯并[d]噻唑-2-胺(5.5 g)和4-二甲基氨基吡啶(6.6 g)用1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(9.3 g)在室温处理过夜。将反应混合物用二氯甲烷(450 mL)稀释，并用3%的HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例5B
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺二盐酸盐
将在二氯甲烷(70 mL)中的实施例5A (6.7 g)用2N HCl (在乙醚中，80 mL)在室温处理过夜。将反应混合物浓缩，得到标题化合物。
实施例5C
3-溴-6-氯吡啶甲酸叔丁酯
在0℃，向2-氯-5-溴吡啶甲酸(4 g)和吡啶(9.2 mL)在叔丁醇(33 mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酰氯(7.7 g)。将得到的混合物在室温搅拌12小时。加入饱和NaHCO3水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例5D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸叔丁酯
将实施例5C (0.736 g)、实施例5B (1.62 g)和Cs2CO3 (4.1 g)在N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中的混合物在120℃加热12小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，并用10%柠檬酸酸化。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-40%乙酸乙酯在己烷类中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例5E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-苯基丙基)吡啶甲酸叔丁酯
向实施例5D (200 mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(28.9 mg)和2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(22 mg)在四氢呋喃(3 mL)中的混合物中，加入(3-苯基丙基)溴化锌(II) (1.42 mL)。将得到的混悬液在Biotage微波合成仪中在100℃加热30分钟。将反应混合物穿过烧结玻璃漏斗过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过制备型TLC纯化，用40%的丙酮在石油醚中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例5F
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-苯基丙基)吡啶甲酸
将在二氯甲烷(5 mL)中的实施例5E (200 mg)用三氟乙酸(5 mL)处理过夜。将溶液浓缩，得到标题化合物。
实施例5G
4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
按照在实施例10C中描述的操作方法，分别用N’,N’-二甲基丙烷-1,3-二胺和4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺替代实施例10B和4-氟-3-硝基苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例5H
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1C中描述的操作方法，分别用实施例5F和实施例5G替代实施例1A和实施例1B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, 1H), 8.16 (dd,1H), 7.76-7.78 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 5H), 7.14-7.19 (m, 3H),7.05-7.08 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.77 (t, 2H),3.21-3.25 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.41 (t,2H), 2.21 (s, 6H), 1.70-1.77 (m, 4H)。
实施例6
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例6A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-苯乙基吡啶甲酸叔丁酯
按照在实施例5E中描述的操作方法，用苯乙基溴化锌(II)替代(3-苯基丙基)溴化锌(II)，制备标题化合物。
实施例6B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-苯乙基吡啶甲酸
按照在实施例5F中描述的操作方法，用实施例6A替代实施例5E，制备标题化合物。
实施例6C
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1C中描述的操作方法，分别用实施例6B和实施例4A替代实施例1A和实施例1B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.90 (d,1H), 8.09 (dd, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.07-7.08 (m, 3H), 6.77-6.84 (m, 2H), 4.79(t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.70 (t, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.33 (q, 2H), 3.09 (t,2H), 2.95 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.80-1.84 (m,2H)。
实施例7
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1C中描述的操作方法，用实施例5G替代实施例1B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26-7.39 (m, 7H), 6.75 (dd, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.81(t, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.84-1.79(m, 2H)。
实施例8
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例8A
向实施例1B (1.1 g)和三乙胺(1.439 g)在DMF (18 mL)中的混合物中，加入二-1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(0.76 g)。将得到的溶液在室温搅拌30分钟，并缓慢地加入7 N的氨在甲醇中的溶液(40当量)。将反应混合物搅拌12小时并浓缩，得到标题产物，其不经进一步纯化地用于下一步。
实施例8B
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-苄基噻唑-4-甲酸乙酯
将NaH (74.9 mg)逐份加入乙醇(0.109 mL)中。将混合物在冰浴中冷却，并在0℃缓慢地加入2,2-二氯乙酸乙酯(294 mg, 1.87)和2-苯基乙醛(225 mg)在N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的混合物中。将得到的溶液在0℃搅拌1.5小时，并用乙醚稀释。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物加入实施例8A (690 mg)在N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的溶液中。将得到的混合物在50℃搅拌过夜，并用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，用30%的乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脱，得到标题产物。
实施例8C
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-苄基噻唑-4-甲酸
将在四氢呋喃(3 mL)中的实施例8B (669 mg)用LiOH (289 mg)在水(1 mL)中的溶液处理12小时。将溶液用浓HCl酸化并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，用60%的乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例8D
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1C中描述的操作方法，分别用实施例8C和实施例5G替代实施例1A和实施例1B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.15 (d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.41 (d,1H), 7.36 (t, 2H), 7.19-7.21 (m, 5H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.73(s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.92(t, 2H), 2.64 (s, 6H), 1.81-1.88 (m, 2H)。
实施例9
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1C中描述的操作方法，分别用实施例8C和实施例4A替代实施例1A和实施例1B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.52 (d, 1H), 8.03 (d,1H), 7.91 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34-7.43 (m,4H), 7.17-7.22 (m, 4H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.43(s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.87 - 2.90 (m, 2H), 2.58(s, 6H), 1.85-1.92 (m, 2H)。
实施例10
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例10A
(R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氧基)羰基氨基)-4-(苯基硫基)丁酸叔丁酯
向(R)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-羟基丁酸叔丁酯(2.6 g)在甲苯(15 mL)中的溶液中，加入1,2-二苯基二硫烷(2.86 g)和三丁基膦(1.588 g)。将得到的溶液在Biotage微波合成仪中加热至110℃保持30分钟，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物。
实施例10B
(R)-3-氨基-4-(苯基硫基)丁酸叔丁酯
将在二氯甲烷(16 mL)中的实施例10A (3.6 g)用哌啶(4 mL)在25℃处理6小时。除去溶剂，得到标题化合物。
实施例10C
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)-4-(苯基硫基)丁酸叔丁酯
将在N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.23 g)和实施例10B(1.49 g)用N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(2.88 g)在25℃处理过夜。将混合物用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用10%的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到标题产物。
实施例10D
(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)-4-(苯基硫基)丁酸
将在二氯甲烷(20 mL)中的实施例10C (2.3 g)用2,2,2-三氟乙酸(4 mL)处理6小时。除去溶剂，得到标题化合物。
实施例10E
(R)-4-(4-吗啉代-4-氧代-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
向实施例10D (0.75 g)和吗啉(0.318 g)在N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的混合物中，加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.445 g)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.699 g)。将混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，并用5%的HCl水溶液和水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物。
实施例10F
(R)-4-(4-吗啉代-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将在四氢呋喃(5 mL)中的实施例10E (0.68 g)用1M BH3-THF溶液(5 mL)在25℃处理过夜。将溶液浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用10%的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例10G
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1G中描述的操作方法，分别用实施例10F替代实施例1F，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H),7.46-7.76 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 7H), 7.14-7.18(m, 3H), 6.64 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.93-3.94 (m, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.04-3.07 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29-2.37 (m, 4H), 2.03-2.06(m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H)。
实施例11
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例11A
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-苯乙基噻唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向3-苯基丙醛(2 g)和2,2-二氯乙酸乙酯(2.34 g)在乙醚(11 mL)中的溶液中，逐滴加入NaH (0.656 g)在乙醇(0.8 mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，并用乙醚稀释。将得到的混合物用盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物在真空中干燥，并溶解于乙醇(1.6 mL)中。然后将得到的溶液用实施例8A (0.5 g)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液处理。将反应混合物在50℃加热12小时并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并通过制备型TLC纯化，用33%的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例11B
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-苯乙基噻唑-4-甲酸
按照在实施例8C中描述的操作方法，用实施例11A替代实施例8B，制备标题化合物。
实施例11C
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1C中描述的操作方法，分别用实施例11B和实施例5G替代实施例1A和实施例1B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.15 (d, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 5H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.74 (s,2H), 3.72 (t, 2H), 3.21-3.26 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.77(t, 2H), 2.60 (s, 6H), 1.71-1.86 (m, 2H)。
实施例12
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例12A
(R)-N,N-二甲基-4-(苯基硫基)-3-(4-氨磺酰基-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)丁酰胺
按照在实施例10E中描述的操作方法，分别用实施例2B和二甲胺替代实施例10D和吗啉，制备标题化合物。
实施例12B
(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
按照在实施例10F中描述的操作方法，用实施例12A替代实施例10E，制备标题化合物。
实施例12C
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1G中描述的操作方法，用实施例12B替代实施例1F，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (d, 1H),7.78 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (t, 2H),6.88 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.97-3.06 (m, 5H),2.84-2.96 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.88-2.03 (m, 2H)。
实施例13
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1C中描述的操作方法，分别用实施例11B和实施例4A替代实施例1A和实施例1B，制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.55 (d, 2H), 8.04(d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.34-7.44(m, 3H), 7.19-7.24 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.74 (s, 2H),3.72 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.90-2.94 (m,2H), 2.75 - 2.79 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.85-1.92 (m, 2H)。
实施例14
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-羟基-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例14A
(R)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-羟基丁酸叔丁酯
将在四氢呋喃(2 mL)中的(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-叔-丁氧基-4-氧代丁酸(8.2 g)用BH3-THF (39.9 mL)处理过夜。将反应混合物用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用30%的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例14B
(R)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-(苯基硫基)丁酸叔丁酯
将实施例14A (2.2 g)、三丁基膦(1.23 g)和1,2-二苯基二硫烷(1.81 g)在甲苯(12 mL)中的混合物在CME微波合成仪中加热至110℃保持2小时，冷却，并用乙酸乙酯稀释。将得到的溶液用盐水洗涤，并将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用20%的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例14C
(R)-3-氨基-4-(苯基硫基)丁酸叔丁酯
将在二氯甲烷(50 mL)中的实施例14B (2.2 g)用哌啶(4.45 mL)处理过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用30%的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例14D
(R)-4-(苯基硫基)-3-(4-氨磺酰基-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)丁酸叔丁酯
将实施例14C (330 mg)、4-氟-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺(455 mg)和三乙胺(1 mL)在N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)中的混合物加热至65℃过夜并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用50%的乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例14E
(R)-4-(苯基硫基)-3-(4-氨磺酰基-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)丁酸
将在二氯甲烷(2 mL)中的实施例14D (250 mg)用三氟乙酸(0.347 mL)处理2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物。
实施例14F
(R)-4-(4-羟基-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺
将在四氢呋喃(1 mL)中的实施例14E (60 mg)用1M BH3-THF (1.204 mL)处理过夜。将反应混合物用水淬灭，并将得到的水性混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用14%的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例14G
(R)-2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(4-(4-羟基-1-(苯基硫基)丁-2-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯基磺酰基)噻唑-4-甲酰胺
将实施例1A (20 mg)、实施例14F (22.2 mg)、HATU (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐, 17.4 mg)、三乙胺(0.007 mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(5.6 mg)在二氯甲烷中的混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物通过HPLC进行纯化，用含有0.1%（v/v）三氟乙酸的40-80%的乙腈在水中的溶液梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (dd, 3H), 7.38 (t,2H), 7.34(d, 3H), 7.27 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.95-7.07 (m, 2H), 4.83 (s,2H), 4.70 (t, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.04 (t,2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。
实施例15
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例15A
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-碘噻唑-4-甲酸甲酯
向实施例1B (2 g)和2-氯-5-碘噻唑-4-甲酸甲酯(1.66 g,)在N,N-二甲基乙酰胺(10 mL)中的溶液中，加入Cs2CO3 (8.5 g)。将混合物在60℃搅拌过夜，然后冷却至室温，并用5%的HCl水溶液酸化。将得到的混合物用二氯甲烷萃取，并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用5%的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例15B
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-碘噻唑-4-甲酸甲酯
向实施例15A (2.0g)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.2 g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入三乙胺(1.55 g)。将混合物在室温搅拌过夜并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用20%的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例15C
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-(3-苯基丙-1-炔基)噻唑-4-甲酸甲酯
向实施例15B (1.69 g)在四氢呋喃(30 mL)中的溶液中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II) (88mg)、CuI (4.8 mg)、丙-2-炔基苯(584 mg)和三乙胺(1.5 mL)。将混合物在室温搅拌3小时，用乙醚稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用10%的乙酸乙酯在己烷类中的溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例15D
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-(3-苯基丙基)噻唑-4-甲酸甲酯
向实施例15C (1.2 g)在乙酸乙酯(120 mL)中的溶液中，加入Pd/C (500 mg,5%)。将混合物在氢气氛(气舱)下搅拌过夜。将不溶物滤出，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物。
实施例15E
2-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-5-(3-苯基丙基)噻唑-4-甲酸
将在二氯甲烷(30 mL)中的实施例15D (1.2 g)用三氟乙酸(30 mL)处理过夜。将混合物浓缩，并将残余物放入乙酸乙酯(400 mL)中，并用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(20 mL)和甲醇(10 mL)的溶剂混合物中，并用氢氧化锂一水合物(1.2g)在水(10 mL)中的溶液处理过夜。将混合物浓缩。将残余物悬浮于乙酸乙酯(400 mL)中，用2N的HCl水溶液(60 mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例15F
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
按照在实施例1G中描述的操作方法，分别用实施例15E和实施例4A替代实施例1D和实施例1F，制备标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.88 (s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.16 (m,7H), 4.80 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.05 (m, 8H), 2.75 (m, 6H), 1.85 (m, 4H)。
已经预见到，使用与在本文方案和实验部分中描述的那些类似的方法，可以制备下述式(I)的化合物。
实施例16
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例17
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例18
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例19
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例20
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例21
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例22
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例23
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例24
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例25
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例26
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例27
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例28
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例29
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例30
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例31
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例32
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例33
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例34
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例35
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例36
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例37
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例38
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例39
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例40
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例41
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例42
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例43
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例44
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例45
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例46
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例47
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例48
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例49
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例50
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例51
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例52
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例53
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例54
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例55
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例56
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例57
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例58
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例59
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
实施例60
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例61
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例62
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例63
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例64
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例65
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例66
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例67
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例68
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例69
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例70
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例71
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例72
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例73
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例74
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例75
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例76
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例77
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例78
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例79
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例80
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例81
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例82
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例83
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例84
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例85
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例86
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例87
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例88
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例89
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例90
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例91
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例92
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例93
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例94
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例95
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例96
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例97
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例98
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例99
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例100
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例101
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例102
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例103
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例104
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例105
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例106
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例107
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例108
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例109
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例110
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例111
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例112
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例113
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例114
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例115
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例116
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例117
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例118
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例119
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例120
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例121
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例122
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例123
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例124
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
实施例125
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例126
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例127
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例128
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例129
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例130
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例131
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例132
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例133
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例134
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例135
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
实施例136
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例137
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例138
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例139
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例140
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例141
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例142
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
实施例143
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
序列表
<110> JUDD, ANDREW S.
SOUERS,ANDREWJ.
TAO,ZHI-FU
<120> 细胞凋亡诱导剂
<130> 11670EPO1
<140> PCT/US2013/054525
<141> 2013-08-12
<150> 61/682,370 US
<151> 2012-08-143
<160> 1
<170> FASTSEQ FOR WINDOWS VERSION 4.0
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> F-BAK探针肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> 1
<223> GLY被乙酰基修饰
<220>
<221> MOD_RES
<222> 13
<223> LYS被6-FAM修饰
<220>
<221> MOD_RES
<222> 16
<223> ARG被NH2修饰
<400> 1
GLY GLN VAL GLY ARG GLN LEU ALA ILE ILE GLY ASP LYS ILE ASN ARG
1 5 10 15

Claims (4)

1.化合物或其治疗上可接受的盐，其中所述化合物选自以下的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-羟基-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-{[氯(二氟)甲基]磺酰基}-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[3-(甲基磺酰基)-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(3-氟-4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-({[4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨甲酰基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯氧基丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-([1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(6-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
2-(4-{[(6-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-N-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；和
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
2.化合物或其治疗上可接受的盐，其中所述化合物选自以下的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[6-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)吡啶-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-苄基-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-羟基-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；和
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(3-苯基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
3.一种用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的化合物或其治疗上可接受的盐，其中所述化合物选自以下的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；和
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
4.一种化合物或其治疗上可接受的盐用于制备治疗患者中的下述疾病的药物中的应用，所述疾病是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌，其中所述化合物选自以下的化合物：
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(吗啉-4-基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-{[(4-{[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-(苯基硫烷基)丁-2-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺酰基]氨甲酰基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；和
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-[4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}-5-(2-苯基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2009085216A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Squicor Compositions and methods for detecting or elimninating senescent cells to diagnose or treat disease
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
CN103987711B (zh) 2011-10-14 2016-08-24 艾伯维公司 作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物
CN103958508B (zh) 2011-10-14 2019-02-12 艾伯维公司 用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂
WO2013090645A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
WO2013158664A2 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
MX2016009753A (es) 2014-01-28 2017-07-07 Buck Inst For Res On Aging Metodos y composiciones para exterminar celulas senescentes y para tratar enfermedades y trastornos asociados con la senectud.
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
PL3203840T3 (pl) 2014-10-06 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
WO2016131100A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Methods of treating infectious diseases
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
US10738030B2 (en) 2016-03-31 2020-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2018064632A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2018107100A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
BR112019025801A2 (pt) 2017-06-08 2020-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019028228A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE COMPOUNDS
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
AU2018380426B2 (en) 2017-12-08 2023-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102316733A (zh) * 2008-12-19 2012-01-11 健泰科生物技术公司 杂环化合物和使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY26942A1 (es) * 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
PE20120345A1 (es) * 2009-05-26 2012-05-17 Abbvie Bahamas Ltd Derivados de 2-(1h-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-n-fenilsulfonilbenzamida como inhibidores de proteinas anti-apoptoticas
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
CN103987711B (zh) * 2011-10-14 2016-08-24 艾伯维公司 作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102316733A (zh) * 2008-12-19 2012-01-11 健泰科生物技术公司 杂环化合物和使用方法

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WO2014028381A1 (en) 2014-02-20
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