CN109535155A - 用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂 - Google Patents

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Abstract

用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂。本文公开了抑制抗细胞凋亡Bcl‑xL蛋白活性的具有式(I)的化合物、含有这些化合物的组合物、和治疗其中抗细胞凋亡Bcl‑xL蛋白被表达的疾病的方法。

Description

用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂
本申请是国际申请日为2012年10月11日的发明名称为“用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂”的PCT/US2012/059717号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201280059860.1。
技术领域
本发明涉及抑制Bcl-xL抗细胞凋亡蛋白活性的化合物、含有这些化合物的组合物、和治疗其中抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的方法。
背景技术
细胞凋亡被认为是所有生物物种的组织动态平衡的基本生物过程。尤其在哺乳动物中，已显示其调节早期胚胎发育。在生命稍后，细胞死亡是除去潜在危险的细胞(例如携带癌性缺陷的细胞)的预设机制。已揭露若干细胞凋亡途径，其中最重要的一种途径涉及Bcl-2蛋白家族，其为线粒体(也称为“内部”)细胞凋亡途径的关键调节剂。参见Danial，N.N.和Korsmeyer，S.J.Cell(2004)116，205-219。同源性结构域BH1、BH2、BH3和BH4是该蛋白家族的特征。Bcl-2蛋白家族可根据各蛋白质所含同源域的多少及其生物活性(即其是否具有促细胞凋亡或抗细胞凋亡功能)进一步分为三个亚家族。
第一亚族包含具有所有4个同源域即BH1、BH2、BH3和BH4的蛋白质。其一般作用是抗细胞凋亡，即保护细胞免于开始细胞死亡的进程。蛋白质，例如，Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL、Mcl-1和Bfl-1/A1是第一亚族的成员。属于第二亚族的蛋白质包含三个同源域BH1、BH2和BH3，并具有促细胞凋亡作用。第二亚族的两个主要代表蛋白质为Bax和Bak。最后，第三亚族是由仅包含BH3域的蛋白质构成，该亚族成员通常被称为“BH3唯一的蛋白质”。它们对细胞的生物作用是促细胞凋亡。Bim、Bid、Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf和Puma是第三亚族蛋白质的实例。仍然不完全清楚Bcl-2蛋白家族调节细胞死亡的确切机制，了解这一机制为科学界研究的活跃领域。在Bcl-2蛋白家族调节细胞死亡的一种假设中，BH3唯一的蛋白质根据其调节功能被进一步分类为“激活剂”(例如Bim和Bid)或“敏化剂”(例如Bad、Bik、Noxa、Hrk、Bmf、和Puma)蛋白质。
组织动态平衡的关键是细胞中三个亚族蛋白质之间实现相互作用的微妙平衡。最近的研究试图阐明Bcl-2蛋白家族的促细胞凋亡和抗细胞凋亡亚族相互作用以允许细胞经历程序性细胞死亡的机制。在细胞接受细胞内或细胞外信号后，BH3唯一的蛋白质发生翻译后或转录激活。BH3唯一的蛋白质是细胞凋亡级联的主要诱导剂，所述细胞凋亡级联包括细胞中线粒体膜上促细胞凋亡蛋白质Bax和Bak的活化作为一个步骤。凭借已锚定至线粒体膜或迁移至该膜的Bax和/或Bak的活化，Bax和/或Bak低聚导致线粒体外膜通透化(MOMP)、细胞色素C释放、和效应物半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶下游活化，最终导致细胞凋亡。一些研究人员假设某些BH3唯一的蛋白质(例如Puma、Bim、Bid)是“激活剂”，因为这些蛋白质直接啮合促细胞凋亡蛋白Bax和Bak启动MOMP，而其他BH3唯一的蛋白质(例如Bad、Bik和Noxa)是“敏化剂”，其通过结合抗细胞凋亡蛋白(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)以及替换和“释放”所述“激活剂”BH3唯一的蛋白质，间接诱导Bax和Bak低聚，随后结合并激活促细胞凋亡蛋白(例如Bax、Bak)以诱导细胞死亡。其他研究人员提出抗细胞凋亡蛋白质直接啮合和螯合(seqeuester)Bax和Bak，所有BH3唯一的蛋白质通过结合抗凋亡蛋白质(例如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)导致释放Bax和Bak，从而调节这种相互作用。参见Adams，J.M.和CoryS.Oncogene(2007)26，1324-1337；Willis，S.N.等人Science(2007)315，856-859。虽然仍在争论通过抗细胞凋亡和促细胞凋亡Bcl-2蛋白家族调节细胞凋亡确切的相互作用，但有大量的科学证据表明，抑制BH3唯一的蛋白质结合抗细胞凋亡Bcl-2蛋白家族的化合物可促进细胞凋亡。
失调的细胞凋亡途径已与许多显著疾病的病理学相关联，所述疾病例如为神经变性病(上调的细胞凋亡)例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)例如癌症、自身免疫性疾病和促血栓形成病况。
在一方面中，下调的细胞凋亡(且更具体的Bcl-2蛋白家族)涉及恶性肿瘤发病之间的关联，揭示了仍然难以捉摸的疾病的靶向新方法。研究已经表明，例如，抗细胞凋亡蛋白质，Bcl-2和Bcl-xL，在许多癌症细胞类型中过度表达。参见Zhang J.Y.，NatureReviews/Drug Discovery，(2002)1，101；Kirkin，V.等人Biochimica et Biophysica Acta(2004)1644，229-249；和Amundson，S.A.等人Cancer Research(2000)60，6101-6110。这种失调的效果是改变细胞存活，否则该细胞在正常条件下本应经历细胞凋亡。与未调节增殖相关的这些缺陷的重复被认为是癌发展的起点。此外，研究表明BH3唯一的蛋白质在患病动物中表达时可以作为肿瘤抑制剂。
这些发现以及众多的其他发现使得在靶向癌症的药物发现中可能出现新的战略。如果可模拟BH3唯一的蛋白质效果的小分子能进入细胞并战胜抗细胞凋亡蛋白质的过表达，则它可能重调细胞凋亡过程。这种策略可以有以下优点：它可以减轻耐药性的问题，其通常是细胞凋亡失调的后果(异常存活)。
研究人员还已证明血小板也包含必要的细胞凋亡机制(例如Bax、Bak、Bcl-xL、Bcl-2、细胞色素c、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3和APAF-1)以通过内部细胞凋亡途径执行程序性细胞死亡。虽然循环血小板的产生是正常的生理学过程，但许多疾病是由血小板过量或者不期望的活化所引起或加重的。以上表明，能抑制血小板中抗细胞凋亡蛋白质和减少哺乳动物中血小板数目的治疗剂可有用于治疗促血栓形成病况和疾病，所述疾病特征为血小板过量或者不期望的活化。
我们已经开发了一类小分子的BH3唯一的蛋白质模拟物，即ABT-737和ABT-263，其强结合至一亚组抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质包括Bcl-2、Bcl-w和Bcl-xL，但对Mcl-1和A1只有弱的结合，并显示基础机制的细胞毒性。这些化合物在动物试验中进行了测试并证实出在某些异种移植模型中作为单一药剂的细胞毒活性，以及在组合使用时增强许多化疗剂对其它异种移植物模型的效果。参见Tse，C.等人Cancer Res(2008)68，3421-3428；和vanDelft，M.F.等人Cancer Cell(2006)10，389-399。这些体内研究表明抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质家族潜在的抑制剂效用，可用于治疗涉及失调的细胞凋亡途径的疾病。
抗细胞凋亡Bcl-2蛋白质家族成员的自然表达水平在不同的细胞类型中有所不同。例如，在初期血小板中，Bcl-xL蛋白质高度表达，并在调节血小板的细胞死亡(寿命)中起重要作用。此外，在某些癌症细胞类型中，癌细胞的存活归因于一种或多种抗细胞凋亡Bcl-2蛋白家族成员过表达所引起的细胞凋亡途径失调。鉴于蛋白质Bcl-2家族在调节癌和正常(即，非癌)细胞两者的细胞凋亡中的重要作用以及Bcl-2蛋白家族表达所公认的细胞间型变异性，小分子抑制剂是有利的，其选择性靶向并优选结合抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的一种类型或亚组，例如结合某些癌症类型过表达的抗细胞凋亡Bcl-2家族成员。这种选择性的化合物也可在临床环境上赋予一些优势，例如通过提供选择给药方案的灵活性、减少正常细胞中靶标的毒性作用等(例如已在Bcl-2缺陷小鼠中观察到淋巴细胞减少症。参见Nakayama，K.等人PNAS(1994)91，3700-3704。
鉴于上述情况，本领域需要小分子治疗剂，其可选择性抑制抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的一种类型或亚组例如Bcl-xL抗细胞凋亡蛋白的活性。本发明至少满足了这一需要。
发明概述本发明的一种实施方案，因此，涉及化合物或其治疗上可接受的盐，其用作抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白抑制剂，具有式(I)的所述化合物
或其治疗上可接受的盐，其中
X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个R4取代；
Y1是亚苯基、或C5-6杂亚芳基(heteroarylene)；其任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y1任选被一个、两个、三个、或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或
Z1选自
R1，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R2，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
连接在同一个碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；
R3，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R8C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；其中R8芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R9选自C1-6炕基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代炕基、环炕基、苯基和(CH2)1-4苯基；和R10和R11，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11、或R10和R9，与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；
Rk，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；其中Rk C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代炕基；
R12和R13、或R12和R14，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
r是0、1、2、或3；
其中s和r的总数是0、1、或2；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、3、4、5、或6；和
p是0、1、或2。
在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、或三唑基。
在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡啶基或苯基。
在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基；其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、或三唑基，和X是苯并[d]噻唑基；其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡啶基或苯基，和X是苯并[d]噻唑基；其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。
在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、或三唑基；
和Z1是在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡啶基或苯基；和
在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、或三唑基；L1是(CR6R7)q；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、C5-6杂芳基、和C3-7杂环烷基；其中R6和R7，在每次出现时，是R15或氢；和q是1、2、或3。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡啶基或苯基；L1是(CR6R7)q；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、C5-6杂芳基、和C3-7杂环烷基；其中R6和R7，在每次出现时，是R15或氢；和q是1、2、或3。
在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、或三唑基；L1选自(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢、和C1-6烷基；和R6和R7，在每次出现时，是氢。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡啶基或苯基；L1选自(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢、和C1-6烷基；和R6和R7，在每次出现时，是氢。
还一种实施方案涉及具有式(I)的化合物，其选自：
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲酰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[311]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，3-二甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苄基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氨基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲酰基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6，6′-二[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3，3′-联吡啶-2，2′-二甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-[甲基(苯基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3，3-二甲基-1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，3R，5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-环己基-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]环庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-[环己基(甲基)氨基]-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-氰基-2′-[环己基(甲基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羟基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二甲氧基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]环己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二羟基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基氨基)环己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(环己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基环己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(环己基磺酰基)(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-(哌啶-1-基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基氨基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸；和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐。
另一种实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病(lymphoblasticleukemia)、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病(myelogenous leukemia)、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(I)化合物。
另一种实施方案涉及治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
另一种实施方案涉及治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
发明详述
缩略语和定义
除非本文另有定义，与本发明结合使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。所述术语的含义和范围应当清晰，但是，如果有任何潜在歧义，本文所提供的定义优先于任何词典或外部的定义。在本申请中，除非另外说明，“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式例如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用，是非限制性的。关于本专利申请(包括权利要求书)中的词语“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的使用，申请人指出，除非上下文另外要求，这些词语基于它们被解释为包含在内而非排它性的基础和清楚的理解而使用，并且申请人打算在解释本专利申请(包括下列权利要求)这些词语中的每个时作如此解释。关于本发明或本文任何其它式中的任何取代基或化合物中出现一次以上的变量，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。取代基的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。稳定的化合物是其可以以有用的纯度从反应混合物中分离出的化合物。
应当理解，本文所有的组合中保持适当的化合价，具有超过一个原子的一价部分通过其左端连接，并且其二价部分同样也是从左至右书写。
如在说明书和所附的权利要求书中使用，除非有相反的规定，以下术语具有所指明的含义：
术语“烷基”(单独或与其它术语结合时)是指通常含有1至约10个碳原子；或在另一种实施方案中1至约8个碳原子；或在另一种实施方案中1至约6个碳原子；和在另一种实施方案中1至约4个碳原子的直链或支链的饱和烃基取代基。这些取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基等。
术语“烯基”(单独或与其它术语结合时)是指含有一个或多个双键并且通常含有2至约10个碳原子；或在另一种实施方案中2至约8个碳原子；或在另一种实施方案中2至约6个碳原子；和在另一种实施方案中2至约4个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这些取代基的实例包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、和3-丁烯基等。
术语“炔基”(单独或与其它术语结合时)是指含有一个或多个叁键并且通常含有2至约10个碳原子；或在另一种实施方案中2至约8个碳原子；或在另一种实施方案中2至约6个碳原子；和在另一种实施方案中2至约4个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这些取代基的实例包括包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。
术语“碳环基”(单独或与其它术语结合时)是指含有3至14个碳环原子(“环原子”是键合在一起以形成环状取代基的环或多环的原子)的饱和环(即“环烷基”)、部分饱和环(即“环烯基”)、或完全不饱和(即“芳基”)的烃基取代基。碳环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。
碳环基可以是通常含有3至8个环原子、更通常3至6个环原子、甚至更通常5至6个环原子的单环结构。这样的单环碳环基的实例包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊炕基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己炕基)、环己烯基、环己二烯基、环辛烷基(cyclooxtanyl)和苯基。碳环基可替代选择地为多环的(即可含有超过一个的环)。多环碳环基的实例包括桥连、稠合、和螺环的碳环基。在螺环的碳环基中，一个原子是两个不同环所共有的。螺环碳环基的实例包括螺戊烷基(spiropentanyl)、螺[3.5]壬烷基和螺[2.5]辛基。在桥连的碳环基中，环共享至少两个共有的非相邻原子。桥连碳环基的实例包括二环[2.2.1]庚烷基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、和金刚烷基(三环[3.3.1.13，7]癸烷基)。在稠环的碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，以使两个环共享一个共用键。二-或三-稠环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基(萘满基(tetralinyl))、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基(decalinyl)。
术语“环炕基”(单独或与其它术语结合时)是指含有3至14个碳环原子的饱和环的烃基取代基。环烷基可以是通常含有3至8个环原子和更通常3至6个环原子的单环结构。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可替代选择地为多环的或含有超过一个的环。多环的环烷基的实例包括桥连、稠合、和螺环的碳环基。桥连的环烷基的实例包括金刚烷基(三环[3.3.1.13，7]癸烷基)、和二环[3.1.1]庚烷基。
术语“Cx-Cy环烷基”是指含有x至y个碳原子的环烷基环系统。例如“C3-C7环烷基”是指含有3至7个碳原子的环烷基环系统。
术语“环烯基”(单独或与其它术语结合时)是指含有3至14个碳环原子的部分饱和环的烃基取代基。环烯基可以是通常含有3至8个环原子和更通常4至6个环原子的单环结构。单环环烯基的实例包括环戊烯基、和环己烯基。环烯基可替代选择地为多环的或含有超过一个的环。多环的环烯基的实例包括桥连、稠合、和螺环的碳环基。桥连的环烯基的实例包括二环[2.2.1]庚-2-烯基。
术语“Cx-Cy环烯基”是指含有x至y个碳原子的环烯基环系统。例如“C4-C7环烯基”是指含有4至7个碳原子的环烯基环系统。
术语“芳基”(单独或与其它术语结合时)是指含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基可以是单环的或多环的(即，可以含有超过一个的环)。在多环芳族环的情况下，所述多环系中仅一个环必需是不饱和的，而剩余的环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基。
术语“杂亚芳基”是指二价的杂芳烃。
术语“亚芳基”是指二价的芳烃。
术语“亚苯基”是指二价的苯。
在某些情况下，取代基(例如炕基、烯基、炔基、环炕基、杂环基、杂芳基、和芳基)中的碳原子数目是由前缀“Cx-Cy-”表示的，其中x是碳原子的最小数和y是碳原子的最大数。因此，例如“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基。进一步举例说明，“C3-C8-环烷基”是指含有3-8个碳环原子的饱和烃基环。
术语“Cx-y支链烷基”是指含有x到y个碳的饱和烃基取代基，其中连接通过二烷基三价-或三烷基四价-碳基团出现。这样的取代基的实例包括异戊烷基(戊烷-3-基)、新戊烷基(2，2-二甲基丙烷-2-基)、庚烷-4-基、和2，6-二甲基庚烷-4-基。
术语“C3-11支链烷基”是指含有3到11个碳的饱和烃基取代基，其中连接通过二烷基三价碳基团或三烷基四价碳基团发生。
术语“氢”(单独或与其它术语结合时)是指氢基，可以表示为-H。
术语“羟基”(单独或与其它术语结合时)是指-OH。
术语“羧基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-OH。
术语“氨基”(单独或与其它术语结合时)是指-NH2。
术语“卤素”或“卤代”(单独或与其它术语结合时)是指氟基(可以表示为-F)、氯基(可以表示为-C1)、溴基(可以表示为-Br)、或碘基(可以表示为-I)。
如果取代基被描述为是“取代的”，则非氢基团代替了该取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。为示例说明，单氟烷基是被一个氟基取代的烷基，而二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应当知道，如果取代基上有多于一个的取代，则各个非氢基团可以相同或不同(除非另外说明)。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基被描述为被至多某个特定数目的非氢基团任选取代，则该取代基可以是：(1)未取代的；或(2)被至多该特定数目的非氢基团或被至多该取代基上的可取代位置的最大数目取代，看哪个更小。因此，例如，如果取代基被描述为任选被至多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被至多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例说明，四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选被至多仅1个非氢基团取代。
本专利申请可互换地使用术语“取代基(substituent)”和“基团(radica)”。
前缀“卤代”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代炕基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的炕基取代基。卤代炕基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、和1，1，1-三氟乙基。应当认识到，如果取代基被多于一个的卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同(除非另外说明)。
前缀“全卤”表示该前缀连接的取代基上的每个氢基均被独立选择的卤素基团替代，即，该取代基上的每个氢基都被卤素基团替代。如果所有的卤素基团都相同，该前缀通常会指定卤素基团。因此，例如，术语“全氟”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基均被氟基取代。举例说明，术语“全氟烷基”是指其中氟基代替各氢基的烷基取代基。
术语“羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-。
术语“氨基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-NH2。
术语“氧代”(单独或与其它术语结合时)是指(＝O)。
术语“氧基”(单独或与其它术语结合时)是指醚取代基，且可以表示为-O-。
术语“羟基烷基”(单独或与其它术语结合时)是指-烷基-OH。
术语“烷基氨基”(单独或与其它术语结合时)是指-烷基-NH2。
术语“烷氧基”(单独或与其它术语结合时)是指烷基醚取代基，即，-O-烷基。这种取代基的实例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-烷基。
术语“氨基烷基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-烷基-NH2。
术语“烷基氧基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-O-烷基。
术语“碳环基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-碳环基。
类似地，术语“杂环基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-杂环基。
术语“碳环基烷基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-烷基-碳环基。
类似地，术语“杂环基烷基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-烷基-杂环基。
术语“碳环基氧基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-O-碳环基。
术语“碳环基烷基氧基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语“硫(thio)”或“硫杂(thia)”(单独或与其它术语结合时)是指被硫基置换，即，硫醚(thiaether)取代基是指其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以表示为-S-。这种例如“烷基-硫-烷基”是指烷基-S-烷基(烷基-硫烷基-烷基)。
术语“硫醇”或“巯基”(单独或与其它术语结合时)是指巯基取代基，且可以表示为-SH。
术语“(硫代羰基)”(单独或与其它术语结合时)是指其中氧原子已被硫代替的羰基。这样的取代基可表示为-C(S)-。
术语“磺酰基”(单独或与其它术语结合时)是指-S(O)2-。
术语“氨基磺酰基”(单独或与其它术语结合时)是指-S(O)2-NH2。
术语“亚磺酰基”或“亚砜基”(单独或与其它术语结合时)是指-S(O)-。
术语“杂环基”(单独或与其它术语结合时)是指含有总计3至14个环原子的饱和的(即“杂环烷基”)、部分饱和的(即“杂环烯基”)、或完全不饱和的(即“杂芳基”)环结构。环原子中至少一个是杂原子(即氧、氮、或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。
杂环基可以是单环，其通常含有3至7个环原子，更通常含有3至6个环原子，更加通常含有5至6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基(硫代呋喃基(thiofuranyl))、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基(呋咕基(furazanyl))或1，3，4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基或1，2，3，5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、或1，3，4-二噁唑基)、1，4-二噁烷基、二氧硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)、噁噻唑基、氧杂硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(吖嗪基(azinyl))、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1，2-二嗪基)、嘧啶基(1，3-二嗪基)、或吡嗪基(1，4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、和1，2，3-三嗪基))、噁嗪基(包括1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、或1，4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包括1，2，3-噁噻嗪基、1，2，4-噁噻嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、或1，2，6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1，2，3-噁二嗪基、1，2，4-噁二嗪基、1，4，2-噁二嗪基、或1，3，5-噁二嗪基))、吗啉基、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、硫杂环庚三烯基(thiepinyl)、二氮杂环庚三烯基(diazepinyl)、吡啶酮基(包括吡啶-2(1H)-酮基和吡啶-4(1H)-酮基)、呋喃-2(5H)-酮基、嘧啶酮基(包括嘧啶-2(1H)-酮基和嘧啶-4(3H)-酮基)、噁唑-2(3H)-酮基、1H-咪唑-2(3H)-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基、和吡嗪-2(1H)-酮基。
杂环基可以可替代选择地为多环的(即可含有超过一个的环)。多环杂环基的实例包括桥连、稠合、和螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子是两个不同环所共有的。在桥连杂环基中，环共享至少两个共有的非相邻原子。桥连杂环基的实例包括2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，以使两个环共享一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的实例包括咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1，2-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1，2-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(包括咪唑并[1，2-b]哒嗪基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、和噻唑并[4，5-c]吡啶基)、吲嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基、或吡啶并[4，3-b]-吡啶基)、和喋啶基。稠环杂环基的其它实例包括苯并稠合的杂环基，诸如二氢色烯基(dihydrochromenyl)、四氢异喹啉、吲哚基、异吲哚基(isoindolyl)(异吲哚基(isobenzazolyl)、假异吲哚基(pseudoisoindolyl))、假吲哚基(indoleninyl)(假吲哚基(pseudoindolyl))、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并吖嗪基(benzazinyl)(包括喹啉基(1-苯并吖嗪基)或异喹啉基(2-苯并吖嗪基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1，2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1，3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色满基或异色满基)、苯并噁嗪基(包括1，3，2-苯并噁嗪基、1，4，2-苯并噁嗪基、2，3，1-苯并噁嗪基、或3，1，4-苯并噁嗪基)、苯并[d]噻唑基、和苯并异噁嗪基(包括1，2-苯并异噁嗪基或1，4-苯并异噁嗪基)。
术语“杂环烷基”(单独或与其它术语结合时)是指饱和的杂环基。
术语“Cx-Cy杂环烷基”是指含有x到y个环原子的杂环烷基环系统。例如“C3-C7杂环烷基”是指含有3至7个环原子的杂环烷基环系统。
术语“杂环烯基”(单独或与其它术语结合时)是指部分饱和的杂环基。
术语“Cx-Cy杂环烯基”是指含有x到y个环原子的杂环烯基环系统。例如“C3-C7杂环烯基”是指含有3至7个环原子的杂环烯基环系统。
术语“杂芳基”(单独或与其它术语结合时)是指含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或2个或3个的稠合环。杂芳基的实例包括：6元环取代基，诸如吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、哒嗪基、和1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基；5元环取代基，诸如三唑基、吡咯基、咪唑基(imidazyl)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-、或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基，诸如咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1，2-a]吡嗪基)咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1，2-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(包括咪唑并[1，2-b]哒嗪基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、和噻唑并[4，5-c]吡啶基)、苯并[d]噻唑基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、和苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)；和6/6-稠环取代基，诸如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和苯并噁嗪基。杂芳基也可以是具有芳香族(4N+2π电子)共振极限结构式(resonancecontributors)的杂环，诸如吡啶酮基(包括吡啶-2(1H)-酮基和吡啶-4(1H)-酮基)、嘧啶酮基(包括嘧啶-2(1H)-酮基和嘧啶-4(3H)-酮基)、哒嗪-3(2H)-酮基和吡嗪-2(1H)-酮基。
术语“Cx-Cy杂芳基”是指含有x到y个环原子的杂芳基的环体系。例如“C5-C6杂芳基”是指含有5到6个环原子的杂芳基的环体系。
术语“杂亚芳基”是指二价的杂芳基。
连接在多组分取代基上的前缀只适用于第一个组分。举例说明，术语“烷基环烷基”包含两个组分：炕基和环炕基。因此，C1-C6-炕基环炕基上的C1-C6-前缀是指炕基环炕基的烷基组分含有1-6个碳原子；该C1-C6-前缀不描述环烷基组分。进一步举例说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示烷氧基烷基取代基中只有烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可以可选地或附加地发生在烷基组分上，则取代基应替代描述为“卤素取代的烷氧基烷基”，而不是“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代可能仅发生在烷基组分上，该取代基应替代描述为“烷氧基卤代烷基”。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者患病的风险。
术语“治疗有效量”是指化合物施用的量，其足以预防所要治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所要治疗的病症或障碍的一种或多种症状。
术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。当在本文中以其各种不同的形式使用时，“调节”意在包括拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动与激酶有关的活性。激酶抑制剂是例如结合以部分或完全阻断刺激，减小，阻止，延迟激活，灭活，钝化或下调信号转导的化合物。激酶活化剂是结合以刺激，提高，开启，激活，促进，增强激活，敏化或上调信号转导的化合物。
本文中使用的术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接地形成的任何产品。“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害。
“受试者”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、和小鼠等。在优选的实施方案中，受试者是人。
本文中使用的术语“NH保护基”是指三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对-硝基苄基羰基、邻-溴苄氧基羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊基氧基羰基、叔丁氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄基-氧基羰基、4-(苯偶氮基)苄氧基羰基、2-糠基-氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基-羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-硝基苯基硫代(2-nitrophenylthio)、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基-亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧基亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、和三苯基甲硅烷基。
本文中使用的术语“C(O)OH保护基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、双(对-甲氧基苯基)甲基、乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对-硝基苯甲酰基甲基、对-溴苯甲酰基甲基、对-甲磺酰基苯甲酰基甲基、2-四氢吡喃基2-四氢呋喃基、2，2，2-三氯-乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺基甲基(phthalimidomethyl)、琥珀酰亚胺基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、2-甲硫基乙基、苯硫基甲基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
本文中使用的术语“OH或SH保护基”是指苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基(phosphonio))乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄基硫代羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯甲基)、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅炕基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅炕基、和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
化合物
几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中如同Cahn-Ingold-Prelog优先规则所确定，术语“E”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧，术语“Z”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基有时指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物可以含有不对称取代的R或S构型的碳原子，其中术语“R”和“S”由IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，PureAppl.Chem.(1976)45，13-10中所定义。具有不对称取代碳原子的、具有相等数量R和S构型的化合物在那些碳原子处是外消旋形式。具有一种构型相比另一构型过量的原子被指定为以更多量存在的构型，优选过量大约85％-90％，更优选过量大约95％-99％，更加优选过量大约99％。因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或标记的化合物本发明的化合物可以存在同位素标记或富集的形式，其包含一个或多个原子，该原子的原子量或质量数不同于自然界中最丰富发现的该原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl、和125I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
在另一种实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。同位素标记的本发明化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。这种同位素标记的化合物通过实施本文所公开实施例和方案中公开的操作方法、通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非标记的试剂可以方便地制得。在某些情况下，可用同位素标记的试剂处理化合物，以将普通原子交换成其同位素，例如，通过诸如D2SO4/D2O等氘酸的作用可实现氢向氘的交换。除了上述内容以外，相关的操作方法和中间体公开在例如：Lizondo，J等人，Drugs Fut，21(11)，1116(1996)；Brickner，S J等人，J Med Chem，39(3)，673(1996)；Mallesham，B等人，Org Lett，5(7)，963(2003)；PCT公开WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；US专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和US专利申请公开号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，所述方法在此引入，作为参考。
本发明同位素标记的化合物可以在结合测定中用作确定Bcl-xL抑制剂有效性的标准。在药学研究中已经使用含有同位素的化合物，以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢归宿(Blake等人J.Pharm.Sci.64，3，367-391(1975))。在安全、有效的治疗药物的设计中，这样的代谢研究是重要的，这是为了证明施用给患者的体内起效的化合物，或者从母体化合物产生的代谢产物是否是有毒或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research Vol.14，pp.2-36，Academic press，London，1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.，36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol，77，79-88(1999)。
此外，含有非放射性同位素的药物，例如被称为“重药”的氘代药物，可用于治疗与Bcl-xL活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量增加至其天然丰度以上，被称为富集。富集的量的实例包括从约05、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol％。已实现用重同位素代替高达约15％的普通原子，并在哺乳动物(包括啮齿类和犬类)中维持几天至几周的时间，且观察到最小的的不良作用(Czajka D M和Finkel A J，Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F，Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。在人体液中，用氘急性替代高达15％-23％，已发现不会导致毒性(Blagojevic N等人，″Dosimetry&Treatment Planning for Neutron CaptureTherapy″，Zamenhof R，Solares G和Harling O Eds.1994.Advanced MedicalPublishing，Madison Wis.pp.125-134；Diabetes Metab.23：251(1997))。
稳定同位素标记的药物可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。如果同位素取代影响到涉及配体-受体相互作用的区域，那么这些效果和变化可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定的同位素标记的分子在一些物理性质上会不同于未标记的分子，但化学性质和生物学性质是相同的，仅有一点重要的例外：由于重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同键更强。因此，在代谢或酶转化位点处引入同位素会减慢所述反应，相对于非同位素化合物潜在地改变药物动力学特性或效果。
在式(I)化合物中对于X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n、和p的适合基团是独立地选择的。本发明描述的实施方案可以是组合的。这样的组合被考虑并在本发明的范围之内。例如，本发明考虑可将X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n、和p的任何实施方案与X、Y1、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n、和p的任何其它所定义的实施方案组合在一起。
本发明的一种实施方案，因此，涉及化合物或和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐，其用作抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白抑制剂，所述化合物具有式(I)的结构
其中
X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个R4取代；
Y1是亚苯基、或C5-6杂亚芳基；其任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y1任选被一个、两个、三个、或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或
Z1选自
R1，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R2，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
连接在同一个碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；
R3，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R8的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；和R10和R11，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11、或R10和R9，与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；
Rk，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；其中Rk的C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13、或R12和R14，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R15的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中R16的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
r是0、1、2、或3；
其中s和r的总数是0、1、或2；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、3、4、5、或6；和
p是0、1、或2。
在式(I)的一种实施方案中，m是0、1、2、或3；n是0、1、2、3、4、5、或6；和p是0、1、或2。在式(I)的另一种实施方案中，n是0或1。在式(I)的另一种实施方案中，n是0或1；和每个R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(I)的另一种实施方案中，m、n、和p是0。
在式(I)的一种实施方案中，X是杂芳基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其是未取代的。在式(I)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(I)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(I)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(I)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(I)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其是未取代的。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(I)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其是未取代的。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(I)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(I)的一种实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或Z1选自
在式(I)的另一种实施方案中，Z1是
在式(I)的另一种实施方案中，Z1是在式(I)的另一种实施方案中，Z1是
在式(I)的一种实施方案中，Y1是亚苯基、或C5-6杂亚芳基；其任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y1任选被一个、两个、三个、或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是亚苯基或C5-6杂亚芳基；其任选与一个或两个选自C5-6杂芳烃和C3-8杂环烷烃的环稠合；其中Y1任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、或苯基。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、或三唑基。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡啶基或苯基。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡咯基。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡唑基。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是三唑基。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡啶基。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是苯基。在式(I)的另一种实施方案中，Y1是吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、或苯基；其中由Y1表示的吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、和苯基任选被一个、或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I。
在式(I)的一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。
在式(I)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br和I。
在式(I)的另一种实施方案中，L1是(CR6R7)q；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中R6和R7，在每次出现时，是R15或氢；和q是1、2、或3。
在式(I)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；q是1、2、或3；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢、和C1-6烷基；和R6和R7，在每次出现时，是氢。
在式(I)的一种实施方案中，X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个或两个R4取代；
Y1是亚苯基或C5-6杂亚芳基；其任选与一个选自C5-6杂芳烃和C3-8杂环烷烃的环稠合；其中Y1任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或
L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8和C(O)NHR8
Z1选自
R2，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自OR12和卤素；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、和CO(O)R15；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂环基、和环烷基；其中R8的C1-6烷基、和C2-6炔基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基和杂环基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br和I；
Rk，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地为C1-4烷基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、和芳基；其中R15的C1-4烷基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、和杂环烷基；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、芳基、杂环烷基、和杂芳基；
q是1、2、或3；
s是0；
r是0、或1；
m是0；
n是0、或1；和
p是0。
还一种实施方案涉及具有式(I)的化合物，其选自：
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲酰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[311]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，3-二甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苄基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氨基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲酰基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6，6′-二[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3，3′-联吡啶-2，2′-二甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-[甲基(苯基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3，3-二甲基-1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，3R，5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-环己基-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]环庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-[环己基(甲基)氨基]-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-氰基-2′-[环己基(甲基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羟基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二甲氧基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]环己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二羟基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基氨基)环己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(环己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基环己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(环己基磺酰基)(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-(哌啶-1-基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基氨基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸；和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐。
在另一方面，本发明提供式(II)的化合物
和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n、和p如本文式(I)中所述；Rx如本文取代基Y1所述，和o是0、1、2、或3。
本发明的一种实施方案涉及用作抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白抑制剂的化合物或其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(II)
其中
X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个R4取代；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR1111)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或
Z1选自
R1，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R2，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
连接在同一个碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；
R3，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R8的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；和R10和R11，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代炕基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11、或R10和R9，与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；
Rk，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；其中Rk的C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13、或R12和R14，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R15的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中R16的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
r是0、1、2、或3；
其中s和r的总数是0、1、或2；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、3、4、5、或6；
o是0、1、2、或3；和
p是0、1、或2。
在式(II)的一种实施方案中，m是0、1、2、或3；n是0、1、2、3、4、5、或6；和p是0、1、或2。在式(II)的另一种实施方案中，n是0或1。在式(II)的另一种实施方案中，n是0或1；和每个R2独立地为氘或C1-6炕基。在式(II)的另一种实施方案中，m、n、和p是0。
在式(II)的一种实施方案中，X是杂芳基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(II)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其是未取代的。在式(II)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代。在式(II)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代。在式(II)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(II)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(II)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(II)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(II)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其是未取代的。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(II)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其是未取代的。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(II)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(II)的一种实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、UR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或Z1选自
在式(II)的另一种实施方案中，Z1是
在式(II)的另一种实施方案中，Z1是在式(II)的另一种实施方案中，Z1是
在式(II)的一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)S-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。
在式(II)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-UR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br和I。
在式(II)的另一种实施方案中，L1是(CR6R7)q；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中R6和R7，在每次出现时，是R15或氢；和q是1、2、或3。
在式(II)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r；q是1、2、或3；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢、和C1-6烷基；和R6和R7，在每次出现时，是氢。
在式(II)的一种实施方案中，o是0。在式(II)的另一种实施方案中，o是2。在式(II)的另一种实施方案中，o是0、1、2、或3。在式(II)的另一种实施方案中，o是1、2、或3；和Rx，在每次出现时，独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)UR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。在式(II)的另一种实施方案中，o是1、2、或3；和Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I。在式(II)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；和R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基。在式(II)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；和R5，在每次出现时，独立地选自C1-2烷基、和C1卤代烷基。在式(II)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx是R5或CN；和R5是CH3。在式(II)的另一种实施方案中，o是1；和Rx是CN。
在式(II)的一种实施方案中，X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个或两个R4取代；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)；和
Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或
L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8和C(O)NHR8；
Z1选自
R2，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自OR12和卤素；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、和CO(O)R15；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂环基、和环烷基；其中R8的C1-6烷基、和C2-6炔基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基和杂环基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br和I；
Rk，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地为C1-4烷基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、和芳基；其中R15的C1-4烷基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、和杂环烷基；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、芳基、杂环烷基、和杂芳基；
q是1、2、或3；
s是0；
r是0、或1；
m是0；
n是0、或1；
o是0、1、2、或3；和
p是0。
还一种实施方案涉及具有式(II)的化合物，其选自：
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲酰基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基氨基)环己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸；和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐。
在另一方面，本发明提供式(III)的化合物
和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n、和p如本文式(I)中所述；Rx如本文取代基Y1所述，和o是0、1、或2。
本发明的一种实施方案涉及用作抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白抑制剂的化合物或其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(III)
其中
X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个R4取代；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、UR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、UR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或
Z1选自
R1，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R2，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
连接在同一个碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；
R3，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自UR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、UR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、UR15C(O)R15、NHS(O)2R15、UR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、UR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R8的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、UR16C(O)R16、NHS(O)2R16、UR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；和R10和R11，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11、或R10和R9，与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；
Rk，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；其中Rk的C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13、或R12和R14，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R15的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、NH2、C(O)NH2、SO2UH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中R16的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
r是0、1、2、或3；
其中s和r的总数是0、1、或2；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、3、4、5、或6；
o是0、1、或2；和
p是0、1、或2。
在式(III)的一种实施方案中，m是0、1、2、或3；n是0、1、2、3、4、5、或6；和p是0、1、或2。在式(III)的另一种实施方案中，n是0或1。在式(III)的另一种实施方案中，n是0或1；和每个R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(III)的另一种实施方案中，m、n、和p是0。
在式(III)的一种实施方案中，X是杂芳基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(III)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其是未取代的。在式(III)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代。在式(III)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代。在式(III)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(III)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(III)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(III)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(III)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其是未取代的。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个取代R4，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(III)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其是未取代的。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(III)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(III)的一种实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、UR10C(O)R11、UR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或Z1选自
在式(III)的另一种实施方案中，Z1是
在式(III)的另一种实施方案中，Z1是在式(III)的另一种实施方案中，Z1是
在式(III)的一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。
在式(III)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br和I。
在式(III)的另一种实施方案中，L1是(CR6R7)q；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中R6和R7，在每次出现时，是R15或氢；和q是1、2、或3。
在式(III)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r；q是1、2、或3；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢、和C1-6烷基；和R6和R7，在每次出现时，是氢。
在式(III)的一种实施方案中，o是0。在式(III)的另一种实施方案中，o是2。在式(III)的另一种实施方案中，o是0、1、或2。在式(III)的另一种实施方案中，o是1或2；和Rx，在每次出现时，独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、UR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。在式(III)的另一种实施方案中，o是1或2；和Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I。在式(III)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；和R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基。在式(III)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；和R5，在每次出现时，独立地选自C1-2烷基、和C1卤代烷基。在式(III)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx是R5或CN；和R5是CH3。在式(III)的另一种实施方案中，o是1；和Rx是CN。
在式(III)的一种实施方案中，X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个或两个R4取代；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r；和
Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或
L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8和C(O)NHR8；
Z1选自
R2，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自OR12和卤素；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、和CO(O)R15；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂环基、和环烷基；其中R8的C1-6烷基、和C2-6炔基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基和杂环基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br和I；
Rk，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地为C1-4烷基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、和芳基；其中R15的C1-4烷基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、和杂环烷基；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、芳基、杂环烷基、和杂芳基；
q是1、2、或3；
s是0；
r是0、或1；
m是0；
n是0、或1；
o是0、1、或2；和
p是0。
还一种实施方案涉及具有式(III)的化合物，其选自：
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲酰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，3-二甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3，3-二甲基-1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，3R，5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.11]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-环己基-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]环庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羟基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二甲氧基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]环己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二羟基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基氨基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐。
在另一方面，本发明提供式(IV)的化合物
和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n、和p如本文式(I)中所述；Rx如本文取代基Y1所述，和o是0、或1。
本发明的一种实施方案涉及用作抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白抑制剂的化合物或其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(IV)
其中
X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个R4取代；
Rx独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L是键；和
Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、UR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、UR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或
Z1选自
R1，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R2，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
连接在同一个碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；
R3，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R8的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；和R10和R11，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11、或R10和R9，与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；
Rk，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；其中Rk的C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13、或R12和R14，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R15的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中R16的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
r是0、1、2、或3；
其中s和r的总数是0、1、或2；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、3、4、5、或6；
o是0或1；和
p是0、1、或2。
在式(IV)的一种实施方案中，m是0、1、2、或3；n是0、1、2、3、4、5、或6；和p是0、1、或2。在式(IV)的另一种实施方案中，n是0或1。在式(IV)的另一种实施方案中，n是0或1；和每个R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(IV)的另一种实施方案中，m、n、和p是0。
在式(IV)的一种实施方案中，X是杂芳基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(IV)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其是未取代的。在式(IV)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代。在式(IV)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代。在式(IV)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(IV)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(IV)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(IV)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(IV)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其是未取代的。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(IV)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其是未取代的。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个取代R4，且R4是OR12或卤素。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(IV)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(IV)的一种实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或Z1选自
在式(IV)的另一种实施方案中，Z1是
在式(IV)的另一种实施方案中，Z1是在式(IV)的另一种实施方案中，Z1是
在式(IV)的一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。
在式(IV)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br和I。
在式(IV)的另一种实施方案中，L1是(CR6R7)q；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中R6和R7，在每次出现时，是R15或氢；和q是1、2、或3。
在式(IV)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r；q是1、2、或3；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢、和C1-6烷基；和R6和R7，在每次出现时，是氢。
在式(IV)的一种实施方案中，o是0。在式(IV)的另一种实施方案中，o是1。在式(IV)的另一种实施方案中，o是0或1。在式(IV)的另一种实施方案中，o是1；和Rx独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。在式(IV)的另一种实施方案中，o是1；和Rx独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I。在式(IV)的另一种实施方案中，o是1；Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；和R5独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基。在式(IV)的另一种实施方案中，o是1；Rx独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；和R5，在每次出现时，独立地选自C1-2烷基、和C1卤代烷基。在式(IV)的另一种实施方案中，o是1；Rx是R5或CN；和R5是CH3。在式(IV)的另一种实施方案中，o是1；和Rx是CN。在式(IV)的另一种实施方案中，o是1；Rx是R5；和R5是CH3。
在式(IV)的一种实施方案中，X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个或两个R4取代；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r；和
Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或
L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8和C(O)NHR8；
Z1选自
R2，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自OR12和卤素；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、和CO(O)R15；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂环基、和环烷基；其中R8的C1-6烷基、和C2-6炔基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基和杂环基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br和I；
Rk，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地为C1-4烷基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、和芳基；其中R15的C1-4烷基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、和杂环烷基；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、芳基、杂环烷基、和杂芳基；
q是1、2、或3；
s是0；
r是0、或1；
m是0；
n是0、或1；
o是0或1；和
p是0。
还一种实施方案涉及具有式(IV)的化合物，其选自：
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸；和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐。
在另一方面，本发明提供式(V)的化合物
和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n、和p如本文式(I)中所述；Rx如本文取代基Y1所述，和o是0、1、2、3、或4。
本发明的一种实施方案涉及用作抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白抑制剂的化合物或其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(V)
其中
X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个R4取代；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L是键；和
Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或
Z1选自
R1，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R2，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
连接在同一个碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；
R3，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、UR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R8的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、UR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；和R10和R11，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11、或R10和R9，与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；
Rk，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；其中Rk的C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13、或R12和R14，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R15的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中R16的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
r是0、1、2、或3；
其中s和r的总数是0、1、或2；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、3、4、5、或6；
o是0、1、2、3、或4；和
p是0、1、或2。
在式(V)的一种实施方案中，m是0、1、2、或3；n是0、1、2、3、4、5、或6；和p是0、1、或2。在式(V)的另一种实施方案中，n是0或1。在式(V)的另一种实施方案中，n是0或1；和每个R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(V)的另一种实施方案中，m、n、和p是0。
在式(V)的一种实施方案中，X是杂芳基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(V)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其是未取代的。在式(V)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代。在式(V)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代。在式(V)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(V)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(V)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(V)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(V)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其是未取代的。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(V)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其是未取代的。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(V)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(V)的一种实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、UR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或Z1选自
在式(V)的另一种实施方案中，Z1是
在式(V)的另一种实施方案中，Z1是在式(V)的另一种实施方案中，Z1是
在式(V)的一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2UR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、UR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)UR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。
在式(V)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br和I。
在式(V)的另一种实施方案中，L1是(CR6R7)q；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中R6和R7，在每次出现时，是R15或氢；和q是1、2、或3。
在式(V)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；q是1、2、或3；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢、和C1-6烷基；和R6和R7，在每次出现时，是氢。
在式(V)的一种实施方案中，o是0。在式(V)的另一种实施方案中，o是1。在式(V)的另一种实施方案中，o是0或1。在式(V)的另一种实施方案中，o是0、1、2、3、或4。在式(V)的另一种实施方案中，o是0、1、2、3、或4；和Rx，在每次出现时，独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、UR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。在式(V)的另一种实施方案中，o是1或2；和Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I。在式(V)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；和R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基。在式(V)的另一种实施方案中，o是1；Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；和R5，在每次出现时，独立地选自C1-2烷基、和C1卤代烷基。在式(V)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx是R5或CN；和R5是CH3。在式(V)的另一种实施方案中，o是1；和Rx是CN。在式(V)的另一种实施方案中，o是1；和Rx是CH3。
在式(V)的一种实施方案中，X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个或两个R4取代；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或
L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8和C(O)NHR8；
Z1选自
R2，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自OR12和卤素；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、和CO(O)R15；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂环基、和环烷基；其中R8的C1-6烷基、和C2-6炔基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基和杂环基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br和I；
Rk，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地为C1-4烷基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、和芳基；其中R15的C1-4烷基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、和杂环烷基；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、芳基、杂环烷基、和杂芳基；
q是1、2、或3；
s是0；
r是0、或1；
m是0；
n是0、或1；
o是0、1、2、3、或4；和
p是0。
还一种实施方案涉及具有式(V)的化合物，其选自：
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苄基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氨基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(环己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基环己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(环己基磺酰基)(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸；和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐。
在另一方面，本发明提供式(VI)的化合物
和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐，其中X、L1、Y2、Z1、R1、R2、R3、m、n、和p如本文式(I)中所述；Rx如本文取代基Y1所述，和o是0、1、2、或3。
本发明的一种实施方案涉及用作抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白抑制剂的化合物或其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(VI)
其中
X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个R4取代；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L是键；和
Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、UR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、UR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或
Z1选自
R1，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R2，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
连接在同一个碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；
R3，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、UR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、UR15C(O)R15、NHS(O)2R15、UR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、UR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R8的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、UR16C(O)R16、NHS(O)2R16、UR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；和R10和R11，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11、或R10和R9，与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；
Rk，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；其中Rk的C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13、或R12和R14，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R15的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、NH2、C(O)NH2、SO2UH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中R16的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q是1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
r是0、1、2、或3；
其中s和r的总数是0、1、或2；
m是0、1、2、或3；
n是0、1、2、3、4、5、或6；
o是0、1、2、或3；和
p是0、1、或2。
在式(VI)的一种实施方案中，m是0、1、2、或3；n是0、1、2、3、4、5、或6；和p是0、1、或2。在式(VI)的另一种实施方案中，n是0或1。在式(VI)的另一种实施方案中，n是0或1；和每个R2独立地为氘或C1-6烷基。在式(VI)的另一种实施方案中，m、n、和p是0。
在式(VI)的一种实施方案中，X是杂芳基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(VI)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其是未取代的。在式(VI)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代。在式(VI)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代。在式(VI)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(VI)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(VI)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(VI)的另一种实施方案中，X是杂芳基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(VI)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其是未取代的。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(VI)的一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其任选被一个、两个、三个、或四个R4取代。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其是未取代的。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是OR12或卤素。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为OR12或卤素。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被一个R4取代，且R4是Cl、F或甲氧基。在式(VI)的另一种实施方案中，X是苯并[d]噻唑基，其被两个R4取代，且每个R4独立地为F。
在式(VI)的一种实施方案中，Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、UR10C(O)R11、UR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(＝NOR10)NR10R11、NR10C(＝NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(＝NR11)NR10R11、C(＝S)NR10R11、C(＝NR10)UR10R11、卤素、NO2、和CN；或Z1选自
在式(VI)的另一种实施方案中，Z1是
在式(VI)的另一种实施方案中，Z1是在式(VI)的另一种实施方案中，Z1是
在式(VI)的一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。
在式(VI)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或L1是键；和Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、C(O)NHR8、F、Cl、Br和I。
在式(VI)的另一种实施方案中，L1是(CR6R7)q；和Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中R6和R7，在每次出现时，是R15或氢；和q是1、2、或3。
在式(VI)的另一种实施方案中，L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；q是1、2、或3；s是0；r是0或1；R6A独立地选自氢、和C1-6烷基；和R6和R7，在每次出现时，是氢。
在式(VI)的一种实施方案中，o是0。在式(VI)的另一种实施方案中，o是1。在式(VI)的另一种实施方案中，o是0或1。在式(VI)的另一种实施方案中，o是0、1、2、或3。在式(VI)的另一种实施方案中，o是0、1、2、或3；和Rx，在每次出现时，独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)UR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I。在式(VI)的另一种实施方案中，o是1或2；和Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I。在式(VI)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；和R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基。在式(VI)的另一种实施方案中，o是1；Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CN、F、Cl、Br和I；和R5，在每次出现时，独立地选自C1-2烷基、和C1卤代烷基。在式(VI)的另一种实施方案中，o是1或2；Rx是R5或CN；和R5是CH3。在式(VI)的另一种实施方案中，o是1；和Rx是CN。在式(VI)的另一种实施方案中，o是1；和Rx是CH3。
在式(VI)的一种实施方案中，X是杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个或两个R4取代；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或
L1是键；和
Y2选自C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8和C(O)NHR8；
Z1选自
R2，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自OR12和卤素；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、和环烷基；
R6A独立地选自氢和C1-6烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、和CO(O)R15；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂环基、和环烷基；其中R8的C1-6烷基、和C2-6炔基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、N(R16)2、OH、F、Cl、Br和I；其中R8的芳基和杂环基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br和I；
Rk，在每次出现时，独立地为C1-6烷基；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地为C1-4烷基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、和芳基；其中R15的C1-4烷基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、和杂环烷基；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、芳基、杂环烷基、和杂芳基；
q是1、2、或3；
s是0；
r是0、或1；
m是0；
n是0、或1；
o是0、1、2、3、或4；和
p是0。
还一种实施方案涉及具有式(VI)的化合物，其选自：
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-[甲基(苯基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-[环己基(甲基)氨基]-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-氰基-2′-[环己基(甲基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-(哌啶-1-基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸；和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐。
药物组合物、组合疗法、治疗方法、和给药另一种实施方案包括药物组合物，其包括具有式(I)的化合物和赋形剂。
还另一种实施方案包括治疗哺乳动物的癌症的方法，其包括给予其治疗可接受数量的具有式(I)的化合物。
还另一种实施方案包括治疗哺乳动物的自身免疫性疾病的方法，其包括给予其治疗可接受数量的具有式(I)的化合物。
还另一种实施方案涉及用于治疗其中抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
还另一种实施方案涉及在患者中治疗其中抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)化合物。
还另一种实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)化合物。
还另一种实施方案涉及治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)化合物。
还另一种实施方案涉及用于治疗其中抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物以及治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
还另一种实施方案涉及治疗患者的其中抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白被表达的疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
还另一种实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包括赋形剂和治疗有效量的具有式(I)化合物以及治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
还另一种实施方案涉及治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的具有式(I)化合物和治疗有效量的一种其它治疗剂或一种以上其它治疗剂。
通过体外或体内代谢过程产生的、具有式(I)化合物的代谢物也可以具有治疗与抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白有关的疾病的实用性。
可以通过体外或体内代谢形成具有式(I)化合物的某些前体化合物也可具有治疗与抗细胞凋亡Bcl-xL蛋白表达有关的疾病的效用。
具有式(I)的化合物可以存在酸加成盐、碱加成盐或两性离子。化合物的盐是在所述化合物分离期间或纯化后制成的。化合物的酸加成盐是衍生自化合物与酸反应的那些盐。例如，本发明考虑包括化合物的乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对-甲苯磺酸盐、和十一酸盐。化合物的碱加成盐是衍生自所述化合物与阳离子诸如锂、钠、钾、钙和镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应的那些盐。
具有式(I)的化合物可例如经颊(bucally)、眼用、口服、经渗透(osmotically)、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、经直肠、局部、透皮或经阴道给药。
具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于所治疗的接受者、要治疗的病症及其严重程度、含有化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效能、其廓清率和是否共同给予另一种药物。用于制备以单剂量或以分开剂量每日给患者施用的组合物的具有式(I)的本发明化合物的量是大约0.03至大约200mg/kg体重。单剂量组合物含有这些数量或组合的其约数量。
具有式(I)的化合物可以与或不与赋形剂一同给药。赋形剂包括，例如包封材料或添加剂诸如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、抛射剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。
用于制备包含具有式(I)化合物的口服给药的固体剂型的组合物的赋形剂包括，例如琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油(groundnut oil)、羟丙甲基纤维素、异丙醇、等渗生理盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单甘油酯、橄榄油、花生油(peanut oil)、磷酸钾盐、土豆淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸盐(stearyl fumarate)、蔗糖、表面活性剂、滑石、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、及其混合物。用于制备包含本发明具有式(I)的化合物的眼用或口服给药的液体剂型的组合物的赋形剂包括，例如1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、胚芽油、落花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及、其混合物。用于制备包含本发明具有式(I)的化合物的渗透给药的组合物的赋形剂包括，例如氯氟烃、乙醇、水及其混合物。用于制备包含本发明具有式(I)的化合物的胃肠外给药的组合物的赋形剂包括，例如1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、落花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。用于制备包含本发明具有式(I)的化合物的经直肠或经阴道给药的组合物的赋形剂包括，例如可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物。
预期具有式(I)的化合物在与烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂药、抗增殖药、抗病毒药、极光(aurora)激酶抑制剂、其它细胞凋亡启动子(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体通路激活剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞接合器(Engager))抗体、抗体药物缀合物(conjugates)、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD类、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂(immunological)、细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素的哺乳动物标靶抑制剂(mammalian target of rapamycin inhibitors)、微小RNA(microRNA′s)、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAISs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗剂、Polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄素(retinoids)/类维生素D(deltoids)植物生物碱、小分子抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、和泛素连接酶抑制剂等一起使用时及与一种或多种这些药剂组合使用时是有用的。
BiTE抗体是双特异性抗体，其通过同时结合两种细胞，引导T细胞攻击癌细胞。然后T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(Micromet MT201)、和兰妥莫单抗(Micromet MT103)等。不受限于理论，T细胞引发标靶癌细胞凋亡的一个机理是通过溶细胞性颗粒组分的胞吐作用，所述溶细胞性颗粒成分包括穿孔蛋白和粒酶B。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基的或经化学修饰核苷酸的分子。这些修饰没有消除细胞活性，而是赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的实例包括磷硫酰基，2′-脱氧核苷酸、含有2′-OCH3-的核糖核苷酸、2′-F-核糖核苷酸、2′-甲氧基乙基核糖核苷酸，及其组合等。siRNA可以有不同的长度(如10-200bps)和结构(如发夹、单/双链、凸起、缺口/间隙、错配)，并在细胞内加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(悬突)上可具有相同的核苷酸数目。1-2个核苷酸的悬突可以出现在正义链和/或反义链上，以及出现在约定链的5′-端和/或3′-段。例如，靶向Mcl-1的siRNA已经在多肿瘤细胞系中显示出能够增强ABT-263(即N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或BT-737(即N-(4-(4-((4′-氯(1，1′-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等，Cancer Research 2008，68(9)，3421，和其中的参考文献)。
多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被设计为具有三个或更多个的抗原结合位点，且是通常不为天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”表示能够结合两个或更多个相关或不相关标靶的结合蛋白。双重可变域(DVD)结合蛋白是四价或更高价的结合蛋白，结合蛋白包含两个或更多个的抗原结合位点。这样的DVD可以为单特异性的(即，能够结合一个抗原)或多特异性(即，能够结合两个或更多个的抗原)。包含两条重链DVD多肽和两条轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为DVD Ig。每一半DVD Ig包含一条重链DVD多肽、一条轻链DVD多肽、以及两个抗原结合位点。每个结合位点包含一个重链可变域和一个轻链可变域，每个抗原结合位点共有6个CDR涉及抗原结合。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、溴他利星(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、(拉罗莫司汀，VNP 40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、(苯达莫司汀)、曲奥舒凡、曲磷胺(rofosfamide)等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血栓蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药包括(培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、(卡培他滨)、卡莫氟、(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八炕基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔胞嘧啶核苷、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、(吉西他滨)、羟基脲、(美法仑)、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、甲氨喋呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐(ocfosfate)、培利曲索(pelitrexo1)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、三安平(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、和UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、和羟氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和全极光(pan-Aurora)激酶抑制剂等。
Bc1-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、(G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4′-氯(1，1′-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(奥巴拉西(obatoclax))等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括(BMS-354825)、和(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利昔布(seliciclib)(CYC-202、R-罗斯维汀(R-roscovitine))、和ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、(艾托考昔)、(伐地考昔)、BMS347070、(塞来考昔)、COX-189(芦米考昔(lumiracoxib))、CT-3、(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、(罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、(吉非替尼)、(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、(曲妥珠单抗)、(拉帕替尼)、(2C4、帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能性双特异性抗体、mAB AR-209、和mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、曲柏辛(trapoxin)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、和丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、(人类重组HSP-90抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等死亡受体通路激活剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它药物，诸如阿扑单抗(Apomab)、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，诸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，诸如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701(来他替尼(lesaurtinib))、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162PD-325901、和PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦西莫司、ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂(包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1)等。
非甾体抗炎药包括(双水杨酯)、(二氟尼柳)、(布洛芬)、(酮洛芬)、(萘丁美酮)、(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、(萘普生)和(萘普生)、(双氯酚酸)、(吲哚美辛)、(舒林酸)、(托美汀)、(依托度酸)、(酮咯酸)、(奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗剂包括顺铂、(奥沙利铂)依他铂、洛铂、奈达铂、(卡铂)、沙铂、吡铂等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
凝血栓蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(一种抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder，Colo.)和Chiron，(Emeryville，CA))、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547，632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF捕获剂、ZACTIMATM(凡德他尼、ZD-6474)等。
抗生素包括嵌入抗菌素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素(annamycin)、阿霉素、(博来霉素)、柔红霉素、或(多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星(epirbucin)、加柔比星(glarbuicin)、(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、司替拉姆(stimalamer)、链佐星、(戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝克咔啉(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、(盐酸伊立替康)、喜树碱、(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔啉(edotecarin)、或(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、奥拉热星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷、拓扑替康等。
抗体包括(贝伐单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地舒单抗(denosumab)、(西妥昔单抗)、(札木单抗)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、(依决洛单抗)、(WX G250)、(利昔妥单抗)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)、I型和II型CD20抗体等。
激素疗法包括(阿那曲唑)、(依西美坦)、阿佐昔芬、(比卡鲁胺)、(西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林、(曲洛司坦)、地塞米松、(氟他胺)、(雷洛昔芬)、AFEMATM(法屈唑)、(托瑞米芬)、(氟维司群)、(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素类、(度骨化醇)、(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、(甲地孕酮(megesterol))、(米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、泼尼松、(非那雄胺)、利洛司坦(rilostane)、(布舍瑞林)、(促黄体激素释放激素(LHRH))、(组胺瑞林植入物)、(曲洛司坦或莫达司坦(modrastane))、(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林)等。
类维生素D和类视黄素包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、芬维A铵、(阿利维A酸(aliretinoin))、(维甲酸脂质体)、(贝沙罗汀)、和LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888(维利帕尼(veliparib))、奥拉帕尼、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、和长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫剂的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、及其组合等。其它药物包括，(IFN-α)、BAM-002(氧化谷胱甘肽)、(他索纳明)、(托西莫单抗)、(阿仑珠单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉妥珠单抗奥佐米星)、(非格司亭)、OncoVAC-CL、(奥戈伏单抗)、帕妥莫单抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、(西普鲁塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖、替西白介素、(卡介苗)、乌苯美司、(免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(丸山的特异性物质(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、(阿地白介素)、(胸腺法新)、(达利珠单抗(daclizumab))、(90Y替伊莫单抗)等。
生物反应调节剂是指调节活的有机体的防御机制或组织细胞的生物反应，诸如存活、生长或分化，以引导其具有抗肿瘤活性的药物，包括云芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofuran)、溶链菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、(吉西他滨)、(雷替曲塞(ratitrexed))、TROXATYLTM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
嘌呤类似物包括(硫鸟嘌呤)和PURI-(巯嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括巴他布林、埃博霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、(多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉洛他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂(诸如努特林(nutlins))、NEDD8抑制剂(诸如MLN4924)等。
本发明化合物还可用作增强放射疗法效果的放射增敏剂。放射疗法的实例包括外线束放射疗法、远程放射疗法、近距离放射疗法和密封型、非密封型放射源放射疗法等。
此外，具有式(I)的化合物可与其它化疗剂组合，所述化疗剂例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、(Ad5CMV-p53疫苗)、或(洛伐他汀)、(聚(poly)I：聚C12U，合成RNA)、(依昔舒林)、(帕米磷酸)、阿加来必(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、(他扎罗汀)、AVE-8062(康普瑞汀(combreastatin)衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素(cachectin)或恶病质(cachexin)(肿瘤坏死因子)、康维辛(疫苗)、(癌症疫苗)、(西莫白介素)、(组胺二盐酸盐)、(人乳头瘤病毒疫苗)、(C：(环磷酰胺)；H：(羟基多柔比星)；O：长春新碱P：泼尼松)、CYPATTM(醋酸环丙孕酮)、康普瑞汀A4P、DAB(389)EGF(经由His-Ala联结子与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和转运域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基氧杂蒽酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM(乳酸角鲨胺)、(T4N5脂质体洗剂)、迪斯德莫来(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、恩扎妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博霉素B)(epithilone B)、(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GMK(神经节苷脂结合疫苗)、(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(贝辛白介素)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素α、干扰素γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽)、洛那法尼(lonafarnib)、5，10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、(AE-941)、(葡萄糖醛酸三甲曲沙)、(喷司他丁)、(核糖核酸酶)、(黑色素瘤疫苗治疗剂)、(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(鲁比替康)、(基于抗体的细胞药物)、MAb(鼠类单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEXTM(来源于人参的包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的糖苷配基皂苷)、帕尼单抗、-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他、(卡妥索单抗)、(来那度胺)、RSR13(乙法昔罗)、LA(兰瑞肽)、(阿维A)、星形孢菌素(链霉菌属星状孢子)、塔拉司他(talabostat)(PT100)、(贝沙罗汀)、(DHA-紫杉醇)、(坎磷酰胺(canfosfamide)、TLK286)、特米利芬(temilifene)、(替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、(STn-KLH)、诺拉屈西二氢氯组胺(thymitaq)(2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子α基因的DNA载体)、或(波生坦)、维甲酸(维生素A酸)、粉防己碱、(三氧化二砷)、乌克兰抗癌药(ukrain)(来自白屈菜(greater celandine)植物生物碱的衍生物)、维他欣(vitaxin)(抗αvβ3抗体)、(莫特沙芬钆)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM(聚谷氨酸紫杉醇)、(曲贝替定)、ZD-6126、(右雷佐生)、(唑来膦酸(zolendronic acid))、和佐柔比星等。
数据
采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定，确定了具有式(I)的化合物作为抗细胞凋亡的Bcl-xL蛋白的结合剂和抑制剂的效用。Tb-抗GST抗体购自Inbitrogen(目录号：PV4216)。
探针合成
除非另有说明，使用了从供应商获得的所有试剂。肽合成试剂，包括二异丙基乙胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶，从Applied Biosystems，Inc.(ABI)，Foster City，CA或American Bioanalytical，Natick，MA获得。预负载的9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基酸柱体(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)从ABI或Anaspec，San Jose，CA获得。肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH从Novabiochem，San Diego，CA获得。单一异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(6-FAM-NHS)从Anaspec获得。三氟乙酸(TFA)从Oakwood Products，WestColumbia，SC获得。苯甲硫醚、苯酚、三异丙基硅烷(TIS)、3，6-二氧杂-1，8-辛二硫醇(DODT)和异丙醇从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI获得。基质辅助的激光解吸电离质谱(MALDI-MS)记录在Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS)上。电喷射质谱(ESI-MS)以正离子和负离子两种的模式记录在Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp.，San Jose，CA)上。
固相肽合成(SPPS)的一般操作方法
在ABI433肽合成仪上，使用最多250μmol的预负载王氏树脂(Wang resin)/容器，利用250μmol规模的FastmocTM偶联循环合成了肽。将含有1mmol标准Fmoc-氨基酸的预负载柱体(除了荧光团的连接位置之外，其中1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH置于柱体)与传导性反馈监测一起使用。在标准偶联条件下于柱体中用1mmol醋酸完成了N末端乙酰化。
从赖氨酸除去4-甲基三苯甲基(Mtt)
来自合成仪的树脂用DCM洗涤三次并保持湿润。150mL 95∶4∶1的二氯甲烷∶三异丙基硅烷∶三氟乙酸经30分钟流过树脂床。混合物变为深黄色，随后褪为浅黄色。100mL DMF经15分钟流过该床。然后将树脂用DMF洗涤三次并过滤。茚三酮测试显示伯胺的强信号。
用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)标记树脂
将树脂用含2当量的6-FAM-NHS的1％DIEA/DMF处理并在环境温度搅拌或振荡过夜。完成时，排干树脂，用DMF洗涤三次，用(1×DCM和1×甲醇)洗涤三次，干燥，得到茚三酮测试呈阴性的橙色树脂。
用于将结合树脂的肽裂解与脱保护的一般操作方法
在环境温度，在由80％TFA、5％水、5％苯甲硫醚、5％苯酚、2.5％TIS、和2.5％EDT组成的裂解混合液(1mL/0.1g树脂)中震荡3小时，将肽从树脂上裂解下来。过滤除去树脂并用TFA清洗两次。从滤液中蒸发除去TFA，产品用乙醚(10mL/0.1g树脂)沉淀，通过离心回收，用乙醚(10mL/0.1g树脂)洗涤两次并干燥，得到粗肽。
用于纯化肽的一般操作方法
粗肽在运行分析软件(Gilson，Inc.，Middleton，WI)的Gilson制备型HPLC系统上，在含有两个填充孔径的Delta-PakTM C18 15μm颗粒的25×100mm区段的径向压缩柱上，进行了纯化并用下文列出的梯度法之一洗脱。每次注射一至两毫升的粗肽溶液(10mg/mL，于90％DMSO/水中)进行纯化。将来自每次运行的含有产物的峰收集并冻干。所有制备性运行均用缓冲液A：0.1％TFA-水和缓冲液B：乙腈为洗脱液以20mL/min的速度运行。
用于分析型HPLC的一般操作方法
分析型HPLC在运行HPLC 3D ChemStation软件版本A.03.04(Hewlett-Packard.PaloAlto，CA)的具有二极管阵列检测器和Hewlett-Packard 1046A荧光检测器的Hewlett-Packard 1200系列系统上，在充填孔径的ODS-AQ 5μm颗粒的4.6×250mm YMC柱上进行，并在起始条件下预平衡7分钟后用下文列出的梯度方法之一洗脱。洗脱液为缓冲液A：0.1％TFA-水和缓冲液B：乙腈。所有梯度的流速均为1mL/min。
F-Bak：肽探针乙酰基-(SEQ ID NO：1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO：2)INR-NH2
使用一般的肽合成操作方法扩展Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂，得到经保护的结合树脂的肽(1.020g)。如上文所述，除去Mtt基团，用6-FAM-NHS标记，裂解并脱保护，得到橙色固态的粗产物(0.37g)。通过RP-HPLC纯化该产物。通过分析型RP-HPLC测试了跨主峰的级分，分离出纯净的级分并冻干，其主峰提供了黄色固态的标题化合物(0.0802g)；MALDI-MS m/z＝2137.1[(M+H)+]。
肽探针F-Bak：乙酰基-(SEQ ID NO：1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO：2)INR-NH2的可替换的合成
在Applied Biosystems 433A自动肽合成仪中，在0.25mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上，使用预负载的1mmol氨基酸柱体(除了荧光素(6-FAM)-标记的赖氨酸以外，其中将1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)称量至柱体中)，运行FastmocTM偶合循环，组装保护的肽。将1mmol醋酸放入柱体中并按上文所述进行偶联以并入N末端乙酰基。用95∶4∶1的DCM∶TIS∶TFA(v/v/v)溶液经15分钟流过树脂，随后用二甲基甲酰胺流过淬灭，实现了选择性除去4-甲基三苯甲基基团。将单一异构体6-羧基荧光素-NHS在含1％DIEA的DMF中与赖氨酸侧链反应，并用茚三酮测试确定反应完成。将肽从树脂上裂解下来，并用80∶5∶5∶5∶2.5∶2.5的TFA/水/苯酚/苯甲硫醚/三异丙基硅烷：3，6-二氧杂-1，8-辛二硫醇(v/v/v/v/v/v)处理以将侧链脱保护，通过二乙醚沉淀回收粗肽。粗肽用反相高效液相色谱法纯化，并用分析型反相高效液相色谱法和基质辅助的激光解吸质谱确定其纯度与身份(m/z＝2137.1((M+H)+)。
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)结合测定
使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定的式(I)化合物与F-Bak对Bc1-2蛋白家族(Bcl-xL)结合位点的竞争测量：
以50μM(2×初始浓度；10％DMSO)开始，用DMSO连续稀释测试化合物，并将10μL转移至384孔板中。然后以表1中列出的终浓度将10μL蛋白质/探针/抗体混合物添加入各孔中。
表1
随后将样品在振荡器上混合一分钟，然后在室温孵育额外的2小时。对于每项测定板，分别包括探针/抗体和蛋白/探针/抗体混合物，作为阴性和阳性对照。在Envision(Perkin Elmer)上用340/35nm激发滤光片和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb标记的抗组氨酸抗体)发射滤光片，测量了荧光。解离常数(Ki)用王氏方程式(Wang，Z.X.An exactmathematical expression for describing competitive binding of two differentligands to a protein molecule FEB S Lett 1995 360：111-114)确定。TR-FRET测定可以在不同浓度的人血清(HS)或胎牛血清(FBS)存在下进行。下表2中提供了式(I)代表性化合物TR-FRET测定的结果(Ki，纳摩尔)。
为了比较，使用TR-FRET结合测定，通过在TR-FRET测定中用自制的其他GST-标记的蛋白例如GST-Bcl-2代替GST-Bc1-xL，完成了式(I)化合物对其他Bc1-2蛋白家族的结合位点(例如，Bc1-2)的竞争测量。
在一种实施方案中，相比其他Bc1-2蛋白家族如Bc1-2，式(I)化合物选择性地抑制Bc1-2蛋白家族Bc1-xL。对于比较，式(I)某些化合物(即，表3中实施例20、43、49、82、99、107、117、130、134、148159、176和185)与F-Bak使用TR-FRET结合测定对Bc1-2结合位点竞争的测量数据(Ki，微摩尔)分别为0.070、0.023、0.039、0.033、0.033、0.056、0.021、0.076、0.024、0.075、0.272、0.177和0.014。
FL5.12细胞测定
式(I)化合物的功效也可以在基于细胞的杀伤测定法中使用多种细胞系和小鼠肿瘤模型来确定。例如，它们对细胞活力的活性可以在一组培养的致瘤性和非致瘤性细胞系以及原代小鼠或人的细胞群体上进行评估。在示例性设置的条件下，将用Bc1-XL转染的小鼠FL5.12细胞在标准条件下在具有2mM谷氨酰胺、1％100mM丙酮酸钠、2％1M HEPES、4μL/Lβ-巯基乙醇、1％青霉素-链霉素、10％FBS、和10％WEHI-3B条件培养基(对于IL-3)的RPMI中培养。为了测定化合物的活性，将细胞更换至IL-3-耗尽的剥夺培养基中培养2天，此剥夺培养基除了不存在FBS和WEHI-3B条件培养基外与生长培养基是相同的。然后，将细胞更换至3％FBS测定培养基(具有2mM谷氨酰胺、1％100mM丙酮酸钠、2％1M HEPES、4μL/Lβ-巯基乙醇、1％青霉素-链霉素、3％FBS的RPMI)。加入系列稀释的化合物，并将细胞培养24小时。在加入系列稀释的化合物后，将细胞培养24小时。根据制造商的指示使用CellTiter-Glo测定法(Promega Corp.，Madison，WI)测定了细胞活力。个体测定均为重复值的结果。代表性化合物的细胞活力测定结果(EC50，纳摩尔)提供于下表2中。
表2.体外数据
EX＝实施例，o.d.＝无可用数据
Molt-4细胞测定
在96-孔组织培养板中，将Molt-4(ATCC，Manassas，Va.)人急性成淋巴细胞性白血病细胞在总体积100μL的补充有10％人血清的组织培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中每孔接种50,000个细胞，并用5μM～0.020μL的3倍系列稀释的感兴趣的化合物处理。每个浓度至少分别3次一式两份进行测试。根据制造商的指示(Promega Corp.，Madison，WI)使用水性非放射性细胞增殖的MTS测定法，测定了化合物治疗48小时后的存活细胞的数量。式(I)某些化合物(即，表2中的实施例81、82、84、87、124、130、134、145、151、152、166、179、和186)的Molt-4细胞存活的结果(即EC5o，微摩尔)分别为0.33、0.135、0.501、1.2、2.7、0.532、0.029、0.081、0.014、0.006、0.586、0.493、和0.006。
单次剂量药代动力学
在Sprague-Dawley大鼠(Charles River)中，在通过管饲施用5mg/kg口服剂量(n＝3)(10％DMSO/PEG-400)或IV推注剂量5mg/kg(n＝3)(10％DMSO/PEG-400)后，评价了所选择化合物的单次剂量药代动力学。在50mm×3mm Keystone Betasil CN 5μm柱上，用乙腈/0.1％三氟乙酸的流动相(50∶50，体积比)，以0.7mL/分钟的流速将化合物和内标物彼此分离，并共萃取污染物。在Sciex API3000生物分子质量分析器上，用热喷雾器界面进行了分析。使用Sciex MacQuan软件，确定了化合物和内标物的峰面积。通过加入的血浆标准对浓度的峰面积比(母体/内标)的最小二乘法线性回归分析(非加权)，计算出每个样品的血浆药物浓度。使用WinNonlin.3将血药浓度数据进行多指数曲线拟合。使用血浆浓度-时间曲线的线性梯形规则，计算了血浆浓度-时间曲线下的面积。
在药理学中，生物利用度(BA)为吸收的子范畴，并用于描述给药剂量不变的药物到达体循环的分数，是药物的一种主要的药代动力学性质。根据定义，当药物静脉内给药时，其生物利用度为100％(参见Griffin，J.P.The Textbook of PharmaceuticalMedicine(第6版)。New Jersey：BMJ Books)。然而，当药物经其他途径(如口服)给药时，其生物利用度通常会降低(由于不完全吸收和首过代谢)，且可以随患者不同而变化。生物利用度是药代动力学中的基本工具之一，因为生物利用度在计算非静脉途径给药的剂量时必须予以考虑。计算药物或药剂的生物利用度的一种方法是通过将口服给药后的血浆浓度除以静脉内给药给药后的浓度。本发明代表性化合物在Sprague-Dawley大鼠中的口服生物利用度(如表示为％F)提供在下表3中。
在药物发现的背景中，人们普遍认为在满足两个或更多个以下度量时，里宾斯基五规则(Lipinski′s“rule of 5”)可以预测为口服吸收差或渗透差：i)具有超过5个氢键供体，ii)分子量为大于500，iii)具有大于10个氢键受体(表示为氮和氧原子的总数，或iv)计算的Log P(cLogP)大于5(Lipinski等人Adv.Drug Del.Rev.2001，3-26)。的确，高分子量(＞500)和高cLogP(＞5)的组合为差吸收或渗透的最好的预测。如表3所示，本文所述的化合物一般超出了有关分子量(＞500)和cLogP(＞5)的推荐范围。因此，值得注意的是如表3所示，本文所述的实施例在大鼠中具有可接受的口服生物利用度(如定义％F＞10时，参见Martin J.Med.Chem.2005.48，3164)。
表3.大鼠口服剂量的PK数据
表2中的数据和引用的Molt-4的数据表明在细胞背景中本发明化合物在功能上抑制抗细胞凋亡Bc1-xL蛋白的效用。化合物杀死过表达Bc1-xL的FL5.12细胞或依赖于Bc1-xL的人肿瘤细胞系诸如Molt-4细胞的能力是化合物抑制抗细胞凋亡Bc1-xL蛋白质功能能力的直接量度。本发明的化合物在杀过表达Bc1-xL的FL5.12细胞或依赖于Bc1-xL的人肿瘤细胞系诸如Molt-4细胞中是非常有效的，如同低的EC50值所证明。此外，如在表3中所证实，本发明的化合物在临床前啮齿类动物的研究中具有可接受的口服生物利用度，因此可在临床情况中找到作为口服给药疗法的效用性。
Bc1-xL蛋白的过表达与在多种癌症和免疫系统失调中的耐化疗性、临床结果、疾病进展、总预后(overall prognosis)或其组合有关。癌症包括但不限于血液学和实体肿瘤类型诸如听神经瘤、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星细胞瘤、髓单核细胞性和前骨髓性)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(包括雌激素-受体阳性乳腺癌)、支气管原癌(bronchogenic carcinoma)、伯基特氏(Burkitt′s)淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性(粒细胞性)白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、异常增生性变化(发育异常和组织变形)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素-受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞病、胶质母细胞瘤、头和颈部癌、重链病、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素非敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、淋巴管内皮-肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(淋巴瘤、包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤和非霍杰金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、白血病、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外围T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌(包括激素非敏感性(难治性)前列腺癌)、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌、和维尔姆斯瘤(Wilms′tumor)等。
还期望的是具有式(I)的化合物可抑制表达源自儿科癌症或肿瘤的Bc1-xL蛋白的细胞生长，所述儿科癌症或肿瘤包括胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性髓性白血病、儿科腺泡状横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞瘤、中枢神经系统的儿科非典型性畸胎样/横纹肌样瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特氏淋巴瘤、尤因族瘤的儿科癌如原始神经外胚层瘤(rumors)、儿科弥漫性间变性维尔姆斯瘤diffuse anaplastic Wilm′s tumor、儿科良好组织型维尔姆斯瘤、儿科胶质母细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤源的髓细胞组织增生、儿科前B细胞癌(如白血病)、儿科骨肉瘤(psteosarcoma)、儿科杆状肾瘤、儿科横纹肌肉瘤、和儿科T细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等。
自身免疫病症包括获得性免疫缺陷病综合征(AIDS)、自身免疫淋巴组织增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病、和血小板减少症、与器官移植有关的急性或慢性免疫性疾病、艾迪生氏(Addison′s)病、变态反应性疾病、脱发、局限性脱发、动脉粥样病/动脉硬化、动脉粥样硬化、关节炎(包括骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣关节炎和反应性关节炎)、自身免疫大疱病、无β脂蛋白血症(abetalipoprotemia)、获得性免疫缺陷相关的疾病、与器官移植有关的急性免疫性疾病、获得性手足发绀、急性和慢性寄生或传染过程、急性胰腺炎、急性肾衰竭、急性风湿热、急性横贯性脊髓炎、腺癌、心房(aerial)异位搏动、成年(急性)呼吸窘迫综合征、AIDS痴呆复合征、酒精性肝硬变、酒精引起的肝损伤、酒精引起的肝炎、变应性结膜炎、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、变应性和哮喘、同种异体移植排斥、α-l-抗胰蛋白酶缺乏症、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、强直性脊椎炎相关的肺病、前角细胞退化、抗体介导的细胞毒性、抗磷脂综合征、抗受体超敏性反应、主动脉和周围动脉动脉瘤、主动脉剥离、动脉高血压、动脉硬化、动静脉瘘、关节病、虚弱、哮喘、共济失调、特应性变态反应、心房颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、萎缩性自身免疫甲状腺机能减退、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫肝炎、I型自身免疫肝炎(传统的自身免疫或狼疮样肝炎)、自身免疫介导的低血糖、自身免疫嗜中性白血球减少症、自身免疫血小板减少(thrombocytopaenia)、自身免疫性甲状腺病、B细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、闭塞性细支气管炎、束支阻滞、烧伤、恶病质、心律不齐、心脏眩晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺转流术炎症响应、软骨移植排斥、小脑皮质退化、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化疗相关的病症、衣原体病、胆汁淤滞(choleosatatis)、慢性酒精中毒、慢性活动型肝炎、慢性疲劳综合征、与器官移植有关的慢性免疫性疾病、慢性嗜酸细胞性肺炎、慢性炎性病变、慢性皮肤粘膜念珠菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水杨酸盐中毒、常见变异的免疫缺陷(常见变异型低丙种球蛋白血症)、结膜炎、结缔组织病相关的间质性肺病、接触性皮炎、库姆斯(Coombs)阳性溶血性贫血、肺原性心脏病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏(Creutzfeldt-Jakob)病、隐源性自身免疫肝炎、隐源性纤维性肺泡炎、培养阴性脓毒症、囊性纤维化、细胞因子治疗相关病症、克罗恩病、拳击员痴呆、脱髓鞘疾病、登革热出血热、皮炎、硬皮病、皮肤病症、皮肌炎/多肌炎相关的肺病、糖尿病(diabetes)、糖尿病性动脉硬化病、糖尿病(diabetes mellitus)、弥漫性Lewy体病、扩张性心肌病、扩张充血性心肌病、盘状红斑狼疮、基底神经节的病症、弥漫性血管内凝血、中年唐氏综合征、药物引起的间质性肺病、药物引起的肝炎、由阻断CNS多巴胺受体的药物引起的药物引起的运动障碍、药物过敏性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、肠病性滑膜炎、会厌炎、埃-巴二氏(Epstein-Barr)病毒感染、红斑性肢痛病、锥体束外和小脑障碍、家族性噬血细胞(hematophagocytic)淋巴组织细胞增生症、胎儿胸腺移植排斥、弗里德赖希氏共济失调、功能性周围动脉病症、雌性不育、纤维化、纤维化肺病、真菌性脓毒症、气性坏疽、胃溃疡、巨细胞动脉炎、肾小球性肾炎、血管球性肾炎(glomerulonephritides)、古德帕斯彻氏综合征、甲状腺肿自身免疫甲状腺机能减退(桥本氏病)、痛风性关节炎、任何器官或组织的移植排斥、移植物抗宿主疾病、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、由于胞内生物体造成的肉芽肿、B组链球菌(GBS)感染、格雷夫斯病(Grave′s disease)、含铁血黄素沉着相关的肺病、毛细胞白血病、毛细胞白血病、哈-斯二氏(Hallervorden-Spatz)病、桥本氏甲状腺炎、花粉热、心脏移植排斥、血色素沉着、造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜、出血、亨-舒氏紫癜(Henoch-Schoenlein purpurea)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、甲状旁腺机能减退、亨廷顿氏舞蹈病、运动机能亢进性运动障碍、过敏性反应、过敏性肺炎、甲状腺机能亢进、运动功能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、特发性艾迪生氏病、特发性白细胞减少症、特发性肺纤维化、特发性血小板减少(thrombocytopaenia)、特异质肝病、婴儿脊髓性肌萎缩、传染病、主动脉炎症、炎症性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、间质性肺炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血-再灌注损伤、缺血性中风、青少年恶性贫血、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西肉瘤、川畸氏病、肾移植排斥、军团杆菌(legionella)、利什曼病、麻风病、皮质脊髓系统的损伤、线性IgA病、脂肪水肿(Iipidema)、肝移植排斥、莱姆病、淋巴水肿、淋巴细胞浸润性肺病、疟疾、特发性或NOS雄性不孕症(male infertility idiopathic or NOS)、恶性组织细胞增多症、恶性黑色素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、肾显微血管炎、偏头痛、线粒体多系统病症、混合结缔组织病、混合结缔组织病相关的肺病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统退化(MencelDejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)、肌痛性脑炎/非皇家疾病(Royal FreeDisease)、重症肌无力、肾显微血管炎、鸟胞内分枝杆菌、结核分枝杆菌、脊髓发育不良(myelodyplastic)综合征、心肌梗塞、心肌缺血性病症、鼻咽癌、初生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、肾病综合征、神经变性疾病、I型神经原性肌肉萎缩、中性粒细胞减少性发烧、非酒精性脂肪性肝炎、腹主动脉及其分支的闭塞、闭塞性动脉病症、器官移植排斥、睾丸炎/附睾炎(epidydimitis)、睾丸炎/输精管复通术、器官巨大症、骨关节病、骨质疏松症、卵巢衰竭、胰脏移植排斥、寄生虫病、甲状旁腺移植排斥、帕金森氏病、盆腔炎性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、常年性鼻炎、心包疾病、周围性动脉粥样硬化(atherlosclerotic)病、周围性血管病症、腹膜炎、恶性贫血、晶状体源性葡萄膜炎、卡氏肺囊虫病肺、肺炎、POEMS综合征(多神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵送后综合征、MI心切开术后综合征、感染后间质性肺病、卵巢早衰、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性肝炎、原发性粘液水肿、原发性肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎、原发性血管炎、进行性核上麻痹、牛皮癣、1型牛皮癣、2型牛皮癣、牛皮癣关节病、结缔组织病继发性肺性高血压、结节性多发性动脉炎的肺部表现、炎症后间质性肺病、放射性肺纤维化、放射治疗、雷诺氏现象和疾病、雷诺氏病(Raynoud′s disease)、雷夫叙姆病(Refsum′sdisease)、规则性窄QRS心动过速、莱特尔氏病(Reiter′s disease)、NOS肾病、肾血管高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、类风湿性脊椎炎、肉样瘤病、施密特氏综合征、硬皮病、老年性舞蹈病、路易体类型的老年性痴呆、脓毒症综合征、脓毒性休克、血清反应阴性关节病、休克、镰刀状红细胞贫血病、干燥综合征(disease)相关的肺病、干燥综合征、同种移植皮排异反应、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、精液自体免疫、多发性硬化(所有亚型)、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、脊椎关节病(spondyloarthopathy)、散发性I型多腺缺乏、散发性II型多腺缺乏、斯蒂尔病(Still′sdisease)、链球菌性肌炎、中风、小脑的结构损害、亚急性硬化性全脑炎、交感性眼炎、晕厥、心血管系统的梅毒、全身过敏、全身炎性反应综合征、全身发病型青年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮-相关的肺病、系统性硬化、系统性硬化-相关的间质性肺病、T细胞或FAB ALL、高安氏病(Takayasu′s disease)/动脉炎、毛细血管扩张、Th2型和Th1型介导的疾病、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少、甲状腺炎、毒性、中毒性休克综合征、移植、外伤/出血、2型自身免疫肝炎(抗-LKM抗体肝炎)、伴有黑棘皮病的B型胰岛素抵抗、III型过敏性反应、IV型过敏性、溃疡性结肠炎(colitic)关节病、溃疡性结肠炎、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、风疹、葡萄膜炎、心脏瓣膜病、静脉曲张、血管炎、血管炎弥散性肺病、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、白癫风急性肝病、病毒和真菌感染、病毒性脑炎(vital encephalitis)/无菌性脑膜炎、病毒(vital)相关的噬血细胞(hemaphagocytic)综合征、韦格纳肉芽肿病、韦-科二氏(Wernicke-Korsakoff)综合征、威尔逊氏病、任何器官或组织的异种移植排斥、耶尔森氏菌和沙门氏菌-相关的关节病等。
方案和实验
以下缩写具有所指出的含义。ADDP是指1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β是指(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3、和K2SO4的混合物；9-BBN是指9-硼杂双环(3.3.1)壬烷；Boc是指叔丁氧羰基；(DHQD)2PHAL是指氢化奎尼定1，4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL是指二异丁基氢化铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N，N-二甲基氨基吡啶；DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1，2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲基亚砜；dppb是指1，4-双(二苯基膦基)-丁烷；dppe是指1，2-双(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；dppm是指1，1-双(二苯基膦基)甲烷；EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc是指芴基甲氧基羰基；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N′N′N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(tetramethyluroniumhexafluorophosphate)；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；MP-BH3是指大孔的三乙铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯代琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯膦。
给出下述方案，以提供被认为是对本发明的操作方法和概念方面最有用和容易理解的说明。本发明的化合物可以通过本文所示实例的合成化学方法制得。应理解，可以改变方法中的步骤顺序，试剂、溶剂和反应条件可以替代所具体提及的试剂、溶剂和反应条件，且根据需要可以将易变部分进行保护和脱保护。
方案
方案1
如方案1所示，其中R1、R2、n、和m如本文所述的式(1)化合物，在羧基活化剂例如但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和催化剂例如但不限于4-二甲基氨基吡啶存在下，可以与其中X如本文所述的式(2)化合物反应，得到式(3)化合物。反应通常在室温下在溶剂例如但不限于二氯甲烷中进行。式(4)化合物可以通过在溶剂例如但不限于1，4-二噁烷中将式(3)化合物与酸例如但不限于盐酸反应来制备。在碱例如但不限于碳酸铯存在下，式(4)化合物可以与其中Z1、R3和p如本文所述和X3为氯或氟的式(5)化合物反应，得到式(6)化合物。反应通常在升高的温度下在溶剂例如但不限于N，N-二甲基乙酰胺中进行。式(7)化合物可以通过在四氢呋喃中在碱例如但不限于三乙胺和催化剂例如但不限于[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷存在下将式(6)化合物与4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)反应来制备。反应通常在升高的温度和添加溶剂例如但不限于乙腈来进行。此外，该反应可在微波反应器中进行。
在如方案1中描述的制备后，在本领域技术人员已知的与文献中容易获得的Suzuki、Stille、或Negishi偶联条件下，式(6)化合物可与式(8)的硼酸(或硼酸酯等价物(boronate equivalent))或式(8a)的有机锡或有机锌卤化物化合物(其中Y1、L1、和Y2如本文所述和M是三丁基锡或锌卤化物)进行反应，得到式(I)化合物。替代选择地，式(7)化合物，其可以如方案1中所述由式(6)化合物来制备，可在本领域技术人员已知的与文献中容易获得的Suzuki偶联条件下，与式(9)化合物(其中X1为三氟甲磺酸酯或卤化物，和Y1、L1、和Y2如本文所述)进行反应，得到式(I)化合物。
方案3
如方案3所示，其中Rx1为氢或如本文所述Y1上的取代基的式(10)吡唑可与其中L1和Y2如本文所述的式(11)的醇、和氰基亚甲基三丁基膦(cyanomethylenetributylphosphorane)进行反应，得到式(12)的化合物。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于甲苯中进行。通过向经于己烷的正丁基锂处理的式(12)化合物的冷溶液中，加入其中Rx2是如本文关于Y1上取代基所述的适当取代基和X2是卤化物的式(13)化合物，可以制备式(14)的化合物。反应通常是在溶剂例如但不限于四氢呋喃中进行。式(14)化合物可以用N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺处理，得到其中X4为溴或碘的式(15)化合物。反应通常是在溶剂例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺中进行。在本领域技术人员已知的与文献中容易获得的Suzuki偶联条件下，式(15)的化合物可以与式(7)化合物反应，得到为式(I)代表性化合物的式(17)的化合物。替代选择地，式(15)化合物可以在含正丁基锂的己烷存在下，与硼酸三异丙酯反应，随后与频哪醇反应，得到式(18)的化合物。加料通常在低温下在溶剂例如但不限于四氢呋喃、甲苯、或其混合物中进行。替代选择地，式(15)化合物可以在钯催化剂体系例如但不限于双(乙腈)二氯化钯和Sphos存在下，在溶剂例如但不限于1，4-二噁烷中，用4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷处理，得到式18的化合物。反应通常在升高的温度下进行。式(18)的化合物可以在本领域技术人员已知的与文献中容易获得的Suzuki偶联条件下，与式(6)化合物反应，得到为式(I)代表性化合物的式(17)的化合物。
方案4
其中Rx1、Rx2、和Rx1是氢或如本文Y1上的取代基所述的式(21)吡咯，可以与其中L1和Y2如本文所述的式(11)的醇、和氰基亚甲基三丁基膦进行反应，得到式(22)的化合物。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于甲苯中进行。式(22)化合物可以用N-溴代琥珀酰亚胺处理，得到式(23)化合物。反应通常是在溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺中进行。式(23)化合物可以在含正丁基锂的己烷存在下，与硼酸三异丙酯反应，随后与频哪醇反应，得到式(24)的化合物。加料通常在低温下在溶剂例如但不限于四氢呋喃、甲苯、或其混合物中进行。替代选择地，式(23)化合物可以在钯催化剂体系例如但不限于双(乙腈)二氯化钯和Sphos存在下，在溶剂例如但不限于1，4-二噁烷中，用4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷处理，得到式(24)的化合物。反应通常在升高的温度下进行。式(24)的化合物可以在本领域技术人员已知的与文献中容易获得的Suzuki偶联条件下，与式(6)化合物反应，得到为式(I)代表性化合物的式(25)的化合物。替代选择地，式(23)的化合物可以在本领域技术人员已知的与文献中容易获得的Suzuki偶联条件下，与式(7)化合物反应，得到为式(I)代表性化合物的式(25)的化合物。
方案5
可以将式(22A)的化合物(其中Z是O、取代或未取代的N、或取代或未取代的C；Rx1是氢或如本文Y2上的取代基所述；Rx4是烷基；和n是0、1、或2)加入到二异丙基氨基锂的冷却溶液中，然后加入式(23A)的化合物(其中Rx2是如本文Y1上取代基所述的适当取代基和X1是卤化物)，得到式(23B)化合物。反应通常在溶剂例如但不限于四氢呋喃中在低温度然后升温至环境温度下进行。式(23B)的化合物可以与LiAlH4进行反应以提供式(24B)的化合物。反应通常在升高的温度下在溶剂例如但不限于二乙醚中进行。式(25A)的化合物可通过将式(24B)的化合物与其中Y1如本文所述的式(24A)化合物、和氰基亚甲基三丁基膦进行反应来制备。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于甲苯中进行。式(25A)化合物可以以类似于方案3中式(12)化合物和方案4中式(22)化合物的方式进行处理，以提供式(I)的化合物。
方案6
如方案6所示，其中Rx1为氢或如本文所述Y1上的取代基的式(27)化合物可以通过式(26)化合物在叔丁醇钾存在下与三甲基碘化锍反应制得。反应通常在环境温度下在无水溶剂例如但不限于二甲基亚砜中进行。可以将式(27)的化合物加入到式(24A)的化合物和碱例如但不限于碳酸铯的混合物中，得到式(28)的化合物。反应通常在升高的温度下在溶剂例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺中进行，也可以在微波反应器中进行。式(28)的化合物可以用氢化钠进行处理，然后加入式(13)的化合物，得到式(29)的化合物。反应通常在环境温度下在溶剂例如但不限于四氢呋喃中进行，并可能涉及使用六甲基磷酰胺。式(29)的化合物可以以类似于方案3中式(12)化合物和方案4中式(22)化合物的方式进行处理，以提供式(I)的化合物。
方案7
在本领域技术人员已知的与文献中容易获得的Suzuki或Stille偶联条件下，式(33)化合物(其中连接到Y1的M是硼酸、硼酸酯(boronate)、或三丁基锡，且Y1、L1、和Y2如本文所述和X3为氯或氟)可以与式(32)的化合物(其中Z1、R3和p如本文所述)进行反应，得到式(34)的化合物。式(34)的化合物可以在碱例如但不限于碳酸铯存在下与式(4)的化合物进行反应，以提供式(I)的化合物。反应通常在升高的温度下在溶剂例如但不限于N，N-二甲基乙酰胺中进行。
方案8
在本领域技术人员已知的与文献中容易获得的条件下，通过其中L1和Y1如本文所述的式(35)叠氮化物与其中Rx2为烷基的式(36A)化合物进行反应，来制备式(36)的三唑。在本领域技术人员已知的与文献中容易获得的Stille偶联条件下，其中Z1如本文所述的式(37)化合物，可以与式(36)的化合物进行反应，得到式(38)的化合物。式(4)的化合物(其中R1、R2、X、m和n如本文所述)可以在碱例如但不限于碳酸铯存在下与式(38)的化合物进行反应，以提供为式(I)代表性化合物的式(39)的化合物。反应通常在升高的温度下在溶剂例如但不限于N，N-二甲基乙酰胺中进行。
提出下面的实施例，以提供被认为是对本发明的操作方法和概念方面最有用和容易理解的说明。所例举的化合物使用ACD/ChemSketch5.06版(2001年6月5日，AdvancedChemistry Development Inc.，Toronto，Ontario)、ACD/ChemSketch12.01版(2009年5月13日)，Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario)、或9.0.5版(CambridgeSoft，Cambridge，MA)进行命名。中间体使用9.0.5版(CambridgeSoft，Cambridge，MA)进行命名。
实施例
实施例1
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例1A
8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯向2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸(6.8g)和苯并[d]噻唑-2-胺(5.52g)的二氯甲烷(80mL)溶液中，加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(9.4g)和4-二甲基氨基吡啶(6g)。混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(400mL)稀释，用5％HCl水溶液、水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将混合物过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物。
实施例1B
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺二盐酸盐
向实施例1A(8.5g)的二氯甲烷(80mL)溶液中，加入2N HCl乙醚(80mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，减压浓缩，得到标题化合物。
实施例1C
3-溴-6-氯吡啶甲酸叔丁基酯叔丁基
在0℃将甲苯磺酰氯(7.7g)加入到2-氯-5-溴吡啶甲酸(4g)和吡啶(9.2mL)于叔丁醇(33mL)的溶液中。然后在室温搅拌反应12小时。然后加入NaHCO3(水溶液，饱和)，将混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并蒸发有机溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化用于下一步骤。
实施例1D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸叔丁基酯
在120℃将实施例1C(0.736g)、实施例1B(1.62g)、和Cs2CO3(4.1g)于12mL无水的N，N-二甲基乙酰胺中搅拌12小时。然后将冷却的反应混合物用乙酸乙酯和10％柠檬酸稀释。将有机相用柠檬酸洗涤三次，用水和盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥。过滤和浓缩，得到粗品，将其在硅胶上使用0-40％乙酸乙酯/己烷进行色谱分析，得到标题化合物。
实施例1E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例1D(0.113g)、1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基(dioxaborolan-2-yl))-1H-吡唑(0.063g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.023g)和CsF(0.091g)于1，2-二甲氧基乙炕(2mL)和甲醇(1mL)的混合物在120℃微波加热的条件下加热30分钟。反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物在硅胶上用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，经快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例1F 6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
将实施例1E(100mg)于二氯甲烷(3mL)中用三氟乙酸(3mL)处理。反应混合物在室温搅拌4小时。在减压下除去挥发物。将剩余物用Gilson系统经制备型HPLC，用含有0.1％v/v三氟乙酸的20-80％的乙腈水溶液洗脱，进行纯化。将所需级分合并和冷冻干燥，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.92(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.67(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.23-7.38(m，7H)，6.94(d，1H)，5.33(s，2H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例2
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例2A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用4-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例2B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例2A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，8.70(d，2H)，8.04(d，1H)，8.02(s，1H)，7.80(d，1H)，7.73(d，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34-7.50(m，6H)，6.97(d，1H)，5.59(s，2H)，4.96(s，2H)，3.87(t，2H)，3.01(t，2H)。
实施例3
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例3A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用3-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例3B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例3A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.70(d，2H)，8.62-8.63(m，2H)，8.04(d，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.71(d，1H)，7.85-7.62(m，3H)，7.34-7.50(m，5H)，6.95(d，1H)，5.46(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例4
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例4A
1-(苄基氧基)-4-(溴甲基)苯
将(4-(苄基氧基)苯基)甲醇(2.14g)和溴化锂(1.0g)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物冷却至0℃。向此溶液中加入PBr3(1.0mL)。该溶液在室温搅拌2小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物在硅胶上用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，经快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例4B
1-(4-(苄基氧基)苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
将实施例4A(0.54g)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.377g)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物冷却至0℃。向该溶液中加入60％氢化钠(0.096g)。该溶液在室温搅拌过夜。反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物在硅胶上用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，经快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例4C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-(苄基氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例4B代替实施例1E中的3-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶，制得标题化合物。
实施例4D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例4C(0.05g)和5％钯/碳(0.1g)在乙醇(5mL)中的混合物用氢气气球进行处理。将反应混合物搅拌过夜。通过过滤除去固体，浓缩滤液，得到标题化合物。
实施例4E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例4D代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(d，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，6.93(d，1H)，6.69-6.73(m，2H)，5.17(s，2H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，2.99(t，2H)。
实施例5
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例5A
通过用(1-溴乙基)苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例5B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例5A代替实施例1E中的3-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶，制得标题化合物。
实施例5C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例5B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.79(s，1H)，7.97(d，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，1H)，7.65(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50(s，1H)，7.55-7.56(m，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.17-7.20(m，3H)，6.97(d，1H)，5.54(q，1H)，4.87(s，2H)，3.79(t，2H)，2.93(t，2H)。
实施例6
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例6A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-(苄基氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
在室温将实施例4C(0.30g)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.094g)在四氢呋喃(4mL)中的混合物用三乙胺(0.122g)处理。将反应搅拌1小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物在硅胶上用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，经快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例6B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例6A代替实施例4D中的实施例4C，制得标题化合物。
实施例6C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
在0℃将实施例6B(0.18g)、2-(二甲基氨基)乙醇(0.102g)、和三苯基膦(0.299g)在四氢呋喃(3mL)中的混合物搅拌5分钟。向此溶液中加入(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二叔丁基酯(0.263g)。将反应混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，将剩余物在硅胶上用5-50％乙酸乙酯/己烷经快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例6D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
将实施例6C(0.08g)于二氯甲烷(3mL)中用三氟乙酸(3mL)处理。反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下除去挥发物。将剩余物用Gilson系统经制备型HPLC，用20-80％乙腈/0.1％水洗脱，进行纯化。将所需级分合并和冷冻干燥，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.55(s，1H)，8.03(d，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(d，1H)，7.60(d，1H)，7.54(s，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.25(d，2H)，6.96(d，2H)，6.93(d，Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.94(s，2H)，4.93(s，2H)，4.26-4.28(m，2H)，3.85(t，2H)，2.97-2.99(m，2H)，2.83(s，6H)。
实施例7
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
实施例7A
2-(5-溴-6-(叔丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯
在110℃将1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯(1.00g)、实施例1C(1.68g)和碳酸铯(2.56g)的溶液与N，N-二甲基乙酰胺(10mL)一起搅拌过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。使用1-30％乙酸乙酯/己烷进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例7B
2-(5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-(叔丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸甲酯
通过用实施例7A代替实施例1E中的实施例1D，制得标题化合物。
实施例7C
2-(5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-(叔丁氧基羰基)吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸
向实施例7B(0.565g)于四氢呋喃(4mL)和甲醇(2mL)的溶液中，加入NaOH(1.292ml，1M)，并将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用1N HCl水溶液(1.3mL)淬灭，用水(20mL)稀释。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。硅胶色谱法用0.5％～3％的甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例7D
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例7C(0.086g)、5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-胺(0.034g)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(0.048g)和4-二甲基氨基吡啶(0.041g)混合在二氯甲烷(1mL)中并搅拌过夜。将反应物加载到硅胶上，并用0.25％～2.0％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例7E
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
向实施例7D(0.085g)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，加入TFA(0.5mL)，并将反应搅拌过夜。将反应混合物浓缩，干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm12.98(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.70(d，1H)，7.58(dd，2H)，7.47-7.19(m，7H)，6.94(d，1H)，5.32(s，2H)，4.93(s，2H)，3.86(t，2H)，2.99(t，2H)。
实施例8
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例8A
1-(4-氟苯乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(2-溴乙基)-4-氟苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例8B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-氟苯乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例8A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例8C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
向在二氯甲烷(1mL)中的实施例8B(0.040g)中，加入TFA(1mL)，并将反应搅拌过夜。将反应物浓缩，在二氯甲烷中溶解并装载到硅胶上，使用0.5％～5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ13.04(s，1H)，12.84(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.62(t，2H)，7.54-7.32(m，5H)，7.22-7.14(m，2H)，7.11-7.01(m，2H)，6.93(d，1H)，4.94(s，2H)，4.30(t，2H)，3.86(t，2H)，3.08(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例9
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例9A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例1D代替实施例6A中的实施例4C，制得标题化合物。
实施例9B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用实施例9A代替实施例1D，制得标题化合物。
实施例9C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
在室温将实施例9B(0.178g)、1-(溴甲基)-3-氯苯(0.080g)和碳酸铯(0.170g)的溶液与N，N-二甲基甲酰胺(2mL)一起搅拌。3小时后，将反应用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水洗涤(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷(1mL)中，用TFA(1mL)处理，并搅拌过夜。将混合物浓缩，用二氯甲烷溶解并装载到硅胶上，使用0.5％～4％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm12.84(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.95(d，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.53-7.28(m，7H)，7.22-7.16(m，1H)，6.95(d，1H)，5.35(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例10
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
实施例10A
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸叔丁基酯
根据实施例7D中的操作方法，通过用6-氟苯并[d}噻唑-2-胺代替5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-胺，制得标题化合物。
实施例10B
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
根据实施例7E中的操作方法，通过用实施例10A代替实施例7D，制得标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.91(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.59(m，2H)，7.32(m，9H)，6.94(d，1H)，5.32(s，2H)，4.93(s，2H)，3.86(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例11
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
实施例11A
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸叔丁基酯
根据实施例7D中的操作方法，通过用6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺代替5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-胺，制得标题化合物。
实施例11B
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
根据实施例7E中的操作方法，通过用实施例11A代替实施例7D，制得标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.72(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.62(d，1H)，7.58(m，2H)，7.32(m，8H)，7.07(dd，1H)，6.94(d，1H)，5.32(s，2H)，4.93(s，2H)，3.85(m，5H)，2.99(t，2H)。
实施例12
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例12A
1-苄基-3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用苄基溴代替实施例4A，制得标题化合物。
实施例12B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例12A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例12C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例12B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.31-7.39(m，4H)，7.27(d，1H)，7.10(d，2H)，6.96(d，1H)，5.23(s，1H)，4.97(s，2H)，3.90(t，2H)，3.02(t，2H)，1.97(s，3H)，1.95(s，3H)。
实施例13
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例13A
1-(3-甲基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用3-甲基苄基溴代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例13B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例13A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例13C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例13B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.90(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，760-7.83(m，3H)，7.56(s，1H)，7.34-7.50(m，5H)，7.22(t，1H)，7.02-7.10(m，3H)，6.94(d，1H)，5.27(s，1H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，3.00(t，2H)，2.27(s，3H)。
实施例14
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例14A
1-(3-甲氧基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用3-甲氧基苄基溴代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例14B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例14A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例14C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例14B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.91(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，761(d，1H)，7.57(s，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，6.94(d，1H)，6.84-6.86(m，1H)，6.79-6.80(m，2H)，5.29(s，2H)，4.94(s，2H)，3.88(t，2H)，3.71(s，3H)，3.00(t，2H)。
实施例15
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例15A
1-(4-氯苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-4-氯苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例15B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
将实施例1D(0.205g)、实施例15A(0.165g)、氟化铯(0.197g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.030g)的溶液与1，2-二甲氧基乙烷(1mL)和甲醇(0.5mL)一起搅拌，在BiotageInitiator微波反应器中于120℃加热30分钟。将反应物浓缩，加载到硅胶上，用0.5％～2.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到相应的酯，将其溶解在二氯甲烷(1mL)中并用TFA(1mL)处理。搅拌过夜后，将反应物浓缩，加载到硅胶上，用0.5％～2.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，2H)，8.04(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.58(d，1H)，7.52-7.31(m，6H)，7.29-7.22(m，2H)，6.94(d，1H)，5.33(s，2H)，4.94(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例16
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例16A
1-(苄基氧基)-3-(溴甲基)苯
通过用(3-(苄基氧基)苯基)甲醇代替实施例4A中的(4-(苄基氧基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例16B
1-(3-(苄基氧基)苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例16A代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例16C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(苄基氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例16B代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例16D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例16C代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.91(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，761(d，1H)，7.57(s，1H)，7.32-7.51(m，9H)，7.06(d，2H)，6.92-6.96(m，2H)，6.80(d，1H)，6.84-6.86(m，1H)，6.79-6.80(m，2H)，5.29(s，2H)，5.07(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例17
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例16D代替实施例4D中的实施例4C，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，9.41(s，1H)，8.04(d，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，761(d，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.11(t，1H)，6.94(d，1H)，6.62-6.67(m，2H)，5.23(s，2H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例18
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例18A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(苄基氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯通过用实施例16C代替实施例6A中的实施例4C，制得标题化合物。
实施例18B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例18A代替实施例4D中的实施例4C，制得标题化合物。
实施例18C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例18B代替实施例6C中的实施例6B，制得标题化合物。
实施例18D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例18C代替实施例6D中的实施例6C，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，9.55(s，1H)，8.04(d，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，1H)，7.71(d，1H)，762(d，1H)，7.59(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.28-7.38(m，3H)，6.89-6.96(m，3H)，6.85(s，3H)，5.31(s，2H)，4.95(s，2H)，4.25-4.28(m，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，2.84(s，6H)。
实施例19
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例19A
1-苄基-3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用苄基溴代替实施例4A，制得标题化合物。
实施例19B
通过用实施例19A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例19C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸通过用实施例19B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.66(s，1H)，762(d，1H)，7.54(d，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.21-7.38(m，7H)，6.94(d，1H)，5.32(s，2H)，4.95(s，2H)，3.89(t，2H)，3.01(t，2H)，2.03(s，3H)。
实施例20
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例20A
1-苄基-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
使用实施例19A所述的操作方法，制得为次要的区域异构体的标题化合物。
实施例20B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例20A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例20C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例20B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.31-7.38(m，5H)，7.25-7.28(m.1H)，7.11(d，2H)，6.95(d，1H)，5.32(s，2H)，4.96(s，2H)，3.88(t，2H)，3.01(t，2H)，2.08(s，3H)。
实施例21
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
实施例21A
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(7-氯苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸叔丁基酯
根据实施例7D中的操作方法，通过用4-氯苯并[d}噻唑-2-胺代替5，6-二氟苯并[d]噻唑-2-胺，制得标题化合物。
实施例21B
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸
根据实施例7E中的操作方法，通过用实施例21A代替实施例7D，制得标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，2H)，7.63(d，1H)，7.57(s，1H)，7.37(m，8H)，6.96(d，2H)，5.32(s，2H)，4.94(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例22
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例22A
2-(吡咯烷-1-基)-6((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶
通过用2-(溴甲基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例22B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例1D(0.100g)、实施例22A(0.094g)、四(三苯基膦)钯(0)(10.22mg)和碳酸铯(0.173g)在N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)、二噁烷(0.4mL)、和水(0.2mL)中一起搅拌，并将反应用氮气脱气，且在100℃加热1小时。将反应用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用甲醇/二氯甲烷洗脱，经硅胶色谱法得到标题化合物。
实施例22C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例22B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.96(d，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.65-7.32(m，7H)，6.95(1H)，6.52(d，1H)，6.21(d，1H)，5.30(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.40(tt，4H)，3.00(t，2H)，1.94(t，4H)。
实施例23
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例23A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用1-苯基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例23B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例23B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，8.57(s，1H)，8.05(d，1H)，7.79-7.83(m，5H)，7.62(d，1H)，7.43-7.53(m，5H)，7.30-7.39(m，3H)，7.01(d，1H)，4.98(s，2H)，3.90(t，2H)，3.02(t，2H)。
实施例24
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例24A
3-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苄腈
通过用3-(溴甲基)苄腈代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例24B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例24A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例24C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例24B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm12.98(d，2H)，8.07-8.01(m，1H)，7.97(s，1H)，7.82-7.68(m，4H)，7.65-7.53(m，4H)，7.51-7.31(m，4H)，6.95(d，1H)，5.41(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例25
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例25A
1-(2-氯苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-2-氯苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例25B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例25A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例25C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例25B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，2H)，8.04(d，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，2H)，7.52-7.27(m，7H)，7.01(dd，1H)，6.95(d，1H)，5.43(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例26
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例26A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例26B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例26A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，8.57(d，1H)，8.04(d，1H)，7.97(s，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.79(d，1H)，7.73(d，1H)，7.61-7.62(m，2H)，7.42-7.50(m，2H)，7.34-7.39(m，3H)，7.11(d，1H)，6.95(d，1H)，5.45(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例27
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例27A
1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈
通过用苄基溴代替实施例4B中的实施例4A和用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例27B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例27A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例27C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例27B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.66(d，1H)，7.62(d，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.05(d，1H)，5.45(s，2H)，5.01(s，2H)，3.92(t，2H)，3.02(t，2H)。
实施例28
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例28A
1-(萘-2-基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用2-(溴甲基)萘代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例28B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例28A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例28C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸通过用实施例28B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.83(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.98(s，1H)，7.88(m，3H)，7.78(m，2H)，7.72(d，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.36(m，4H)，6.94(d，1H)，5.50(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例29
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例29A
3-甲基-5-(3-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑
通过用5-(3-(溴甲基)苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例29B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例29A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例29C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例29B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(m，2H)，8.08-7.97(m，4H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.65-7.52(m，4H)，7.51-7.31(m，4H)，6.95(d，1H)，5.47(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，2.40(s，3H)。
实施例30
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例30A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例1D(1.2g)、1.0M 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷的四氢呋喃溶液(4.24mL)、三乙胺(0.92mL)、和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(0.087g)在CH3CN(15mL)中的混合物在Biotage Initiator微波反应器中于100℃加热30分钟。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用另外的乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物在硅胶上经快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例30B
1-苄基-4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
通过用(1-溴甲基)苯代替实施例4B中的实施例4A和用4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例30C
(1-苄基-4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
在0℃将于四氢呋喃(10mL)中的实施例30B(0.281g)用1.0M LiAlH4四氢呋喃(1.0mL)溶液处理。反应完成后，将反应混合物用1N HCl水溶液淬灭。然后将其在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用另外的乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物在硅胶上经快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例30D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例30A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用实施例30C代替实施例1D，制得标题化合物。
实施例30E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例30D代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.56(d，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.31-7.39(m，7H)，7.24-7.28(m，1H)，7.11(d，2H)，6.98(d，1H)，5.28(s，2H)，4.97(s，2H)，4.20(s，2H)，3.91(t，2H)，3.02(t，2H)，1.97(s，3H)。
实施例31
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例31A
1-(苄基氧基)-2-(溴甲基)苯
通过用(2-(苄基氧基)苯基)甲醇代替实施例4A中的(4-(苄基氧基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例31B
1-(2-(苄基氧基)苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例31A代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例31C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例31B代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例31D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例31C代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79-7.80(m，2H)，7.61-7.63(m，2H)，7.56(s，1H)，7.40-7.50(m，4H)，7.25-7.38(m，6H)，7.09(d，2H)，6.98-7.00(m，1H)，6.89-9.94(m，2H)，5.32(s，2H)，5.17(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，2.98(t，2H)。
实施例32
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸和6-(8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-甲基-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例32A
2-((5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶和2-((3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶
通过用2-(溴甲基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶代替实施例4B中的实施例4A和用3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。分离出标题化合物，为2∶1区域异构体的吡唑异构体的混合物，并未经进一步纯化用于下一步骤。
实施例32B
6-(8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁基酯和6-(8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-甲基-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例32A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。分离出标题化合物，为2∶1区域异构体的吡唑异构体的混合物。
实施例32C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸和6-(8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-甲基-1-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例32B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。分离出标题化合物，为2∶1区域异构体的吡唑异构体的混合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm12.86(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.57-7.29(m，7H)，6.97(d，1H)，6.42(m，1H)，6.02(d，1H)，4.96(s，2H)，3.89(m，2H)，3.39(d，4H)，3.17(s，2H)，2.99(m，2H)，2.17(s，3H)，1.93(m，4H)。
异构体吡唑：1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.86(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.69(s，1H)，7.62(d，1H)，7.57-7.29(m，6H)，6.97(d，1H)，6.42(m，1H)，6.02(d，1H)，4.96(s，2H)，3.89(m，2H)，3.39(d，4H)，3.17(s，2H)，2.99(m，2H)，2.04(s，3H)，1.93(m，4H)。
实施例33
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例33A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例30A代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用实施例30B代替实施例1E中的实施例1D，制得标题化合物。
实施例33B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例33A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，8.35(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.43-7.49(m，3H)，7.34-7.38(m，4H)，7.30(d，1H)，7.12(d，2H)，6.99(d，1H)，5.44(s，2H)，4.99(s，2H)，4.01-4.06(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，3.02(t，2H)，2.00(s，3H)，1.05(t，3H)。
实施例34
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例34A
N，N-二甲基-3-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺
向(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇(0.100g)的溶液中，加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.167g)和氰基亚甲基三丁基膦(0.208g)，并与甲苯(1mL)一起在室温下搅拌。搅拌过夜后，将反应物直接装入在硅胶上，用5％～35％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例34B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-(二甲基氨基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例34A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例34C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例34B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.44-7.31(m，3H)，7.20-7.10(m，1H)，6.94(d，1H)，6.67(d，2H)，6.53(t，1H)，5.24(s，2H)，4.94(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，2.87(s，6H)。
实施例35
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
将实施例33B(0.05g)在二噁烷(2mL)和甲醇(0.5mL)中用2.0N NaOH水溶液(1mL)处理。将反应混合物在90℃加热1小时。在减压下除去溶剂，剩余物用Gilson系统经反相制备型HPLC纯化。将所需级分合并和冷冻干燥，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.34-7.39(m，4H)，7.29(d，1H)，7.13(d，2H)，7.00(d，1H)，5.41(s，2H)，4.98(s，2H)，3.87(t，2H)3.03(t，2H)，1.98(s，3H)。
实施例36
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例31D代替实施例4D中的实施例4C，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，9.75(s，1H)，8.04(d，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，761(d，1H)，7.55(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.42-7.43(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.09-7.13(m，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.82-6.64(m，1H)，6.72-6.76(m，1H)，5.23(s，2H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，2.99(t，2H)。
实施例37
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例37A
1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用2，3-二氢-1H-茚-1-醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例37B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例37A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例37C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例37B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，2H)，8.04(d，1H)，7.83(d，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(d，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.44-7.31(m，4H)，7.30-7.23(m，1H)，7.17(t，1H)，7.05(d，1H)，6.93(d，1H)，5.95-5.82(m，1H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，3.21-3.06(m，1H)，3.06-2.84(m，3H)，2.68-2.54(m，1H)，2.40(m 1H)。
实施例38
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例38A
1-苯乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用2-苯基乙醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例38B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例38A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例38C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例38B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.73(s，1H)，7.64(d，1H)，7.61(d，1H)，7.54(s，1H)，7.48(m，1H)，7.42(d，1H)，7.36(t，2H)，7.26(m，2H)，7.18(m，2H)，6.94(d，1H)，4.94(s，2H)，4.32(t，2H)，3.86(t，2H)，3.09(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例39
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例39A
1-(色满-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用色满-4-醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例39B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(色满-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例39A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例39C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例39B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，2H)，8.08-7.99(m，1H)，7.80(t，2H)，7.72(d，1H)，7.66-7.57(m，2H)，7.52-7.44(m，1H)，7.44-7.31(m，3H)，7.19(m，1H)，6.93(d，1H)，6.90-6.78(m，3H)，5.65(t，1H)，4.94(s，2H)，4.38-4.15(m，2H)，3.86(t，2H)，3.00(t，2H)，2.41-2.18(m，2H)。
实施例40
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例40A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例31C代替实施例6A中的实施例4C，制得标题化合物。
实施例40B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例40A代替实施例4D中的实施例4C，制得标题化合物。
实施例40C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例40B代替实施例6C中的实施例6B，制得标题化合物。
实施例40D
66-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例40C代替实施例6D中的实施例6C，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，9.64(s，1H)，8.04(d，1H)，7.86(s，1H)，7.80(d，1H)，7.71(d，1H)，761-7.63(m，2H)，7.46-7.50(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，7.31-7.38(m，3H)，7.10(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.94-6.99(m，2H)，5.37(s，2H)，4.35-4.36(m，2H)，3.86(t，2H)，3.57(m，1H)，3.00(t，2H)，2.90(s，6H)。
实施例41
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例41A
1-(2-氟苄基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用2-氟苄基溴代替实施例4A，制得标题化合物。
实施例41B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例41A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例41C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例41B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.32-7.38(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，6.96(d，1H)，6.88-6.93(m，1H)，5.35(s，2H)，4.96(s，2H)，3.88-3.91(m，2H)，3.01(t，2H)，2.12(s，3H)。
实施例42
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例42A
1-(环己基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用(溴甲基)环己烷代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例42B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(环己基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例42A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例42C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例42B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.74(d，1H)，7.68(s，1H)，7.61(d，1H)，7.52(s，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.42(d，1H)，7.36(s，2H)，6.94(d，1H)，4.94(s，2H)，3.91(d，2H)，3.86(t，2H)，3.00(t，2H)，1.76(m，1H)，1.70-1.56(m，3H)，1.51(d，2H)，1.26-1.02(m，3H)，0.92(m，2H)。
实施例43
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例43A
1-(环己基甲基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用(溴甲基)环己烷代替实施例4A，制得标题化合物。
实施例43B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例43A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例43C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例43B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.48(s，3H)，7.39-7.31(m，2H)，7.26(s，1H)，6.94(d，1H)，4.95(s，2H)，3.86(s，4H)，3.01(t，2H)，2.10(s，3H)，1.88-1.71(m，1H)，1.65(s，3H)，1.53(d，2H)，1.26-1.05(m，3H)，0.98(t，2H)。
实施例44
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
在70℃将N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(50mg)和实施例45B(90mg)在四氢呋喃(10mL)中用三乙胺(0.1mL)处理2天。浓缩反应混合物，将剩余物粗品溶解在二氯甲烷(5mL)和TFA(5mL)的混合物中。将所得混合物搅拌12小时并浓缩。剩余物通过反相色谱法纯化，用含40％-80％乙腈的0.1％TFA水溶液在40分钟内洗脱，得到为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.08(s，1H)，12.85(s，1H)，9.28(s，1H)，8.23(t，1H)，8.11(d，1H)，8.04(d，1H)，7.94(s，1H)，7.79(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(d，1H)，7.57(s，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.40-7.44(m，1H)，7.36(t，2H)，7.07(d，1H)，6.94(d，1H)，5.25(s，2H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.00(t，2H)，2.76(d，6H)，1.86-1.98(m，2H)。
实施例45
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例45A
1-(4-氟-3-硝基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用4-(溴甲基)-1-氟-2-硝基苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例45B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-氟-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例45A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例45C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例45B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.10(dd，1H)，8.04(d，1H)，7.99(s，1H)，7.79(d，1H)，7.65-7.73(m，2H)，7.54-7.64(m，3H)，7.45-7.51(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.36(t，2H)，6.95(d，1H)，5.45(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例46
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例46A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(2-吗啉代乙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例40B代替实施例6C中的实施例6B和用2-吗啉代乙醇代替2-(二甲基氨基)乙醇，制得标题化合物。
实施例46B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例46A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，8.04(d，1H)，7.83(s，1H)，7.80(d，1H)，7.72(d，1H)，7.62(d，1H)，7.59(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.31-7.38(m，3H)，7.07-7.09(m，2H)，6.93-6.99(m，2H)，5.35(s，2H)，4.95(s，2H)，4.38-4.40(m，2H)，3.86(t，2H)，3.60-3.63(m，2H)，3.00(t，2H)。
实施例47
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例47A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例40B代替实施例6C中的实施例6B和用3-(二甲基氨基)丙-1-醇代替2-(二甲基氨基)乙醇，制得标题化合物。
实施例47B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例47A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，9.38(s，1H)，8.04(d，1H)，7.82(s，1H)，7.80(d，1H)，7.71(d，1H)，7.62(d，1H)，7.59(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.06(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.92-6.95(m，2H)，5.30(s，2H)，4.94(s，2H)，4.08(t，2H)，3.86(t，2H)，3.21-3.25(m，2H)，3.00(t，2H)，2.80(s，6H)，2.09-2.14(m，2H)。
实施例48
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例48A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例40B代替实施例6C中的实施例6B和用吡啶-4-基甲醇代替2-(二甲基氨基)乙醇，制得标题化合物。
实施例48B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例48A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，9.38(s，1H)，8.71(d，2H)，8.04(d，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，2H)，7.67(d，1H)，7.61(d，1H)，7.59(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.42-7.43(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.04-7.09(m，2H)，6.96-6.98(m，1H)，6.93(d，1H)，5.41(s，2H)，5.38(s，2H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，2.99(t，2H)。
实施例49
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例49A
1-(2-(苄基氧基)苄基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用实施例31A代替实施例4A，制得标题化合物。用Gilson系统，经制备型HPLC分离得到所需产物。
实施例49B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例49A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例49C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(苄基氧基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例49B代替实施例6A中的实施例4C，制得标题化合物。
实施例49D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-羟基苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例49C代替实施例4D中的实施例4C，制得标题化合物。
实施例49E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例49D代替实施例6C中的实施例6B，制得标题化合物。
实施例49F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例49E代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，9.67(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.55-7.64(m，2H)，7.52(d，1H)，7.43-7.50(m，3H)，7.29-7.39(m，3H)，7.07(d，1H)，6.93-6.98(m，2H)，6.77(dd，1H)，5.34(s，2H)，4.96(s，2H)，4.36-4.39(m，2H)，3.89(t，2H)，3.58(d，2H)，3.01(t，2H)，2.93(d，6H)，2.09(s，3H)。
实施例50
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例50A
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例50B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例50A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例50C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例50B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，2H)，8.06-8.01(m，1H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(d，1H)，7.53(d，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.42(d，1H)，7.39-7.32(m，2H)，6.94(d，1H)，4.94(s，2H)，3.99(d，2H)，3.83(dt，4H)，3.24(td，2H)，3.00(t，2H)，2.01(ddd，1H)，1.46-1.31(m，2H)，1.22(dd，2H)。
实施例51
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例51A
1-(2-溴苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-溴-2-(溴甲基)苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例51B
N，N-二甲基-3-(2-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)丙-2-炔-1-胺
在5mL微波管中将实施例51A(0.11g)、N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.1g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.05g)、碘化铜(I)(0.01g)和三乙胺(0.3mL)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将混合物在微波反应器(Biotage，Iniator)中110℃加热30分钟。加入额外的四(三苯基膦)钯(0)(0.05g)，将混合物在微波反应器(Biotage，Iniator)中120℃加热1小时。将粗产物过滤，并通过制备的HPLC(Gilson，C18，250×21.2mm柱)纯化，用含0.1％TFA的30-100％CH3CN/水洗脱，得到标题化合物。
实施例51C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例51B代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例51D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例51C代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(m，1H)，8.04(d，1H)，7.92(m，1H)，7.80(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(m，3H)，7.41(m，7H)，7.12(d，1H)，6.94(d，1H)，5.50(s，2H)，4.95(s，2H)，4.38(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，2.89(s，6H)。
实施例52
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例52A
1-(2，3-二氟苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-2，3-二氟苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例52B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例52A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例52C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，3-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例52B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.59(s，1H)，7.48(t，1H)，7.42(d，1H)，7.36(m，3H)，7.19(m，1H)，7.01(m，1H)，6.94(d，1H)，5.44(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例53
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例53A
1-(3，5-二氟苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-3，5-二氟苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例53B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例53A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例53C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例53B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.96(s，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.62(d，1H)，7.61(s，1H)，7.48(t，1H)，7.43(d，1H)，7.36(t，2H)，7.17(m，1H)，6.94(d，1H)，6.92(m，2H)，5.38(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例54
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例54A
1-(2，5-二氟苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-2，5-二氟苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例54B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例54A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例54C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例54B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.62(d，1H)，7.60(s，1H)，7.48(t，1H)，7.43(d，1H)，7.36(t，2H)，7.29(m，1H)，7.22(m，1H)，7.00(m，1H)，6.95(d，1H)，5.39(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例55
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例55A
1-(2，6-二氟苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-2，6-二氟苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例55B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例55A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例55C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，6-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例55B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.87(s，1H)，7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.53(s，1H)，7.48(m，2H)，7.42(d，1H)，7.36(t，2H)，7.14(t，2H)，6.93(d，1H)，5.37(s，2H)，4.94(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例56
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例56A
1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用(四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例56B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例56A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例56C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例56B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，2H)，8.07-8.01(m，1H)，7.76(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(d，1H)，7.53(d，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.43(d，1H)，7.35(dd，3H)，6.94(d，1H)，4.94(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.87(t，2H)，3.75-3.64(m，1H)，3.60(dd，1H)，3.38-3.26(m，1H)，3.14(dd，1H)，3.00(t，2H)，2.02(s，1H)，1.61(dd，2H)，1.52-1.34(m，1H)，1.21(d，1H)。
实施例57
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例57A
1-(2-硝基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-2-硝基苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例57B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例57A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例57C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例57B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.09(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.95(s，1H)，7.75(m，3H)，7.47(m，8H)，6.96(d，1H)，6.87(dd，1H)，5.72(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例58
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例58A
1-联苯-3-基甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用3-(溴甲基)联苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例58B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
将实施例58A(76mg)和实施例1D(100mg)加入到1，4-二噁烷(1.5mL)中。加入2M碳酸钠水溶液(0.265mL)。将溶液脱气，并用氮气冲洗3次。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(14mg)。将溶液脱气，并用氮气冲洗，然后在70℃加热16小时。将溶液冷却，加入水中，用50％乙酸乙酯/己烷萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗物质在硅胶上用30-50％乙酸乙酯/己烷进行纯化。
实施例58C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例58B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.98(d，1H)，7.80(d，1H)，7.72(d，1H)，7.66-7.53(m，6H)，7.51-7.32(m，8H)，7.23(d，1H)，6.95(d，1H)，5.40(s，2H)，4.94(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例59
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例59A
1-新戊基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用2，2-二甲基丙-1-醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例59B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-新戊基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例59A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例59C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例59B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.08-12.70(m，1H)，8.04(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.71(dd，2H)，7.66-7.58(m，1H)，7.53(d，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.45-7.31(m，3H)，6.94(d，1H)，4.94(s，2H)，3.94-3.79(m，4H)，3.00(t，2H)，0.89(s，9H)。
实施例60
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例60A
1-(2-环己基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用(2-溴乙基)环己烷代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例60B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例60A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例60C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例60B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ12.87(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.80(s，1H)，7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.51(s，1H)，7.48(m，1H)，7.42(d，1H)，7.36(t，2H)，6.94(d，1H)，4.95(s，2H)，4.10(t，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，1.66(m，7H)，1.15(m，4H)，0.90(m，2H)。
实施例61
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例61A
1-[3-(三氟甲基)苄基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例61B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例61A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例61C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例61B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δ12.85(br s，1H)，8.04(d，1H)，8.00(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.62(d，1H)，7.61(m，4H)，7.48(m，3H)，7.36(t，2H)，6.94(d，1H)，5.45(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例62
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例62A
1-联苯-2-基甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用2-(溴甲基)联苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例62B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例62A代替实施例58B中的实施例58A，制得标题化合物。
实施例62C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例62B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.50-7.31(m，11H)，7.26(dd，1H)，7.07(dd，1H)，6.94(d，1H)，5.26(s，2H)，4.94(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例63
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例63A
1-(环戊基甲基)-1H-吡唑
将烧瓶中加入吡唑(380mg)、(溴甲基)环戊烷(968mg)、四丁基溴化铵(18mg)、50％NaOH水溶液(0.6mL)和甲苯(1.5mL)，将混合物加热至110℃，保持4.5小时。将反应混合物冷却至室温，并在甲苯(3×10mL)和H2O(10mL)之间进行分配。将萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例63B
1-(环戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑
将实施例63A(727mg)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-45℃。于5分钟内滴加正丁基锂(2.3M己烷溶液，2.52mL)。将反应搅拌1.5小时，在此期间将温度升高至-20℃。于3分钟内滴加碘甲烷(0.368mL)。将反应在-20℃和-15℃之间搅拌30分钟。加入水(25mL)，将混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到标题化合物。
实施例63C
4-溴-1-(环戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑
将实施例63B(570mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(649mg)。将反应在室温搅拌2.5小时。加入10％Na2S2O3水溶液(10mL)和水(20mL)，并将反应用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并后的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。进行硅胶色谱法(在25分钟内从0至10％乙酸乙酯-己烷的梯度)，得到标题化合物。
实施例63D
1-(环戊基甲基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
将实施例63C(220mg)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(276mg)和乙酸钾(240mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中混合，并将混合物用N2脱气。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(44mg)，将反应容器密封，并将混合物加热至90℃，保持18小时。反应混合物在H2O(15mL)和乙酸乙酯之间分配，水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，剩余物通过快速色谱法(梯度为0至10％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。
实施例63E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(环戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例63D代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例63F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环戊基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例63E代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.70-12.88(m，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.32-7.39(m，2H)，7.25(s，1H)，6.94(d，1H)，4.95(s，2H)，3.94(d，2H)，3.89(t，2H)，3.01(t，2H)，2.28-2.38(m，1H)，2.12(s，3H)，1.42-1.66(m，6H)，1.20-1.32(m，2H)。
实施例64
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲酰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例64A
3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基甲基]-苯甲醛
通过用3-(溴甲基)苯甲醛代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例64B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲酰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例64A代替实施例58B中的实施例58A，制得标题化合物。
实施例64C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲酰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例64B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，9.98(s，1H)，8.04(d，1H)，7.98(s，1H)，7.87-7.78(m，3H)，7.72(d，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.51-7.32(m，5H)，6.95(d，1H)，5.45(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)。
实施例65
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例65A
2-(2-苯基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基(dioxolan-2-yl))乙酸乙酯
用Dean-Stark分水器，在回流下将甲苯中的3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(23.74g)、乙二醇(23.04g)、和对甲苯磺酸(200mg)在甲苯(300mL)中的溶液搅拌15小时。将冷却的混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化用于下一步反应。
实施例65B
2-(2-苯基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醛
在-78℃下向实施例65A(2.36g)的甲苯(30mL)溶液中，加入二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液，8mL)。搅拌10分钟后，通过加入水将反应混合物淬火。沉淀物通过硅藻土过滤除去。将滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例65C
1-苄基-2-(2-(2-苯基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基)肼甲酸叔丁基酯
向1-苄基肼甲酸叔丁基酯(2.3g，根据Eur.J.Org.Chem.2010，3815-3822制备)和实施例65B(2g)于二氯甲烷(30mL)的溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.3g)。将混合物在室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用NaOH水溶液、水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到预期的产物。
实施例65D
1-苄基-2-(3-氧代-3-苯基丙基)肼甲酸叔丁基酯
向实施例65C(3.86g)在丙酮(5mL)和水(5mL)的溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(120mg)。将混合物在Biotage Initiator微波反应器中100℃搅拌10分钟。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化用于下一步反应。
实施例65E
1-苄基-5-苯基-1H-吡唑
向实施例65D(3.1g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入TFA(10mL)，并将混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物，将剩余物溶于乙酸乙酯(300mL)，用2N的NaOH水溶液、水和盐水洗涤。将合并后的有机层浓缩，将剩余物溶于二氯乙烷(30mL)，加入MnO2(2.5g)。混合物搅拌过夜。过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例65F
1-苄基-4-碘-5-苯基-1H-吡唑
向实施例65E(270mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(259mg)。混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用亚硫酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层合并，并蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例65G
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
向实施例30A(200mg)和实施例65F(118mg)在二噁烷(9mL)的混合物中，加入四(三苯基膦)钯(0)(19mg)和饱和NaHCO3水溶液(3mL)。将混合物用氩气冲洗，并在BiotageInitiator微波反应器中120℃搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在硅胶柱体上，用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到粗产物，将其溶于二氯甲烷(3mL)和TFA(3mL)，并搅拌过夜。蒸发溶剂后，将剩余物装载在硅胶柱体上，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.91(dd，3H)，7.75(s，1H)，7.64(t，1H)，7.54(t，1H)，7.48(m，2H)，7.35(d，1H)，7.29(m，8H)，7.14(m，2H)，7.07(m，2H)，6.81(d，1H)，5.36(s，2H)，5.20(s，1H)，3.78(t，2H)，3.11(t，2H)
实施例66
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例66A
1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吡唑
通过用(四氢-2H-吡喃-3-基)甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例66B
5-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例66A代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例66C
4-碘-5-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例66B代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例66D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例30A(0.220g)、实施例66C(0.100g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.019g)的混合物加入到二噁烷(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)中。将反应用氮气脱气，然后加热至120℃，保持30分钟。混合物在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之间分配，过滤以除去固体。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用0.5％～3.0％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例66E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例66D代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d1H)，7.52-7.40(m，3H)，7.40-7.31(m，2H)，7.27(s，1H)，6.95(d，1H)，4.96(d，2H)，3.93(ddd，3H)，3.75-3.64(m，1H)，3.59(dd，1H)，3.46-3.29(m，1H)，3.16(s，1H)，3.01(s，2H)，2.11(s，3H)，2.02(s，1H)，1.81-1.52(m，2H)，1.45(ddd，1H)，1.37-1.17(m，2H)。
实施例67
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例67A
(1-苯基环己基)甲醇
在0℃向1-苯基环己烷甲酸(1.32g)的四氢呋喃(30mL)溶液中，缓慢加入2M LiAlH4四氢呋喃溶液(6.46mL)。将所得混合物在室温搅拌过夜，并冷却至0℃。加入冰水以淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH水溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。
实施例67B
1-((1-苯基环己基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例67A代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例67C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-苯基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例67B代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例67D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例67C代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，2H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.61(d，1H)，7.39-7.51(m，4H)，7.32-7.39(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.14-7.24(m，3H)，6.87-6.94(m，2H)，4.92(s，2H)，4.11(s，2H)，3.85(t，2H)，2.98(t，2H)，2.13(s，2H)，1.51-1.65(m，4H)，1.42(s，1H)，1.16-1.33(m，3H)。
实施例68
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例68A
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁基酯
将实施例64B(100mg)溶于二氯甲烷(1mL)。加入二甲胺(2M，0.373mL)，并将溶液在室温搅拌15分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg)，并将溶液在室温搅拌16小时。在此时间后，加入更多的二甲胺(2M，0.373mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(38mg)，将溶液再搅拌16小时。粗物质然后在硅胶上用20％甲醇(二氯甲烷)进行纯化。
实施例68B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例68A代替实施例7E中的实施例7D，以分离出为单三氟乙酸盐的标题化合物，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(bs，1H)，9.57(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，1H)，7.71(d，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.51-7.32(m，8H)，6.95(d，1H)，5.37(s，2H)，4.95(s，2H)，4.25(d，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，2.71(s，3H)，2.70(s，3H)。
实施例69
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例69A
1-(3-甲烷磺酰基-苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-3-(甲基磺酰基)苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例69B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例69A代替实施例58B中的实施例58A，制得标题化合物。
实施例69C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例69B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.99(s，1H)，7.89-7.84(m，3H)，7.78(s，1H)，7.72(d，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.56-7.37(m，4H)，6.96(d，1H)，5.47(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.20(s，3H)，3.00(t，2H)。
实施例70
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例70A
2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)二氢异吲哚-1，3-二酮
将5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(5g)在二噁烷(80mL)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中形成泥浆，然后加入邻苯二甲酸酐(6g)，并将反应在120℃加热4天。将反应冷却和浓缩。粗产物用异丙醚/乙醇1/1(30mL)研磨，得到标题化合物。
实施例70B
2-(1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-基)二氢异吲哚-1，3-二酮
将实施例70A(4.5g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(77mL)，然后加入(溴甲基)环己烷(4.0g)，接着加入95％氢化钠(0.6g)。反应在70℃加热2小时。然后冷却反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，将合并后的水层用乙酸乙酯反萃取。合并后的有机层经Na2SO4干燥。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法用0-4％乙酸乙酯/二氯甲烷纯化，得到标题化合物和3-环丙基异构体的混合物。
实施例70C
1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-胺
将实施例70B(1.4g)溶于乙醇(70mL)，然后加入水合肼(1.1mL)，反应在回流下加热40分钟。然后将反应冷却并过滤，将滤液浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法，使用0.5-2.0％甲醇/二氯甲烷，分离出标题化合物。
实施例70D
1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑
将实施例70C(415mg)溶于四氢呋喃(12mL)，然后加入亚硝酸异戊酯(774mg)，并将反应在60℃加热过夜。然后将反应冷却，浓缩，并通过柱色谱法在硅胶上用85/15己烷/乙酸乙酯进行纯化。
实施例70E
4-溴-1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑
通过用实施例70D代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例70F
1-(环己基甲基)-5-环丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
除了粗产物通过柱色谱法在硅胶上用5-12％乙酸乙酯/己烷进行纯化之外，通过用实施例70E代替实施例84D中的实施例84C，制得标题化合物。
实施例70G
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例70F代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例70H
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例70G代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(br s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.54(d，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，2H)，7.22(s，1H)，6.93(d，1H)，4.96(s，2H)，3.97(d，2H)，3.89(t，2H)，3.01(t，2H)，1.60-1.69(m，7H)，1.16(m，3H)，0.98(m，2H)，0.79(m，2H)，0.25(m，2H)。
实施例71
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例71A
1-(3，5-二叔丁基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用1-(溴甲基)-3，5-二叔丁基苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例71B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例71A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例71C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3，5-二叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例71B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61(d，1H)，7.58(s，1H)，7.48(m，1H)，7.43(d，1H)，7.36(t，2H)，7.29(m，1H)，7.05(d，2H)，6.94(d，1H)，5.29(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，1.24(s，18H)。
实施例72
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例72A
4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡唑-1-基甲基]-苯磺酰基}-吗啉
通过用1-(溴甲基)-2-(苯基磺酰基甲基)苯代替实施例4B中的实施例4A，制得标题化合物。
实施例72B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例72A代替实施例58B中的实施例58A，制得标题化合物。
实施例72C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例72B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.87(d，1H)，7.80(d，1H)，7.74(d，1H)，7.65-7.52(m，5H)，7.51-7.32(m，5H)，6.97(d，1H)，5.74(s，2H)，4.96(s，2H)，3.88(t，2H)，3.64(m，4H)，3.26(m，4H)，3.00(t，2H)。
实施例73
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例73A
(4，4-二氟环己基)甲醇
在0℃向4，4-二氟环己烷甲酸乙酯(1.000g)的二乙醚(5mL)溶液中，加入氢化铝锂(1.0M的四氢呋喃溶液)(6.24mL)。让反应升温至室温并搅拌2小时。将反应冷却至0℃，并用水(0.24mL)淬火。加入15％NaOH水溶液(0.24mL)，接着加入更多的水(0.72mL)。将反应搅拌1小时，加入硫酸镁。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例73B
1-((4，4-二氟环己基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例73A代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例73C
4-溴-1-((4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
将实施例73B(0.795g)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-40℃。加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，2.98mL)，并将反应搅拌1小时，然后加入CH3I(0.298mL)，将反应升温至0℃。反应用乙酸乙酯(25mL)稀释，并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将合并后的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将剩余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.777g)。1小时后，将反应用乙酸乙酯(75mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例73D
1-((4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例73C代替实施例84D中的实施例84C，制得标题化合物。
实施例73E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((4，4-二氟环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例73D代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例73F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例73E代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56-7.40(m，3H)，7.36(ddd，2H)，7.28(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.09-3.81(m，4H)，3.02(d，2H)，2.11(s，3H)，1.79(m，7H)，1.25(d，2H)。
实施例74
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例74A
(1-(三氟甲基)环己基)甲醇
通过用1-三氟甲基环己烷甲酸代替实施例67A中的1-苯基环己烷甲酸，制得标题化合物。
实施例74B
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例74A代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例74C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例74B代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例74D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例74C代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，2H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.36(t，2H)，6.94(d，1H)，4.95(s，2H)，4.42(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，1.46-1.73(m，9H)，1.17-1.32(m，1H)。
实施例75
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例75A
1-二苯甲基-4-溴-1H-吡唑
在60℃将4-溴-1H-吡唑(0.294g)、(溴亚甲基)二苯(0.494g)和三乙胺(0.418mL)在四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌24小时。将反应混合物浓缩，并通过色谱法在硅胶上用0-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物。
实施例75B
3-(1-二苯甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例30A(100mg)、实施例75A(77mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.47mg)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(phosphaadamantane)(7.16mg)和磷酸钾(104mg)于四氢呋喃(1.5mL)和水(0.500mL)中的悬浮液在微波条件(Biotage)下80℃加热30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层分离，干燥并通过色谱法在硅胶上用10-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物。
实施例75C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
将实施例75B(30mg)和氢氧化锂(2mg)在四氢呋喃和甲醇(2∶1，1mL)中的悬浮液在60℃加热16小时。将反应混合物用HCl(0.2mL，1M)淬火，浓缩，并通过色谱法在硅胶上使用0-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.14(s，1H)，12.87(s，1H)，8.04(d，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，1H)，7.73(d，1H)，7.66(s，1H)，7.61(d，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.29-7.40(m，5H)，7.19(d，4H)，6.93(t，2H)，4.94(s，2H)，3.94(s，1H)，3.86(t，2H)，2.99(t，1H)。
实施例76
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例76A
4-(2-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)吗啉
通过用4-溴-1H-吡唑代替实施例34A中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用(2-吗啉代苯基)甲醇代替(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例76B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-吗啉代苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例76A代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例76C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例76B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(d，1H)，7.57(s，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.36(t，2H)，7.24-7.32(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.02-7.10(m，1H)，6.94(d，1H)，6.86-6.92(m，1H)，5.41(s，2H)，4.94(s，2H)，3.87(t，2H)，3.72-3.78(m，4H)，3.00(t，2H)，2.78-2.86(m，4H)。
实施例77
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例77A
1-(3，3-二甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑
向冷却至-78℃的1-苄基-1H-吡唑(0.653g)的四氢呋喃(5mL)溶液中，滴加1.6M正丁基锂(2.84mL)。将反应混合物搅拌60分钟，加入2-氯-1，1-二甲氧基乙烷(0.517mL)，并继续搅拌3小时。让反应混合物缓慢升温至室温，用水淬灭，用乙醚萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将产物通过色谱法在硅胶上用0-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物。
实施例77B
4-溴-1-(3，3-二甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑
通过用实施例77A代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例77C
3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙醛
将实施例77B(0.34g)和盐酸(2mL)在四氢呋喃(3.5mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩，再溶于二氯甲烷，经硫酸镁干燥，过滤，并未经纯化用于下一步骤。
实施例77D
4-(3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙基)吗啉
将实施例77C(150mg)、吗啉(0.117mL)、乙酸(0.062mL)和固体支持的MP-CNBH3(Argonaut Technologies，885mg，2.63mmol/g)在二氯甲烷(4mL)和甲醇(2mL)中的悬浮液在室温下振荡18小时。将反应混合物过滤，浓缩并通过RP HPLC(30-100％CH3CN/水/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。
实施例77E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-吗啉代-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例30A(100mg)、实施例77D(50mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(24mg)和磷酸钾(104mg)于四氢呋喃(3mL)和水(1.5mL)中的悬浮液在微波条件(Biotage)下140℃加热5分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离，并通过色谱法在硅胶上用10-60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物。
实施例77F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例77E代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，9.65(s，1H)，8.04(d，1H)，7.97(s，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.42(t，1H)，7.29-7.39(m，7H)，6.95(d，1H)，5.57(dd，1H)，4.95(s，2H)，3.96(d，4H)，3.82-3.90(m，2H)，3.60(t，2H)，3.46(d，2H)，3.04-3.17(m，4H)，3.00(t，2H)，2.76-2.93(m，2H)。
实施例78
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例78A
4-((4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
通过用4-溴-1H-吡唑代替实施例34A中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯代替(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例78B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例78A代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例78C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例78B代替实施例75C中的实施例75B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.58-13.32(m，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.76(s，1H)，7.69(d，1H)，7.61(d，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.36(t，2H)，6.93(d，1H)，4.94(s，2H)，3.80-4.04(m，4H)，3.00(t，2H)，2.69(d，2H)，1.86-2.02(m，1H)，1.45(d，2H)，1.37(s，9H)，0.93-1.14(m，2H)。
实施例79
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例79A
1-(2-(苄基氧基)苄基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
通过用3-甲基-4-碘代吡唑代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用1-(苄基氧基)-2-(溴甲基)苯代替实施例4A，制得标题化合物。
实施例79B
2-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯酚
在20mL的圆底烧瓶中，将实施例79A(0.65g)加入到二氯甲烷(5mL)中，以得到溶液。将溶液冷却至0℃，缓慢加入三溴化硼(1.7mL，1M的己烷溶液)。在室温搅拌4小时后，缓慢加入甲醇(10mL)。除去溶剂，将剩余物吸收于二氯甲烷中，并通过快速色谱法(Varian，Superflash SF25-40g柱)纯化，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例79C
将实施例79B(0.05g)、2-(吗啉代)乙醇(0.03g)、偶氮二甲酸二叔丁基酯(0.06g)和三苯基膦(0.1g)在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速色谱法(Varian，Superflash SF25-40g柱)纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例79D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-(2-(2-吗啉代乙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例79C代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例79E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例79D代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，9.84(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.57(m，2H)，7.36(m，6H)，7.08(d，1H)，6.94(m，2H)，6.66(d，1H)，5.32(s，2H)，4.96(s，2H)，4.39(m，2H)，4.01(m，2H)，3.89(t，2H)，3.25(m，2H)，3.01(t，2H)，2.07(d，3H)。
实施例80
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例80A
(2-(二甲基氨基)苯基)甲醇
在250mL的圆底烧瓶中，将(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇(1g)和多聚甲醛(2.5g)加入到乙酸(150mL)，以得到悬浮液。缓慢地加入氰基硼氢化钠(2.6g)。混合物在室温搅拌过夜。在溶剂浓缩后，加入水和乙酸乙酯(1∶1，100mL)。分离后，将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并后的有机层用水(3×50mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将剩余物吸收于CH2Cl2中，产物经快速色谱法(Varian，Superflash SF40-80g柱)纯化，用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例80B
2-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)-N，N-二甲基苯胺
通过用4-碘吡唑代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用实施例80A代替实施例4A，制得标题化合物。
实施例80C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(二甲基氨基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例80B代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例80D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例80C代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.89(s，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(m，2H)，7.37(m，6H)，7.03(m，1H)，6.94(d，1H)，6.85(d，1H)，5.42(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，2.71(s，6H)。
实施例81
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例81A
4-(3-(2-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)丙基)吗啉
通过用3-吗啉代丙-1-醇代替实施例79C中的2-吗啉代乙醇，制得标题化合物。
实施例81B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-(2-(3-吗啉代丙氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例81A代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例81C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例81B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.44(m，9H)，6.95(m，3H)，6.60(d，1H)，5.29(s，2H)，4.96(s，2H)，4.12(t，2H)，3.95(m，4H)，3.57(m，4H)，3.36(m，2H)，3.07(m，4H)，2.17(m，2H)，2.07(s，3H)。
实施例82
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例82A
(1-甲基环己基)甲醇
通过用1-甲基环己烷甲酸代替实施例73A中的4，4-二氟环己烷甲酸乙酯，制得标题化合物。
实施例82B
1-((1-甲基环己基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例82A代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例82C
4-溴-5-甲基-1-((1-甲基环己基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例82B代替实施例63B中的实施例63A，然后用该产物代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例82D
5-甲基-1-((1-甲基环己基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例82C代替实施例63D中的实施例63C，制得标题化合物。
实施例82E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((1-甲基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例1D(0.240g)、实施例82D(0.135g)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.012g)、磷酸钾(0.315g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.022g)的混合物加入到N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)、二噁烷(0.4mL)和水(0.2mL)中。将反应用氮气脱气，密封，并加热至110℃。3小时后，将反应冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将反应经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。经30分钟用5％～45％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例82F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例82E代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.85(dt，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.01(d，1H)，5.17(s，2H)，3.89(m，4H)，3.12(s，2H)，2.09(s，3H)，1.49(m，10H)，0.96(s，3H)。
实施例83
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例83A
4，4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃向经己烷洗涤的NaH(17g)的二氯甲烷(700mL)悬浮液中，逐滴加入5，5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮(38.5g)。搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，加入三氟乙酸酐(40mL)。将反应混合物升温至室温并搅拌24小时。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到标题化合物。
实施例83B
2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯甲酸甲酯
将实施例83A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24g)、CsF(64g)和四(三苯基膦)钯(0)(2g)在2∶1二甲氧基乙烷/甲醇(600mL)中加热至70℃，保持24小时。将混合物浓缩。加入二乙醚(4×200mL)，并将该混合物过滤。将合并的醚溶液浓缩，得到标题化合物。
实施例83C
(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
向LiBH4(13g)、实施例83B(53.8g)和乙醚(400mL)的混合物中，通过注射器慢慢地加入甲醇(25mL)。将混合物在室温搅拌24小时。在冰浴冷却下将反应用1N HCl淬火。混合物用水稀释并用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗产物在硅胶上用0-30％乙酸乙酯/己烷进行纯化。
实施例83D
1-[2-(4-氯-苯基)-4，4-二甲基-环己-1-烯基甲基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(340mg)和实施例83C(400mg)溶于甲苯(12mL)。加入氰基亚甲基三丁基膦(462mg)，并将溶液在室温混合16小时。将溶液浓缩，并在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷进行纯化。
实施例83E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例83D代替实施例58B中的实施例58A，制得标题化合物。
实施例83F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例83E代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，8.05(d，1H)，7.80(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.51-7.31(m，10H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.53(s，2H)，3.87(t，2H)，3.00(t，2H)，2.05(bs，2H)，1.88(t，2H)，1.36(t，2H)，0.92(s，6H)。
实施例84
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例84A
1-(环己基甲基)-1H-吡唑
通过用(溴甲基)环己烷代替实施例63A中的(溴甲基)环戊烷，制得标题化合物。
实施例84B
1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑
通过用实施例84A代替实施例63B中的实施例63A和用乙基碘代替碘甲烷，制得标题化合物。
实施例84C
4-溴-1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑
通过用实施例84B代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例84D
1-(环己基甲基)-5-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
将实施例84C(225mg)放入烧瓶中，并用N2脱气。加入四氢呋喃(3mL)和甲苯(2mL)，并将溶液冷却至-78℃。加入硼酸三异丙酯(0.23mL)，随后经5分钟滴加正丁基锂(2.3M，在己烷中，0.6mL)。将混合物在-78℃搅拌10分钟，经2分钟加入频哪醇(135mg)的四氢呋喃(1mL)的脱气溶液。在-78℃下搅拌10分钟后，将反应升温至室温并搅拌1小时。然后加入水(0.07mL)，将混合物搅拌2小时。将粗反应混合物浓缩至干，得到标题化合物。
实施例84E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例84D代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例84F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例84E代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，1H)，12.61-12.90(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.41-7.51(m，3H)，7.32-7.40(m，2H)，7.21(s，1H)，6.93(d，1H)，4.95(s，2H)，3.88(t，2H)，3.83(d，2H)，3.01(t，2H)，2.54(q，2H)，1.76-1.93(m，1H)，1.58-1.72(m，3H)，1.52(d，2H)，1.08-1.25(m，3H)，0.96(t，3H)，0.89-1.05(m，2H)。
实施例85
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例85A
1-(((1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-1H-吡唑
通过用((1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例85B
1-(((1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例85A代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例85C
4-溴-1-(((1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例85B代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例85D
1-(((1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例85C代替实施例84D中的实施例84C，制得标题化合物。
实施例85E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(((1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例85D代替实施例82E中的实施例82D，制得标题化合物。
实施例85F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，5R)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例85E代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，12.77(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.47(m，3H)，7.35(m，2H)，7.25(s，1H)，6.94(d，1H)，4.95(s，2H)，3.89(d，2H)，3.84(d，2H)，3.01(t，2H)，2.49(m，1H)，2.08(s，3H)，2.04(m，1H)，1.84(m，1H)，1.73(m，2H)，1.60(t，1H)，1.51(m，1H)，1.41(d，1H)，1.35(m，1H)，1.15(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例86
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例86A
1-(((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-1H-吡唑
通过用((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例86B
1-(((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例86A代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例86C
4-溴-1-(((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例86B代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例86D
1-(((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例86C代替实施例84D中的实施例84C，制得标题化合物。
实施例86E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
在反应容器中装入实施例1D(200mg)、实施例86D(183mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.30mg)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(10.34mg)和K3PO4(263mg)，将容器用隔膜密封，并用N2冲洗。将二噁烷(1mL)和水(1.000mL)的鼓泡混合物加入到脱气的反应物中，并将混合物加热至110℃，保持5小时。反应混合物在水(15mL)和乙酸乙酯(3×20mL)之间分配。将合并后的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。标题化合物经快速色谱法(梯度为0至50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
实施例86F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例85E代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，12.56-13.01(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.40-7.52(m，3H)，7.30-7.40(m，2H)，7.26(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，3.91-4.09(m，2H)，3.89(t，2H)，3.01(t，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.21-2.36(m，1H)，2.11(s，3H)，1.68-1.98(m，5H)，1.54(s，1H)，1.17(s，3H)，1.11(s，3H)，0.85(d，1H)。
实施例87
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例87A
(1-异丁基环己基)甲醇
在-78℃向二异丙基氨基锂(2.0M，7.74mL)的溶液中，逐滴加入环己烷甲酸甲酯(2.0g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。搅拌30分钟后，逐滴加入1-碘-2-甲基丙烷(1.956mL)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。让反应升温至室温并搅拌过夜。将反应用1N HCl(25mL)淬火，用水(25mL)稀释，并萃取到二乙醚(50mL)中。乙醚层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将剩余物溶于二乙醚(25mL)，逐滴加入氢化铝锂(1.0M的四氢呋喃溶液，16.88mL)。搅拌过夜后，将反应用水(0.65mL)、15％NaOH水溶液(0.65mL)、更多的水(1.95mL)淬灭，然后加入硫酸镁，过滤并浓缩反应。将剩余物加载到硅胶上，并用3％～20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例87B
1-((1-异丁基环己基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例87A代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例87C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
在微波反应器中，将实施例1D(0.150g)、实施例87B(0.119g)、双(三苯基膦)二氯化钯(0.019g)和碳酸铯(0.259g)在N，N-二甲基甲酰胺(0.45mL)、二噁烷(0.3mL)和水(0.15mL)中一起在120℃搅拌15分钟。将反应物加载到硅胶上，并用5％～50％的梯度洗脱。收集相应的酯，用二氯甲烷(0.5mL)和TFA(0.5mL)处理并搅拌过夜。将反应物浓缩，加载到硅胶上，并用0.25％～2.5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.19-12.64(m，2H)，8.08-8.00(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.66-7.57(m，1H)，7.54(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.37(d，3H)，6.94(d，1H)，4.94(s，2H)，4.03(s，2H)，3.87(s，2H)，3.00(s，2H)，1.90-1.68(m，1H)，1.28(m，10H)，1.19-1.09(m，2H)，0.91(d，6H)。
实施例88
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例88A
1-(2-甲氧基乙基)环己烷甲酸甲酯
向二异丙基氨基锂(2.0M，20mL)在四氢呋喃(20mL)的冷却(-78℃)溶液中，加入于四氢呋喃(30mL)中的环己烷甲酸甲酯(5.0g)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(5.86g)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物搅拌过夜，让温度升温至室温。将混合物用NH4Cl水溶液淬火，并用乙酸乙酯(200mL)萃取，用水(3×)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，将其未经进一步纯化用于下一反应。
实施例88B
(1-(2-甲氧基乙基)环己基)甲醇
将实施例88A(7.0g)的二乙醚(30mL)溶液逐滴加入到LiAlH4(1.32g)的二乙醚(50mL)悬浮液中。一旦滴加完成后，将混合物回流90分钟。然后冷却至0℃，慢慢加入2N NaOH(50mL)。一旦半固体出现在烧瓶的底部，加入乙酸乙酯(300mL)，并将混合物剧烈搅拌30分钟。轻轻倒出顶部透明层，将更多的乙酸乙酯(200mL)加入到该混合物中，再搅拌15分钟。轻轻倒出顶部有机层，并与以前的合并。将合并后的有机层用2N NaOH水溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例88C
1-((1-(2-甲氧基乙基)环己基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例88B代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例88D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
向实施例1D(162mg)和实施例88C(100mg)于二噁烷(9mL)的混合物中，加入四(三苯基膦)钯(0)(17mg)和饱和NaHCO3(3mL)水溶液。将混合物用氩气冲洗，并在BiotageInitiator微波反应器中120℃搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，将其装载在硅胶柱体中，用20％乙酸乙酯/二氯甲炕洗脱，得到产物，将其溶解在二氯甲烷(3mL)和TFA(3mL)中，并搅拌过夜。蒸发溶剂后，将剩余物装载在硅胶柱体中，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到纯酸。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.72(s，2H)，7.68(s，1H)，7.61(d，2H)，7.54(m，2H)，7.43(m，6H)，6.94(d，2H)，4.94(s，3H)，4.01(s，2H)，3.87(t，2H)，3.39(t，2H)，3.21(m，2H)，3.00(t，2H)，1.38(m，12H)。
实施例89
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例89A
4-碘-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用2-甲氧基乙醇代替实施例79C中的2-吗啉代乙醇，制得标题化合物。
实施例89B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例89A代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例89C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例89B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.48(m，3H)，7.35(m，3H)，7.24(m，1H)，7.03(d，1H)，6.96(d，1H)，6.87(t，1H)，6.69(t，1H)，5.22(s，2H)，4.96(s，2H)，4.15(m，2H)，3.89(t，2H)，3.69(m，2H)，3.32(s，3H)，3.02(t，2H)，2.10(s，3H)。
实施例90
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例90A
1-((1-(2-甲氧基乙基)环己基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例88B代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例90B
1-((1-(2-甲氧基乙基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例90A代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例90C
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例90B代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例90D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
首先通过用实施例90C代替实施例77E中的实施例77D，然后用该反应的产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.40(m，8H)，7.29(s，1H)，6.96(d，2H)，4.95(s，2H)，3.88(m，4H)，3.37(t，2H)，3.21(s，3H)，3.00(t，2H)，2.11(s，3H)，1.59(t，2H)，1.34(m，10H)。
实施例91
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例91A
1-((1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-1H-吡唑
通过用(1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例91B
1-((1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例91A代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例91C
1-((1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例91B代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例91D
1-((1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例91C代替实施例84D中的实施例84C，制得标题化合物。
实施例91E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例91D代替实施例86E中的实施例86D，制得标题化合物。
实施例91F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1R，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例91E代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，12.56-13.05(br s，1H)，7.79(d，1H)8.04(d，1H)，7.61(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.27(s，1H)，6.95(d，1H)，6.25(dd，1H)，6.08(dd，1H)，4.95(s，2H)，3.89(t，2H)，3.76(dd，1H)，3.64(dd，1H)，3.01(t，2H)，2.79(m，1H)，2.63(m，1H)，2.54-2.59(m，1H)，2.11(s，3H)，1.75-1.85(m，1H)，1.33(dd，1H)，1.20-1.26(m，1H)，0.59-0.67(m，1H)。
实施例92
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，3-二甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例92A
(3，3-二甲基环己基)甲醇
在0℃向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(triphenylphosphonium chloride)(3.26g)于四氢呋喃(20mL)的悬浮液中，逐滴加入正丁基锂(2.5M，5.94mL)。将反应搅拌15分钟，然后逐滴加入3，3-二甲基环己酮(1.000g)的四氢呋喃(3mL)溶液。加完后，将反应升温至室温并搅拌2小时。将反应用二乙醚(50mL)稀释，用1N HCl水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用1％～5％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到乙烯醚。将该物质溶解于四氢呋喃(25mL)中，加入HCl(27.7mL)并搅拌过夜。将反应用二乙醚(50mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥和浓缩。将剩余物溶解在甲醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.090g)，并将混合物搅拌1小时。将反应用二乙醚(50mL)稀释，用1M HCl水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。合并后的有机层经硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用5％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例92B
1-((3，3-二甲基环己基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例92A代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例92C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((3，3-二甲基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例92B代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例92D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，3-二甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例92C代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.74(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.44-7.32(m，3H)，6.94(d，1H)，4.94(s，2H)，3.92-3.81(m，4H)，3.00(t，2H)，1.95(s，1H)，1.58-0.91(m，6H)，0.85(m，6H)，0.79(d，2H)。
实施例93
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例93A
1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑
通过用1-溴-2-甲氧基乙烷代替实施例77A中的2-氯-1，1-二甲氧基乙烷，制得标题化合物。
实施例93B
4-碘-1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑
通过用实施例93A代替实施例66C中的实施例66B，制得标题化合物。
实施例93C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例93B代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例93D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例93C代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.98(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.58(s，1H)，7.47(t，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.25-7.39(m，7H)，6.94(d，1H)，5.51(dd，1H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，3.09-3.24(m，5H)，2.99(t，2H)，2.53-2.62(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)。
实施例94
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例94A
1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑
通过用1-溴-3-甲氧基丙烷代替实施例77A中的2-氯-1，1-二甲氧基乙烷，制得标题化合物。
实施例94B
4-碘-1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑
通过用实施例94A代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例94C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例94B代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例94D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例94C代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.96(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.57(s，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.21-7.39(m，7H)，6.93(d，1H)，5.41(dd，1H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，3.31(t，2H)，3.18(s，3H)，2.24-2.40(m，1H)，2.03-2.19(m，1H)。1.27-1.47(m，2H)。
实施例95
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例95A
2-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
通过用碳酸二甲酯代替实施例77A中的2-氯-1，1-二甲氧基乙烷，制得标题化合物。
实施例95B
3-溴-2-苯基-2-(1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯
通过用实施例95A代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例95C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例95B代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例95D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例95C代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.04(d，1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.64(s，1H)，7.61(d，1H)，7.31-7.51(m，9H)，6.93(d，1H)，6.52(s，1H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，3.71(s，3H)，2.99(t，2H)。
实施例96
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例96A
1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑
通过用环己基甲基溴代替实施例77A中的2-氯-1，1-二甲氧基乙烷，制得标题化合物。
实施例96B
1-(2-环己基-1-苯基乙基)-3-碘-1H-吡唑
通过用实施例96A代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例96C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例96B代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例96D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例96C代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.99(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.56(s，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.22-7.40(m，7H)，6.94(d，1H)，5.51(dd，1H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，2.99(t，2H)，2.15-2.32(m，1H)，1.85-1.99(m，1H)，1.80(d，1H)，1.48-1.71(m，4H)，0.86-1.14(m，6H)。
实施例97
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例97A
1-(3-甲氧基丙基)环己烷甲酸甲酯
向二异丙基氨基锂(2.0M，12mL)在四氢呋喃(10mL)的冷却(-78℃)溶液中，加入于四氢呋喃(10mL)中的环己烷甲酸甲酯(1.42g)。混合物在-78℃搅拌30分钟，将1-溴-3-甲氧基丙烷(1.73g)的四氢呋喃(10mL)溶液加入到该混合物中。将混合物搅拌过夜，让温度升温至室温。将混合物用NH4Cl水溶液淬火，用乙酸乙酯(200mL)萃取，用水(3×)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，将其未经进一步纯化用于下一反应。
实施例97B
(1-(3-甲氧基丙基)环己基)甲醇
将实施例97A(2.14g)的二乙醚(10mL)的溶液逐滴加入到LiAlH4(0.380g)的二乙醚(20mL)悬浮液中。一旦加入完成，将混合物回流90分钟，然后冷却至0℃。然后缓慢地加入NaOH(2N的水溶液，50mL)。混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例97C
1-((1-(3-甲氧基丙基)环己基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例97B代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例97D
1-((1-(3-甲氧基丙基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例97C代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例97E
4-溴-1-((1-(3-甲氧基丙基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例97D代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例97F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
首先通过用实施例97E代替实施例86E中的实施例86D，然后用该反应的产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.70(m，1H)，7.61(d，1H)，7.41(m，6H)，7.28(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，3H)，3.88(m，4H)，3.27(t，2H)，3.02(m，2H)，2.10(s，3H)，1.30(m，14H)。
实施例98
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例98A
4-碘-5-甲基-1-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)-1H-吡唑
通过用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇代替实施例79C中的2-吗啉代乙醇，制得标题化合物。
实施例98B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
首先通过用实施例98A代替实施例77E中的实施例77D，然后用该反应的产品代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.48(m，3H)，7.36(m，3H)，7.22(t，1H)，6.97(t，2H)，6.82(t，1H)，6.47(d，1H)，5.26(s，2H)，4.96(s，2H)，3.41(m，4H)，3.01(t，2H)，2.06(s，3H)，0.94(s，3H)。
实施例99
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例99A
4-碘-5-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苄基)-1H-吡唑
通过用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替实施例79C中的2-吗啉代乙醇，制得标题化合物。
实施例99B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例99A代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例99C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例99B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.03(d，1H)，7.78(d，1H)，7.61(d，1H)，7.42(m，6H)，7.24(t，1H)，6.98(m，2H)，6.85(t，1H)，6.61(d，1H)，5.23(s，2H)，4.95(s，2H)，3.87(m，7H)，3.32(t，2H)，3.02(t，2H)，2.08(s，3H)，1.69(m，2H)，1.36(m，2H)。
实施例100
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例100A
1-(2-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苄基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
通过用(1，4-二噁烷-2-基)甲醇代替实施例79C中的2-吗啉代乙醇，制得标题化合物。
实施例100B
3-(1-(2-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例100A代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例100C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例100B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.42(m，6H)，7.24(t，1H)，6.99(m，2H)，6.87(t，1H)，6.65(d，1H)，5.23(s，2H)，4.96(m，2H)，4.02(m，2H)，3.83(m，5H)，3.65(m，2H)，3.46(m，2H)，3.01(t，2H)，2.10(s，3H)。
实施例101
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例101A
1-氧杂螺[2.5]辛烷
向三甲基碘化锍(35.7g)的无水DMSO(300mL)的溶液中，搅拌下加入环己酮(9.82g)。将混合物置于N2气氛下，缓慢加入叔丁醇钾(16.83g)的无水DMSO(200mL)溶液。将所得溶液在室温N2下搅拌16小时。将反应混合物通过加入水(600mL)淬灭，并用二乙醚(3×200mL)萃取。将合并后的有机层用水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。
实施例101B
1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己醇
向4-碘-5-甲基-1H-吡唑(2.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，加入实施例101A(3.1g)和Cs2CO3(5.34g)。将混合物在Biotage Initiator微波反应器中120℃搅拌5分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将混合物过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其装在120g硅胶柱上，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例101C
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
向实施例101B(260mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中，加入NaH(97mg)。混合物搅拌30分钟。将1-溴-2-甲氧基乙烷(564mg)加入到混合物中，并搅拌混合物3小时。然后将混合物回流搅拌2小时。将六甲基磷酰胺(5mL)和额外的NaH(200mg)加入到该混合物中，并将混合物回流搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂后，将剩余物装在40g柱上，用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例101D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
首先通过用实施例101C代替实施例77E中的实施例77D，然后用该反应的产品代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.40(m，6H)，7.28(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，3H)，4.05(s，2H)，3.89(t，2H)，3.46(m，4H)，3.25(m，3H)，3.01(t，2H)，2.14(m，3H)，1.33(m，10H)。
实施例102
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸实施例102A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-苯氧基苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用4-苯氧基苯基硼酸代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例102B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例102A代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.66(d，1H)，7.62(d，1H)，7.31-7.50(m，8H)，7.15(t，1H)，6.97-7.05(m，5H)，4.98(s，2H)，3.91(t，2H)，3.02(t，2H)。
实施例103
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
实施例103A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-苯氧基苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用3-苯氧基苯基硼酸代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例103B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例103A代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.66(d，1H)，7.62(d，1H)，7.33-7.50(m，7H)，7.08-7.17(m，2H)，7.03(d，2H)，6.90-6.99(m，3H)，4.98(s，2H)，3.90(t，2H)，3.01(t，2H)。
实施例104
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
实施例104A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
通过用3-溴-6-氯吡啶甲酸甲酯代替实施例1D中的3-溴-6-氯吡啶甲酸叔丁基酯，制得标题化合物。
实施例104B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-(4-硝基苯氧基)苯基)吡啶甲酸酯
通过用实施例104A代替实施例1E中的实施例1D和用3-(4-硝基苯氧基)苯基硼酸代替1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例104C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
向环境中的实施例104B(75mg)的四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)的溶液中，加入LiOHH2O(13mg)。将反应搅拌过夜，用2mL水和2mL乙酸乙酯稀释，并用10％HCl水溶液酸化至pH～3。分离各层，将水层用另外的乙酸乙酯(2×8mL)萃取。将合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.26(m，2H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.71(d，1H)，7.62(d，1H)，7.43(m，5H)，7.26(d，1H)，7.14(m，4H)，7.00(d，1H)，4.99(s，2H)，3.91(t，2H)，3.01(t，2H)。
实施例105
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
实施例105A
2-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(0.23g)、乙酸铜(II)(0.19g)、三乙胺(0.218g)和4-氯苯基硼酸(0.237g)在室温下搅拌过夜。将固体滤出，并在减压下除去溶剂。将粗产物通过快速色谱法(Varian，Superflash SF25-40g柱)纯化，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例105B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-(4-氯苯氧基)苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例105A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例105C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例105B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.64(m，2H)，7.41(m，7H)，7.05(m，6H)，4.98(s，2H)，3.90(t，2H)，3.01(t，2H)。
实施例106
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苄基苯基)吡啶-2-甲酸实施例106A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-苄基苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用3-苄基苯基硼酸代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例106B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苄基苯基)吡啶-2-甲酸通过用实施例106A代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.87(s，2H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.62(d，2H)，7.41-7.50(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.20-7.31(m，6H)，7.12-7.19(m，3H)，6.98(d，1H)，4.98(s，2H)，3.86-3.96(m，4H)，3.01(t，2H)。
实施例107
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
实施例107A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-氯-2-甲基苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用3-氯-2-甲基苯基硼酸代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例107B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(3-(环己基甲基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例107A(60mg)、二环己基(2′，6′-二异丙氧基联苯-2-基)膦(RuPhos，4.58mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.25mg)在四氢呋喃(0.5mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的混合物在室温搅拌5分钟，同时向反应混合物中通入N2起泡。在室温下向此溶液中加入0.5M(环己基甲基)溴化锌(II)(0.393mL)。将密封管中的反应混合物在预热的油浴中于100℃加热过夜，然后冷却。反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷层用水洗涤并浓缩。剩余物通过快速色谱纯化，用含5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例107C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例107B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.42-7.49(m，3H)，7.32-7.40(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，6.97(d，1H)，6.84(dd，1H)，4.98(d，2H)，3.92(t，2H)，3.03(t，2H)，1.97(s，3H)，1.40-1.70(m，7H)，0.91-1.26(m，6H)。
实施例108
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
实施例108A
4-溴-1-甲基-2-苯氧基苯
将5-溴-2-甲基苯酚(1.0g)、苯基硼酸(1.30g)、Cu(OAc)2(0.97g)、和三乙胺(2.98mL)在二氯甲烷(50mL)中的混合物搅拌4天。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M的NaOH水溶液洗涤4次，用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物在硅胶上用含2％乙酸乙酯的己烷，进行色谱分析，得到标题化合物。
实施例108B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例30A(172mg)、实施例108A(74mg)、和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg)于二噁烷(6mL)和2M Na2CO3水溶液(3mL)中的混合物在60℃搅拌18小时。混合物在硅胶上使用含2-20％乙酸乙酯的己烷进行色谱分析，得到标题化合物。
实施例108C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例108B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(br s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.25(dd，1H)，7.16(dd，1H)，7.06(m，2H)，6.95(d，1H)，6.91(d，1H)，6.87(m，2H)，4.96(s，2H)，3.88(t，2H)，2.99(t，2H)，2.16(s，3H)。
实施例109
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
实施例109A
2-溴-1-甲基-4-苯氧基苯
通过用3-溴-4-甲基苯酚代替实施例108A中的5-溴-2-甲基苯酚，制得标题化合物。
实施例109B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例109A代替实施例108B中的实施例108A，制得标题化合物。
实施例109C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例109B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.55(br s，1H)，12.00(br s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.45(dd，2H)，7.35(m，4H)，7.23(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.96(m，3H)，6.87(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.97(s，2H)，3.91(t，2H)，3.02(t，2H)，2.04(s，3H)。
实施例110
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
实施例110A
1-溴-2-甲基-3-苯氧基苯
通过用3-溴-2-甲基苯酚代替实施例108A中的5-溴-2-甲基苯酚，制得标题化合物。
实施例110B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例110A代替实施例108B中的实施例108A，制得标题化合物。
实施例110C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例110B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(br s，1H)，12.00(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(dd，2H)，7.34(m，4H)，7.24(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.06(t，1H)，7.01(dd，2H)，6.90(m，3H)，4.99(s，2H)，3.93(t，2H)，3.03(t，2H)，1.90(s，3H)。
实施例111
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
实施例111A
1-溴-2-甲基-4-苯氧基苯
通过用4-溴-3-甲基苯酚代替实施例108A中的5-溴-2-甲基苯酚，制得标题化合物。
实施例111B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例111A代替实施例108B中的实施例108A，制得标题化合物。
实施例111C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例111B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(br s，1H)，12.00(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，1H)，7.32-7.51(m，7H)，7.14(t，1H)，7.03(m，3H)，6.98(d，1H)，6.88(d，1H)，6.78(dd，1H)，4.98(s，2H)，3.92(t，2H)，3.03(t，2H)，1.91(s，3H)。
实施例112
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
实施例112A
1-溴-3-环己基甲氧基-2-甲基-苯
通过用环己基甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用3-溴-2-甲基苯酚代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例112B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
将实施例30A(125mg)、实施例112A(87mg)、反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(29mg)和碳酸铯(266mg)加到微波小瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.9mL)、1，4-二噁烷(0.6mL)、和水(0.3mL)。将小瓶置于微波反应器中，并经受120℃15分钟。然后将溶液加入到水中，用含30％乙酸乙酯的己烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤，浓缩，并在硅胶上用含30％乙酸乙酯的己烷进行纯化。
实施例112C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例112B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.89(d，1H)，7.63(d，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.08(t，1H)，6.98(d，1H)，6.86(d，1H)，6.62(d，1H)，4.98(s，2H)，3.92(t，2H)，3.77(d，2H)，3.03(t，2H)，1.90(s，3H)，1.88-1.62(m，6H)，1.31-1.03(m，5H)。
实施例113
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
实施例113A
1-溴-4-环己基氧基-2-甲基-苯
通过用环己醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用4-溴-3-甲基苯酚代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例113B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例113A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例113C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例113B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.34(m，5H)，6.97-6.89(m，2H)，6.79(dd，1H)，6.71(dd，1H)，4.97(s，2H)，4.30(m，1H)，3.91(t，2H)，3.02(t，2H)，2.02(s，3H)，1.97-1.85(m，2H)，1.78-1.62(m，2H)，1.58-1.20(m，6H)。
实施例114
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
实施例114A
1-溴-3-环己基氧基-2-甲基-苯
通过用环己醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用3-溴-2-甲基苯酚代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例114B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例114A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例114C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例114B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.32(m，5H)，7.07(t，1H)，6.97(d，1H)，6.91(d，1H)，6.61(d，1H)，4.98(s，2H)，4.33(m，1H)，3.92(t，2H)，3.03(t，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.89(s，3H)，1.77-1.63(m，2H)，1.57-1.26(m，6H)。
实施例115
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
实施例115A
1-溴-4-环己基甲氧基-2-甲基-苯
通过用环己基甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用4-溴-3-甲基苯酚代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例115B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例115A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例115C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例115B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.32(m，5H)，6.96(d，1H)，6.91(d，1H)，6.79(d，1H)，6.70(d，1H)，4.97(s，2H)，3.91(t，2H)，3.75(d，2H)，3.03(t，2H)，2.02(s，3H)，1.87-1.59(m，6H)，1.31-1.00(m，5H)。
实施例116
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
实施例116A
2-溴-6-(环己基氧基)苄腈
向环己醇(0.275g)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入氢化钠(60％，0.069g)。30分钟后，加入2-溴-6-氟苄腈(0.500g)，并将反应在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用3％～10％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例116B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
首先通过用实施例116A代替实施例112B中的实施例112A，然后用该反应的产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.79(s，2H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.51-7.31(m，4H)，7.21(d，1H)，7.04(d，1H)，6.87(d，1H)，5.03(s，2H)，4.59(s，1H)，3.97(d，2H)，3.04(s，2H)，1.91(s，2H)，1.71(s，2H)，1.62-1.26(m，6H)。
实施例117
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
实施例117A
1-溴-2-氯-3-(环己基氧基)苯
通过用环己醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用3-溴-2-氯苯酚代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例117B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸
首先通过用实施例117A代替实施例112B中的实施例112A，然后用该反应的产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.79(s，2H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.51-7.31(m，4H)，7.21(d，1H)，7.04(d，1H)，6.87(d，1H)，5.03(s，2H)，4.59(s，1H)，3.97(d，2H)，3.04(s，2H)，1.91(s，2H)，1.71(s，2H)，1.62-1.26(m，6H)。
实施例118
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氨基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
实施例118A
(3-溴-2-甲基-苯基)-环己基-胺
通过用环己酮代替实施例68A中的实施例64B和用3-溴-2-甲基苯胺代替二甲胺，制得标题化合物。
实施例118B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氨基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例118A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例118C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氨基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例118B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(bs，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，1H)，7.50-7.32(m，6H)，7.26-7.10(m，2H)，6.99(d，1H)，4.99(s，2H)，3.93(t，2H)，3.29(bs，1H)，3.03(t，2H)，2.08-1.83(m，2H)，1.96(bs，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.45-1.15(m，5H)。
实施例119
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸
实施例119A
1-溴-3-环己基氧基-2-氟-苯
通过用环己醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用3-溴-2-氟苯酚代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例119B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例119A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例119C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例119B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.51-7.32(m，5H)，7.15-6.99(m，2H)，6.80(td，1H)，5.00(s，2H)，4.32(m，1H)，3.94(t，2H)，3.02(t，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.58-1.22(m，6H)。
实施例120
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸
实施例120A
1-溴-3-环己基氧基-2-三氟甲基-苯
将环己醇(214mg)加入到N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，加入氢化钠(60％，在矿物油中，86mg)。将溶液在室温混合15分钟，此后加入1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯(400mg)。然后将溶液在100℃加热1小时。将溶液冷却，加入水中，并用二乙醚萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩，并在硅胶上用含5％乙酸乙酯的己烷进行纯化。
实施例120B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例120A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例120C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例120B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.50-7.32(m，6H)，7.22(d，1H)，6.99(d，1H)，6.64(d，1H)，4.99(s，2H)，4.57(m，1H)，3.94(t，2H)，3.03(t，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.78-1.63(m，2H)，1.60-1.18(m，6H)。
实施例121
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
实施例121A
1-溴-3-(3，3-二甲基-环己基氧基)-2-甲基-苯
通过用3，3-二甲基环己醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用3-溴-2-甲基苯酚代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例121B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例121A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例121C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例121B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.56-7.32(m，5H)，7.08(t，1H)，6.97(d，1H)，6.91(d，1H)，6.61(d，1H)，4.98(s，2H)，4.40(m，1H)，3.92(t，2H)，3.03(t，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.86(s，3H)，1.81-1.72(m，2H)，1.69-1.45(m，2H)，1.37-1.20(m，2H)，0.96(s，6H)。
实施例122
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例122A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-乙炔基吡啶甲酸叔丁基酯向50mL耐压烧瓶中，于四氢呋喃(18mL)中加入实施例1D(1.0g)、乙炔基三甲基硅烷(2.50mL)、和三乙胺(1.23mL)。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.124g)和CuI(0.034g)，将烧瓶用氮气冲洗并密封。将反应加热至85℃，保持36小时，冷却，过硅胶塞。在用二氯甲烷清洗硅胶后，将合并后的滤液通过旋转蒸发浓缩，然后吸收于四氢呋喃(20mL)中。在室温滴加四正丁基氟化铵(1M，在四氢呋喃中，1.48mL)。将反应搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液，将含水部分用二氯甲烷萃取三次。将合并后的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。剩余物通过正相快速柱色谱法(Analogix，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。
实施例122B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
向4mL小瓶中，在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和水(0.12mL)中加入实施例122A(30mg)、苄基溴(10.05mg)、和NaN3(4.58mg)。加入抗坏血酸钠(1.7mg)和硫酸铜(II)五水合物(0.733mg)，并将混合物于70℃加热过夜，冷却，通过正相快速柱色谱(Analogix，0-100％乙酸乙酯/己烷)进行色谱分析，得到标题化合物。
实施例122C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸
向10mL的圆底烧瓶中，在二氯甲烷(2.3mL)中加入实施例122B(150mg)。加入TFA(1.2mL)，将混合物搅拌2小时。在N2气流下除去挥发物。将剩余物置于高真空下1小时，然后通过正相快速柱色谱(Analogix，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.07(s，1H)，8.21(s，1H)，8.04(d，1H)，7.98(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.27(m，9H)，6.98(d，1H)，5.62(s，2H)，4.98(s，2H)，3.90(t，2H)，3.01(t，2H)。
实施例123
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
实施例123A
1-苄基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.1g)和苄基溴(1.35g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中用NaH(95％，0.5g)处理过夜。反应用冰水淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物。
实施例123B
1-苄基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在0℃向实施例123A(564mg)的丙酮(8mL)的溶液中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(600mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机层浓缩，剩余物通过快速色谱纯化，用50％二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例123C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例123B代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例123D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例123C代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.27-7.40(m，4H)，7.22(t，1H)，6.91-6.96(m，3H)，6.86(s，1H)，5.63(s，2H)，4.96(s，2H)，4.12(q，2H)，3.89(t，2H)，3.01(t，2H)，2.01(s，3H)，1.19(t，3H)。
实施例124
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
将实施例123D(30mg)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中用2N NaOH水溶液(3mL)处理过夜。将混合物用1M HCl水溶液酸化至pH为5，浓缩。剩余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.41-7.53(m，3H)，7.27-7.39(m，4H)，7.22(t，1H)，6.91-6.97(m，3H)，6.83(s，1H)，5.65(s，2H)，4.95(s，2H)，3.89(t，2H)，3.01(t，2H)，1.99(s，3H)。
实施例125
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例125A
1-苄基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯
通过用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用苄基溴代替实施例4A，制得标题化合物。
实施例125B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例125A代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例125C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例125B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.67(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(m，2H)，7.34(m，4H)，7.23(m，3H)，6.96(t，1H)，6.89(d，1H)，6.81(m，1H)，6.19(m，1H)，5.08(s，2H)，4.91(s，2H)，3.84(t，2H)，2.99(t，2H)。
实施例126
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸
实施例126A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例126B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例126A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.03(d，1H)，7.78(m，4H)，7.60(d，1H)，7.41(m，9H)，6.90(d，1H)，6.49(m，1H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，2.99(t，2H)，2.37(s，3H)。
实施例127
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲酰基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例127A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苯甲酰基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用苯基(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1-基)甲酮代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例127B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲酰基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例127A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.70(m，8H)，7.38(m，6H)，6.94(d，1H)，6.57(m，1H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)，3.01(t，2H)。
实施例128
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
实施例128A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用1-(苯基磺酰基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯代替实施例1E中的1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例128B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例128A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.83(s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(m，2H)，7.76(m，3H)，7.63(m，3H)，7.41(m，6H)，6.91(d，1H)，6.51(m，1H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，2.99(t，2H)。
实施例129
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例129A
1-苄基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
将实施例123B(0.5g)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中用2N NaOH(10mL)处理过夜。将反应混合物冷却至0℃，酸化至pH5，用水(30mL)稀释，浓缩以除去有机溶剂。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，经硫酸钠干燥，得到标题化合物。
实施例129B
1-苄基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在0℃向实施例129A(450mg)的四氢呋喃(12mL)溶液中，加入羰基二咪唑(642mg)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，加入氢氧化铵(3mL)。将混合物在室温搅拌2小时并浓缩。将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤并浓缩，得到标题化合物。
实施例129C
1-苄基-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
在0℃向实施例129B(400mg)于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)和吡啶(0.6mL)的溶液中，滴加草酰氯(0.31mL)。将混合物在室温搅拌30分钟后，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和水大量地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过快速色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例129D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例129C代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例129E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例129D代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.28-7.40(m，5H)，7.04(d，2H)，6.96(d，1H)，6.90(s，1H)，5.30(s，2H)，4.96(s，2H)，3.89(t，2H)，3.01(t，2H)，2.05(s，3H)。
实施例130
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
实施例130A
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
按照实施例123B所述的操作方法，通过用5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯代替实施例123A，制得标题化合物。
实施例130B
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
按照实施例129A所述的操作方法，通过用实施例130A代替实施例123B，制得标题化合物。
实施例130C
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
按照实施例129B所述的操作方法，通过用实施例130B代替实施例129A，制得标题化合物。
实施例130D
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
按照实施例129C所述的操作方法，通过用实施例130C代替实施例129B，制得标题化合物。
实施例130E
1-(环己基甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将实施例130D(100mg)、(溴甲基)环己烷(382mg)和四丁基溴化铵(159mg)在N，N-二甲基甲酰胺中用氢化钠(86mg)处理，并在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。将有机层浓缩。剩余物通过快速色谱法(40％二氯甲烷/己烷)纯化，得到标题化合物。
实施例130F
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例130E代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例130G
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例130F代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.31-7.40(m，2H)，6.95(d，1H)，6.79(s，1H)，4.96(s，2H)，3.80-3.94(m，4H)，3.01(t，2H)，2.09(s，3H)，1.45-1.77(m，6H)，1.10-1.24(m，3H)，0.94-1.06(m，2H)。
实施例131
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例131A
(1-(哌啶-1-基)环己基)甲醇
通过用1-(哌啶-1-基)环己烷甲酸代替实施例67A中的1-苯基环己烷甲酸，制得标题化合物。
实施例131B
4-碘-5-甲基-1-((1-(哌啶-1-基)环己基)甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
通过用实施例131A代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用实施例130D代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例131C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-氰基-2-甲基-1-((1-(哌啶-1-基)环己基)甲基)-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例131B代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物
实施例131D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例131C代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，2H)，8.26(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，6.97(d，2H)，4.90-5.06(m，2H)，4.46(s，2H)，3.90(t，2H)，3.25(s，2H)，3.02(t，2H)，1.92-2.20(m，7H)，1.57-1.93(m，6H)，1.19-1.55(m，5H)。
实施例132
6，6′-二[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3，3′-联吡啶-2，2′-二甲酸实施例132A
6，6′-二(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3，3′-联吡啶-2，2′-二甲酸二叔丁基酯
在实施例79D的合成中作为副产物分离得到标题化合物。
实施例132B
6，6′-二[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3，3′-联吡啶-2，2′-二甲酸通过用实施例132A代替实施例1F酯的实施例1E，制得标题化合物。1HNMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.83(br.s，2H)，8.02(d，2H)，7.77(d，2H)，7.60(d，2H)，7.40(m，10H)，6.97(d，2H)，4.97(s，4H)，3.92(t，4H)，3.01(t，4H)。
实施例133
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸
实施例133A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用6-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐代替实施例75B中的实施例75A，制得标题化合物。
实施例133B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶甲酸叔丁基酯
在室温将实施例133A(20mg)、苯甲醛(6.58μL)、MP-CNBH3(100mg，2.47mmol/g)、乙酸(2μL)在二氯甲烷(2mL)/甲醇(2mL)中的悬浮液摇荡18小时。将反应混合物过滤，用甲醇/二氯甲烷洗涤，浓缩并通过RP HPLC(C8，30-100％CH3CN/水/0.1％TFA)纯化，得到标题化合物。
实施例133C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例133B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.96(s，1H)，12.86(s，1H)，10.10(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，2H)，7.60-7.41(m，7H)，7.36(m，2H)，7.26-7.15(m，3H)，6.99(d，1H)，4.98(s，2H)，4.49(d，2H)，4.36(s，2H)，3.90(t，2H)，3.43-3.28(m，2H)，3.10(s，2H)，3.02(t，2H)。
实施例134
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例134A
环庚烷甲酸甲酯
向25.0g环庚烷甲酸的甲醇(300mL)溶液中，加入H2SO4(0.5g)，将混合物在回流下搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩，将剩余物用二乙醚(500mL)稀释。将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。
实施例134B
1-(2-甲氧基乙基)环庚烷甲酸甲酯
向冷却的(-78℃)二异丙基氨基锂(2.0M，6mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入在四氢呋喃(10mL)中的实施例134A(1.60g)。混合物在-78℃搅拌30分钟，将1-溴-2-甲氧基乙烷(1.73g)的四氢呋喃(10mL)的溶液加入到该混合物中。将混合物搅拌过夜，让其升温至室温。将混合物用NH4Cl水溶液淬火，用乙酸乙酯(200mL)萃取，用水(3次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和浓缩，得到粗产物，将其未经进一步纯化用于下一反应。
实施例134C
(1-(2-甲氧基乙基)环庚基)甲醇
向LiAlH4(0.40g)于二乙醚(20mL)的悬浮液中，逐滴加入实施例134B(2.25g)的二乙醚(10mL)溶液。一旦滴加完成后，将混合物回流90分钟，并冷却至0℃。缓慢加入NaOH水溶液(2N，50mL)。然后将混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和浓缩，得到标题化合物。
实施例134D
1-((1-(2-甲氧基乙基)环庚基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例134C代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例134E
1-((1-(3-甲氧基丙基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例134D代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例134F
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例134E代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例134G
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例134F代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产物代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.40(m，6H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，3.89(t，2H)，3.83(s，2H)，3.41(t，2H)，3.20(s，3H)，3.01(t，2H)，2.11(s，3H)，1.43(m，16H)
实施例135
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例78B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.06(s，1H)，12.86(s，1H)，8.45(d，1H)，8.15(d，1H)，8.04(d，1H)，7.80(d，2H)，7.70(d，1H)，7.62(d，1H)，7.57(d，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.45-7.30(m，3H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.05(d，2H)，3.87(t，2H)，3.25(d，2H)，3.00(t，2H)，2.84(dd，2H)，2.10(dd，1H)，1.66(d，2H)，1.33(td，2H)。
实施例136
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸
实施例136A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用吡啶-2-甲醛(picolinaldehyde)代替实施例133B中的苯甲醛，制得标题化合物。
实施例136B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例136A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.00(s，1H)，12.86(s，1H)，10.56(s，1H)，8.71(dd，1H)，8.04(d，1H)，7.96(td，1H)，7.79(d，1H)，7.68-7.56(m，3H)，7.55-7.42(m，3H)，7.36(ddd，2H)，7.21(d，3H)，7.00(d，2H)，4.99(s，2H)，4.63(s，2H)，4.47(s，2H)，3.93-3.88(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.13(t，2H)，3.02(t，2H)。
实施例137
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸
实施例137A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-O-3-[2-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶甲酸叔丁基酯
通过用环己烷甲醛代替实施例133B中的苯甲醛，制得标题化合物。
实施例137B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例137A代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.97(s，1H)，12.87(s，1H)，9.42(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.52-7.42(m，2H)，7.36(ddd，2H)，7.22(s，3H)，7.00(d，1H)，4.99(s，2H)，4.58(d，1H)，4.30(dd，1H)，3.91(t，2H)，3.55(d，2H)，3.40-3.25(m，2H)，3.18(s，1H)，3.12-2.98(m，4H)，1.96-1.55(m，6H)，1.32-1.12(m，2H)，1.09-0.89(m，2H)。
实施例138
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸
实施例138A
2-(环己基氧基)-4-碘-3-甲基吡啶
将环己醇(0.501g)在四氢呋喃(3.5mL)中用NaH(0.1g)处理，直至停止放出气体。加入于四氢呋喃中(1.5mL)的2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(0.237g)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，用冰水淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过制备TLC纯化，用石油醚洗脱，得到标题化合物。
实施例138B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2′-(环己基氧基)-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例138A代替实施例82E中的实施例1D和用实施例30A代替实施例82D，制得标题化合物。
实施例138C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例138B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.86-7.88(m，1H)，7.73-7.74(m，1H)，7.23-7.48(m，7H)，6.95(d，1H)，6.50(d，1H)，5.04-5.12(m，3H)，3.90-3.93(m，2H)，3.10-3.13(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，1.85(s，3H)，1.66-1.68(m，2H)，1.17-1.50(m，6H)。
实施例139
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸
实施例139A
2-(环己基氧基)-4-碘吡啶
通过用2-氟-4-碘-吡啶代替实施例138A中的2-氟-4-碘-3-甲基吡啶，制得标题化合物。
实施例139B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2′-(环己基氧基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例139A代替实施例82E中的实施例1D和用实施例30A代替实施例82D，制得标题化合物。
实施例139C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-(环己基氧基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例139B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.89(s，1H)，8.11(d，1H)，8.04(d，1H)，7.76(d，1H)，7.73(d，1H)，7.63(d，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.34-7.39(m，2H)，6.99(d，1H)，6.89(d，1H)，6.67(s，1H)，5.01(s，3H)，3.92(s，2H)，3.02(s，2H)，1.95-1.98(m，2H)，1.71-1.78(m，2H)，1.54-1.56(m，1H)，1.35-1.45(m，4H)，1.23-1.30(m，1H)。
实施例140
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸
实施例140A
4-碘-2-苯氧基吡啶
将苯酚(0.464g)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中用氢化钠(60％，于矿物油中，0.057g)处理。在气体停止逸出后，将2-氟-4-碘吡啶(0.22g)缓慢加入到该溶液中。在氮气气氛下将混合物在100℃加热过夜，冷却，用乙酸乙酯稀释，用NaOH水溶液洗涤。将有机层浓缩，通过制备TLC纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱。
实施例140B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例140A代替实施例82E中的实施例1D和用实施例30A代替实施例82D，制得标题化合物。
实施例140C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸通过用实施例140B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1HNMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.89(s，1H)，8.03-8.12(m，2H)，7.78(t，2H)，7.63(d，1H)，7.34-7.49(m，6H)，7.18-7.22(m，1H)，7.13(d，2H)，7.08(d，1H)，7.03(d，1H)，6.96(s，1H)，4.95-5.06(m，2H)，3.93(t，2H)，3.01-3.04(m，2H)。
实施例141
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例141A
1-苄基-3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入NaH(70mg)。将混合物搅拌50分钟，逐滴加入(溴甲基)苯(0.290mL)。将反物搅拌48小时，并通过加入水和乙酸乙酯淬火。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
实施例141B
1-苄基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
通过用实施例141A代替实施例84D中的实施例84C，制得标题化合物。
实施例141C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例141B代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例141D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例141C代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(v br s，1H)，8.28(s，1H)，8.03(d，1H)，7.87(d，1H)，7.80(d，1H)，7.75(d，1H)，7.63(d，1H)，7.62(s，1H)，7.46(m，2H)，7.40-7.20(m，7H)，7.12(m，1H)，6.99(d，1H)，5.51(s，2H)，4.99(s，2H)，3.92(brt，2H)，3.03(brt，2H)。
实施例142
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸
实施例142A
4-碘-3-甲基-2-苯氧基吡啶
通过用苯酚代替实施例138A中的环己醇，制得标题化合物。
实施例142B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3′-甲基-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例142A代替实施例82E中的实施例1D和用实施例30A代替实施例82D，制得标题化合物。
实施例142C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例142B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 7.88(d，1H)，7.72(s，1H)，7.47(d，1H)，7.38(d，1H)，7.28-7.32(m，4H)，7.24-7.28(m，3H)，7.05-7.10(m，3H)，6.97(d，1H)，6.67(d，1H)，5.09-5.13(m，2H)，3.84(s，2H)，3.04(s，2H)，2.01(s，3H)。
实施例143
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-[甲基(苯基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸
实施例143A
4-碘-N，3-二甲基-N-苯基吡啶-2-胺
在Biotage Initiator微波反应器中，将2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(700mg)在N-甲基苯胺(2.5mL)中于180℃加热18小时。将反应混合物装载到硅胶柱体上，并用含0-100％二氯甲烷的己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例143B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3′-甲基-2′-(甲基(苯基)氨基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例143A代替实施例82E中的实施例1D和用实施例30A代替实施例82D，制得标题化合物。
实施例143C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-[甲基(苯基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例143B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24(d，1H)，7.76(d，1H)，7.49(d，1H)，7.32-7.41(m，4H)，7.19-7.29(m，3H)，7.13-7.15(m，2H)，6.96(d，1H)，6.71-6.77(m，4H)，5.07-5.13(m，2H)，3.80-3.83(m，2H)，3.37(s，3H)，3.05(t，2H)，1.64(s，3H)。
实施例144
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例144A
1-(甲氧基甲基)环己烷甲酸甲酯
通过用溴甲基甲基醚代替实施例134B中的1-溴-2-甲氧基乙烷和用环己烷甲酸甲酯代替实施例134A，制得标题化合物。
实施例144B
(1-(甲氧基甲基)环己基)甲醇
通过用实施例144A代替实施例134C中的实施例134B，制得标题化合物。
实施例144C
1-((1-(甲氧基甲基)环己基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例144B代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例144D
1-((1-(甲氧基甲基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例144C代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例144E
4-碘-1-((1-(甲氧基甲基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例144D代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例144F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例144E代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产物代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.54(m，8H)，6.94(d，1H)，4.94(s，2H)，3.86(t，2H)，3.28(m，4H)，3.03(m，4H)，1.23(m，10H)。
实施例145
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3，3-二甲基-1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例145A
1-氨基-3，3-二甲基环己烷甲腈
向3，3-二甲基环己酮(1.89g)于水(3.8mL)和乙醇(4.5mL)的溶液中，加入氯化铵(920mg)，接着加入浓氢氧化铵溶液(2mL)和三甲基硅烷甲腈(1.71g)。将反应加热至70℃，保持18小时。将反应物浓缩至干，在水和二氯甲烷之间进行分配。分离各层，水层用另外的二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并后的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，用含40％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到标题化合物。
实施例145B
1-氨基-3，3-二甲基环己烷甲酰胺
将实施例145A(4.6g)在浓H2SO4(9mL)中的溶液加热至70℃，保持20分钟。将反应混合物在冰浴中冷却至约0℃，用水稀释。将溶液的pH值通过加入浓氨水溶液调节至pH 7-8。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并后的有机层用水(1×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化用于下一步骤。
实施例145C
1-氨基-3，3-二甲基环己烷甲酸乙酯
向实施例145B(3.8g)的水(25mL)溶液中加入浓盐酸(25mL)。将反应混合物加热至110℃，保持3小时，然后蒸发至干。将剩余物(3.5g)溶于乙醇(30mL)，加入氯化亚砜(sulfurousdichloride)(10g)。将所得混合物加热至80℃，保持约18小时，之后将其浓缩至干。剩余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。剩余物通过硅胶色谱纯化，用2∶1石油醚/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
实施例145D
3，3-二甲基-1-吗啉代环己烷甲酸乙酯
向实施例145C(3.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(5.8g)和K2CO3(6.5g)。将反应混合物加热至95℃，保持18小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并后的有机层用饱和NaCl溶液(1×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，用4∶1石油醚/乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例145E
(3，3-二甲基-1-吗啉代环己基)甲醇
向冷却(0℃)的实施例145D(3.7g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入氢化锂铝(720mg)。除去冷却浴，将反应混合物在室温搅拌3小时。反应通过连续加入水(0.8mL)和15％NaOH水溶液(2mL)猝灭。将混合物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化用于随后的步骤。
实施例145F
4-(1-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3，3-二甲基环己基)吗啉
通过用实施例145E代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例145G
4-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3，3-二甲基环己基)吗啉
将实施例145F(0.53g)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至0℃，逐滴加入正丁基锂(0.917ml)。该反应在0℃搅拌30分钟，加入碘甲烷(0.155mL)。除去冷却浴，将反应混合物升温至室温。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将剩余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，用N-溴代琥珀酰亚胺(0.136g)处理。1小时后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，用0至75％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例145H
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3，3-二甲基-1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
将实施例30A(0.192g)、实施例145G(0.083g)、1，3，5，7-四甲基-6-十四烷-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(9.25mg)、磷酸钾(0.167g)and)、和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(0.012g)的混合物溶于四氢呋喃(2mL)和水(0.66mL)中。将反应混合物用氮气冲洗，然后在微波条件(Biotage)下加热至140℃，保持5分钟。将反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，用5％～100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到中间体酯。将剩余物溶于二氯甲烷(0.5mL)，用TFA(0.5mL)处理。将反应混合物搅拌过夜并浓缩至干。剩余物通过RP-HPLC纯化，用含有0.1％v/v TFA的10％～70％乙腈水溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ12.85(s，1H)，9.54(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.58-7.41(m，4H)，7.41-7.30(m，2H)，6.98(d，1H)，4.97(s，3H)，4.57(s，6H)，4.02(s，1H)，3.90(t，2H)，3.81-3.31(m，3H)，3.02(t，2H)，2.73(s，1H)，2.20(s，2H)，2.01-1.39(m，4H)，1.33-0.70(m，6H)。
实施例146
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例146A
2-(3，3-二甲基亚环己基(cyclohexylidene))-1，3-二噻烷
在-78℃向(1，3-二噻烷-2-基)三甲基硅烷(5.0g)的四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(1.6M，16.24mL)。搅拌30分钟后，加入3，3-二甲基环己酮(3.3g)的四氢呋喃溶液，将反应混合物升温至室温。反应混合物用二乙醚(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用0.13％～2.5％乙醚/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例146B
3，3-二甲基环己烷甲酸甲酯
将实施例146A(2.00g)和硫酸铜(II)五水合物(6.56g)在甲醇(25mL)中加热至65℃并搅拌过夜。将反应混合物过滤，用乙醚清洗，并浓缩。将剩余物加载到硅胶上，用2％～20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例146C
1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己烷甲酸甲酯
在-78℃将实施例146B(0.60g)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到二异丙基氨基锂(2.0M，2.10mL)中。搅拌30分钟后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.64g)，让反应混合物升温至室温。反应混合物用乙醚(75mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用含1-20％乙酸乙酯的己烷洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例146D
1-((1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基)甲基)-1H-吡唑
向实施例146C(0.37g)的二乙醚(5mL)溶液中，逐滴加入LiAlH4(1.0M，1.61mL)。反应在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，用水(0.062mL)、15％NaOH水溶液(0.062mL)淬灭，然后加更多的水(0.17mL)。将反应混合物搅拌1小时，加入硫酸镁，将混合物过滤并浓缩。将剩余物溶于甲苯(5mL)，加入1H-吡唑(0.17g)和氰基亚甲基三丁基膦(0.47g)，将混合物加热至85℃过夜。将反应混合物冷却，加载到硅胶上，用1-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例146E
1-((1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例146D代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例146F
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例146E代替实施例66C中的实施例66B，制得标题化合物。
实施例146G
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例146F代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例146H
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例146G代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.48(dd，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.36(ddd，2H)，7.29(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，3.96-3.73(m，4H)，3.20(s，3H)，3.00(dd，2H)，2.10(s，3H)，1.77-1.39(m，4H)，1.36-0.99(m，8H)，0.93(d，6H)。
实施例147
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例147A
1-(3-甲氧基丙基)环庚烷甲酸甲酯
通过用1-溴-3-甲氧基丙烷代替实施例134B中的1-溴-2-甲氧基乙烷，制得标题化合物。
实施例147B
(1-(3-甲氧基丙基)环庚基)甲醇
通过用实施例147A代替实施例134C中的实施例134B，制得标题化合物。
实施例147C
1-((1-(3-甲氧基丙基)环庚基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例147B代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例147D
1-((1-(3-甲氧基丙基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例147C代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例147E
4-碘-1-((1-(3-甲氧基丙基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例147D代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例147F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例147E代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产物代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.40(m，5H)，7.27(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，3.80(s，3H)，3.27(t，2H)，3.21(s，3H)，3.01(t，2H)，2.11(s，3H)，1.39(m，18H)。
实施例148
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
向实施例134G(50mg)的二氯甲烷(2mL)的溶液中，加入甲烷磺酰胺(7.4mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(28mg)和4-二甲基氨基吡啶(18mg)。将混合物搅拌过夜。将该混合物加载在硅胶柱上，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到纯的产物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.60(s，1H)，7.41(m，5H)，7.30(s，1H)，7.00(d，1H)，4.96(s，2H)，3.94(m，2H)，3.83(s，2H)，3.42(t，2H)，3.41(s，3H)，3.27(s，3H)，3.21(m，3H)，3.11(m，2H)，2.12(s，3H)，1.45(m，16H)
实施例149
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例149A
1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例149B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例149A代替实施例82E中的实施例82D，制得标题化合物。
实施例149C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例149B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.96-13.25(m，1H)，12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.76(s，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.53(s，1H)，7.32-7.51(m，4H)，6.94(d，1H)，4.94(s，2H)，4.08(d，2H)，3.80-3.90(m，3H)，3.58-3.67(m，1H)，3.24-3.34(m，1H)，3.00(t，2H)，1.73-1.80(m，1H)，1.49-1.57(m，1H)，1.36-1.49(m，3H)，1.09-1.24(m，1H)。
实施例150
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，3R，5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例150A
(1R，2R，3R，5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-3-甲醛
向(1S，5R)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯(940mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中，滴加9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(0.5M，在四氢呋喃中，10.43mL)。将反应混合物加热回流过夜，然后冷却至-35℃，然后在CO气氛(1atm)下放置。在30分钟内逐滴加入LiAl(OtBu)3H(1M，在四氢呋喃中，5.21mL)。加入后，该反应混合物在CO(1atm)下搅拌1.5小时，在此期间反应温度升高至0℃。将混合物升温至室温并搅拌45分钟，然后将系统用氩气冲洗，加入缓冲溶液(5.28g NaH2PO4和6.86g K2HPO4的20mL水溶液)。将烧瓶在-10℃冷却浴中冷却，将反应通过滴加30％的H2O2水溶液(2.2mL)猝灭，然后升温至室温并搅拌15分钟。将反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(3×75mL)之间进行分配。将有机相用10％Na2S2O3(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。粗产物通过在硅胶上进行快速色谱法纯化，用含0～50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例150B
((1R，2R，3R，5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲醇
向室温水浴冷却的实施例150A(407mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，逐滴加入LAH(1.0M，在四氢呋喃中，2.3mL)。反应在室温搅拌1小时，然后用水(25mL)淬灭。将所得悬浮液通过硅藻土过滤，将滤饼用乙醚(50mL)清洗。分离各层，水层用乙醚(2×25mL)萃取。将萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到标题化合物，该产物未经进一步纯化地使用。
实施例150C
1-(((1R，2R，3R，5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例150B代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇，制得标题化合物。
实施例150D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(((1R，2R，3R，5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例150C代替实施例82E中的实施例82D，制得标题化合物。
实施例150E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R，2R，3R，5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例150D代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.89-13.24(m，1H)，12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.87(s，1H)，7.79(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.32-7.39(m，2H)，6.95(d，1H)，4.94(s，2H)，3.90-4.10(m，2H)，3.87(t，2H)，3.20-3.31(m，2H)，3.15(s，3H)，3.00(t，2H)，2.19-2.31(m，2H)，1.81-1.93(m，3H)，1.71-1.80(m，1H)，1.47-1.63(m，2H)，1.31-1.44(m，1H)，1.16(s，3H)，0.94(s，3H)，0.75(d，1H)。
实施例151
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例151A
1-氧杂螺[2.6]壬烷
向三甲基碘化锍(35.7g)在300mL无水DMSO的混合物中，搅拌下加入11.2g环庚酮。缓慢加入叔丁醇钾(16.83g)的200mL无水DMSO的溶液。所得溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物通过加入水(600mL)淬灭，用二乙醚(3×200mL)萃取。将合并后的有机层用水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到产物。
实施例151B
1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环庚醇
通过用实施例151A代替实施例141B中的实施例141A，制得标题化合物。
实施例151C
4-碘-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
向实施例151B(356mg)的N，N-二甲基乙酰胺(6mL)的溶液中，加入NaH(128mg，60％，在矿物油中)。搅拌混合物30分钟。然后将1-溴-2-甲氧基乙烷(740mg)加入到混合物中，搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将含有粗标题化合物的剩余物不经进一步纯化用于下一反应。
实施例151D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例151C代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.41(m，5H)，7.27(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.03(s，2H)，3.89(t，2H)，3.39(t，2H)，3.21(m，3H)，3.01(t，2H)，2.13(s，3H)，1.43(m，14H)。
实施例152
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-环己基-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例152A
3-环己基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醛
在室温将(E)-3-环己基丙烯醛(4.94g)(根据Organic Letters(2011)，13(1)，70-73制得)、2-(双(3，5-双(三氟甲基)苯基)-(三甲基甲硅氧基(trimethylsilyloxy))甲基)吡咯烷(0.712g)和4-硝基苯甲酸(0.124mL)在甲苯(60mL)中的溶液搅拌10分钟，加入1H-吡唑(1.622g)。将反应混合物搅拌3天，并通过快速色谱法(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)进行了纯化。
实施例152B
4-(3-环己基-3-(1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉
通过用实施例152A代替实施例133B中的苯甲醛和用吗啉代替实施例133A，制得标题化合物。
实施例152C
4-(3-环己基-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉
通过用实施例152B代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例152D
4-(3-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-环己基丙基)吗啉
通过用实施例152C代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例152E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(1-环己基-3-吗啉代丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例152D代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例152F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-环己基-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例152E代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，9.63(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53-7.42(m，3H)，7.36(dd，3H)，6.97(d，1H)，6.51(s，1H)，4.97(s，2H)，4.00-3.85(m，5H)，3.58(t，2H)，3.02(t，2H)，2.31-2.18(m，2H)，1.93-1.69(m，4H)，1.60(d，2H)，1.28-0.79(m，8H)。
实施例153
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸
实施例153A
1-苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
通过用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用苄基溴代替实施例4A，制得标题化合物。
实施例153B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例153A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例153C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例153B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(v br s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.69(m，3H)，7.62(d，1H)，7.46(m，2H)，7.39-7.20(m，8H)，6.99(d，1H)，5.66(s，2H)，4.99(s，2H)，3.91(br t，2H)，3.02(br t，2H)。
实施例154
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例154A
4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
通过用(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用4-溴-1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例154B
4-溴-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
将实施例154A(0.25g)的四氢呋喃(2mL)溶液冷却至-78℃，用二异丙基氨基锂(由二异丙胺(0.12g)和正丁基锂(0.77mL，1.6M)制得)处理。在搅拌1小时后，加入碘甲烷(0.19mL)，将反应混合物升温至室温。将反应用乙醚(100mL)稀释，用水(3×75mL)和盐水(75mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用5％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例154C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例154B代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例154D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例154C代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.36(m，2H)，7.28(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.15-3.76(m，5H)，3.73-3.55(m，1H)，3.27(m，1H)，3.01(t，2H)，2.12(s，3H)，1.77(m，1H)，1.60-1.33(m，4H)，1.24(m，1H)。
实施例155
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]环庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例155A
1-((1-(烯丙氧基)环庚基)甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
通过用3-溴丙-1-烯代替实施例151C中的1-溴-2-甲氧基乙烷，制得标题化合物。
实施例155B
3-(1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环庚基氧基)丙-1-醇
在0℃向实施例155A(1.7g)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入0.5M 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷-四氢呋喃溶液(50mL，0.5M)。将反应混合物在室温搅拌24小时后，加入0.5M NaOH水溶液(30mL)和30％H2O2水溶液(5.5mL)。将反应混合物搅拌16小时后，通过加入水(15mL)将反应淬火。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。粗产物在硅胶柱上纯化，用含10-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例155C
3-(1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环庚基氧基)丙醛
向实施例155B(393mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-MartinPeriodinane)(425mg)。将反应混合物在室温搅拌4小时后，加入2N NaOH水溶液(10mL)，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发溶剂。粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
实施例155D
4-(3-(1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环庚基氧基)丙基)吗啉
向实施例155C(393mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入吗啉(263mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(427mg)。将反应混合物在室温搅拌过夜后，加入2N NaOH水溶液(10mL)，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。粗产物未经进一步纯化用于下一反应。
实施例155E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]环庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例155D代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，9.28(m，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.41(m，5H)，6.96(d，1H)，4.97(m，2H)，3.99(m，5H)，3.09(m，6H)，2.15(m，3H)，1.91(s，2H)，1.53(m，14H)。
实施例156
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例156A
(3-溴-2-甲基-苯基)-甲基-苯基-胺
将1，3-二溴-2-甲基苯(5.01g)和N-甲基苯胺(1.00g)加入到甲苯(65mL)中。将溶液脱气，并用氮气冲洗3次。加入碳酸铯(9.12g)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.872g)、和乙酸钯(II)(0.314g)。将溶液脱气，并用氮气冲洗，然后加热到85℃保持72小时。将溶液冷却，加入到1M HCl水溶液中，并用二乙醚萃取。将萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗物质在硅胶上用含2％乙酸乙酯的己烷进行纯化。
实施例156B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例156A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例156C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例156B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.55-7.23(m，8H)，7.11(m，2H)，6.99(m，2H)，6.63(t，1H)，6.49(d，1H)，4.99(bs，2H)，3.93(t，2H)，3.18(s，3H)，3.03(t，2H)，1.80(s，3H)。
实施例157
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例157A
3，3-二甲基-1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己醇
将正丁基锂(2.5M，12.48mL)的四氢呋喃(40mL)溶液冷却至-78℃，逐滴加入1，5-二甲基-1H-吡唑(3.00g)的四氢呋喃(3mL)溶液。搅拌1小时后，逐滴加入3，3-二甲基环己酮(3.94g)的四氢呋喃(3mL)溶液，并让反应升温至0℃。搅拌1小时后，将反应用乙醚(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用3％～25％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例157B
1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3，3-二甲基环己醇
通过用实施例157A代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例157C
4-溴-1-((1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
将实施例157B(0.62g)的溶液溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，并用NaH(0.062g，60％，在矿物油中)处理。10分钟后，加入碘甲烷(0.16mL)。1小时后，加入另外的氢化钠(0.5当量)和碘甲烷(0.5当量)，并在室温继续搅拌3小时。将反应用乙醚(75mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用1.5％～15％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例157D
1-((1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例157C代替实施例84D中的实施例84C，制得标题化合物。
实施例157E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
将比例为1∶1的1，4-二噁烷和水的溶液用氮气脱气45分钟。将此溶液(5mL)加入实施例1D(0.375g)、实施例157D(0.30g)、磷酸钾(0.62g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(0.021g)和1，3，5，7-四甲基-6-十四烷-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.034g)，脱气，然后在氮气下加热至90℃保持4小时。将反应混合物冷却，用乙醚(75mL)稀释，用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用10％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到所需的酯。将该酯溶于二氯甲烷(1mL)，加入TFA(1mL)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，加载到硅胶上，用0.5％～4％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.88(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53-7.41(m，3H)，7.41-7.32(m，2H)，7.28(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，3.98(s，2H)，3.89(t，2H)，3.15(s，3H)，3.01(t，2H)，2.12(s，3H)，1.77-1.00(m，8H)，0.97(s，3H)，0.84(s，3H)。
实施例158
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例158A
(1S，2R，5S)-2-(叠氮基甲基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷
将((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲醇(500mg，)溶于二氯甲烷(15mL)。该溶液在冰浴中冷却，加入三乙胺(0.633mL)，接着加入甲磺酰氯(0.278mL)。将反应在0℃搅拌2小时，并转移至分液漏斗中，用1N HCl水溶液(15mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(15mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗制的油，将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(7.5mL)。加入叠氮化钠(1054mg)，并将该混合物加热至110℃进行1.5小时，冷却，并在水(30mL)和乙酸乙酯(3×25mL)之间进行分配。将有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到粗油，将其通过在硅胶上进行快速色谱法纯化，用含50～100％二氯甲烷的己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例158B
1-(((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三唑
将实施例158A(200mg)、三丁基正丙炔基锡(367mg)和甲苯(1mL)混合在密闭反应容器中，加热至130℃过夜。将反应混合物置于柱的顶上，并通过在硅胶上进行快速色谱法纯化，用含0～20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例158C
6-氨基-3-溴吡啶甲酸甲酯
向6-氨基-3-溴吡啶甲酸(30g)在乙酸乙酯(300mL)和甲醇(300mL)的溶液中，加入TMS-重氮甲烷(70mL，2M己烷溶液)，将反应混合物搅拌3天。将混合物浓缩，用乙醚(500mL)吸收，用饱和Na2CO3水溶液(两次)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例158D
3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯
在5℃向四氟硼酸亚硝鎓(nitrosonium terafluoroborate)(17.8g)的二氯甲烷(100mL)的溶液中，经1小时加入含实施例158C(26.1g)的二氯甲烷(250mL)。将反应混合物在5℃搅拌额外的30分钟，然后升温至室温过夜。将反应混合物用pH 7缓冲液(100mL)淬火，然后用固体碳酸钾中和。得到的混合物用乙醚(二次)萃取，将合并后的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。剩余物通过在硅胶上进行快速色谱法纯化，用含1～10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例158E
3-(1-(((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-氟吡啶甲酸甲酯
将实施例158B(75mg)、实施例158D(35mg)和PdCl2(PPh3)2(8.8mg)与N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)一起合并于密封管中，将混合物用氮气鼓泡，然后加热到100℃过夜。加入饱和KF水溶液(2mL)和乙酸乙酯(2mL)，将混合物搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(15mL)清洗滤饼。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过在硅胶上用含0～50％乙酸乙酯的己烷经快速色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例158F
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
将实施例1B(30mg)、实施例158E(25mg)和碳酸铯(26.0μL)混合在DMSO(336μL)中，将混合物加热至65℃过夜。反应混合物然后在乙酸乙酯(3×10mL)和水(10mL)之间进行分配。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后用含0～50％乙酸乙酯的己烷经快速色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例158G
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸
将实施例158F(18mg)溶于二噁烷(1mL)，加入1M LiOH水溶液(0.2mL)。将反应物加热至60℃保持3小时，然后冷却至室温，用1N HCl水溶液(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。剩余物用含0～10％甲醇的二氯甲烷经快速色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.65-12.94(br m，2H)，8.03(d 1H)，7.79(d，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.41-7.51(m，2H)，7.31-7.40(m，2H)，6.99(d，1H)，4.99(s，2H)，4.16-4.31(m，2H)，3.92(t，2H)，3.02(t，2H)，2.22-2.35(m，1H)，2.18(s，3H)，1.77-1.96(m，4H)，1.69-1.76(m，1H)，1.49-1.63(m，1H)，1.18(s，3H)，1.13(s，3H)，0.88(d，1H)。
实施例159
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
实施例159A
(3-溴-2-甲基-苯基)-(3，3-二甲基-环己基)-胺
将3-溴-2-甲基苯胺(1000mg)和3，3-二甲基环己酮(780mg)加入到二氯甲烷(25mL)中，将混合物在室温搅拌15分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1367mg)，将溶液在室温搅拌16小时。加入额外的3，3-二甲基环己酮(780mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(1367mg)，并将混合物再搅拌16小时。然后将混合物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗物质在硅胶上用含2.5％乙酸乙酯的己烷进行纯化，得到标题化合物。
实施例159B
(3-溴-2-甲基-苯基)-(3，3-二甲基-环己基)-甲基-胺
将实施例159A(400mg)、碘甲烷(230mg)、和碳酸钾(224mg)加入到N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，将混合物在室温搅拌16小时。将混合物加入到水中，用二乙醚萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物，未进一步纯化。
实施例159C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例159B代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例159D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例159C代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.90(bs，1H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.63(d，1H)，7.52-7.43(m，4H)，7.38(m，3H)，7.06-6.95(m，2H)，5.00(bs，2H)，3.93(t，2H)，3.03(t，2H)，2.15-1.92(m，3H)，1.74-1.50(m，2H)，1.48-1.15(m，5H)，1.10-0.75(m，11H)。
实施例160
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例160A
1-吗啉代环己烷甲酸乙酯
在95℃将盐酸1-氨基环己烷甲酸乙酯(5.800g)、三乙胺(13.62mL)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(4.21mL)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中一起搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用5％～25％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例160B
(1-吗啉代环己基)甲醇
通过用实施例160A代替实施例73A中的4，4-二氟环己烷甲酸乙酯，制得标题化合物。
实施例160C
4-(1-((1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)吗啉
通过用实施例160B代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用1H-吡唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例160D
4-(1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)吗啉
通过用实施例160C代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例160E
4-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基)吗啉
通过用实施例160D代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例160F
6(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((1-吗啉代环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例160E代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例160G
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例160F代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，2H)，9.50(d，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.57-7.41(m，4H)，7.41-7.30(m，2H)，6.98(d，1H)，4.97(s，2H)，4.59(s，1H)，4.10-3.51(m，8H)，2.95(m，6H)，2.42-2.03(m，4H)，2.00-0.97(m，8H)。
实施例161
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-[环己基(甲基)氨基]-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸
实施例161A
N-环己基-4-碘-N，3-二甲基吡啶-2-胺
在Biotage Initiator微波反应器中，将2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(700mg)于N-甲基环己胺(2.2ml)中在180℃加热18小时。将反应混合物加载到硅胶柱体上，用含0-100％二氯甲烷的己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例161B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2′-(环己基(甲基)氨基)-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例161A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例161C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2′-[环己基(甲基)氨基]-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例161B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.90(s，1H)，8.07(d，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.64(d，2H)，7.44-7.51(m，2H)，7.32-7.42(m，2H)，7.10(d，1H)，7.03(d，1H)，5.05(s，2H)，3.97(t，2H)，3.44(t，1H)，3.05(t，2H)，2.96(s，3H)，2.06(s，3H)，1.69(d，7H)，1.31(d，2H)，1.12(q，1H)
实施例162
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
实施例157E(0.051g)、甲烷磺酰胺(0.015g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐HCl(0.037g)和4-二甲基氨基吡啶(0.019g)在二氯甲烷(1mL)中的溶液一起在室温搅拌过夜。将反应混合物加载到硅胶上，用0.5％～3.25％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，11.81(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.56-7.41(m，3H)，7.41-7.32(m，2H)，7.29(s，1H)，7.00(d，1H)，4.96(s，2H)，4.00(d，2H)，3.93(t，2H)，3.16(s，3H)，3.11(s，3H)，3.03(t，2H)，2.13(s，3H)，1.71(d，1H)，1.58-1.00(m，7H)，0.96(s，3H)，0.84(s，3H)。
实施例163
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例163A
2-(叔丁氧基羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸
在-78℃向2-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酸(2.25g)和四甲基乙二胺(1.347mL)在四氢呋喃(40mL)的溶液中，滴加叔丁基锂(1.6M，15.21mL)。将混合物在-78℃搅拌40分钟。向所得的混合物中逐滴加入碘甲烷(5.07mL)，将混合物在-78℃搅拌3小时，随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化铵淬火。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。该粗产物通过快速色谱(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)进行了纯化。
实施例163B
8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯
将实施例163A(400mg)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻(tripyrrolidinophosphonium)六氟磷酸盐(714mg)、三乙胺(0.383mL)和苯并[d]噻唑-2-胺(247mg)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行了纯化。
实施例163C
N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
将实施例163B(150mg)的二氯甲烷(10mL)溶液用TFA(1mL)处理。反应混合物在30℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10/1)进行了纯化。
实施例163D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
将实施例163C(1g)、3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯(0.715g)和三乙胺(0.775mL)在12mLDMSO中的溶液在70℃加热过夜，然后在105℃加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤3次，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。该产物经快速色谱(硅胶，5％-25％乙酸乙酯/己烷)进行了纯化。
实施例163E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((1-甲基环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸甲酯
通过用实施例163D代替实施例77E中的实施例77D和用实施例82D代替实施例30A，制得标题化合物。
实施例163F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例163E代替实施例75C中的实施例75B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 13.02-12.79(m，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.54(d，1H)，7.52(d，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.40-7.32(m，2H)，7.28(s，1H)，6.86(d，1H)，6.06(q，1H)，4.06-3.94(m，1H)，3.86(s，2H)，3.65(dt，1H)，3.14-3.01(m，2H)，2.12(s，3H)，1.58-1.33(m，10H)，1.33-1.18(m，3H)，0.85(s，3H)。
实施例164
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-氰基-2′-[环己基(甲基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸
实施例164A
2-(环己基(甲基)氨基)-4-碘烟腈
通过用2-氟-4-碘烟腈(iodonicotinonitrile)代替实施例161A中的2-氟-4-碘-3-甲基吡啶，制得标题化合物。
实施例164B
6-[8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3′-氰基-2′-(环己基(甲基)氨基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例164A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例164C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-氰基-2′-[环己基(甲基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸
通过用实施例164B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.90(s，1H)，8.07(d，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.64(d，2H)，7.44-7.51(m，2H)，7.33-7.42(m，2H)，7.10(d，1H)，7.03(d，1H)，5.05(s，2H)，3.97(t，2H)，3.44(t，1H)，3.05(t，2H)，2.96(s，3H)，2.06(s，3H)，1.54-1.84(m，7H)，1.21-1.42(m，2H)，1.06-1.19(m，1H)。
实施例165
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例165A
1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己醇
向冷的(-78℃)正丁基锂(25mL，2.5M)的四氢呋喃(30mL)溶液中，通过注射器逐滴加入于四氢呋喃(20mL)中的1，5-二甲基-1H-吡唑(5.0g)。1小时后，滴加于四氢呋喃(20mL)中的环己酮(5.1g)，并将反应混合物升温至室温。混合物通过加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯淬火。分离各层，水层用另外的乙酸乙酯萃取(两次)。将合并后的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的标题化合物。
实施例165B
1-((1-甲氧基环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用CH3I代替实施例151C中的1-溴-2-甲氧基乙烷和用实施例165A代替实施例151B，制得标题化合物。
实施例165C
4-碘-1-((1-甲氧基环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例165B代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例165D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例165C代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.40(m，5H)，7.27(s，1H)，6.94(d，1H)，4.95(s，2H)，4.03(m，2H)，3.89(t，2H)，3.15(m，3H)，3.01(t，2H)，2.12(s，3H)，1.36(m，10H)
实施例166
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例166A
5，5-二甲基-1-氧杂螺[2.5]辛烷
通过用3，3-二甲基环己酮代替实施例101A中的环己酮，制得标题化合物。
实施例166B
1-(叠氮基甲基)-3，3-二甲基环己醇
在烧瓶中将实施例166A(1.93g)、氯化铵(3.68g)和叠氮化钠(4.47g)与甲醇(40mL)和水(16mL)一起合并，将混合物加热回流过夜，然后冷却至室温，用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗物质在硅胶上用含0～10％乙酸乙酯的己烷经快速色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例166C
1-(叠氮基甲基)-1-甲氧基-3，3-二甲基环己烷
在0℃向NaH(60％，分散在矿物油中，435mg)在四氢呋喃(15mL)的悬浮液中，逐滴加入实施例166B(1.33g)的溶液。混合物在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌30分钟。逐滴加入CH3I(1.55g)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(100mL)淬火，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。浓缩后，将粗物质在硅胶上用含0～7％乙酸乙酯的己烷经快速色谱法纯化，得到标题化合物。
实施例166D
1-((1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-1，2，3-三唑
通过用实施例166C代替实施例158B中的实施例158A，制得标题化合物。
实施例166E
3-溴-6-氟吡啶甲酸叔丁基酯
通过用3-溴-6-氟吡啶甲酸代替实施例1C中的3-溴-6-氯吡啶甲酸，制得标题化合物。
实施例166F
6-氟-3-(1-((1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯通过用实施例166D代替实施例158E中的实施例158B和用实施例166E代替实施例158D，制得标题化合物。
实施例166G
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例166F代替实施例158F中的实施例158E，制得标题化合物。
实施例166H
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例166G代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.85(s，1H)，12.64-12.81(br s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.66(d，1H)，7.62(d，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.01(d，1H)，5.00(s，2H)，4.25(s，2H)，3.93(t，2H)，3.22(s，3H)，3.03(t，2H)，2.18(s，3H)，1.66(d，1H)，1.28-1.56(m，4H)，1.02-1.24(m，3H)，0.96(s，3H)，0.86(s，3H)。
实施例167
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例167A
1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己醇
向实施例165B(10.6g)的N，N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(9.72g)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，用亚硫酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。蒸发溶剂得到粗产物，将其未经进一步纯化用于下一反应。
实施例167B
1-((1-(烯丙氧基)环己基)甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
通过用烯丙基溴代替实施例151C中的1-溴-2-甲氧基乙烷和用实施例167A代替实施例151B，制得标题化合物。
实施例167C
1-((1-(烯丙氧基)环己基)甲基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑向实施例167B(1.25g)的二噁烷(30mL)溶液中，加入PdCl2(40mg)、S-Phos(0.328g)、频哪醇硼烷(0.77g)和三乙胺(1.22g)。混合物在氮气下回流搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。快速柱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。
实施例167D
3-(1-((1-(烯丙氧基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例167C代替实施例75B中的实施例30A和用实施例1D代替实施例75A，制得标题化合物。
实施例167E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((1-(2，3-二羟基丙氧基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
向实施例167D(600mg)和N-甲基吗啉氧化物(489mg)于50％二噁烷水溶液(10mL)的搅拌溶液中，加入四氧化锇溶液(1.2mL，0.12M，在叔丁醇中)。搅拌1小时后，加入乙酸乙酯，随后加入饱和亚硫酸氢钠。将反应混合物搅拌20分钟。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并后的有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物。
实施例167F
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((1-(2-氧代乙氧基)环己基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
将实施例167E(600mg)的丙酮(30mL)溶液用高碘酸钠(852mg)的水(5mL)溶液处理。约4小时后，蒸馏除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到纯产物。
实施例167G
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
向实施例167F(72mg)和硫代吗啉1，1-二氧化物(13.5mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg)。混合物搅拌过夜。将混合物溶于乙酸乙酯(200mL)，用2NNaOH水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗产物，将其溶于二氯甲烷(2mL)和TFA(2mL)。搅拌过夜后，蒸发溶剂。剩余物通过反相色谱法使用Gilson系统纯化，用含20-80％乙腈的0.1％TFA水溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.42(m，5H)，6.97(d，1H)，4.96(s，2H)，4.10(s，3H)，3.53(m，8H)，3.02(t，2H)，2.13(s，3H)，1.43(m，10H)。
实施例168
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例168A
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
通过用5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例168B
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
将实施例168A(1g)在四氢呋喃(30mL)和甲醇(10mL)中用2N NaOH水溶液(20mL)处理过夜。将反应混合物冷却至0℃，酸化至pH5，用水(30mL)稀释，浓缩除去有机溶剂。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例168C
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
在0℃向实施例168B(7.7g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入羰基二咪唑(14.9g)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，加入氢氧化铵(3mL)。将混合物在室温搅拌2小时并浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤并浓缩，得到标题化合物。
实施例168D
4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
在0℃向实施例168C(300mg)于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)和吡啶(0.6mL)的溶液中，滴加草酰氯(0.35mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟后，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和水大量地洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过快速色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例168E
4-碘-5-甲基-1-((1-吗啉代环己基)甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
通过用实施例160B代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用实施例168D代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例168F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例168E代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.41(m，5H)，6.95(d，1H)，6.83(s，1H)，4.96(s，2H)，4.01(m，2H)，3.89(t，2H)，3.01(t，2H)，2.69(m，3H)，2.10(s，3H)，1.95(m，3H)，1.56(m，3H)，1.27(m，4H)，0.96(m，3H)。
实施例169
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羟基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
向实施例167F(56mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入NaBH4(15mg)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物加入到乙酸乙酯(200mL)和水(60mL)中。将有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂得到粗产物，将其溶于二氯甲烷(2mL)和TFA(2mL)。在工作台上静置过夜后，蒸发溶剂。剩余物通过反相色谱法使用Gilson系统纯化，用含20-80％乙腈的0.1％TFA水溶液洗脱，得到所需产物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.41(m，5H)，7.29(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.04(s，3H)，3.49(m，3H)，3.01(t，2H)，2.14(m，3H)，1.37(m，11H)。
实施例170
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二甲氧基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例170A
1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环庚醇
通过用环庚酮代替实施例165A中的环己酮，制得标题化合物。
实施例170B
1-((1-(烯丙氧基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用烯丙基溴代替实施例151C中的1-溴-2-甲氧基乙烷和用实施例170A代替实施例151B，制得标题化合物。
实施例170C
3-(1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环庚基氧基)丙烷-1，2-二醇
向实施例170B(248mg)和N-甲基吗啉氧化物(586mg)于50％二噁烷水溶液(10mL)的搅拌溶液中，加入四氧化锇溶液(1mL，0.12M)。搅拌3小时后，加入乙酸乙酯，随后加入饱和亚硫酸氢钠。将反应混合物搅拌20分钟。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并后的有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物。
实施例170D
1-((1-(2，3-二甲氧基丙氧基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用甲基碘代替实施例151C中的1-溴-2-甲氧基乙烷和用实施例170C代替实施例151B，制得标题化合物。
实施例170E
1-((1-(2，3-二甲氧基丙氧基)环庚基)甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例170D代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例170F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二甲氧基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例170E代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.41(m，5H)，7.27(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.04(m，3H)，3.89(t，2H)，3.44(d，2H)，3.35(m，4H)，3.28(s，3H)，3.19(m，3H)，3.00(t，2H)，2.14(s，3H)，1.51(m，14H)。
实施例171
N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺
将1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(34.6mg)、4-二甲基氨基吡啶(55.2mg，)、实施例130G(95mg)、和甲烷磺酰胺(17.19mg)在二氯甲烷(2mL)中搅拌过夜并浓缩。剩余物通过反相色谱法纯化，用含40-80％乙腈的0.1％TFA水溶液洗脱，得到所需的产物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，11.81(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.42-7.54(m，3H)，7.33-7.40(m，2H)，7.00(d，1H)，6.80(s，1H)，4.97(s，2H)，3.94(t，2H)，3.83(d，2H)，3.13(s，3H)，3.03(t，2H)，2.09(s，3H)，1.49-1.74(m，6H)，1.09-1.26(m，3H)，0.92-1.05(m，2H)。
实施例172
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例172A
1-((1-羟基环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
在Biotage Initiator微波反应器中，将1-氧杂螺[2.6]壬烷(2.5g)、5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.1g)和Cs2CO3(6.45g)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中在120℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并浓缩。剩余物通过反相色谱法纯化，用含30％-70％乙腈的0.1％TFA水溶液洗脱，得到标题化合物。
实施例172B
1-((1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
通过用实施例172A代替实施例151C中的实施例151B，制得标题化合物。
实施例172C
4-溴-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将实施例172B(218mg)于乙腈(10ml)中用N-溴代琥珀酰亚胺(140mg)处理15分钟，并浓缩。剩余物通过快速色谱法纯化，用含0-100％己烷的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例172D
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-溴吡啶甲酸甲酯
通过用3-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯代替实施例1D中的实施例1C，制得标题化合物。
实施例172E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶甲酸甲酯
通过用实施例172D代替实施例63D中的实施例63C，制得标题化合物。
实施例172F
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-氰基-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基)甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶甲酸甲酯
通过用实施例172E代替实施例112B中的实施例30A和用实施例172C代替实施例112A，制得标题化合物。
实施例172G
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
将实施例172F(50mg)于四氢呋喃(5mL)和甲醇(3mL)中用2N NaOH水溶液(3mL)处理过夜，酸化至pH为1，并浓缩。将剩余物悬浮于水中，收集沉淀物，用水洗涤，经Na2SO4干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.33-7.39(m，2H)，6.95(d，1H)，6.79(s，1H)，4.96(s，2H)，3.99(s，2H)，3.89(t，2H)，3.44-3.51(m，2H)，3.21(s，2H)，3.01(t，2H)，2.12(s，3H)，1.37-1.70(m，12H)。
实施例173
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例173A
1-((1-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)环庚基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
在0℃向实施例170C(315mg)于二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中加入NaH(80mg)。将混合物搅拌10分钟。将乙烯基硒砜(240mg)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到混合物中，并将混合物在室温搅拌3小时。混合物用NH4Cl水溶液淬火，用二氯甲烷(2×200mL)萃取，用水和盐水洗涤，静Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱纯化，用含50％乙酸乙酯的己烷)洗脱，得到标题化合物。
实施例173B
1-((1-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)环庚基)甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例173A代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例173C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例173B代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.42(m，5H)，7.27(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.02(m，4H)，3.89(m，2H)，3.59(m，5H)，3.42(m，3H)，3.02(m，2H)，2.13(s，3H)，1.33(m，14H)
实施例174
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]环己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例174A
2-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基氧基)乙醛
在氩气下向实施例167B(3.13g)的二噁烷/水(3∶1，40mL)溶液中，加入2，6-二甲基吡啶(2.5mL)、OsO4(2.5％，在叔丁醇中，2.75mL)、和NaIO4(8.55g)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后加入水(50mL)和二氯甲烷(200mL)。分离有机层，将水相用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并后的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，除去溶剂，得到粗产物，其未经进一步纯化用于下一步骤。
实施例174B
2-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基氧基)乙酸
向实施例174A(3.15g)在叔丁醇(200mL)和四氢呋喃(50mL)的溶液中，加入2-甲基-2-丁烯(8mL)。混合物在冰浴中搅拌。将NaClO2(1.2g)和NaH2PO4(3g)溶于水(75mL)中，并将该溶液加入到混合物中。混合物在冰浴中搅拌15分钟，然后在室温搅拌12小时。加入NH4Cl，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物。
实施例174C
2-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己基氧基)-1-吗啉代乙酮
向实施例174B(331mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入吗啉(174mg)、4-二甲基氨基吡啶(122mg)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(287mg)。混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂，得到粗标题化合物。
实施例174D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]环己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例174C代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.42(m，5H)，7.29(s，1H)，6.96(d，1H)，4.95(s，2H)，4.09(m，4H)，3.89(t，2H)，3.01(t，2H)，2.13(s，3H)，1.65(m，2H)，1.35(m，10H)。
实施例175
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二羟基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例175A
3-(1-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环庚基氧基)丙烷-1，2-二醇
通过用实施例170C代替实施例65F中的实施例65E，制得标题化合物。
实施例175B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二羟基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例175A代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。134.1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.42(m，6H)，7.28(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.34(m，2H)，3.89(m，2H)，3.38(m，6H)，3.13(m，4H)，3.01(t，2H)，2.13(m，3H)，1.43(m，12H)。
实施例176
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基氨基)环己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例176A
(1-(二甲基氨基)环己基)甲醇
向(1-氨基环己基)甲醇(378mg)的乙醇(10mL)溶液中，加入CH3I(2.1g)和NaHCO3(246mg)。混合物搅拌24小时。将混合物溶于2N NaOH水溶液(20mL)和乙酸乙酯(200mL)中。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗标题化合物。
实施例176B
1-((1-(二甲基氨基)环己基)甲基)-4-碘-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
通过用实施例176A代替实施例34A中的(3-(二甲基氨基)苯基)甲醇和用实施例168D代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题化合物。
实施例176C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基氨基)环己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例176B代替实施例75B中的实施例75A，然后用该产品代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.86(s，1H)，8.75(m，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.43(m，5H)，6.98(d，1H)，6.96(s，1H)，4.98(s，2H)，4.41(s，2H)，3.90(t，2H)，2.99(m，8H)，2.13(m，3H)，1.31(m，10H)。
实施例177
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(环己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
实施例177A
环己烷甲酸(3-溴-2-甲基-苯基)-甲基-酰胺
将3-溴-N，2-二甲基苯胺(150mg)和二异丙基乙胺(291mg)加入到二氯甲烷(5mL)中。加入环己烷甲酰氯(115mg)，将溶液在室温搅拌16小时。该溶液用乙酸乙酯稀释，用1M HCl水溶液洗涤两次，和用盐水洗涤一次。该溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到标题化合物，其未经进一步纯化地使用。
实施例177B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(环己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例177A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例177C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(环己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例177B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，1H)，7.55-7.42(m，3H)，7.36(q，2H)，7.28-7.18(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，5.00(bs，2H)，3.94(t，2H)，3.04(bs，5H)，2.00(m，1H)，1.85(bs，3H)，1.65-1.35(m，6H)，(m，3H)，1.11-0.99(m，2H)，0.96-0.80(m，2H)。
实施例178
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例178A
4-溴-1-((3，3-二甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
向实施例157B(0.218g)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中，加入氢化钠(0.027g)，将反应混合物在室温搅拌15分钟。加入甲基乙烯基砜(Methylsulfonylethene)(0.095mL)，并将反应在室温搅拌过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用1-20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例178B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-((3，3-二甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例178A代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例178C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例178B代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 6(s，2H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.56-7.41(m，3H)，7.40-7.33(m，2H)，7.32(s，1H)，6.96(d，1H)，4.96(s，2H)，4.16-3.96(m，2H)，3.95-3.79(m，3H)，3.79-3.68(m，1H)，3.32(d，3H)，3.01(t，2H)，2.94(s，3H)，2.14(s，3H)，1.74(d，1H)，1.52(t，2H)，1.45-1.27(m，2H)，1.27-1.02(m，5H)，1.00(s，3H)，0.86(s，3H)。
实施例179
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基环己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸
实施例179A
1-甲基-环己烷甲酸(3-溴-2-甲基-苯基)-甲基-酰胺
通过用1-甲基环己烷羰基氯代替实施例177A中的环己烷羰基氯，制得标题化合物。
实施例179B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基环己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例179A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例179C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基环己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例179B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm(8.03，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.18(m，2H)，7.02(m，2H)，4.99(bs，2H)，3.93(t，2H)，3.02(bs，5H)，1.91(s，3H)，1.85-1.62(m，2H)，1.44-1.10(m，8H)，0.95(m，3H)。
实施例180
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例180A
1-((1-(烯丙氧基)-3，3-二甲基环己基)甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
向实施例157B(2.73g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中，加入NaH(1.45g)，反应混合物在室温搅拌30分钟。加入3-溴丙-1-烯(1.53mL)，将混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用二乙醚(75mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用1.5％～15％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例180B
2-(1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3，3-二甲基环己基氧基)乙醇
将实施例180A(2.80g)于二噁烷/水(30mL/10mL)中的溶液加入到2，6-二甲基吡啶(1.909mL)和高碘酸钠(7.02g)中，接着加入四氧化锇(2.5％溶液，1.0mL)，将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将剩余物溶于甲醇(20mL)，加入硼氢化钠(0.16g)。将混合物在室温搅拌1小时。水性处理后，用含2-30％乙酸乙酯的己烷进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例180C
4-溴-1-((1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑
向实施例180B(2.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入氢化钠(0.38g)。搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.60mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用乙醚(100mL)稀释，用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用3％～25％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，进行硅胶色谱法，得到标题化合物。
实施例180D
1-((1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基环己基)甲基)-5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
通过用实施例180C代替实施例63D中的实施例63C，制得标题化合物。
实施例180E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例180D代替实施例157E中的实施例157D，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(s，1H)，8.03(d 1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53-7.40(m，3H)，7.36(m，2H)，7.28(s，1H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，4.10-3.93(m，2H)，3.89(t，2H)，3.62-3.45(m，4H)，3.23(s，3H)，3.01(t，2H)，2.12(s，3H)，1.79(d，1H)，1.63-1.01(m，7H)，0.99(s，3H)，0.84(s，3H)。
实施例181
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(环己基磺酰基)(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例181A
环己烷磺酸甲基酰胺
将环己烷磺酰氯(500mg)加入到甲胺(12.3mL，2M溶液，在四氢呋喃中)中，将反应混合物在室温搅拌一小时。将溶液加入到1M HCl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到的产物。
实施例181B
环己烷磺酸(3-溴-2-氰基-苯基)-甲基-酰胺
将2-溴-6-氟苄腈(500mg)、实施例181A(487mg)、碳酸钾(415mg)加入到N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中，混合物加热至85℃保持3天。将混合物冷却，加入至1M HCl水溶液中，用70％乙酸乙酯(己烷)萃取，用水洗涤，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，将粗物质用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物。
实施例181C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(环己基磺酰基)(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例181B代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例181D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(环己基磺酰基)(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例181C代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.49-7.32(m，6H)，7.10(d，1H)，5.05(bs，2H)，3.98(t，2H)，3.28(s，3H)，3.04(t，2H)，2.14(d，2H)，1.79(d，2H)，1.62(d，1H)，1.51-1.10(m，6H)。
实施例182
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸
实施例182A
2-(2-金刚烷-1-基-吡咯烷-1-基)-6-溴-苄腈
将2-溴-6-氟苄腈(900mg)、2-金刚烷-1-基-吡咯烷(924mg)、和碳酸钾(1244mg)加入到二甲亚砜中，将混合物加热到130℃保持16小时。将溶液冷却，用乙酸乙酯稀释，用1M HCl洗涤两次，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，在真空浓缩粗物质，用5％乙酸乙酯(己烷)在硅胶上纯化，得到标题化合物。
实施例182B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-氰基-3-{2-[三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]吡咯烷-1-基}苯基)吡啶-2-甲酸叔丁基酯
通过用实施例182A代替实施例112B中的实施例112A，制得标题化合物。
实施例182C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例182B代替实施例7E中的实施例7D，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(bs，1H)，12.68(bs，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.65(d，1H)，7.62(d，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.40-7.27(m，4H)，7.03(d，1H)，6.65(d，1H)，5.02(bs，2H)，3.96(m，2H)，3.63(m，1H)，3.18(m，2H)，3.04(t，2H)，1.91-1.82(m，5H)，1.68-1.42(m，12H)，1.24(bs，2H)。
实施例183
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-(哌啶-1-基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸
实施例183A
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2′-氯-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸叔丁基酯
向实施例30A(1.22g)于二噁烷(4mL)和NaHCO3水溶液(2mL)中的溶液中，加入2-氯-4-碘-3-甲基吡啶(505mg)、和四(三苯基膦)钯(0)(115mg)。在Biotage Initiator微波反应器中将混合物在120℃搅拌20分钟。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(3次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其加载在硅胶柱上，用含20％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
实施例183B
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3′-甲基-2′-(哌啶-1-基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸
向实施例183A(200mg)的N，N-二甲基乙酰胺(15mL)的溶液中，加入哌啶(110mg)、K3PO4(218mg)、和双(三-叔丁基膦)钯(7.01mg)。将混合物在100℃氮气下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化，得到纯酯，将其溶于二氯甲烷/TFA(1∶1，6mL)并搅拌过夜。真空蒸发溶剂，将剩余物溶于DMSO/甲醇(1∶1，10ml)。剩余物经反相色谱法使用Gilson系统纯化，用含20-80％乙腈的0.1％TFA水溶液洗脱，得到所需产物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm12.86(s，1H)，8.05(m，2H)，7.79(d，1H)，7.48(m，5H)，7.05(d，1H)，6.87(d，1H)，5.02(s，2H)，3.95(t，2H)，3.07(m，5H)，2.01(s，3H)，1.65(m，6H)。
实施例184
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例184A
3-环己基-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
在-78℃向实施例152A(2.42g)的甲苯(20mL)溶液中，加入二异丁基氢化铝(28.2mL)。搅拌反应混合物60分钟。将反应混合物用甲醇(10mL)、1M HCl水溶液(200mL)淬火，用饱和NaHCO3洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物经快速色谱法(硅胶，10-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。
实施例184B
1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-1H-吡唑
在0℃向实施例184A(0.23g)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中，加入氢化钠(0.166g)。将反应混合物搅拌60分钟，此时加入碘甲烷(0.259mL)，并在室温继续搅拌4小时。将反应混合物用氯化铵溶液(5mL)淬火，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质物通过在硅胶上进行快速色谱法纯化，用10-60％乙酸乙酯/己烷洗脱。
实施例184C
1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例184B代替实施例63B中的实施例63A，制得标题化合物。
实施例184D
4-溴-1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑
通过用实施例184C代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例184E
6-[8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例184D代替实施例77E中的实施例77D，制得标题化合物。
实施例184F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
通过用实施例184E代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.85(s，1H)，8.04(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.52-7.40(m，3H)，7.41-7.29(m，3H)，6.95(d，1H)，4.95(s，2H)，3.97-3.84(m，4H)，3.15-3.07(m，1H)，3.10(s，3H)，3.01(t，2H)，2.64(td，1H)，2.16-2.05(m，1H)，2.04(s，3H)，2.00-1.82(m，2H)，1.81-1.65(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.29-0.75(m，6H)。
实施例185
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基氨基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
实施例185A
3，3-二甲基-1-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)环己醇
向正丁基锂(12.48mL)的四氢呋喃(40mL)冷却(-78℃)溶液中，逐滴加入1，5-二甲基-1H-吡唑(3.0g)的四氢呋喃(3mL)溶液。搅拌1小时后，逐滴加入3，3-二甲基环己酮(3.94g)的四氢呋喃(3mL)溶液，并将反应升温至0℃。搅拌1小时后，将反应混合物用乙醚(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，用3％～25％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例185B
1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3，3-二甲基环己醇
通过用实施例185A代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例185C
1-((1-(烯丙氧基)-3，3-二甲基环己基)甲基)-4-溴-5-甲基-1H-吡唑
向实施例185B(3.63g)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)冷却(0℃)溶液中，加入NaH(0.964g，60％，分散在矿物油中)，将反应搅拌30分钟。加入3-溴丙-1-烯(1.529mL)。在除去冷却浴，将反应升温至室温。将反应混合物加热至50℃，由此出现了显著的气体。2小时后，将反应混合物用二乙醚(75mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，用1.5％～15％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到标题化合物。
实施例185D
(2-((1-((4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3，3-二甲基环己基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向实施例185C(0.93g)于二噁烷(9mL)和水(3mL)的溶液中，加入2，6-二甲基吡啶(0.634mL)和高碘酸钠(2.331g)，随后加入四氧化锇(0.277mL，2.5％溶液，在叔丁醇中)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，由此形成了显著的沉淀。将反应混合物再搅拌1小时，用乙醚(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。向溶于甲醇(5mL)的剩余物中加入甲胺(1.635mL)和氰基硼氢化钠(0.171g)。1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥和浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷(5mL)，加入碳酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(0.848g)。1小时后，将反应通过加入水淬火。分离各层，将有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。剩余物经硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题产物。
实施例185E
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基氨基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
将实施例30A(0.629g)、实施例185D(0.430g)、1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.125g)、磷酸钾(0.908g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(0.089g)的混合物溶于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)。反应容器用氮气冲洗，然后在微波条件(Biotage)下加热至140℃保持5分钟。将反应混合物用乙醚(25mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。剩余物通过硅胶色谱法纯化，用5％～100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到中间体酯。将剩余物溶于二氯甲烷(1mL)，加入TFA(1mL)。搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并通过RP-HPLC纯化，用含0.1％v/v TFA的10-80％乙腈水溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，二甲基亚砜-d6)δ12.85(s，1H)，8.70(s，2H)，8.03(d，J＝7.8，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.54-7.41(m，4H)，7.36(m，2H)，6.97(d，1H)，4.97(s，2H)，4.06(s，2H)，3.90(t，2H)，3.74(m，2H)，3.12(s，2H)，3.02(t，2H)，2.65(t，3H)，2.14(s，3H)，1.35(m，8H)，0.97(s，3H)，0.86(s，3H)。
实施例186
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
实施例186A
2，6-二甲基-1-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)庚-5-烯-2-醇
通过用6-甲基庚5-烯-2-酮代替实施例185A中的3，3-二甲基环己酮，制得标题化合物。
实施例186B
5-甲基-1((2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
将实施例186A(6.5g)和甲酸(20mL)的混合物在100℃加热3小时。浓缩反应混合物，剩余物通过硅胶色谱法纯化，用含1％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到标题产物。
实施例186C
4-溴-5-甲基-1-((2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例186B代替实施例63C中的实施例63B，制得标题化合物。
实施例186D
5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑
通过用实施例186C代替实施例84D中的实施例84C，制得标题化合物。
实施例186E
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(5-甲基-1-((2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例186D代替实施例82E中的实施例82D，制得标题化合物。
实施例186F
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2，6，6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
通过用实施例186E代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.84(v br s，1H)，8.03(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(d，1H)，7.45(m，3H)，7.36(m，2H)，7.27(s，1H)，6.96(d，1H)，4.95(s，2H)，4.00(d，2H)，3.88(br t，2H)，3.01(br t，2H)，2.16(s，3H)，1.69(m，1H)，1.52(m，2H)，1.39(m，2H)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(m，1H)，1.06(s，3H)。
实施例187
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸
实施例187A
1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
通过用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑代替实施例4B中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和用苄基溴代替实施例4A，制得标题化合物。
实施例187B
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例187A代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例187C
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例187B代替实施例1F中的实施例1E，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 12.89(v br s，1H)，8.03(d，1H)，7.87(s，1H)，7.78(m，2H)，7.64(m，2H)，7.46(m，2H)，7.40-7.20(m，8H)，7.04(d，1H)，6.99(d，1H)，5.66(s，2H)，5.02(s，2H)，3.95(br t，2H)，3.04(br t，2H)。
实施例188
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
实施例188A
1-苄基-3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
通过用3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶代替实施例141A中的3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，制得标题化合物。
实施例188B
1-苄基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
通过用实施例188A代替实施例84D中的实施例84C，制得标题化合物。
实施例188C
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶甲酸叔丁基酯
通过用实施例188B代替实施例22B中的实施例22A，制得标题化合物。
实施例188D
6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸
通过用实施例188C代替实施例8C中的实施例8B，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，二甲基亚砜-d6)δppm 9.42(s，1H)，8.47(s，1H)，8.32(d，1H)，8.04(d，1H)，7.89(d，1H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，7.64(br d，1H)，7.48(m，2H)，7.40-7.28(m，7H)，7.01(d，1H)，5.76(s，2H)，5.04(s，2H)，3.95(br t，2H)，3.05(br t，2H)。

Claims (7)

1.具有式(I)的化合物
或其治疗上可接受的盐，其中
X为杂芳基；其中由X表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个R4取代；
Y1为亚苯基、或C5-6杂亚芳基；其任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y1任选被一个、两个、三个、或四个取代基取代，所述取代基独立地选自R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
L1选自(CR6R7)q、(CR6R7)s-O-(CR6R7)r、(CR6R7)S-C(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6AC(O)-(CR6R7)r、(CR6R7)s-C(O)NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r、(CR6R7)s-S(O)2NR6A-(CR6R7)r、和(CR6R7)s-NR6AS(O)2-(CR6R7)r；和
Y2选自C3-11支链烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中Y2任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或
L1为键；和
Y2选自C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基；其中由Y2表示的C3-7环烷基、C4-7环烯基、苯基、和C3-7杂环基任选与一个或两个选自C3-8环烷烃、C3-8环烯烃、苯、C5-6杂芳烃、C3-8杂环烷烃、和C3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；
Z1选自C(O)OR9、C(O)NR10R11、C(O)R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)NR10R11、OC(O)NR10R11、NR10C(O)OR9、C(=NOR10)NR10R11、NR10C(=NCN)NR10R11、NR10S(O)2NR10R11、S(O)2R9、S(O)2NR10R11、N(R10)S(O)2R11、NR10C(=NR11)NR10R11、C(=S)NR10R11、C(=NR10)NR10R11、卤素、NO2、和CN；或
Z1选自
R1，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R2，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
连接在同一个碳原子上的两个R2与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；
R3，在每次出现时，独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R4，在每次出现时，独立地选自NR12R13、OR12、CN、NO2、卤素、C(O)OR12、C(O)NR12R13、NR12C(O)R13、NR12S(O)2R14、NR12S(O)R14、S(O)2R14、S(O)R14和R14；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；
R6A独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、CO(O)R15、OC(O)R15、OC(O)OR15、NH2、NHR15、N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHS(O)2R15、NR15S(O)2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)NHR15、NR15C(O)N(R15)2、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR15、C(O)NHSO2R15、C(O)NR15SO2R15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；或
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R8 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、和C1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SR16、S(O)R16、SO2R16、C(O)R16、CO(O)R16、OC(O)R16、OC(O)OR16、NH2、NHR16、N(R16)2、NHC(O)R16、NR16C(O)R16、NHS(O)2R16、NR16S(O)2R16、NHC(O)OR16、NR16C(O)OR16、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR16、NHC(O)N(R16)2、NR16C(O)NHR16、NR16C(O)N(R16)2、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR16、C(O)NHSO2R16、C(O)NR16SO2R16、SO2NH2、SO2NHR16、SO2N(R16)2、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N3、NO2、F、Cl、Br和I；其中R8 芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH2)1-4苯基；和
R10和R11，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、苯基和(CH2)1-4-苯基；或
R10和R11、或R10和R9, 与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；
Rk，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7杂环烷基、C3-7环烷基和C1-6卤代烷基；其中Rk C1-6烷基、C2-6烯基、和C2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；
R12和R13，在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和(CH2)1-4苯基；
R14，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4卤代烷基；
R12和R13、或R12和R14，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中R15 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、NH2、C(O)NH2、SO2NH2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br和I；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中R16 C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、和C1-4羟基烷基任选被一个独立地选自OCH3、OCH2CH2OCH3、和OCH2CH2NHCH3的取代基取代；
q为1、2、或3；
s为0、1、2、或3；
r为0、1、2、或3；
其中s和r的总数为0、1、或2；
m为0、1、2、或3；
n为0、1、2、3、4、5、或6；和
p为0、1、或2。
2.权利要求1的化合物或治疗上可接受的盐，所述化合物具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI):
和
其中：
X为苯并[d]噻唑基，其任选被一个或两个R4取代 ；
Rx，在每次出现时，独立地选自R5、CO(O)R5、CO(O)H、CN、CF3、F、Cl、Br和I；
L1选自-(CR6R7)q-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-C(O)-和-S(O)2-；和
Y2选自环戊基、环己基、环庚基、二环[3.1.1]庚基、环己烯基、二环[2.2.1]庚烯基、苯基、吗啉基、哌啶基、吡啶基和四氢吡喃基；其中所述苯基任选与一个苯环稠合；其中Y2任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R8、OR8、SO2R8、CO(O)R8、NHR8、N(R8)2、C(O)H、OH、CN、NO2、F、Cl、Br和I；或
L1为键；和
Y2选自环戊基、苯基、哌啶基、吡咯烷基和四氢吡喃基；其中由Y2表示的环戊基、苯基和四氢吡喃基任选与一个苯环稠合；其中每个Y2和每个与Y2稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自R8和C(O)NHR8；
Z1选自
R1不存在；
R2，在每次出现时，独立地为C1-6 烷基；
R3不存在；
R4，在每次出现时，独立地选自OR12和卤素；
R5，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、苯基和环丙基；
R6和R7，在每次出现时，各自独立地选自氢、R15和CO(O)R15；
R8，在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、吗啉基、噁二唑基、哌啶基、吡咯烷基和三环[3.3.1.13,7]癸基；其中R8的C1-6烷基和C2-6炔基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R16、OR16、SO2R16、C(O)R16、NH(R16)、N(R16)2、OH、F、Cl、Br和I；其中R8的苯基、吗啉基、噁二唑基、哌啶基和吡咯烷基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6 烷基、F、Cl、Br和I；
Rk，在每次出现时，独立地为C1-6 烷基；
R12为C1-4 烷基；
R15，在每次出现时，独立地选自C1-4 烷基和苯基；其中R15的C1-4 烷基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4 烷氧基和吗啉基；
R16，在每次出现时，独立地选自C1-4 烷基、苯基、吗啉基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、1,1 二氧化硫代吗啉基和吡啶基；
q为1、2或3；
m为0；
n为0或1；
o为0、1或2；和
p为0。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或治疗上可接受的盐，其中所述化合物选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(羟基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(苄基氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-3-羧基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,3-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,5-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,6-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-硝基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(联苯-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3-甲酰基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-苯基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(3,5-二叔丁基苄基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,5R)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1 S,2R,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3,3-二甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{2-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]苄基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[2-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)苄基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苄基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[4-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氰基-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-氯-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氨基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基环己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-苄基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-5-羧基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苯甲酰基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；
6,6'-二[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3,3'-联吡啶-2,2'-二甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[2-(环己基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-(环己基氧基)-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-(环己基氧基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-苯氧基-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-苯氧基-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-[甲基(苯基)氨基]-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3,3-二甲基-1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1R,2R,3R,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[1-环己基-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]环庚基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[(1S,2R,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(3,3-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2'-[环己基(甲基)氨基]-3'-甲基-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-氰基-2'-[环己基(甲基)氨基]-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基环己基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3,3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({1-[2-(1,1-二氧硫代吗啉-4-基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-羟基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二甲氧基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]环己基}甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2,3-二羟基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基氨基)环己基]甲基}-2-甲基-1H-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{3-[(环己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基环己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3,3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[(环己基磺酰基)(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3'-甲基-2'-(哌啶-1-基)-3,4'-联吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3,3-二甲基-1-[2-(甲基氨基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{5-甲基-1-[(2,6,6-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸；和
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-苄基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或治疗上可接受的盐，其中所述化合物选自
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(3-苄基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸；和
6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸。
5.用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的药物组合物，所述药物组合物包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物或治疗上可接受的盐。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或治疗上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌。
7.权利要求1-4中任一项的化合物或治疗上可接受的盐和一种其他治疗剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌；其中所述一种其它治疗剂选自烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂药、抗增殖药、抗病毒药、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞接合器)抗体、抗体药物缀合物、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂、细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素的哺乳动物标靶抑制剂、微小RNA、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗剂、Polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄素/类维生素D植物生物碱、小分子抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、和泛素连接酶抑制剂。
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