CN104961771B - 用于治疗癌症以及免疫与自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了抑制抗细胞凋亡的Bcl‑2蛋白活性的化合物,含有所述化合物的组合物以及治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl‑2蛋白的疾病的方法。
Description
本申请是申请号为“201180025920.3”,发明名称为“用于治疗癌症以及免疫与自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂”的发明专利申请的分案申请。
本申请要求2010年5月26日提交的美国临时申请序列号61/348422的优先权,其以全文引用的方式并入本申请中。
技术领域
本发明是关于抑制Bcl-2抗细胞凋亡蛋白活性的水溶性化合物,包含所述化合物的组合物,以及治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病的方法。
发明背景
抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白与许多疾病相关。因此治疗领域中有抑制抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白活性的化合物的现存需要。
Bcl-2蛋白的过度表达与多种癌症和免疫系统病症的化疗耐受、临床结果、疾病进展、总体预后或其组合相关。
Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病(lymphoblastic leukemia)、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等的关系记载于共同拥有的PCT US2004/36770(以WO2005/049593公开的)以及PCT US2004/37911(以WO2005/024636公开的)中。
Bcl-2蛋白与免疫及自免疫疾病的关系记载于Current Allergy and AsthmaReports 2003,3,378-384;British Journal of Haematology 2000,110(3),584-90;Blood 2000,95(4),1283-92;以及New England Journal of Medicine 2004,351(14),1409-1418中。Bcl-2蛋白与关节炎的关系在共同拥有的美国临时专利申请序列号60/988,479中有披露。Bcl-2蛋白与骨髓移植排异(bone marrow transplant rejection)间的关系公开在共同拥有的美国专利申请序列号11/941,196中。
溶解度影响药物的口服吸收。具有低溶解速率的药物与低且可变的生物利用度、食物影响的更高的可能性、难以给予毒性研究中需要的高剂量和开发胃肠外制剂中的困难有关。因此,增加化合物的溶解度可降低与低溶解度有关的这些风险,此外,还构成了优势。
发明概述
因此,本发明的一个实施方案是关于可用作一种或多于一种的抗细胞凋亡蛋白家族成员的选择性抑制剂的化合物或其治疗上可接受的盐,所述化合物具有式(I)、(II)或(III)
其中
A1为N或C(A2);
A2为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
B1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
D1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
E1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;并且
Y1为H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)或OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R2、R3、R4或R5;
R1A为C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基;
R2为未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基;R2A为环烷烃或杂环烷烃;
R3为未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基;R3A为环烷烃或杂环烷烃;
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合的;R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R5为烷基、烯基或炔基,其各自独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个独立地选择的R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R6为C2-C5螺烷基,其各自为未取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代的;
R6A和R6B为独立地选择的烷基或与和它们相连接的N一起为R6C;
R6C为氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其各自具有一个未被代替的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分;
R7为R8、R9、R10或R11;
R8为未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的苯基;R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R9为未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合的杂芳基;R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R10为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R10A稠合的;R10A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R11为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R12为R13、R14、R15或R16;
R13为未稠合的或与苯、杂芳烃或R13A稠合的苯基;R13A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R14为杂芳基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R14A稠合的;R14A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R15为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R15A稠合的;R15A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R16为烷基、烯基或炔基;
R17为R18、R19、R20或R21;
R18为未稠合的或与苯、杂芳烃或R18A稠合的苯基;R18A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R19为未稠合的或与苯、杂芳烃或R19A稠合的杂芳基;R19A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R20为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R20A稠合的;R20A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R21为烷基、烯基或炔基,其各自为未取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R22为R23、R24或R25;
R23为未稠合的或与苯、杂芳烃或R23A稠合的苯基;R23A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R24为未稠合的或与苯、杂芳烃或R24A稠合的杂芳烃;R24A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R25为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R25A稠合的;R25A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R30为环烷基或环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R30A稠合的;R30A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中R30是被F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37或N(R32)R37取代的;
R31和R31A独立地为F、Cl、Br或烷基或者连在一起并且为C2-C5螺烷基;
R32为R33、C(O)R33或C(O)OR33;
R33为R34或R35;
R34为未稠合的或与苯、杂芳烃或R34A稠合的苯基;R34A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R35为未取代的或被R36取代的烷基;
R36为未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基;R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R37为R38、R39或R40,其各自为被F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41或SO2R41取代的;
R38为未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合的苯基;R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R39为未稠合的或与苯、杂芳烃或R39A稠合的杂芳基;R39A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R40为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R40A稠合的;R40A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R41为R42、R43、R44或R45;
R42为未稠合的或与苯、杂芳烃或R42A稠合的苯基;R42A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R43为未稠合的或与苯、杂芳烃或R43A稠合的杂芳基;R43A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R44为C3-C9环烷基或C4-C7环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R44A稠合的;R44A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R45为烷基、烯基或炔基,其各自为未取代的或被一个或两个独立地选择的R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R46为R47、R48或R49;
R47为未稠合的或与苯、杂芳烃或R47A稠合的苯基;R47A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R48为杂芳基或R48A;R48A为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基;
R49为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R49A稠合的;R49A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中由R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、R31和R31A 连在一起、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49和R49A表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R51、R52、R53或R54;
R51为未稠合的或与苯、杂芳烃或R51B稠合的苯基;R51B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R52为杂芳基;
R53为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R53B稠合的;
其中R53B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R54为烷基、烯基或炔基,其各自为未取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R55为烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基或R56;
其中烷基、烯基和炔基为未取代的或被OCH3取代的;并且
R56为C3-C8环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分。
在式(I)、(II)或(III)的另一实施方案中,A1为C(A2);并且A2为H。
在式(I)、(II)或(III)的另一实施方案中,A1为C(A2);A2为H;并且B1为OR1或NHR1。
在式(I)、(II)或(III)的另一实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;并且D1为H。
在式(I)、(II)或(III)的另一实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;并且E1为H。
在式(I)、(II)或(III)的另一实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;并且Y1为NO2。
在式(I)、(II)或(III)的另一实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。
又一具体实施方式涉及具有式(I)、(II)或(III)的化合物;其为
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯;
磷酸二氢{{5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[(4-{[(反式-4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}苯氧基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}甲基}酯;
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯;
磷酸二氢{3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙基}酯;
磷酸二氢{反式-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯氧基)甲基]环己基}酯;及其治疗上可接受的盐和代谢物。
另一实施方案是关于用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物。
另一个实施方案是关于在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物。
另一个实施方案是关于在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物和治疗有效量的一种额外的治疗剂或多于一种的额外的治疗剂。
发明详述
本文的可变部分由标识符(具有数字和/或按字母顺序的上标的大写字母)表示且可以被具体地解释。
应当理解,所有部分及其组合均维持适当的化学价,具有多于一个原子的一价部分是按照从左至右的方式书写,并且通过其左端连接,而二价部分同样也是从左至右书写。
同样应理解的是,本文中可变部分的具体实施方案可以与具有相同标识符的另一具体实施方案相同或不同。
本文中使用的术语“烯基”,表示含有2至10个碳原子且含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃链。术语“Cx-Cy烷基”表示含有x至y个碳原子并含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃链。术语“C3-C6烯基”是指含有3-6个碳原子的烯基。烯基的代表性实例包括,但不限于,丁-2,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”表示衍生自2至4个碳原子的并且含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃的二价基团。术语“Cx-Cy烯基(alkylene)”表示衍生自含有至少一个碳碳双键并含且有x至y个碳原子的直链或支链烃链的二价基团。亚烯基的代表性实例包括,但不限于,-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
本文中使用的术语“烷基”,表示含1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“Cx-Cy烷基”表示含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如“C1-C6烷基”表示含有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃。烷基的代表性实例包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”表示衍生自含1至10个碳原子,例如1至4个碳原子的直链或支链饱和烃链的二价基团。术语“Cx-Cy亚烷基”表示衍生自含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃的二价基团。例如“C2-C6亚烷基”表示含有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃。亚烷基的代表性实例包括,但不限于,-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文中使用的术语“炔基”表示含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。术语“Cx-Cy炔基”表示含有x至y个碳原子的直链或支链烃基。例如“C3-C6炔基”表示含有3至6个碳原子并且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括,但不限于,乙炔基(acetylenyl)、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中使用的术语“亚炔基”表示衍生自含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基的二价基团。
本文中使用的术语“芳基”表示苯基。
本文中使用的术语“环状部分”表示苯、苯基、亚苯基、环烷烃、环烷基、环亚烷基、环烯烃、环烯基、环亚烯基、环炔烃、环炔基、环亚炔基、杂芳烃、杂芳基、杂环烷烃、杂环烷基、杂环烯烃、杂环烯基或螺烷基。
本文中使用的术语“环亚烷基”、“环烷基”或“环烷烃”表示单环或桥环烃环系。单环环烷基为含有3至10个碳原子、0个杂原子和0个双键的碳环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。单环可含有一个或两个亚烷基桥,其各自由1个、2个或3个碳原子组成,各自连接环系上两个不相邻的碳原子。这样的桥环环烷基环系的代表性实例包括,但不限于,双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷、双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷 (八氢-2,5-亚甲基戊搭烯(octahydro-2,5-methanopentalene)或降金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。所述单环和桥环环烷基可以通过环系中含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分上。
本文中使用的术语“环亚烯基”或“环烯基”或“环烯烃”是指单环或桥环烃环系。单环环烯基具有4到10个碳原子和0个杂原子。四元环系具有一个双键,五元或六元环系具有一个或两个双键,七元或八元环系具有一个、两个或三个双键,而九元或十元环具有一个、两个、三个或四个双键。单环环烯基的代表性实例包括,但不限于,环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。单环环烯基环可含有一个或两个亚烷基桥,其各自由1个、2个或3个碳原子组成,各自连接环系上两个不相邻的碳原子。桥环环烷基的代表性实例包括,但不限于,双环[2.2.1]庚-2-烯、4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-戊搭烯。所述单环和桥环环烯基可以通过环系中含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分上。
本文中使用的术语“环炔烃”或“环炔基”或“环亚炔基”表示单环或桥环烃环系。单环环炔基具有八个或更多的碳原子、0个杂原子和一个或多个三键。所述单环环炔基环可以含有一个或两个亚烷基桥,其自由1个、2个或3个碳原子组成,各自连接环系上两个不相邻的碳原子。所述单环和桥环环炔基可以通过环系中含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分上。
本文中使用的术语“杂芳烃”或“杂芳基”或“杂亚芳基”是指具有至少一个碳原子和一个或多于一个的独立地选择的氮、氧或硫原子的五元或六元芳香环。本发明的杂芳烃通过环中任何相邻原子相连接,条件是保持了合适的化合价。杂芳基的代表性实例包括,但不限于,呋喃基(包括,但不限于,呋喃-2-基)、咪唑基(包括,但不限于,1H-咪唑-1-基)、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基(如吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基(包括,但不限于,噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三唑基和三嗪基。
本文中使用的术语“杂环烷烃”或“杂环烷基”或“杂环亚烷基”表示含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和0个双键的单环或桥环三元、四元、五元、六元、七元或八元环。单环和桥环杂环烷基通过环中含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子部分上。杂环中的氮原子和硫原子可以任选被氧化且氮原子可以任选被季铵化。杂环烷烃基团的代表性实例包括,但不限于,8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氮杂双环[3.2.2]壬烷、吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、咪唑烷基、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、二硫杂环戊烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁二唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、四氢噻吩基、噻二唑烷基、噻唑烷基、硫代吗啉基、三噻烷基和三噻烷基。
本文中使用的术语“杂环烯烃”或“杂环烯基”或“杂环亚烯基”表示含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子和一个或多个双键的单环或桥环三元、四元、五元、六元、七元或八元环。单环和桥环杂环烯烃通过环中含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子部分上。杂环中的氮原子和硫原子可以任选被氧化并且氮原子可以任选被季铵化。杂环烯基的代表性实例包括,但不限于,1,4,5,6-四氢哒嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、二氢吡喃基、咪唑啉基、异噻唑啉基、噁二唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、吡唑啉基、吡咯啉基、噻二唑啉基、噻唑啉基和噻喃基。
本文中使用的术语“亚苯基”表示从苯基上除去氢原子形成的二价基团。
本文中使用的术语“螺烷基”是指两端连接至同一碳原子上的亚烷基,例如C2-螺烷基、C3-螺烷基、C4-螺烷基、C5-螺烷基、C6-螺烷基、C7-螺烷基、C8-螺烷基、C9-螺烷基等。
本文中使用的术语“螺杂烷基”是指有具有一个或两个被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分的螺烷基。
本文中使用的术语“螺杂烯基”是指具有一个或两个被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分的螺烯基,也表示具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH的基团代替的CH2部分和一个或两个被N代替的CH部分的螺烯基。
本文中使用的术语“螺环”是指连接在相同碳原子上的两个取代基与和其相连接的碳原子一起形成环烷烃、杂环烷烃、环烯烃或杂环烯烃环。
本文中使用的术语“C2-C5螺烷基”是指C2螺烷基、C3螺烷基、C4螺烷基和C5螺烷基。
本文中使用的术语“C2螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚乙-1,2-基。
本文中使用的术语“C3螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚丙-1,3-基。
本文中使用的术语“C4螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚丁-1,4-基。
本文中使用的术语“C5螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚戊-1,5-基。
本文中使用的术语“C6螺烷基”是指其两端代替相同CH2部分上的氢原子的亚己-1,6-基。
本文中使用的术语“NH保护基”是指三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、对-硝基苄羰基、邻-溴苄氧羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔-戊基氧基羰基、叔-丁氧基羰基、对-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄基-氧基羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧羰基、2-糠基-氧基羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰基、丁二酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯基硫基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、N,N-二甲氨基亚甲基、亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基-亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧羰基环亚己基、2-乙氧羰基环亚戊基、2-乙酰基环亚己基、3,3-二甲基-5-氧基环亚己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2H-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。
本文中使用的术语“C(O)OH保护基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯基甲基、三苯甲基、对-硝基苄基、对甲氧基苄基、双(对-甲氧基苯基)甲基、乙酰基甲基、苯甲酰甲基、对-硝基苯甲酰甲基、对-溴苯甲酰甲基、对-甲磺酰基苯甲酰甲基、2-四氢吡喃基 2-四氢呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺基甲基(phthalimidomethyl)、琥珀酰亚胺基甲基(succinimidomethyl)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、苯硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
本文中使用的术语“OH或SH保护基”是指苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、S-苄基硫基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯甲基)、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
化合物
本发明化合物可能存在几何异构体。本发明化合物可含有E或Z构型的碳碳双键或碳氮双键,其中术语“E”表示更高阶的取代基(higher order substituents)位于碳碳双键或碳氮双键的对侧,并且术语“Z”表示更高阶的取代基位于碳碳双键或碳氮双键的同侧(按照Cahn-Ingold-Prelog优先法则确定)。本发明化合物还可能存在“E”和“Z”异构体的混合物。围绕环烷基或杂环烷基的取代基被命名为顺式或反式构型。此外,本发明构想了围绕金刚烷环系的取代基的排列而带来的各种异构体及其混合物。围绕金刚烷环系中的单环上的两个取代基被命名为Z或E的相对构型。例如,参见C.D. Jones,M. Kaselj,R. N.Salvatore,W.J. le Noble J.Org.Chem. 1998,63,2758-2760 以及 E.L. Eliel,和 S.H.Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York,NY: John Wiley &Sons,Inc。
本发明化合物包含R或S构型的不对称取代的碳原子,其中术语“R”和“S”的定义参见IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,PureAppl. Chem. (1976) 45,13-10。具有等量的R和S构型的具有不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子上是外消旋的。具有超过另一种构型的过量的一种构型的原子被指定为量更多一方的构型,优选过量约85%-90%,更优选过量约95%-99%,并且仍更优选过量大于约99%。相应地,本发明包括外消旋混合物,相对的或绝对的立体异构体以及相对的和绝对的立体异构体的混合物。
含有NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明化合物可连接有前药形成部分。前药形成部分经代谢过程除去,并在体内释放具有游离羟基、氨基或羧酸的化合物。前药用于调节化合物的药代动力学性质,例如溶解度和/或疏水性、胃肠道中的吸收、生物利用度、组织渗透和清除速率。
同位素富集的或标记的化合物
本发明化合物可以以同位素标记或同位素富集的形式存在,所述形式含有一个或多个原子,所述原子的原子质量或质量数不同于在自然界中最多地发现的原子质量或质量数。同位素可以是放射性的或非放射性的。如氢、碳、亚磷(phosphorous)、硫、氟、氯和碘的原子的同位素包括,但不限于,2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含这些原子和/或其它原子的其它同位素的化合物包含在本发明范围内。
在另一个实施方案中,同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记化合物可以通过本领域普通技术人员公知的一般方法制得。通过实施本文公开的实施例和方案中公开的方法,用容易获得的同位素标记的试剂取代非标记的试剂可以方便地制得这样的同位素标记的化合物。在某些情况下,可用同位素标记的试剂处理化合物以将普通原子交换成其同位素,例如,可以通过诸如D2SO4/D2O的氘酸的作用实现氢向氘的交换。此外,相关的方法和中间体在例如Lizondo,J等,Drugs Fut,21(11),1116(1996);Brickner,S J 等,J Med Chem,39(3),673 (1996);Mallesham,B 等,Org Lett,5(7),963 (2003);PCT公开WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754;美国专利号7538189;7534814;7531685;7528131;7521421;7514068;7511013;和美国专利申请号20090137457;20090131485;20090131363;20090118238;20090111840;20090105338;20090105307;20090105147;20090093422;20090088416;以及 20090082471中公开,据此将这些方法并入作为参考。
本发明的同位素标记的化合物可作为标准物在结合试验中确定Bcl-2抑制剂的效力。药学研究中已经使用含有同位素的化合物以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢路径研究化合物的体内代谢命运(Blake等,J.Pharm.Sci. 64,3,367-391(1975))。在安全有效的治疗药物的设计中,这样的代谢研究是重要的,这是因为给予患者的体内起效的化合物或母体化合物产生的代谢产物被证明是有毒或致癌的(Foster等,Advances in Drug Research Vol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985;Kato等,J.Labelled Comp. Radiopharmaceut.,36(10):927-932 (1995);Kushner等,Can. J.Physiol. Pharmacol.,77,79-88 (1999))。
此外,含有非放射性的同位素的药物,例如被称为“重药”的氘代药物,可被用于治疗与Bcl-2活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量增加至其自然丰度以上称之为富集。富集的量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol%。已实现高达约15%的普通原子与重同位素的代替,并能在哺乳动物,包括啮齿类和犬类中维持几天至几周的时间,且观察到的副作用是最低限度的(Czajka D M和Finkel A J,Ann. N.Y. Acad. Sci. 196084: 770;Thomson J F,Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736;Czakja D M等,Am. J.Physiol. 1961 201: 357)。已发现将15%-23%的人类体液进行急性氘代不会引发毒性(Blagojevic N等,"Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy",Zamenhof R,Solares G和Harling OEds,1994. Advanced Medical Publishing,MadisonWis. pp.125-134;Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。
稳定的药物同位素标记可以改变其理化性质,例如pKa和脂溶性。如果同位素代替影响到涉及配体-受体相互作用的区域,则这些作用和改变可以影响到药物分子的药效学响应。尽管稳定的同位素标记的分子在一些物理性质上会不同于未标记的分子,它们的化学性质和生物学性质却是相同的,仅有一点重要的例外:由于重同位素质量增加,任何涉及重同位和另一原子的键会强于轻同位素与该原子之间的键。因此,在代谢或酶转化位点上引入同位素会减慢所述反应,从而可能改变相对于非同位素化合物的药代动力学特性或功效。
因此,本发明的一个实施方案是关于化合物或其治疗上可接受的盐,其可用作一种或多于一种的抗细胞凋亡蛋白家族成员的选择性抑制剂,所述化合物具有式(I)、(II)或(III)
其中
A1为N或C(A2);
A2为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
B1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
D1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
E1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;且
Y1为H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)或OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R2、R3、R4或R5;
R1A为C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基;
R2为未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基;R2A为环烷烃或杂环烷烃;
R3为未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基;R3A为环烷烃或杂环烷烃;
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合的;R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R5为烷基、烯基或炔基,其各自独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个独立地选择的R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R6为C2-C5螺烷基,其各自为未取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代的;
R6A和R6B为独立地选择的烷基或与和它们相连接的N一起为R6C;
R6C为氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其各自具有一个未被代替的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分;
R7为R8、R9、R10或R11;
R8为未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的苯基;R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R9为未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合的杂芳基;R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R10为C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R10A稠合的;R10A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R11为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R12为R13、R14、R15或R16;
R13为未稠合的或与苯、杂芳烃或或R13A稠合的苯基;R13A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R14为杂芳基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R14A稠合的;R14A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R15为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R15A稠合的;R15A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R16为烷基、烯基或炔基;
R17为R18、R19、R20或R21;
R18为未稠合的或与苯、杂芳烃或R18A稠合的苯基;R18A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R19为未稠合的或与苯、杂芳烃或R19A稠合的杂芳基;R19A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R20为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R20A稠合的;R20A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R21为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R22为R23、R24或R25;
R23为未稠合的或与苯、杂芳烃或R23A稠合的苯基;R23A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R24为未稠合的或与苯、杂芳烃或R24A稠合的杂芳烃;R24A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R25为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R25A稠合的;R25A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R30为环烷基或环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R30A稠合的;R30A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中R30是被F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37或N(R32)R37取代的;
R31和R31A独立地为F、Cl、Br或烷基或者连在一起并且为C2-C5螺烷基;
R32为R33、C(O)R33或C(O)OR33;
R33为R34或R35;
R34为未稠合的或与苯、杂芳烃或R34A稠合的苯基;R34A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R35为未取代的或被R36取代的烷基;
R36为未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基;R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R37为R38、R39或R40,其各自为被F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41或SO2R41取代的;
R38为未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合的苯基;R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R39为未稠合的或与苯、杂芳烃或R39A稠合的杂芳基;R39A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R40为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R40A稠合的;R40A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R41为R42、R43、R44或R45;
R42为未稠合的或与苯、杂芳烃或R42A稠合的苯基;R42A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R43为未稠合的或与苯、杂芳烃或R43A稠合的杂芳基;R43A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R44为C3-C9环烷基或C4-C7环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R44A稠合的;R44A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R45为烷基、烯基或炔基,其各自为未取代的或被一个或两个独立地选择的R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R46为R47、R48或R49;
R47为未稠合的或与苯、杂芳烃或R47A稠合的苯基;R47A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R48为杂芳基或R48A;R48A为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基;
R49为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R49A稠合的;R49A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中由R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、R31和R31A 连在一起、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49和R49A表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R51、R52、R53或R54;
R51为未稠合的或与苯、杂芳烃或R51B稠合的苯基;R51B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R52为杂芳基;
R53为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R53B稠合的;
其中R53B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R54为烷基、烯基或炔基,其各自为未取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R55为烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基或R56;
其中烷基、烯基和炔基为未取代的或被OCH3取代的;并且
R56为C3-C8环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中:
A1为C(A2);
A2为H;
B1为OR1或NHR1;
D1为H;
E1为H;
Y1为NO2;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R5;
R5为烷基,其独立地为进一步未取代的或被R7取代的;
R7为R10;
R10为C3-C10环烷基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O代替的CH2部分;
R30为环烷基或环烯基,其各自具有一或两个未被代替的或被N代替的CH 部分;
其中R30为被CH2R37取代的;
R37为R40,其各自为被R41取代的;
R40为C4-C8环烯基;
R41为R42;
R42为苯基;
其中由R10、R40和R42表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R54;并且
R54为烷基。
在式(I)、(II)或(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);并且A2为H。在式(I)、(II)或(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;并且B1为OR1或NHR1。在式(I)、(II)或(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;并且D1为H。在式(I)、(II)或(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;并且E1为H。在式(I)、(II)或(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;并且Y1为NO2。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中:G1为R1B、OR1B或NHR1B。在式(I)、(II)或(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B。
在式(I)、(II)或(III)的一个实施方案中:G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。在式(I)、(II)或(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。
又一个实施方案是关于具有式(I)、(II)或(III)的化合物,它们是
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯;
磷酸二氢{{5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[(4-{[(反式-4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}苯氧基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}甲基}酯;
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯;
磷酸二氢{3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙基}酯;
磷酸二氢{反式-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯氧基)甲基]环己基}酯;及其治疗上可接受的盐和代谢物。
因此,本发明的一个实施方案是关于化合物或其治疗上可接受的盐,其可用作一种或多于一种的抗细胞凋亡蛋白家族成员的选择性抑制剂,所述化合物具有式(I)
其中
A1为N或C(A2);
A2为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
D1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
E1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;并且
Y1为H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B 或R1B上的取代基是被S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)或OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R2、R3、R4或R5;
R1A为C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基;
R2为未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基;R2A为环烷烃或杂环烷烃;
R3为未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基;R3A为环烷烃或杂环烷烃;
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合的;R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R5为烷基、烯基或炔基,其各自独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个独立地选择的R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R6为C2-C5螺烷基,其各自为未取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代的;
R6A和R6B为独立地选择的烷基或与和它们相连接的N一起为R6C;
R6C为氮丙啶-1-基、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其各自具有一个未被代替的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分;
R7为R8、R9、R10或R11;
R8为未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的苯基;R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R9为未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合的杂芳基;R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R10为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R10A稠合的;R10A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R11为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R12为R13、R14、R15或R16;
R13为未稠合的或与苯、杂芳烃或R13A稠合的苯基;R13A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R14为杂芳基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R14A稠合的;R14A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R15为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R15A稠合的;R15A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R16为烷基、烯基或炔基;
R17为R18、R19、R20或R21;
R18为未稠合的或与苯、杂芳烃或R18A稠合的苯基;R18A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R19为未稠合的或与苯、杂芳烃或R19A稠合的杂芳基;R19A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R20为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R20A稠合的;R20A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R21为烷基、烯基或炔基,其各自为未取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R22为R23、R24或R25;
R23为未稠合的或与苯、杂芳烃或R23A稠合的苯基;R23A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R24为未稠合的或与苯、杂芳烃或R24A稠合的杂芳烃;R24A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R25为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R25A稠合的;R25A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R30为环烷基或环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R30A稠合的;R30A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中R30是被F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37或N(R32)R37取代的;
R31和R31A独立地为F、Cl、Br或烷基或者连在一起并且为C2-C5螺烷基;
R32为R33、C(O)R33或C(O)OR33;
R33为R34或R35;
R34为未稠合的或与苯、杂芳烃或R34A稠合的苯基;R34A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R35为未取代的或被R36取代的烷基;
R36为未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基;R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R37为R38、R39或R40,其各自为被F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41或SO2R41取代的;
R38为未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合的苯基;R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R39为未稠合的或与苯、杂芳烃或R39A稠合的杂芳基;R39A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R40为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R40A稠合的;R40A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R41为R42、R43、R44或R45;
R42为未稠合的或与苯、杂芳烃或R42A稠合的苯基;R42A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R43为未稠合的或与苯、杂芳烃或R43A稠合的杂芳基;R43A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R44为C3-C9环烷基或C4-C7环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R44A稠合的;R44A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R45为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个独立地选择的R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R46为R47、R48或R49;
R47为未稠合的或与苯、杂芳烃或R47A稠合的苯基;R47A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R48为杂芳基或R48A;R48A为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基;
R49为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R49A稠合的;R49A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中由R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、R31和R31A连在一起、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49和R49A表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R51、R52、R53或R54;
R51为未稠合的或与苯、杂芳烃或R51B稠合的苯基;R51B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R52为杂芳基;
R53为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R53B稠合的;
其中R53B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R54为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R55为烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基或R56;
其中烷基、烯基、炔基为未取代的或被OCH3取代的;并且
R56为C3-C8环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分。
在式(I)的一个实施方案中,
A1为C(A2);
A2为H;
D1为H;
E1为H;
Y1为NO2;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R5;
R5为烷基,其独立地为进一步未取代的或被R7取代的;
R7为R10;
R10为C3-C10环烷基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O代替的CH2部分;
R30为环烷基或环烯基,其各自具有一或两个未被代替的或被N代替的CH 部分;
其中R30为被CH2R37取代的;
R37为R40,其各自为被R41取代的;
R40为C4-C8环烯基;
R41为R42;
R42为苯基;
其中由R10、R40和R42表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、F、Cl、Br或I 的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R54;并且
R54为烷基。
在式(I)的另一个实施方案中,A1为C(A2);并且A2为H。在式(I)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;并且D1为H。在式(I)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;D1为H;并且E1为H。在式(I)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;D1为H;E1为H;并且Y1为NO2。
在式(I)的一个实施方案中,G1为R1B,OR1B或NHR1B。在式(I)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B。
在式(I)的一个实施方案中,G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。在式(I)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。
另一实施方案是关于具有式(I)的化合物,它们是
磷酸二氢{3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙基}酯;
磷酸二氢{反式-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯氧基)甲基]环己基}酯;及其治疗上可接受的盐和代谢物。
因此,本发明的一个实施方案是关于化合物或其治疗上可接受的盐,其可用作一种或多于一种的抗细胞凋亡蛋白家族成员的选择性抑制剂,所述化合物具有式(II)
其中
A1为N或C(A2);
A2为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
B1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
D1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
E1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;并且
Y1为H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)或OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B 各自独立地为R2、R3、R4或R5;
R1A为C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基;
R2为未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基;R2A为环烷烃或杂环烷烃;
R3为未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基;R3A为环烷烃或杂环烷烃;
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合的;R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R5为烷基、烯基或炔基,其各自独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个独立地选择的R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R6为C2-C5螺烷基,其各自为未取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代的;
R6A和R6B为独立地选择的烷基或与和它们相连接的N一起为R6C;
R6C为氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其各自具有一个未被代替的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分;
R7为R8、R9、R10或R11;
R8为未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的苯基;R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R9为未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合的杂芳基;R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R10为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R10A稠合的;R10A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R11为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R12为R13、R14、R15或R16;
R13为未稠合的或与苯、杂芳烃或R13A稠合的苯基;R13A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R14为未稠合的或与苯、杂芳烃或R14A稠合的杂芳基;R14A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R15为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R15A稠合的;R15A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R16为烷基、烯基或炔基;
R17为R18、R19、R20或R21;
R18为未稠合的或与苯、杂芳烃或R18A稠合的苯基;R18A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R19为未稠合的或与苯、杂芳烃或R19A稠合的杂芳基;R19A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R20为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R20A稠合的;R20A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R21为烷基、烯基或炔基,其各自为未取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R22为R23、R24或R25;
R23为未稠合的或与苯、杂芳烃或R23A稠合的苯基;R23A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R24为未稠合的或与苯、杂芳烃或R24A稠合的杂芳基;R24A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R25为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R25A稠合的;R25A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R30为环烷基或环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R30A稠合的;R30A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中R30是被F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37或N(R32)R37取代的;
R31和R31A独立地为F、Cl、Br或烷基或者连在一起并且为C2-C5螺烷基;
R32为R33、C(O)R33或C(O)OR33;
R33为R34或R35;
R34为未稠合的或与苯、杂芳烃或R34A稠合的苯基;R34A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R35为未取代的或被R36取代的烷基;
R36为未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基;R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R37为R38、R39或R40,其各自为被F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41或SO2R41取代的;
R38为未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合的苯基;R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R39为未稠合的或与苯、杂芳烃或R39A稠合的杂芳基;R39A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R40为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R40A稠合的;R40A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R41为R42、R43、R44或R45;
R42为未稠合的或与苯、杂芳烃或R42A稠合的苯基;R42A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R43为未稠合的或与苯、杂芳烃或R43A稠合的杂芳基;R43A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R44为C3-C9环烷基或C4-C7环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R44A稠合的;R44A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R45为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个独立地选择的R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R46为R47、R48或R49;
R47为未稠合的或与苯、杂芳烃或R47A稠合的苯基;R47A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R48为杂芳基或R48A;R48A为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基;
R49为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R49A稠合的;R49A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中由R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、R31和R31A连在一起、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49和R49A表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R51、R52、R53或R54;
R51为未稠合的或与苯、杂芳烃或R51B稠合的苯基;R51B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R52为杂芳基;
R53为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R53B稠合的;
其中R53B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R54为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55,NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R55为烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基或R56;
其中烷基、烯基和炔基为未取代的或被OCH3取代的;并且
R56为C3-C8环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分。
在式(II)的一个实施方案中:
A1为C(A2);
A2为H;
B1为OR1或NHR1;
D1为H;
E1为H;
Y1为NO2;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R5;
R5为烷基,其独立地为进一步未取代的或被R7取代的;
R7为R10;
R10为C3-C10环烷基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O代替的CH2部分;
R30为环烷基或环烯基,其各自具有一或两个未被代替的或被N代替的CH 部分;
其中R30为被CH2R37取代的;
R37为R40,其各自为被R41取代的;
R40为C4-C8环烯基;
R41为R42;
R42为苯基;
其中由R10、R40和R42表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、F、Cl、Br或I 的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R54;并且
R54为烷基。
在式(II)的另一个实施方案中,A1为C(A2);并且A2为H。在式(II)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;并且B1为OR1或NHR1。在式(II)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;并且D1为H。在式(II)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;并且E1为H。在式(II)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;并且Y1为NO2。
在式(II)的一个实施方案中,G1为R1B、OR1B或NHR1B。在式(II)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B。
在式(II)的一个实施方案中,G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。在式(II)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。
因此,本发明的一个实施方案是关于化合物或其治疗上可接受的盐,其可用作一种或多于一种的抗细胞凋亡蛋白家族成员的选择性抑制剂,所述化合物具有式(III)
其中
A1为N或C(A2);
A2为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
B1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
D1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
E1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;并且
Y1为H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)或OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R2、R3、R4或R5;
R1A为C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基;
R2为未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基;R2A为环烷烃或杂环烷烃;
R3为未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳烃;R3A为环烷烃或杂环烷烃;
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合的;R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R5为烷基、烯基或炔基,其各自独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个独立地选择的R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R6为C2-C5螺烷基,其各自为未被取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代的;
R6A和R6B为独立地选择的烷基或与和它们相连接的N一起为R6C;
R6C为氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其各自具有一个未被代替的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分;
R7为R8、R9、R10或R11;
R8为未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的苯基;R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R9为未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合的杂芳基;R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R10为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R10A稠合的;R10A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R11为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I 的取代基取代的;
R12为R13、R14、R15或R16;
R13为未稠合的或与苯、杂芳烃或R13A稠合的苯基;R13A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R14为杂芳基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R14A稠合的;R14A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R15为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R15A稠合的;R15A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R16为烷基、烯基或炔基;
R17为R18、R19、R20或R21;
R18为未稠合的或与苯、杂芳烃或R18A稠合的苯基;R18A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R19为未稠合的或与苯、杂芳烃或R19A稠合的杂芳基;R19A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R20为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R20A稠合的;R20A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R21为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R22为R23、R24或R25;
R23为未稠合的或与苯、杂芳烃或R23A稠合的苯基;R23A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R24为未稠合的或与苯、杂芳烃或R24A稠合的杂芳烃;R24A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R25为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R25A稠合的;R25A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R30为环烷基或环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R30A稠合的;R30A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中R30是被F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37或N(R32)R37取代的;
R31和R31A独立地为F、Cl、Br或烷基或者连在一起并且为C2-C5螺烷基;
R32为R33、C(O)R33或C(O)OR33;
R33为R34或R35;
R34为未稠合的或与苯、杂芳烃或R34A稠合的苯基;R34A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R35为未取代的或被R36取代的烷基;
R36为未稠合的或与苯、杂芳烃或R36A稠合的苯基;R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R37为R38、R39或R40,其各自为被F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41或SO2R41取代的;
R38为未稠合的或与苯、杂芳烃或R38A稠合的苯基;R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R39为未稠合的或与苯、杂芳烃或R39A稠合的杂芳基;R39A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R40为C3-C8环烷基或C4-C8环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R40A稠合的;R40A 环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R41为R42、R43、R44或R45;
R42为未稠合的或与苯、杂芳烃或R42A稠合的苯基;R42A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R43为未稠合的或与苯、杂芳烃或R43A稠合的杂芳基;R43A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R44为C3-C9环烷基或C4-C7环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R44A稠合的;R44A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R45为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个独立地选择的R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R46为R47、R48或R49;
R47为未稠合的或与苯、杂芳烃或R47A稠合的苯基;R47A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R48为杂芳基或R48A;R48A为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基;
R49为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R49A稠合的;R49A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中由R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A、R30、R30A、R31和R31A连在一起、R34、R34A、R36、R36A、R38、R38A、R39、R39A、R40、R40A、R42、R42A、R43、R43A、R44、R44A、R47、R47A、R48、R48A、R49和R49A表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R51、R52、R53或R54;
R51为未稠合的或与苯、杂芳烃或R51B稠合的苯基;R51B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R52为杂芳基;
R53为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R53B稠合的;
其中R53B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R54为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R55为烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基或R56;
其中所述烷基、袭击和炔基为未取代的或被OCH3取代的;并且
R56为C3-C8环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分。
在式(III)的一个实施方案中,
A1为C(A2);
A2为H;
B1为OR1或NHR1;
D1为H;
E1为H;
Y1为NO2;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R5;
R5为烷基,其独立地为进一步未取代的或被R7取代的;
R7为R10;
R10为C3-C10环烷基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O代替的CH2部分的基团代替;
R30为环烷基或环烯基,其各自具有一或两个未被代替的或被N代替的CH 部分;
其中R30为被CH2R37取代的;
R37为R40,其各自为被R41取代的;
R40为C4-C8环烯基;
R41为R42;
R42为苯基;
其中由R10、R40和R42表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R54;并且
R54为烷基。
在式(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);并且A2为H。在式(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;并且B1为OR1或NHR1。在式(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;并且D1为H。在式(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;并且E1为H。在式(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;并且Y1为NO2。
在式(III)的一个实施方案中,G1为R1B、OR1B或NHR1B。在式(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B。
在式(III)的一个实施方案中,G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。在式(III)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。
另一个实施方案是关于具有式(III)的化合物,它们是
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯;
磷酸二氢{{5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[(4-{[(反式-4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}苯氧基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}甲基}酯;
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯;及其治疗上可接受的盐和代谢物。
因此,本发明的一个实施方案是关于化合物或其治疗上可接受的盐,其可用作一种或多于一种的抗细胞凋亡蛋白家族成员的选择性抑制剂,所述化合物具有式(Ia)、(IIa)或(IIIa)
;
其中
A1为N或C(A2);
A2为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
B1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2、NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
D1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2、NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;
E1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2、NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;并且
Y1为H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50;OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)或OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R2、R3、R4或R5;
R1A为C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基;
R2为未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基;R2A为环烷烃或杂环烷烃;
R3为未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基;R3A为环烷烃或杂环烷烃;
R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合的;R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R5为烷基、烯基或炔基,其各自独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个独立地选择的R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R6为C2-C5螺烷基,其各自为未被取代的或被OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2取代的;
R6A和R6B为独立地选择的烷基或与和它们相连接的N一起为R6C;
R6C为氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其各自具有一个未被代替的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分;
R7为R8、R9、R10或R11;
R8为未稠合的或与苯、杂芳烃或R8A稠合的苯基;R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R9为未稠合的或与苯、杂芳烃或R9A稠合的杂芳基;R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R10为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R10A稠合的;R10A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R11为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I 的取代基取代的;
R12为R13、R14、R15或R16;
R13为未稠合的或与苯、杂芳烃或R13A稠合的苯基;R13A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R14为杂芳基,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R14A稠合的;R14A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R15为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃,其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R15A稠合的;R15A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R16为烷基、烯基或炔基;
R17为R18、R19、R20或R21;
R18为未稠合的或与苯、杂芳烃或R18A稠合的苯基;R18A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R19为未稠合的或与苯、杂芳烃或R19A稠合的杂芳基;R19A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R20为C3-C10环烷基或C4-C10环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R20A稠合的;R20A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R21为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R22为R23、R24或R25;
R23为未稠合的或与苯、杂芳烃或R23A稠合的苯基;R23A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R24为未稠合的或与苯、杂芳烃或R24A稠合的杂芳烃;R24A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R25为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R25A稠合的;R25A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
其中由R2、R2A、R3、R3A、R4、R4A、R6、R6C、R8、R8A、R9、R9A、R10、R10A、R13、R13A、R14、R14A、R15、R15A、R18、R18A、R19、R19A、R20、R20A、R23、R23A、R24、R24A、R25、R25A表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、CN、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R51、R52、R53或R54;
R51为未稠合的或与苯、杂芳烃或R51B稠合的苯基;R51B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R52为杂芳基;
R53为C3-C6环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分,并且其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R53B稠合的;
其中R53B为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;
R54为烷基、烯基或炔基,其各自为未被取代的或被一个或两个或三个独立地选择的R55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55,NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I的取代基取代的;
R55为烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基或R56;
其中烷基、烯基和炔基为未取代的或被OCH3取代的;并且
R56为C3-C8环烷基或C4-C6环烯基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH代替的CH2部分和一个或两个未被代替的或被N代替的CH部分。
在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的一个实施方案中;
A1为C(A2);
A2为H;
B1为OR1或NHR1;
D1为H;
E1为H;
Y1为NO2;
G1为R1B、OR1B或NHR1B;
其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的;
R1和R1B各自独立地为R5;
R5为烷基,其独立地为进一步未取代的或被R7取代的;
R7为R10;
R10为C3-C10环烷基,其各自具有一个或两个未被代替的或被独立地选择的O代替的CH2部分;
其中由R10表示的部分独立地为未取代的、进一步未取代的、被一个或两个或三个或四个或五个独立地选择的R50、OR50、F、Cl、Br或I的取代基取代的或进一步取代的;
R50为R54;并且
R54为烷基。
在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的另一个实施方案中,A1为C(A2);并且A2为H。在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;并且B1为OR1或NHR1。在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;并且D1为H。在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;并且E1为H。在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;并且Y1为NO2。
在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的一个实施方案中,G1为R1B、OR1B或NHR1B。在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B。
在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的一个实施方案中,G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。在式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的另一个实施方案中,A1为C(A2);A2为H;B1为OR1或NHR1;D1为H;E1为H;Y1为NO2;并且G1为R1B、OR1B或NHR1B;其中R1B或R1B上的取代基是被OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的。
另一实施方案是关于具有式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物,它们为
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯;
磷酸二氢{{5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[(4-{[(反式-4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}苯氧基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}甲基}酯;
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯;
磷酸二氢{3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙基}酯;
磷酸二氢{反式-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯氧基)甲基]环己基}酯;及其治疗上可接受的盐和代谢物。
药物组合物、组合治疗、治疗方法和给药
另一个实施方案包括包含具有式(I)的化合物和赋形剂的药物组合物。
另一个实施方案包括在哺乳动物中治疗癌症的方法,所述方法包括给予所述哺乳动物治疗上可接受量的具有式(I)的化合物。
另一个实施方案包括在哺乳动物中治疗自身免疫疾病的方法,所述方法包括给予所述哺乳动物治疗上可接受量的具有式(I)的化合物。
另一个实施方案涉及用于治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病的组合物,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
另一个实施方案涉及在患者中治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。
另一个实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
另一个实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。
另一个实施方案涉及用于治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病的组合物,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)化合物以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或多于一种的额外的治疗剂。
另一个实施方案涉及在患者中治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的具有式(I)化合物以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或多于一种的额外的治疗剂。
另一个实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的组合物,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或多于一种的额外的治疗剂。
另一个实施方案涉及在患者中治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的具有式(I)的化合物以及治疗有效量的一种额外的治疗剂或多于一种的额外的治疗剂。
由体外或体内代谢过程产生的具有式(I)的化合物的代谢物也可用于治疗与抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白相关的疾病。
可通过体外或体内代谢以形成具有式(I)化合物的某些前体化合物也可用于治疗与抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白表达相关的疾病。
式(I)化合物可以酸加成盐、碱加成盐或两性离子的形式存在。化合物的盐是在所述化合物分离时或纯化后制成的。化合物的酸加成盐是衍生自由化合物与酸的反应的那些。例如,化合物及其前药的乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐都包括在本发明范围内。化合物的碱加成盐是衍生自所述化合物与阳离子,诸如锂、钠、钾、钙和镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的反应的那些。
具有式(I)的化合物可通过例如经颊(bucally)、眼用、口服、经渗透(osmotically)、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、经直肠、局部、透皮(transdermally)或经阴道给药。
具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于治疗的接收者、被治疗的病症及其严重程度、包含化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗周期、化合物效能、其清除速率以及是否有其它药物共同给药。用于制备欲每日以单剂量或分次剂量给予患者的组合物的本发明的具有式(I)的化合物的量为从约0.03至约200mg/kg体重。单剂量组合物含有这些量或其约量(submultiple)的组合。
具有式(I)的化合物可以与或不与赋形剂一同给药。赋形剂包括,例如包封材料或添加剂,诸如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、抛射剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。
用于制备欲口服给药的固体剂型的包含具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括,例如,琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙甲基纤维素、异丙醇、等渗生理盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单甘油酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、土豆淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酸富马酸酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物。用于制备欲眼用或口服给药的液体剂型的包含本发明的具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括,例如,1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。用于制备欲渗透给药的包含本发明的具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括,例如,氯氟烃、乙醇、水及其混合物。用于制备欲胃肠外给药的包含本发明的具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括,例如,1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。用于制备经直肠或经阴道给药的包含本发明的具有式(I)的化合物的组合物的赋形剂包括,例如,可可豆脂、聚乙二醇、蜡及其混合物。
预期具有式(I)的化合物在与烷化剂、血管发生抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂药、抗增殖药、抗病毒药、极光激酶抑制剂、其它细胞凋亡启动子(例如,Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体通路激活剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双特异性T细胞应答剂)抗体、抗体药物缀合物(conjugates)、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD类、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素治疗剂、免疫药物、细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、哺乳动物雷帕霉素标靶的抑制剂(mammalian target of rapamycininhibitors)、微小RNA(microRNA’s)、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾抗炎药(NSAISs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗剂、Polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄素(etinoids)/类维生素D(deltoids)植物生物碱、小分子抑制性核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等使用时及与一种或多种这些的组合联用时是有用的。
BiTE抗体是双特异性抗体,其通过同时结合T细胞和癌细胞来引导T细胞攻击癌细胞。T细胞随即攻击标靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿达木单抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布林莫单抗(blinatumomab)(Micromet MT103)等。不受限于理论,T细胞引发标靶癌细胞凋亡的一个机理是通过溶细胞性颗粒组分的胞吐作用,所述溶细胞性颗粒成分包括穿孔蛋白和粒酶B。在这方面,Bcl-2已显示出能够削弱穿孔蛋白和粒酶B对细胞凋亡的诱导。这些数据表明,当靶向癌细胞时,抑制Bcl-2能够增强T细胞引发的细胞毒效应(V.R. Sutton,D.L. Vaux和 J.A. Trapani, J. of Immunology 1997,158 (12),5783)。
SiRNAs是具有内源性RNA碱基或经化学修饰的核苷酸的分子。这些修饰非但没有损害其细胞活性,反而带来更好的稳定性和/或更高的细胞效能。化学修饰的实例包括磷硫酰基,2'-脱氧核苷酸、2'-含由OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸,其组合等。siRNA可以有不同的长度(如10-200bps)和结构(如发夹式、单/双链、凸起、缺口/间隙、错配)并在细胞内进行加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每条链(平端)或不对称端(悬突)上可以具有相同的核苷酸数目。1-2个核苷酸的悬突可以出现在正义链和/或反义链上,以及出现在链的5'-端和/或3'-段。例如,靶向Mcl-1的siRNA已经在多个肿瘤细胞系中显示出能够增强ABT-263(即N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或ABT-737(即N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-二苯基)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse 等,Cancer Research 2008,68(9),3421,其作为本发明的参考)。
多价结合蛋白包含两个或更多抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被加工为具有三个或更多的抗原结合位点并且是通常不为天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”表示能够结合两个或更多相关或不相关标靶的结合蛋白。二元可变域(DVD)结合蛋白是四价或更高价的结合蛋白,其包含两个或更多的抗原结合位点。这样的DVD可以为单特异性的(即,能够结合一个抗原)或多特异性 (即,能够结合两个或更多的抗原)。包含两条重链DVD多肽和两条轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为DVD Ig。每一半DVD Ig包含一条重链DVD多肽,一条轻链DVD多肽以及两个抗原结合位点。每个结合位点含一个重链可变域和一个轻链可变域,每个抗原结合位点总共有6个参与抗原结合的CDR。多特异性DVD包括结合DLL4与VEGF,或C-met与EFGR或ErbB3与EGFR 的DVD结合蛋白。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿扎吖醌(apaziquone)、苯达莫司汀、布斯利辛(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE® (拉莫司汀(laromustine),VNP 40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀 (CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、TREANDA® (苯达莫司汀)、曲奥舒凡、曲磷胺等。
血管发生抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、间质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、间质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血酶敏感蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
抗代谢药包括ALIMTA ® (培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA ®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT® (克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、 EICAR (5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔胞嘧啶核苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、 GEMZAR® (吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN®(美法仑)、巯嘌呤、6-巯嘌呤核苷、甲氨喋呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、十八烷基磷酸盐(ocfosfate)、培利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、三安平(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟氯喹等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和全极光激酶抑制剂(pan-Aurora kinase inhibitors)等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚)、GENASENSE® (G3139或奥利默森(oblimersen) (Bcl-2靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺) (ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (奥巴拉西(obatoclax))等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB® (BMS-354825)、GLEEVEC ® (伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、司利昔布(seliciclib)(CYC-202、R-罗斯维汀(roscovitine))、ZK-304709等。
COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA® (艾托考昔)、BEXTRA® (伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX ® (塞来考昔)、COX-189 (芦米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX® (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663 (艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX® (罗非昔布)等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX ® (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA® (吉非替尼)、TARCEVA ® (厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB® (拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡奈替尼(canertinib))、HERCEPTIN ® (曲妥单抗)、TYKERB® (拉帕替尼)、OMNITARG® (2C4、帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016 (洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2 疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能性双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰基酶包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、曲泊辛(trapoxin)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB® (人类重组HSP-90抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
细胞凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
抗体药物缀合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。
死亡受体通路激活剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5) 的抗体或其它药物,诸如阿扑单抗(Apomab)、康纳木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145、(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂,诸如AZD4877、ARRY-520;CENPE抑制剂,诸如GSK923295A等。
JAK-2抑制剂包括CEP-701 (来沙替尼(lesaurtinib))、XL019和INCB018424等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、temsirolimus、ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂(包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1)等。
非甾抗炎药包括AMIGESIC® (双水杨酯)、DOLOBID® (二氟尼柳)、MOTRIN ® (布洛芬)、ORUDIS® (酮洛芬)、RELAFEN ® (萘丁美酮)、FELDENE ® (吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE® (萘普生)和NAPROSYN® (萘普生)、VOLTAREN ® (双氯酚酸)、INDOCIN® (吲哚美辛)、CLINORIL ® (舒林酸)、TOLECTIN® (托美汀)、LODINE® (依托度酸)、TORADOL® (酮咯酸)、DAYPRO® (奥沙普秦)等。
PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
铂化疗剂包括顺铂、ELOXATIN ® (奥沙利铂) 依他铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN ®(卡铂)、沙铂、吡铂(picoplatin)等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
凝血酶敏感蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN ® (贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM (一种抑制血管发生的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder,CO.)和Chiron,(Emeryville,CA)))、阿西替尼 (AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN (哌加他尼(p egaptamib))、NEXAVAR® (索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼 (GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT ® (舒尼替尼、SU-11248)、VEGF捕获剂、ZACTIMATM (凡德他尼、ZD-6474)等。
抗生素包括嵌入抗菌素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安纳霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE® (博来霉素)、柔红霉素、CAELYX ® 或MYOCET® (多柔比星脂质体)、依沙芦星、表柔比星、加柔比星(glarbuicin)、ZAVEDOS ® (伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、司替拉姆(stimalamer)、链佐星、VALSTAR® (戊柔比星)、净司他丁等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝克咔啉(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR® (盐酸伊立替康)、喜树碱、CARDIOXANE®(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔啉(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN ® (表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、奥拉热星、吡柔比星、匹蒽醌、卢比替康、索布佐生、SN-38、塔呋泊苷、拓扑替康等。
抗体包括AVASTIN ® (贝伐单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、狄诺塞麦(denosumab)、ERBITUX ® (西妥昔单抗)、HUMAX-CD4® (札木单抗)、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX® (依决洛单抗)、RENCAREX® (WX G250)、RITUXAN® (利昔妥单抗)、替西单抗、曲妥珠单抗(trastuzimab)、I型和II型CD20抗体、GA101、奥伐木单抗、ABT-806 (mAb-806)、ErbB3 特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。
激素治疗剂包括ARIMIDEX ® (阿那曲唑)、AROMASIN ® (依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX ® (比卡鲁胺)、CETROTIDE ® (西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林、DESOPAN® (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL ® (氟他胺)、EVISTA® (雷洛昔芬)、AFEMATM(法屈唑)、FARESTON ® (托瑞米芬)、FASLODEX® (氟维司群)、FEMARA® (来曲唑)、福美坦、糖皮质激素类、HECTOROL® (度骨化醇)、RENAGEL® (碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、MEGACE ® (甲地孕酮)、MIFEPREX® (米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、NOLVADEX ® (枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXIS TM (阿巴瑞克)、泼尼松、PROPECIA ®(非那雄胺)、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT® (布舍瑞林)、TRELSTAR® (促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS® (组胺瑞林植入物)、VETORYL® (曲洛司坦或莫达司坦)、ZOLADEX® (福司瑞林、戈舍瑞林)等。
类维生素D和类视黄素包括西奥骨化醇 (EB1089、CB1093)、来沙骨化三醇(KH1060)、芬维A铵、PANRETIN® (亚利崔托宁)、ATRAGEN® (维甲酸脂质体)、TARGRETIN®(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
PARP抑制剂包括ABT-888 (维利帕尼)、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
植物碱包括,但不限于,长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE ® (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫药物的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素 α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE® (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、其组合等。其它药物包括ALFAFERONE® (IFN-α)、BAM-002 (氧化谷胱甘肽)、BEROMUN® (他索那明)、BEXXAR® (托西莫单抗)、CAMPATH® (阿仑单抗)、CTLA4 (细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE® (来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010 (抗CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM (吉妥珠单抗奥佐米星)、NEUPOGEN ® (非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX® (奥戈伏单抗)、潘妥莫单抗(Y-muHMFG1)、PROVENGE® (西普亮塞T)、沙格司亭、裂裥多糖、替西白介素、THERACYS® (卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN® (免疫治疗剂,Lorus Pharmaceuticals)、Z-100 (丸山的特异性物质(SSM))、WF-10 (四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN® (阿地白介素)、ZADAXIN®(胸腺法新)、ZENAPAX ® (达利珠单抗)、ZEVALIN® (90Y替伊莫单抗)等。
生物反应调节剂是指调节活的有机体的防御机制或组织细胞的生物反应,诸如存活、生长或分化,以引导其具有抗肿瘤活性的药物,其包括云芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃、溶链菌制剂(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA ® (氟达拉滨)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR® (吉西他滨)、TOMUDEX®(雷替曲塞)、TROXATYLTM (三乙酰尿苷曲沙他滨(triacetyluridine troxacitabine))等。
嘌呤类似物包括LANVIS ® (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL ® (巯嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括巴他布林、埃坡霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆 (BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE® (多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881 (泰素帝(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO (合成埃坡霉素)等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂(诸如努特林(nutlins))、NEDD8抑制剂(诸如MLN4924)等。
本发明化合物还可用作增强放射疗法的效果的放射增敏剂。放射疗法的实例包括外线束放射疗法、远程放射疗法、近距离放射疗法和密封型、非密封型放射源放射疗法等。
此外,具有式(I)的化合物可与其它化疗剂联用,所述化疗剂例如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100 (法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN® (Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR® (洛伐他汀)、AMPLIGEN® (poly I:poly C12U,合成RNA)、APTOSYN® (依昔舒林)、AREDIA® (帕米磷酸)、阿加来滨、L-天冬酰胺酶、阿他美坦 (1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AVAGE® (他扎罗汀)、AVE-8062(康普瑞汀衍生物)、BEC2 (米妥莫单抗)、恶病质素(cachectin)或恶病质(cachexin)(肿瘤坏死因子)、康维辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK® (西莫白介素)、CEPLENE® (组胺二盐酸盐)、CERVARIX® (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP® (C: CYTOXAN® (环磷酰胺);H: ADRIAMYCIN® (羟基多柔比星);O: 长春新碱(ONCOVIN®);P: 泼尼松)、CYPATTM (醋酸环丙孕酮)、康普瑞丁A4P、DAB(389)EGF (经由His-Ala联结子与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和转运结构域)或TransMID-107RTM (白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基氧杂蒽酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZONTM (角鲨胺乳酸盐或酯(squalamine lactate))、DIMERICINE® (T4N5脂质体洗剂)、迪斯德莫来(discodermolide)、DX-8951f (甲磺酸依沙替康)、恩扎妥林(enzastaurin)、EPO906 (埃坡霉素B)、GARDASIL® (四价人乳头瘤病毒 (6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK (神经节苷脂结合疫苗)、GVAX® (前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组胺瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (辛曲德开贝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素α、干扰素γ、JUNOVANTM或MEPACTTM (米伐木肽)、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN® (葡萄糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT® (喷司他丁)、ONCONASE® (核糖核酸酶)、ONCOPHAGE® (黑色素瘤疫苗治疗剂)、ONCOVAX® (IL-2疫苗)、ORATHECINTM (鲁比替康)、OSIDEM® (基于抗体的细胞药物)、OVAREX® MAb (鼠类单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEXTM (来源于人参的包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的苷元皂苷)、盘尼图单抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥地尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB® (卡妥索单抗)、REVLIMID® (来那度胺)、RSR13 (乙法昔罗(efaproxiral))、SOMATULINE® LA (兰瑞肽)、SORIATANE® (阿维A)、星形孢菌素 (链霉菌属星状孢子)、塔拉司他 (PT100)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、TAXOPREXIN® (DHA-紫杉醇)、TELCYTA® (堪佛司非米得(canfosfamide)、TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR® (替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、THERATOPE® (STn-KLH)、塞米他(thymitaq)(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADETM (腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子α基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA® (波生坦)、维甲酸(维生素A酸)、粉防己碱、TRISENOX® (三氧化二砷)、VIRULIZIN®、乌克兰(ukrain)(来自白屈菜(greater celandine)植物的生物碱的衍生物)、维他欣(vitaxin) (抗αvβ3 抗体)、XCYTRIN® (莫特沙芬钆)、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM (聚谷紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS® (曲贝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD® (右雷佐生)、ZOMETA® (唑来膦酸)、佐柔比星等。
数据
采用时间分辨荧光共振能量转移(Time Resolved-Fluorescence ResonanceEnergy Transfer,TR-FRET)测定来确定具有式(I)的化合物作为抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的结合剂和抑制剂的用途。Tb-抗GST抗体采购自Inbitrogen(目录号:PV4216)。
探针合成
除非另有说明,所有试剂均以从供应商处获得的原样使用。肽合成试剂,包括二异丙基乙胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、N-羟基苯并三唑 (HOBt)和哌啶,从AppliedBiosystems,Inc. (ABI),Foster City,CA或American Bioanalytical,Natick,MA处获得。预负载的9-芴基甲氧羰基(Fmoc)氨基酸筒(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)从ABI或Anaspec,San Jose,CA处获得。肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH从Novabiochem,San Diego,CA处获得。单一异构体6-羧基荧光素丁二酰亚胺基酯(6-FAM-NHS) 从Anaspec处获得。三氟乙酸(TFA)从Oakwood Products,West Columbia,SC处获得。苯甲硫醚、苯酚、三异丙基硅烷(TIS)、3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇(DODT)和异丙醇从Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI处获得。基质辅助激光脱附离子化质谱(Matrix-assisted laser desorptionionization mass-spectra,MALDI-MS)记录在Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS上。电喷射质谱(ESI-MS) 以正离子和负离子的模式记录在Finnigan SSQ7000 (FinniganCorp.,San Jose,CA)上。
固相肽合成(SPPS)的一般过程
在ABI433肽合成仪上,使用最多250μmol的预负载王氏树脂(Wang resin)/容器进行250μmol规模的FastmocTM偶联循环来合成肽。含有1mmol标准Fmoc-氨基酸的预负载筒用于传导性反馈监测(除了荧光团的连接位置之外,其中将1mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH放置于筒中)。使用1mmol醋酸在标准偶联条件下于筒中完成N末端乙酰化。
从赖氨酸处移除4-甲基三苯甲基(Mtt)
用二氯甲烷洗涤来自合成仪的树脂三次并保持其湿润。使150mL 95:4:1的二氯甲烷:三异丙基硅烷:三氟乙酸混合液流经树脂床,历时30分钟。混合物变为深黄色,随后褪为浅黄色。使100mLN,N-二甲基甲酰胺流经该床,历时15分钟。然后将树脂用N,N-二甲基甲酰胺洗涤三次并过滤。茚三酮测试显示伯胺的强信号。
用6-羧基荧光素-NHS(6-FAM-NHS)标记树脂
用2当量的6-FAM-NHS于1% DIEA/N,N-二甲基甲酰胺中的溶液处理树脂并在室温下搅拌或振荡过夜。完成时,排干树脂,用N,N-二甲基甲酰胺洗涤三次,用(1× DCM和1×甲醇)洗涤三次并干燥,得到茚三酮测试呈阴性的橙色树脂。
用于将结合树脂的肽裂解与脱保护的一般方法
在室温,在由80%TFA、5%水、5%苯甲硫醚、5%苯酚、2.5%TIS和2.5%EDT(1mL/0.1g树脂)组成的裂解混合液中震荡3小时,将肽从树脂上裂解下来。过滤除去树脂并用TFA漂洗两次。从滤液中蒸发除去TFA,产品用乙醚(10mL/0.1g树脂)沉淀,通过离心回收,用乙醚(10mL/0.1g树脂)洗涤两次并干燥,得到粗肽。
用于纯化肽的一般方法
在运行Unipoint®分析软件(Gilson, Inc., Middleton, WI)的Gilson制备型HPLC系统上,在含有两个充填有100 Å 孔径的Delta-PakTMC18 15μm颗粒的25×100mm区段的径向压缩柱上,按照下文列出的梯度法之一进行洗脱来纯化粗肽。每次注射纯化一至两毫升粗肽溶液(10mg/mL于90%DMSO/水中的溶液)。收集来自每次运行含有产物的峰并进行冻干。所有制备性运行均以20mL/min的速度运行,并且洗脱剂为缓冲液A:0.1% TFA-水和缓冲液B:乙腈。
用于分析型HPLC的一般方法
分析型HPLC在运行版本A.03.04的HPLC 3D ChemStation 软件(Hewlett-Packard. Palo Alto, CA)的Hewlett-Packard 1200系列系统(所述系统具有二极管阵列检测器和Hewlett-Packard 1046A荧光检测器)上在充填有具有120Å 孔径的ODS-AQ5μm颗粒的4.6×250mmYMC柱上进行,并在起始条件下预平衡7分钟后按照下文列出的梯度方法之一进行洗脱。洗脱剂为缓冲液A:0.1% TFA-水和缓冲液B:乙腈。用于所有梯度的流速均为1mL/min。
F-Bak:肽探针乙酰基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
使用常规的肽合成方法扩展Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂以得到经保护的与树脂结合的肽(1.020g)。如上文所述,移除Mtt基团,用6-FAM-NHS标记,裂解并去保护,得到橙色固态的粗产物(0.37g)。用RP-HPLC纯化该产物。用分析型RP-HPLC测试跨主峰的级分,分离出纯净的级分并冻干,其中主峰提供了黄色固态的标题化合物(0.0802g);MALDI-MS m/z =2137.1 [(M+H)+]。
肽探针F-Bak: 乙酰基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2的可替换的合成
在Applied Biosystems 433A自动肽合成仪中,在0.25mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上,使用预负载的1mmol氨基酸筒(除了荧光素(6-FAM)-标记的赖氨酸以外,其中将1mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)称量至筒中),运行FastmocTM偶合循环来组装经保护的肽。将1mmol醋酸放入筒中并按上文所述进行偶联以并入N末端乙酰基。使95:4:1的DCM:TIS:TFA(v/v/v)溶液历时15分钟流经树脂,随后用二甲基甲酰胺流淬灭以实现选择性的移除4-甲基三苯甲基基团。使单一异构体6-羧基荧光素-NHS在1%DIEA的N,N-二甲基甲酰胺溶液中与赖氨酸侧链反应,并用茚三酮测试确定反应完成。将肽从树脂上裂解下来,并用80:5:5:5:2.5:2.5的TFA/水/苯酚/苯甲硫醚/三异丙基硅烷: 3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇 (v/v/v/v/v/v)处理以将侧链脱保护,再用乙醚通过沉淀的方式回收粗肽。粗肽用反相高效液相色谱纯化,并用分析型反相高效液相色谱和基质辅助激光脱附质谱确定其纯度与身份 (m/z = 2137.1 ((M+H)+)。
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定
以50μM(2×初始浓度;10%DMSO)为起始浓度,用二甲亚砜连续稀释代表化合物,并将10μL转移至384孔板中。然后按照表1中列出的终浓度将10μL蛋白/探针/抗体混合物添加入各孔中。随后将样品在振荡器上混合一分钟并在室温孵育额外的3小时。对于每项测定,在每个测定板上包括探针/抗体和蛋白/探针/抗体(分别作为阴性对照和阳性对照)。在Envision(Perkin Elmer)上用340/35nm激发滤光片和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb标记的抗组氨酸抗体)发射滤光片测量荧光。抑制常数(Ki)见下表2,并且它是用王氏方程式(Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing CompetitiveBinding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4)确定的。
表1 TR-FRET测定中使用的蛋白、探针和抗体
6-FAM = 6-羧基荧光素.;Tb = 铽;GST = 谷胱甘肽 S-转移酶。
随后将样品在振荡器上混合一分钟并在室温孵育额外的3小时。对于每项测定,在每个测定板上包括探针/抗体和蛋白/探针/抗体(分别作为阴性对照和阳性对照)。在Envision(Perkin Elmer)上用340/35nm激发滤光片和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb标记的抗组氨酸抗体)发射滤光片测量荧光。
本发明的化合物的抑制常数(Ki)见下表2。若化合物的Ki表示为“>”(大于)某数值,则意图表明结合亲和力值大于所使用的测定的检测限。若化合物的Ki表示为“<”(小于)某数值,则意图表明结合亲和力值小于所使用的测定的检测限。
表2 TR-FRET Bcl-2结合Ki(μM)
。
抑制常数(Ki)是酶抑制剂复合物或蛋白/小分子复合物的解离常数,其中该小分子抑制一种蛋白与另一种蛋白之间的结合。因此Ki值大表示结合亲和力低,且Ki值小表示结合亲和力高。
表2中的数据显示了Bak BH3肽探针对Bcl-2蛋白抑制作用的抑制常数,并且其表明本发明的化合物对抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白有高的结合亲和力。因此预期所述化合物可用于治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病。
RS4;11细胞生存测定
使用急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞系RS4;11作为原代(primary)人类细胞系来评价Bcl-2选择性药物在体外的细胞活性以及在体内的效能。之前的研究已经通过BH3分布测定(profiling)——一种在固有的细胞凋亡路径中对阻断物进行分类的线粒体测定——表明RS4;11细胞的存活高度依赖于BCL-2并且对Bcl-2家族成员抑制剂ABT-737敏感(Blood, 2008, Vo. 111, 2300-2309)。RS4;11中普遍存在的Bcl-2与促细胞凋亡的(proapoptotic)BH3蛋白Bim间的复合说明通过对它们赖以存活的抗细胞凋亡蛋白Bcl-2进行拮抗使得这些细胞“预致敏(primed)”或更易于出现细胞死亡。
在补充了2 mM L-谷氨酰胺、10% FBS、1 mM丙酮酸钠、2 mM HEPES, 1% 青霉素/链霉素 (Invitrogen)、4.5 g/L葡萄糖的RPMI-1640中培养RS4;11细胞,并维持在37℃含有5%CO2的条件下。为测试化合物的体外细胞活性,在含有5%CO2的潮湿腔室中,在10%人血清存在下,在96孔微量滴定板上以每孔50,000个细胞处理细胞48小时。用CellTiter Glo(Promega)按照制造商的建议评价细胞毒性EC50值。EC50值确定为处理后存活的细胞相较于未处理的对照细胞的百分比。
表3 RS4;11EC50值(μM)
。
表3显示了具有式I的化合物在细胞环境中功能性地抑制抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的用途。通过BH3分布测定——一种在固有的细胞凋亡路径中对阻断物进行分类的线粒体测定——已经显示了急性成淋巴细胞性白血病(ALL)细胞系RS4;11的存活高度依赖于BCL-2并且对Bcl-2家族成员抑制剂ABT-737敏感(Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309)。化合物杀死RS4;11细胞的能力是所述化合物抑制抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白功能的直接量度。如其低的EC50值所表明的那样,式I化合物能够非常有效地杀死RS4;11细胞。
化合物的中性形式的穿透性一般地并且显著地高于带电形式(Chakrabarti,A.C.;Clark-Lewis, I.;Harrigan, P.R.;Cullis, P.R. Biophysical Journal. 1992,61, 228-234)。此外,荷电残基的存在可以导致穿透速率比相应的中性形式观察到的速率减慢高达1010倍(Ellens, H.;Eddy, E.P.;Lee, C.;Dougherty, P.;Lago, A.;Xiang, J.;Elliot, J.D.;Cheng, H.;Ohlstein, E.;Smith, P. Advanced Drug Delivery Reviews.1997, 23, 99-109)。本发明的化合物除预期在生理pH值条件下也荷负电的酰基磺酰胺部分之外还包含预期在生理pH值条件下荷负电的磷酸基(phosphate group)。因此预期在生理pH值条件下含有多个负电荷的本发明的化合物将不能穿透RS4;11的细胞膜并引发细胞凋亡或程序性细胞死亡。如表3中表明的那样,本发明的化合物出乎意料地能够穿透细胞膜并引发程序性细胞死亡。
溶解度测定
所用试剂包括0.1N HCl,JT Baker批号G08515;及50 mM磷酸盐,pH 7.4,µ=0.155w/ NaCl,NB93214-089。所用仪器/设备包括天平:Mettler Toledo,UMX2,LC805269;Rainin移液器:1000µL RF09683 µL,200µL RF20783;水浴槽:Vankel,LC 954896,设定在25℃及25RPM,温度计:TB085699);及水浴槽:Vankel,LC 127535,设定在37℃及25 RPM,温度计:TB096544)。
在25℃或37℃于水性介质中测试实施例。称出过量的原料药物并在透明玻璃小瓶中与目标介质的等分部分混合。将小瓶加盖密封并用铝箔包裹,随后视情况将其在25℃或37℃水浴中翻转。当完成平衡时,从水浴槽中取出样品并测量其最终pH值。将混悬液滤过4mm,0.2µm Millex-LG针头式过滤器(亲水性PTFE膜,Millipore,批号N9JN70696)。每个过滤器仅用于一个样品并弃去前三滴。在用与储备溶液所用的相同的溶剂将滤液适当稀释后进行测定。制备三份平行样品。依据化合物的校准曲线计算样品浓度。
表4. pH值为7.4条件下的水溶解度
nd=未确定。
表4的数据显示实施例1-5(即本发明化合物)比母体化合物实施例1M、2B、3E、6和7水溶性增加了。
溶解度对即释型固体口服制剂的重要性可以在U.S. Department of Health andHuman Services, Food and Drug Administration. Waiver of In VivoBioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid OralDosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) [在线],2000年8月[2010年5月19日摘取]中找到。取自互联网<URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070246.pdf>。
关于溶解度对药物口服生物利用度的影响的报告可以在WEI-QUIN TONG.Developability Assessment Supporting Drug Candidate Selection. IntegratedDrug Product Development Process, University of Utah [在线],2006年7月17日-19日 [2010年5月14日摘取]中找到。取自互联网:<URL: http://www.pharmacy.utah.edu/pharmaceutics/pdf/Developability.pdf>。
由于具有式I的化合物与Bcl-2结合,预期它们还具有作为与Bcl-2具有密切结构同源性的抗细胞凋亡蛋白,诸如,例如抗细胞凋亡的Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1和Bfl-1/A1蛋白的结合剂的用途。
Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌脾癌等的关系记载于共同拥有的PCT US2004/36770(公开为WO 2005/049593)及PCT US 2004/37911(公开为WO 2005/024636)中。
Bcl-2蛋白与免疫及自身免疫疾病的关系记载于Current Allergy and AsthmaReports 2003, 3, 378-384;British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90;Blood 2000, 95(4), 1283-92;及New England Journal of Medicine 2004, 351(14),1409-1418中。
Bcl-2蛋白与关节炎的关系公开在共同拥有的美国临时专利申请序列号60/988,479中。
Bcl-2蛋白与骨髓移植排异的关系公开在共同拥有的美国专利申请序列号11/941,196中。
Bcl-2蛋白的过表达牵涉到多种癌症及免疫系统病症中的化疗耐药、临床结果、疾病进程、总体预后或其组合。癌症包括,但不限于,血液肿瘤和实体肿瘤,诸如听神经瘤、急性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(单核细胞性、髓母细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核细胞性及前髓细胞性)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(包括雌激素受体阳性的乳腺癌)、支气管癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、增殖异常改变(发育不良及化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、特发性血小板增多症(essentialthrombocythemia)、尤文氏肿瘤(Ewing’s tumor)、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈部癌、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌(包括小细胞肺癌及非小细胞肺癌)、淋巴管内皮细胞肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞白血病、淋巴瘤(淋巴瘤,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤及子宫的恶性肿瘤及过度增殖性病症、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、白血病、髓样癌、神经管胚细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、周围T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌(包括激素不敏感性(难治性)前列腺癌)、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌瘤及肉瘤)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、睾丸肿瘤、子宫癌、维尔姆斯瘤等。
还预期具有式(I)的化合物将抑制表达Bcl-2蛋白的细胞的生长,所述细胞源自包括以下病症在内的儿科癌症或新生物:胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性成淋巴细胞性白血病、儿科急性骨髓性白血病、儿科小泡型横纹肌肉瘤、儿科间变性室管膜瘤(pediatricanaplastic ependymoma)、儿科间变性大细胞淋巴瘤(pediatric anaplastic large celllymphoma)、儿科间变性成神经管细胞瘤(pediatric anaplastic medulloblastoma)、儿科中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(pediatric atypical teratoid/rhabdoidtumor of the central nervous system)、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特氏淋巴瘤、尤文氏肿瘤家族的儿科癌症(如原始神经外胚层瘤)、儿科弥漫性间变性威尔姆斯氏肿瘤、儿科预后良好的组织型威尔姆斯氏肿瘤、儿科恶性胶质瘤、儿科神经管胚细胞瘤、儿科神经母细胞瘤、由神经母细胞瘤引发的儿科髓细胞瘤病、儿科前B细胞癌(诸如白血病)、儿科骨肉瘤(pediatric psteosarcoma)、儿科横纹肌样肾肿瘤、儿科横纹肌肉瘤及儿科T细胞癌症(如淋巴瘤)及皮肤癌等。
自身免疫病症包括获得性免疫缺陷疾病综合征(AIDS)、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、溶血性贫血、炎症疾病及血小板减少症、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、艾迪生氏病、过敏性疾病、脱发、斑秃、动脉粥样硬化疾病/动脉硬化、动脉粥样硬化、关节炎(包括骨关节炎、青少年慢性关节炎、败血性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎及反应性关节炎)、自身免疫性大疱性疾病、无β脂蛋白血症、获得性免疫缺陷相关疾病、与器官移植相关的急性免疫疾病、获得性手足发绀(acquired acrocyanosis)、急性及慢性寄生或感染过程、急性胰腺炎、急性肾衰竭、急性风湿热、急性横贯性脊髓炎、腺癌、心房异位搏动、成人(急性)呼吸窘迫综合征、AIDS痴呆综合征、酒精性肝硬化、酒精诱发性肝损伤、酒精诱发性肝炎、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、过敏及哮喘、同种异体移植排异反应、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、强直性脊柱炎相关性肺病、前脚细胞变性、抗体介导的细胞毒性、抗磷脂综合征、抗受体过敏反应、主动脉瘤及周边动脉瘤、主动脉夹层、动脉性高血压、动脉硬化、动静脉瘘、关节病、无力、哮喘、共济失调、异位性过敏、心房纤颤(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、萎缩性自身免疫性甲状腺机能减退、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(典型自身免疫或类狼疮肝炎)、自身免疫介导的低血糖症、自身免疫嗜性中性白细胞减少症、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性甲状腺疾病、B细胞淋巴瘤、骨移植排异反应、骨髓移植(BMT)排异反应、梗阻性细支气管炎、束支传导阻滞、烧伤、恶病质、心律失常、心脏顿抑综合征(cardiac stun syndrome)、心脏肿瘤、心肌病、心肺转流术炎症反应(cardiopulmonary bypass inflammation response)、软骨移植排异反应、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多灶性房性心动过速、化疗相关病症、衣原体、胆汁淤积、慢性酒精中毒、慢性活动性肺炎、慢性疲劳综合征、与器官移植相关的慢性免疫疾病、慢性嗜酸性肺炎、慢性炎性病变、慢性皮肤粘膜念珠菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、 慢性水杨酸盐中毒、一般变异型免疫缺乏症(一般变异型低丙种球蛋白血症)、结膜炎、与结缔组织病相关的间质性肺病、接触性皮炎、库姆氏阳性溶血性贫血(Coombs positive haemolytic anaemia)、肺源性心脏病、克雅病、隐性自身免疫性肝炎、隐性纤维性肺泡炎、培养阴性败血症、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、克罗恩氏病、拳击员痴呆、脱髓鞘性病、登革出血热、皮炎、硬皮病、皮肤病症、皮肌炎/多发性肌炎相关性肺病、糖尿病、糖尿病性动脉硬化疾病、糖尿病、弥漫性路易体疾病(Diffuse Lewy body disease)、扩张型心肌病、扩张型充血性心肌病、盘状红斑狼疮、基底神经节病症、弥漫性血管内凝血、中年唐氏综合征、药物诱发的间质性肺病、药物诱发性肝炎、由阻断CNS多巴胺受体的药物引发的药物引发性运动障碍、药物过敏、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌疾病、肠病性滑膜炎、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体束外及小脑病症(extrapyramidal and cerebellar disorders)、家族性噬血淋巴组织细胞增多病(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、胎儿胸腺植入物排异反应、弗里德赖希氏共济失调、功能性周边动脉病症、女性不孕症、纤维化、纤维变性肺病、真菌性败血症、气性坏疽、胃溃疡、巨细胞性动脉炎、肾小球肾炎、血管球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、甲状腺肿性自身免疫甲状腺功能低下(桥本氏病)、痛风性关节炎、任何器官或组织的移植排异反应、移植物抗宿主疾病、革兰氏阴性败血症、革兰氏阳性败血症、由细胞内生物体所致的肉芽肿、B群链球菌(GBS)感染、格雷氏病(Grave's disease)、含铁血黄素沉着症相关的肺病、毛细胞白血病、毛细胞白血病、哈-施二氏病(Hallerrorden-Spatzdisease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、枯草热、心脏移植排异反应、血色病、造血恶性肿瘤(白血病及淋巴瘤)、溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜、出血、亨诺-司奇恩雷紫癜(Henoch-Schoenlein purpurea)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV感染/HIV神经病、霍奇金氏病、甲状旁腺功能减退、亨廷顿氏舞蹈病、过动性运动障碍(hyperkinetic movement disorders)、过敏反应、过敏性肺炎、甲状腺功能亢进、运动功能减退性运动障碍(hypokinetic movement disorders)、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性艾迪生氏病、特发性白血球减少症、特发性肺纤维化、特发性血小板减少症、特异体质性肝病(idiosyncratic liver disease)、婴儿脊髓肌肉萎缩(infantile spinalmuscular atrophy)、传染病、主动脉炎症、炎性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、间质性肺炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、局部缺血-再灌注损伤、局部缺血性中风、青少年恶性贫血、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓肌肉萎缩、卡波西肉瘤、川崎氏病、肾移植排异反应、军团杆菌属(legionella)、利什曼病、麻风、皮质脊髓系统损伤、线性IgA疾病、脂肪水肿、肝移植排异反应、莱姆病、淋巴水肿、淋巴细胞浸润性肺病、疟疾、特发性或NOS型男性不育症、恶性组织细胞增多症、恶性黑色素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、肾显微性血管炎、偏头痛、线粒体多系统病症、混合结缔组织病、混合结缔组织病相关性肺病、单克隆γ球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(曼彻、代哲因-托马斯、士德尔格及马查多-约瑟夫(MencelDejerine-Thomas Shi-Drager and Machado-Joseph))、肌痛脑炎/皇家自由病(RoyalFree Disease)、重症肌无力、肾显微性血管炎、鸟胞内分枝杆菌(mycobacterium aviumintracellulare)、结核分枝杆菌、脊髓发育不良综合征(myelodyplastic syndrome)、心肌梗塞、心肌缺血病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾病、肾病综合征、神经变性疾病、I型神经原性肌萎缩、中性白细胞减少性发热、非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholicSteatohepatitis)、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、器官移植排异反应、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管重新接合术(vasectomy reversal procedures)、器官巨大症、骨关节病、骨质疏松、卵巢功能衰竭、胰腺抑制排异反应、寄生虫病、甲状旁腺移植排异反应、帕金森病、骨盆炎性疾病、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、常年性鼻炎、心包病、周边动脉粥样硬化疾病、周边血管疾病、腹膜炎、恶性贫血、晶状体原性葡萄膜炎(phacogenicuveitis)、肺孢子虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌疾病、单克隆γ球蛋白病及皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵后综合征(post pumpsyndrome)、MI心切开术后综合征、感染后间质性肺病、卵巢早衰、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性肝炎、原发性黏液水肿、原发性肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎、原发性血管炎、进行性核上麻痹(Progressive supranucleo Palsy)、牛皮癣、1型牛皮癣、2型牛皮癣、牛皮癣性关节病、结缔组织疾病继发的肺动脉高压、结节性多动脉炎的肺部表现、炎症后间质性肺病、放射性纤维化、放疗、雷诺氏现象及疾病(Raynaud's phenomenon anddisease)、雷诺氏疾病、雷弗素姆氏病(Refsum's disease)、规则窄QRS心动过速、莱特氏病(Reiter's disease)、NOS型肾病、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、类风湿性关节炎相关的间质性肺病、类风湿性脊椎炎、类肉瘤病、施密特氏综合征(Schmidt'ssyndrome)、硬皮病、老年性舞蹈病、路易体型老年性痴呆、脓毒病综合征、败血性休克、血清反应阴性的关节病、休克、镰状细胞贫血、舍格伦病相关的肺病(Sjögren's diseaseassociated lung disease)、舍格伦综合征(Sjörgren's syndrome)、同种异体皮肤移植排异反应、皮肤变化综合征、小肠移植排异反应、精子自身免疫症、多发性硬化(所有亚型)、脊髓型共济失调、脊髓小脑变性、脊椎关节病、偶发性I型多腺体分泌不足症(sporadicpolyglandular deficiency type I)、偶发性II型多腺体分泌不足症、斯提耳氏病、链球菌性肌炎、中风、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、交感性眼炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、系统性炎性反应综合征、系统性发作青少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性红斑狼疮相关性疾病、系统性硬化病、系统性硬化病相关的间质性肺病、T细胞或FAB ALL、高安氏病(Takayasu's disease)/动脉炎、毛细血管扩张、Th2型及Th1型介导的疾病、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、甲状腺炎、中毒、中毒性休克综合征、移植、创伤/出血、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、伴有黑棘皮病的B型胰岛素抵抗、III型过敏反应、IV型过敏、溃疡性结肠性关节病、溃疡性结肠炎、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、葡萄膜炎、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、血管炎弥漫性肺病、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤颤、白斑病急性肝病、病毒及真菌感染、病毒性脑炎(vital encephalitis)/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬血细胞综合征(vital-associated hemaphagocytic syndrome)、韦格纳肉芽肿、韦尼克-科尔萨科夫综合征、威尔逊氏病、任何器官或组织的异种移植排异反应、耶尔森菌及沙门氏菌相关性关节病等。
方案与实验
下面的缩写具有所示的含义。ADDP表示1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶;AD-混合物-β表示(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3和K2SO4的化合物;9-BBN表示9-硼杂双环(borabicyclo)(3.3.1)壬烷;Boc叔丁氧羰基;(DHQD)2PHAL表示氢化奎尼丁(hydroquinidine)1,4-酞嗪二基二乙基醚;DBU 表示1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯;DIBAL表示氢化二异丁基铝;DIEA表示二异丁基乙胺;DMAP表示N,N-二甲氨基吡啶;DMF表示N,N-二甲基甲酰胺;dmpe表示1,2-双(二甲基膦基)乙烷;DMSO表示二甲亚砜;dppb表示1,4-双(二苯基膦基)-丁烷;dppe表示1,2-双(二苯基膦基)乙烷;dppf表示1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁;dppm表示1,1-双(二苯基膦基)甲烷;EDAC·HCl表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;Fmoc表示芴基甲氧羰基;HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐;HMPA表示六甲基磷酰胺;IPA表示异丙醇;MP-BH3表示大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氢化三乙基铵;TEA表示三乙胺;TFA表示三氟乙酸;THF表示四氢呋喃;NCS表示N-氯代丁二酰亚胺;NMM 表示N-甲基吗啉;NMP表示N-甲基吡咯烷;PPh3表示三苯基膦。
提出了下面的方案以提供对本发明的方法及概念上的方面进行了被认为是最有用且最易懂的描述。本发明的化合物可通过合成化学的方法制备,其实例在本文中显示。应当理解的是,方法中各步骤的顺序可以改变,试剂、溶剂和反应条件也可以取代具体提及的那些,并且可以根据需要对易变部分进行保护或去保护。
方案1
式(4)的化合物可以按方案1所示进行制备,并且可以按照方案7所述用来制备式(I)的化合物,其为本发明代表性的化合物。其中R为烷基的式(I)的化合物可以通过在诸如但不限于乙醚或四氢呋喃的溶剂中使用其中X1 为卤素的R37CH2MgX1转化成式(2)的化合物。可以通过使用诸如NaH和R50X2 (其中X2为卤素,R50如本文中所述)的强碱由式(2)的化合物制备式(3)的化合物。当用NaOH水溶液或LiOH水溶液处理式(3)的化合物时,将会得到式(4)的化合物。
方案2
如方案2所示,式(5)的化合物可以与式(6)的化合物和还原剂反应以得到式(7)的化合物。还原剂的实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、以聚合物为载体的氰基硼氢化物等。所述反应通常在诸如但不限于甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷或其混合物的溶剂中进行。式(8)的化合物可以由式(7)的化合物按照方案1所述制得,并且可以按照方案7所述将其用于制备式(I)的化合物。
方案3
式(9)的化合物,当与其中X为卤素(halide)或三氟甲磺酸酯(triflate)的式(10)的化合物和碱反应时,将得到式(11)的化合物。可用于反应的碱包括三乙胺、二异丙基乙胺等。式(13)的化合物(其中R41如本文中对R37上的取代基的描述)可由式(11)的化合物和式(12)的化合物通过使用本领域技术人员已知并且从文献中容易获得的铃木偶联(Suzukicoupling)条件制得。式(14)的化合物可以由式(13)的化合物按照方案1所述制得,并且可以按照方案7所述将其用于制备式(I)的化合物。
方案4
如方案4所示,式(17)的化合物可由式(15)的化合物和式(16)的化合物(其中R为烷基,并且R41如本文所述)通过使用本领域技术人员已知并且从文献中容易获得的铃木偶联条件制得。在诸如但不限于乙醚或THF的溶剂中使用诸如LiAlH4的还原剂可以将式(17)的化合物还原为式(18)的化合物。式(19)的化合物可由式(18)的化合物通过使用本领域技术人员已知并且从文献中容易获得的戴斯-马丁高价碘(Dess-Martin periodinane)或斯文氧化(Swern oxidation)条件制得。式(19)的化合物可以与式(5)的化合物和还原剂反应以得到式(20)的化合物。还原剂的实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、以聚合物为载体的氰基硼氢化物等。反应通常在诸如但不限于甲醇、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷和二氯甲烷或其混合物的溶剂中进行。式(21)的化合物可由式(20)的化合物按方案1所述制得,并且可以按照方案7所述将其用于制备式(I)的化合物。
方案5
如方案5所示,可在存在或不存在第一碱的情况下,将式(22)的化合物(其中X1为Cl、Br、I或CF3SO3-)与式R50A-OH的化合物(其中R50A 为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)和催化剂反应,可以将其中R为烷基的式(22)的化合物转化为式(23)的化合物。催化剂的实例包括三氟甲磺酸铜(I)甲苯复合物、PdCl2、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。第一碱的实例包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4及其混合物。
式(22)的化合物向式(23)的化合物的转化还可以在存在第一碱的情况下,通过将式(22)的化合物(其中X1为Cl、F或NO2)与式R50A-OH的化合物反应来完成。第一碱的实例包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4及其混合物。
方案6
式(18)的化合物可以与甲磺酰氯和诸如但不限于三乙胺的碱反应,随后与N-叔丁氧羰基哌嗪反应以得到式(24)的化合物。式(25)的化合物可由式(24)的化合物与三乙基硅烷和三氟乙酸反应制得。式(25)的化合物可以在诸如但不限于二甲亚砜的溶剂中与式(26)的化合物和HK2PO4反应以得到式(27)的化合物。式(28)的化合物可由式(27)的化合物按照方案1所述制得,并且可以按照方案7所述将其用于制备式(I)的化合物。
方案7
如方案7所示,式(32)的化合物(其可以按照本文所述制备)可以通过与氨反应转化为式(33)的化合物。式(33)的化合物可以在存在或不存在第一碱的情况下,与式(4)、(8)、(14)、(21)、(23)、(28)或(38)的化合物及偶联剂反应转化为式(I)的化合物。偶联剂的实例包括1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐、1,1'-羰基二咪唑及苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)。第一碱的实例包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-(二甲氨基)吡啶及其混合物。
方案8
式(33)的化合物(按方案7所述制备)也可以通过与式(34)的化合物和第一碱反应转化为式(I)的化合物。第一碱的实例包括但不限于氢化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-(二甲氨基)吡啶及其混合物。
方案9
如方案9所示,其中L为O的式(35)的化合物可与式(36)的化合物反应以得到式(37)的化合物。该反应通常在升高的温度条件下在诸如但不限于二甲亚砜的溶剂中进行,而且可能需要用到诸如但不限于磷酸钾、碳酸钾等的碱。式(38)的化合物可由式(37)的化合物按照方案1所述制得,并且可以按照方案7所述将其用于制备式(I)的化合物。
方案10
式(39)的化合物(其中R41如本文中对R37上的取代基的描述)可由其中X为卤素或三氟甲磺酸酯的式(39A)的化合物与Y-B(OH)2通过使用本领域技术人员已知并且从文献中容易获得的铃木偶联条件制得。式(39)的化合物可以与哌嗪-1-羧酸叔丁酯和诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂反应以得到式(40)的化合物。该反应通常在诸如但不限于二氯甲烷的溶剂中进行。式(41)的化合物可由式(40)的化合物与其中X为卤素的R50X以及NaH在诸如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中反应,随后将得到的物质用三乙基硅烷和三氟乙酸于二氯甲烷中的溶液处理制得。式(41)的化合物可按照方案9所述进行使用,其中CH2R37 如式(41)所示。
方案11
如方案11所示,其中R50为烷基的取代的哌嗪-2-酮可与式(6a)的化合物和诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂在二氯甲烷中反应以得到式(42)的化合物。式(42)的化合物可以通过在诸如但不限于四氢呋喃的溶剂中使用诸如但不限于氢化铝锂的还原剂被还原成式(43)的化合物。式(43)的化合物可以按照方案9所述进行使用,其中CH2R37 如式(43)所述。
方案12
作为式(I)的化合物代表的式(43)的化合物可以按照方案12所述制备。式(39)的化合物(其中L为R1、OR1或NHR1并且A1、E1、Y1和D1如本文所述)可与二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(di-tert-butyl diisopropylphosphoramidite)及四唑反应以得到式(40)的化合物。在升温至室温之前,该反应通常在诸如但不限于四氢呋喃的溶剂中在低温进行。可以向反应混合物中直接加入过氧化氢以得到式(41)的化合物。该反应通常在室温进行。式(41)的化合物可以通过使用本领域技术人员已知的并且在文献中普遍可得的偶联条件与式(41A)的化合物(其中R30如本文所述)偶联以得到式(42)的化合物。式(42)的化合物可与诸如但不限于三氟乙酸的酸反应以得到式(43)的化合物,其是本发明化合物的代表。该反应通常在诸如但不限于二氯甲烷的溶剂中进行。
方案13
代表式(III)的化合物的式(46)的化合物可按照方案13所述制得。式(44)的化合物(其中A1、B1、E1、Y1、D1和R30如本文所述)可以在诸如但不限于N,N-二异丙基乙胺的碱存在下用磷酸二叔丁酯氯甲酯(di-tert-butyl chloromethyl phosphate)处理以得到式(45)的化合物和式(45A)的化合物。该反应通常在升高的温度(任选使用微波炉)在诸如但不限于二氯甲烷的溶剂中进行。式(45)的化合物可与诸如但不限于三氟乙酸的酸反应以得到式(46)的化合物,其代表了本发明的化合物。该反应通常在诸如但不限于二氯甲烷的溶剂中进行。
提出了下面的实施例以提供对本发明的方法及概念上的方面进行了被认为是最有用且最易懂的描述。实施例的化合物使用ACD/ChemSketch 12.01版 (2009年5月13日) ,Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario)或ChemDraw® 9.0.5 版(CambridgeSoft, Cambridge, MA)进行命名。中间体使用ChemDraw® 9.0.5版(CambridgeSoft, Cambridge, MA)进行命名。
具体实施方式
实施例1
磷酸二氢{{5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[(4-{[(反式-4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}苯氧基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}甲基}酯
实施例1A
4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)环己-1-烯甲酸甲酯
在0℃向NaH(用己烷预先洗涤,17g)的二氯甲烷(700 mL)悬浮液中逐滴加入5,5-二甲基-2-甲氧基羰基环己酮(38.5 g)。搅拌30分钟后,将混合物冷却至–78℃并加入三氟乙酸酐(40 mL)。将反应混合物升温至室温并搅拌24小时。有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩以得到标题化合物。
实施例1B
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯羧酸甲酯
将实施例1A(62.15 g)、4-氯苯基硼酸(32.24 g)、CsF(64 g)和四(三苯基膦)钯(0) (2 g)在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)中加热至70℃反应24小时。浓缩混合物。加入乙醚(4x 200 mL)并过滤混合物。浓缩合并的乙醚溶液以得到产物。
实施例1C
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲醇
向LiBH4 (13 g)、实施例1B (53.8 g)和乙醚(400 mL)的混合物中用注射器缓慢加入甲醇(25 mL)。混合物在室温搅拌24小时。在用冰冷却下将反应用1N HCl淬灭。混合物用水稀释并用乙醚(3 x 100 mL)萃取。干燥(Na2SO4)萃取物,过滤并浓缩。残留物经快速色谱,用0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化以得到标题化合物。
实施例1D
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃向实施例1C(29.3 g)和三乙胺(30 mL)的CH2Cl2 (500 mL)溶液中通过注射器加入甲磺酰氯(7.5 mL),然后将混合物搅拌1分钟。加入N-叔丁氧羰基哌嗪(25 g)并在室温搅拌混合物24小时。悬浮液用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。残留物经快速色谱,用10-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化以得到标题化合物。
实施例1E
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基) 哌嗪
在二氯甲烷(15 mL)和三氟乙酸(15 mL)中搅拌实施例1D(200 mg)和三乙基硅烷(1 mL) 1小时。浓缩混合物,吸收于乙酸乙酯中,用NaH2PO4水溶液和盐水洗涤两次,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩以得到标题化合物。
实施例1F
5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4 g)的四氢呋喃(250 mL)混合物中加入1M六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)的四氢呋喃(86 mL)溶液,并在10分钟后,加入三异丙基氯硅烷(18.2 mL)。在室温搅拌混合物24小时。反应用乙醚稀释,得到的溶液用水洗涤两次。干燥(Na2SO4)萃取物,过滤,并浓缩。残留物经快速色谱,用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化以得到标题化合物。
实施例1G
1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇
在-78℃向实施例1F(24.3 g)的四氢呋喃(500 mL)混合物中加入2.5M BuLi(30.3 mL)。2分钟后,加入硼酸三甲酯(11.5 mL),并历时1小时将混合物升温至室温。将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取三次,用盐水洗涤合并的萃取物并浓缩。在0℃将粗产物吸收于四氢呋喃(200 mL)中,并先加入1M NaOH (69 mL),接着加入30% H2O2 (8.43 mL),然后将溶液搅拌1小时。加入Na2S2O3 (10 g),并用浓HCl和固体NaH2PO4将pH调节至4-5。溶液用乙酸乙酯萃取两次,合并的萃取物用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。残留物经快速色谱,用5-25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化以得到标题化合物。
实施例1H
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在115℃将实施例1G(8.5 g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05 g)和K3PO4 (9.32 g)的二乙二醇二甲醚(diglyme)(40 mL)混合物搅拌24小时。冷却反应,用乙醚(600 mL)稀释,并用水和盐水洗涤两次,并浓缩。残留物经快速色谱,用2-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化以得到标题化合物。
实施例1I
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在135℃将实施例1H(1.55 g)、实施例1E(2.42 g)和HK2PO4 (1.42 g)的二甲亚砜(20 mL)混合物搅拌24小时。冷却反应,用乙醚(400 mL)稀释,并用1M NaOH水溶液和盐水洗涤三次并浓缩。残留物经快速色谱,用10-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化以得到标题化合物。
实施例1J
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
在50℃将实施例1I(200 mg)的二噁烷(10 mL)溶液和1M NaOH (6 mL)搅拌24小时。冷却反应,加入NaH2PO4水溶液,并用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取物用盐水洗涤,并浓缩以得到标题产物。
实施例1K
(4-甲氧基环己基)甲胺
在H2气氛(500 psi)下在50℃下将(4-甲氧基苯基)甲胺(1.0g)的乙醇(10 ml)溶液用5% Rh-Al2O3 (99.8 mg, 0.048 mmol)处理16小时。加入额外的5% Rh-Al2O3 (0.4 g)。在H2气氛(500 psi)下在60℃将得到的混合物搅拌2小时。滤除不溶物并浓缩滤液以得到油状顺式和反式产物的混合物,该产物不经过进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例1L
反式-4- ((4-甲氧基环己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098 g)和实施例1K(1 g)的四氢呋喃(20 mL)溶液用N,N-二异丙基乙胺(0.871 mL)处理过夜。浓缩得到的混合物并且残留物经反相色谱纯化,用40-55%乙腈的0.1%三氟乙酸水溶液洗脱25分钟。
实施例1M
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基}苯甲酰胺
将实施例1L(35 mg)、实施例1J(53 mg)、4-二甲基氨基吡啶(46 mg)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(21.5 mg)的二氯甲烷混合物搅拌过夜并浓缩。残留物经反相HPLC,用40-70%乙腈的0.1%三氟乙酸水溶液洗脱40分钟纯化。浓缩所需级分以除去乙腈,用NaHCO3中和并用二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥,过滤,浓缩并干燥以得到标题化合物。1H NMR (500 MHz,二甲亚砜-d6) δ 11.69 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 8.52- 8.62 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 3 H), 7.34(d, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1H), 3.21 - 3.27 (m, 5 H), 3.02 - 3.12 (m, 5 H), 2.75 (s, 2 H), 2.20 (s, 4 H),2.14 (s, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 4 H), 1.79 (d, 2 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H),1.38 (t, 2 H), 0.97 - 1.12 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例1N
磷酸二氢{{5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[(4-{[(反式-4-甲氧基环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]氨甲酰基}苯氧基]-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基}甲基}酯
向实施例1M(1.2 g)的乙腈(20 mL)溶液中加入磷酸二叔丁酯氯甲酯(1.1 g)和N,N-二异丙基乙胺(1.2 mL)。混合物在Biotage微波合成器中在80℃加热1.5小时并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(5 ml)中,用三氟乙酸(5 ml)处理1小时并浓缩。残留物经反相色谱,用40-65%乙腈的0.1%三氟乙酸水溶液洗脱纯化以得到标题化合物,其为三氟乙酸盐。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8.53 (d, 1 H),8.46 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H),7.15 (d, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H),6.25 (d, 2 H), 3.28 (m, 4 H), 3.22 (s, 3 H), 3.03 (m, 3 H), 2.25 (m, 3 H),2.01 (m, 5 H), 1.78 (m, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.46 (m, 4 H), 1.03 (m, 6 H),0.95 (s, 6 H)。
实施例2
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯
实施例2A
3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺
将4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18 g)、1-(四氢吡喃-4-基)甲胺(1.14 g)和三乙胺(1g)的四氢呋喃(30 mL)混合物搅拌过夜,用浓HCl中和并浓缩。将残留物悬浮在乙酸乙酯中并收集沉淀,用水洗涤并干燥以得到标题化合物。
实施例2B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
将实施例1J(3.39 g)、实施例2A(1.87 g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(2.39 g)和4-二甲基氨基吡啶(1.09 g)在CH2Cl2(40 mL)中搅拌24小时。残留物经快速色谱,先用25-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,再用10%甲醇的乙酸乙酯(含有1%乙酸)的溶液洗脱纯化以得到白色固体产物。1H NMR (300MHz,二甲亚砜-d6) 11.65 (brs,1H), 8.55 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d,2H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H),3.84 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m,2H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)。
实施例2C
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯
标题化合物是根据实施例1N中描述的方法用实施例2B代替实施例1M制备得到的。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8.72 (d, 1 H), 8.61 (t, 1 H), 8.53 (t, 1 H),8.46 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H),7.19 (d, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H),6.25 (d, 2 H), 3.85 (m, 6 H), 3.29 (m, 8 H), 2.23 (m, 3 H), 2.03 (s, 3 H),1.89 (m, 2 H), 1.62 (m, 3 H), 1.46 (t, 2 H), 1.27 (m, 3 H), 0.95 (s, 6 H)。
实施例3
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯
实施例3A
1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷-2-甲腈
将四氢吡喃-4-酮(10 mL)和氯乙腈(6.4 mL)的叔丁醇(10 mL)混合物搅拌10分钟。在室温历时40分钟向该溶液中加入叔丁醇钾(12.11 g)的叔丁醇(200 mL)溶液。将反应混合物搅拌16小时,用水稀释并用1 N HCl水溶液缓慢地淬灭。通过旋转蒸发除去部分溶剂。然后用乙醚(5x 200 mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,并浓缩滤液且经硅胶快速色谱用3:7~1:1乙酸乙酯:己烷纯化以得到标题化合物。
实施例3B
2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-2-羟基乙腈
在0℃用70%氟化氢-吡啶(10.4 mL)逐滴处理在聚丙烯瓶中的实施例3A(11.5 g)的二氯甲烷(40 mL)溶液。溶液历时3小时升温至室温,并搅拌额外的1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀释然后倒入饱和NaHCO3水溶液中。小心地使用额外的固体NaHCO3直到停止冒泡。分离有机层,水层用额外的乙酸乙酯萃取三次(每次150 mL)。合并的有机层用5% HCl (每次50 mL,两次)、盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩以得到所需产物,该产物直接用于下一步骤。
实施例3C
(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将实施例3B(11.7 g, 74 mmol)的2-丙醇(150 mL)和水(37.5 mL)溶液冷却至0℃。向该溶液中加入NaBH4 (4.20 g, 111 mmol)。搅拌该溶液并历时3小时升温至室温。用丙酮淬灭,并搅拌额外的1小时。经倾析将澄清液体从固体分离。使用额外的乙酸乙酯(2x100 mL)洗涤固体,并倾析混合物。浓缩合并的有机溶液。残留物经快速色谱,用1:1乙酸乙酯:己烷洗脱纯化以得到标题化合物。
实施例3D
4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
用60% NaH (1.377 g)处理实施例3C (2.0 g)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.84 g)的四氢呋喃(30 mL)溶液过夜。将混合物倒入水中,用10% HCl中和,并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩。残留物用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨以得到标题化合物。
实施例3E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
标题化合物是根据实施例1M中描述的方法用实施例3D代替实施例1L制得的。1HNMR (二甲亚砜-d6). 11.64 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.00-8.01 (m, 2H), 7.39-7.57(m, 4H), 7.33 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.65 (dd, J =9, 1.98 Hz, 1H), 6.37-6.38 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 4.35 (d, J =20.75 Hz, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.07 (br, 4H), 2.80 (br,2H), 2.25 (br, 4H), 2.13 (br, 2H), 1.81-1.94 (m, 6H), 1.38 (t, J = 6.26 Hz,2H), 0.91 (s, 6H)。
实施例3F
磷酸二氢{(5-{5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[({4-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨甲酰基]苯氧基}-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基}酯
标题化合物是根据实施例1N中描述的方法用实施例3E代替实施例1M制得的。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H),8.09 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H),7.09 (d, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.25 (d, 2 H),4.42 (d, 3 H), 3.79 (m, 6 H), 2.21 (m, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 1.85 (m, 6 H),1.46 (t, 2 H), 0.95 (s, 6 H)。
实施例4
磷酸二氢{3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙基}酯
实施例4A
4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺
标题化合物是如实施例2A中描述的用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇代替(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺制得的。
实施例4B
磷酸二叔丁酯2,2-二甲基-3-(2-硝基-4-氨磺酰基苯基氨基)丙酯
在0℃向实施例4A(540 mg)的四氢呋喃(5 ml)溶液中加入二叔丁基二异丙基亚磷酰胺(0.84 ml)和0.45 M 1H-四唑(7.91 ml)。混合物在室温搅拌1.5小时并冷却至0℃。加入30%过氧化氢(0.82 ml)。混合物在室温搅拌30分钟。加入冰水和亚硫酸氢钠(1.1 g)。用二氯甲烷稀释得到的混合物并且有机层用水充分洗涤直到水层变成pH中性。有机层用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残留物经快速色谱,用0-66%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱纯化以得到标题化合物。
实施例4C
磷酸3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯基氨基)-2,2-二甲基丙酯二叔丁酯
标题化合物是如实施例1M中描述的用实施例4B代替实施例1L制得的。
实施例4D
磷酸二氢{3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙基}酯
在0℃用三氟乙酸(4 ml)处理实施例4C(250 mg)的二氯甲烷(25 ml)溶液。在0℃搅拌混合物30分钟并在室温搅拌1小时并浓缩。将残留物溶于乙腈中并加入饱和NaHCO3直至pH为9,接着加入饱和Na2CO3 (0.5 ml)。浓缩混合物,然后残留物经HPLC纯化,并用30% -70%甲醇的水溶液洗脱以得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.25 - 7.42 (m, 4 H), 6.89 -7.09 (m, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 2.91 - 3.12 (m, 6H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 2.06 - 2.26 (m, 6 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H), 1.37(s, 2 H), 0.67 - 0.98 (m, 12 H)。
实施例5
磷酸二氢{反式-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯氧基)甲基]环己基}酯
实施例5A
反式-4-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
标题化合物是如实施例3D中描述的用反式-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基)甲醇(根据在WO 2008/124878中的方法制得)代替实施例3C制得的。
实施例5B
4-( (反式-4-羟基环己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
用浓HCl (1.5 ml) 处理实施例5A(630 mg)的甲醇(5 ml)溶液和二氯甲烷(5 ml)的溶液1小时并浓缩混合物。在真空条件下干燥残留物以得到标题化合物。
实施例5C
磷酸二叔丁酯反式-4-( (2-硝基-4-氨磺酰基苯氧基)甲基)环己酯
标题化合物是如实施例4B中描述的用实施例5B代替实施例4A制得的。
实施例5D
磷酸反式-4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)环己酯二叔丁酯
标题化合物是如实施例1M中描述的用实施例5C代替实施例1L制得的。
实施例5E
磷酸二氢{反式-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯氧基)甲基]环己基}酯
标题化合物是如实施例4D中描述的用实施例5D代替实施例4C制得的。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.65 -7.80 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.20 - 7.41 (m, 4 H), 6.97 - 7.08 (m, 3 H),6.49 - 6.66 (m, 1 H), 6.21 - 6.30 (m, 2 H), 3.73 - 3.97 (m, 2 H), 2.98 (s, 4H), 2.69 (d, 2 H), 2.14 (s, 7 H), 1.94 (s, 2 H), 1.57 - 1.81 (m, 3 H), 1.37(s, 2 H), 1.11 (d, 4 H), 0.91 (s, 6 H)。
实施例6
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
标题化合物是如实施例1M中描述的用实施例4A代替实施例1L制得的。1H NMR(500 MHz, 二甲亚砜-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 8.56 (d,1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d,1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.10 (t, 1H),3.29 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95(s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (d, 12H)。
实施例7
反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羟基环己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺
标题化合物是如实施例1M中描述的用实施例5B代替实施例1L制得的。1H NMR(400 MHz, 二甲亚砜-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 -8.08 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.01 - 7.07 (m, 2H),6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.96 - 4.06 (m,2H), 3.10 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.05 - 2.39 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.46 -1.93 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.98 - 1.29 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)。
Claims (4)
1.具有式(Ia)的化合物
或其治疗上可接受的盐,
其中
A1为C(A2);
A2为H;
D1为H;
E1为H;
Y1为NO2;
G1为OR1B或NHR1B;且
R1B为C1-C10烷基,其被OP(O)(OH)(OH)或C3-C10环烷基取代,
其中C3-C10环烷基被OP(O)(OH)(OH)取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其治疗上可接受的盐,其中所述化合物选自:
磷酸二氢3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙基酯;和
磷酸二氢反式-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯氧基)甲基]环己基酯。
3.药物组合物,所述药物组合物包含赋形剂和治疗有效量的如权利要求1-2任一项所述的化合物或其治疗上可接受的盐。
4.如权利要求1-2任一项所述的化合物或其治疗上可接受的盐在制备用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌的药物中的应用。
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