RU2567857C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА, ИНГИБИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ АНТИАПОПТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ Bcl-2 - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА, ИНГИБИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ АНТИАПОПТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ Bcl-2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2567857C2 RU2567857C2 RU2012156940/04A RU2012156940A RU2567857C2 RU 2567857 C2 RU2567857 C2 RU 2567857C2 RU 2012156940/04 A RU2012156940/04 A RU 2012156940/04A RU 2012156940 A RU2012156940 A RU 2012156940A RU 2567857 C2 RU2567857 C2 RU 2567857C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- nhr
- fused
- unsubstituted
- nhc
- Prior art date
Links
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 title abstract description 27
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 title abstract description 27
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 title abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 215
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 95
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 93
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 92
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 89
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 4 - {[2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl] methyl} piperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 186
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 71
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 42
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 23
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 19
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 13
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 12
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000000277 Splenic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000002471 spleen cancer Diseases 0.000 claims description 11
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 407
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 407
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 232
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 199
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 166
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 154
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 122
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 94
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 81
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 62
- OTXBWGUYZNKPMG-UHFFFAOYSA-N isofulminic acid Chemical compound O[N+]#[C-] OTXBWGUYZNKPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 53
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 51
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 50
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 50
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 46
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 16
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 11
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 9
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 9
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 9
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 9
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 8
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 8
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 6
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 4
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-sulfanylethoxy)ethoxy]ethanethiol Chemical compound SCCOCCOCCS HCZMHWVFVZAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 3
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 3
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 3
- LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r,3e,5e)-7-ethyl-7-hydroxynona-3,5-dien-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N 0.000 description 2
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 2
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 2
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N Arsenious Acid Chemical compound O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 2
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 2
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 2
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023610 IL13-PE38 Proteins 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 2
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010038546 Renal vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 101000924984 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) 3-dehydroquinate dehydratase Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 2
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N betulafolienetriol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)C4C(O)CC3C21C PYXFVCFISTUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 2
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 2
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N (+)-Tetrandrine Chemical compound C([C@H]1C=2C=C(C(=CC=2CCN1C)OC)O1)C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H]2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PYXFVCFISTUSOO-HKUCOEKDSA-N (20S)-protopanaxadiol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]([C@@](C)(O)CCC=C(C)C)[C@H]4[C@H](O)C[C@@H]3[C@]21C PYXFVCFISTUSOO-HKUCOEKDSA-N 0.000 description 1
- JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N (2e,4e,6e)-7-(3,5-ditert-butylphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1 JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N (2s)-1-[(2s)-2-cyclohexyl-2-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-n-(4-phenylthiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NC2=C(N=NS2)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N (2s)-n-[(1s)-1-cyclohexyl-2-[(2s)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C=2SC=C(N=2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCCC1 UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N 0.000 description 1
- HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N (2s)-n-[(1s)-2-[(3ar,7as)-6-(2-phenylethyl)-3,3a,4,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H]3CN(CCC=4C=CC=CC=4)CC[C@@H]3CC2)CCCCC1 HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N 0.000 description 1
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKWQSBFSGZJNFP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(dimethylphosphino)ethane Chemical group CP(C)CCP(C)C ZKWQSBFSGZJNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEVAUSLDPCMNO-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydropentalene Chemical compound C1C=CC2=C1CC=C2 YJEVAUSLDPCMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMPEKAOTAJPFH-PNHWDRBUSA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C(=C)C1=C(N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)C(=O)N JUMPEKAOTAJPFH-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(3-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=2SC=C(C=3C=CC(NC(=O)NC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C=2C(N)=NC=C1C=1C=NN(CCO)C=1 WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[4-oxo-3-[4-[2-oxo-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-1h-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]urea Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)COC1=CC=C(C=2C=3C(=O)C4=C(NC(=O)NN5CCOCC5)C=CC=C4C=3NN=2)C=C1 CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 17-dmag Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 0.000 description 1
- QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 1v8x590xdp Chemical compound O=C1N(NC(CO)CO)C(=O)C(C2=C3[CH]C=C(O)C=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC(O)=C[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-2-pyrrolidinyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C2=C(C(N)=O)C=CC=C2NC=1C1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(OCCC(C)(O)C)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C(F)=C1 XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;hydrogen carbonate;prop-2-enylazanium Chemical compound NCC=C.OC(O)=O.ClCC1CO1 PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-5-pyridin-4-ylsulfanyl-1h-quinazolin-4-one;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 PJKVJJYMWOCLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GHWSMQHJFMAATF-DSHMRAQASA-N 20(S)-protopanaxadiol Natural products CC(=CCC[C@@](O)(CO)[C@H]1CC[C@]2(C)[C@@H]1CC[C@H]3[C@@]2(C)CC[C@H]4C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]34CO)C GHWSMQHJFMAATF-DSHMRAQASA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVRNXSHJLDZJR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4-morpholin-4-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)phenol Chemical compound N1=C2N(C)N=CC2=C(N2CCOCC2)N=C1C1=CC=CC(O)=C1 BJVRNXSHJLDZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQUCIYUYJHVVIL-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]methyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CN1C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(C)C=C1CC=1C=CC(=O)NN=1 RQUCIYUYJHVVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CNC2 LICHZOBEUWVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JRBAQAMOIBHJRP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3ah-indene Chemical compound C1CCCC2=CC=CC21 JRBAQAMOIBHJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propan-2-yl-4-imidazolyl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)-2-pyrimidinamine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 4-[(2s)-2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(3-methylimidazol-4-yl)ethoxy]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound CN1C=NC=C1[C@@](O)(C=1C=CC(=CC=1)C#N)COC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[2-(5-methoxy-2-nitrosophenyl)ethyl]-1-nitrosobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=O)C(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)N=O)=C1 YPSXFMHXRZAGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HEROWGICZZJWKP-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrol-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C=CC=C1 HEROWGICZZJWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NNC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUOSCZDRWRYPRS-UHFFFAOYSA-N 9-butyl-8-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-9h-purin-6-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=CN=C2N(CCCC)C=1CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 TUOSCZDRWRYPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003226 Arteriovenous fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015338 Autoimmune hepatitis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N BGT226 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010079882 Bax protein (53-86) Proteins 0.000 description 1
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 241001233914 Chelidonium majus Species 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 1
- 206010012978 Diffuse vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000002251 Dissecting Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010058872 Fungal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108700000266 GSK923295 Proteins 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N Ganetespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019315 Heart transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000914247 Homo sapiens Centromere-associated protein E Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N Hydroquinidine Natural products C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010058858 Meningococcal bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxyanilino)-3-pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 102100031911 NEDD8 Human genes 0.000 description 1
- 108700004934 NEDD8 Proteins 0.000 description 1
- 101150107958 NEDD8 gene Proteins 0.000 description 1
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 101100532088 Oryza sativa subsp. japonica RUB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532090 Oryza sativa subsp. japonica RUB3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010025700 PR-171 Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000025584 Pericardial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101100528525 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) rnc gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010037437 Pulmonary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N SC-58125 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 241001661807 Systole Species 0.000 description 1
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930189037 Trapoxin Natural products 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010048709 Urosepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N [(2r,4ar,6r,7r,8s,8ar)-6-[[(5s,5ar,8ar,9r)-9-(3,5-dimethoxy-4-phosphonooxyphenyl)-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-5-yl]oxy]-2-methyl-7-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)acetyl]oxy-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]d Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC(=O)COC=4C(=C(F)C(F)=C(F)C=4F)F)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)OC(=O)COC=3C(=C(F)C(F)=C(F)C=3F)F)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N 0.000 description 1
- JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N [(3r,6r)-6-[(3s,5r,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-yl] hydrogen sulfate;(2s)-2-hydroxypropanoic ac Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 108010014659 acetyl-glycyl-valyl-allo-isoleucyl-seryl-glutaminyl-isoleucyl-arginyl-prolyl-cysteinamide Proteins 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940060515 aleve Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014534 anaplastic ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 206010002895 aortic dissection Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229940054720 avage Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- 229950001429 batabulin Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical group C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical group C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical group C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1C2CCC1CCCC2 KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N canfosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OJLHWPALWODJPQ-QNWVGRARSA-N 0.000 description 1
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-HXVVJGEPSA-N ccl-779 Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-HXVVJGEPSA-N 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N chembl560895 Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950010810 cintredekin besudotox Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002594 corticospinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- CZZLLDDFQKSALH-UHFFFAOYSA-N cpg 8954 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)C(OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 CZZLLDDFQKSALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001926 cycloalkines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229940070230 daypro Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229950001287 edotecarin Drugs 0.000 description 1
- BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N efaproxiral Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001606 epiglottitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 description 1
- 229950000133 filanesib Drugs 0.000 description 1
- LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N filanesib Chemical compound C1([C@]2(CCCN)SC(=NN2C(=O)N(C)OC)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CC=CC=C1 LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- HXJZHJLLMIGFCM-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-di(propan-2-yloxy)-$l^{5}-phosphane Chemical compound CC(C)OP(N)(=O)OC(C)C HXJZHJLLMIGFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229950000340 laromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000001698 laser desorption ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940115256 melanoma vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 208000022089 meningococcemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YEBTZUFCRYQJCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexene-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)(C)CCC(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YEBTZUFCRYQJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenyloctanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[1-(5-benzyl-3-methyl-4-oxo-[1,2]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-6-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound N=1C=2SN=C(C)C=2C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C(C)C)N(CCCN)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ATIOZSZEDIGMIS-UHFFFAOYSA-N n-sulfonylbenzenesulfonamide Chemical compound O=S(=O)=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ATIOZSZEDIGMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical group C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005642 phosphothioate group Chemical group 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical class O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940117382 propecia Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SHCBCKBYTHZQGZ-CJPZEJHVSA-N protopanaxatriol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2[C@@H](O)C[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]([C@@](C)(O)CCC=C(C)C)[C@H]4[C@H](O)C[C@@H]3[C@]21C SHCBCKBYTHZQGZ-CJPZEJHVSA-N 0.000 description 1
- BBEUDPAEKGPXDG-UHFFFAOYSA-N protopanaxatriol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C1C(O)CC3C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4C(O)CC23C BBEUDPAEKGPXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007801 psoriasis 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000718 qrs complex Methods 0.000 description 1
- WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N rac-Tetrandrin Natural products O1C(C(=CC=2CCN3C)OC)=CC=2C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(OC)C1=C23 WVTKBKWTSCPRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 229950005950 rebimastat Drugs 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940002683 retin-a Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 101150024074 rub1 gene Proteins 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229950009921 seocalcitol Drugs 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005441 sevelamer carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N sulfamic acid [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl ester Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](COS(=O)(=O)N)C[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C4=CC=CC=C4CC3)=C2C=C1 MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229950003999 tafluposide Drugs 0.000 description 1
- 108010009573 talabostat Proteins 0.000 description 1
- 229950010637 talabostat Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical group [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002918 testicular germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229940019127 toradol Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N torin 1 Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC=C(N2C(C=CC3=C2C2=CC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=O)C=C1C(F)(F)F AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108010060597 trapoxin A Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010002164 tyrosine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 229940097704 vantas Drugs 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 208000020854 vein disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
- A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
- A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (IIIа) или к его терапевтически приемлемой соли, где А1 представляет собой С(А2); А2 представляет собой Н; В1 представляет собой OR1 или NHR1, где R1 представляет собой C1-алкил замещенный R10; D1 и Е1 представляют собой Н; и Y1 представляет собой NO2; G1 представляет собой C1-алкил, замещенный OP(O)(ОН)(ОН); R10 представляет собой С6-циклоалкил, каждый из которых имеет один СН2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью независимо выбранного О; где фрагмент, представляющий собой R10, является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R50, OR50, F, Cl, Br, и I; и R50 представляет собой C1-алкил. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе указанных в пп.1-3 соединениях, способу лечения рака. Технический результат: получены новые соединения, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2. 5 н. и 1 з.п. ф-лы. 4 табл., 7 пр.
Description
Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на Патент США No.61/348422, зарегистрированной 26 мая 2010 года, содержание которой приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на нее.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Это изобретение относится к водорастворимым соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, к композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения заболеваний, в процессе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с рядом заболеваний. Следовательно, в медицине существует необходимость в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.
Сверхэкспрессия белков Bcl-2 при различных видах рака и расстройствах иммунной системы взаимосвязана с резистентностью к химиотерапии, исходом заболевания, развитием заболевания, прогнозом в целом или их комбинацией.
Роль белков Bcl-2 при раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфолейкозе, раке ободочной и прямой кишки, раке пищевода, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозах, меланоме, миелоидном лейкозе, миеломе, раке ротовой полости, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и других подобных онкологических заболеваниях описана в находящейся в общем владении заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.
Роль белков Bcl-2 при иммунных и аутоиммунных заболеваниях описана в публикациях Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Роль белков Bcl-2 при артрите описана в находящейся в общем владении предварительной заявке на Патент США 60/988479. Роль белков Bcl-2 при отторжении трансплантата костного мозга описана в находящейся в общем владении заявке на Патент США No. 11/941196.
На пероральную абсорбцию лекарственных препаратов влияет их растворимость. Лекарственные средства с низкими скоростями растворения характеризуются низкой и непостоянной биодоступностью, более высокой вероятностью влияния принятой пищи, и неспособностью обеспечивать высокие дозы при исследованиях токсичности, и сложностью при создании парентеральных лекарственных форм. Поэтому повышение растворимости соединений может снижать эти риски, связанные с низкой растворимостью, и, более того, давать некоторое преимущество.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В связи с этим, один вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяются в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющим формулу (I), (II) или (III)
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) или OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-алкенил или C3-C6-алкинил;
R2 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным, дополнительно незамещенным, замещенным или дополнительно замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один CH2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I заместителей;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; где R30 замещен с помощью F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 или N(R32)R37;
R31 и R31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил, или взятые вместе, представляют собой C2-C5-спироалкил;
R32 представляет собой R33, C(O)R33 или C(O)OR33;
R33 представляет собой R34 или R35;
R34 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен, или R34A; R34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R35 представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R36;
R36 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R36A; R36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой R38, R39 или R40, каждый из которых замещен с помощью F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 или SO2R41;
R38 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C8-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой C3-C9-циклоалкил или C4-C7-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух независимо выбранных заместителей R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил или R48A; R48A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
R49 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где фрагменты, представленные с помощью R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 и R31A взятые вместе, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R5 или R54;
R51 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R51B; R51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил;
R53 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R53B;
где R53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R56;
где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными, или замещены с помощью OCH3; и
R56 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.
В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H.
В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1 или NHR1.
В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; и D1 представляет собой H.
В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H.
В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.
В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III); A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).
Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I), (II) или (III); которые представляют собой
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;
{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфат;
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфат;
транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат; и терапевтически приемлемые соли и их метаболиты.
Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, включающей вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II) или (III).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, хронического лимфолейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Переменные фрагменты представлены в описании изобретения идентификаторами (заглавными буквами с численными и/или буквенными надстрочными индексами), и они могут быть конкретно осуществлены.
Следует иметь в виду, что для всех фрагментов и их комбинаций соблюдаются надлежащие валентности; что одновалентные фрагменты, имеющие более чем один атом, изображаются слева направо и присоединяются через их левые концы; и что двухвалентные фрагменты также изображаются слева направо.
Следует также иметь в виду, что конкретный вариант осуществления переменного фрагмента в описании изобретения может быть таким же или отличаться от другого конкретного варианта осуществления, имеющего такой же идентификатор.
Используемый в описании изобретения термин "алкенил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 углеродов и содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Термин "Cx-Cy алкил" обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, и содержащую от x до y углеродных атомов. Термин "C3-C6 алкенил" обозначает алкенильную группу, содержащую 3-6 углеродных атомов. Характерные примеры алкенила включают, но этим не ограничивая, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
Термин "алкенилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейного или разветвленного цепочечного углеводорода с числом углеродных атомов от 2 до 4, которая содержит, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Термин "Cx-Cy алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и содержащей от x до y углеродных атомов. Характерные примеры алкенилена включают, но этим не ограничивая, -CH=CH- и -CH2CH=CH-.
Используемый в описании изобретения термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 углеродных атомов. Термин "Cx-Cy алкил" обозначает линейный или разветвленный цепочечный насыщенный углеводород, содержащий от x до y углеродных атомов. Например, "C1-C6 алкил" обозначает линейный или разветвленный цепочечный насыщенный углеводород, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов. Характерные примеры алкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин "алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи с числом углеродных атомов от 1 до 10, например, от 1 до 4 углеродных атомов. Термин "Cx-Cy алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из линейного или разветвленного цепочечного насыщенного углеводорода, содержащую от x до y углеродных атомов. Например, "C2-C6 алкилен" обозначает линейный или разветвленный цепочечный насыщенный углеводород, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов. Характерные примеры алкилена включают, но этим не ограничивая, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.
Используемый в описании изобретения термин "алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепочечную углеводородную группу, содержащую от 2 до 10 углеродных атомов и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Термин "Cx-Cy алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепочечную углеводородную группу, содержащую от x до y углеродных атомов. Например, "C3-C6 алкинил" обозначает линейную или разветвленную цепочечную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 углеродных атомов и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Характерные примеры алкинила включают, но этим не ограничивая, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Используемый в описании изобретения термин "алкинилен", обозначает двухвалентный радикал, полученный из линейной или разветвленной цепочечной углеводородной группы, содержащей от 2 до 10 углеродных атомов и содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод.
Используемый в описании изобретения термин "арил" обозначает фенил.
Используемый в описании изобретения термин "циклический фрагмент" обозначает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.
Используемый в описании изобретения термин "циклоалкилен" или "циклоалкил" или "циклоалкан" обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до десяти углеродных атомов, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых содержит один, два или три углеродных атомов, и каждый из которых связан с двумя несмежными углеродными атомами кольцевой системы.
Характерные примеры таких мостиковых циклоалкильных кольцевых систем включают, но этим не ограничивая, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.13,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклический и мостиковый циклоалкил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся внутри кольцевой системы.
Используемый в описании изобретения термин "циклоалкенилен" или "циклоалкенил" или "циклоалкен" обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет от четырех до десяти углеродных атомов и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойные связи, семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойные связи, и девяти- или десятичленные кольца имеют одну, две, три или четыре двойных связей. Характерные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но этим не ограничивая, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух, или трех углеродных атомов, каждый из которых связан с двумя несмежными углеродными атомами кольцевой системы. Характерные примеры мостиковых циклоалкенильных групп включают, но этим не ограничивая, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидропентален. Моноциклический и мостиковый циклоалкенил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся внутри кольцевых систем.
Используемый в описании изобретения термин "циклоалкин" или "циклоалкинил" или "циклоалкинилен" обозначает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил имеет восемь или более углеродных атомов, ноль гетероатомов и одну или более тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех углеродных атомов, каждый из которых связан с двумя несмежными углеродными атомами кольцевой системы. Моноциклический и мостиковый циклоалкинил может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся внутри кольцевых систем.
Используемый в описании изобретения термин "гетероарен" или "гетероарил", или "гетероарилен" обозначает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, имеющее, по меньшей мере, один углеродный атом и один или более чем один независимо выбираемый атом азота, кислорода или серы. Гетероарены этого изобретения соединяются через любые смежные атомы в кольце, при условии, что соблюдаются соответствующие валентности. Характерные примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, фуранил (включая, но этим не ограничивая, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но этим не ограничивая, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил (например, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил (включая, но этим не ограничивая, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.
Используемый в описании изобретения термин "гетероциклоалкан" или "гетероциклоалкил", или "гетероциклоалкилен" обозначает моноциклическое или мостиковое трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкан соединены с исходным молекулярным фрагментом через любой способный к замещению углеродный атом или любой способный к замещению атом азота, содержащиеся внутри колец. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах могут необязательно быть окисленными, и атомы азота могут необязательно быть четвертичными. Характерные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но этим не ограничивая, 8-азабицикло[3.2.1]октан, 3-азабицикло-[3.2.2]нонан, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, 1,4-диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил и тритианил.
Используемый в описании изобретения термин "гетероциклоалкен" или "гетероциклоалкенил", или "гетероциклоалкенилен" обозначает моноциклическое или мостиковое трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и одну или более двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкен соединены с исходным молекулярным фрагментом через любой способный к замещению углеродный атом или любой способный к замещению атом азота, содержащиеся внутри колец. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах могут необязательно быть окисленными, и атомы азота могут необязательно быть четвертичными. Характерные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но этим не ограничивая, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.
Используемый в описании изобретения термин "фенилен" обозначает двухвалентный радикал, образованный путем удаления атома водорода из фенила.
Используемый в описании изобретения термин "спироалкил" обозначает алкилен, оба конца которого присоединены к одному и тому же углеродному атому, и примерами которого являются C2-спироалкил, C3-спироалкил, C4-спироалкил, C5-спироалкил, C6-спироалкил, C7-спироалкил, C8-спироалкил, C9-спироалкил и другие подобные соединения.
Используемый в описании изобретения термин "спирогетероалкил" обозначает спироалкил, имеющий один или два CH2 фрагмента, замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.
Используемый в описании изобретения термин "спирогетероалкенил" обозначает спироалкенил, имеющий один или два CH2 фрагмента, замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и также обозначает спироалкенил, имеющий один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, замененных с помощью N .
Используемый в описании изобретения термин "спироцикло" обозначает два заместителя на одном и том же углеродном атоме, которые, вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.
Используемый в описании изобретения термин "C2-C5-спироалкил" обозначает C2-спироалкил, C3-спироалкил, C4-спироалкил и C5-спироалкил.
Используемый в описании изобретения термин "C2-спироалкил" обозначает эт-1,2-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH2 фрагмента.
Используемый в описании изобретения термин "C3-спироалкил" обозначает проп-1,3-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH2 фрагмента.
Используемый в описании изобретения термин "C4-спироалкил" обозначает бут-1,4-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH2 фрагмента.
Используемый в описании изобретения термин "C5-спироалкил" обозначает пент-1,5-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH2 фрагмента.
Используемый в описании изобретения термин "C6-спироалкил" обозначает гекс-1,6-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода одного и того же CH2 фрагмента.
Используемый в описании изобретения термин "защитная группа для NH" обозначает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, паранитробензилкарбонил, ортобромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, третамилоксикарбонил, третбутоксикарбонил, параметоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметокси-карбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, паратолуолсульфонил, Ν,Ν-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.
Используемый в описании изобретения термин "защитная группа для C(O)OH" обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, третбутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, паранитробензил, параметоксибензил, бис(параметоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, паранитробензоилметил, парабромбензоилметил, параметансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и третбутилметоксифенилсилил.
Используемый в описании изобретения термин "защитная группа для OH или SH" обозначает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфоний)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, третбутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил(фенилметил), параметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, паратолуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, третбутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и третбутилметоксифенилсилил.
Соединения
Настоящие соединения могут существовать в виде геометрических изомеров. Соединения этого изобретения могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в E или Z конфигурации, где термин "E" представляет более высокий порядок заместителей на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, а термин "Z" представляет более высокий порядок заместителей на одной и той же стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот в соответствии с правилами установления приоритета Кана -Ингольда - Прелога. Соединения этого изобретения могут также существовать в виде смеси "E" и "Z" изомеров. Заместители у циклоалкила или гетероциклоалкила обозначаются как находящиеся в цис- или транс-конфигурации. Кроме того, изобретение предполагает различные изомеры и их смеси, возникающие вследствие удаления заместителей в адамантановой кольцевой системе. Два заместителя у единственного кольца в адамантановой кольцевой системе обозначаются как находящиеся в Z или E относительной конфигурации. Например, смотрите публикации C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble, J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 и E. L. Eliel and S.H. Wilen, (1994), Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Соединения этого изобретения содержат асимметрически замещенные углеродные атомы в R или S конфигурации, для которой термины "R" и "S" определяются в соответствии с рекомендациями Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC 1974 Recommendations http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2011150016&recNum=2&maxRec=3&office=&prevFilter=%26fq%3DPAF_M%3A%22ABBVIE+INC.%22%26fq%3DDP%3A2011&sortOption=Relevance&queryString=EN_TI%3A%28APOPTOSIS-INDUCING+AGENTS+FOR+THE+TREATMENT%29+&tab=PCTDescription" \l "H138 Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10.) Соединения, имеющие асимметрически замещенные углеродные атомы, с одинаковыми количествами R и S конфигураций, являются рацемическими при этих углеродных атомах. Атомам с избытком одной конфигурации относительно другой приписывается конфигурация, присутствующая в более высоком количестве, предпочтительно, при избытке около 85%-90%, более предпочтительно, при избытке около 95%-99%, и еще более предпочтительно, при избытке больше чем приблизительно 99%. Соответственно, это изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры, и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Соединения этого изобретения, содержащие NH, C(O)OH, OH или SH фрагменты, могут иметь присоединенные к ним фрагменты, образующие пролекарства. Фрагменты, образующие пролекарства, удаляются в результате метаболических процессов, и высвобождаются соединения, имеющие свободный гидроксил, амино или карбоновую кислоту in vivo. Пролекарства применяют корректировки таких фармакокинетических свойств соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, проникновение через ткани и коэффициент очищения.
Изотопно обогащенные или меченые соединения
Соединения изобретения могут существовать в изотопно меченой или изотопно обогащенной форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, соответствующих наиболее распространенной в природе форме. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают, но этим не ограничивая, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем этого изобретения.
В другом варианте осуществления, изотопно меченые соединения содержат изотопы дейтерий (2H), тритий (3H) или 14C. Изотопно меченые соединения этого изобретения могут быть приготовлены с помощью стандартных методов, хорошо известных обычным специалистам в этой области. Такие изотопно меченые соединения могут быть легко получены с помощью методик, описанных в приведенных в описании изобретения примерах и схемах синтеза, путем замены немеченого реагента на легко доступный изотопно меченый реагент. В некоторых случаях, соединения могут быть подвергнуты обработке изотопно мечеными реагентами для обмена нормального атома на его изотоп, например, водород может быть замещен на дейтерий путем воздействия дейтерированной кислоты, такой как D2SO4/D2O. Кроме того, подходящие методики и промежуточные соединения описываются, например, в публикациях Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); в патентных документах WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях заявок на патент США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, содержание которых приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на них.
Изотопно меченые соединения изобретения могут использоваться в качестве стандартов при определении эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Содержащие изотоп соединения уже применяются в фармацевтических исследования для изучения in vivo метаболического пути соединений путем определения механизма действия и метаболического пути неизотопно меченого исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются очень важными для создания безопасных эффективных лекарственных средств, в силу того что как in vivo активное соединение, вводимое пациенту, так и метаболиты, образующиеся из исходного соединения, могут оказаться токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).
Кроме того, лекарственные средства, содержащие нерадиоактивный изотоп, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "сильными наркотиками", могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его распространенности в природе называют обогащением. Примеры степени обогащения включают приблизительно от 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 моль.%. Была осуществлена замена приблизительно до 15% нормального атома на тяжелый изотоп, и эта замена поддерживалась в течение времени от нескольких дней до нескольких недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, при наблюдаемых минимальных побочных эффектах (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czajka D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201 : 357). Было обнаружено, что быстрая замена 15%-23% в жидкостях организма человека на дейтерий не приводит к токсическим последствиям (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Введение стабильного изотопа в лекарственное средство может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в жирах. Эти эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамическую ответную реакцию молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на область, вовлеченную во взаимодействие лиганд-рецептор. Несмотря на то, что некоторые физические свойства молекулы, меченной стабильным изотопом, отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются одними и теми же, за одним важным исключением: вследствие увеличенной массы тяжелого изотопа, любая связь, включающая тяжелый изотоп и другой атом, будет более прочной, чем эта же связь между легким изотопом и этим атомом. Следовательно, включение изотопа в область метаболизма или ферментативного превращения будет замедлять указанные реакции, теоретически изменяя фармакокинетический профиль или эффективность по сравнению неизотопным соединением.
Один вариант осуществления этого изобретения, поэтому, относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяются в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющим формулу (I), (II) или (III)
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным, или дополнительно замещен с помощью S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) или OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-алкенил или C3-C6-алкинил;
R2 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным, дополнительно незамещенным, замещенным или дополнительно замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один CH2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; где R30 замещен с помощью F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 или N(R32)R37;
R31 и R31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил или взятые вместе представляют собой C2-C5-спироалкил;
R32 представляет собой R33, C(O)R33 или C(O)OR33;
R33 представляет собой R34 или R35;
R34 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен, или R34A; R34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R35 представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R36;
R36 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R36A; R36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой R38, R39 или R40, каждый из которых замещен с помощью F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 или SO2R41;
R38 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C8-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой C3-C9-циклоалкил или C4-C7-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух независимо выбранных заместителей R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил или R48A; R48A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
R49 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где фрагменты, представленные с помощью R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 и R31A взятые вместе, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R5 или R54;
R51 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R51B; R51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил;
R53 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R53B;
где R53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R56;
где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными, или замещены с помощью OCH3; и
R56 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.
В одном варианте осуществления формулы (I), (II) или (III);
A1 представляет собой C(A2);
A2 представляет собой H;
B1 представляет собой OR1, или NHR1;
D1 представляет собой H;
E1 представляет собой H;
Y1 представляет собой NO2;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R5;
R5 представляет собой алкил, который является независимо дополнительно незамещенным или замещен с помощью R7;
R7 представляет собой R10;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O;
R30 представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N;
где R30 замещен с помощью CH2R37;
R37 представляет собой R40, каждый из которых замещен с помощью R41;
R40 представляет собой C4-C8-циклоалкенил;
R41 представляет собой R42;
R42 представляет собой фенил;
где фрагменты, представленные с помощью R10, R40 и R42, являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R54; и
R54 представляет собой алкил.
В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1, или NHR1. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1, или NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1, или NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A1 представляет собой C(A2); A2представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.
В одном варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B. В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1, или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B.
В одном варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (I), (II) или (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).
Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I), (II) или (III), которые представляют собой
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;
{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфат;
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-l-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфат;
транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(lH-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат; и терапевтически приемлемые соли и их метаболиты.
Один вариант осуществления этого изобретения, поэтому, относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяют в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющих формулу (I)
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) или OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-алкенил или C3-C6-алкинил;
R2 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным, дополнительно незамещенным, замещенным или дополнительно замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один CH2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; где R30 замещен с помощью F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 или N(R32)R37;
R31 и R31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил или взятые вместе представляют собой C2-C5-спироалкил;
R32 представляет собой R33, C(O)R33 или C(O)OR33;
R33 представляет собой R34 или R35;
R34 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R34A; R34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R35 представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R36;
R36 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R36A; R36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой R38, R39 или R40, каждый из которых замещен с помощью F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 или SO2R41;
R38 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C8-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой C3-C9-циклоалкил или C4-C7-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух независимо выбранных заместителей R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил или R48A; R48A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
R49 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где фрагменты, представленные с помощью R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 и R31A взятые вместе, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R5 или R54;
R51 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R51B; R51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил;
R53 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R53B;
где R53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R56;
где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными, или замещены с помощью OCH3; и
R56 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.
В одном варианте осуществления формулы (I),
A1 представляет собой C(A2);
A2 представляет собой H;
D1 представляет собой H;
E1 представляет собой H;
Y1 представляет собой NO2;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R5;
R5 представляет собой алкил, который является независимо дополнительно незамещенным или замещен с помощью R7;
R7 представляет собой R10;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O;
R30 представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N;
где R30 замещен с помощью CH2R37;
R37 представляет собой R40, каждый из которых замещен с помощью R41;
R40 представляет собой C4-C8-циклоалкенил;
R41 представляет собой R42;
R42 представляет собой фенил;
где фрагменты, представленные с помощью R10, R40, и R42 являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R54; и
R54 представляет собой алкил.
В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.
В одном варианте осуществления формулы (I), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B. В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B
В одном варианте осуществления формулы (I), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (I), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).
Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (I), которые представляют собой
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфат;
транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат; и терапевтически приемлемые соли и их метаболиты.
Один вариант осуществления этого изобретения, поэтому, относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяют в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющим формулу (II)
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным, или дополнительно замещен с помощью S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) или OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-алкенил или C3-C6-алкинил;
R2 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным, дополнительно незамещенным, замещенным или дополнительно замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один CH2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; где R30 замещен с помощью F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 или N(R32)R37;
R31 и R31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил или взятые вместе представляют собой C2-C5-спироалкил;
R32 представляет собой R33, C(O)R33 или C(O)OR33;
R33 представляет собой R34 или R35;
R34 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен, или R34A; R34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R35 представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R36;
R36 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R36A; R36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой R38, R39 или R40, каждый из которых замещен с помощью F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 или SO2R41;
R38 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C8-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой C3-C9-циклоалкил или C4-C7-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух независимо выбранных заместителей R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил или R48A; R48A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
R49 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где фрагменты, представленные с помощью R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 и R31A взятые вместе, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R5 или R54;
R51 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R51B; R51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил;
R53 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R53B;
где R53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R56;
где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными или замещены с помощью OCH3; и
R56 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.
В одном варианте осуществления формулы (II),
A1 представляет собой C(A2);
A2 представляет собой H;
B1 представляет собой OR1, или NHR1;
D1 представляет собой H;
E1 представляет собой H;
Y1 представляет собой NO2;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R5;
R5 представляет собой алкил, который является независимо дополнительно незамещенным или замещен с помощью R7;
R7 представляет собой R10;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O;
R30 представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N;
где R30 замещен с помощью CH2R37;
R37 представляет собой R40, каждый из которых замещен с помощью R41;
R40 представляет собой C4-C8-циклоалкенил;
R41 представляет собой R42;
R42 представляет собой фенил;
где фрагменты, представленные с помощью R10, R40, и R42, являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R54; и
R54 представляет собой алкил.
В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1 или NHR1. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1, или NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.
В одном варианте осуществления формулы (II), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B. В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1, или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B.
В одном варианте осуществления формулы (II), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (II), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).
Один вариант осуществления этого изобретения, поэтому, относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяют в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющим формулу (III)
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) или OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-алкенил или C3-C6-алкинил;
R2 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным, дополнительно незамещенным, замещенным или дополнительно замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, в которому они присоединены, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один CH2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R30A; R30A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; где R30 замещен с помощью F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 или N(R32)R37;
R31 и R31A представляют собой независимо F, Cl, Br или алкил или взятые вместе представляют собой C2-C5-спироалкил;
R32 представляет собой R33, C(O)R33 или C(O)OR33;
R33 представляет собой R34 или R35;
R34 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен, или R34A; R34A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R35 представляет собой алкил, который незамещен или замещен с помощью R36;
R36 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R36A; R36A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 представляет собой R38, R39 или R40, каждый из которых замещен с помощью F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 или SO2R41;
R38 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R38A; R38A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R39A; R39A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C8-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R40A; R40A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R41 представляет собой R42, R43, R44 или R45;
R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R42A; R42A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R43A; R43A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 представляет собой C3-C9-циклоалкил или C4-C7-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R44A; R44A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух независимо выбранных заместителей R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 представляет собой R47, R48 или R49;
R47 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R47A; R47A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 представляет собой гетероарил или R48A; R48A представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
R49 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R49A; R49A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где фрагменты, представленные с помощью R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 и R31A взятые вместе, R34, R34A, R36, R36A, R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49 и R49A являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R5 или R54;
R51 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R51B; R51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил;
R53 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R53B;
где R53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R56;
где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными или замещены с помощью OCH3; и
R56 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.
В одном варианте осуществления формулы (III),
A1 представляет собой C(A2);
A2 представляет собой H;
B! представляет собой OR1 или NHR1;
D1 представляет собой H;
E1 представляет собой H;
Y1 представляет собой NO2;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R5;
R5 представляет собой алкил, который является независимо дополнительно незамещенным или замещен с помощью R7;
R7 представляет собой R10;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O;
R30 представляет собой циклоалкил или циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N;
где R30 замещен с помощью CH2R37;
R37 представляет собой R40, каждый из которых замещен с помощью R41;
R40 представляет собой C4-C8-циклоалкенил;
R41 представляет собой R42;
R42 представляет собой фенил;
где фрагменты, представленные с помощью R10, R40 и R42 являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R54; и
R54 представляет собой алкил.
В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1 или NHR1. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.
В одном варианте осуществления формулы (III), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B. В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B.
В одном варианте осуществления формулы (III), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (III), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).
Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (III), которые представляют собой
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;
{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфат;
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат; и терапевтически приемлемые соли и их метаболиты.
Один вариант осуществления этого изобретения, поэтому, относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, которые применяют в качестве селективных ингибиторов одного или более чем одного члена семейства антиапоптотических белков, имеющим формулу (Ia), (IIa) или (IIIa)
где
A1 представляет собой N или C(A2);
A2 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
B1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
D1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A;
E1 представляет собой H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(ΝΗ)Ν(R1)2NHSO2NHR1, ΝΗSΟ2Ν(CΗ3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 или C(O)OR1A; и
Y1 представляет собой H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 или NHSO2R17;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH) или OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R2, R3, R4 или R5;
R1A представляет собой C1-C6-алкил, C3-C6-алкенил или C3-C6-алкинил;
R2 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R2A; R2A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R3 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R3A; R3A представляет собой циклоалкан или гетероциклоалкан;
R4 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R4A; R4A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является незамещенным, дополнительно незамещенным, замещенным или дополнительно замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 представляет собой C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B представляют собой независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R6C;
R6C представляет собой азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один CH2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11;
R8 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R8A; R8A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R9A; R9A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R10A; R10A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 представляет собой R13, R14, R15 или R16;
R13 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R13A; R13A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R14A; R14A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R15A; R15A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 представляет собой алкил, алкенил или алкинил;
R17 представляет собой R18, R19, R20 или R21;
R18 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R18A; R18A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R19 представляет собой гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R19A; R19A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R20 представляет собой C3-C10-циклоалкил или C4-C10-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R20A; R20A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R21 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R22 представляет собой R23, R24 или R25;
R23 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R23A; R23A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R24 представляет собой гетероарен, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R24A; R24A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R25 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R25A; R25A представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
где фрагменты, представленные с помощью R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R51, R52, R53 или R54;
R51 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R51B; R51B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R52 представляет собой гетероарил;
R53 представляет собой C3-C6-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N, и каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензольным ядром, гетероарен или R53B;
где R53B представляет собой циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R54 представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью одного или двух, или трех независимо выбранных заместителей R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R55 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил или R56;
где алкил, алкенил и алкинил являются незамещенными или замещены с помощью OCH3; и
R56 представляет собой C3-C8-циклоалкил или C4-C6-циклоалкенил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и один или два CH фрагмента, незамененных или замененных с помощью N.
В одном варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa),
A1 представляет собой C(A2);
A2 представляет собой H;
B1 представляет собой OR1 или NHR1;
D1 представляет собой H;
E1 представляет собой H;
Y1 представляет собой NO2;
G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B;
где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH);
R1 и R1B каждый независимо представляют собой R5;
R5 представляет собой алкил, который является независимо дополнительно незамещенным или замещен с помощью R7;
R7 представляет собой R10;
R10 представляет собой C3-C10-циклоалкил, каждый из которых имеет один или два CH2 фрагмента, незамененных или замененных с помощью независимо выбранного O;
где фрагменты, представленные с помощью R10, являются независимо незамещенными, дополнительно незамещенными, замещенными или дополнительно замещенными с помощью одного или двух, или трех, или четырех, или пяти независимо выбранных заместителей R50, OR50, F, Cl, Br или I;
R50 представляет собой R54, и
R54 представляет собой алкил.
В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A1 представляет собой C(A2); и A2 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; и B1 представляет собой OR1 или NHR1. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; и D1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; и E1 представляет собой H. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; и Y1 представляет собой NO2.
В одном варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B. В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B.
В одном варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH). В другом варианте осуществления формулы (Ia), (IIa) или (IIIa), A1 представляет собой C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой NO2; и G1 представляет собой R1B, OR1B или NHR1B; где R1B, или заместитель на R1B, является замещенным или дополнительно замещен с помощью OP(O)(OH)(OH).
Еще один вариант осуществления относится к соединениям, имеющим формулу (Ia), (IIa) или (IIIa), которые представляют собой
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;
{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфат;
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат;
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфат;
транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат; и терапевтически приемлемые соли и их метаболиты.
Фармацевтические композиции, комбинированные терапии, способы лечения и введения
Другой вариант осуществления включает фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее формулу (I), и вспомогательное вещество.
Еще один вариант осуществления включает способы лечения рака у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант осуществления включает способы лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающие введение млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, при течении которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные композиции включают вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при течении которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, где указанные композиции включают вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанные методы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I).
Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, при течении которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные композиции включают вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при течении которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.
Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, где указанные композиции включают вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.
Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.
Метаболиты соединений, имеющих формулу (I), образующиеся в результате in vitro или in vivo метаболических процессов, могут также применяться для лечения заболеваний, связанных с антиапоптотическими белками Bcl-2.
Конкретные предшественники соединений, которые могут быть метаболизированы in vitro или in vivo с образованием соединений, имеющих формулу (I), могут также применяться для лечения заболеваний, связанных с антиапоптотическими белками Bcl-2.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде солей присоединения кислоты, солей присоединения основания или цвиттер-ионов. Соли соединений получают во время выделения или последующей очистки соединений. Соли присоединения кислоты соединений являются солями, получаемыми в результате реакции соединений с кислотой. Предполагается, что это изобретение включает в себя, например, ацетатные, адипатные, альгинатные, бикарбонатные, цитратные, аспартатные, бензоатные, бензолсульфонатные, бисульфатные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, диглюконатные, формиатные, фумаратные, глицерофосфатные, глутаматные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидрозлоридные, гидробромидные, гидройодидные, лактобионатные, лактатные, малеатные, мезитиленсульфонатные, метансульфонатные, нафтиленсульфонатные, никотинатные, оксалатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, фосфатные, пикратные, пропионатные, сукцинатные, тартратные, тиоцианатные, трихлорацетатные, трифторацетатные, паратолуолсульфонатные и ундеканоатные соли соединений и их пролекарства. Соли присоединения основания соединений являются солями, получаемыми в результате реакции соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и мгний.
Соединения, имеющие формулу (I), могут быть введены, например, букально, офтальмически, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, интраперитонеально, интрастернально, внутривенно, подкожно), ректально, местно, трансдермально или вагинально.
Терапевтически эффективные количества соединений, имеющих формулу (I), зависят от подвергаемого лечению реципиента, подвергаемого лечению расстройства и его тяжести, композиции, содержащей соединение, времени введения, способа введения, длительности лечения, активности соединения, его коэффициента очищения и от того, вводится или не вводится совместно другое лекарственное средство. Количество соединения этого изобретения, имеющего формулу (I), используемого для приготовления композиции, которую вводят ежедневно пациенту в виде разовой дозы или в виде дробных доз, составляет приблизительно от 0,03 до приблизительно 200 мг/кг массы тела. Композиции разовой дозы содержат эти количества или комбинацию их долей.
Соединения, имеющие формулу (I), могут быть введены вместе со вспомогательным веществом или без вспомогательного вещества. Вспомогательные вещества включают, например, инкапсулирующие материалы или добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, вещества для образования покрытия, окрашивающие вещества, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, сухие разбавители, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, скользящие вещества, отдушки, консерванты, пропелленты, средства, облегчающие высвобождение из пресс-форм, стерилизующие вещества, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие средства и их смеси.
Вспомогательные вещества для приготовления композиций, включающих соединение, имеющее формулу (I), для введения перорально в виде твердой лекарственной формы включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллауреат, этилолеат, эфиры жирных кислот, желатин, масло из пророщенных зерен пшеницы, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, натрий карбоксиметил целлюлозу, соли фосфата натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакантовую камедь, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Вспомогательные вещества композиций, включающих соединение этого изобретения, имеющее формулу (I), для введения офтальмически или перорально в виде жидких лекарственных форм включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, эфиры жирных кислот и сорбитана, масло из пророщенных зерен пшеницы, арахисовое масло, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, сезамовое масло, воду и их смеси. Вспомогательные вещества для приготовления композиций, включающих соединение этого изобретения, имеющее формулу (I), для введения осмотически включают, например, хлорфторгидроуглероды, этанол, воду и их смеси. Вспомогательные вещества для приготовления композиций, включающих соединение этого изобретения, имеющее формулу (I), для введения парентерально включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло из пророщенных зерен пшеницы, арахисовое масло, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Вспомогательные вещества для приготовления композиций, включающих соединение этого изобретения, имеющее формулу (I), для введения ректально или вагинально включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.
Предполагается, что соединения, имеющие формулу (I), могут применяться вместе с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогинеза, антителами, антиметаболитами, антимитотиками, антипролиферативными средствами, антивирусными средствами, ингибиторами киназы Аврора, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами сигнального пути рецепторов смерти, ингибиторами Bcr-Abl киназы, антителами BiTE (биспецифических активаторов Т-клеток), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклинзависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, связывающими белками с двойственным переменным доменом (DVD), ингибиторами рецептора гомолога вирусного онкогена лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белков теплового шока (HSP)-90, ингибиторами деацетилазы гистонов (HDAC), гормональными лекарственными средствами, иммунологическими лекарственными средствами, ингибиторами белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активируемой внеклеточной сигнал-регулируемой киназы, мультиспецифически связывающими белками, нестероидными противовоспалительными препаратами (NSAID), ингибиторами полиАДФ (аденозиндифосфат) - рибоза полимеразы (PARP), химиотерапевтическими препаратами платины, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторами протеосомы, пуриновыми аналогами, пиримидиновыми аналогами, ингибиторами рецептора тирозинкиназы, ретиноидами/дельтоидами, растительными алкалоидами, малыми интерфирирующими рибонуклеиновыми кислотами (siRNA), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитин-лигазы и другими подобными лекарственными средствами, и в комбинации с одним или более из этих средств.
Антитела BiTE представляют собой биспецифические антитела, которые побуждают T-клетки атаковать раковые клетки в результате одновременного связывания двух клеток. Т-клетки затем атакуют раковые клетки-мишени. Примеры антител BiTE включают адекатумомаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и другие подобные антитела. Не основываясь на кокой-либо теории, модно предположить, что одним из механизмов, по которому T-клетки вызывают раковых клеток-мишеней, является экзоцитоз компонентов цитолитических гранул, которые включают перфорин и гранзим B. В связи с этим, было показано, что Bcl-2 ослабляет индуцирование апоптоза, как перфорином, так и гранзимом B. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование Bcl-2 может усиливать цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками при их направленном воздействии на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
SiRNA представляют собой молекулы, имеющие эндогенные РНК- основания или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не нарушают клеточной активности, а даже, в некоторой степени, приводят к повышенной стабильности и/или повышенной клеточной активности. Примеры химических модификаций включают фосфотиоатные группы, 2'-деоксинуклеотид, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил- рибонуклеотиды, их комбинации и другие подобные модификации. siRNA могут иметь различную длину (например, 10-200 пар нуклеотидов) и структуру (например, шпилек, одиночных/двойных спиралей, петель, ников/гэпов, нарушенных комплементарностей), и они процессируются в клетках для обеспечения активного подавления транскрипции гена. Двухспиральные siRNA (dsRNA) могут иметь одинаковое число нуклеотидов на каждой спирали (тупые концы) или асимметрические концы (выступы). Выступ 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой спирали, а также присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной спирали. Например, было показано, что siRNAs, нацеленные на Mcl-1, повышают активность ABT-263, (то есть, N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил-бензолсульфонамида) или ABT-737 (то есть, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида) во многих линиях опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и references therein).
Многовалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, включающие два или более антигенсвязывающих сайтов. Мультивалентные связывающие белки конструируют так, чтобы они имели три или более антигенсвязывающих сайтов, и обычно они являются не встречающимися в природе антителами. Термин "мультиспецифический связывающий белок" обозначает связывающий белок, способный связывать две или более родственных или неродственных мишений. Связывающие белки с двойственным переменным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или мультивалентные связывающие белки, включающие два или более антигенсвязывающих сайтов. Такие двойственные переменные домены (DVD) могут быть моноспецифическими (то есть, способными связывать один антиген) или мультиспецифическими (то есть, способными связывать два или более антигенов). Связывающие белки с двойственным переменным доменом (DVD), включающие два полипептида с двойственным переменным доменом с тяжелой цепью и два полипептида с двойственным переменным доменом с легкой цепью, обозначают как DVD Ig. Каждая половина DVD Ig включает полипептид с двойственным переменным доменом с тяжелой цепью, полипептид с двойственным переменным доменом с легкой цепью, и два антигенсвязывающих сайта. Каждый связывающий сайт включает переменный домен с тяжелой цепью и переменный домен с легкой цепью, суммарно 6 CDR, участвующих в антигенсвязывании, на один антигенсвязывающий сайт. Мультиспецифические DVD включают DVD, связывающие белки которых связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR, или ErbB3 и EGFR.
Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, ХЛОРЕТАЗИН® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, ТРЕАНДА® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и другие подобные средства.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы эндотелиальных клеточно-специфических рецепторных тирозинкиназ (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептор инсулинового фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и другие подобные ингибиторы.
Антиметаболиты включают АЛИМТА® (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, КСЕЛОДА® (капецитабин), кармофур, ЛЕУСТАТ® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозина арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этенил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил в чистом виде или в комбинации с лейковорином, ГЕМЗАР® (гемцитабин), гидроксимочевина, АЛКЕРАН® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и другие подобные антиметаболиты.
Антивирусные препараты включают ритонавир, гидроксихлорохин и другие подобные средства.
Ингибиторы киназы Аврора включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы A-специфической киназы Аврора, ингибиторы B-специфической киназы Аврора и ингибиторы киназы пан-Аврора и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), ГЕНАСЕНС® (G3139 или облимерсен (Bcl-2-нацеленный антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают ДАЗАТИНИБ® (BMS-354825), ГЛИВЕК® (иматиниб) и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и другие подобные ингибиторы.
COX-2 ингибиторы включают ABT-963, АРКОКСИА® (эторикоксиб), БЕКСТРА® (вальдекоксиб), BMS347070, ЦЕЛЕБРЕКС® (целекоксиб), COX-189 (люмиракоксиб), CT-3, ДЕРАМАКС® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, ВИОКС® (рофекоксиб) и другие подобные ингибиторы.
EGFR ингибиторы включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ЭРБИТУКС® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, ИРЕССА® (гефитиниб), ТАРЦЕВА® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, слитый белок EGFR, ТАЙКЕРБ® (лапатиниб) и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы ErbB2 рецептора включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), ГЕРЦЕПТИН® (трастузумаб), ТАЙКЕРБ® (лапатиниб), ОМНИТАРГ® (2C4, пертузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцину), APC-8024 (HER-2 вакцину), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы деацетилазы гистонов включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, МИКОГРАБ® (человеческое рекомбинантное антитело для HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и другие подобные ингибиторы.
Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и другие подобные конъюгаты.
Активаторы сигнального пути рецепторов смерти включают TRAIL (связанный с фактором некроза опухолей лиганд, индуцирующий апоптоз), антитела или другие средства, которые целенаправленно воздействуют на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5) такие как Апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы кинезина включают Eg5 ингибиторы, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A, и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019 и INCB018424 и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCl-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурирующие ингибиторы TORC1/TORC2, включающие PI-103, PP242, PP30, Torin 1 и другие подобные ингибиторы.
Нестероидные противовоспалительные препараты включают АМИГЕСИК® (сальсалат), ДОЛОБИД® (дифлунизал), МОТРИН® (ибупрофен), ОРУДИС® (кетопрофен), РЕЛАФЕН® (набуметон), ФЕЛЬДЕН® (пироксикам), ибупрофеновый крем, АЛИВ® (напроксен) и НАПРОСИН® (напроксен), ВОЛЬТАРЕН® (диклофенак), ИНДОЦИН® (индометацин), КЛИНОРИЛ® (сулиндак), ТОЛЕКТИН® (толметин), ЛОДИН® (этодолак), ТОРАДОЛ® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и другие подобные препараты.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и другие подобные ингибиторы.
Химиотерапевтические препараты платины включают цисплатин, ЭЛЕКСАТИН® (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, ПАРАПЛАТИН® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и другие препараты.
Ингибиторы polo-подобной киназы включают BI-2536 и другие подобные ингибиторы.
Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и другие подобные ингибиторы.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и другие подобные соединения.
Ингибиторы VEGFR включают АВАСТИН® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, АНГИОЗИМ™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, МАКУГЕН (пегаптамиб), НЕКСАВАР® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), СУТЕНТ® (сунитиниб, SU-11248), VEGF-ловушку, ЗАКТИМА™ (вандетаниб, ZD-6474) и другие подобные ингибиторы.
Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, БЛЕНОКСАН® (блеомицин), даунорубицин, КЕЛИКС® или МИОЦЕТ® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ЗАВЕДОС® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, ВАЛСТАР® (валрубицин), зиностатин и другие подобные антибиотики.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, КАМПТОСАР® (иринотекана гидрохлорид), камптотецин, КАРДИОКСАН® (дексаразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ЭЛЛЕНС® или ФАРМОРУБИЦИН® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и другие подобные ингибиторы.
Антитела включают АВАСТИН® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ЭРБИТУКС® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, ПАНОРЕКС® (эдреколомаб), РЕНКАРЕКС® (WX G250), РИТУКСАН® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типа I и II, GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 специфические антитела, BSG2 специфические антитела, DLL4 специфические антитела и C-met специфические антитела и другие подобные антитела.
Гормональные препараты включают АРИМИДЕКС® (анастрозол), АРОМАЗИН® (экземестан), арзоксифен, КАСОДЕКС® (бикалутамид), ЦЕТРОТИД® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, ДЕСОПАН® (трилостан), дексаметазон, ДРОГЕНИЛ® (флутамид), ЭВИСТА® (ралоксифен), АФЕМА™ (фадрозол), ФАРЕСТОН® (торемифен), ФАСЛОДЕКС® (фулвестрант), ФЕМАРА® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, ГЕКТОРОЛ® (доксеркалциферол), РЕНАГЕЛ® (севеламера карбонат), лазофоксифен, леупролида ацетат, МЕГЕЙС® (мегестерол), МИФЕПРЕКС® (мифепристон), НИЛАНДРОН™ (нилутамид), НОЛВАДЕКС® (тамоксифена цитрат), ПЛЕНАКСИС™ (абареликс), преднизон, ПРОПЕЦИЯ® (финастерид), рилостан, СУПРЕФАКТ® (бусерелин), ТРЕЛСТАР® (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), ВАНТАС® (имплантат гистрелина), ВЕТОРИЛ® (трилостан или модрастан), ЗОЛАДЕКС® (фосрелин, гозерелин) и другие подобные препараты.
Дельтоид и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, ПАНРЕТИН® (алиретиноин), АТРАГЕН® (липосомальный третиноин), ТАРГРЕТИН® (бексаротен), LGD-1550 и другие подобные соединения.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и другие подобные ингибиторы.
Растительные алкалоиды включают, но этим не ограничивая, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и другие подобные алкалоиды.
Ингибиторы протеасомы включают ВЕЛКЕЙД® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и другие подобные ингибиторы.
Примеры иммунологических препаратов включают интерфероны и другие иммуностимулирующие препараты. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, АКТИММУН® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и другие подобные интерфероны. Другие препараты включают АЛЬФАФЕРОН®, (IFN-a), BAM-002 (окисленный глутатион), БЕРОМУН® (тасонермин), БЕКСАР® (тозитумомаб), КАМПАТ® (алемтузумаб), CTLA4 (антиген 4 цитотоксического лимфоцита), декарбазин, денилейкин, эптатузумаб, ГРАНОЦИТ® (ленограстим), лентинан, альфа интерферон из лейкоцитов, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина против меланомы, митумомаб, молграмостим, МИЛОТАРГ™ (гемтузумаб озогамицин), НЕЙПОГЕН® (филграстим), OncoVAC-CL, ОВАРЕКС® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), ПРОВЕНГ® (сипулеуцел-T), саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, ТЕРАЦИС® (бацилла Кальметта-Герена), убенимекс, ВИРУЛИЗИН® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическое вещество Маруямы (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), ПРОЛЕЙКИН® (альдеслейкин), ЗАДАКСИН® (тималфазин), ЗЕНАПАКС® (даклизумаб), ЗЕВАЛИН® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и другие подобные препараты.
Модификаторы биологического ответа представляют собой лекарственные средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференцировка клеток тканей, для того чтобы они проявляли противоопухолевую активность, и они включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и другие подобные средства.
Пиримидиновые аналоги включают цитарабин (ara C или арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, ФЛУДАРА® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, ГЕМЗАР® (гемцитабин), ТОМУДЕКС® (ралтитрексед), ТРОКСАТИЛ™ (триацетилуридин троксацитабин) и другие подобные препараты.
Пуриновые аналоги включают ЛАНВИС® (тиогуанин) и ПУРИ-НЕТОЛ® (меркаптопурин).
Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, ТАКСОТЕР® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и другие подобные средства.
Ингибиторы убиквитин-лигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и другие подобные ингибиторы.
Соединения этого изобретения могут также быть использованы в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают дистанционную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с герметизированным, негерметизированным источником излучения и другие подобные виды лучевой терапии.
Кроме того, соединения, имеющие формулу (I), могут быть объединены с другими химиотерапевтическими средствами, такими как АБРАКСАН™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), АДВЕКСИН® (вакцина Ad5CMV-p53), АЛТОКОР® или МЕВАКОР® (ловастатин), АМПЛИГЕН® (poly I:poly C12U, синтетическая РНК), АПТОСИН® (эксисулинд), АРЕДИА® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбретастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухолей), канваксин (вакцина), ЦЕАВАК® (противораковая вакцина), CELEUK® (целмолейкин), CEPLENE® (гистамина дигидрохлорид), ЦЕРВАРИКС® (вакцина против человеческого папилломавируса), CHOP® (C: ЦИТОКСАН® (циклофосфамид); H: АДРИАМИЦИН® (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ОНКОВИН®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерона ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитические и транслокационные домены дифтеротоксина, слитого с помощью His-Ala линкера с человеческим эпидермальным фактором роста) или TransMID-107R™ (токсины дифтерии), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламина лактат), ДИМЕРИЦИН® (T4N5 липосомный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекана мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), ГАРДАСИЛ® (тетравалентная рекомбинантная вакцина против человеческого папилломавируса (типа 6, 11, 16, 18)), ГАСТРИММУН®, ГЕНАСЕНС®, GMK (вакцина на основе конъюгата с ганглиозидом), GVAX® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), экзотоксин IL-13-pseudomonas, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или МЕПАКТ™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), НЕОВАСТАТ® (AE-941), НЕУТРЕКСИН® (триметрексата глюкуронат), НИПЕНТ® (пентостатин), ОНКОНАС® (фермент рибонуклеаза), ОНКОФАГ® (вакцинотерапия меланомы), ОНКОВАКС® (IL-2 вакцина), ОРАТЕЦИН™ (рубитекан), ОСИДЕМ® (средство на основе антител для клеточной терапии), ОВАРЕКС® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, ПАНДИМЕКС™ (агликон сапонинов из женьшеня, включающий 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, ПАНВАК®-ВФ (исследовательская противораковая вакцина), пегаспаргаза, ПЭГИНТЕРФЕРОН A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, РЕМОВАБ® (катумаксомаб), РЕВЛИМИД® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), СОМАТУЛИН® ЛА (ланреотид), СОРИАТАН® (ацитретин), стауроспорин (стауроспоры стрептомицетов), талабостат (PT100), ТАРГРЕТИН® (бексаротен), ТАКСОПРЕКСИН® (дегидроандростерон-паклитаксел), ТЕЛЦИТА® (канфосфамид, TLK286), темилифен, ТЕМОДАР® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолина дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген для фактора некроза опухолей-α), ТРАКЛИР® или ЗАВЕСКА® (бозентан), третиноин (Ретин-A), тетрандрин, ТРИСЕНОКС® (триоксид мышьяка), ВИРУЛИЗИН®, украин (производное алкалоидов из растения чистотела большого), витаксин (антитело anti-alphavbeta3), КСИТРИН® (мотексафин гадолиния), КСИНЛАЙ™ (атрасентан), КСИОТАКС™ (паклитаксел полиглумекс), ЙОНДЕЛИС® (трабектедин), ZD-6126, ЗИНЕКАРД® (дексразоксан), ЗОМЕТА® (золедроновая кислота), зорубицин и другие подобные химиотерапевтические средства.
Данные
Определение возможности применения соединений, имеющих формулу (I), в качестве связывающих антиапоптотические белки Bcl-2 и ингибиторов этих белков осуществляли с помощью анализа "Разрешенного во времени резонансного переноса энергии флуоресценции (TR-FRET)". Антитела Tb-anti-GST поставляла фирма Invitrogen (номер по каталогу PV4216).
Синтез зонда
Все реагенты использовались в том виде, в котором приобретались у поставщика, если не указано иначе. Реагенты для пептидного синтеза, включающие диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин, поставлялись фирмами Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Картриджи, предварительно загруженные 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) аминокислотой (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-T(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH), приобретали у фирм ABI или Anaspec, San Jose, CA. для пептидного синтеза (смолу Fmoc-Rink amide MB HA) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH поставляла фирма Novabiochem, San Diego, CA. Индивидуальный изомер сукцинимидилового эфира 6-карбоксифлуоресцеина (6-FAM-NHS) приобретали у фирмы Anaspec. Трифторуксусную кислоту (TFA) поставляла фирма Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол поставляла фирма Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спекты лазерной десорбции-ионизации в присутствии матрицы (MALDI-MS) регистрировали на приборе Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS. Масс-спектры ионизацией электрораспылением (ESI-MS) регистрировали на приборе Finnigan SSQ7000 (фирмы Finnigan Corp., San Jose, CA) как в режиме определения отрицательных ионов, так и в режиме определения положительных ионов.
Общая методика твердофазного пептидного синтеза (SPPS)
Пептиды синтезировали с помощью не более чем 250 мкмоль предварительно загруженной смолы Ванга/резервуара на синтезаторе пептидов ABI 433A, используя масштаб 250 мкмоль для циклов Fastmoc™-сочетания. Использовали предварительно загруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, кроме положения присоединения флуорофора, когда загружали в картридж 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH, при непрерывной регистрации электропроводности с обратной связью. N-терминальное ацетилирование осуществляли путем использования в картридже 1 ммоль уксусной кислоты при стандартных условиях сочетания.
Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина
Смолу из синтезатора дважды промывали дихлорметаном и хранили во влажном состоянии. Через слой смолы в течение 30 минут пропускали 150 мл смеси 95:4:1 дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусная кислота. Смесь приобретала темно-желтый цвет, который затем превращался в бледно-желтый. Через слой в течение 15 минут пропускали 100 мл N,N-диметилформамида. Затем смолу дважды промывали Ν,Ν-диметилформамидом и фильтровали. Реакция с нингидрином показывала сильный сигнал первичного амина.
Смола, меченная с помощью 6-карбоксифлуоресцеин-NHS (6-FAM-NHS)
Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в 1% DIEA/N,N-диметилформамид и перемешивали или встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения обработки, давали возможность жидкости стечь со смолы, дважды промывали Ν,Ν-диметилформамидом, дважды промывали 1 x DCM и 1 x метанолом и сушили с получением оранжевой смолы, которая давала отрицательный результат при реакции с нингидрином.
Общая методика отщепления и снятия защиты со связанного со смолой пептида
Пептиды отделяли от смолы путем встряхивания течение 3 часов при температуре окружающей среды в коктейле для расщепления, состоящим из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS, и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу отфильтровывали и дважды споласкивали с помощью TFA. фильтратов испаряли TFA, и осаждали продукт с помощью эфира (10 мл/0,1 г смолы), извлекали центрифугированием, дважды промывали эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и сушили с получением неочищенного пептида.
Общая методика очистки пептидов
Неочищенные пептиды очищали на системе препаративной ВЭЖХ Gilson с использованием программного продукта для анализа Unipoint® (фирмы Gilson, Inc., Middleton, WI) на радиальной колонке с компрессией, содержащей два 25×100 мм сегмента, упакованных с помощью Delta-Pak™ C 18 15 мкм частиц с размером пор 100 Å, и элюировали с помощью одного из градиентных методов, приведенных ниже. При одном вводе пробы очищали от одного до двух миллилитров раствора неочищенного пептида (10 мг/мл в 90% DMSO/вода). Пики, содержащие продукт (продукты) из каждого цикла, объединяли и лиофилизировали. Все препаративные циклы очистки проводили при расходе 20 мл/мин элюентов в виде буфера A: 0,1% TFA-вода и буфера B: ацетонитрил.
Общая методика проведения аналитической ВЭЖХ
Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе Hewlett-Packard 1200 series с детектором на диодной матрице и флуоресцентным детектором Hewlett-Packard 1046A с использованием программного продукта HPLC 3D ChemStation version A.03.04 (фирмы Hewlett-Packard, Palo Alto, CA) на колонке 4,6×250 мм YMC, упакованной ODS-AQ 5 мкм частицами с размером пор 120 Å, и элюировали с помощью одного из градиентных методов, приведенных ниже, после предварительного установления равновесия с исходными условиями в течение 7 минут. Элюенты представляли собой буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил. Расход для всех градиентов составлял 1 мл/мин.
F-Bak: Пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-F AM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
Смолу Fmoc-Rink amide MBHA наращивали с помощью общей методики пептидного синтеза с получением защищенного связанного со смолой пептида (1,020 г). Удаляли Mtt, метили с помощью 6-FAM-NHS и отщепляли и снимали защиту, как описано выше, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции, соответствующие главному пику, очищали с помощью аналитической ВЭЖХ с обращенной фазой, и чистые фракции выделяли и лиофилизировали, при этом главный пик давал названное соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS m/z=2137,1 [(M+H)+].
Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
Защищенный пептид собирали на 0,25 ммоль смоле Fmoc-Rink amide MBHA (Novabiochem) на автоматическом пептидном синтезаторе Applied Biosystems 433 A, проводя циклы сочетания Fastmoc™, с использованием картриджей, предварительно загруженных 1 ммоль аминокислоты, исключая лизин, меченый с помощью флуоресцеин(6-FAM), где 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритил) взвешивали в картридже. N-терминальную ацетильную группу вводили путем добавления в картридж 1 ммоль уксусной кислоты и проведения описанной выше реакции сочетания. Селективное удаление 4-метилтритильной группы осуществляли с помощью раствора 95:4:1 DCM:TIS:TFA (объемное соотношение), пропускаемого через смолу в течение 15 минут, и затем прерывания реакции с помощью потока диметилформамида. Индивидуальный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS реагировал с лизином боковой цепи в 1% DIEA в Ν,Ν-диметилформамиде и завершение взаимодействия подтверждали с помощью реакции с нингидрином. Пептид отщепляли из смолы и снимали защиту с боковых цепей путем обработки с помощью 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан: 3,6-диокса-1,8-октандитиол (объемное соотношение), и неочищенный пептид извлекали осаждением с помощью диэтилового эфира. Неочищенный пептид очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, и его чистоту и идентичность подтверждали с помощью аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой и лазерной десорбционной масс-спектрометрии в присутствии матрицы (m/z = 2137.1 ((M+H)+)).
Анализ с помощью разрешенного во времени резонансного переноса энергии флуоресценции (TR-FRET)
Типичные соединения последовательно разбавляли в диметилсульфоксиде (DMSO), начиная с 50 мкΜ (2x начальной концентрации; 10% DMSO), и 10 мкл переносили в 384-луночный планшет. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси белок/зонд/антитело до конечных концентраций, приведенных в таблице 1. Затем образцы перемешивали на шейкере в течение 1 минуты и инкубировали в течение еще 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа, в каждый планшет вводили зонд/антитело и белок/зонд/антитело в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Флуоресценцию измеряли на приборе Envision (фирмы Perkin Elmer), используя 340/35 нм фильтр возбуждения и 520/525 нм (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченое анти-гистидин антитело) эмиссионные фильтры. Константы ингибирования (Ki) приведены в таблице 2 ниже, и их определяли с помощью уравнения Вэнга (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBSLett. 1995, 360:111-4).
Таблица 1 Белок, зонд и антитело, применяемые в анализах TR-FRET |
|||||
Белок | Зонд | Белок (нМ) |
Зонд (нМ) |
Антитело | Антитело (нМ) |
GST-Bcl-2 | F-Bak пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO: 1 GQVGRQLAIIGDK(6- FAM) SEQ ID NO: 2 INR-амид) |
1 | 100 | Tb-анти-GST | 1 |
6-FAM = 6-карбоксифлуоресцеин; Tb = тербий; GST = глутатион- S-трансфераза |
Затем образцы перемешивали на шейкере в течение 1 минуты и инкубировали в течение еще 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа, в каждый планшет вводили зонд/антитело и белок/зонд/антитело в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Флуоресценцию измеряли на приборе Envision (фирмы Perkin Elmer), используя 340/35 нм фильтр возбуждения и 520/525 нм (F-Bak пептид) и 495/510 нм (Tb-меченое анти-гистидин антитело) эмиссионные фильтры.
Константы ингибирования (Κi) для соединений согласно изобретению приведены в таблице 2 ниже. Когда Ki для соединения представлено как ">" (больше чем) конкретное численное значение, это означает, что величина сродства к связыванию является большей, чем пределы обнаружения используемого анализа. Когда Ki для соединения представлено как "<" (меньше чем) конкретное численное значение, это означает, что величина сродства к связыванию является меньшей, чем пределы обнаружения используемого анализа.
Таблица 2 Связывание Bcl-2 Ki (мкΜ) при использовании анализа TR-FRET |
|
Пример № | TR-FRET связывание: Bcl-2 Ki (мкМ) |
1 | <0,000010 |
2 | <0,000010 |
3 | <0,000010 |
4 | <0,000010 |
5 | <0,000010 |
Константа ингибирования (Κi) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, где малая молекула представляет собой ингибирующее связывание одного белка с другим белком. Поэтому, большое значение Κi указывает на низкое сродство к связыванию, а малое значение Κi указывает на высокое сродство к связыванию.
В таблице 2 приведены данные по константам ингибирования при ингибировании белка Bcl-2 с помощью Bak BH3 пептидного зонда, и эти данные указывают, что соединения согласно изобретению имеют высокое сродство при связывании антиапоптотического белка Bcl-2. Поэтому, предполагается, что эти соединения могут применяться при лечении заболеваний, в процессе которых экспрессируется антиапоптотическоий белок Bcl-2.
Анализ жизнеспособности клеток RS4;11
Линию клеток острого лимфобластного лейкоза (ALL) RS4;11 использовали в качестве первичной линии клеток человека для оценки клеточной активности селективных в отношении Bcl-2 средств in vitro и их активности in vivo. Предшествующие исследования показали на основе анализа профиля BH3, митохондриального анализа, который позволяет классифицировать блоки во внутреннем апоптотическом пути, что выживание клеток RS4;11 сильно зависит от BCL-2, и эти клетки чувствительны к действию ингибитора ABT-737 членов семейства Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Распространение Bcl-2, образовавшего комплекс с проапоптотическим BH3 белком Bim, в клетках RS4;11 позволяет предположить, что эти клетки являются "примированными" или они более подвержены клеточной гибели в результате антагонизма антиапоптотического белка Bcl-2, от которого зависит их выживание.
Клетки RS4;11 культивировали в среде RPMI-1640, дополненной с помощью 2 мМ L-глутамина, 10% FBS, 1 мМ пирувата натрия, 2 мМ HEPES, 1% пенициллина/стрептомицина (фирмы Invitrogen), 4,5 г/л глюкозы и поддерживаемой при температуре 37°C и концентрации 5% CO2. Для испытания клеточной активности соединений in vitro, клетки обрабатывали при плотности 50000 клеток на лунку в 96-луночных титрационных микропланшетах в присутствии 10% человеческой плазмы течение 48 часов в камере с увлажнением, содержащей 5% CO2. Значения клеточной цитотоксичности EC50 оценивали с помощью CellTiter Glo (фирмы Promega) в соответствии с инструкциями производителя. EC50 определяли как процент жизнеспособных клеток после обработки по отношению к необработанным контрольным клеткам.
Таблица 3 Значения EC50(мкΜ) для клеток RS4;11 |
|
ПРИМЕР # | ЕС50 |
1 | 0,31 |
2 | 0,18 |
3 | 0,041 |
4 | >1 |
5 | 0,042 |
В таблице 3 продемонстрирована возможность применения соединений, имеющих формулу I, для ингибирования антиапоптотического белка Bcl-2 в случае клеток. На основе анализа профиля BH3, митохондриального анализа, который позволяет классифицировать блоки во внутреннем апоптотическом пути, было показано, что выживание линии клеток острого лимфобластного лейкоза (ALL) RS4;11 сильно зависит от BCL-2, и эти клетки чувствительны к действию ингибитора ABT-737 членов семейства Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Способность соединений убивать клетки RS4;11 является прямым измерением способности соединений ингибировать функцию антиапоптотического белка Bcl-2. Соединения формулы I являются очень эффективными при уничтожении клеток RS4;11, что демонстрируется их низкими значениями EC50.
Нейтральная форма соединений является обычной и характеризуется значительно более высокой способностью к проникновению, чем заряженная форма (Chakrabarti, A.C.; Clark-Lewis, I.; Harrigan, P.R.; Cullis, P.R. Biophysical Journal. 1992, 61, 228-234). Кроме того, присутствие заряженного остатка может в результате снижать скорость проницаемости в 1010 раз по сравнению со скоростью проницаемости, наблюдаемой для соответствующих нейтральных соединений (Ellens, FL; Eddy, E.P.; Lee, C; Dougherty, P.; Lago, A.; Xiang, J.; Elliot, J.D.; Cheng, FL; Ohlstein, E.; Smith, P. Advanced Drug Delivery Reviews. 1997, 23, 99-109). Соединения этого изобретения содержат фосфатную группу, которая, как предполагается, является отрицательно заряженной при физиологическом значении pH, помимо ацилсульфонамидного фрагмента, который, как предполагается, также является отрицательно заряженным при физиологическом значении pH. Поэтому, предполагается, что соединения изобретения, которые содержат много отрицательных зарядов при физиологическом значении pH, не должны обладать способностью проникать через мембрану клеток RS4;11 и индуцировать апоптоз, или запрограммированную гибель клеток. Как показано в таблице 3, соединения этого изобретения неожиданно проявляют способность проникать через клеточную мембрану и индуцировать запрограммированную гибель клеток.
Определение растворимости
Используемые реагенты включали 0,1н HCl, JT Baker Lot G08515; и 50 мМ фосфат pH 7,4, μ=0,155 w/NaCl, NB93214-089. Используемые оборудование/приборы включали весы: Mettler Toledo, UMX2, LC805269; пипетку Rainin: 1000 мкл RF09683, 200 мкл RF20783; водяную баню: Vankel, LC 954896, установленную на 25°C и 25 оборотов в минуту, термометр: TB085699); и водяную баню: Vankel, LC 127535, установленную на 37°C и 25 оборотов в минуту, термометр: TB096544).
Испытания примеров соединений проводили в водной среде при 25°C или 37°C. Избыточное количество нерасфасованного лекарственного средства взвешивали и смешивали с аликвотой заданной среды во флаконе из прозрачного стекла. Флакон закрывали крышкой и оборачивали алюминиевой фольгой, затем встряхивали в водяной бане в соответствующих случаях при 25°C или 37°C. После установления равновесия, образцы извлекали из водяной бани и измеряли конечные значения pH. Суспензии фильтровали через шприцевые фильтры Millex-LG 4 мм, 0,2 мкм (гидрофильная мембрана из политетрафторэтилена, Millipore, Lot Ν9JΝ70696). Каждый фильтр использовали только для одного образца, и первые три капли отбрасывали. Фильтрат подвергали анализу после соответствующего разбавления таким же растворителем, который использовался для исходного раствора. Каждый эксперимент воспроизводился три раза. Концентрацию образца вычисляли с помощью калибровочной кривой для соединения.
Таблица 4 Растворимость в воде при pH 7,4 |
|
Пример | Растворимость в воде (pH 7,4, мкг/мл) |
1 | >1159 |
2 | >4820 |
3 | >10850 |
4 | 169 |
5 | >6580 |
1M | <1 |
2B | <4 |
3E | <1 |
6 | <1 |
7 | <1 |
nd = не определяли |
Данные таблицы 4 демонстрируют повышенную растворимость в воде соединений примеров 1-5, которые являются соединениями изобретения, по сравнению с исходными соединениями примеров 1M, 2B, 3E, 6 и 7.
По поводу важности наличия соответствующей растворимости в случае твердой пероральной лекарственной формы с немедленным высвобождением, можно найти соответствующие документы Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств Министерства здравоохранения и социального обеспечения США. Альтернативная программа исследований In vivo биодоступности и биоэквивалентности твердых пероральный лекарственных форм с немедленным высвобождением на основе биофармацевтической системы классификации. Центр по оценке и исследованию лекарственных средств Управления по контролю продуктов питания и лекарственных средств (CDER) [в онлайновом режиме], August 2000 [найдено 19 мая 2010 года]. Ссылка в интернете: URL: http://www.fda.gov/ downloads/http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm070246.pdf.
Сообщение о влиянии растворимости на пероральную биодоступность лекарственных средств можно найти в WEI-QUIN TONG. Оценка пригодности разработки для отбора потенциального лекарственного средства. Интегрированный процесс разработки лекарственного продукта, Университет штата Юта [в онлайновом режиме], July 17-19, 2006 [найдено 14 мая 2010 года]. Ссылка в интернете:URL: http://www.pharmacy.utah.edu/pharmaceutics/pdf/ Developability.pdf.
Предполагается, что так как соединения, имеющие формулу I, связывают Bcl-2, они могут также применяться в качестве соединений, связывающих антиапоптотические белки, имеющие тесное структурное подобие с Bcl-2, такие как, например, антиапоптотические белки Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1.
Роль белков Bcl-2 при раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфолейкозе, раке ободочной и прямой кишки, раке пищевода, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, Т-клеточных или В-клеточных лимфолейкозах, меланоме, миелоидном лейкозе, миеломе, раке ротовой полости, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, хроническом лимфолейкозе, миеломе, раке предстательной железы, раке селезенки и других подобных злокачественных заболеваниях описана в находящейся в общем владении заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.
Роль белков Bcl-2 при иммунных и аутоиммунных заболеваниях описана в публикациях Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
Роль белков Bcl-2 при артрите описана в находящейся в общем владении предварительной заявке на Патент США 60/988479.
Роль белков Bcl-2 при отторжении трансплантата костного мозга описана в находящейся в общем владении заявке на Патент США No. 11/941196.
Сверхэкспрессия белков Bcl-2 взаимосвязана с резистентностью к химиотерапии, исходом заболевания, развитием заболевания, прогнозом в целом или их комбинацией при различных видах рака и расстройствах иммунной системы. Виды раков включают, но этим не ограничивая, типы гематологических и солидных опухолей, такие как невринома слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарциному, ангиосаркому, астроцитому, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый Т-клеточный лейкоз, базально-клеточный рак, карциному желчного протока, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы (включая эстроген-рецептор положительный рак молочной железы), бронхогенный рак, лимфому Беркита, рак шейки матки, хондросаркому, хордому, хориокарциному, хронический лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) дейкоз, хронический миелоидный лейкоз, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, краниофарингиому, цистаденокарциному, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональный рак, рак эндометрия, эндотелиальный рак, эпендимому, эпителиальный рак, эритролейкоз, рак пищевода, эстроген-рецептор положительный рак молочной железы, эссенциальный тромбоцитоз, опухоль Юинга, фибросаркому, рак желудочно-кишечного тракта, герминогенную опухоль яичка, гестациозное трофобластическое заболевание, глиобластому, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластому, гепатому, гепатоцеллюлярный рак, нечувствительный к гормональной терапии рак предстательной железы, лейомиосаркому, липосаркому, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфангиоэндотелиальную саркому, лимфангиосаркому, лимфобластный лейкоз, лимфому (лимфому, включая диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные заболевания мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, Т-клеточные или В-клеточные лимфолейкозы, лейкоз, медуллярный рак, медуллобластому, меланому, менингиому, мезотелиому, множественную миелому, миелоидный лейкоз, миелому, миксосаркому, нейробластому, олигодендроглиому, рак ротовой полости, остеогенную саркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, папиллярную аденокарциному, папиллярную карциному, периферическую Т-клеточную лимфому, пинеалому, истинную полицитемию, рак предстательной железы (включая нечувствительный к гормональной терапии (резистентный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечноклеточный рак, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, карциному сальных желез, семиному, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, плоскоклеточную карциному, синовиому, карциному потовых желез, рак яичка (включая герминогенный рак яичка), рак щитовидной железы, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоли яичек, рак матки, опухоль Вильмса и другие подобные заболевания.
Также предполагается, что соединения, имеющие формулу (I), могут ингибировать рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-2, при онкологическом заболевании или новообразовании у детей, включающем эмбриональную рабдомиосаркому, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелоидный лейкоз у детей, альвеолярную рабдомиосаркому у детей, анапластическую эпендимому у детей, анапластическую крупноклеточную лимфому у детей, анапластическую медуллобластому у детей, атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль центральной нервной системы у детей, бифенотипический острый лейкоз у детей, лимфому Беркитта у детей, онкологические заболевания из семейства опухолей Юинга у детей, такие как примитивные нейроэктодермальные опухоли, диффузную анапластическую опухоль Вильмса у детей, опухоль Вильмса с благоприятной гистологией у детей, глиобластому у детей, медуллобластому у детей, нейробластому у детей, нейробластому у детей, состоящую из миелоцитов, онкологические заболевания у детей из В-клеток-предшественников (такие как лейкоз), остеосаркому у детей, рабдоидную опухоль почек у детей, рабдомиосаркому у детей и T-клеточные онкологические заболевания у детей, такие как лимфома и рак кожи, и другие подобные заболевания.
Аутоиммунные заболевания включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, гнездную алопецию, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, заболевания, связанные с приобретенным иммунодефицитом, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острую ревматическую атаку, острый поперечный миелит, аденокарциномы, эктопические систолы предсердий, синдром (острой) дыхательной недостаточности у взрослых, комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз печени, поражение печени, индуцированное алкоголем, гепатит, индуцированный алкоголем, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-1- антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, анкилозирующий спондилит, связанный с заболеванием легких, дегенерацию клеток переднего рога спинного мозга, цитотоксичность, опосредованную антителом, антифосфолипидный синдром, реакции антирецепторной гиперчувствительности, артериальные и периферические аневризмы, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозную фистулу, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (постоянную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа-1 (классический аутоиммунный или люпоидный гепатит), аутоиммунную опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, В-клеточную лимфому, отторжение трансплантата кости, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду пучка Гиса, ожоги, кахексию, аритмию сердца, синдром нарушения сократительной функции сердца, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительную реакцию при экстрапульмональном кровообращении, отторжение трансплантата хряща, мозжечковые кортикальные дегенерации, мозжечковые расстройства, хаотическую или многоочаговую предсердную тахикардию, расстройства, связанные с применением химиотерапии, хламидию, холецистит, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кандидоз кожи и слизистых, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническую интоксикацию салицилатами, неклассифицируемое вариабельное иммунодефицитное состояние (неклассифицируемую вариабельную гипогаммаглобулинемию), конъюнктивит, интерстициальное заболевание легких, связанное с болезнью соединительной ткани, контактный дерматит, аутоиммунную гемолитическую анемию с неполными тепловыми агглютининами, легочное сердце, болезнь Крейтцфельда-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, сепсис с отрицательными результатами посева, кистозный фиброз, расстройства, связанные с использованием при лечении цитокинов, болезнь Крона, деменцию боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую форму лихорадки денге, дерматит, склеродермию, дерматологические состояния, заболевание легких, связанное с дерматомиозитом/ полимиозитом, диабет, диабетическое атеросклеротическое заболевание, сахарный диабет, болезнь диффузных телец Леви, дилатационную кардиомиопатию, дилатационную конгестивную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, расстройства подкорковых узлов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Дауна в среднем возрасте, интерстициальное заболевание легких, индуцированное приемом лекарственных средств, гепатит, индуцированный приемом лекарственных средств, нарушения движений, индуцированные приемом лекарственных средств, которые блокируют рецепторы допамина в центральной нервной системе, чувствительность к лекарственному средству, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, заражение вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидные и церебральные расстройства, семейный гематофагоцитарный лимфоцитарный гистиоцитоз, отторжение имплантанта эмбрионального тимуса, атаксию Фридрейха, функциональные заболевания периферических артерий, женское бесплодие, фиброз, легочный фиброз, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефриты, синдром Гудпасчера, аутоиммунный зобный гипотиреоз (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакцию трансплантата против хозяина, грам-отрицательный сепсис, грам-положительный сепсис, гранулему, вызванную внутриклеточными организмами, заражение стрептококками группы B (GBS), болезнь Грейвса, гемосидероз, связанный с заболеванием легких, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение трансплантата сердца, гемохроматоз, гемопоэтические злокачественные новообразования (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, геморрагию, пурпуру Геноха-Шенлейна, гепатит A, гепатит B, гепатит C, ВИЧ-инфекцию/ВИЧ-нейропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Гентингтона, гиперкинетические двигательные расстройства, реакции гиперчувствительности, гиперчувствительный пневмонит, гипертироидизм, гипокинетические двигательные расстройства, оценку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический фиброз легких, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкразическое заболевание печени, атрофию остистой мышцы в младенческом возрасте, инфекционные болезни, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулинозависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, ишемическое-реперфузионное повреждение, ишемический инсульт, ювенильную злокачественную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную атрофию остистой мышцы, саркому Капоши, синдром Кавасаки, отторжение трансплантата почки, легионеллы, лейшманиоз, лепру, повреждения кортико-спинальной системы, линеарное IgA заболевание, жировой отек, отторжение трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедему, лимфоцитарное инфильтративное заболевание легкого, малярию, идиопатическое или по неустановленной причине мужское бесплодие, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигрень, митохондриальное мультисистемное расстройство, смешанное заболевание соединительной ткани, смешанное заболевание соединительной ткани, связанное с болезнью легких, моноклональную гаммапатию, множественную миелому, множественные системные дегенерации (Менцель Дежерин-Томас Ши-Драгер и Мачадо-Джозеф), миалгический энцефалит/синдром хронической усталости, миастению gravis, микроскопический васкулит почек, внутриклеточную микобактерию авиум, туберкулезную бациллу, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические нарушения сердечной мышцы, носоглоточную карциному, хроническое заболевание легких у новорожденных, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, неврогенные мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, оклюзию брюшной аорты и ее ветвей, окклюзионные артериальные расстройства, отторжение трансплантата органа, орхит/эпидидимит, орхит/методики обратной вазэктомии, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, нарушение овуляции, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные болезни, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительное заболевание тазовых органов, вульгарную пузырчатку, эксфолиативную пузырчатку, пемфигоид, вечный ринит, заболевание перикарда, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические васкулярные нарушения, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмоцистную пневмонию, пневмонию, синдром POEMS (синдром полиневропатии, органомегалии, эндокринопатии, моноклональной гаммапатии и изменений кожи), послеперфузионный синдром, синдром после применения искусственного кровообращения, кардиотомический синдром после инфаркта миокарда, постинфекционное интерстициальное заболевание легких, преждевременную овуляцию, билиарный первичный цирроз печени, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий супрануклеарный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, вторичную легочную гипертензию относительно заболевания соединительной ткани, легочные проявления узелкового полиартериита, поствоспалительное интерстициальное заболевание легких, лучевой фиброз, лучевую терапию, феномен и болезнь Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, систематическую тахикардию с узкими комплексами QRS, болезнь Рейтера, заболевание почек неустановленного происхождения, реноваскулярную гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, ревматоидный артрит, связанный с интерстициальным заболеванием легких, анкилозирующий спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, сенильную деменцию с тельцами Леви, синдром сепсиса, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, болезнь Сьегрена, связанную с заболеванием легких, синдром Сьегрена, отторжение кожного аллотрансплантата, синдром изменений кожи, отторжение трансплантата тонкой кишки, аутоиммунность сперматозоидов, множественный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиноцеребеллярные дегенерации, спондилоартропатию, спорадическую полигландулярную недостаточность типа I, спорадическую полигландулярную недостаточность типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные повреждения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, коматозное состояние, сифилис сердечнососудистой системы, системную анафилактическую реакцию, синдром системной воспалительной реакции, системные проявления ювенильного ревматоидного артрита, системную эритематозную волчанку, заболевание легких, связанное с системной эритематозной волчанкой, склеродермию, интерстициальное заболевание легких, связанное со склеродермией, T-клеточный или острый лимфолейкоз по франко-американо-британской классификации, болезнь Такаясу/артериит, телеангиэктазию, типа Th2 и типа Th1 опосредованные заболевания, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/геморрагию, аутоиммунный гепатит типа-2 (гепатит с анти-LKM антителами), резистентность к инсулину типа B с акантокератодермией, реакции гиперчувствительности типа III, гиперчувствительность типа IV, артропатию при язвенном колите, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, уртикарию, увеит, пороки клапанов сердца, варикозное расширение вен, васкулит, заболевание легких при диффузном васкулите, заболевания вен, тромбоз вен, фибрилляцию желудочков, острое заболевание печени при витилиго, вирусные и грибковые инфекции, вирусный энцефалит/асептический менингит, связанный с вирусом гемофагоцитарный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, иерсинии и связанную с сальмонеллой артропатию и другие подобные заболевания.
Схемы реакций и проведение экспериментов
Следующие сокращения имеют указанные значения. ADDP обозначает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β обозначает смесь (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, и K2SO4; 9-BBN обозначает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Boc обозначает третбутоксикарбонил; (DHQD)2PHAL обозначает аддукт ди(этиловый эфир гидрохинидина) с 1,4-фталазиндиилом; DBU обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DIBAL обозначает гидрид диизобутилалюминия; DIEA обозначает диизопропилэтиламин; DMAP обозначает N,N-диметиламинопиридин; DMF обозначает Ν,Ν-диметилформамид; dmpe обозначает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO обозначает диметилсульфоксид; dppb обозначает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe обозначает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf обозначает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm обозначает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAOHCl обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид; Fmoc обозначает флуоренилметоксикарбонил; HATU обозначает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат; HMPA обозначает гексаметилфосфорамид; IPA обозначает изопропиловый спирт; MP-BH3 обозначает макропористый метилполистиролцианоборгидрид триэтиламмония; TEA обозначает триэтиламин; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; THF обозначает тетрагидрофуран; NCS обозначает N-хлорсукцинимид; NMM обозначает N-метилморфолин; NMP обозначает N-метилпирролидин; PPh3 обозначает трифенилфосфин.
Следующие далее схемы приводятся для того, чтобы обеспечить в наиболее удобной форме и нетрудное для понимания описание методик и концептуальных аспектов этого изобретения. Соединения этого изобретения могут быть получены методами химического синтеза, примеры которых приводятся в описании изобретения. Следует иметь в виду, что порядок стадий в методах синтеза может быть изменен, что реагенты, растворители и условия реакции могут быть заменены на специально упомянутые реагенты, растворители и условия реакции, и что, в необходимых случаях, склонные к реакционному воздействию фрагменты могут быть защищены, и с них может быть удалена защита.
СХЕМА 1
Соединения формулы (4) могут быть получены, как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I), которые являются типичными соединениями настоящего изобретения. Соединения формулы (1), где R представляет собой алкил, могут быть превращены в соединение формулы (2) путем использования R37CH2MgX1, где X1 представляет собой галоген, в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, эфир или тетрагидрофуран. Соединения формулы (3) могут быть получены из соединений формулы (2) путем использования сильного основания, такого как NaH и R50X2, где X2 представляет собой галоген, и R50 определяется в описании изобретения. Соединения формулы (3) при обработке водным раствором NaOH или LiOH дают соединения формулы (4).
СХЕМА 2
Как показано на СХЕМЕ 2, соединения формулы (5) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (6) и с восстановителем с получением соединений формулы (7). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, нанесенный на полимер цианоборгидрид, и другие подобные восстановители. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (8) могут быть получены из соединений формулы (7), как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 3
Соединения формулы (9), при взаимодействии с соединением формулы (10), где X представляет собой галоген или трифлат, и с основанием, дает соединение формулы (11). Применяемые в этой реакции основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и другие подобные основания. Соединения формулы (13), где R41 определен в описании изобретения для заместителей на R37, могут быть получены из соединений формулы (11) и соединений формулы (12) с использованием условий реакции сочетания Сузуки, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе. Соединения формулы (14) могут быть получены из соединений формулы (13), как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 4
Как показано на СХЕМЕ 4, соединения формулы (17) могут быть получены из соединений формулы (15) и соединений формулы (16), где R представляет собой алкил и R41 определен в описании изобретения, с использованием условий реакции сочетания Сузуки, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе. Соединения формулы (17) могут быть восстановлены в соединения формулы (18) с помощью восстановителя, такого как LiAlH4, в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, диэтиловый эфир или THF. Соединения формулы (19) могут быть получены из соединений формулы (18) с использованием условий реакции с реагентом Десс-Мартина или окисления по Сверну, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе. Соединения формулы (19) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединением формулы (5) и восстановителем с получением соединений формулы (20). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, нанесенный на полимер цианоборгидрид, и другие подобные восстановители. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая метанол, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан и дихлорметан или их смеси. Соединения формулы (21) могут быть получены из соединений формулы (20), как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 5
Как показано на СХЕМЕ 5, соединения формулы (22), где R представляет собой алкил, могут быть превращены в соединения формулы (23) путем реакции первых, где X1 представляет собой Cl, Br, I, или CF3SO3-, и соединений формулы R50A-OH, где R50A представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, и катализатора, в присутствии или отсутствии первого основания. Примеры катализаторов включают толуольный комплекс трифторметансульфоната меди(I), PdCl2, Pd(OAc)2, и Pd2(dba)3. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 и их смеси.
Соединения формулы (22) могут быть также превращены в соединения формулы (23) путем реакции первых, когда X1 представляет собой Cl, F, или NO2, и соединений формулы R50A-OH с первым основанием. Примеры первых оснований включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 и их смеси.
СХЕМА 6
Соединения формулы (18) могут быть подвергнуты взаимодействию с метилсульфонилхлоридом и основанием, таким как, но этим не ограничивая, триэтиламин, затем с N-t-бутоксикарбонилпиперазином, с получением соединений формулы (24). Соединения формулы (25) могут быть получены путем реакции соединений формулы (24) с триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой. Соединения формулы (25) могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (26) и ΗΚ2ΡO4 с получением соединений формулы (27) в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, диметилсульфоксид. Соединения формулы (28) могут быть получены из соединений формулы (27), как показано на СХЕМЕ 1, могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 7
Как показано на СХЕМЕ 7, соединения формулы (32), которые могут быть получены, как описано в изобретении, могут быть превращены в соединения формулы (33) путем реакции первых с аммиаком. Соединения формулы (33) могут быть превращены в соединения формулы (I) путем реакции первых и соединений формулы (4), (8), (14), (21), (23), (28) или (38) и реагента реакции сочетания, в присутствии или отсутствии первого основания. Примеры реагентов реакции сочетания включают 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида гидрохлорид, 1,1'-карбонилдиимидазол и бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат. Примеры первых оснований включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
СХЕМА 8
Соединения формулы (33), полученные, как показано на СХЕМЕ 7, могут также быть превращены в соединения формулы (I) путем реакции первых и соединений формулы (34) и первого основания. Примеры первых оснований включают, но этим не ограничивая, гидрид натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
СХЕМА 9
Как показано на СХЕМЕ 9, соединения формулы (35), где L представляет собой O, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (36), с получением соединений формулы (37). Реакцию обычно проводят при повышенных температурах в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, диметилсульфоксид, и реакция может требовать применения основания, такого как, но этим не ограничивая, фосфат калия, карбонат калия и другие подобные основания. Соединения формулы (38) могут быть получены из соединений формулы (37), как показано на СХЕМЕ 1, и могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 7, для получения соединений формулы (I).
СХЕМА 10
Соединения формулы (39), где Y определен в описании изобретения для заместителей на R37, могут быть получены из соединений формулы (39A), где X представляет собой галоген или трифлат, и Y представляет собой B(OH)2 с использованием условий реакции сочетания Сузуки, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе. Соединения формулы (39) могут быть подвергнуты взаимодействию с третбутил пиперазин-1-карбоксилатом и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, с получением соединений формулы (40). Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, метиленхлорид. Соединения формулы (41) могут быть получены из соединений формулы (40) путем реакции последних с R50X, где X представляет собой галоген, и NaH в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, и затем полученное вещество может быть обработано триэтилсиланом и трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения формулы (41) могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 9, где CH2R37 описан в формуле (41).
СХЕМА 11
Как показано на СХЕМЕ 11, замещенные пиперазин-2-оны, где R50 представляет собой алкил, могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы (6a) и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, в дихлорметане с получением соединений формулы (42). Соединения формулы (42) могут быть восстановлены в соединения формулы (43) с помощью восстановителя, такого как, но этим не ограничивая, алюмогидрид лития, в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, тетрагидрофуран. Соединения формулы (43) могут быть использованы, как показано на СХЕМЕ 9, где CH2R37 описан в формуле (43).
СХЕМА 12
Соединения формулы (43), которые являются типичными соединениями формулы (I), могут быть получены, как показано на СХЕМЕ 12. Соединения формулы (39), где L представляет собой R1, OR1 или NHR1; и A1, E1, Y1 и D1 определяются в описании изобретения, могут быть подвергнуты взаимодействию с дитретбутилдиизопропилфосфорамидитом и тетразолом с получением соединений формулы (40). Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, тетрагидрофуран, при низкой температуре, затем подогревают до комнатной температуры. Непосредственно в реакционную смесь может быть добавлен пероксид водорода с получением соединений формулы (41). Реакцию обычно проводят при комнатной температуре. Соединения формулы (41) могут быть подвергнуты реакции сочетания с соединениями формулы (41A), где R30 определен в описании изобретения, с использованием условий реакции сочетания, которые известны специалистам в этой области, и описание которых легко найти в литературе, с получением соединений формулы (42). Соединения формулы (42) могут быть подвергнуты взаимодействию с кислотой, такой как, но этим не ограничивая, трифторуксусная кислота, с получением соединений формулы (43), которые являются типичными соединениями этого изобретения. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, дихлорметан.
СХЕМА 13
Соединения формулы (46), которые являются типичными соединениями формулы (III), могут быть получены, как показано на СХЕМЕ 13. Соединения формулы (44), где A1, B1, E1, Y1, D1 и R30 определяются в описании изобретения, могут быть обработаны дитретбутилхлорметилфосфатом в присутствии основания, такого как, но этим не ограничивая, N,N-диизопропилэтиламин, с получением соединений формулы (45) и формулы (45A). Реакцию обычно проводят при повышенных температурах, необязательно, с использованием микроволновой печи, в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, дихлорметан. Соединения формулы (45) могут быть подвергнуты взаимодействию с кислотой, такой как, но этим не ограничивая, трифторуксусная кислота, с получением соединений формулы (46), которые являются типичными соединениями этого изобретения. Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, но этим не ограничивая, дихлорметан.
Следующие далее примеры приводятся для того, чтобы обеспечить в наиболее удобной форме и нетрудное для понимания описание методик и концептуальных аспектов этого изобретения. Соединениям в примерах дали химические названия с помощью программного продукта ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 May 2009), фирмы Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), или ChemDraw® Ver. 9.0.5 (фирмы CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточным соединениям давали химические названия с помощью программного продукта ChemDraw® Ver. 9.0.5 (фирмы CambridgeSoft, Cambridge, MA).
ПРИМЕР 1
{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфат
ПРИМЕР 1A
метил 4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енкарбоксилат
К суспензии NaH (предварительно промытого в гексане 17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли по каплям 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C, и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения.
ПРИМЕР 1B
метил 2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат
Соединение ПРИМЕРА 1A (62,15 г), 4-хлорфенилбориновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли эфир (4×200 мл), и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали с получением продукта.
ПРИМЕР 1C
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), соединения ПРИМЕРА 1B (53,8 г) и эфира (400 мл) медленно добавляли метанол (25 мл) с помощью шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре течение 24 часов. Реакцию останавливали с помощью 1н HCl при охлаждении льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-30% этилацетатом в гексанах, с получением названного соединения.
ПРИМЕР 1D
третбутил 4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат
Метансульфонилхлорид (7,5 мл) добавляли с помощью шприца к соединению ПРИМЕРА 1C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH2Cl2 (500 мл) при 0°C, и смесь перемешивали течение 1 минуты. Добавляли N-третбутоксикарбонилпиперазин (25 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре течение 24 часов. Суспензию промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10-20% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.
ПРИМЕР 1E
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Соединение ПРИМЕРА 1D (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) течение 1 часа. Смесь концентрировали, экстрагировали этилацетатом, дважды промывали водным раствором NaH2PO4 и солевым раствором, и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением названного соединения.
ПРИМЕР 1F
5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли триизопропилхлорсилан (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли эфиром, и полученный раствор дважды промывали водой. Экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.
ПРИМЕР 1G
1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол
К смеси соединения ПРИМЕРА 1F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смесь подогревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт помещали в тетрагидрофуран (200 мл) при 0°C, и добавляли 1M NaOH (69 мл), затем 30% H2O2 (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O3 (10 г), и доводили величину pH до 4-5 с помощью концентрированной HCl и твердого NaH2PO4. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 5-25% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.
ПРИМЕР 1H
метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат
Смесь соединения ПРИМЕРА 1G (8,5 г), метил 2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K3PO4 (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром (600 мл), и промывали дважды водой и солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 2-50% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.
ПРИМЕР 1I
метил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат
Смесь соединения ПРИМЕРА 1H (1,55 г), соединения ПРИМЕРА 1E (2,42 г) и HK2PO4 (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром (400 мл), и промывали три раза 1M водным раствором NaOH и солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10-50% этилацетатом в гексанах с получением названного соединения.
ПРИМЕР 1J
2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-бензойная кислота
Соединение ПРИМЕРА 1I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к водному раствору NaH2PO4 и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали с получением названного соединения.
ПРИМЕР 1K
(4-метоксициклогексил)метанамин
(4-Метоксифенил)метанамин (1,0 г) в этаноле (10 мл) обрабатывали с помощью 5% Rh-Al2O3 (99,8 мг, 0,048 ммоль) в атмосфере H2 (500 фунтов на квадратный дюйм) при 50°C течение 16 часов. Добавляли еще 5% Rh-Al2O3 (0,4 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере H2 (500 фунтов на квадратный дюйм) при 60°C течение 2 часов. Нерастворимый материал отфильтровали, и фильтрат концентрировали с получением смеси цис- и тран-продукта в виде масла, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 1L
Транс-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид
4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и соединение ПРИМЕРА 1K (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, элюируя 40-55% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 25 минут.
EXAMPLE 1M
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Смесь соединения ПРИМЕРА 1L (35 мг), соединения ПРИМЕРА 1J (53 мг), 4-диметиламинопиридина (46 мг) и 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида гидрохлорида (21,5 мг) в дихлорметане перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя 40% - 70% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде в течение 40 минут. Требуемые фракции концентрировали с удалением ацетонитрила, нейтрализовывали с помощью NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и сушили с получением названного соединения. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1 H), 11,37 (с, 1 H), 8,52-8,62 (м, 2 H), 8,04 (д, 1 H), 7,79 (дд, 1 H), 7,47-7,55 (м, 3 H), 7,34 (д, 2 H), 7,02-7,09 (м, 3 H), 6,68 (дд, 1 H), 6,39 (дд, 1 H), 6,19 (д, 1 H), 3,21-3,27 (м, 5 H), 3,02-3,12 (м, 5 H), 2,75 (с, 2 H), 2,20 (с, 4 H), 2,14 (с, 2 H), 1,93-2,04 (м, 4 H), 1,79 (д, 2 H), 1,55-1,65 (м, 1 H), 1,38 (т, 2 H), 0,97-1,12 (м, 4 H), 0,92 (с, 6 H).
ПРИМЕР 1N
{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфат
К раствору соединения ПРИМЕРА 1M (1,2 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли дитретбутилхлорметилфосфат (1,1 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе фирмы Biotage при 80°C течение 1,5 часов и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой и элюировали 40%-65% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте в воде с получением названного соединения в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР(300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,73 (д, 1 H), 8,60 (т, 1 H), 8,53 (д, 1 H), 8,46 (д, 1 H), 7,98 (д, 1 H), 7,81 (дд, 1 H), 7,57 (д, 1 H), 7,40 (д, 2 H), 7,15 (д, 1 H), 7,09 (д, 2 H), 6,85 (д, 1 H), 6,79 (дд, 1 H), 6,46 (д, 1 H), 6,25 (д, 2 H), 3,28 (м, 4 H), 3,22 (с, 3 H), 3,03 (м, 3 H), 2,25 (м, 3 H), 2,01 (м, 5 H), 1,78 (м, 3 H), 1,61 (м, 2 H), 1,46 (м, 4 H), 1,03 (м, 6 H), 0,95 (с, 6 H).
ПРИМЕР 2
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат
ПРИМЕР 2 A
3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид
Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина (1,14 г) и триэтиламина (1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали в течение ночи, нейтрализовывали с помощью концентрированной HCl и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате, и осадки собирали, промывали водой и сушили с получением названного соединения.
ПРИМЕР 2B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Соединение ПРИМЕРА 1J (3,39 г), соединение ПРИМЕРА 2A (1,87 г), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида гидрохлорид (2,39 г) и 4-диметиламинопиридин (1,09 г) перемешивали в CH2Cl2 (40 мл) течение 24 часов. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 25-100% этилацетатом в гексанах, затем 10% метанолом в этилацетате с 1% уксусной кислоты с получением продукта в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР(300 МГц, диметилсульфоксид-d6) 11,65 (шир. с, 1H), 8,55 (шир. с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,30 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 2C
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат
Названное соединение получали в соответствии с методикой, описанной в ПРИМЕРЕ 1N, заменяя соединение ПРИМЕРА 1M на соединение ПРИМЕРА 2B. 1H ЯМР(300 МГц, ДМСО-D6) δ ppm 8,72 (д, 1 H), 8,61 (т, 1 H), 8,53 (т, 1 H), 8,46 (д, 1 H), 7,98 (д, 1 H), 7,82 (дд, 1 H), 7,57 (д, 1 H), 7,39 (д, 2 H), 7,19 (д, 1 H), 7,09 (д, 2 H), 6,84 (д, 1 H), 6,79 (дд, 1 H), 6,46 (д, 1 H), 6,25 (д, 2 H), 3,85 (м, 6 H), 3,29 (м, 8 H), 2,23 (м, 3 H), 2,03 (с, 3 H), 1,89 (м, 2 H), 1,62 (м, 3 H), 1,46 (т, 2 H), 1,27 (м, 3 H), 0,95 (с, 6 H).
ПРИМЕР 3
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат
ПРИМЕР 3A
1,6-диоксаспиро[2.5]октан-2-карбонитрил
Смесь тетрагидропиран-4-она (10 мл) и хлорацетонитрила (6,4 мл) в третбутаноле (10 мл) перемешивали течение 10 минут. К этому раствору добавляли раствор третбутоксида калия (12,11 г) в 200 мл третбутанола при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь перемешивали течение 16 часов, разбавляли водой и медленно останавливали реакцию с помощью 1н водного раствора HCl. Растворитель частично удаляли на роторном испарителе. Затем экстрагировали эфиром (5×200 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, и фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния с помощью смеси от 3:7 до 1:1 этилацетат:гексаны с получением названного соединения.
ПРИМЕР 3B
2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил
Соединение ПРИМЕРА 3A (11,5 г) в дихлорметане (40 мл) в полипропиленовом сосуде обрабатывали по каплям смесью 70% фтористый водород-пиридин (10,4 мл) при 0°C. Раствор подогревали до комнатной температуры в течение 3 часов и перемешивали в течение еще 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3. Осторожно добавляли дополнительное количество твердого NaHCO3 до тех пор, пока не прекращалось выделение пузырьков. Органический слой отделяли, и водный слой три раза экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (каждый раз по 150 мл). Объединенные органические слои промывали 5% HCl (два раза по 50 мл), солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением требуемого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии.
ПРИМЕР 3C
(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол
Раствор соединения ПРИМЕРА 3B (11,7 г, 74 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (37,5 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли NaBH4 (4,20 г, 111 ммоль). Раствор перемешивали и подогревали до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакцию останавливали с помощью ацетона и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества декантацией. Для промывки твердого вещества использовали дополнительное количество этилацетата (2×100 мл), и смесь декантировали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексаны, с получением названного соединения.
ПРИМЕР 3D
4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Соединение ПРИМЕРА 3C (2,0 г) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,84 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали с помощью 60% NaH (1,377 г) в течение ночи. Смесь выливали в воду, нейтрализовывали с помощью 10% HCl и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью этилацетата и гексана с получением названного соединения.
ПРИМЕР 3E
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Названное соединение получали в соответствии с методиками, описанными в ПРИМЕРЕ 1M, заменяя соединение ПРИМЕРА 1L на соединение ПРИМЕРА 3D. 1H ЯМР (диметилсульфоксид-d6), 11,64 (с, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,00-8,01 (м, 2H), 7,39-7,57 (м, 4H), 7,33 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,65 (дд, J=9, 1,98 Гц, 1H), 6,37-6,38 (м, 1H), 6,19 (д, J=1,53 Гц, 1H), 4,35 (д, J=20,75 Гц, 2H), 3,74-3,78 (м, 2H), 3,55-3,60 (м, 2H), 3,07 (шир., 4H), 2,80 (шир., 2H), 2,25 (шир., 4H), 2,13 (шир., 2H), 1,81-1,94 (м, 6H), 1,38 (т, J=6,26 Гц, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 3F
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7H-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфат
Названное соединение получали в соответствии с методиками, описанными в ПРИМЕРЕ 1N, заменяя соединение ПРИМЕРА 1M на соединение ПРИМЕРА 3E. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,72 (д, 1 H), 8,43 (д, 1 H), 8,36 (д, 1 H), 8,09 (дд, 1 H), 7,95 (д, 1 H), 7,59 (д, 1 H), 7,53 (д, 1 H), 7,40 (д, 2 H), 7,09 (д, 2 H), 6,84 (д, 1 H), 6,80 (дд, 1 H), 6,49 (д, 1 H), 6,25 (д, 2 H), 4,42 (д, 3 H), 3,79 (м, 6 H), 2,21 (м, 3 H), 2,03 (с, 3 H), 1,85 (м, 6 H), 1,46 (т, 2 H), 0,95 (с, 6 H).
ПРИМЕР 4
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфат
ПРИМЕР 4A
4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)-3-нитробензолсульфонамид
Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 2A, используя 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ол вместо (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина.
ПРИМЕР 4B
дитретбутил 2,2-диметил-3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пропилфосфат
К раствору соединения ПРИМЕРА 4A (540 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли дитретбутил диизопропилфосфорамидит (0,84 мл) и 0,45 M 1H-тетразол (7,91 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре течение 1,5 часов и охлаждали до 0°C. Добавляли 30% пероксид водорода (0,82 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре течение 30 минут. Добавляли ледяную воду и бисульфит натрия (1,1 г). Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, и органический слой тщательно промывали водой до тех пор, пока величина рН водного слоя не становилась нейтральной. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-66% этилацетатом в дихлорметане, с получением названного соединения.
ПРИМЕР 4C
3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)-2,2-диметилпропилдитретбутилфосфат
Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1M, используя соединение ПРИМЕРА 4B вместо соединения ПРИМЕРА 1L.
ПРИМЕР 4D
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфат
Соединение ПРИМЕРА 4C (250 мг) в дихлорметане (25 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (4 мл). Смесь перемешивали при 0°C течение 30 минут, и при комнатной температуре течение 1 часа, и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле, и добавляли насыщенный раствор NaHCO3 до тех пор, пока не устанавливалось значение pH 9, затем добавляли насыщенный раствор Na2CO3 (0,5 мл). Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ и элюировали 30%-70% метанолом в воде с получением названного соединения. 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,41 (с, 1 H), 8,21 (с, 1 H), 7,83 (д, 1 H), 7,52 (д, 1 H), 7,25-7,42 (м, 4 H), 6,89-7,09 (м, 4 H), 6,64 (с, 1 H), 6,29 (д, 1 H), 6,08 (д, 1 H), 2,91-3,12 (м, 6 H), 2,68-2,79 (м, 2 H), 2,06-2,26 (м, 6 H), 1,88-1,99 (м, 2 H), 1,37 (с, 2 H), 0,67-0,98 (м, 12 H).
ПРИМЕР 5
транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат
ПРИМЕР 5A
Транс-4-(4-(третбутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 3D, заменяя соединение ПРИМЕРА 3C на транс-(4-(третбутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанол (полученный в соответствии с методиками, описанными в патентном документе WO 2008/124878).
ПРИМЕР 5B
4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид
Раствор соединения ПРИМЕРА 5A (630 мг) в метаноле (5 мл) и дихлорметане (5 мл) обрабатывали концентрированной HCl (1,5 мл) в течение 1 часа, и смесь концентрировали. Остаток сушили под вакуумом с получением названного соединения.
ПРИМЕР 5C
дитретбутил транс-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)циклогексилфосфат
Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4B, используя соединение ПРИМЕРА 5В вместо соединения ПРИМЕРА 4A.
ПРИМЕР 5D
Транс-4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенокси)метил)циклогексилдитретбутилфосфат
Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1M, используя соединение ПРИМЕРА 5C вместо соединения ПРИМЕРА 1L.
ПРИМЕР 5E
транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилцикло-гекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфат
Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4D, используя соединение ПРИМЕРА 5D вместо соединения ПРИМЕРА 4C. 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,61 (с, 1 H), 8,09 (с, 1 H), 7,90 (с, 1 H), 7,65-7,80 (м, 1 H), 7,59 (д, 1 H), 7,20-7,41 (м, 4 H), 6,97-7,08 (м, 3 H), 6,49-6,66 (м, 1 H), 6,21-6,30 (м, 2 H), 3,73-3,97 (м, 2 H), 2,98 (с, 4 H), 2,69 (д, 2 H), 2,14 (с, 7 H), 1,94 (с, 2 H), 1,57-1,81 (м, 3 H), 1,37 (с, 2 H), 1,11 (д, 4 H), 0,91 (с, 6 H).
ПРИМЕР 6
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1M, используя соединение ПРИМЕРА 4A вместо соединения ПРИМЕРА 1L. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (с, 1H), 8,96 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 5,10 (т, 1H), 3,29 (д, 1H), 3,24 (д, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (д, 12H).
ПРИМЕР 7
Транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1M, используя соединение ПРИМЕРА 5B вместо соединения ПРИМЕРА 1L. 1H ЯМР(400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,69 (с, 1H), 11,27 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,95-8,08 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,96-4,06 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,05-2,39 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,46-1,93 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,98-1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).
Claims (6)
1. Соединение, имеющее формулу (IIIa)
или его терапевтически приемлемая соль,
где
А1 представляет собой С(А2);
А2 представляет собой Н;
В1 представляет собой OR1 или NHR1, где R1 представляет собой C1-алкил замещенный R10;
D1 представляет собой Н;
Е1 представляет собой Н; и
Y1 представляет собой NO2;
G1 представляет собой C1-алкил замещенный OP(O)(ОН)(ОН);
R10 представляет собой С6-циклоалкил, каждый из которых имеет один СН2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью независимо выбранного О;
где фрагмент, представляющий собой R10, является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R50, OR50, F, Cl, Br, и I; и
R50 представляет собой C1-алкил.
или его терапевтически приемлемая соль,
где
А1 представляет собой С(А2);
А2 представляет собой Н;
В1 представляет собой OR1 или NHR1, где R1 представляет собой C1-алкил замещенный R10;
D1 представляет собой Н;
Е1 представляет собой Н; и
Y1 представляет собой NO2;
G1 представляет собой C1-алкил замещенный OP(O)(ОН)(ОН);
R10 представляет собой С6-циклоалкил, каждый из которых имеет один СН2 фрагмент, незамененный или замененный с помощью независимо выбранного О;
где фрагмент, представляющий собой R10, является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R50, OR50, F, Cl, Br, и I; и
R50 представляет собой C1-алкил.
2. Соединение по п.1 или его терапевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфата;
{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфата; и
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфата.
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфата;
{5-[5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-{[(4-{[(транс-4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенокси]-7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил}метилдигидрофосфата; и
(5-{5-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-[({4-[(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)карбамоил]фенокси}-7Н-пирроло[2,3-b]пиридин-7-ил)метилдигидрофосфата.
3. Соединение или его терапевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфата; и
транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфата.
3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]-2,2-диметилпропилдигидрофосфата; и
транс-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенокси)метил]циклогексилдигидрофосфата.
4. Фармацевтическая композиция для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидной злокачественной опухоли Т-клеточного или В-клеточного происхождения, лимфолейкозов, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки, включающая вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-3.
5. Способ лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидной злокачественной опухоли Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его терапевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3.
6. Способ лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфолейкоза, рака ободочной и прямой кишки, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидной злокачественной опухоли Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелоидного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки у пациента, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его терапевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3 и терапевтически эффективного количества одного дополнительного лекарственного средства или более чем одного дополнительного лекарственного средства.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34842210P | 2010-05-26 | 2010-05-26 | |
US61/348,422 | 2010-05-26 | ||
PCT/US2011/037849 WO2011150016A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-05-25 | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012156940A RU2012156940A (ru) | 2014-07-10 |
RU2567857C2 true RU2567857C2 (ru) | 2015-11-10 |
Family
ID=45004346
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012156940/04A RU2567857C2 (ru) | 2010-05-26 | 2011-05-25 | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА, ИНГИБИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ АНТИАПОПТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ Bcl-2 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9006247B2 (ru) |
EP (3) | EP3091017B1 (ru) |
JP (1) | JP5782508B2 (ru) |
KR (2) | KR101800167B1 (ru) |
CN (2) | CN102939009B (ru) |
AR (1) | AR081552A1 (ru) |
AU (1) | AU2011258350B2 (ru) |
BR (1) | BR112012029733B1 (ru) |
CA (1) | CA2798765C (ru) |
CL (1) | CL2012003285A1 (ru) |
CO (1) | CO6640275A2 (ru) |
CR (2) | CR20180222A (ru) |
CY (1) | CY1117655T1 (ru) |
DK (1) | DK2575463T3 (ru) |
DO (3) | DOP2012000298A (ru) |
EC (1) | ECSP12012348A (ru) |
ES (2) | ES2666181T3 (ru) |
GT (1) | GT201200315A (ru) |
HK (1) | HK1182593A1 (ru) |
HR (1) | HRP20160714T1 (ru) |
HU (1) | HUE029231T2 (ru) |
IL (2) | IL222831A (ru) |
ME (1) | ME02452B (ru) |
MX (1) | MX337104B (ru) |
MY (1) | MY165427A (ru) |
NZ (1) | NZ603284A (ru) |
PE (2) | PE20170465A1 (ru) |
PH (2) | PH12016501126B1 (ru) |
PL (1) | PL2575463T3 (ru) |
PT (1) | PT2575463T (ru) |
RS (1) | RS54892B1 (ru) |
RU (1) | RU2567857C2 (ru) |
SG (3) | SG185447A1 (ru) |
SI (1) | SI2575463T1 (ru) |
TW (1) | TWI520960B (ru) |
UA (1) | UA109278C2 (ru) |
UY (1) | UY33408A (ru) |
WO (1) | WO2011150016A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201208727B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2815486C2 (ru) * | 2018-10-29 | 2024-03-18 | Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Трифторметилзамещенный сульфонамид в качестве селективного ингибитора bcl-2 |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009085216A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Squicor | Compositions and methods for detecting or elimninating senescent cells to diagnose or treat disease |
US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8546399B2 (en) * | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
CN103167867B (zh) | 2010-10-29 | 2016-12-21 | Abbvie 公司 | 含有细胞凋亡诱导药剂的固体分散体 |
SI2642999T1 (sl) | 2010-11-23 | 2017-01-31 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Postopki zdravljenja z uporabo selektivnih Bcl-2 inhibitorjev |
US20140189897A1 (en) | 2011-06-21 | 2014-07-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells |
CA2859385A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Buck Institute For Research On Aging | Methods for improving medical therapies |
US20150064137A1 (en) | 2012-04-17 | 2015-03-05 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells |
CN104736153B (zh) | 2012-08-13 | 2018-06-29 | 艾伯维公司 | 细胞凋亡诱导剂 |
US9901080B2 (en) | 2012-08-23 | 2018-02-27 | Buck Institute For Research On Aging | Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells |
US9901081B2 (en) | 2012-08-23 | 2018-02-27 | Buck Institute For Research On Aging | Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer |
NZ630166A (en) | 2012-09-07 | 2017-01-27 | Genentech Inc | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor |
PE20191685A1 (es) * | 2013-03-13 | 2019-11-19 | Abbvie Inc | Procesos para la preparacion de un agente inductor de la apoptosis |
US9006438B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-04-14 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent |
FR3008979B1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-07-24 | Servier Lab | Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US10328058B2 (en) | 2014-01-28 | 2019-06-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques |
US9993472B2 (en) | 2014-01-28 | 2018-06-12 | Unity Biotechnology, Inc. | Treatment for osteoarthritis in a joint by administering a means for inhibiting MDM2 |
US20170216286A1 (en) | 2014-01-28 | 2017-08-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid |
US9238652B2 (en) | 2014-03-04 | 2016-01-19 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent |
MX2017004543A (es) | 2014-10-06 | 2017-10-04 | Vertex Pharma | Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística. |
US10195213B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-02-05 | Unity Biotechnology, Inc. | Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease |
WO2017063572A1 (zh) * | 2015-10-13 | 2017-04-20 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 细胞凋亡诱导剂的新晶型及其制备方法 |
CN106957315B (zh) * | 2016-01-08 | 2019-08-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途 |
ES2946970T3 (es) | 2016-03-31 | 2023-07-28 | Vertex Pharma | Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística |
US20170300968A1 (en) * | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Nb Portals, Llc | Method and system for disseminating information over a communication network |
MX2019001391A (es) | 2016-08-05 | 2019-06-06 | Univ Michigan Regents | N-(fenilsulfonil)benzamidas y compuestos relacionados como inhibidores de bcl-2. |
AU2017336156B2 (en) | 2016-09-30 | 2021-10-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
US10793547B2 (en) | 2016-12-09 | 2020-10-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
EP3565815B1 (en) | 2017-01-07 | 2024-03-13 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents |
WO2018157803A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 苏州科睿思制药有限公司 | 维奈妥拉的晶型及其制备方法 |
RS63603B1 (sr) | 2017-04-18 | 2022-10-31 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | Sredstva za indukciju apoptoze |
CN108794358B (zh) * | 2017-04-27 | 2022-08-12 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代苯磺酰基类化合物及其制备药物的用途 |
CA3066084A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
WO2019018395A1 (en) | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS |
WO2019028228A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE COMPOUNDS |
CN107501260B (zh) * | 2017-08-14 | 2019-08-13 | 郑州大学第一附属医院 | 一种Bcl-2抑制剂venetoclax以及中间体的制备方法 |
CN111448198B (zh) | 2017-08-23 | 2023-02-03 | 广州麓鹏制药有限公司 | 作为治疗新生性疾病的Bcl-2抑制剂的缩合杂环衍生物 |
CN107445958A (zh) * | 2017-09-19 | 2017-12-08 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种abt‑199中间体的制备方法 |
WO2019079760A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS |
CN111757874B (zh) | 2017-12-08 | 2024-03-08 | 弗特克斯药品有限公司 | 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法 |
JP2021510165A (ja) | 2018-01-10 | 2021-04-15 | リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ベンズアミド化合物 |
TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
JP2021513978A (ja) * | 2018-02-16 | 2021-06-03 | アッヴィ・インコーポレイテッド | がん治療における選択的bcl−2阻害剤及び抗pd−1抗体又は抗pd−l1抗体の併用 |
EP3774825A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
CA3098348A1 (en) | 2018-04-29 | 2019-11-07 | Beigene, Ltd. | Bcl-2 inhibitors |
CA3095699A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases |
UA125241C2 (uk) | 2018-07-31 | 2022-02-02 | Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. | СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP |
CN110772521A (zh) | 2018-07-31 | 2020-02-11 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途 |
GEP20237458B (en) | 2018-07-31 | 2023-01-10 | Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd | Combination product of bcl-2 inhibitor and mdm2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases |
US11903950B2 (en) | 2018-08-22 | 2024-02-20 | Newave Pharmaceutical Inc. | BCL-2 inhibitors |
CN112661751A (zh) * | 2019-10-16 | 2021-04-16 | 南京天印健华医药科技有限公司 | 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物 |
WO2021110102A1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Beigene, Ltd. | Methods of cancer treatment using bcl-2 inhibitor |
WO2021231486A1 (en) * | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Unity Biotechnology, Inc. | Cancer treatment by senescence induction followed by a senolytic |
CN114736203A (zh) * | 2021-01-07 | 2022-07-12 | 南京天印健华医药科技有限公司 | 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物 |
EP4353722A1 (en) * | 2021-06-04 | 2024-04-17 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Phosphate of trifluoromethyl-substituted sulfonamide compound |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2234497C2 (ru) * | 1998-07-08 | 2004-08-20 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
AU6964096A (en) | 1995-09-15 | 1997-04-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoaryl oxazolidinone n-oxides |
US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
GB9918037D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
UY26942A1 (es) * | 2000-09-20 | 2002-04-26 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
US6720338B2 (en) | 2000-09-20 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
JP4336678B2 (ja) | 2003-09-04 | 2009-09-30 | 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ | 半導体装置 |
US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
WO2005049593A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US8614318B2 (en) * | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
WO2005099353A2 (en) | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Symed Labs Limited | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
EP1768967B1 (en) | 2004-07-20 | 2009-04-22 | Symed Labs Limited | Novel intermediates for linezolid and related compounds |
US7511013B2 (en) | 2004-09-29 | 2009-03-31 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
JP5132550B2 (ja) | 2005-05-12 | 2013-01-30 | アボット・ラボラトリーズ | アポトーシス促進剤 |
TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
US7514068B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
MX2009002422A (es) | 2006-09-05 | 2009-03-20 | Abbott Lab | Inhibidores bcl para tratar exceso de plaquetas. |
US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
US20080182845A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-07-31 | Abbott Laboratories | Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection |
KR101222412B1 (ko) | 2007-02-15 | 2013-01-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Taar1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린 |
WO2008124878A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Cryptopharma Pty Ltd | Non-steroidal compounds |
EP2148867B1 (en) | 2007-04-19 | 2014-09-10 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated morpholinyl compounds |
US7531685B2 (en) | 2007-06-01 | 2009-05-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxybutynin |
WO2009035598A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
US20090118238A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20090082471A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fingolimod |
US20090088416A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lapaquistat |
US20090137457A1 (en) | 2007-10-02 | 2009-05-28 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
WO2009051782A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
US20090105338A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabexate mesylate |
EP2217548A1 (en) | 2007-10-26 | 2010-08-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated darunavir |
KR101585848B1 (ko) | 2007-11-16 | 2016-01-15 | 애브비 인코포레이티드 | 관절염의 치료 방법 |
US20100160322A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
UA108193C2 (uk) * | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
EP3101019A1 (en) * | 2008-12-05 | 2016-12-07 | AbbVie Inc. | Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
MX2011007681A (es) * | 2009-01-19 | 2011-08-08 | Abbott Lab | Agentes inducidores de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes. |
CN109897038B (zh) * | 2009-05-26 | 2022-04-05 | 艾伯维爱尔兰无限公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂 |
US8546399B2 (en) * | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
-
2011
- 2011-05-09 TW TW100116213A patent/TWI520960B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-05-25 WO PCT/US2011/037849 patent/WO2011150016A1/en active Application Filing
- 2011-05-25 EP EP16161558.8A patent/EP3091017B1/en active Active
- 2011-05-25 CN CN201180025920.3A patent/CN102939009B/zh active Active
- 2011-05-25 ES ES16161558.8T patent/ES2666181T3/es active Active
- 2011-05-25 ES ES11787299.4T patent/ES2574855T3/es active Active
- 2011-05-25 SG SG2012081824A patent/SG185447A1/en unknown
- 2011-05-25 PT PT117872994T patent/PT2575463T/pt unknown
- 2011-05-25 US US13/115,376 patent/US9006247B2/en active Active
- 2011-05-25 SG SG10201700115RA patent/SG10201700115RA/en unknown
- 2011-05-25 PE PE2017000244A patent/PE20170465A1/es unknown
- 2011-05-25 EP EP11787299.4A patent/EP2575463B1/en active Active
- 2011-05-25 UA UAA201214905A patent/UA109278C2/ru unknown
- 2011-05-25 HU HUE11787299A patent/HUE029231T2/en unknown
- 2011-05-25 BR BR112012029733-3A patent/BR112012029733B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-05-25 DK DK11787299.4T patent/DK2575463T3/en active
- 2011-05-25 CA CA2798765A patent/CA2798765C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-25 CN CN201510086898.3A patent/CN104961771B/zh active Active
- 2011-05-25 SG SG10201700112VA patent/SG10201700112VA/en unknown
- 2011-05-25 JP JP2013512188A patent/JP5782508B2/ja active Active
- 2011-05-25 PL PL11787299.4T patent/PL2575463T3/pl unknown
- 2011-05-25 NZ NZ603284A patent/NZ603284A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-25 RS RS20160487A patent/RS54892B1/sr unknown
- 2011-05-25 SI SI201130872A patent/SI2575463T1/sl unknown
- 2011-05-25 KR KR1020127033740A patent/KR101800167B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-25 UY UY33408A patent/UY33408A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-25 MY MYPI2012700921A patent/MY165427A/en unknown
- 2011-05-25 RU RU2012156940/04A patent/RU2567857C2/ru active
- 2011-05-25 MX MX2012013704A patent/MX337104B/es active IP Right Grant
- 2011-05-25 EP EP17199100.3A patent/EP3312178A1/en not_active Withdrawn
- 2011-05-25 ME MEP-2016-126A patent/ME02452B/me unknown
- 2011-05-25 KR KR1020177018800A patent/KR101850679B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-25 CR CR20180222A patent/CR20180222A/es unknown
- 2011-05-25 AU AU2011258350A patent/AU2011258350B2/en not_active Ceased
- 2011-05-25 PE PE2012002219A patent/PE20130221A1/es active IP Right Grant
- 2011-05-26 AR ARP110101806 patent/AR081552A1/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-11-01 IL IL222831A patent/IL222831A/en active IP Right Grant
- 2012-11-20 ZA ZA2012/08727A patent/ZA201208727B/en unknown
- 2012-11-22 DO DO2012000298A patent/DOP2012000298A/es unknown
- 2012-11-23 CL CL2012003285A patent/CL2012003285A1/es unknown
- 2012-11-23 GT GT201200315A patent/GT201200315A/es unknown
- 2012-12-13 CO CO12226070A patent/CO6640275A2/es active IP Right Grant
- 2012-12-18 CR CR20120648A patent/CR20120648A/es unknown
- 2012-12-20 EC ECSP12012348 patent/ECSP12012348A/es unknown
-
2013
- 2013-08-27 HK HK13110018.2A patent/HK1182593A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-28 IL IL233832A patent/IL233832B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-03-11 US US14/645,378 patent/US9403822B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-04 DO DO2016000100A patent/DOP2016000100A/es unknown
- 2016-06-10 PH PH12016501126A patent/PH12016501126B1/en unknown
- 2016-06-15 CY CY20161100529T patent/CY1117655T1/el unknown
- 2016-06-21 HR HRP20160714TT patent/HRP20160714T1/hr unknown
- 2016-06-30 US US15/199,782 patent/US20170096424A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-08-09 DO DO2017000186A patent/DOP2017000186A/es unknown
-
2018
- 2018-06-13 PH PH12018501264A patent/PH12018501264A1/en unknown
- 2018-11-28 US US16/203,509 patent/US20190315737A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-10-24 US US16/663,285 patent/US20200277291A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2234497C2 (ru) * | 1998-07-08 | 2004-08-20 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2815486C2 (ru) * | 2018-10-29 | 2024-03-18 | Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Трифторметилзамещенный сульфонамид в качестве селективного ингибитора bcl-2 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2567857C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА, ИНГИБИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ АНТИАПОПТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ Bcl-2 | |
US9493431B2 (en) | Apoptosis-inducing agent for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases | |
TWI634118B (zh) | 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 | |
RU2539587C2 (ru) | Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний | |
CA2744708C (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases | |
CA2799280A1 (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |