ES2574855T3 - Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias - Google Patents

Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias Download PDF

Info

Publication number
ES2574855T3
ES2574855T3 ES11787299.4T ES11787299T ES2574855T3 ES 2574855 T3 ES2574855 T3 ES 2574855T3 ES 11787299 T ES11787299 T ES 11787299T ES 2574855 T3 ES2574855 T3 ES 2574855T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cancer
fused
replaced
substituted
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11787299.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhi-Fu Tao
Xilu Wang
Andrew J. Souers
Nathaniel D. Catron
Gerard Sullivan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45004346&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2574855(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2574855T3 publication Critical patent/ES2574855T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (11 [a):**Fórmula** o una sal terapéuticamente aceptable del mismo en donde A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o 10 NHR1, en donde R1 es alquilo C1-C10 sustituido con R10; D1 es H: E1 es H: Y1 es NO2; G1 es alquilo sustituido con OP(O)(OH)(OH); R10 es cicloalquilo C3-C10 que tiene uno o dos radicales CH2 no reemplazada o reemplazado por O; en donde el radical representado por R10 no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R50, O50, F, Cl, Br y I; y R50 es alquilo C1-C10.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cancer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a compuestos solubles en agua que inhiben la actividad de las protemas anti-apoptoticas Bcl-2, composiciones que contienen los compuestos, y tales compuestos para su uso en metodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan las protemas Bcl-2 anti-apoptoticas.
Antecedentes de la invencion
Las protemas Bcl-2 anti-apoptoticas se asocian con diversas enfermedades. Por consiguiente, existe una necesidad en las tecnicas terapeuticas de compuestos que inhiban la actividad de las protemas Bcl-2 antiapoptoticas.
La expresion en exceso de protemas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clmico, el progreso de la enfermedad, el pronostico global o una combinacion de los mismos en diversos tipos de canceres y trastornos del sistema inmunologico.
La implicacion de las protemas Bcl-2 en el cancer de vejiga, el cancer de cerebro, el cancer de mama, el cancer de medula osea, el cancer cervical, la leucemia linfocftica cronica, el cancer colorrectal, el cancer de esofago, el cancer hepatocelular, la leucemia linfoblastica, el linfoma folicular, los tumores malignos linfoides con origen en celulas T o celulas B, el melanoma, la leucemia mielogena, el mieloma, el cancer oral, el cancer de ovario, el cancer de pulmon de celulas no pequenas, el cancer de prostata, el cancer de pulmon de celulas pequenas, el cancer de bazo, y similares se describe en el documento PCT US 2004/36770 de propiedad comun, publicado como documento WO 2005/049593 y el documento PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/024636.
La implicacion de las protemas Bcl-2 en las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La implicacion de las protemas Bcl-2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de propiedad comun con el Num. de Serie 60/988479. La implicacion de las protemas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de medula osea se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de propiedad comun con el Num. de Serie 11/941.196.
Solubilidad influye en la absorcion oral de los productos farmaceuticos. Los farmacos con malas tasas de disolucion estan asociados con biodisponibilidad baja y variable, mayor potencial para los efectos de los alimentos, e incapacidad para administrar dosis altas para los estudios de toxicidad, y la dificultad en el desarrollo de formulaciones parenterales. Por lo tanto, el aumento de la solubilidad de los compuestos puede aliviar estos riesgos asociados con la baja solubilidad y, por otra parte, constituye una ventaja.
Compendio de la invencion
El alcance de la invencion y de las diversas realizaciones de la invencion se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
La realizacion principal de esta invencion, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables, que son utiles como inhibidores selectivos de uno o mas de un miembro de la familia de protemas anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la formula (Ilia)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen1
o una sal terapeuticamente aceptable de los mismos, en donde
A1 es C(A2);
A2 es H;
B1 es OR1, o NHR1, en donde R1 es alquilo C1-C10 sustituido con R10;
D1 es H;
E1 es H;
Y1 es NO2;
G1 es alquilo sustituido con OP(O)(OH)(OH);
R10 es cicloalquilo C3-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados con O seleccionado independientemente;
en donde el radical representado mediante R10 no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R50, OR50, F, Cl, Br, y I; y R50 es alquilo C1-C10.
Otra realizacion mas se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; dihidrogenofosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4- metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metilo; y dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo.
Otra realizacion se refiere a una composicion para el tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de la medula osea, cancer cervical, leucemia linfodtica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en celulas T o en celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfodtica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo, comprendiendo dicha composicion un excipiente y una cantidad terapeuticamente cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores.
Otra realizacion se refiere a cualquiera de los compuestos anteriores para su uso en un metodo de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfodtica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en celulas T o en celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfodtica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente, comprendiendo dicho metodo administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores.
Otra realizacion se refiere a cualquiera de los compuestos anteriores para su uso en un metodo de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfodtica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en celulas T o en celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfodtica cronica, mieloma, cancer de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente, comprendiendo dicho metodo la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Descripcion detallada de la invencion
El alcance de la invencion se define mas arriba y en las reivindicaciones adjuntas. Otro objeto que no esta abarcado por la invencion tambien se describe en la presente memoria.
Los radicales variables en la presente memoria estan representados por identificadores (letras mayusculas con supermdices numericos y/o alfabeticos) y se pueden incluir espedficamente.
Se pretende que se entienda que las valencias apropiadas se mantienen para todos los radicales y combinaciones de los mismos, que los radicales monovalentes que tienen mas de un atomo se dibujan de izquierda a derecha y se unen a traves de sus extremos izquierdos y que los radicales divalentes tambien se dibujan de izquierda a derecha.
Tambien se pretende que se entienda que una realizacion espedfica de un radical variable de la presente invencion puede ser el mismo o diferente, que otra realizacion espedfica que tiene el mismo identificador.
El termino "alquenilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El termino "alquilo Cx-Cy" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono que contiene de x a y atomos de carbono. El termino "alquenilo C3-C6" significa un grupo alquenilo que contiene 3-6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no estan limitados a, buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1- heptenilo, y 3-decenilo.
El termino "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 atomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El termino "alquileno Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que contiene de x a y atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no estan limitados a, -CH=CH- y-CH2CH=CH-.
El termino "alquilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. El termino "alquilo Cx-Cy" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo "alquilo C1-C6" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no estan limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n- heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El termino "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 atomos de carbono. El termino "alquileno Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo " alquileno C2-C6" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no estan limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CHa)CH2-.
El termino "alquinilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El termino "alquinilo Cx-Cy" significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y atomos de carbono. Por ejemplo "alquinilo C3-C6" significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 3 a 6 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no estan limitados a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2- pentinilo, y 1 -butinilo.
El termino "alquinileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un radical divalente derivado de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El termino "arilo" segun se utiliza en la presente memoria, significa fenilo.
El termino "radical dclico", segun se utiliza en la presente memoria, significa benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquino, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
espiroalquilo.
El termino "cidoalquileno" o cicloalquilo" o "cicloalcano" segun se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular hidrocarbonado monodclico o de tipo puente. El cicloalquilo monodclico es un sistema anular carbodclico que contiene de tres a diez atomos de carbono, cero heteroatomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de los sistemas anulares monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El anillo monodclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, que consisten cada uno en uno, dos, o tres atomos de carbono, que conectan cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos representativos de tales sistemas anulares cicloalqmlicos de tipo puente incluyen, pero no estan limitados a, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,2,1]octano, biciclo[3,2,2]nonano, biciclo[3,3,l]nonano, biciclo[4,2,1]nonano, triciclo[3,3,1,037]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o
noradamantano), y triciclo[3,3,1,137]decano (adamantano). El cicloalquilo monodclico y de tipo puente se puede anclar al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo sustituible contenido dentro del sistema anular.
El termino "cicloalquenileno", o "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" segun se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular hidrocarbonado monodclico o de tipo puente. El cicloalquenilo monodclico tiene de cuatro a diez atomos de carbono y cero heteroatomos. Los sistemas anulares de cuatro miembros tienen un enlace doble, los sistemas anulares de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, los sistemas anulares de siete u ocho tienen uno, dos, o tres dobles enlaces, y los sistemas anulares de nueve o diez miembros tienen uno, dos, tres, o cuatro dobles enlaces. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo monodclicos incluyen, pero no estan limitados a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El anillo de cicloalquenilo monodclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, que consisten cada uno en uno, dos, o tres atomos de carbono, que conectan cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo de tipo puente incluyen, pero no estan limitados a, biciclo[2,2,1]hept-2- eno, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monodclico y de tipo puente se puede anclar al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo sustituible contenido dentro de los sistemas anulares.
El termino "cicloalquino", o "cicloalquinilo", o "cicloalquinileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular hidrocarbonado monodclico o de tipo puente. El cicloalquinilo monodclico tiene ocho o mas atomos de carbono, cero heteroatomos, y uno o mas triples enlaces. El anillo de cicloalquinilo monodclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, que consisten cada uno en uno, dos, o tres atomos de carbono, que conectan cada uno dos atomos de carbono no adyacentes del sistema anular. El cicloalquinilo monodclico y de tipo puente se puede anclar al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo sustituible contenido dentro de los sistemas anulares.
El termino "heteroareno", o "heteroarilo", o "heteroarileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un anillo aromatico de cinco miembros o de seis miembros que tiene al menos un atomo de carbono y uno o mas de un atomo de nitrogeno, oxfgeno o azufre atomo seleccionados independientemente. Los heteroarenos de esta descripcion estan conectados a traves de atomos adyacentes cualesquiera en el anillo, siempre que se mantengan las valencias apropiadas. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no estan limitados a, furanilo (incluyendo, pero no limitado a, furan-2-ilo), imidazolilo (incluyendo, pero no limitado a,, 1H-imidazol-1-ilo), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo (p. ej. piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo (incluyendo, pero no limitado a, tien-2-ilo, tien-3-ilo), triazolilo, y triazinilo.
El termino "heterocicloalcano", o "heterocicloalquilo", o "heterocicloalquileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, y ocho miembros monodclico o de tipo puente que contiene al menos un heteroatomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S y cero dobles enlaces. El heterocicloalcano monodclico y de tipo puente estan conectados al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono sustituible o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenidos los anillos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre en los anillos heterodclicos se pueden oxidar opcionalmente y los atomos de nitrogeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los ejemplos representativos de los grupos heterocicloalcano incluyen, pero no estan limitados a, 8-azabiciclo[3,2,1]octano, 3-azabiciclo[3,2,2]nonano, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, oxetanilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidino, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, ditiolanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tritianilo, ytritianilo.
El termino "heterocicloalqueno", o "heterocicloalquenilo", o "heterocicloalquenileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, y ocho miembros monodclico o de tipo puente que contiene al menos un heteroatomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S y uno o mas dobles enlaces. El heterocicloalqueno monodclico y de tipo puente estan conectados al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono sustituible o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenidos los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
anillos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre en los anillos heterodclicos se pueden oxidar opcionalmente y los atomos de nitrogeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los ejemplos representativos de los grupos heterocicloalqueno incluyen, pero no estan limitados a, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo, y tiopiranilo.
El termino "fenileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un radical divalente formado mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno del fenilo.
El termino "espiroalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa alquileno, cuyos ambos extremos estan unidos al mismo atomo de carbono y se ilustra mediante espiroalquilo C2, espiroalquilo C3, espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, espiroalquilo Ca, espiroalquilo C7, espiroalquilo C8, espiroalquilo Cg y similares.
El termino "espiroheteroalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa espiroalquilo que tiene uno o dos radicales CH2 remplazados por O, C(O), CNOH, CN0CH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N.
El termino "espiroheteroalquenilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa espiroalquenilo tiene uno o dos radicales CH2 remplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N y tambien significa espiroalquenilo tiene uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O, C(O), cNoH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos radicales CH remplazados por N.
El termino, "espirociclo", segun se utiliza en la presente memoria, significa dos sustituyentes en el mismo atomo de carbono, que, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalqueno o heterocicloalqueno.
El termino "espiroalquilo C2-C5", segun se utiliza en la presente memoria, significa espiroalquilo C2, espiroalquilo C3, espiroalquilo C4, y espiroalquilo C5.
El termino "espiroalquilo C2", segun se utiliza en la presente memoria, significa et-1,2-ileno, cuyos ambos extremos remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "espiroalquilo C3", segun se utiliza en la presente memoria, significa prop-1,3-ileno, cuyos ambos extremos remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "espiroalquilo C4", segun se utiliza en la presente memoria, significa but-1,4-ileno, cuyos ambos extremos remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "espiroalquilo C5", segun se utiliza en la presente memoria, significa pent-1,5-ileno, cuyos ambos extremos remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "espiroalquilo Ca", segun se utiliza en la presente memoria, significa hex-1,6-ileno, cuyos ambos extremos remplazan atomos de hidrogeno del mismo radical CH2.
El termino "grupo protector de NH", segun se utiliza en la presente memoria, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2- furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5- clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El termino "grupo protector de C(O)OH", segun se utiliza en la presente memoria, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para- bromobenzoilmetilo, para-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2- (trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
butilmetoxifenilsililo.
El termino "grupo protector de OH o SH", segun se utiliza en la presente memoria, significa benciloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1- adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8- quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 3- metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2- metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1 -etoxietilo, metanosulfonilo, para- toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos
En los presentes compuestos pueden existir isomeros geometricos. Los compuestos de esta descripcion puede contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrogeno en la configuracion E o Z, donde el termino "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrogeno y el termino "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrogeno de acuerdo con lo determinado por las Reglas de Prioridad de Cahn-Ingold- Prelog. Los compuestos de esta descripcion tambien pueden existir como una mezcla de isomeros "Z" y "E". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo son designados por tener configuracion cis o trans. Ademas, la descripcion contempla los diversos isomeros y mezclas de los mismos como resultado de la eliminacion de los sustituyentes alrededor de un sistema anular de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un anillo sencillo dentro de un sistema anular de adamantano se designan por ser de configuracion relativa Z o E. Para los ejemplos, veanse C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 y E. L. Eliel y S. H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de esta descripcion contienen atomos de carbono sustituidos asimetricamente en la configuracion R o S, en los que los terminos "R" y "S" son los definidos por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen atomos de carbono asimetricamente sustituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S son racemicos en los atomos de carbono. A los atomos con un exceso de una configuracion sobre la otra se les asigna la configuracion presente en la cantidad mas alta, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, mas preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aun mas preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente 99%. En consecuencia, esta descripcion incluye mezclas racemicas, estereoisomeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisomeros relativos y absolutos.
Los compuestos de esta descripcion que contienen radicales NH, C(O)OH, OH o SH pueden tener anclados a los mismos radicales formadores de profarmacos. Los radicales formadores de profarmacos se eliminan mediante procedimientos metabolicos y liberan los compuestos que tienen el hidroxilo, amino o acido carboxflico liberados in vivo. Los profarmacos son utiles para el ajuste de propiedades farmacocineticas de los compuestos tales como la solubilidad y/o el caracter hidrofobo, la absorcion en el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad, la penetracion en el tejido, y velocidad de eliminacion.
Compuestos enriquecidos con isotopos o marcados
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma marcada isotopicamente o enriquecida que contiene uno o mas atomos que tienen una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico encontrado mas abundantemente en la naturaleza. Los isotopos pueden ser isotopos radiactivos o no radiactivos. Los isotopos de atomos tales como hidrogeno, carbono fosforo, azufre, fluor, cloro, y yodo incluyen, pero no se limitan a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, y 125I. Los compuestos que contienen otros isotopos de estos
y/u otros atomos estan dentro del alcance de esta invencion.
En otra realizacion, los compuestos marcados con isotopos contienen isotopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isotopos de la presente invencion se pueden preparar por medio de metodos generales bien conocidos por los expertos que tienen un conocimiento practico normal de la tecnica. Tales compuestos marcados con isotopos se pueden preparar convenientemente mediante la realizacion de los procedimientos descritos en los Ejemplos descritos en la presente memoria y los Esquemas sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente asequible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isotopos para el intercambio de un atomo normal por su isotopo, por ejemplo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
se puede cambiar hidrogeno por deuterio por medio de la action de un acido tal como D2SO4/D2O. Ademas de lo anterior, los procedimientos e intermedios relevantes son descritos, por ejemplo, por Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); las publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; las Patentes de los Estados Unidos Num. 7538189; 7534814; 7531685;7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y las Publicaciones de las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos Num. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840;20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y
20090082471.
Los compuestos marcados con isotopos de la invention pueden ser utilizados como patrones para determinar la eficacia de los inhibidores de Bcl-2 en analisis de union. Los compuestos que contienen isotopos se han utilizado en la investigation farmaceutica para investigar el destino metabolico in vivo de los compuestos mediante la evaluation del mecanismo de accion y ruta metabolica del compuesto parental marcado no isotopicamente (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64,3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabolicos son importantes en el diseno de farmacos terapeuticos seguros, eficaces, ya sea debido al compuesto activo in vivo administrado al paciente ya sea porque los metabolitos producidos a partir del compuesto parental llegan a ser toxicos o carcinogenicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pags. 2-36, Academic Press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut, 36 (10): 927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Ademas, los farmacos que contienen isotopos no radiactivos, tales como los farmacos deuterados denominados "farmacos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. El aumento de la cantidad de un isotopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% en moles. El remplazo de hasta aproximadamente 15% del atomo normal por un isotopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un periodo de dias a semanas en mamiferos, incluyendo roedores y perros, con efectos adversos mmimos observados (Czajka D M y J Finkel A, Ann. N.Y. Acad. Sci. 196084: 770; Thomson J M, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Phisiol. 1961201: 357). Se encontro que el remplazo agudo de tanto como 15%-23% en los fluidos humanos por deuterio no causaba toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pags.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El marcaje con isotopos estables de un farmaco puede alterar sus propiedades fisicoqmmicas tales como el pKa y la solubilidad en lipidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinamica de la molecula de farmaco si la sustitucion isotopica afecta a una region implicada en una interaction ligando-receptor. Mientras que algunas de las propiedades fisicas de una molecula marcada con isotopo estable son diferentes de las de la no marcada, las propiedades qmmicas y biologicas son las mismas, con una importante exception: debido a la mayor masa del isotopo pesado, cualquier enlace que implique al isotopo pesado y otro atomo sera mas fuerte que el mismo enlace entre el isotopo ligero y ese atomo. Por consiguiente, la incorporation de un isotopo a un sitio de metabolismo o transformation enzimatica ralentizara dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinetico o la eficacia con respecto al compuesto no isotopico.
El alcance de la invencion se define anteriormente y en las reivindicaciones adjuntas. Tambien se describen en la presente memoria compuestos o sales terapeuticamente aceptables, que son utiles como inhibidores selectivos de uno o de mas de un miembro de la familia de protemas anti-apoptoticas, los compuestos que tienen la Formula (I), (II) o (III).
imagen2
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen3
en donde
A1 es No C(A2);
A2 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2,
NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CHs)R1, N(CHs)SO2N(CHs)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
B1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R\ SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2,
NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1,
C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
D1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2,
NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1,
C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
E1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R\ SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2,
NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1,
C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1,-N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; y
Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R1,
G1 es R1B, OR1B, o NHR1B;
en donde el R , o un sustituyente en R , esta sustituido o sustituido adicionalmente con S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), o OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5;
R1A es alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, o alquinilo C3-C6;
R2 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano;
3 3A 3A
R es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano o heterocicloalcano;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales esta independientemente no sustituido, no sustituido adicionalmente, sustituido o sustituido adicionalmente con uno o dos o tres sustituyentes R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7 N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7,
SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
r6A y r6b son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al que estan anclados, R6C;
R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un radical CH2 no remplazado o remplazado por O, C(o), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH;
R7 es R8, R9, R10oR11;
Q Q A Q A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R10 ; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN,
NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R12 es R13, R14, R15oR16;
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
14 1 1 14A
R es heteroarilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no esta
1 15a 15A
fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R18, R19, R20oR21;
A Q 4 Q A A Q A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R20 ; R20a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN,
NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R22 es R23, R24 o R25;
23 23A 23A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R25 ; R25a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde R30 esta sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 o N(R32)R37;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R31 y r31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo C2-C5; R32 es R33, C(O)R33, o C(O)OR33;
R33 es R34 o R35;
R34 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno, o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
34A. d34A
R es cicloalcano,
R35 es alquilo que no esta sustituido o esta sustituido con R36;
R36 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno,
heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano
}38A. d38A
41
N(R41)2,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales esta sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR4 NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 o SO2R41;
R38 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R3 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
39 1 1 39A
R es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C8, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R40A; R4oa cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
R es cicloalcano,
R39A es cicloalcano,
heterocicloalc
R41 es R42, R
ueno;
3 44
R44 o R
45
R42 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R42A;
R es cicloalcano,
R43A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R43 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R43A; cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44 es cicloalquilo C3-C9 o cicloalquenilo C4-C7, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R44 ; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos
sustituyentes R46, OR46, NHR4
N(R46)2
C(O)NH2, C(O)NHR4
C(O)N(R46)2,
OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2,
CF3, CF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R46 es R47, R48 o R49;
■>47A. d47A
R es cicloalcano,
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
R49 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta
fusionado con benceno heterocicloalqueno;
heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
en donde los radicales representados por R
p14 p14A p15 d15A d18 d18A d19 Dl9A d2i
p15A p18 r18A r19 rI9A r
2A n3 i-)3A n4 i-)4A n6 06C 08
r2A, r
20A
-,36 0 36 a
juntos, R34, R34A, y R49 estan independientemente
p36 p36A p38 p3
R
no
39 039a
R R
sustituidos
,R
R23 D23A D24 D24A D25 D'
, R , R , R , R , R
p40 R40a R42 R42a R43 R43a R'
R
23
R4
->'23A
R4
24
R6, R6 ,24A
R8
25A
44,
", R9 R30, R R44a, R'
r9A,
30A
47,
NH2, NHR
50
CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR , NH2, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50 C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O) seleccionados independientemente;
N(R50)2, SO2NH2, CN, N3
^10 p10A p13 p13A
R31 y r31A tomados
p47A p48 p48A p49
sustituidos o sustituidos
S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, 50 SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I
no sustituidos adicionalmente,
50 50
adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, SR
50
SO2NHR5 NO2, CF3,
CF2CF3,
R50 es R51, R52.
51
R53 o R54;
heteroareno o R
51B. d51B
R es cicloalcano,
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R52 es heteroarilo;
R53 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R53B;
en donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55 S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55,
NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O),
C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R55, es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56;
F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
en donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo no estan sustituidos o estan sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N.
En una realizacion de Formula (I), (II), o 1
A1 es C(A2); A2 es H;
1
B1 es OR1,
D1 es H;
E1 es H;
Y1 es NO2;
G1 es R1B, en donde el R
R1 y R1B son cada uno independientemente R
o NHR
OR1B, o NHR1B;
1B o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH);
R5 es alquilo, que independientemente no esta sustituido o esta sustituido adicionalmente con R7'
R7 es R1
R10 es cicloalquilo C3-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente;
R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, teniendo cada uno uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N;
en donde R30 esta sustituido con CH2R37;
R37 es R40, cada uno de los cuales esta sustituido con R41;
R40 es cicloalquenilo C4-C8;
R41 es R42;
R42 es fenilo;
en donde los radicales representados por R10, R40, y R42 estan independientemente no sustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o sustituyentes R50, OR50, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R50, es R54; y R54 es alquilo.
sustituidos, no cuatro o cinco
En otra realizacion de Formula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); y A2 es H. En otra realizacion de Formula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, o NHR1. En otra realizacion de Formula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; y D1 es H. En otra realizacion de Formula (I), (II) o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realizacion de Formula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1is OR1, o NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2.
En una realizacion de Formula (I), (II), o (III); G1 es R1B, OR1B, o NHR1B. En otra realizacion de Formula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR1B, o NHR1B.
En una realizacion de Formula (I), (II), o (III); G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; en donde el R1B, o un sustituyente en R1B esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH). En otra realizacion de Formula (I), (II), o (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; en donde el R1b, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH).
Otra realizacion mas se refiere a compuestos que tienen la Formula (I), (II) o (III) que son dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; dihidrogenofosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-[(trans-4- metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metilo; dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(14-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; dihidrogenofosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropilo;
dihidrogenofosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoxi)metil]ciclohexilo; y sales terapeuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos.
Una realizacion de esta descripcion, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables, que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
son utiles como inhibidores selectivos de uno o mas de un miembro de la familia de protemas anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (I)
imagen4
en donde
A1 es No C(A2);
A2 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)R1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(RV NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CHs)R1, N(CHs)SO2N(CHs)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
D1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1 C(O)R1, C(O)R1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR\ NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH o C(O)OR1A;
E1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1 C(O)R1 C(O)R1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1,_N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; y
Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17;
G1 es R1B, OR1B, o NHR1B;
en donde el R , o un sustituyente en R , esta sustituido o sustituido adicionalmente con S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R51C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH),
OP(O)(OH)(OH), o OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5;
R1A es alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, o alquinilo C3-C6;
2 2A 2A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano o heterocicloalcano;
3 3A 3A
R es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano o heterocicloalcano;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales esta independientemente no sustituido, no sustituido adicionalmente, sustituido o sustituido adicionalmente con uno o dos o tres sustituyentes R , NC(R )(R ), R , OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7 N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR1,
SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
r6A y r6b son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al que estan anclados, R6C;
R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un radical CH2 no remplazado o remplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH;
R7 es R8, R9, R10oR11;
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R10 ; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o
tres sustituyentes R NH2, CF3, CF2CF3, F,
OR12, NHR1
N(R12)2
C(O)NH2, C(O)NHR1
C(O)N(R12)2,
OH, (O), C(O)OH, N3, CN,
R12 es R13, R14,
R15o R16
Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R13 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
14 1 1 14A
R es heteroarilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R
R14A R15 es
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno
fusionado o esta fusionado con benceno heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R, R19, R20oR21;
heteroareno o R
cada
R15A es
uno de los cuales no esta cicloalcano, cicloalqueno,
18A. d18A
R es cicloalcano,
R19A es cicloalcano,
R18 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
19 1 1 19A
R es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados^ por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta
fusionado con benceno, heterocicloalqueno;
R
heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
21
es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o 22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R22 es R23, R24 o R25;
tres sustituyentes R2 NH2, CF3, CF2CF3, F,
R23 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R25 ; R25a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
donde R30 esta sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37,
23A 23A
R23A es cicloalcano,
R24A; R24A es
NHR37 o N(R32)R37;
en
S(O)R37, SO2R37
r31 y r31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo C2-C5;
R32 es R33, C(O)R33, o C(O)OR33;
R33 es R34 o R35;
R34 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno, o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R35 es alquilo que no esta sustituido o esta sustituido con R36;
R36 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, cicjoalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
o R40, cada uno de los cuales esta
41 41 41 41
R37 es R38, R39
heteroareno o R
sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR'
NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 o SO2R
00 ' ' ' ’ 1 00 a ”31A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R D cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
36A 36A
R36A es cicloalcano,
41
41
N(R41)2,
R es cicloalcano,
39 39A
R es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R
R39A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C8, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
fusionado con benceno, heteroareno o R ; R cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
heterocicloalqueno;
R41 es R42, R1s, R44 o R45;
R42 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R42A;
R42A es cicloalcano,
R43A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R43 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R43A; cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44 es cicloalquilo C3-C9 o cicloalquenilo C4-C7, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R44 ; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos sustituyentes R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R46 es R47, R48 o R49;
R47 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
R49 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R49 ; R49a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde los radicales representados por R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10,
R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19a, R20, R20A, R23, R23A R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 y R31A tomados
36 36A
p10A p13 p13A
38 38A 39
40 40A 42 42A 43 43A
R38, R38A, R39, R39A, R40, R40A, R42, R42A, R43, R43A, R44, R
44A
R
47
47A 48 48A 49
juntos, R34, R34A,
y R49 estan independientemente no sustituidos, no sustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2 NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I
seleccionados independientemente;
R50 es R51, R52,
R53 o R54;
R51 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R51B;
R51B es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R52 es heteroarilo;
R53 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R53B;
en donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55,
NHC(O)R55, NHSO2R55
NHC(O)OR55', SO2NH2/SO2NHR55, SO2N(R55)2, NhC(O)NH2, NHC(O)NHR55 OH, (O),
C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R55, es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56;
en donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo no estan sustituidos o estan sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N.
En una realizacion de Formula (I);
A1 es C(A2);
A2 es H;
D1 es H;
E1 es H;
Y1 es NO2;
G1 es R1BOR1B, o NHR1B;
en donde el R1B o un sustituyente en R1B esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH);
R1 y R1B son cada uno independientemente R5'
R5 es alquilo, que independientemente no esta sustituido o esta sustituido adicionalmente con R7; R es R ;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
R10 es cicloalquilo C3-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente;
R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, teniendo cada uno uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N;
en donde R30 esta sustituido con CH2R37;
R37 es R40, cada uno de los cuales esta sustituido con R41;
R40 es cicloalquenilo C4-C8;
R41 es R42;
R42 es fenilo;
en donde los radicales representados por R10, R40, y R42 estan independientemente no sustituidos, no sustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco
50 50
sustituyentes R , OR , F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R50, es R54; y
R54 es alquilo.
12 2 12 2 En otra realizacion de Formula (I); A es C(A ); y A es H. En otra realizacion de Formula (I); A es C(A ); A es H; y 1 1 2 2 1 1 D es H. En otra realizacion de Formula (I); A es C(A ); A es H; D es H; y E es H. En otra realizacion de Formula
(I); A1 es C(A2); A2 es H; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2.
En una realizacion de Formula (I); G1 es R1B, OR1B, o NHR1B En otra realizacion de Formula (I); A1 es C(A2); A2 es H; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR1B, o NHR1B
11B1B 1B 1B 1B
En una realizacion de Formula (I); G es R , OR , o NHR ; en donde el R , o un sustituyente en R , esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH). En otra realizacion de Formula (I); A1 es C(A2); A2 es H; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR, o nHr1B; en donde el R1B, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH).
Otra realizacion mas se refiere a compuestos que tienen la Formula (I) que son
dihidrogenofosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropilo;
dihidrogenofosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoxi)metil]ciclohexilo; y sales terapeuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos.
Una realizacion de esta descripcion, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables, que son utiles como inhibidores selectivos de uno o mas de un miembro de la familia de protemas anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (II)
imagen5
en donde
A1 es No C(A2);
A2 es H, R1, OR', SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
B1 es H, R1, OR', SR1, S(O)R, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H,
CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH o C(O)OR
1A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
D1 es H, R1, OR', SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CHa)R1, N(CHa)SO2N(CHa)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH o C(O)OR1A;
E1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1,-N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H,
CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; y
Y1 es H, CN. NH2, NHR17,
G1 es R1B, OR1
NO2 C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR1', C(O)R ,
17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17
17
17
C(O)OR17, SR17,
o NHR
1B
en donde el R1B, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), o OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5;
R1A es alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, o alquinilo C3-C6;
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano o heterocicloalcano;
3 3A 3A
R es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano o heterocicloalcano;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales esta independientemente no sustituido, no sustituido adicionalmente, sustituido o sustituido adicionalmente con uno o dos o tres sustituyentes R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7 N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7,
SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
r6A y r6b son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al que estan anclados, R6C;
R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un radical CH2 no remplazado o remplazado por O, C(o), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH;
R7 es R8, R9, R10 o R11;
Q Q A Q A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos
radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R10 ; R10a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R12 es R13, R14, R15oR16;
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
14 1 1 14A
R es heteroarilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no esta
1 15a 15A
fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R18, R19, R20oR21;
A Q 4 Q A A Q A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es alquilo, alquemlo o alquinilo cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o
;, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR2 Cl, Bro I seleccionados independientemente;
C(O)N(R22)2,
OH, (O), C(O)OH, N3, CN,
23
R24A;
R24A es
tres sustituyentes R2 NH2, CF3, CF2CF3, F,
R22 es R23, R24 o R25;
R23 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno en donde R30 esta sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37 S(O)R37, SO2R37, NHR37 o N(R32)R37;
r31 y r31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo C2-C5:
R32 es R33, C(O)R33, o C(O)OR33;
R33 es R34 o R35;
OR37, SR37,
R34 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno, o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
34A 34A
R34A es cicloalcano,
R35 es alquilo que no esta sustituido o esta sustituido con R36;
R36 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno,
heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano
41
41
N(R41)2,
-,38a. d38A
->39A.
R38A es cicloalcano,
R39A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales esta sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR4 NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 o SO2R41;
R38 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R3 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R3 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C8, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalqueno;
43 44 45
heterocicloalcano o
R41 es R43, R4
R44 o R4
R42 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R42A;
R42A es cicloalcano,
R43A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R43 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R43A; cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44 es cicloalquilo C3-C9 o cicloalquenilo C4-C7, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R44 ; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos
sustituyentes R46, OR46, NHR4
N(R46)2
C(O)NH2, C(O)NHR4
C(O)N(R46)2,
OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2,
CF3, CF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R46 es R47, R48 o R49;
47A 47A
R47A es cicloalcano,
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
R49 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
fusionado con benceno, heteroareno o R49 ; R49 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
heterocicloalqueno;
en donde los radicales representados por R2, R2A, R3, R
p14 p14A p15 d15A d18 d18A d19 Dl9A d20 d20A d23
4 4A
^15A ^18 ^18A ^ 19 ^ I9A ^20 ^20A ^23 j*^,
R4, R
,3a 036a 038 03’8a
39 a o40 o40a
p3a ^36a p38 p38A p39 p39A ^40
p6 p6C p8 f^8A A r2^r24A p25 p25A p30
p42 r42a r43 r43A r44 r44A
R9, R9A,
r31
R4
r , r10A, r13, r13A,
r31 y r31A tomados
p47A p48 p48A p49
juntos, R34, R34A,
y R49 estan independientemente no sustituidos, no sustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50,
-,50
NH2, NHR
50
C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, C(O)H,
CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR5 C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50,
C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50 SO2NH2, SO2NHR50
SO2N(R50)2;
R50 es R51, R52.
R53 o R54;
R51B es cicloalcano,
R51 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R51B; cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R52 es heteroarilo;
R53 es cicloalquilo C3-Ca o cicloalquenilo C4-Ca, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R53B;
en donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O),
C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56;
en donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo no estan sustituidos o estan sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-Ca, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N.
En una realizacion de Formula (II);
A1 es C(A2);
A2 es H;
B1 es OR1, o NHR1;
D1 es H;
E1 es H;
Y1 es NO2;
G1 es R1b, OR1b, o NHR1b;
en donde el R1b, o un sustituyente en R1b, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH);
R1 y R1b son cada uno independientemente R5;
R5 es alquilo, que independientemente no esta sustituido o esta sustituido adicionalmente con R7;
R es R ;
R10 es cicloalquilo C3-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente;
R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, teniendo cada uno uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N;
en donde R30 esta sustituido con CH2R37;
R37 es R40, cada uno de los cuales esta sustituido con R41;
R40 es cicloalquenilo C4-C8;
R41 es R42;
R42 es fenilo;
en donde los radicales representados por R10, R40, y R42 estan independientemente no sustituidos, no sustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R50 es R54; y R54 es alquilo.
-,40
42
1 2 2 1 2 2 En otra realizacion de Formula (II); A es C(A ); y A es H. En otra realizacion de Formula (II); A es C(A ); A es H; y
B1 es OR', o NHR1. En otra realizacion de Formula (II); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR', o NhR1; y D1 es H. En otra
realizacion de Formula (II); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR', o NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realizacion de
Formula (II); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR', o NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2.
En una realizacion de Formula (II); G1 es R1b, OR1b, o NHR1b. En otra realizacion de Formula (II); A1 es C(A2); A2 es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
H; B1 es OR', o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR1
o NHR1B.
En una realizacion de Formula (II); G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; en donde el R1B, o un sustituyente en R1B, esta
sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH). En otra realizacion de Formula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; en donde el R18, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH).
Una realizacion de esta description, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables, que son utiles como inhibidores selectivos de uno o mas de un miembro de la familia de protemas anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (III)
imagen6
en donde A1 es No C(A2);
A2 es H, R1, OR', SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CHs)R1, N(CHs)SO2N(CHs)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCHs), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
B1 es H, R1, OR', SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
D1 es H, R1, OR', SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
E1 es H, R1, OR', SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1,-N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1a; y
Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2,NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17;
G1 es R1B, OR1B, o NHR1B;
en donde el R1B, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), o OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5;
R1A es alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, o alquinilo C3-C6;
R2 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano;
3 3A 3A
R es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano o heterocicloalcano;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales esta independientemente no sustituido, no sustituido adicionalmente, sustituido o sustituido adicionalmente con uno o dos o tres sustituyentes R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
SR7, S(O)R7. SO2NHR7
R6A y R'
R6C es aziridin-1
SO2R', NHR', N(R')2, C(O)R', C(O)NH2, C(O)NHR', NHC(O)R', NHSO2R', NHC(O)OR', SO2NH2, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CHa)NHC(O)CH(CHa)NH2,
NhC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), Na, CN, NH2, CFa, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con OH, (O), Na, CN, CFa, CF.2CFa^F, Cl, Br, I, NH2, NH(CHa) o N(CHa)2;
son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al que estan anclados, R6C;
ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un radical CH2 no remplazado o remplazado porO, C(O), CNOH, CNOCHa, S, S(O), SO2 o NH;
R7 es R8, R9, R10oR11;
Q Q A Q A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCHa, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres
sustituyentes R, OR12, NHR1
N(R12)2
C(O)NH2, C(O)NHR1
C(O)N(R12)2,
OH, (O), C(O)OH, Na, CN, NH2, CFa,
CF2CFa, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R12 es R1a, R14 R1a es
R15o R16:
fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es cicloalcano,
heteroareno o R14A; R14A
R es cicloalcano, cicloalqueno, esta fusionado con benceno, heterocicloalqueno;
heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no esta fusionado o
15A 15A 1
heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
R16 es al R17 es R R18 es
quilo, alquenilo o alquinilo;
18 R19, R20oR21
R es cicloalcano,
319A. d19A
R es cicloalcano,
fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R1 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCHa, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, Na, CN, NH2, CFa, CF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R22 es R2a, R24 o R25;
R2a es
con benceno, heteroareno o R2
fenilo que no esta fusionado o esta fusionado cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R24A;
R2aA es cicloalcano,
R24A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCHa, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
Ra0 es cicloalquilo o cicloalquenilo, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O
seleccionados independientemente, remplazados o remplazados por N,
heteroareno o Ra0A; Ra0A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, en donde Ra0 esta sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(Ra1)(Ra7), C(Ra1)(Ra1A)(Ra7), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)Ra SO2R37, NHR37 o N(Ra2)Ra7;
R y R son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo C2-C5;
Ra2 es Raa, C(O)Raa, o C(O)ORaa;
Raa es Ra4 o Ra5;
C(O), CNOH, CNOCHa, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno,
con benceno, heteroareno, o R
Ra4 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
Ra5 es alquilo que no esta sustituido o esta sustituido con Ra6;
Ra6 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o Ra
a4A a4A
Ra4A es cicloalcano,
Ra6A es cicloalcano,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R37 es R38.
R3
R
40
cada uno de los cuales esta sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR' S(O)R41 o SO2R41; no esta fusionado o
NHR'
41
N(R41)2,
■,38A d31A
R es cicloalcano,
-,39a i->39A
R es cicloalcano,
NHC(O)OR41, SR4
R38 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R3 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R3 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R40 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C8, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R41 es R42, R43, R44 o R45
R42 es
■,42A. d42A
R es cicloalcano,
■,43A d43A
R es cicloalcano,
fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R43 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R4 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R44 es cicloalquilo C3-C9 o cicloalquenilo C4-C7, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R44A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido sustituyentes R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3;
CF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R46 es R47, R48 o R49;
R47 es
con uno o dos
CN, NH2, CF3,
R es cicloalcano,
fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
R49 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde los radicales representados por R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A. R10, R10A, R13, R13A, R14,
R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20a, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 y R31A tomados juntos,
p34 p34A p36 p36A p38 p38A p39 p39A p40 p40A p42 p42A p43 p43A p44 p44A p47 p47A p48 p48A p49 p49A
estan independientemente no sustituidos, no sustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con
50
50
50
50
50
uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente; R50 es R51, R52, R53oR54;
R51 es
fenilo
51B.
R51B es cicloalcano,
que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R52 es heteroarilo;
R53 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R53B; en donde R5
R54 es alquilo
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55,
NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56;
en donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo no estan sustituidos o estan sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N.
41
En una realizacion de Formula (III);
A1 es C(A2);
A2 es H;
B1 es OR1, o NHR1;
D1 es H;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E1 es H;
Y1 es NO2;
G1 es R1B, OR1b, o NHR1
o un sustituyente en R
en donde el R
R1 y R1B son cada uno independientemente R
esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH);
R5 es alquilo, que independientemente no esta sustituido o esta sustituido adicionalmente con R7'
R7 es R1
R10 es cicloalquilo C3-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente;
R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, teniendo cada uno uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N;
en donde R30 esta sustituido con CH2R37;
R37 es R40, cada uno de los cuales esta sustituido con R41;
R es cicloalquenilo C4-C8;
R41 es R42;
R42 es fenilo;
en donde los radicales representados por R10, R40, y R42 estan independientemente no sustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o
40
42
sustituyentes R50, OR50, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
50
sustituidos, no cuatro o cinco
R50 es R54; y
R54 es alquilo
12 2 12 2 En otra realizacion de Formula (III); A es C(A ); y A es H. En otra realizacion de Formula (III); A es C(A ); A es H;
y B1 es OR1, o NHR1. En otra realizacion de Formula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; y D1 es H. En
otra realizacion de Formula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realizacion de
Formula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2.
En una realizacion de Formula (III); G1 es R1B, OR1B, o NHR1B. En otra realizacion de Formula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR1B, o NHR1B.
En una realizacion de Formula (III); G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; en donde el R1B, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH). En otra realizacion de Formula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; en donde el R1B, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH).
Otra realizacion mas se refiere a compuestos que tienen la Formula (III) que son
dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; dihidrogenofosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4- metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metilo; dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; y sales terapeuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos.
Una realizacion de esta descripcion, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapeuticamente aceptables, que son utiles como inhibidores selectivos de uno o mas de un miembro de la familia de protemas anti-apoptoticas, teniendo los compuestos la Formula (Ia), (IIa), o (IIIa)
5
10
en donde
imagen7
A1 es No C(A2);
A2 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R7, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
B1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R7, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CHa)R1, N(CHa)SO2N(CHa)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H
1A.
CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2oC(O)OR'
D1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R7, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
E1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R, SO2R7, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH o C(O)OR1A; y
Y1 es H, CN, NO2 C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17;
G1 es R1B, OR1
o NHR
1B
en donde el R1B, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), o OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH);
R1 y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5;
R1A es alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, o alquinilo C3-C6;
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano o heterocicloalcano;
3 3A 3A
R es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano o heterocicloalcano;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales esta independientemente no sustituido, no sustituido adicionalmente, sustituido o sustituido adicionalmente con uno o dos o tres sustituyentes R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7,
SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;
r6A y r6b son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al que estan anclados, R6C;
R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un radical CH2 no remplazado o remplazado por O, C(o), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH;
R7 es R8, R9, R10 o R11;
Q Q A Q A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R9 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos
radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R10 ; R10a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
heterocicloalqueno;
R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R12 es R13, R14, R15oR16;
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
14 1 1 14A
R es heteroarilo, cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no esta
1 15a 15A
fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno,
heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
R17 es R, R19, R20oR21;
A Q 4 Q A A Q A
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R19A es cicloalcano,
cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es heteroarilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R1 cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C4-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R20 ; R20a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o
heterocicloalqueno;
R21
es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o ',22 OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22 Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R22 es R23, R24 o R25;
tres sustituyentes R2 NH2, CF3, CF2CF3, F,
C(O)N(R22)2,
OH, (O), C(O)OH, N3, CN,
R23 es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24 es heteroareno que no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R25 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta fusionado con benceno, heteroareno o R25 ; R25a es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
en donde los radicales representados por R
p14 p14A p15 p15A p18 p18A p19 pl9A p2'
23A 23A
R23A es cicloalcano,
R24A; R24A es
R2A, R3, R 20A 23
R4
23A
R23A, R
4A r-,6 r-,6C r-,8
, R6, R , R24A, R25, R
R8
25A
A f^9 p^9A ^10 p10A ^13 j^13A
estan independientemente no
sustituidos, no sustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro
o
NHR
cinco
50
sustituyentes
R50, OR
C(O)NH2
N(R50)2, C(O)NR55SO2R50,
C(N)N(R50)2, OH independientemente
50
SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2,
50
50
50
50
50
50
C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3
(O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
C(O)NHOH, C(O)H, OCF3, OCF2CF3,
C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, F, Cl, Br o I seleccionados
R50 es R51, R52,
51
R53 o R54;
heteroareno o R
51B. d51B
R es cicloalcano,
R es fenilo que no esta fusionado o esta fusionado con benceno cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R52 es heteroarilo;
R53 es cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N, y cada uno de los cuales no esta fusionado o esta
53B.
fusionado con benceno, heteroareno o R en donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R55 OR55, SR55 S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Bro I seleccionados independientemente;
R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56;
en donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo no estan sustituidos o estan sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C4-C6, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N.
En una realizacion de Formula (la), (IIa), o (IIIa);
A1 es C(A2);
A2 es H;
B1 es OR1, o NHR1;
D1 es H;
E1 es H;
Y1 es NO2;
G1 es R1B, OR1B, o NHR1B;
en donde el R1B, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH);
R1 y R1B son cada uno independientemente R5;
R5 es alquilo, que independientemente no esta sustituido o esta sustituido adicionalmente con R7;
R es R ;
R10 es cicloalquilo C3-C10, teniendo cada uno uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O seleccionados independientemente;
en donde los radicales representados por R10 estan independientemente no sustituidos, no sustituidos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente R50, OR50, F, Cl, Br o I;
R50 es R54; y R54 es alquilo.
En otra realizacion de Formula (la), (IIa), o (Mia); A1 es C(A2); y A2 es H. En otra realizacion de Formula (la) (IIa), o (Mia); A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, o NHR1. En otra realizacion de Formula (la) (iia), o (ilia); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NhR1; y D1 es H. En otra realizacion de Formula (la), (iia), o (ilia); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realizacion de Formula (la), (iia), o (ilia); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1;
D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2.
En una realizacion de Formula (la), (iia), o (ilia): G es R , OR , o NHR . En otra realizacion de Formula (la), (iia), o (ilia); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR1B, o NHR1B.
1 1B 1B 1B 1B
En una realizacion de Formula (ia), (iia), o (iiia); G es R , OR , o NHR ; en donde el R , o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH). En otra realizacion de Formula (la), (iia), o (ilia); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es NO2; y G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; en donde el R1B, o un sustituyente en R1B, esta sustituido o sustituido adicionalmente con OP(O)(OH)(OH).
Otra realizacion mas se refiere a compuestos que tienen la Formula (la), (iia) o (ilia) que son dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; dihidrogenofosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4- metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metilo; dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; dihidrogenofosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropilo;
dihidrogenofosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoxi)metil]ciclohexilo; y sales terapeuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos.
Composiciones farmaceuticas, terapias combinadas, metodos de tratamiento y administracion
Otra realizacion comprende composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto que tiene la Formula (l) y un excipiente.
Otra realizacion mas comprende un compuesto que tiene la Formula (l) para su uso en metodos de tratamiento del cancer en un mamfero que comprende administrar al mismo una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Formula (l).
Otra realizacion mas comprende un compuesto que tiene la Formula (l) para su uso en metodos de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un mamfero que comprende administrar al mismo una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Formula (l).
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades en la que se expresan protemas Bcl-2 antiapoptoticas, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene la Formula (i).
Otra realizacion mas se refiere a un compuesto de Formula (l) para su uso en metodos de tratamiento de enfermedades en un paciente en el que se expresan protemas Bcl-2 antiapoptoticas, comprendiendo dichos metodos la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que tiene la Formula (i).
Otra realizacion se refiere a composiciones para el tratamiento de cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en celulas T o en celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequena o cancer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene Formula (l).
Otra realizacion mas se refiere a un compuesto que tiene la Formula (l) para su uso en metodos de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de la medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
folicular, tumores malignos linfoides con origen en celulas T o en celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos metodos la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto quetiene la Formula (I).
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan protemas Bcl-2 anti-apoptoticas, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene la Formula (I) y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Otra realizacion se refiere a un compuesto que tiene la Formula (I) para su uso en metodos de tratamiento de enfermedades en un paciente en el que se expresan protemas Bcl-2 antiapoptoticas, comprendiendo dichos metodos la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que tiene la Formula (I) y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Otra realizacion mas se refiere a composiciones para el tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en celulas T o en celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfocftica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene la Formula (I) y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Otra realizacion mas se refiere a un compuesto que tiene la Formula (I) para su uso en metodos de tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de la medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en celulas T o origen en celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, leucemia linfocftica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo en un paciente, comprendiendo dichos metodos la administracion al paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto que tiene la Formula (I) y una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico adicional o mas de un agente terapeutico adicional.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la Formula (I), producidos mediante procedimientos metabolicos in vitro o in vivo, tambien pueden tener utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con protemas Bcl-2 antiapoptoticas.
Ciertos compuestos precursores que pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la Formula (I) tambien pueden tener utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresion de protemas Bcl-2 antiapoptoticas.
Los compuestos que tienen la Formula (I) pueden existir en forma de sales de adicion de acido, sales de adicion de base o de iones hforidos. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o despues de la purificacion de los compuestos. Las sales de adicion de acido de los compuestos son las derivadas de la reaccion de los compuestos con un acido. Por ejemplo, se contempla que las sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonate, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacetico, trifluoroacetico, para- toluenosulfonato y undecanoato de los compuestos y sus profarmacos estan abarcados por esta descripcion. Las sales de adicion alcalinas de los compuestos son las derivadas de la reaccion de los compuestos con el hidroxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio.
Los compuestos que tienen la Formula (I) se pueden administrar, por ejemplo, por via bucal, oftalmica, oral, osmotica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutanea), rectal, topica, transdermica o vaginal.
Las cantidades terapeuticamente eficaces de compuestos que tienen la Formula (I) dependen del receptor del tratamiento, el trastorno que se vaya a tratar y la gravedad del mismo, la composicion que contiene el compuesto, el tiempo de administracion, la via de administracion, la duracion del tratamiento, la potencia del compuesto, su velocidad de aclaramiento y de si se administra o no de forma simultanea otro farmaco. La cantidad de un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se utiliza para preparar una composicion que se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
administra diariamente a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso. Las composiciones de dosis individuales contienen estas cantidades o una combinacion de submultiplos de las mismas.
Los compuestos que tienen la Formula (I) se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes o aditivos, tales como aceleradores de la absorcion, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, expansores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propelentes, agentes desmoldantes, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Formula (I) que se va a administrar por via oral en forma de dosificacion solida incluyen, por ejemplo, agar, acido algmico, hidroxido de aluminio, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbomeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidon de mafz, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, crospovidona, digliceridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, esteres de acidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, cacahuete aceite, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solucion salina isotonica, lactosa, hidroxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monogliceridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidon de patata, povidona, propilenglicol, solucion de Ringer, aceite de cartamo, aceite de sesamo, carboximetilcelulosa sodica, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de sodio, sorbitol sodico, aceite de soja, acidos estearico, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfunlico, trigliceridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se van a administrar oftalmicamente o por via oral en formas de dosificacion lfquidas incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, etanol, esteres de acidos grasos de sorbitan, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sesamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se van a administrar osmoticamente incluyen, por ejemplo, hidrocarburos clorofluorados, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se administra por via parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, acido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solucion de Ringer, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, solucion U.S.P o isotonica de cloruro sodico, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparacion de composiciones que comprenden un compuesto de esta descripcion que tiene la Formula (I) que se va a administrar via rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, ceras y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos que tienen la Formula (I) sean utiles cuando se utilicen con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogenesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitoticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la aurora quinasa, otros inhibidores de promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la via del receptor de muerte, inhibidores de la quinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (Captador Bi- Espedfico de celulas T), productos conjugados de farmacos de anticuerpos, modificadores de la respuesta biologica, inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxfgenoasa-2, DVD, inhibidores del receptor homologo del oncogen de la leucemia viral (ErbB2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de la protema de choque termico (HSP)-90, inhibidores de histona deacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunologicos, inhibidores de inhibidores de protemas de apoptosis (IAP), antibioticos intercalantes, inhibidores de quinasas, inhibidores de cinesina, inhibidores de JAK2, inhibidores de la diana de mairnferos de rapamicina, microARN, inhibidores de quinasas activadas por mitogenos reguladas por senales extracelulares, protemas de union multivalentes, farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de poli ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapeuticos de platino, inhibidores de la quinasa tipo polo (PLK), inhibidores de fosfoinositido-3 quinasa (PI3K), inhibidores del proteosoma, analogos de purina, analogos de pirimidina, inhibidores de tirosina quinasas de receptores, alcaloides de la plantas etinoides/deltoides, acidos ribonucleicos inhibidores pequenos (ARNip), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubicuitina ligasa, y similares, y combinados con uno o mas de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespedficos que dirigen celulas T para atacar a las celulas cancerosas uniendose al mismo tiempo a las dos celulas. La celula T ataca a la celula cancerosa diana. Los ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teona, uno de los mecanismos por los cuales las celulas T provocan la apoptosis de la celula cancerosa diana es mediante exocitosis de los componentes de los granulos citolfticos, que incluyen la perforina y la granzima B. En este sentido, se ha demostrado que Bcl-2 atenua la induccion de la apoptosis tanto por perforina como por granzima B. Estos datos sugieren que la inhibicion de Bcl-2 podna aumentar los efectos citotoxicos provocados por las celulas T cuando se dirigen a las celulas cancerosas (V. R. Sutton, D. L. Vaux y J. A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los ARNip son moleculas que tienen bases de ARN endogeno o nucleotidos modificados qmmicamente. Las modificaciones no suprimen la actividad celular, sino mas bien imparten mayor estabilidad y/o aumento de la potencia celular. Los ejemplos de modificaciones qmmicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleotidos, ribonucleotidos que contienen 2-OCH3, 2'-F-ribonucleotidos, 2'-metoxietil-ribonucleotidos, combinaciones de los mismos y similares. El ARNip puede tener diferentes longitudes (p. ej., 10-200 pb) y estructuras (p. ej., horquillas, hebras sencillas/dobles, engrosamientos, muescas/huecos, emparejamientos erroneos) y se procesan en las celulas para proporcionar silenciamiento genico activo. Un ARNip de doble hebra (ARNdh) puede tener el mismo numero de nucleotidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimetricos (protuberantes). La protuberancia de 1-2 nucleotidos puede estar presente en la hebra efectora y/o antisentido, asf como presente en los extremos 5' y/o los extremos 3' de una hebra dada. Por ejemplo, se ha demostrado que los ARNip dirigidos a Mcl-1 mejoran la actividad de ABT-263, (es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) en multiples lmeas de celulas tumorales (Tse et. col, Cancer Research 2008, 68 (9), 3421 y sus referencias).
Las protemas de union multivalentes son protemas que comprenden dos o mas sitios de union a antigeno. Las protemas de union multivalentes se modifican geneticamente para tener tres o mas sitios de union a antigeno y generalmente no son anticuerpos de origen natural. El termino "protema de union multiespedfica" significa una protema capaz de unirse a dos o mas dianas relacionadas o no relacionadas. Las protemas de union de dominio variable dual (DVD) son protemas de union tetravalentes o multivalentes que comprenden dos o mas sitios de union a antfgeno. Tales DVD pueden ser monoespedficas (es decir, capaces de unirse a un antigeno) o multiespedficas (es decir, capaces de unirse a dos o mas antigenos). Las protemas de union de DVD que comprenden dos polipeptidos de DVD de cadena pesada y dos polipeptidos de DVD de cadena ligera se conocen como Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipeptido de DVD de cadena pesada, un polipeptido de DVD de cadena ligera, y dos sitios de union a antfgeno. Cada sitio de union comprende un dominio variable de cadena pesada del y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR que participan en la union al antfgeno por sitio de union a antfgeno. Los DVD multiespedficos incluyen protemas de union de DVD que se unen a DLL4 y VEGF, o C-met y EGFR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carbocuona, carmustina (bCnU), clorambucilo, CLORETAZINA® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, descarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-oxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfano, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogenesis incluyen inhibidores de tirosina quinasa del receptor espedfica de endotelio (Tie- 2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR), factor de crecimiento insulmico-2 receptor (IGFR-2), metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2) inhibidores, inhibidores de metaloproteinasa-9 de la matriz (MMP- 9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), analogos de trombospondina, inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disodico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinosido de
citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-B-D-ribofuranosilimidazolo-4-
®
carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o combinado con leucovorina, GEMZAR (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, ribosido de 6-mercaptopurina, metotrexato, acido micofenolico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de Aurora quinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de quinasa espedficos de Aurora A, inhibidores de quinasa espedficos de Aurora B y inhibidores de la pan-Aurora quinasas y similares.
Los inhibidores de la protema Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 o oblimersen (oligonucleotido antisentido dirigido a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4- (4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de la quinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB ® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, IMC-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (Valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4- dimetNfenN)-1-(4-sulfamoNfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (Cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib o OSI-774), TP-38, protema de fusion de EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI- 166, dHER2 (vacuna de HER2), APC-8024 (vacuna de HER-2), anticuerpo biespedfico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos trifuncionales biespedficos para AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipeptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, acido hidroxamico suberoilanilida (SAHA), TSA, acido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, mYcOGRAB® (anticuerpo recombinante humano contra HSP-90), NCS-683 664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de protemas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, BPN- 242 y similares.
Los productos conjugados de farmacos de anticuerpos incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti- CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares
Los activadores de la via del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a receptores TRAIL o de muerte (p. ej., DR4 y DR5), tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de quinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, EP-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores competitivos de ATP TORC1/TORC2, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los farmacos anti-inflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina) CLINORIL® (sulindaco), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (cetorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los agentes quimioterapeuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de la quinasa tipo Polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositido-3-quinasa (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los analogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogenesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (Sunitinib, SU-11248), VEGF Trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), y similares.
Los antibioticos incluyen antibioticos intercalantes aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina,
ffis ffis ffis
BLENOXANE (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX o MYOCET (doxorrubicina liposomal), elsamitrucina, epirrubicina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalamero, estreptozocina, VALSTAR® (Valrrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-809l5, CAMPTOSAR® (hidrocloruro de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etoposido, exatecano, 10- hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarrubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, topotecano y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos espedficos contra CD40, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos espedficos contra IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN®® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos contra CD20 tipos I y II, GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos espedficos contra ErbB3, anticuerpos espedficos contra BSG2, anticuerpos espedficos contra DLL4 y anticuerpos espedficos contra C-met, y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HeCTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamero), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona) NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostane, SUPREFACT® (Buserelina), TRELSTAR® (Hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastane), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoma), AtRAGEN® (tretinoma liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP- 15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores del proteosoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de productos inmunologicos incluyen interferones y otros agentes que aumentan la inmunidad. Los interferones incluyen interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gamma-la, ACTIMMUNE® (Interferon gamma-1b) o interferon gamma-nl, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-a), BAM-002 (glutation oxidado), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antfgeno 4 de linfocitos citotoxicos), descarbazina, denileuquina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinano, interferon alfa leucocitario, imiquimod, MDX- 010 (anti-CTLA-4), vacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (Sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilano, teceleuquina, THERACYS® (Bacilo de Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (agente inmunoterapeutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (sustancia espedfica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaoxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleuquina), ZADAXIN® (timalfasina), ZEnApAX® (daclizumab), zEvALIN® (ibritumomab tiuxetan 90Y) y similares.
Los modificadores de respuesta biologica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biologicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciacion de celulas de tejido para dirigirlos para que tengan actividad anti-tumoral e incluyen crestina, lentinan, sizofirano, picibanilo PF-3512676 (CpG 8954), ubenimex y similares.
Los analogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosido C), arabinosido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (Fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los analogos de purina incluyen LANVIS® (Tioguanina) y PURI-NETHOL® (Mercaptopurina).
Los agentes antimitoticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4- metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXoTeRE® (docetaxel), pNu100940 (10988l), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintetica) y similares.
Los inhibidores de la ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invencion tambien se pueden usar como radiosensibilizadores que aumentan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de la radioterapia incluyen radioterapia externa, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada, no sellada y similares.
Adicionalmente, los compuestos tienen la Formula (I) se pueden combinar con otros agentes quimioterapeuticos tales como ABRAXANE™ 1ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la farnesil transferasa), ADVEXlN® (Vacuna de Ad5CMV-p53), ALATOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (Poli I:poli C12U, un ARN sintetico), APTOSYN® (exisulinda), AREDIA® (acido pamidronico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona- androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna contra el cancer), cElEUK® (celmoleuquina), CEPLENE® (dihidrocloruro de histamina), CERVARIX® (Vacuna contra el virus del papiloma humano), ChOp® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMICINA® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONOcViN®); P: prednisona), CYPAT ™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalfticos y de translocacion de la toxina de la difteria fusionados mediante un conector de His-Ala al factor de crecimiento epidermico humano) o TransMID-107R™ (toxina difterica), dacarbazina, dactinomicina, acido 5,6- dimetilxantenona-4-acetico (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (locion liposomica T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecano), enzastaurina, EP0906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante DEL virus del papiloma humano tetravalente (tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMuNe®, GENASENSE®, GMK (vacunas conjugadas de gangliosido), GVAX® (vacuna contra el cancer de prostata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, acido ibandronico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredequina besudotox), exotoxina de pseudomonas-IL-13, interferon-a, interferon-y, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida) lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (Tratamiento de vacuna contra el melanoma), ONCOVAX® (Vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (farmaco celular basado en anticuerpos), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (APPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna contra el cancer en fase de investigacion) pegaspargasa, PEG Interferon A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMAtUlINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOpREXIN® (DHA-paclitaxel) TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifene, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), thymitaq dihidrocloruro de (2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen del factor de necrosis tumoral a), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentano), tretinoma (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentano), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (acido zoledronico), zorrubicina y similares.® (trioxido de arsenico), VIRULIZIN®, ucrama (derivado de alcaloides de la planta celidonia mayor), vitaxina (anti-
Datos
La determinacion de la utilidad de los compuestos que tienen la Formula (I) como aglutinantes e inhibidores de protemas Bcl-2 antiapoptoticas se realizo utilizando el Analisis de Transferencia de Energfa por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET). El anticuerpo Tb-anti-GST se adquirio de Invitrogen (Num. de catalogo PV4216).
Smtesis de la sonda
Se utilizaron todos los reactivos tal como se obtuvieron del proveedor a menos que se especifique lo contrario. Los reactivos de smtesis de peptidos incluyendo diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y piperidina se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalitical, Natick, MA. Los cartuchos de aminoacidos de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) precargados (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu- OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
o Anaspec, San Jose, CA. La resina para la smtesis de peptidos (resina Fmoc- amida de Rink MBHA) y Fmoc-Lys (MTT)-Oh se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, Ca. El succinimidil ester de 6-carboxifluorescema (6-FAM- NHS) de un solo isomero se obtuvo de Anaspec. El acido trifluoroacetico (TFA) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, Carolina del Sur. El tioanisol, el fenol, el triisopropilsilano (TIS), el 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) y el isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Los espectros de masas de desorcion/ionizacion laser asistida por matriz (MALDI-MS) se registraron en un Applied Biosystems Voyager DE- PRO MS). Los espectros de masas de electroespray (ESI-MS) se registraron en Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) en el modo de iones positivos y negativos.
Procedimiento general para la smtesis de peptidos en fase solida (SPPS)
Los peptidos se sintetizaron con, a lo sumo, 250 pmoles de resina de Wang precargada/recipiente en un sintetizador de peptidos ABI 433A utilizando ciclos de acoplamiento FastMoc™ a escala de 250 pmoles. Se utilizaron cartuchos precargados que conteman 1 mmol de Fmoc-aminoacidos convencionales, a excepcion de la posicion de union del fluoroforo, en la que se coloco en el cartucho 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH, con control de la retroalimentacion mediante conductividad. La acetilacion N-terminal se llevo a cabo mediante el uso de 1 mmol de acido acetico en un cartucho en condiciones de acoplamiento convencionales.
Eliminacion de 4-metiltritilo (Mtt) de la lisina
La resina del sintetizador se lavo tres veces con diclorometano y se mantuvo humeda. Se hicieron circular 150 ml de diclorometano:triisopropilsilano:acido trifluoroacetico 95:4:1 a traves del lecho de resina durante 30 minutos. La mezcla viro a color amarillo oscuro y a continuacion se decoloro a color amarillo palido. Se hiceron circular 100 mL de N,N-dimetilformamida a traves del lecho a lo largo de 15 minutos. Despues, la resina se lavo tres veces con N,N- dimetilformamida y se filtro. Las pruebas de la ninhidrina mostraron una fuerte senal de amina primaria.
Marcaje de la resina con 6-carboxifluorescema-NHS (6-FAM-NHS)
La resina se trato con 2 equivalentes 6-FAM-NHS en DIEA/N,N-dimetilformamida al 1% y se agito o se sacudio a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se completo, la resina se dreno, se lavo tres veces con N,N- dimetilformamida, tres veces con (1 * DCM y 1 * metanol) y se seco para proporcionar una resina de color naranja que fue negativo mediante la prueba de la ninhidrina.
Procedimiento general para la escision y la desproteccion de peptido unido a resina
Los peptidos se escindieron de la resina mediante agitacion durante 3 horas a temperatura ambiente en un coctel de escision consistente en 80% de TFA, 5% de agua, 5% de tioanisol, 5% de fenol, 2,5% de TIS y 2,5% de EDT (1 mL)/0,1 g de resina). La resina se separo por filtracion y se enjuago dos veces con TFA. El TFA se evaporo de los productos filtrados, y el producto se precipito con eter (10 mL/0,1 g de resina), se recupero mediante centrifugacion, se lavo dos veces con eter (10 ml/0,1 g de resina) y se seco para proporcionar el peptido en bruto.
Procedimiento general para la purificacion de peptidos
Los peptidos brutos se purificaron en un sistema de HPLC preparativa Gilson ejecutando el soporte logico de analisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) en una columna de compresion radial que contema dos segmentos de 25 * 100 mm rellenos de partmulas Delta-Pak™ C18 pm con un tamano de poro de 100 A y se eluyeron con uno de los metodos de gradiente indicados a continuacion. Se purificaron mediante inyeccion de uno a dos mililitros de solucion de peptido en bruto (10 mg/mL en DMSO/agua al 90%). Los picos que conteman el producto o los productos de cada ronda se agruparon y se liofilizaron. Todas las rondas preparativas se realizaron a 20 mL/min con eluyentes como tampon A: 0,1% de TFA en agua y tampon B: acetonitrilo.
Procedimiento general para la HPLC analttica
La HPLC analttica se realizo en un sistema Hewlett-Packard de la serie 1200 con un detector de red de diodos y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A ejecutando un soporte logico HPLC 3D ChemStation version A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna YMC 4,6 x 250 mm cargada con partmulas ODS-AQ de 5 pm con un tamano de poro 120 A, y eluyendo con uno de los metodos de gradiente indicados a continuacion despues de preequilibrar en las condiciones de partida durante 7 minutos. Los eluyentes fueron tampon A: 0,1% de TFA en agua y tampon B: acetonitrilo. La velocidad de flujo para todos los gradientes fue de 1 ml/min.
F-Bak: Sonda de peptido Acetil-GQVGRQLAIIGDK (6-FAM)INR-NH (SEQ ID NO: 1)
La resina Fmoc-amida de Rink MBHA se extendio utilizando el procedimiento general de smtesis de peptidos para proporcionar el peptido unido a la resina protegido (1,020 g). El grupo Mtt se elimino, se marco con 6-FAM-NHS y se escindio y se desprotegio como se ha descrito anteriormente en la presente memoria para proporcionar el producto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
bruto en forma de un solido de color naranja (0,37 g). Este producto se purifico mediante RP-HPLC. Las fracciones en todo el pico principal se sometieron a ensayo mediante analisis RP-HPLC, y las fracciones puras se aislaron y se liofilizaron, proporcionando el pico principal el compuesto del tftulo (0,0802 g) en forma de un solido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M + H)+].
Smtesis alternativa de la sonda de peptido F-Bak:
Acetil-GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)INR-NH2(SEQ ID NO: 1)
El peptido protegido se ensamblo a 0,25 mmol de resina Fmoc-amida de Rink MBHA (Novabiochem) en un sintetizador de peptidos automatico Applied Biosystems 433A ejecutando ciclos de acoplamiento FastMoc™ utilizando cartuchos de aminoacido de 1 mmol pre-cargados, a excepcion de lisina marcada con fluorescema (6- FAM), donde se peso en el cartucho 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritilo). El grupo acetilo N-terminal se incorporo colocando 1 mmol de acido acetico en un cartucho y realizando el acoplamiento como se ha descrito anteriormente. La eliminacion selectiva del grupo 4-metiltritilo se llevo a cabo haciendo circular una solucion de DCM:TIS:TFA 95:4:1 (v/v/v) a traves de la resina durante 15 minutos, seguido de inactivacion con un flujo de dimetilformamida. La 6-carboxifluorescema-NHS de un solo isomero se hizo reaccionar con la lisina de la cadena lateral en DIEA al 1% en N,N-dimetilformamida y se confirmo que se completaba mediante pruebas de la ninhidrina. El peptido se escindio de la resina y las cadenas laterales se desprotegieron portratamiento con TFA/agua/fenol/tioanisol/triisopropilsilano:3,6- dioxa-1,8-octanoditiol 80:5:5:5:2,5:2,5 (v/v/v/v/v/v), y el peptido bruto se recupero mediante precipitacion con eter dietilico. El peptido bruto se purifico mediante cromatograffa lfquida de alta resolucion en fase inversa y su pureza e identidad se confirmaron por medio de cromatograffa lfquida de alta resolucion de fase inversa analttica y espectrometna de masas de desorcion laser asistida por matriz (m/z = 2137,1 (( M + H)+)).
Analisis de Transferencia de Energfa por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (FRET-TR)
Los compuestos representativos se diluyeron seriadamente en dimetilsulfoxido (DMSO) partiendo de 50 pm (2 * concentracion de partida; DMSO al 10%) y 10 pl se transfirieron a una placa de 384 pocillos. A continuacion, se anadieron 10 pl de una mezcla de protema/sonda/anticuerpo a cada pocillo a concentraciones finales enumeradas en la Tabla 1. Las muestras se mezclaron a continuacion en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la protema/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles negativo y positivo, respectivamente. Se midio la fluorescencia en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitacion a 340/35 nm y filtros de emision a 520/525 (peptido F- Bak) y a 495/510 nm (anticuerpo anti-histidina marcado con Tb). Las constantes de inhibicion (Ki) se muestran en la Tabla 2 a continuacion y se determinaron utilizando la ecuacion de Wang (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
TABLA 1. Protema, Sonda y Anticuerpo utilizados para los Analisis TR-FRET
Protema
Sonda Protema (nM) Sonda (nM) Anticuerpo Anticuerpo (nM)
GST-Bcl-2
Sonda del peptido F-Bak Acetil-GQVGRQLAII GDK(6-FAM)INR-NH2 (SEQ ID NO: 1) 1 100 Tb-anti- GST 1
6-FAM = 6-carboxifluorescema.; Tb = terbio; GST = glutation S-transferasa
Las muestras se mezclaron a continuacion en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la protema/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles negativo y positivo, respectivamente. Se midio la fluorescencia en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitacion a 340/35 nm y filtros de emision a 520/525 (peptido F- Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-histidina marcado con Tb).
Las constantes de inhibicion (Ki) para los compuestos de acuerdo con la invencion se muestran en la TABLA 2 a continuacion. Cuando LA Ki para un compuesto se representa como ">" (mayor que) un cierto valor numerico, se pretende significar que el valor de la afinidad de union es mayor que los lfmites de deteccion del ensayo utilizado. Cuando la Ki para un compuesto se representa como "<" (menor que) un cierto valor numerico, se pretende significar que el valor de la afinidad de union es menor que el lfmite de deteccion del ensayo utilizado.
5
10
15
20
25
30
35
40
TABLA 2. Ki (|jM) de la union de Bcl-2 medianteTR-FRET
Ejemplo Num.
Ki (jM) Union TR-FRET: Bcl-2
1*
<0,000010
2*
<0,000010
3*
<0,000010
4
<0,000010
5
<0,000010
* compuestos de la invencion
La constante de inhibicion (Ki) es la constante de disociacion de un complejo enzima-inhibidor o un complejo de protema/molecula pequena, en donde la molecula pequena esta inhibiendo la union de una protema a otra protema. De modo que un gran valor de Ki indica una baja afinidad de union y un pequeno valor de Ki indica una alta afinidad de union.
Los datos de la TABLA 2 muestran las constantes de inhibicion para la inhibicion de una sonda de peptido Bak BH3 a la protema Bcl-2 e indican que los compuestos de acuerdo con la invencion tienen altas afinidades de union para la protema Bcl-2 anti-apoptotica. Por lo tanto, se espera que los compuestos tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades en la que se expresa la protema Bcl-2 anti-apoptotica.
Analisis de viabilidad celular de RS4;11
La lmea de leucemia linfoblastica aguda (ALL) celular RS4;11 se utilizo como lmea celular humana primaria para evaluar la actividad celular de agentes selectivos de Bcl-2 in vitro y su eficacia in vivo. Estudios previos han demostrado mediante caracterizacion con BH3, un analisis mitocondrial que clasifica bloques en la via apoptotica intrmseca, que las celulas RS4;11 eran altamente dependientes de BCL-2 para la supervivencia y sensibles al inhibidor ABT-737 miembro de familia Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). La prevalencia de Bcl-2 en complejo con la protema BH3 proapoptotica Bim en RS4;11 sugiere que estas celulas son "cebadas" o mas susceptibles a la muerte celular por el antagonismo de la protema antiapoptotica Bcl-2 de la cual dependen para su supervivencia.
Las celulas RS4;11 se cultivaron en RPMI-1640 con un suplemento de L-glutamina 2 mM, FBS al 10%, piruvato sodico 1 mM, HEPES 2 mM, penicilina/estreptomicina al 1% de (Invitrogen), 4,5 g/L de glucosa y se mantuvieron a 37 C conteniendo CO2 al 5%. Para someter a ensayo la actividad celular de los compuestos in vitro, las celulas se trataron a 50.000 celulas por pocillo en placas de microtitulacion de 96 pocillos en presencia de suero humano al 10% durante 48 horas en una camara humidificada con 5% de CO2. Los valores de citotoxicidad celular CE50 se evaluaron utilizando CellTiter Glo (Promega) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Los valores de CE50 se determinaron en forma de porcentaje de celulas viables despues del tratamiento en comparacion con las celulas de control no tratadas.
Tabla 3. Valores CE50 (jM) de RS4;11
Num. de Ejemplo
CE50
1*
0,31
2*
0,18
3*
0,041
4
>1
5
0,042
* compuestos de la invencion
La Tabla 3 muestra la utilidad de los compuestos que tienen la Formula I para inhibir funcionalmente las protemas Bcl-2 anti-apoptoticas en un contexto celular. La lmea celular RS4;11 de la leucemia linfoblastica aguda (LLA) ha sido mostrado mediante caracterizacion con BH3, un ensayo mitocondrial que clasifica bloques en la via apoptotica intrmseca, que es altamente dependiente de Bcl-2 para la supervivencia y es sensible inhibidor ABT-737 miembro de la familia Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). La capacidad de los compuestos para destruir celulas RS4;11 es una medida directa de la capacidad de los compuestos para inhibir la funcion de las protemas Bcl-2 anti-apoptoticas. Los compuestos de Formula I son muy eficaces para destruir celulas RS4;11 como se demuestra por los bajos valores de CE50.
5
10
15
20
25
30
35
40
La forma neutra de compuestos es generalmente y considerablemente mas permeable que la forma cargada (Chakrabarti, A.C.; Clark-Lewis, I.; Harrigan, P.R.; Cullis, P. R. Biofisical Journal. 1992,61, 228-234). Ademas, la presencia de un residuo cargado puede dar como resultado una tasa de permeabilidad de hasta 1010 veces mas lenta que la observada para las especies neutras correspondientes (Ellens, H.; Eddy, E.P.; Lee, C.; Dougherty, P.; Lago, A.; Xiang, J.; Elliot, J.D.; Cheng, H.; Ohlstein, E.; Smit, P. Advanced Drug Delivery Reviews. 1997,23, 99-109). Los compuestos de esta invencion contienen un grupo fosfato, que se espera que sea cargado negativamente a pH fisiologico, ademas de un radical acilsufonamida, que tambien se espera que sea cargado negativamente a pH fisiologico. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invencion, que contienen multiples cargas negativas a pH fisiologico, no fueran capaces de penetrar la membrana celular de las celulas RS4;11 e inducir apoptosis, o muerte celular programada. Como se demuestra en la Tabla 3, los compuestos de esta invencion son inesperadamente capaces de penetrar la membrana celular e inducir la muerte celular programada.
Determinacion de la solubilidad
Los reactivos utilizados incluyen HCl 0,1 N, JT Baker Lot G08515; y fosfato 50 mM de pH 7,4, p = 0,155 w/NaCl, NB93214-089. Los Equipos/Aparatos utilizados incluyeron balance: Mettler Toledo, UMX2, LCs05269; Pipeta Rainin: 1000 pL RF09683 pl, 200 pL RF20783; bano de agua: Vankel, LC 954896, ajustado a 25°C y 25 rpm, Termometro: TB085699); y bano de agua: Vankel, LC 127535, ajustado a 37°C y 25 rpm, Termometro: TB096544).
Los ejemplos se sometieron a ensayo en medio acuoso a 25°C o 37°C. Una cantidad en exceso de farmaco a granel se peso y se mezclo con un alfcuota de los medios diana en un vial de vidrio transparente. El vial se cerro hermeticamente con la tapa y se envolvio con papel de aluminio, y a continuacion se volteo en un bano de agua 25°C o 37°C segun fuera apropiado. Cuando se completo el equilibrado, las muestras se retiraron del bano de agua y se midieron los valores de pH finales. Las suspensiones fueron filtradas a traves de filtros de jeringa Millex-LG de 4 mm, 0,2 pm (membrana hidrofila de PTFE, Millipore, Lote N9JN70696). Cada filtro se utilizo solamente para una muestra y se descartaron las primeras tres gotas. El producto filtrado se analizo despues de la dilucion apropiada con el mismo disolvente que el usado para solucion de partida. Se prepararon tres replicas. La concentracion de la muestra se calculo contra la curva de calibracion para el compuesto.
Tabla 4. La solubilidad en agua a pH 7,4
Ejemplo
Solubilidad en agua (pH 7,4, ug/mL
1*
>1159
2*
>4820
3*
>10850
4
169
5
>6580
1M
<1
2B
<4
3E
<1
6
<1
7
<1
nd = no determinado * compuestos de la invencion
Los datos de la Tabla 4 muestra el aumento de la solubilidad en agua de los Ejemplos 1-5, sobre los compuestos de origen Ejemplos 1 M, 2B, 3E, 6, y 7. La importancia de la solubilidad sobre las formas de dosificacion orales solidas de liberacion inmediata se puede encontrar en el U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) [online], Agosto de 2000 [retirado el 19 de Mayo de 2010]. Retirado de Internet:<URL:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm07 0246.pdf>.
Un informe sobre la influencia de la solubilidad sobre la biodisponibilidad oral de los farmacos se puede encontrar en WEI-QUIN Tong. Developability Assessment Supporting Drug Candidate Selection. Integrated Drug Product
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Development Process, University of Utah [online], July 17-19, 2006 [retirado el 14 de Mayo de 2010]. Retirado de Internet:< URL:

http://www.pharmacy.utah.edu/pharmaceutics/pdf/Developability.pdf>.
Se espera que, debido a que los compuestos que tienen la Formula I se unen a Bcl-2, tambien tuvieran utilidad como aglutinantes de protemas anti-apoptoticas que tienen una estrecha homolog^a estructural con Bcl-2, tales como, por ejemplo, las protemas BcI-Xl, Bcl-w, MCL-1 y Bfl-1/A1 anti-apoptoticas.
La implicacion de las protemas Bcl-2 en el cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical, leucemia linfocftica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen en celulas T o celulas B, melanoma, leucemia mielogena, mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de pulmon de celulas pequenas, leucemia linfocftica cronica, mieloma, cancer de prostata, cancer de bazo, y similares se describe en el documento PCT US 2004/36770 de propiedad comun, publicado como documento WO 2005/049593, y PCT US 2004/37911, publicado como documento Wo 2005/024636.
La implicacion de las protemas Bcl-2 en las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
La implicacion de las protemas Bcl-2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos con el Num. de Serie 60/988.479.
La implicacion de las protemas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de medula osea se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos con el Num. de Serie 11/941.196.
La expresion en exceso de las protemas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clmico, la progresion de la enfermedad, el pronostico global o una combinacion de los mismos en diversos tipos de cancer y trastornos del sistema inmunitario. Los canceres incluyen, pero no se limitan a, tipos hematologicos y tumores solidos tales como neuroma acustico, leucemia aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda (monocftica, mieloblastica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocftica y promielocftica), leucemia de celulas T aguda, carcinoma de celulas basales, carcinoma del conducto biliar, cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama (incluyendo cancer de mama positivo para receptores de estrogeno), carcinoma broncogenico, linfoma de Burkitt, cancer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia cronica, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielocftica (granulocftica) cronica, leucemia mielogena cronica, cancer de colon, cancer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cancer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cancer de esofago, cancer de mama positivo para receptores de estrogeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gastrico, cancer testicular de celulas germinales, enfermedad trofoblastica gestacional, glioblastoma, cancer de cabeza y cuello, enfermedad de cadenas pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, cancer hepatocelular, cancer de prostata sensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cancer de pulmon (incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas y el cancer de pulmon de celulas no pequenas), linfangioendoteliosarcoma, linfagiosarcoma, leucemia linfoblastica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma de celulas B grandes difuso, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkiniano), tumores malignos y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmon, ovarios, pancreas, prostata, piel y el utero, tumores malignos linfoides con origen en celulas T o en celulas B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma multiple, leucemia mielogena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cancer oral, sarcoma osteogenico, cancer de ovario, cancer de pancreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma de celulas T periferico, pinealoma, policitemia vera, cancer de prostata (incluyendo cancer de prostata insensible a hormonas (refractario)), cancer rectal, carcinoma de celulas renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glandulas sebaceas, seminoma, cancer de piel, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, tumores solidos (carcinomas y sarcomas), cancer de estomago, carcinoma de celulas escamosas, sinovioma, carcinoma de glandulas sudoriparas, cancer testicular (incluyendo cancer testicular de celulas germinales), cancer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cancer de utero, tumor de Wilms y similares.
Tambien se espera que los compuestos que tienen la Formula (I) inhibieran el crecimiento de celulas que expresan protemas Bcl-2 derivadas de un cancer o neoplasia pediatricos incluyendo rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblastica aguda pediatrica, leucemia mielogena aguda pediatrica, rabdomiosarcoma alveolar pediatrico, ependimoma anaplasico pediatrico, linfoma anaplasico pediatrico de celulas grandes, meduloblastoma anaplasico pediatrico, tumor teratoide/rabdoide pediatrico aripico del sistema nervioso central, leucemia bifenoripica pediatrica aguda, linfoma pediatrico de Burkitt, cancer pediatrico de la familia de tumores de Ewing tales como tumores neuroectodermicos primitivos, tumor anaplasico difuso pediatrico de Wilm, tumor de Wilm pediatrico de histologfa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
favorable, glioblastoma pediatrico, meduloblastoma pediatrico, neuroblastoma pediatrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediatrico, canceres pediatricos de celulas pre-B (tales como leucemia), osteosarcoma pediatrico, tumor de rinon rabdoide pediatrico, rabdomiosarcoma pediatrico, y canceres de celulas T pediatricos tales como el linfoma y el cancer de piel y similares.
Los trastornos autoinmunitarios incluyen la enfermedad del smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), smdrome linfoproliferativo autoinmunitario, anemia hemolftica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia, enfermedad inmunitaria aguda o cronica asociada con el trasplante de organos, enfermedad de Addison, enfermedades alergicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo la osteoartritis, artritis cronica juvenil, artritis septica, artritis de Lyme, artritis psoriasica y artritis reactiva), enfermedad ampollosa autoinmunitaria, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmunitaria aguda asociada con trasplante de organos, acrocianosis adquirida, procesos infecciosos o parasitarios agudos y cronicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumatica aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectopicos aereos, smdrome de dificultad respiratoria del adulto (aguda), complejo de demencia por SIDA, cirrosis alcoholica, lesion hepatica inducida por el alcohol, hepatitis inducida por el alcohol, conjuntivitis alergica, dermatitis de contacto alergica, rinitis alergica, alergia y asma, rechazo de aloinjertos, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, degeneracion de las celulas del cuerno anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpos, smdrome antifosfoftpido, reacciones de hipersensibilidad antireceptor, aneurismas aorticos y perifericos, diseccion aortica, hipertension arterial, arteriosclerosis, fistula arteriovenosa, artropatfa, astenia, asma, ataxia, alergia atopica, fibrilacion auricular (sostenida o paroxfstica), aleteo auricular, bloqueo auriculoventricular, hipotiroidismo autoinmunitario atrofico, anemia hemolftica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo-1 (hepatitis autoinmunitaria clasica o lupoide), hipoglucemia autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria de la tiroides, linfoma de celulas B, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de medula osea (BMT), bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, smdrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardfacos, cardiomiopatfa, respuesta de inflamacion a bypass cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartftago, degeneraciones corticales cerebelares, trastornos cerebelosos, taquicardia auricular caotica o multifocal, trastornos asociados a la quimioterapia, clamidia, coleosatatis, alcoholismo cronico, hepatitis activa cronica, smdrome de fatiga cronica, enfermedad inmunitaria cronica asociada con trasplante de organos, neumorna eosinofflica cronica, patologfas inflamatorias cronicas, candidiasis mucocutanea cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), intoxicacion cronica por salicilato, inmunodeficiencia variada comun (hipogammaglobulinemia variable comun), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conectivo, dermatitis de contacto, anemia hemolftica positiva a la prueba de Coombs, cardiopatfa pulmonar, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmunitaria criptogenica, alveolitis fibrosante criptogenica, sepsis con cultivo negativo, fibrosis qmstica, trastornos asociados a la terapia con citoquinas, enfermedad de Crohn, demencia pugiftstica, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorragica del dengue, dermatitis, esclerodermia, afecciones dermatologicas, enfermedad pulmonar asociada con polimiositis-dermatomoiositis, diabetes, enfermedad diabetica arteriosclerotica, diabetes mellitus, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, cardiomiopatfa dilatada, cardiomiopatfa congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios basales, coagulacion intravascular diseminada, smdrome de Down en la mediana edad, enfermedad pulmonar intersticial inducida por farmacos, hepatitis inducida por farmacos, trastornos del movimiento inducidos por farmacos inducidos por farmacos que bloquean los receptores de dopamina del SNC, sensibilidad a farmacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatfa, sinovitis enteropatica, epiglotitis, infeccion por el virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelosos, linfohistiocitosis hematofagocftica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales perifericos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad fibrotica pulmonar, sepsis fungica, gangrena gaseosa, ulcera gastrica, arteritis de celulas gigantes, nefritis glomerular, glomerulonefritis, smdrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoinmunitario goitroso (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier organo o tejido, enfermedad de injerto frente a anfitrion, sepsis gram negativa, sepsis gram positiva, granulomas por microorganismos intracelulares, infeccion por estreptococos del grupo B (GBS), enfermedad de Graves, hemosiderosis asociada a enfermedad pulmonar, leucemia de celulas pilosas, leucemia de celulas pilosas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazon, hemocromatosis, neoplasias hematopoyeticas (leucemia y linfoma), anemia hemolftica, smdrome hemolftico uremico/purpura trombocitopenica trombolftica, hemorragia, purpura de Henoch- Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, infeccion por VIH/neuropatfa por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hipercineticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocineticos, evaluacion del eje hipotalamo-hipofisario-suprarrenal, enfermedad de Addison idiopatica, leucopenia idiopatica, fibrosis pulmonar idiopatica, trombocitopenia idiopatica, enfermedad hepatica idiosincrasica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamacion de la aorta, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus dependiente de insulina, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveftis/neuritis optica, lesion por isquemia-reperfusion, accidente cerebrovascular isquemico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de rinon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de hfgado, enfermedad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
de Lyme, linfedema, enfermedad pulmonar infiltrativa linfodtica, malaria, infertilidad masculina idiopatica o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscopica de los rinones, migrana, trastorno multisistemico mitocondrial, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada con la enfermedad mixta del tejido conectivo, gammapatia monoclonal, mieloma multiple, degeneraciones de sistemas multiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Josef), encefalitis mialgica/Enfermedad de Royal Free, miastenia gravis, vasculitis microscopica de los rinones, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, smdrome mielodisplasico, infarto de miocardio, trastornos isquemicos del miocardio, carcinoma nasofarmgeo, enfermedad pulmonar cronica neonatal, nefritis, nefrosis, smdrome nefrotico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias muscular neurogenica I, fiebre neutropenica, esteatohepatitis no alcoholica, oclusion de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos arteriales oclusivos, rechazo del trasplante de organos, orquitis/epididimitis, orquitis/ procedimientos de reversion de la vasectoirna, organomegalia, artrosis, osteoporosis, insuficiencia ovarica, rechazo de trasplante de pancreas, enfermedades parasitarias, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pelvica, penfigo vulgar, penfigo foliaceo, penfigoide, rinitis perenne, enfermedad pericardica, enfermedad aterosclerotica periferica, trastornos vasculares perifericos, peritonitis, anemia perniciosa, uveftis facogenica, neumoma por Pneumocistis carinii, neumoma, smdrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammapatia monoclonal y smdrome de cambios en la piel), smdrome post perfusion, smdrome post-bomba, smdrome de cardiotomia post-IM, enfermedad intersticial pulmonar post-infecciosa, insuficiencia ovarica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertension pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, paralisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis de tipo 1, psoriasis de tipo 2, artropatia psoriasica, hipertension pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo, manifestacion pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial post-inflamatoria, fibrosis por radiacion, terapia de radiacion, fenomeno y enfermedad de Rainaud, enfermedad de Rainoud, enfermedad de Refsum, taquicardia de QRS estrecha regular, enfermedad de Reiter, enfermedad renal NOS, hipertension renovascular, lesion por reperfusion, cardiomiopatia restrictiva, enfermedad intersticial pulmonar asociada a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, smdrome de Schmidt, esclerodermia, corea senil, Demencia Senil de tipo cuerpos de Lewy, smdrome de sepsis, shock septico, artropatias seronegativas, choque, anemia de celulas falciformes, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad de Sjogren, smdrome de Sjorgren, rechazo de aloinjertos de piel, smdrome de cambios en la piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad del esperma, esclerosis multiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelosas, espondiloartopatia, deficiencia poliglandular de tipo I esporadica, deficiencia poliglandular de tipo II esporadica, enfermedad de Still, miositis estreptococica, accidente cerebrovascular, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmfa simpatica, smcope, sffilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistemica, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica, artritis reumatoide juvenil de inicio sistemico, lupus eritematoso sistemico, enfermedad pulmonar asociada a lupus eritematoso sistemico, esclerosis sistemica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistemica, LlA de celulas T o FAB, enfermedad/arteritis de Takayasu, telangiectasia, enfermedades mediadas por Tipo Th2 y Tipo Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, el smdrome de choque toxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmunitaria tipo 2 (hepatitis por anticuerpo anti-LKM), resistencia a la insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatia con colitis ulcerosa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, sepsis urinaria, urticaria, uveftis, enfermedades cardfacas valvulares, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vascutitica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilacion ventricular, vitiligo, enfermedad hepatica aguda, infecciones vtiicas y fungicas, encefalitis virales/meningitis aseptica, smdrome hemafagodtico asociado a virus, granulomatosis de Wegener, smdrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier organo o tejido, artropatia asociada a yersinia y salmonella y similares.
Esquemas y Experimentacion
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; mezcla AD-p significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2SO4; 9-bBN significa 9-
borabiciclo(3,3,1)nonano; Boc significa terc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa 1,4-ftalazinediil dietil eter de hidroquinidina; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; DMPE significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfoxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1- bis(difenilfosfino)metano; EDACHCl significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropflico; MP-BH3 significa cianoborohidruro de trietilamonio metilpoliestireno macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa acido trifluoroacetico; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N- metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripcion mas util y facilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta descripcion. Los compuestos de esta
5
10
15
20
25
description se pueden preparar mediante procedimientos qmmicos sinteticos, ejemplos de los cuales se muestran en la presente memoria. Se desea que se entienda que el orden de los pasos en los procedimientos se puede variar, que los reactivos, disolventes y condiciones de reaction se pueden sustituir por las mencionados espetificamente, y que los radicales vulnerables se pueden proteger y desproteger, segun sea necesario.
ESQUEMA1
imagen8
Los compuestos de Formula (4) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 7 para preparar los compuestos de Formula (I), que son representativos de los compuestos de la presente invention. Los compuestos de Formula (1) en donde R es alquilo, se pueden convertir en los compuestos de Formula (2) utilizando R37CH2MgX1, en donde X1 es un haluro, en un disolvente tal como, pero no limitado al eter o tetrahidrofurano. Los compuestos de Formula (3) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (2) utilizando una base fuerte tal como NaH y R50X2, en donde X2 es un haluro y R50 se ha descrito en la presente memoria. Los compuestos de Formula (3), cuando se tratan con NaOH o LiOH acuosos, proporcionaran los compuestos de formula (4).
ESQUEMA 2
imagen9
Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de Formula (5) se pueden hacer reaccionar con LOS compuestos de Formula (6) y un agente reductor para proporcionar compuestos de Formula (7). Los ejemplos de los agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado sobre polimero, y similares. La reaccion se realiza tipicamente en un disolvente tal como pero no limitado a, metanol, tetrahidrofurano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Formula (8) se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (7) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 7 para preparar los compuestos de Formula (I).
5
10
15
20
25
imagen10
Los compuestos de Formula (9), cuando se hacen reaccionar con un compuesto de Formula (10) en donde X es un haluro o triflato, y una base proporcionaran un compuesto de Formula (11). Las bases utiles en la reaccion incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los compuestos de Formula (13), en donde R41 se ha descrito en la presente memoria para los sustituyentes en R37, se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (11) y los compuestos de Formula (12) utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliograffa. Los compuestos de Formula (14) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (13) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 7 para preparar los compuestos de Formula (I).
ESQUEMA4
imagen11
Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de Formula (17) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (15) y los compuestos de Formula (16), en donde R es alquilo y R41 se ha descrito en la presente memoria, utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliograffa. Los compuestos de Formula (17) pueden ser reducidos a compuestos de Formula (18) utilizando un agente reductor tal como LiAlH4 en un disolvente tal como, pero no limitado a, eter dietflico o THF. Los compuestos de Formula (19) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (18) utilizando peryodinano de Dess-Martin o condiciones de oxidacion de Swern conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliograffa. Los compuestos de Formula (19) se pueden hacer reaccionar con un compuesto de Formula (5) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Formula (20). Los ejemplos de los agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado sobre polimero, y similares. La reaccion se realiza tipicamente en un disolvente tal como
5
10
15
20
25
30
pero no limitado a, metanol, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Formula (21) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (20) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 7 para preparar los compuestos de Formula (I).
ESQUEMA5
imagen12
Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de Formula (22), en donde R es alquilo, se pueden convertir en los compuestos de Formula (23) haciendo reaccionar los primeros, en donde X1 es Cl, Br, I o CF3SO3-, y los compuestos de Formula R50A-Oh, en donde R50A es 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, y un catalizador, con o sin una primera base. Los ejemplos de los catalizadores incluyen complejo de trifluorometanosulfonato de cobre(I) y tolueno, PdCh, Pd(OAc)2 y Pd2(Dba)3. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, y mezclas de los mismos.
Los compuestos de Formula (22) tambien se pueden convertir en los compuestos de Formula (23) haciendo reaccionar los primeros, cuando X1 es Cl, F o NO2, y los compuestos de Formula R50A -OH con una primera base. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA6
imagen13
Los compuestos de Formula (18) se pueden hacer reaccionar con cloruro de mesilo y una base tal como, pero no limitada a trietilamina, seguido de N-t-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar los compuestos de Formula (24). Los compuestos de Formula (25) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de Formula (24) con trietilsilano y acido trifluoroacetico. Los compuestos de Formula (25) se pueden hacer reaccionar con los compuestos de Formula (26) y HK2PO4 para proporcionar compuestos de Formula (27) en un disolvente tal como, pero no limitado a dimetilsulfoxido. Los compuestos de Formula (28) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (27) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 7 para preparar los compuestos de Formula (I).
ESQUEMA7
imagen14
10
15
20
25
30
Como se muestra en el Esquema 7, los compuestos de Formula (32), que se pueden preparar como se describe en la presente memoria, se pueden convertir en los compuestos de Formula (33) haciendo reaccionar los primeros con amornaco. Los compuestos de Formula (33) se pueden convertir en los compuestos de Formula (I) haciendo reaccionar los primeros y los compuestos de Formula (4), (8), (14), (21), (23), (28), o ( 38) y un agente de acoplamiento, con o sin una primera base. Los ejemplos de los agentes de acoplamiento incluyen hidrocloruro de 1- etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfonio. Los ejemplos de primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4- (dimetilamino)piridina, y mezclas de las mismas.
ESQUEMA8
imagen15
Los compuestos de Formula (33), preparados como se describe en el Esquema 7, tambien se pueden convertir en los compuestos de Formula (I) haciendo reaccionar los primeros y los compuestos de Formula (34) y una primera base. Los ejemplos de las primeras bases incluyen, pero no estan limitadas a hidruro de sodio, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de las mismas.
ESQUEMA9
imagen16
Como se muestra en el Esquema 9, los compuestos de Formula (35), en donde L es O, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de Formula (36), para proporcionar los compuestos de Formula (37). La reaction se realiza tipicamente a temperaturas elevadas en un disolvente tal como, pero no limitado a dimetilsulfoxido, y puede requerir el uso de una base tal como pero no limitada a fosfato de potasio, carbonato de potasio, y similares. Los compuestos de Formula (38) se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (37) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el Esquema 7 para preparar los compuestos de Formula (I).
ESQUEMA 10
imagen17
Los compuestos de Formula (39), en donde Y se ha descrito en la presente memoria para los sustituyentes en R37, se pueden preparar a partir de los compuestos de Formula (39A) en donde X es un haluro o triflato, e Y-B(OH)2 utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la tecnica y facilmente disponibles en la bibliografia. Los compuestos de Formula (39) se pueden hacer reaccionar con piperazin-1- carboxilato de terc-butilo y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de Formula (40). La reaccion se realiza tipicamente en un disolvente tal como pero no limitado a cloruro de metileno. Los compuestos de Formula (41) se pueden preparar a partir de compuestos de Formula (40) haciendo reaccionar los ultimos con R50X, en donde X es un haluro, y NaH en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, y a continuation, la sustancia resultante se puede tratar con trietilsilano y acido trifluoroacetico en diclorometano. Los
44
5
10
15
20
25
compuestos de Formula (41) se pueden utilizar como se describe en el Esquema 9, en donde CH2R37 se muestra en la Formula (41).
ESQUEMA 11
R31
imagen18
(42) (43)
Como se muestra en el Esquema 11, las piperazin-2-onas sustituidas en donde R50 es alquilo, se puede hacer reaccionar con los compuestos de Formula (6a) y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano, para proporcionar los compuestos de Formula (42). Los compuestos de Formula (42) se pueden reducir a los compuestos de Formula (43) utilizando un agente reductor tal como, pero no limitado a, hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como, pero no limitado a tetrahidrofurano. Los compuestos de Formula (43) se pueden utilizar como se describe en el Esquema 9, en donde CH2R37 se muestra en la Formula (43).
ESQUEMA 12
imagen19
Los compuestos de Formula (43), que son representativos de los compuestos de Formula (I), pueden prepararse como se muestra en el Esquema 12. Los compuestos de Formula (39), en donde L es R1, OR1, o NHR1; y A1, E1, Y1, y D1 se han descrito en la presente memoria, se pueden hacer reaccionar con di-terc-butil diisopropilfosforamidita y tetrazol para proporcionar los compuestos de Formula (40). La reaction se realiza tipicamente en un disolvente tal como pero no limitado a, tetrahidrofurano, a una temperatura baja antes de templar a temperatura ambiente. Se puede anadir directamente a la mezcla de reaccion peroxido de hidrogeno para proporcionar los compuestos de Formula (41). La reaccion se realiza tipicamente a temperatura ambiente. Los compuestos de Formula (41) se pueden acoplar a los compuestos de Formula (41A), en donde R30 se ha descrito en la presente memoria, utilizando condiciones de acoplamiento conocidos por los expertos en la tecnica y ampliamente disponibles en la bibliografia para proporcionar los compuestos de Formula (42). Los compuestos de Formula (42) se pueden hacer reaccionar con un acido, tal como, pero no limitado a acido trifluoroacetico, para proporcionar los compuestos de Formula (43), que son representativos de los compuestos de esta invention. La reaccion se realiza tipicamente en un disolvente tal como pero no limitado a diclorometano.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen20
Los compuestos de Formula (46), que son representativos de los compuestos de Formula (IN), pueden prepararse como se muestra en el Esquema 13. Los compuestos de Formula (44), en donde A1, B1, E1, Y1, D1Y R30 se han descrito en la presente memoria, se pueden tratar con clorometil fosfato de di-terc-butilo en presencia de una base tal como pero no limitada a M,M-diisopropiletilamina, para proporcionar los compuestos de Formula (45) y de Formula (45A). La reaccion se realiza tlpicamente a temperaturas elevadas, opcionalmente utilizando un horno de microondas, en un disolvente tal como, pero no limitado a diclorometano. Los compuestos de Formula (45) se pueden hacer reaccionar con un acido, tal como, pero no limitado a acido trifluoroacetico, para proporcionar los compuestos de Formula (46), que son representativos de los compuestos de esta invencion. La reaccion se realiza tlpicamente en un disolvente tal como pero no limitado a diclorometano.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree que es la description mas util y facilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta descripcion. Los compuestos ilustrados se nombraron utilizando ACD/ChemSketch version 12.01 (13 de mayo de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los Intermedios se nombraron utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los compuestos de los Ejemplos 1-3 son compuestos de la invention. Los Ejemplos 4-7 se presentan con fines comparativos.
Ejemplo 1
dihidrogenofosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-iljmetil}piperazin-1-il)-2-{[(4- {[(trans-4-metoxiciclohexii)metiljamino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il]metilo
Ejemplo 1A
4,4-dimetil-2- (trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspension de NaH (previamente lavado con 17 g de hexano) en diclorometano (700 mL) se le anadio 5,5- dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Despues de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrio a -78°C y se anadio anhldrido trifluoroacetico (40 mL). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 24 horas. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo.
Ejemplo 1B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Ejemplo 1A (62,15 g), acido 4-clorofenilboronico (32,24 g), CsF (64 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentro. Se anadio eter (4x 200 mL)yla mezcla se filtro. La solution de eter combinada se concentro para proporcionar el producto.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Ejemplo 1B (53,8 g) y eter (400 mL), se le anadio metanol (25 mL) lentamente mediante una jeringa. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion se sofoco con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con eter (3 x 100 mL). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 1D
4- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (7,5 mL) mediante una jeringa al Ejemplo 1C (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2Cl2 (500 mL) a 0°C, y la mezcla se agito durante 1 minuto. se anadio N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspension se lavo con salmuera, se seco, (Na2SO4), se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 10-20% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 1E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El Ejemplo 1D (200 mg) y trietilsilano (1 mL) se agitaron en diclorometano (15 mL) y acido trifluoroacetico (15 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentro, se recogio en acetato de etilo, se lavo dos veces con NaH2PO4 acuoso y salmuera, y se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 1F
5- bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le anadio hexametildisilazida de litio 1M en tetrahidrofurano (86 mL), y despues de 10 minutos, se anadio triisopropilclorosilano (18,2 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La reaccion se diluyo con eter, y la solucion resultante se lavo dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 1G
1- (triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla de Ejemplo 1F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C se le anadio BuLi 2,5 M (30,3 mL). Despues de 2 minutos, se anadio borato de trimetilo (11,5 mL), y la mezcla se dejo calentando a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se vertio en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto en bruto se recogio en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C, y se anadio NaOH 1 M (69 mL), seguido de H2O2 al 30% (80,43 mL), y la solucion se agito durante 1 hora. Se anadio Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajusto a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 solido. La solucion se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 5-25% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 1H
2- (1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de Ejemplo 1G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (90,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agito durante 24 horas. La reaccion se enfrio, se diluyo con eter (600 mL), y se lavo dos veces con agua, y salmuera, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al
2-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla de Ejemplo 1H (1,55 g), el Ejemplo 1E (2,42 g), y HK2PO4 (10,42 g) en dimetilsulfoxido (20 mL) a 135°C se agito durante 24 horas. La reaccion se enfrio, se diluyo con eter (400 mL), y se lavo tres veces con NaOH acuoso 1 M, y salmuera, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 1J
acido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 1I (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH 1 M (6 mL) a 50°C, se agito durante 24 horas. La reaccion se enfrio, se anadio una solucion acuosa de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto del tttulo.
Ejemplo 1K
(4-metoxiciclohexil)metanamina
La (4-metoxifenil) metanamina (1,0 g) en etanol (10 mL) se trato con Rh-A^Os al 5% (990,8 mg, 0,048 mmoles) en H2 atmosfera (35,16 kg/cm2) a 50°C durante 16 horas. Se anadio Rh-A^Os al 5% adicional (0,4 g). La mezcla resultante se agito bajo atmosfera de H2 (35,16 kg/cm2) a 60°C durante 2 horas. La sustancia insoluble se separo mediante filtracion y el producto filtrado se concentro para proporcionar una mezcla de producto cis y trans en forma de un aceite, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 1L
La trans-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida 4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,098 g) y el Ejemplo 1K (1 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trato con N,N-diisopropiletilamina (0,871 mL) durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 40-55% en acido trifluoroacetico al 0,1% en agua durante 25 minutos.
Ejemplo 1M
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-
3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 1L (35 mg), Ejemplo 1J (53 mg), 4-dimetilaminopiridina (46 mg) e hidrocloruro de 1-etil-3-[3- (dimetilamino)propil]carbodiimida (21,5 mg) en diclorometano se agito durante la noche y se concentro. El residuo se purifico mediante HpLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 40% - 70% en agua con acido trifluoroacetico al 0,1% durante 40 minutos. Las fracciones deseadas se concentraron para eliminar el acetonitrilo, se neutralizaron con NaHCO3 y se extrajeron con diclorometano. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro y se seco para proporcionar el compuesto del fftulo. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,69 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,52-8,62 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47-7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7.2 a 7.9 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3.21 a 3.27 ( m, 5 H), 3,2 - 3,12 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,20 (s, 4 H), 2,14 (s, 2 H), 1,93-2,04 (m, 4 H), 1,79 (d, 2 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,97-1,12 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 1N
dihidrogenofosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4- metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metilo
A una solucion del Ejemplo 1M (1,2 g) en acetonitrilo (20 mL) se le anadio clorometilfosfato de di-terc-butilo (1,1 g) y W,W-diisopropiletilamina (1,2 mL). La mezcla se calento en un sintetizador de microondas Biotage a 80°C durante 1,5 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (5 mL), se trato con acido trifluoroacetico (5 mL) durante 1 hora y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa de fase inversa, y se eluyo con acetonitrilo al 40% - 65% en agua con acido trifluoroacetico al 0,1% para proporcionar el compuesto del fftulo en forma de una sal de acido trifluoroacetico. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,73 (d, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,25 (d, 2 H), 3,28 (m, 4 H), 3,22 (s, 3 H), 3,03 (m, 3 H), 2,25 (m, 3 H), 2,01 (m, 5 H), 1,78 (m, 3 H), 1,61 (m, 2 H), 1,46 (m, 4 H), 1,03 (m, 6 H), 0,95 (s, 6 H).
Ejemplo 2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo
Ejemplo 2A
3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g) y trietilamina (1 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se agito durante la noche, se neutralizo con HCl concentrado y se concentro. El residuo se suspendio en acetato de etilo y se recogieron los precipitados, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del tttulo.
Ejemplo 2B
4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 1J (3,39 g), el Ejemplo 2A (1,87 g), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (2,39 g), y
4-dimetilaminopiridina (1,09 g) se agitaron en CH2Cl2 (40 mL) durante 24 horas. El residuo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 25-100% en hexanos, a continuacion, metanol al 10% en acetato de etilo con acido acetico al 1% para proporcionar el producto en forma de un solido de color blanco. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfoxido-da) 11,65 (s ancho, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 2C
dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1N sustituyendo el Ejemplo 1M por el Ejemplo 2B. RMN H1 (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8,72 (d, 1 H), 8,61 (t, 1 H), 8,53 (t, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 7,19 (d, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 6,84 (d, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,46 (d, 1 H), 6,25 (d, 2 H), 3,85 (m, 6 H), 3,29 (m, 8 H), 2,23 (m, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,89 (m, 2 H), 1,62 (m, 3 H), 1,46 (t, 2 H), 1,27 (m, 3 H), 0,95 (s, 6 H).
Ejemplo 3
dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo
Ejemplo 3A
1,6-dioxaespiro[2.5]octano-2-carbonitrilo
Una mezcla de tetrahidropiran-4-ona (10 mL) y cloroacetonitrilo (6,4 mL) en terc-butanol (10 mL) se agito durante 10 minutos. A esta solucion se le anadio una solucion de terc-butoxido potasico (12,11 g) en 200 mL de terc-butanol a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas, se diluyo con agua y se sofoco lentamente con HCl 1 N acuoso. El disolvente se elimino parcialmente mediante evaporacion rotativa. A continuacion, se extrajo con eter (5 x 200 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el producto filtrado se concentro y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en sflice con acetato de etilo:hexanos 3:7 a 1:1 para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 3B
2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
El Ejemplo 3A (11,5 g) en diclorometano (40 mL) en una botella de polipropileno se trato con fluoruro de hidrogeno- piridina al 70% (10,4 mL) gota a gota a 0°C. Se dejo que la solucion se calentara a temperatura ambiente durante 3 horas, y se agito durante otras 1,5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (200 mL) y se vertio en NaHCO3 acuoso saturado. Se utilizo NaHCO3 solido adicional con cuidado hasta que ceso el burbujeo. La capa organica se aislo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces (150 mL cada vez). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl al 5% (50 mL cada vez, dos veces), salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado que se uso directamente en la siguiente etapa.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
El Ejemplo 3B (11,7 g, 74 mmoles) en 2-propanol (150 mL) y agua (37,5 mL) se enfrio a 0°C. A esta solucion se le anadio NaBH (40,20 g, 111 mmoles). La solucion se agito y se dejo que se calentara hasta temperature ambiente durante 3 horas. Se sofoco con acetona, y se agito durante 1 hora adicional. El ftquido claro se separo del solido por decantacion. Se utilizo acetato de etilo adicional (2 x 100 mL) para lavar el solido, y la mezcla se decanto. Las soluciones organicas combinadas se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatografta ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:1 para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 3D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El Ejemplo 3C (2,0 g) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,84 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se trato con NaH al 60% (1,377 g) durante la noche. La mezcla se vertio en agua, se neutralizo con HCl 10%, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituro con una mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 3E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-
3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1M sustituyendo el Ejemplo 1L por el Ejemplo 3D. RMN H1 (dimetilsulfoxido-da). 11.64 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 9, 1,98 Hz, 1H), 6,37-6,38 (m, 1H), 6,19 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 20,75 Hz, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,07 (ancho, 4H), 2,80 (ancho, 2H), 2,25 (ancho, 4H), 2,13 (ancho, 2H), 1,81-1,94 (m, 6H), 1,38 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 3F
dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo
El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1N sustituyendo el Ejemplo 1M por el Ejemplo 3E. RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,72 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,09 (d, 2 H), 6,84 (d, 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,25 (d, 2 H), 4,42 (d, 3 H), 3,79 (m, 6 H), 2,21 (m, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,85 (m, 6 H), 1,46 (t, 2 H), 0,95 (s, 6 H).
Ejemplo 4
dihidrogenofosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropilo
Ejemplo 4A
4- (3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 2A utilizando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol en lugar de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina.
Ejemplo 4B
fosfato de di-terc-butil-2,2-dimetil-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propilo
A una solucion del Ejemplo 4A (540 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) se le anadio di-terc-butil diisopropilfosforamidita (0,84 mL) y 1H-tetrazol 0,45 M (7,91 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se enfrio a 0°C. Se anadio peroxido de hidrogeno al 30% (0,82 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio agua con hielo y bisulfito de sodio (1,1 g). La mezcla resultante se diluyo con diclorometano y la capa organica se lavo con agua exhaustivamente hasta que la capa acuosa paso a tener un pH neutro. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografta ultrarrapida,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
eluyendo con acetato de etilo al 0 - 66% en diclorometano para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 4C
di-terc-butilfosfato de 3-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)-2,2-dimetilpropilo
El compuesto del tftulo se preparo como se ha descrito en el Ejemplo 1M utilizando el Ejemplo 4B en lugar del Ejemplo 1L.
Ejemplo 4D
dihidrogenofosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropilo
El Ejemplo 4C (250 mg) en diclorometano (25 mL) a 0°C se trato con acido trifluoroacetico (4 mL). La mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro. El residuo se disolvio en acetonitrilo y se anadio NaHCO3 saturado hasta pH 9, seguido de la adicion de Na2CO3 saturado (0,5 mL). La mezcla se concentro, y el residuo se purifico mediante HPLC, y se eluyo con metanol al 30% - 70% en agua para proporcionar el compuesto del tftulo. RMN H1 (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,41 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,25-7,42 (m, 4 H), 6,89-7,09 (m, 4 H), 6,64 (s, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 6,08 (d, 1 H), 2,91-3,12 (m, 6 H), 2,68-2,79 (m, 2 H), 2,06-2,26 (m, 6 H), 1,88- 1,99 (m, 2 H), 1,37 (s, 2 H), 0,67-0,98 (m, 12 H).
Ejemplo 5
dihidrogenofosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoxi)metil]ciclohexilo
Ejemplo 5A
Trans-4-(4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo como se ha describo en el Ejemplo 3D mediante la sustitucion Ejemplo 3C por trans-(4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol (preparado de acuerdo con los procedimientos del documento WO 2008/124878).
Ejemplo 5B
4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solucion del Ejemplo 5A (630 mg) en metanol (5 mL) y diclorometano (5 mL) se trato con HCl concentrado (1,5 mL) durante 1 hora y la mezcla se concentro. El residuo se seco a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 5C
trans-4-((4-sulfamoilfenoxi-2-nitro)metil)ciclohexilfosfato de di-terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 4B utilizando el Ejemplo 5B en lugar de 4A Ejemplo.
Ejemplo 5D
di-terc-butilfosfato de trans-4-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenoxi)metil)ciclohexilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1M utilizando el Ejemplo 5C en lugar del Ejemplo 1L.
Ejemplo 5E
dihidrogenofosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoxi)metil]ciclohexilo
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 4D utilizando el Ejemplo 5D en lugar del Ejemplo 4C. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,61 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,65-7,80 (m, 1 H), 7,59 (d, 1 H),
7,20-7,41 (m, 4 H), 6,97-7,08 (m, 3 H), 6,49-6,66 (m, 1 H), 6,21 - 6,30 (m, 2 H), 3,73-3,97 (m, 2 H), 2,98 (s, 4 H), 2,69 (d, 2 H), 2,14 (s, 7 H), 1,94 (s, 2 H), 1,57-1,81 (m, 3 H), 1,37 (s, 2 H), 1,11 (d, 4 H), 0,91 (s, 6 H).
Ejemplo 6 5
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1M utilizando el Ejemplo 4A en lugar del Ejemplo 10 1L. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 811,68 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,96 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79
(dd, 1H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,10 (t, 1H ), 3,29 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (d, 12H).
Ejemplo 7 15
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3-
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 1M utilizando el Ejemplo 5B en lugar del Ejemplo 20 1L. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) 8 11,69 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95-8,08 (m, 2H), 7,47-7,55
(m, 3H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,1 - 7,7 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,96-4,06 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,05-2,39 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,46-1,93 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,98-1,29 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la formula (11 [a):
    imagen1
    o una sal terapeuticamente aceptable del mismo en donde
    A1 es C(A2);
    A2 es H;
    B1 es OR1, o NHR1, en donde R1 es alquilo C1-C10 sustituido con R4 * * * * * 10;
    D1 es H:
    E1 es H:
    Y1 es NO2;
    G1 es alquilo sustituido con OP(O)(OH)(OH);
    R10 es cicloalquilo C3-C10 que tiene uno o dos radicales CH2 no reemplazada o reemplazado porO; en donde el radical representado por R10 no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R50, O50, F, Cl, Bry I; y R50 es alquilo C1-C10.
  2. 2. El compuesto o sal terapeuticamente aceptable de la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; dihidrogenofosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4- metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metilo; y dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo.
  3. 3. Una composition farmaceutica que comprende un excipiente y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto o sal terapeuticamente aceptable de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2.
  4. 4. El compuesto o sal terapeuticamente aceptable de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 para su uso en el
    tratamiento del cancer de vejiga, cancer de cerebro, cancer de mama, cancer de medula osea, cancer cervical,
    leucemia linfotitica cronica, cancer colorrectal, cancer de esofago, cancer hepatocelular, leucemia linfoblastica,
    linfoma folicular, un tumor maligno linfoide con origen en celulas T o en celulas B, melanoma, leucemia mielogena,
    mieloma, cancer oral, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de prostata, cancer de
    pulmon de celulas pequenas o cancer de bazo o en un paciente, mediante la administration al paciente de una
    cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto o una sal terapeuticamente aceptable del mismo.
ES11787299.4T 2010-05-26 2011-05-25 Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias Active ES2574855T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US348422P 2001-10-24
US34842210P 2010-05-26 2010-05-26
PCT/US2011/037849 WO2011150016A1 (en) 2010-05-26 2011-05-25 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2574855T3 true ES2574855T3 (es) 2016-06-22

Family

ID=45004346

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16161558.8T Active ES2666181T3 (es) 2010-05-26 2011-05-25 Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
ES11787299.4T Active ES2574855T3 (es) 2010-05-26 2011-05-25 Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16161558.8T Active ES2666181T3 (es) 2010-05-26 2011-05-25 Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias

Country Status (39)

Country Link
US (5) US9006247B2 (es)
EP (3) EP3091017B1 (es)
JP (1) JP5782508B2 (es)
KR (2) KR101800167B1 (es)
CN (2) CN102939009B (es)
AR (1) AR081552A1 (es)
AU (1) AU2011258350B2 (es)
BR (1) BR112012029733B1 (es)
CA (1) CA2798765C (es)
CL (1) CL2012003285A1 (es)
CO (1) CO6640275A2 (es)
CR (2) CR20180222A (es)
CY (1) CY1117655T1 (es)
DK (1) DK2575463T3 (es)
DO (3) DOP2012000298A (es)
EC (1) ECSP12012348A (es)
ES (2) ES2666181T3 (es)
GT (1) GT201200315A (es)
HK (1) HK1182593A1 (es)
HR (1) HRP20160714T1 (es)
HU (1) HUE029231T2 (es)
IL (2) IL222831A (es)
ME (1) ME02452B (es)
MX (1) MX337104B (es)
MY (1) MY165427A (es)
NZ (1) NZ603284A (es)
PE (2) PE20170465A1 (es)
PH (2) PH12016501126B1 (es)
PL (1) PL2575463T3 (es)
PT (1) PT2575463T (es)
RS (1) RS54892B1 (es)
RU (1) RU2567857C2 (es)
SG (3) SG185447A1 (es)
SI (1) SI2575463T1 (es)
TW (1) TWI520960B (es)
UA (1) UA109278C2 (es)
UY (1) UY33408A (es)
WO (1) WO2011150016A1 (es)
ZA (1) ZA201208727B (es)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009085216A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Squicor Compositions and methods for detecting or elimninating senescent cells to diagnose or treat disease
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CN103167867B (zh) 2010-10-29 2016-12-21 Abbvie 公司 含有细胞凋亡诱导药剂的固体分散体
SI2642999T1 (sl) 2010-11-23 2017-01-31 Abbvie Ireland Unlimited Company Postopki zdravljenja z uporabo selektivnih Bcl-2 inhibitorjev
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
CA2859385A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
US20150064137A1 (en) 2012-04-17 2015-03-05 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
CN104736153B (zh) 2012-08-13 2018-06-29 艾伯维公司 细胞凋亡诱导剂
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
NZ630166A (en) 2012-09-07 2017-01-27 Genentech Inc Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor
PE20191685A1 (es) * 2013-03-13 2019-11-19 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de un agente inductor de la apoptosis
US9006438B2 (en) 2013-03-13 2015-04-14 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
US9993472B2 (en) 2014-01-28 2018-06-12 Unity Biotechnology, Inc. Treatment for osteoarthritis in a joint by administering a means for inhibiting MDM2
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
US9238652B2 (en) 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
MX2017004543A (es) 2014-10-06 2017-10-04 Vertex Pharma Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística.
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
WO2017063572A1 (zh) * 2015-10-13 2017-04-20 苏州晶云药物科技有限公司 细胞凋亡诱导剂的新晶型及其制备方法
CN106957315B (zh) * 2016-01-08 2019-08-13 中国人民解放军第二军医大学 N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
US20170300968A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-19 Nb Portals, Llc Method and system for disseminating information over a communication network
MX2019001391A (es) 2016-08-05 2019-06-06 Univ Michigan Regents N-(fenilsulfonil)benzamidas y compuestos relacionados como inhibidores de bcl-2.
AU2017336156B2 (en) 2016-09-30 2021-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP3565815B1 (en) 2017-01-07 2024-03-13 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
WO2018157803A1 (zh) * 2017-02-28 2018-09-07 苏州科睿思制药有限公司 维奈妥拉的晶型及其制备方法
RS63603B1 (sr) 2017-04-18 2022-10-31 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Sredstva za indukciju apoptoze
CN108794358B (zh) * 2017-04-27 2022-08-12 中国人民解放军第二军医大学 取代苯磺酰基类化合物及其制备药物的用途
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
WO2019028228A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRROLIDINE COMPOUNDS
CN107501260B (zh) * 2017-08-14 2019-08-13 郑州大学第一附属医院 一种Bcl-2抑制剂venetoclax以及中间体的制备方法
CN111448198B (zh) 2017-08-23 2023-02-03 广州麓鹏制药有限公司 作为治疗新生性疾病的Bcl-2抑制剂的缩合杂环衍生物
CN107445958A (zh) * 2017-09-19 2017-12-08 上海泓博智源医药股份有限公司 一种abt‑199中间体的制备方法
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
JP2021510165A (ja) 2018-01-10 2021-04-15 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンズアミド化合物
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
JP2021513978A (ja) * 2018-02-16 2021-06-03 アッヴィ・インコーポレイテッド がん治療における選択的ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ｐｄ−１抗体又は抗ｐｄ−ｌ１抗体の併用
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CA3098348A1 (en) 2018-04-29 2019-11-07 Beigene, Ltd. Bcl-2 inhibitors
CA3095699A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
UA125241C2 (uk) 2018-07-31 2022-02-02 Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
GEP20237458B (en) 2018-07-31 2023-01-10 Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd Combination product of bcl-2 inhibitor and mdm2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
US11903950B2 (en) 2018-08-22 2024-02-20 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
CN112661751A (zh) * 2019-10-16 2021-04-16 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
WO2021110102A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-10 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using bcl-2 inhibitor
WO2021231486A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Unity Biotechnology, Inc. Cancer treatment by senescence induction followed by a senolytic
CN114736203A (zh) * 2021-01-07 2022-07-12 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
EP4353722A1 (en) * 2021-06-04 2024-04-17 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Phosphate of trifluoromethyl-substituted sulfonamide compound

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
AU6964096A (en) 1995-09-15 1997-04-01 Pharmacia & Upjohn Company Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY26942A1 (es) * 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) * 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
EP1768967B1 (en) 2004-07-20 2009-04-22 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
JP5132550B2 (ja) 2005-05-12 2013-01-30 アボット・ラボラトリーズ アポトーシス促進剤
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
MX2009002422A (es) 2006-09-05 2009-03-20 Abbott Lab Inhibidores bcl para tratar exceso de plaquetas.
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
US20080182845A1 (en) 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
WO2008124878A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Cryptopharma Pty Ltd Non-steroidal compounds
EP2148867B1 (en) 2007-04-19 2014-09-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090137457A1 (en) 2007-10-02 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
WO2009051782A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
EP2217548A1 (en) 2007-10-26 2010-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated darunavir
KR101585848B1 (ko) 2007-11-16 2016-01-15 애브비 인코포레이티드 관절염의 치료 방법
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
EP3101019A1 (en) * 2008-12-05 2016-12-07 AbbVie Inc. Sulfonamide derivatives as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
MX2011007681A (es) * 2009-01-19 2011-08-08 Abbott Lab Agentes inducidores de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.
CN109897038B (zh) * 2009-05-26 2022-04-05 艾伯维爱尔兰无限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
SG10201700112VA (en) 2017-03-30
PH12018501264A1 (en) 2019-07-01
EP2575463A1 (en) 2013-04-10
TW201141862A (en) 2011-12-01
US20170096424A1 (en) 2017-04-06
US20200277291A1 (en) 2020-09-03
BR112012029733A2 (pt) 2017-06-13
DK2575463T3 (en) 2016-07-25
ZA201208727B (en) 2013-07-31
PH12016501126A1 (en) 2017-06-14
HUE029231T2 (en) 2017-02-28
AU2011258350A1 (en) 2012-11-22
CL2012003285A1 (es) 2013-10-04
JP5782508B2 (ja) 2015-09-24
US9006247B2 (en) 2015-04-14
SG10201700115RA (en) 2017-02-27
MX2012013704A (es) 2013-03-21
CO6640275A2 (es) 2013-03-22
EP3091017A1 (en) 2016-11-09
EP3091017B1 (en) 2018-01-17
KR101850679B1 (ko) 2018-04-20
WO2011150016A1 (en) 2011-12-01
RU2012156940A (ru) 2014-07-10
CA2798765C (en) 2018-10-23
PT2575463T (pt) 2016-07-13
CR20120648A (es) 2013-04-03
ME02452B (me) 2016-09-20
DOP2012000298A (es) 2018-04-30
US9403822B2 (en) 2016-08-02
KR20170083164A (ko) 2017-07-17
RU2567857C2 (ru) 2015-11-10
HRP20160714T1 (hr) 2016-07-15
CN102939009B (zh) 2015-03-25
EP2575463B1 (en) 2016-03-30
US20190315737A1 (en) 2019-10-17
RS54892B1 (sr) 2016-10-31
CR20180222A (es) 2018-06-05
HK1182593A1 (zh) 2013-12-06
IL222831A (en) 2014-08-31
PL2575463T3 (pl) 2016-10-31
EP3312178A1 (en) 2018-04-25
US20150246914A1 (en) 2015-09-03
DOP2016000100A (es) 2016-05-31
CA2798765A1 (en) 2011-12-01
SG185447A1 (en) 2012-12-28
TWI520960B (zh) 2016-02-11
UA109278C2 (uk) 2015-08-10
GT201200315A (es) 2014-07-11
CN104961771A (zh) 2015-10-07
IL233832B (en) 2018-05-31
KR20130086954A (ko) 2013-08-05
MX337104B (es) 2016-02-09
US20120028925A1 (en) 2012-02-02
PE20130221A1 (es) 2013-04-04
KR101800167B1 (ko) 2017-11-22
IL233832A0 (en) 2014-09-30
CN104961771B (zh) 2018-02-02
IL222831A0 (en) 2012-12-31
EP2575463A4 (en) 2013-11-27
CY1117655T1 (el) 2017-05-17
AU2011258350B2 (en) 2015-04-09
NZ603284A (en) 2015-01-30
JP2013526612A (ja) 2013-06-24
PH12016501126B1 (en) 2017-06-14
DOP2017000186A (es) 2017-09-15
UY33408A (es) 2011-12-30
ES2666181T3 (es) 2018-05-03
MY165427A (en) 2018-03-22
ECSP12012348A (es) 2013-04-30
AR081552A1 (es) 2012-10-03
BR112012029733B1 (pt) 2020-12-01
CN102939009A (zh) 2013-02-20
PE20170465A1 (es) 2017-05-18
SI2575463T1 (sl) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2574855T3 (es) Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
ES2536090T3 (es) Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
ES2593427T3 (es) Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunes y autoinmunes
CA2744708C (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI634118B (zh) 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
CA2799280A1 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA2759182A1 (en) (hetero)aryl substituted sulfonyl-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-oxy) benzamide compounds and their use as apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases