BR112012029733B1 - compostos indutores de apoptose e uso dos mesmos para o tratamento de câncer e doenças imunes e autoimunes - Google Patents

compostos indutores de apoptose e uso dos mesmos para o tratamento de câncer e doenças imunes e autoimunes Download PDF

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Abstract

AGENTES INDUTORES DE APOPTOSE PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER E DOENÇAS IMUNES E AUTOIMUNES. A presente invenção descreve compostos que inibem a atividade de proteínas Bcl-2 anti-apoptótica, composições contendo os compostos e métodos de tratar doenças durante as quais é expressa a proteína Bcl-2 anti-apoptótica.

Description

[001]O presente pedido reivindica prioridade ao pedido provisório US de número de série 61/348422 depositado em 26 de Maio de 2010, o qual se encontra aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Campo da Invenção
[002]A presente invenção pertence a compostos solúveis em água que inibem a atividade de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, composições contendo os compostos, e métodos de tratar doenças durante as quais proteínas Bcl-2 anti-apoptótica são expressas.
Antecedentes da Invenção
[003]Proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas são associadas com uma série de doenças. Existe uma necessidade na técnica terapêutica dos compostos que inibam a atividade de proteínas Bcl-2 anti-apoptótica.
[004]A superexpressão de proteínas Bcl-2 se correlaciona com a resistência a quimioterapia, resultado clínico, progressão da doença, prognóstico geral ou uma combinação dos mesmos em vários cânceres e desordens do sistema imune.
[005]O envolvimento de proteínas Bcl-2 em câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocíti- ca crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfo- blástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de célula-T ou célula-B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena, câncer do baço, e semelhante é descrito em no PCT US 2004/36770 comu- mente cessionado, publicado como WO 2005/049593, e PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/024636.
[006]O envolvimento de proteínas Bcl-2 em doenças imunes e autoimunes é descrito em Current Alergy and Asthma Reports 2003, 3, 378 - 384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584 - 90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; e New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. O envolvimento de proteínas Bcl-2 em artrite é descrito no Pedido de Patente US provisório comumente cessionado de número de série 60/988,479. O envolvimento de proteínas Bcl-2 em rejeição de transplante de medula óssea é descrito no Pedido de Patente US provisório comu- mente cessionado de número de série 11/941,196.
[007]A solubilidade influencia a absorção oral de produtos farmacêuticos. Fármacos com pobres coeficientes de dissolução são associados com biodisponibili- dade baixa e variável, maior potencial para efeitos alimentícios, e incapacidade de enviar altas doses para estudos de toxicidade, e dificuldade de desenvolver formulações parenterais. Portanto, aumentar a solubilidade dos compostos podem aliviar os referidos riscos associados com baixa solubilidade e, adicionalmente, constitui uma vantagem.
Sumário da Invenção
[008]Uma modalidade da presente invenção, portanto, pertence a compostos ou sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores seletivos de um ou mais do que um membro da família das proteínas anti-apoptóticas, os compostos dotados de Fórmula (I), (II), ou (III)
Figure img0001
em que A1 é N ou C(A2); A2 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), ou OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R2, R3, R4 ou R5; R1A é alquila C1-C6, alquenila C3-C6 ou alquinila C3-C6; R2 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R3 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é independentemente não substituída, adicionalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R6 é espiroalquila C2-C5, cada uma das quais é não substituída ou substituída com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são independentemente selecionados alquila ou, junto com o N ao qual as mesmas são fixadas, R6C; R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma dotada de uma fração CH2 não substituída ou substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R9 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R10 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R14 é heteroarila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou hete- rocicloalqueno; R15 é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R16 é alquila, alquenila ou alquinila; R17 é R18, R19, R20 ou R21; R18 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R18A; R18A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R19 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R19A; R19A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R20 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R20A; R20A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R22 é R23, R24 ou R25; R23 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R23A; R23A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R24 é heteroareno que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R24A; R24A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R25 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R25A; R25A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R30 é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma dotada de uma ou duas fra- ções CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R30A; R30A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; em que R30 é substituído com F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 ou N(R32)R37; R31 e R31A são independentemente F, Cl, Br ou alquila ou são tomados juntos e são espiroalquila C2-C5; R32 é R33, C(O)R33, ou C(O)OR33; R33 é R34 ou R35; R34 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno, ou R34A; R34A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R35 é alquila que é não substituída ou substituída com R36; R36 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R36A; R36A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R37 é R38, R39 ou R40, cada um dos quais é substituído com F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 ou SO2R41; R38 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R39 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R40 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C8, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R41 é R42, R43, R44 ou R45; R42 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R42A; R42A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R43 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R43A; R43A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R44 é cicloalquila C3-C9 ou cicloalquenila C4-C7, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R44A; R44A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R45 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois independentemente selecionados R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R46 é R47, R48 ou R49; R47 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R47A; R47A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R48 é heteroarila ou R48A; R48A é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; R49 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R49A; R49A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; em que as frações representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A R , R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 e R31A tomadas juntas, R34, R34A, R36, 36A 38 38A 39 39A 40 40A 42 42A 43 43A 44 44A 47 47A 48 R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R48A, R49, e R49A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R51, R52, R53 ou R54; R51 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R51B; R51B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R52 é heteroarila; R53 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R53B; em que R53B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloal- queno; R54 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R55 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila ou R56; em que as alquila, alquenila, e alquinila são não substituídas ou substituídas com OCH3; e R56 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N.
[009]Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); e A2 é H.
[010]Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1 ou NHR1.
[011]Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1 ou NHR1; e D1 é H.
[012]Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1 ou NHR1; D1 é H; e E1 é H.
[013]Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1 ou NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2.
[014]Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1 ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH).
[015]Ainda outra modalidade pertence a compostos dotados de Fórmula (I), (II), ou (III); que são dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilametil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila; dihidrogeno fosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxicicloexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ila}metila; dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila; dihidrogeno fosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropila; dihidrogeno fosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenoxi)metil]cicloexila; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos.
[016]Outra modalidade pertence a uma composição para tratar câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepato- celular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de célula-T ou célula-B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mi- eloma, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do baço, a referida composição compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III).
[017]Outra modalidade pertence a um método de tratar câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de célula-T ou célula-B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do baço em um paciente, o referido método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (II), ou (III).
[018]Outra modalidade pertence a a método de tratar câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de célula-T ou célula-B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do baço em um paciente, o referido método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), (II), ou (III) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
Descrição Detalhada da Invenção
[019]Frações variáveis aqui são representadas por identificadores (letras maiúsculas com sobrescritos numéricos e/ou alfabéticos) e podem ser especificamente incorporadas.
[020]Deve ser entendido que valências adequadas são mantidas para todas as frações e combinações dos mesmos, que as frações monovalentes dotadas de mais do que um átomo são traçadas a partir da esquerda para a direita e são fixadas através de suas extremidades esquerdas, e que as frações divalentes são também traçadas a partir da esquerda para a direita.
[021]Deve também ser entendido que uma modalidade específica de uma fração variável aqui pode ser a mesma ou outra modalidade diferente específica dotada do mesmo identificador.
[022]O termo "alquenila" como usado aqui, significa uma cadeia de hidrocar- boneto retilínea ou ramificada contendo a partir de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “alquila Cx-Cy” significa uma cadeia de hidrocarboneto retilínea ou ramificada contendo pelo menos um ligação dupla carbono-carbono contendo x a y átomos de carbono. O termo “alquenila C3C6” significa um grupo alquenila contendo 3-6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquenila incluem, mas não são limitados a, buta-2,3-dienila, etenila, 2- propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2- metil-1-heptenila, e 3-decenila.
[023]O termo "alquenileno" significa um grupo divalente derivado a partir de uma cadeia de hidrocarboneto retilínea ou ramificada de 2 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos um ligação dupla carbono-carbono. O termo “alquileno Cx-Cy” significa um grupo divalente derivado a partir de uma cadeia de hidrocarboneto retilínea ou ramificada contendo pelo menos um ligação dupla carbono-carbono e contendo x a y átomos de carbono. Exemplos representativos de alquenileno incluem, mas não são limitados a, -CH=CH- e -CH2CH=CH-.
[024]O termo "alquila" como usado aqui, significa uma cadeia de hidrocarbo- neto saturada, retilínea ou ramificada contendo a partir de 1 a 10 átomos de carbono. O termo “alquila Cx-Cy” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada, retilínea ou ramificada contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, “alquila C1-C6” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada, retilínea ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc- butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3- dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, e n-decila.
[025]O termo "alquileno" significa um grupo divalente derivado a partir de uma cadeia de hidrocarboneto saturada, retilínea ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. O termo “alquileno Cx-Cy” significa um grupo divalente derivado a partir de uma cadeia de hidrocarboneto saturada, retilínea ou ramificada contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, “alquileno C2-C6” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada, retilínea ou ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquileno incluem, mas não são limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e - CH2CH(CH3)CH2-.
[026]O termo "alquinila" como usado aqui, significa um grupo de cadeia de hidrocarboneto retilínea ou ramificada contendo a partir de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O termo “alquinila Cx-Cy” significa um grupo de cadeia de hidrocarboneto retilínea ou ramificada contendo a partir de x a y átomos de carbono. Por exemplo, “alquinila C3-C6” significa um grupo de cadeia de hidrocarboneto retilínea ou ramificada contendo a partir de 3 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, mas não são limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila, e 1-butinila.
[027]O termo "alquinileno," como usado aqui, significa um radical divalente derivado a partir de um grupo de cadeia de hidrocarboneto retilínea ou ramificada contendo a partir de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.
[028]O termo "arila" como usado aqui, significa fenila.
[029]O termo "fração cíclica," como usado aqui, significa benzeno, fenila, fe- nileno, cicloalcano, cicloalquila, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenila, cicloal- quenileno, cicloalquino, cicloalquinila, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarila, hete- rocicloalcano, heterocicloalquila, heterocicloalqueno, heterocicloalquenila e spiroal- quila.
[030]O termo "cicloalquileno" ou cicloalquila" ou “cicloalcano” como usado aqui, significa um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou em ponte. The cicloalquila monocíclica é um sistema de anel carbocíclico contendo de três a dez átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. Exemplos de sistemas de anel monocíclico incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ci- cloeptila, e ciclooctila. O anel monocíclico pode conter uma ou duas pontes de alqui- leno, cada uma consistindo de um, dois, ou três átomos de carbono, cada um ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos representativos de such sistemas de anel de cicloalquila em ponte incluem, mas não são limitados a, biciclo[3.1,1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, bici- clo[3.2.1]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, tri- ciclo[3.3.1,03,7]nonano (octaidro-2,5-metanopentaleno ou noradamantano), e trici- clo[3.3.1,13,7]decano (adamantano). A cicloalquila monocíclica e em ponte pode ser fixada à fração molecular parente através de qualquer átomo substituível contido dentro do sistema de anel.
[031]O termo "cicloalquenileno," ou "cicloalquenila" ou “cicloalqueno” como usado aqui, significa sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou em ponte. A cicloalquenila monocíclica tem de quatro a dez átomos de carbono e zero heteroá- tomos. Os sistemas de anel de quatro membros têm uma ligação dupla, os sistemas de anel de cinco- ou seis- membros têm uma ou duas ligações duplas, os sistemas de anel de sete- ou oito- membros têm uma, duas, ou três ligações duplas, e os anéis de nove- ou dez- membros têm uma, duas, três, ou quatro ligações duplas. Exemplos representativos de grupos cicloalquenila monocíclicos incluem, mas não são limitados a, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, e cicloocteni- la. Um anel de cicloalquenila monocíclica pode conter uma ou duas pontes de alqui- leno, cada uma consistindo de um, dois, ou três átomos de carbono, cada um ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos representativos dos grupos cicloalquenila em ponte incluem, mas não são limitados a, bici- clo[2.2.1]hept-2-eno, 4,5,6,7-tetraidro-3aH-indeno, octaidronaftalenila, e 1,6-diidro- pentaleno. A cicloalquenila monocíclica e em ponte pode ser fixada à fração mole-cular parente através de qualquer átomo substituível contido dentro do sistemas de anel.
[032]O termo "cicloalquino," ou "cicloalquinila," ou "cicloalquinileno," como usado aqui, significa um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou em ponte. A cicloalquinila monocíclica tem oito ou mais átomos de carbono, zero heteroá- tomos, e uma ou mais ligações triplas. O anel cicloalquinila monocíclico pode conter uma ou duas pontes de alquileno, cada uma consistindo de um, dois, ou três átomos de carbono, cada um ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. A cicloalquinila monocíclica e em ponte pode ser fixada à fração molecular parente através de qualquer átomo substituível contido dentro do sistemas de anel.
[033]O termo "heteroareno," ou "heteroarila," ou "heteroarileno," como usado aqui, significa um anel aromático de cinco membros ou de seis membros dotados de pelo menos um átomo de carbono e um ou mais do que um independentemente selecionados átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os heteroarenos da presente invenção são conectados através de qualquer átomos adjacentes no anel, desde que as valências adequadas sejam mantidas. Exemplos representativos de hetero- arila incluem, mas não são limitados a, furanila (incluindo, mas não limitada à mesma, furan-2-ila), imidazolila (incluindo, mas não limitada à mesma, 1H-imidazol-1-ila), isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinil (por exemplo piridin-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-il), piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3-tiazolila, tienila (incluindo, mas não limitada à mesma, tien-2- ila, tien-3-ila), triazolila, e triazinila.
[034]O termo "heterocicloalcano," ou "heterocicloalquila," ou "heterocicloal- quileno," como usado aqui, significa anel de três-, quatro-, cinco-, seis-, sete-, ou oito- membros monocíclicos ou em ponte contendo pelo menos um heteroátomo in- dependentemente selecionado a partir do grupo que consiste de O, N, e S e zero ligações duplas. Os heterocicloalcanos monocíclicos e em ponte são conectados à fração molecular parente através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogênio substituível contido dentro dos anéis. Os heteroáto- mos de nitrogênio e enxofre nos anéis heterocíclicos podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quarternizados. Exemplos representativos de grupos heterocicloalcano incluem, mas não são limitados a, 8-azabiciclo[3.2.1]octano, 3-azabiciclo[3.2.2]nonano, morfolinila, tetraidropiranila, pirrolidinila, piperidinila, dioxolanila, tetraidrofuranila, tiomorfolinila, 1,4-dioxanila, tetraidrotienila, tetraidrotiopiranila, oxetanila, piperazinila, imidazolidinila, azetidina, azepanila, aziridinila, diazepanila, ditiolanila, ditianila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, oxadiazolidinila, oxazolidinila, pirazolidinila, tetraidrotienila, tiadiazolidinila, tiazolidini- la, tiomorfolinila, tritianila, e tritianila.
[035]O termo "heterocicloalqueno," ou "heterocicloalquenila," ou "heteroci- cloalquenileno," como usado aqui, significa um anel de três-, quatro-, cinco-, seis-, sete-, ou oito- membros monocíclicos ou em ponte contendo pelo menos um hetero- átomo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de O, N, e S e um ou mais ligações duplas. Os heterocicloalquenos monocíclicos e em ponte são conectados à fração molecular parente através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogênio substituível contido dentro dos anéis. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis heterocíclicos podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio pode opcionalmente ser quarternizados. Exemplos representativos de grupos heterocicloalqueno incluem, mas não são limitados a, 1,4,5,6-tetraidropiridazinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, diidropiranila, imidazo- linila, isotiazolinila, oxadiazolinila, isoxazolinila, oxazolinila, piranila, pirazolinila, pirro- linila, tiadiazolinila, tiazolinila, e tiopiranila.
[036]O termo "fenileno," como usado aqui, significa um radical divalente for- mado pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir da fenila.
[037]O termo "espiroalquila," como usado aqui, significa alquileno, ambas as extremidades do qual são fixadas ao mesmo átomo de carbono e é exemplificado por espiroalquila C2, espiroalquila C3, espiroalquila C4, espiroalquila C5, espiroalquila C6, espiroalquila C7, espiroalquila C8, espiroalquila C9 e semelhante.
[038]O termo "espiroeteroalquila," como usado aqui, significa espiroalquila dotada de uma ou duas frações CH2 substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N.
[039]O termo "espiroeteroalquenila," como usado aqui, significa spiroalqueni- la dotados de uma ou duas frações CH2 substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N e também significa spiroalquenila dotados de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH substituída com N.
[040]O termo, "espirociclo," como usado aqui, significa dois substituintes no mesmo átomo de carbono, o qual, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, formam um anel cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalqueno, ou heterocicloalqueno.
[041]O termo “espiroalquila C2-C5," como usado aqui, significa espiroalquila C2, espiroalquila C3, espiroalquila C4, e espiroalquila C5.
[042]O termo "espiroalquila-C2,” como usado aqui, significa et-1,2-ileno, ambas as extremidades da qual substituem átomos de hidrogênio da mesma fração CH2.
[043]O termo "espiroalquila-C3,” como usado aqui, significa prop-1,3-ileno, ambas as extremidades da qual substituem átomos de hidrogênio da mesma fração CH2.
[044]O termo "espiroalquila-C4”, como usado aqui, significa but-1,4-ileno, ambas as extremidades da qual substituem átomos de hidrogênio da mesma fração CH2.
[045]O termo "espiroalquila-C5,” como usado aqui, significa pent-1,5-ileno, ambas as extremidades da qual substituem átomos de hidrogênio da mesma fração CH2.
[046]O termo "espiroalquila-C6,” como usado aqui, significa hex-1,6-ileno, ambas as extremidades da qual substituem átomos de hidrogênio da mesma fração CH2.
[047]O termo "grupo de proteção NH", como usado aqui, significa tricloroeto- xicarbonila, tribromoetoxicarbonila, benziloxicarbonila, para-nitrobenzilcarbonila, or- to-bromobenziloxicarbonila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, fenilacetila, formila, acetila, benzoila, terc-amiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pa- ra-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenzil-oxicarbonila, 4-(fenilazo)benziloxicarbonila, 2-furfuril-oxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 1,1- dimetilpropoxi-carbonila, isopropoxicarbonila, ftaloila, succinila, alanila, leucila, 1- adamantiloxicarbonila, 8-quinoliloxicarbonila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, 2- nitrofeniltio, metanosulfonila, para-toluenosulfonila, N,N-dimetilaminometileno, benzi- lideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, cicloexilideno, 2-etoxicarbonilcicloexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilcicloexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo- hexilideno, difenilfosforila, dibenzilfosforila, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ila-metila, trimetilsilila, trietilsilila, e trifenilsilila.
[048]O termo "grupo de proteção C(O)OH", como usado aqui, significa meti- la, etila, n-propila, isopropila, 1,1-dimetilpropila, n-butila, terc-butila, fenila, naftila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, para-nitrobenzila, para-metoxibenzila, bis(para- metoxifenil)metila, acetilmetila, benzoilmetila, para-nitrobenzoilmetila, pa- ra-bromobenzoilmetila, para-metanosulfonilbenzoilmetila, 2-tetraidropiranil 2-tetraidrofuranila, 2,2,2-tricloro-etila, 2-(trimetilsilil)etila, acetoximetila, propioniloxi- metila, pivaloiloximetila, ftalimidometila, succinimidometila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, metoximetila, metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, benziloximetila, metiltiometila, 2-metiltioetila, feniltiometila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3-metil-3-butenila, alila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, difenilmetilsilila, e terc-butilmetoxifenilsilila.
[049]O termo "grupo de proteção OH ou SH", como usado aqui, significa benziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, 4-bromobenziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, metoxicarbonila, etoxi- carbonila, terc-butoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila, isobutiloxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2,2,2-tribromoetoxicarbonila, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonila, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonila, 2-furfuriloxicarbonila, 1-adamantiloxicarbonila, viniloxicarbonila, aliloxicarbonila, S-benziltiocarbonila, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonila, 8-quinoliloxicarbonila, acetila, formila, cloroacetila, diclo- roacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, metoxiacetila, fenoxiacetila, pivaloila, benzoila, metila, terc-butila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3- metil-3-butenila, alila, benzil (fenilmetil), para-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, di- fenilmetila, trifenilmetila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, metoxi- metila, metiltiometila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloro-etoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, 1-etoxietila, metanosulfonila, para-toluenosulfonila, trimetil- silila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc- butildifenilsilila, difenilmetilsilila, e terc-butilmetoxifenilsilila.
Compostos
[050]Isômeros geométricos podem existir nos presentes compostos. Os compostos da presente invenção podem conter ligações duplas carbono-carbono ou ligações duplas carbono-nitrogênio na configuração E ou Z, em que o termo “E” representa substituintes de ordem mais alta em lados opostos da ligação dupla carbono-carbono ou carbono-nitrogênio e o termo “Z” representa substituintes de ordem mais alta no mesmo lado da ligação dupla carbono-carbono ou carbono-nitrogênio como determinado pelas Regras de Prioridade Cahn Ingold-Prelog. Os compostos da presente invenção podem também existir como uma mistura de isômeros “E” e “Z”. Substituintes em torno de uma cicloalquila ou heterocicloalquila são projetados como sendo de configuração cis ou trans. Ainda adicionalmente, a presente invenção contempla os vários isômeros e misturas dos mesmos que resultam a partir da disposição de substituintes em torno de um sistema de anel adamantano. dois subs- tituintes em torno de um único anel dentro de um sistema de anel adamantano são projetados como sendo de configuração relativa Z ou E. Por exemplo, vide C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758 - 2760 e E. L. Eliel, e S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
[051]Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbono assi- metricamente substituídos na configuração R ou S, na qual os termos "R" e "S" são como definidos por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13 - 10. Os compostos dotados de átomos de carbono assimetricamente substituídos com iguais quantidades de configurações R e S são racêmicos nos referidos átomos de carbono. Os átomos com um excesso de uma configuração sobre a outra são atribuídos a configuração presente na maior quantidade, preferivelmente um excesso de cerca de 85%-90%, mais pre-ferivelmente um excesso de cerca de 95%-99%, e ainda mais preferivelmente um excesso maior do que de cerca de 99%. Assim sendo, a presente invenção inclui misturas racêmicas, estereoisômeros relativos e absolutos, e misturas de estereoi- sômeros relativos e absolutos.
[052]Os compostos da presente invenção contendo frações NH, C(O)OH, OH ou SH podem ter fixados ao mesmo frações de formação de pró-fármacos. As frações de formação de pró-fármacos são removidas por processos metabólicos e liberam os compostos dotados da hidroxila liberada, amino ou ácido carboxílico in vivo. Pró-fármacos são úteis para ajustar as referidas propriedades farmacocinéti- cas dos compostos como solubilidade e/ou hidrofobicidade, absorção no trato gastrointestinal, biodisponibilidade, penetração no tecido, e coeficiente de depuração. Compostos marcados ou enriquecidos com isótopos
[053]Os compostos da presente invenção podem existir na forma marcado com isótopo ou enriquecido contendo um ou mais átomos dotados de uma massa atômica ou número de massa diferente a partir da massa atômica ou número de massa mais abundantemente encontrado na natureza. Isótopos podem ser isótopos radioativos ou não-radioativos. Isótopos de átomos tais como hidrogênio, carbono, fósforo, enxofre, flúor, cloro, e iodo incluem, mas não são limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, e 125I. Os compostos que contêm outros isótopos dos referidos e/ou outro s átomos estão dentro do âmbito da presente invenção.
[054]Em outra modalidade, os compostos marcados com isótopo contêm deutério (2H), trício (3H) ou 14C isótopos. Os compostos marcados com isótopo da presente invenção podem ser preparados pelos métodos gerais bem conhecidos daqueles versados na técnica. Os referidos compostos marcados com isótopo podem ser convenientemente preparados ao realizar os procedimentos descritos nos Exemplos descritos aqui e Esquemas ao substituir um reagente marcado com isótopo prontamente disponível por um reagente não marcado. Em alguns casos, os compostos podem ser tratados com reagentes marcados com isótopo para trocar um átomo normal com o seu isótopo, por exemplo, hidrogênio por deutério pode ser trocado pela ação de um ácido deutérico tal como D2SO4/D2O. Em adição ao dito aci- ma, procedimentos relevantes e intermediários são descritos, por exemplo, em Li- zondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Malesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicações PCT WO 1997010223, WO 2005099353, WO 1995007271, WO 2006008754; Patentes US Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; e Publicações de pedidos de Patente Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; e 20090082471, os métodos são aqui incorporados por referência.
[055]Os compostos marcados com isótopo da presente invenção podem ser usados como padrões para determinar a eficácia dos inibidores de Bcl-2 em testes de ligação. Os compostos contendo isótopos foram usados em pesquisa farmacêutica para investigar o destino metabólico in vivo dos compostos por avaliação do mecanismo de ação e trajeto metabólico do composto parente não marcado com isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367 - 391 (1975)). Os referidos estudos metabólicos são importantes na configuração de fármacos terapêuticos eficazes e seguros, seja em virtude do composto ativo in vivo administrado ao paciente ou em virtude dos metabólitos produzidos a partir do composto parente provou ser tóxico ou carcinogênico (Foster et al., Advances ion Drug Research Vol. 14, pp. 2 - 36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927 - 932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79 - 88 (1999).
[056]Adicionalmente, fármacos contendo isótopo não-radioativo, tais como fármacos deuterados chamados “fármacos pesados,” podem ser usados para o tratamento de doenças e condições relacionadas à atividade de Bcl-2. Aumentando a quantidade de um isótopo presente em um composto acima de sua abundância natural é chamado de enriquecimento. Exemplos de uma quantidade de enriquecimen- to incluem a partir de cerca de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a cerca de 100 mol %. Substituição de até cerca de 15% de átomo normal com um isótopo pesado foi efetuada e mantida por um período de dias a semanas em mamíferos, incluindo roedores e cães, com efeitos adversos mínimos observados (Czajka D M e Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). A aguda substituição de tanto quanto 15% - 23% em fluidos humanos com deutério foi observado não causar toxicidade (Blagojevic N et al. em "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G e Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125 - 134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
[057]A marcação com isótopo estável de um fármaco pode alterar as suas propriedades físico-químicas tais como pKa e solubilidade de lipídeo. Os referidos efeitos e alterações podem afetar a resposta farmacodinâmica da molécula de fár- maco se a substituição isotópica afeta uma região envolvida na interacao do receptor de ligante. Embora algumas das propriedades físicas de uma molécula estável marcada com isótopo sejam diferentes a partir daquelas das não marcadas, as propriedades químicas e biológicas são as mesmas, com uma importante exceção: em virtude da maior massa do isótopo pesado, qualquer ligação envolvendo o isótopo pesado e outro átomo sera mais forte do que a mesma ligação entre o isótopo leve e aquele átomo. Assim sendo, a incorporação de um isótopo em um campo de metabolismo ou transformação enzimática irá tornar mais lenta as referidas reações potencialmente alterando o perfil farmacocinético ou a eficácia relativa ao composto não isotópico.
[058]Uma modalidade da presente invenção, portanto, pertence a compostos ou sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores seletivos de um ou mais do que um membro da família das proteínas anti-apoptóticas, os compostos
Figure img0002
em que A1 é N ou C(A2); A2 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), ou OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R2, R3, R4 ou R5; R1A é alquila C1-C6, alquenila C3-C6 ou alquinila C3-C6; R2 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R3 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é independentemente não substituída, adicionalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R6 é espiroalquila C2-C5, cada uma das quais é não substituída ou substituída com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são independentemente selecionados alquila ou, junto com o N ao qual as mesmas são fixadas, R6C; R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma dotada de uma fração CH2 não substituída ou substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R9 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R10 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R14 é heteroarila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou hete- rocicloalqueno; R15 é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R16 é alquila, alquenila ou alquinila; R17 é R18, R19, R20 ou R21; R18 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R18A; R18A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R19 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R19A; R19A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R20 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R20A; R20A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R22 é R23, R24 ou R25; R23 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R23A; R23A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R24 é heteroareno que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R24A; R24A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R25 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R25A; R25A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R30 é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R30A; R30A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; em que R30 é substituído com F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 ou N(R32)R37; R31 e R31A são independentemente F, Cl, Br ou alquila ou são tomados juntos e são espiroalquila C2-C5; R32 é R33, C(O)R33, ou C(O)OR33; R33 é R34 ou R35; R34 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno, ou R34A; R34A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R35 é alquila que é não substituída ou substituída com R36; R36 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R36A; R36A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R37 é R38, R39 ou R40, cada um dos quais é substituído com F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 ou SO2R41; R38 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R39 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R40 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C8, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R41 é R42, R43, R44 ou R45; R42 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R42A; R42A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R43 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R43A; R43A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R44 é cicloalquila C3-C9 ou cicloalquenila C4-C7, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R44A; R44A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R45 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois independentemente selecionados R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R46 é R47, R48 ou R49; R47 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R47A; R47A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R48 é heteroarila ou R48A; R48A é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; R49 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma o duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R49A; R49A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; em que as frações representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A R , R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 e R31A tomadas juntas, R34, R34A, R36, 36A 38 38A 39 39A 40 40A 42 42A 43 43A 44 44A 47 47A 48 R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R48A, R49, e R49A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R51, R52, R53 ou R54; R51 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R51B; R51B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R52 é heteroarila; R53 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R53B; em que R53B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloal- queno; R54 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R55 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila ou R56; em que as alquila, alquenila, e alquinila são não substituídas ou substituídas com OCH3; e R56 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N.
[059]Em uma modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R5; R5 é alquila, que é independentemente adicionalmente não substituída, ou substituída com R7; R7 é R10; R10 é cicloalquila C3-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O; R30 é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma dotada de uma ou duas fra- ções CH não substituídas ou substituídas com N; em que R30 é substituído com CH2R37; R37 é R40, cada uma das quais é substituída com R41; R40 é cicloalquenila C4-C8; R41 é R42; R42 é fenila; em que as frações representadas por R10, R40, e R42 são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R54; e R54 é alquila.
[060]Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); e A2 é H. Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1, ou NHR1. Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; e D1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2.
[061]Em uma modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B. Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B.
[062]Em uma modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH). Em outra modalidade de Fórmula (I), (II), ou (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1 ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH).
[063]Ainda outra modalidade pertence a compostos dotados de Fórmula (I), (II) ou (III) que são dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilametil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila; dihidrogeno fosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxicicloexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ila}metila; dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila; dihidrogeno fosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropila; dihidrogeno fosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenoxi)metil]cicloexila; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos.
[064]Uma modalidade da presente invenção, portanto, pertence a compostos ou sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores seletivos de um ou mais do que um membro da família das proteínas anti-apoptóticas, os compostos dotados de Fórmula (I)
Figure img0003
em que A1 é N ou C(A2); A2 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), ou OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R2, R3, R4 ou R5; R1A é alquila C1-C6, alquenila C3-C6 ou alquinila C3-C6; R2 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R3 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é independentemente não substituída, adicionalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R6 é espiroalquila C2-C5, cada uma das quais é não substituída ou substituída com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são independentemente selecionados alquila ou, junto com o N ao qual as mesmas são fixadas, R6C; R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma dotada de uma fração CH2 não substituída ou substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R9 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R10 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R14 é heteroarila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou hete- rocicloalqueno; R15 é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R16 é alquila, alquenila ou alquinila; R17 é R18, R19, R20 ou R21; R18 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R18A; R18A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R19 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R19A; R19A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R20 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R20A; R20A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R22 é R23, R24 ou R25; R23 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R23A; R23A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R24 é heteroareno que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R24A; R24A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R25 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R25A; R25A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R30 é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R30A; R30A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; em que R30 é substituído com F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 ou N(R32)R37; R31 e R31A são independentemente F, Cl, Br ou alquila ou são tomados juntos e são espiroalquila C2-C5; R32 é R33, C(O)R33, ou C(O)OR33; R33 é R34 ou R35; R34 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno, ou R34A; R34A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R35 é alquila que é não substituída ou substituída com R36; R36 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R36A; R36A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R37 é R38, R39 ou R40, cada uma das quais é substituída com F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 ou SO2R41; R38 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R39 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R40 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C8, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R41 é R42, R43, R44 ou R45; R42 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R42A; R42A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R43 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R43A; R43A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R44 é cicloalquila C3-C9 ou cicloalquenila C4-C7, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R44A; R44A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R45 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois independentemente selecionados R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R46 é R47, R48 ou R49; R47 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R47A; R47A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R48 é heteroarila ou R48A; R48A é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; R49 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R49A; R49A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; em que as frações representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A R , R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 e R31A tomadas juntas, R34, R34A, R36, 36A 38 38A 39 39A 40 40A 42 42A 43 43A 44 44A 47 47A 48 R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R48A, R49, e R49A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R51, R52, R53 ou R54; R51 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R51B; R51B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R52 é heteroarila; R53 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R53B; em que R53B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloal- queno; R54 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R55 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila ou R56; em que as alquila, alquenila, e alquinila são não substituídas ou substituídas com OCH3; e R56 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N.
[065]Em uma modalidade de Fórmula (I); A1 é C(A2); A2 é H; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R5; R5 é alquila, que é independentemente adicionalmente não substituída, ou substituída com R7; R7 é R10; R10 é cicloalquila C3-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O; R30 é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma dotada de uma ou duas fra- ções CH não substituídas ou substituídas com N; em que R30 é substituído com CH2R37; R37 é R40, cada um dos quais é substituído com R41; R40 é cicloalquenila C4-C8; R41 é R42; R42 é fenila; em que as frações representadas por R10, R40, e R42 são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R54; e R54 é alquila.
[066]Em outra modalidade de Fórmula (I); A1 é C(A2); e A2 é H. Em outra modalidade de Fórmula (I); A1 é C(A2); A2 é H; e D1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (I); A1 é C(A2); A2 é H; D1 é H; e E1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (I); A1 é C(A2); A2 é H; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2.
[067]Em uma modalidade de Fórmula (I); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B. Em outra modalidade de Fórmula (I); A1 é C(A2); A2 é H; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B.
[068]Em uma modalidade de Fórmula (I); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH). Em outra modalidade de Fórmula (I); A1 é C(A2); A2 é H; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH).
[069]Ainda outra modalidade pertence a compostos dotados de Fórmula (I) que são dihidrogeno fosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropila; dihidrogeno fosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenoxi)metil]cicloexila; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos.
[070]Uma modalidade da presente invenção, portanto, pertence a compostos ou sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores seletivos de um ou mais do que um membro da família das proteínas anti-apoptóticas, os compostos dotados de Fórmula (II)
Figure img0004
em que A1 é N ou C(A2); A2 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), ou OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R2, R3, R4 ou R5; R1A é alquila C1-C6, alquenila C3-C6 ou alquinila C3-C6; R2 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R3 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é independentemente não substituída, adicionalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R6 é espiroalquila C2-C5, cada uma das quais é não substituída ou substituída com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são independentemente selecionados alquila ou, junto com o N ao qual as mesmas são fixadas, R6C; R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma dotada de uma fração CH2 não substituída ou substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R9 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R10 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R14 é heteroarila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou hete- rocicloalqueno; R15 é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R16 é alquila, alquenila ou alquinila; R17 é R18, R19, R20 ou R21; R18 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R18A; R18A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R19 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R19A; R19A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R20 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R20A; R20A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R22 é R23, R24 ou R25; R23 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R23A; R23A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R24 é heteroareno que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R24A; R24A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R25 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R25A; R25A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R30 é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substitu- ídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R30A; R30A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; em que R30 é substituído com F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 ou N(R32)R37; R31 e R31A são independentemente F, Cl, Br ou alquila ou são tomados juntos e são espiroalquila C2-C5; R32 é R33, C(O)R33, ou C(O)OR33; R33 é R34 ou R35; R34 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno, ou R34A; R34A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R35 é alquila que é não substituída ou substituída com R36; R36 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R36A; R36A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R37 é R38, R39 ou R40, cada uma das quais é substituída com F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 ou SO2R41; R38 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R39 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R40 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C8, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heteroci- cloalcano ou heterocicloalqueno; R41 é R42, R43, R44 ou R45; R42 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R42A; R42A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R43 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R43A; R43A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R44 é cicloalquila C3-C9 ou cicloalquenila C4-C7, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R44A; R44A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R45 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois independentemente selecionados R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R46 é R47, R48 ou R49; R47 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R47A; R47A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R48 é heteroarila ou R48A; R48A é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; R49 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R49A; R49A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; em que as frações representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A R , R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 e R31A tomadas juntas, R34, R34A, R36, 36A 38 38A 39 39A 40 40A 42 42A 43 43A 44 44A 47 47A 48 R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R48A, R49, e R49A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R51, R52, R53 ou R54; R51 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R51B; R51B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R52 é heteroarila; R53 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R53B; em que R53B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloal- queno; R54 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R55 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila ou R56; em que as alquila, alquenila, e alquinila são não substituídas ou substituídas com OCH3; e R56 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N.
[071]Em uma modalidade de Fórmula (II); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R5; R5 é alquila, que é independentemente adicionalmente não substituída, ou substituída com R7; R7 é R10; R10 é cicloalquila C3-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O; R30 é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma dotada de uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N; em que R30 é substituído com CH2R37; R37 é R40, cada um dos quais é substituído com R41; R40 é cicloalquenila C4-C8; R41 é R42; R42 é fenila; em que as frações representadas por R10, R40, e R42 são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R54; e R54 é alquila.
[072]Em outra modalidade de Fórmula (II); A1 é C(A2); e A2 é H. Em outra modalidade de Fórmula (II); A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1, ou NHR1. Em outra modalidade de Fórmula (II); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; e D1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (II); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (II); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2.
[073]Em uma modalidade de Fórmula (II); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B. Em outra modalidade de Fórmula (II); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B.
[074]Em uma modalidade de Fórmula (II); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH). Em outra modalidade de Fórmula (II); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1 ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH).
[075]Uma modalidade da presente invenção, portanto, pertence a compostos ou sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores seletivos de um ou mais do que um membro da família das proteínas anti-apoptóticas, os compostos dotados de Fórmula (III)
Figure img0005
em que A1 é N ou C(A2); A2 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), ou OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R2, R3, R4 ou R5; R1A é alquila C1-C6, alquenila C3-C6 ou alquinila C3-C6; R2 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R3 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é independentemente não substituída, adicionalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R6 é espiroalquila C2-C5, cada uma das quais é não substituída ou substituída com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são independentemente selecionados alquila ou, junto com o N ao qual as mesmas são fixadas, R6C; R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma dotada de uma fração CH2 não substituída ou substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R9 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R10 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R14 é heteroarila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou hete- rocicloalqueno; R15 é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R16 é alquila, alquenila ou alquinila; R17 é R18, R19, R20 ou R21; R18 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R18A; R18A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R19 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R19A; R19A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R20 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R20A; R20A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R22 é R23, R24 ou R25; R23 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R23A; R23A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R24 é heteroareno que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R24A; R24A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R25 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R25A; R25A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R30 é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R30A; R30A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; em que R30 é substituído com F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37 ou N(R32)R37; R31 e R31A são independentemente F, Cl, Br ou alquila ou são tomados juntos e são espiroalquila C2-C5; R32 é R33, C(O)R33, ou C(O)OR33; R33 é R34 ou R35; R34 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno, ou R34A; R34A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R35 é alquila que é não substituída ou substituída com R36; R36 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R36A; R36A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R37 é R38, R39 ou R40, cada uma das quais é substituída com F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41 ou SO2R41; R38 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R39 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R40 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C8, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R41 é R42, R43, R44 ou R45; R42 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R42A; R42A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R43 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R43A; R43A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R44 é cicloalquila C3-C9 ou cicloalquenila C4-C7, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R44A; R44A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; R45 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois independentemente selecionados R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R46 é R47, R48 ou R49; R47 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R47A; R47A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R48 é heteroarila ou R48A; R48A é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila; R49 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R49A; R49A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; em que as frações representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, 8A 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A R , R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R30, R30A, R31 e R31A tomadas juntas, R34, R34A, R36, 36A 38 38A 39 39A 40 40A 42 42A 43 43A 44 44A 47 47A 48 R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R , R, R48A, R49, e R49A são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R51, R52, R53 ou R54; R51 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R51B; R51B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R52 é heteroarila; R53 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R53B; em que R53B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloal- queno; R54 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R55 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila ou R56; em que as alquila, alquenila, e alquinila são não substituídas ou substituídas com OCH3; e R56 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N.
[076]Em uma modalidade de Fórmula (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R5; R5 é alquila, que é independentemente adicionalmente não substituída, ou substituída com R7; R7 é R10; R10 é cicloalquila C3-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O; R30 é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma dotada de uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N; em que R30 é substituído com CH2R37; R37 é R40, cada uma das quais é substituída com R41; R40 é cicloalquenila C4-C8; R41 é R42; R42 é fenila; em que as frações representadas por R10, R40, e R42 são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R54; e R54 é alquila.
[077]Em outra modalidade de Fórmula (III); A1 é C(A2); e A2 é H. Em outra modalidade de Fórmula (III); A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1, ou NHR1. Em outra modalidade de Fórmula (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; e D1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2.
[078]Em uma modalidade de Fórmula (III); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B. Em outra modalidade de Fórmula (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B.
[079]Em uma modalidade de Fórmula (III); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH). Em outra modalidade de Fórmula (III); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1 ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH).
[080]Ainda outra modalidade pertence a compostos dotados de Fórmula (III) que são dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilametil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila; dihidrogeno fosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxicicloexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ila}metila; dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila; e sais terapeu- ticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos.
[081]Uma modalidade da presente invenção, portanto, pertence a compostos ou sais terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores seletivos de um ou mais do que um membro da família das proteínas anti-apoptóticas, os compostos dotados de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa) em que
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A1 é N ou C(A2); A2 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; B1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; D1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; E1 é H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; e Y1 é H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 ou NHSO2R17; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com S(O)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(O)(OH)(OH), ou OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R2, R3, R4 ou R5; R1A é alquila C1-C6, alquenila C3-C6 ou alquinila C3-C6; R2 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R3 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano ou heterocicloalcano; R4 é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R5 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é independentemente não substituída, adicionalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R6 é espiroalquila C2-C5, cada uma das quais é não substituída ou substituída com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são independentemente selecionados alquila ou, junto com o N ao qual as mesmas são fixadas, R6C; R6C é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma dotada de uma fração CH2 não substituída ou substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R9 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R10 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R11 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R14 é heteroarila, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou hete- rocicloalqueno; R15 é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno, cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R16 é alquila, alquenila ou alquinila; R17 é R18, R19, R20 ou R21; R18 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R18A; R18A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R19 é heteroarila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R19A; R19A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R20 é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R20A; R20A é cicloalcano, cicloalqueno, hetero- cicloalcano ou heterocicloalqueno; R21 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R22 é R23, R24 ou R25; R23 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R23A; R23A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R24 é heteroareno que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R24A; R24A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R25 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R25A; R25A é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloal- cano ou heterocicloalqueno; em que frações representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, 9 9A 10 10A 13 13A 14 14A 15 15A 18 18A 19 19A 20 20A 23 R, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R23A, R24, R24A, R25, R25A, são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R51, R52, R53 ou R54; R51 é fenila que é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R51B; R51B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R52 é heteroarila; R53 é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais é não fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R53B; em que R53B é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloal- queno; R54 é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou dois ou três independentemente selecionados R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I substituintes; R55 é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila ou R56; em que as alquila, alquenila, e alquinila são não substituídas ou substituídas com OCH3; e R56 é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH e uma ou duas frações CH não substituídas ou substituídas com N.
[082]Em uma modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH); R1 e R1B são cada um dos quais independentemente R5; R5 é alquila, que é independentemente adicionalmente não substituída, ou substituída com R7; R7 é R10; R10 é cicloalquila C3-C10, cada uma dotada de uma ou duas frações CH2 não substituída ou substituída com independentemente selecionados O; em que as frações representadas por R10 são independentemente não substituídas, adicionalmente não substituídas, substituídas ou adicionalmente substituídas com um ou dois ou três ou quatro ou cinco independentemente selecionados R50, OR50, F, Cl, Br ou I substituintes; R50 é R54; e R54 é alquila.
[083]Em outra modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); A1 é C(A2); e A2 é H. Em outra modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); A1 é C(A2); A2 é H; e B1 é OR1, ou NHR1. Em outra modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; e D1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; e E1 é H. Em outra modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; e Y1 é NO2.
[084]Em uma modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B. Em outra modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1, ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B.
[085]Em uma modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH). Em outra modalidade de Fórmula (Ia), (IIa), ou (IIIa); A1 é C(A2); A2 é H; B1 é OR1 ou NHR1; D1 é H; E1 é H; Y1 é NO2; e G1 é R1B, OR1B, ou NHR1B; em que o R1B, ou um substituinte em R1B, é substituído ou adicionalmente substituído com OP(O)(OH)(OH).
[086]Ainda outra modalidade pertence a compostos dotados de Fórmula (Ia), (IIa) ou (IIIa) que são dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilametil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila; dihidrogeno fosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxicicloexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ila}metila; dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila; dihidrogeno fosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropila; dihidrogeno fosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenoxi)metil]cicloexila; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos. Composições Farmacêuticas, Terapias de Combinação, Métodos de Tratamento, e Administração
[087]Outra modalidade compreende composições farmacêuticas compreendendo um composto dotado de Fórmula (I) e um excipiente.
[088]Ainda outra modalidade compreende métodos de tratar câncer em um mamífero compreendendo administrar ao mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dotado de Fórmula (I).
[089]Ainda outra modalidade compreende métodos de tratar doença autoi- mune em um mamífero compreendendo administrar ao mesmo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto dotado de Fórmula (I).
[090]Ainda outra modalidade pertence a composições para tratar doenças durante as quais proteínas Bcl-2 anti-apoptótica são expressas, as referidas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto dotado de Fórmula (I).
[091]Ainda outra modalidade pertence a métodos de tratar doença em um paciente durante a qual proteínas Bcl-2 anti-apoptótica são expressas, os referidos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dotado de Fórmula (I).
[092]Ainda outra modalidade pertence a composições para tratar câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepato- celular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de célula-T ou célula-B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do baço, as referidas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto dotado de Fórmula (I).
[093]Ainda outra modalidade pertence a métodos de tratar câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de célula-T ou célula-B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do baço em um paciente, os referidos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dotado de Fórmula (I).
[094]Ainda outra modalidade pertence a composições para tratar doenças durante as quais são expressas proteínas Bcl-2 anti-apoptótica, as referidas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto dotado de Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[095]Ainda outra modalidade pertence a métodos de tratar doença em um paciente durante a qual são expressas proteínas Bcl-2 anti-apoptótica, os referidos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dotado de Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[096]Ainda outra modalidade pertence a composições para tratar câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepato- celular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de célula-T ou célula-B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mi- eloma, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do baço, as referidas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeu- ticamente eficaz do composto dotado de Fórmula (I) e uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[097]Ainda outra modalidade pertence a métodos de tratar câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de célula-T ou célula-B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do baço em um paciente, os referidos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto dotado de Fórmula (I) e uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[098]Metabólitos dos compostos dotados de Fórmula (I), produzidos por processos metabólicos in vitro ou in vivo, pode também ter utilidade para tratar doenças associadas com as proteínas Bcl-2 anti-apoptótica.
[099]Determinados compostos precursores que podem ser metabolizados in vitro ou in vivo para formar os compostos dotados de Fórmula (I) podem também ter utilidade para tratar doenças associadas com a expressão de proteínas Bcl-2 anti- apoptótica.
[0100]Compostos dotados de Fórmula (I) podem existir como sais de adição ácida, sais de adição básica ou zwiteriônicos. Sais dos compostos são preparados durante o isolamento ou em seguida da purificação dos compostos. Os sais de adição ácida dos compostos são os derivados a partir da reação dos compostos com um ácido. Por exemplo, os sais acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, as- partato, benzoato, benzenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsufonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoa- to, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato, e undecanoato dos compostos e profármacos dos mesmos são contemplados como sendo englobados pela presente invenção. Os sais de adição básica dos compostos são os derivados a partir da reação dos compostos com o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de cártions tais como lítio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio.
[0101]Os compostos dotados de Fórmula (I) podem ser administrados, por exemplo, pela boca, por via oftálmica, por via oral, por via osmótica, por via parenteral (intramuscular, intraperitoneal intrasternal, intravenosa, subcutânea), por via retal, por via tópica, por via transdérmica ou por via vaginal.
[0102]Quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos dotados de Fórmula (I) dependem do receptor do tratamento, da desordem sendo tratada e da gravidade dos mesmos, a composição contendo o composto, a hora da administração, a via de administração, a duração do tratamento, a potência do composto, o seu coeficiente de depuração e se outro fármaco é ou não co-administrado. A quantidade de um composto da presente invenção dotado de Fórmula (I) usado para produzir a composição a ser administrado diariamente a um paciente em uma única dose ou em doses fracionadas é a partir de cerca de 0,03 a de cerca de 200 mg/kg peso corporal. Composições de dose única contêm as referidas quantidades ou uma combinação de submúltiplos dos mesmos.
[0103]Compostos dotados de Fórmula (I) podem ser administrados com ou sem um excipiente. Excipientes incluem, por exemplo, materiais de encapsulação ou aditivos tais como aceleradores de absorção, antioxidantes, ligantes, tampões, agentes de revestimento, agentes colorantes, diluentes, agentes desintegrantes, emulsificantes, extensores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubrificantes, perfumes, conservantes, propelentes, agentes de liberação, agentes esterilizan- tes, adoçantes, solubilizantes, agentes umectantes e misturas dos mesmos.
[0104]Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto dotado de Fórmula (I) a ser administrado por via oral em forma de dosagem sólida incluem, por exemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de alumínio, álcool benzílico, benzoato de benzila, 1,3-butileno glicol, carbômeros, óleo de rícino, celulose, celulose acetato, manteiga de cacau, amido de milho, óleo de milho, óleo de algodão, cross-povidona, diglicerídeos, etanol, celulose de etila, laureato de etila, oleato de etila, ésteres de ácido graxo, gelatina, óleo de gérmem, glicose, glicerol, óleo de amendoim, hidroxipropilmcelulose de etila, isopropanol, salina isotônica, lac-tose, hidróxido de magnésio, estearato de magnésio, malte, manitol, monoglicerí- deos, óleo de oliva, óleo de amendoim, sais de fosfato de potássio, amido de batata, povidona, propileno glicol, solução de Ringer, óleo de acafrão, óleo de gergelim, car- bóximetil celulose de sódio, sais de fosfato de sódio, lauril sulfato de sódio, sorbitol de sódio, óleo de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearila, sucrose, tensoati- vos, talco, tragacanto, álcool tetraidrofurfurílico, triglicerídeos, água, e misturas dos mesmos. Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto da presente invenção dotados de Fórmula (I) a ser administrado por via oftálmica ou por via oral em formas de dosagem líquida incluem, por exemplo, 1,3-butileno glicol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, etanol, ésteres de ácido graxo de sorbitano, óleo de gérmem, óleo de amendoim, glicerol, isopropanol, óleo de oliva, polietileno glicóis, propileno glicol, óleo de gergelim, água e misturas dos mesmos. Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto da presente invenção dotados de Fórmula (I) a ser administrado por via osmótica incluem, por exemplo, clorofluoroidrocarbonos, etanol, água e misturas dos mesmos. Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto da presente invenção dotados de Fórmula (I) a ser administrado por via parenteral incluem, por exemplo, 1,3-butanodiol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de al-godão, dextrose, óleo de gérmem, óleo de amendoim, lipossomos, ácido oléico, óleo de oliva, óleo de amendoim, solução de Ringer, óleo de acafrão, óleo de gergelim, óleo de soja, U.S.P. ou solução de cloreto nde sódio isotônico, água e misturas dos mesmos. Excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto da presente invenção dotados de Fórmula (I) a ser administrado por via retal ou por via vaginal incluem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, cera e misturas dos mesmos.
[0105]Compostos dotados de Fórmula (I) que se espera sejam úteis quando usado com agentes alquilantes, inibidores de angiogênese, anticorpos, antimetabóli- tos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirais, inibidores de aurora quinase, outros inibidores de promotores de apoptose (por exemplo, Bcl-xL, Bcl-w e Bfl-1), ativado- res de trajeto do receptor de morte, inibidores de Bcr-Abl quinase, anticorpos BiTE (Engajador bi-específico de célula-T), conjugados de fármaco de anticorpo, modificadores de resposta biológica, inibidores de quinase dependente de ciclina, inibidores de ciclo celular, inibidores de ciclooxigenase-2, DVDs, inibidores receptores de (ErbB2) homólogo de oncogênese viral de leucemia, inibidores de fator de crescimento, inibidores de proteína de choque de calor (HSP)-90, inibidores de histona deacetilase (HDAC), terapias hormonais, imunológicos, inibidores de inibidores de proteínas de apoptose (IAPs), antibióticos de intercalação, inibidores de quinase, inibidores de quinesina, inibidores de Jak2, inibidores de rapamicina de alvo mamife- ro, microRNA’s, inibidores de quinase regulada porn sinal extracelular ativada por mitogênio, proteínas de ligação multivalentes, fáarmacos antiinflamatórios não este- róides (NSAIDs), inibidores de poli ADP (adenosina difosfato)-ribose polimerase (PARP), quimioterapêuticos de platina, inibidores de quinase similar a polo (Plk), inibidores de fosfoinositide-3 kinase (PI3K), inibidores de proteossomo, análogos de purina, análogos de pirimidina, inibidores receptores de tirosina quinase, alcalóides vegetais etinóides/deltóides, ácidos ribonucléicos de baixa inibição (siRNAs), inibidores de topoisomerase, inibidores de ubiqutina ligase, e semelhante, e em combinação com um ou mais dos referidos agentes.
[0106]Anticorpos BiTE são anticorpos bi-específicos que direcionam as célu- las-T para atacar as células cancerosas ao simultaneamente ligar as duas células. A célula-T então ataca a célula cancerosa alvo. Exemplos de Anticorpos BiTE incluem adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) e semelhante. Sem estar limitado à teoria, um dos mecanismos pelos quais as células-T suscitam a apoptose de uma célula cancerosa alvo é por exocitose dos componentes de grânulo citolítico, que incluem perforin e granzime B. Em relação a isso, Bcl-2 foi observado atenuar a indução de apoptose não só por perforin mas também por granzime B. os referidos dados sugerem que a inibição de Bcl-2 pode aumentar os efeitos citotó- xicos suscitados pelas células-T quando direcionado para as células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux e J.A. Trapani, J. de Immunology 1997, 158 (12), 5783).
[0107]SiRNAs são moléculas dotadas de bases de RNA endógeno ou nucle- otídeos quimicamente modificados. As modificações não abolem atividade celular, mas em vez disso proprociona maior estabildiade e/ou maior potência celular. Exemplos de modificações químicas incluem grupos fosforotioato, 2'- deoxinucleotídeo, ribonucleotídeos contendo 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleotídeos, ribonu- cleotídeos 2'-metoxietil, combinações dos mesmos e semelhante. O siRNA pode ter comprimentos variáveis (por exemplo, 10-200 bps) e estruturas (por exemplo, hairpins, fitas simples/duplas, abaulamentos, entalhes/espaços, combinações) e são processados em células para proporcionar silenciamento de gene ativo. Um siRNA de fita dupla (dsRNA) pode ter o mesmo número de nucleotídeos em cada fita (extremidades cegas) ou extremidades assimétricas (saliências). A saliência de 1-2 nu- cleotídeos pode estar presente na fita de sentido e/ou de antisentido, assim como presente nas extremidades 5'- e/ ou 3'- de uma determinada fita. Por exemplo, siRNAs objetivando Mcl-1 foram observados aumentar a atividade de ABT-263, (isto é, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenosulfonamida) ou ABT-737 (isto é, N-(4-(4-((4'- cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida) em linhagens celulares de múltiplos tumores (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 e referências na mesma).
[0108]Proteínas de ligação multivalentes são proteínas de ligação compreendendo dois ou mais campos de ligação a antígeno. Proteínas de ligação multivalentes são trabalhadas por engenharia para terem os três ou mais campos de ligação a antígeno e são geralmente anticorpos de ocorrência não natural. O termo “proteína de ligação multiespecífica” significa uma proteína de ligação capaz de ligar dois ou mais alvos relacioandos ou não relacionados. Proteínas de ligação de domínio variável duplo (DVD) são proteínas de ligação tetravalentes ou multivalentes compreendendo dois ou mais campos de ligação a antígeno. As referidas DVDs podem ser monoespecíficas (isto é, capaz de ligar um antígeno) ou multiespecíficas (isto é, capaz de ligar dois ou mais antígenos). Proteínas de ligação DVD compreendendo dois dois polipeptídeos DVD de cadeia pesada e dois polipeptídeos DVD de cadeia leve são referidos como DVD Ig's. Cada metade de uma DVD Ig compreende um polipeptídeo DVD de cadeia pesada, um polipeptídeo DVD de cadeia leve, e dois campos de ligação a antígeno. Cada campo de ligação compreende um domínio variável de cadeia pesada e domínio variável de cadeia leve com um total de 6 CDRs envolvidos em ligação de antígeno pelo lcampo de igação de antígeno. DVDs multiespecíficas incluem proteínas de ligação DVD que ligam bind DLL4 e VEGF, ou C-met e EFGR ou ErbB3 e EGFR.
[0109]Agentes alquilantes incluem altretamina, AMD-473, AP-5280, apazi- quone, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquone, carmustina (BCNU), clo- rambucila, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazi- na, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido mostar- de de nitrogênio, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfan, rofosfamida e semelhante.
[0110]Inibidores de angiogênese incluem inibidores de receptor de tirosina quinase (Tie-2) específicos para endotélio, inibidores (EGFR) de recepetor de fator de crescimento epidérmico, inibidores de receptor de fator-2 (IGFR-2) de desenvolvimento de insulina, inibidores de matriz de metaloproteinase-2 (MMP-2), inibidores de matriz metaloproteinase-9 (MMP-9), inibidores de fator de crescimetno derivado de plaqueta (PDGFR), análogos de trombospondina, inibidores de receptor tirosina quinase de fator de crescimento endothelial vascular (VEGFR) e semelhante.
[0111]Antimetabólitos incluem ALIMTA® (pemetrexed dissódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, octofosfato de citarabina, arabinosida de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranosilimidazola- 4-carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracila isolado ou em combinação com leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN®(melfalan), mercaptopurina, 6-mercaptopurina riboside, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT e semelhante.
[0112]Antivirais incluem ritonavir, hidróxicloroquina e semelhante.
[0113]Inibidores de aurora quinase incluem ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inibidores de quinase específicos para Aurora A, inibidores de quinase específicos para Aurora B e pan-Inibidores de aurora quinase e semelhante.
[0114]Inibidores de proteína Bcl-2 incluem AT-101 ((-)gossipol), GENASENSE® (G3139 ou oblimersen (Bcl-2-objetivando oligonucleotídeo antisenti- do)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloex- 1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenosulfonamida (ABT- 263), GX-070 (obatoclax) e semelhante.
[0115]Inibidores de quinase Bcr-Abl incluem DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) e semelhante.
[0116]Inibidores de CDK incluem AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, FA-690509, seliciclib (CIC-202, R-roscovitine), ZK-304709 e semelhante.
[0117]Inibidores de COX-2 incluem ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiraco- xib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4- sulfamoilfenil-1H-pirrola), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) e semelhante.
[0118]Inibidores de EGFR incluem ABX-EGF, anti-EGFR imunolipossomos, EGF-vaccina, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticorpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão EGFR, TIKERB® (lapatinib) e semelhante.
[0119]Inibidores de receptors de ErbB2 incluem CP-724-714, CI-1033 (cane- rtinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TIKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, pe- tuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vaccine), APC-8024 (HER-2 vaccine), anticorpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticorpos biespecíficos trifuncionais AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 e semelhante.
[0120]Inibidores de histona deacetilase incluem depsipeptídeo, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), TSA, ácido valpróico e semelhante.
[0121]Inibidores de HSP-90 incluem 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF- 1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticorpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 e semelhante.
[0122]Inibidores de inibidores de proteínas de apoptose incluem HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 e semelhante.
[0123]Conjugados de fármaco de anticorpo incluem anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI- 547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 e semelhante
[0124]Ativadores de trajeto do receptor de morte incluem TRAILA, anticorpos ou outros agentes que objeetivam TRAIL ou receptores de morte (por exemplo, DR4 e DR5) tais como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 e trastuzumab.
[0125]Inibidores de quinesina incluem inibidores de Eg5tais como AZD4877, ARRY-520; CENPE inibidores tais como GSK923295A e semelhante.
[0126]Inibidores de JAK-2 incluem CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424 e semelhante.
[0127]Inibidores de MEK incluem ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 e semelhante.
[0128]Inibidores demTOR incluem AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD- 001, rapamicina, temsirolimus, inibidores ATP-competitivo TORC1/TORC2, incluindo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 e semelhante.
[0129]Fármacos antiinflamatórios não esteróides incluem AMIGESIC® (sal- salate), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crème de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) e NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodola- co), TORADOL® (cetorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) e semelhante. inibidores dePDGFR incluem C-451, CP-673, CP-868596 e semelhante.
[0130]Quimioterapêuticos de platina incluem cisplatina, ELOXATIN® (oxali- platina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATIN® (carboplatina), satrapla- tina, picoplatina e semelhante.
[0131]Inibidores de quinase do tipo Polo incluem BI-2536 e semelhante.
[0132]Inibidores de Fosfoinositide-3 kinase (PI3K) incluem WO rtmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 e semelhante.
[0133]Análogos de trombospondina incluem ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 e semelhante.
[0134]Inibidores de VEGFR incluem AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (uma ribozima que inibe a angiogênese (Ribozyme Pharmaceutical Products (Boulder, CO.) e Chiron, (Emeryville, CA)) , axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), e semelhante.
[0135]Antibióticos incluem antibióticos de intercalação aclarubicina, actino- micina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunoru- bicina, CAELYX® ou MYOCET® (liposomal doxorubicina), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostati- na, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina e semelhante.
[0136]Inibidores de topoisomerase incluem aclarubicina, 9- aminocamptotecina, amonafide, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (hidrocloreto de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANO® (dexra- zoxina), diflomotecan, edotecarina, ELLENCE® ou FARMORUBICIN® (epirubicina), etoposide, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrone, oratecina, pirarbucina, pixantrone, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposide, topo- tecan e semelhante.
[0137]Anticorpos incluem AVASTIN® (bevacizumab), anticorpos CD40- específicos, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zan- olimumab), anticorpos IGF1R-específicos, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, CD20 anticorpos tipos I e II, GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticorpos ErbB3 específicos, anticorpos BSG2 específicos, anticorpos DLL4 específicos e anticorpos C-met específicos, e semelhante.
[0138]Terapias hormonais incluem ARIMIDAX® (anastrozola), AROMASIN® (exemestano), arzoxifene, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (fluta- mida), EVISTA® (raloxifene), AFEMA™ (fadrozola), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozola), formestano, glucocorticoids, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolide, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristone), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifen), PLENAXIS™ (aba- relix), prednisona, PROPECIA® (finasteride), rilostano, SUPREFACT® (buserelin), TRELSTAR® (hormônio de liberação de hormônio luteinizane (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelin), VETORIL® (trilostano ou modrastaoe), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) e semelhante.
[0139]Deltóides e retinóides incluem seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacal- citrol (KH1060), fenretinide, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN® (liposomal tretinoin), TARGRETIN® (bexarotene), LGD-1550 e semelhante.
[0140]Inibidores de PARP incluem ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 e semelhante.
[0141]Alcalóides vegetais incluem, mas não são limitados a, vincristina, vin- blastina, vindesina, vinorelbina e semelhante.
[0142]Inibidores de proteasome incluem VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 e semelhante.
[0143]Exemplos de imunológicos incluem interferons e outros agentes de intensificação imune. Interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a, ACTIMMUNE® (interferon gama-1b) ou interferon gama-n1, combinações dos mesmos e semelhante. Outros agentes incluem ALFAFERONE® (IFN-α), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasoner- min), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfócito citotóxico), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCITE® (leno- grastim), lentinan, interferon alfa de leucócito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), melanoma vaccina, mitumomab, molgramostim, MILOTARG™ (gemtuzumab ozo- gamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pem- tumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, te- celeucina, THERACIS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (imunote- rapêutico, Lorus Pharmaceutical Products), Z-100 (Specific Substance of Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiu- xetan) e semelhante.
[0144]Modificadores de resposta biológicasão agentes que modificam os mecanismos de defesa dos organismos vivos ou respostas biológicas, tais como sobrevivência, crescimento ou diferenciação de células de tecido para orientar as mesmas para terem atividade anti-tumor e incluem crestina, lentinan, sizofiran, pici- banil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex e semelhante.
[0145]Análogos de pirimidina incluem citarabina (ara C ou Arabinoside C), ci- tosina arabinoside, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracil), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATIL™ (triaceti- luridina troxacitabina) e semelhante.
[0146]Análogos de purina incluem LANVIS® (tioguanina) e PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
[0147]Agentes antimitóticos incluem batabulina, epotilona D (KOS-862), N- (2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibenzenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (synthetic epotilona) e semelhante.
[0148]Inibidores de ligase de ubiquitina incluem inibidores MDM2, tais como nutlinas, inibidores de NEDD8 tais como MLN4924 e semelhante.
[0149]Os compostos da presente invenção podem também ser usados como radiosensibilizanes que aumentam a eficácia da radioterapia. Exemplos de radioterapia incluem radioterapia de feixe externo, teleterapia, braquiterapia e source radioterapia de fonte selada e não selada e semelhante.
[0150]Adicionalmente, os compostos dotados de Fórmula (I) podem ser combinados com outros agentes quimioterapêuticos tais como ABRAXANE™ (ABI- 007), ABT-100 (inibidor de farnesil transferase), ADVEXIN® (vacina Ad5CMV-p53), ALTOCOR® ou MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, um RNA sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrônico), arglabin, L- asparaginase, atamestano (1-metil-3,17-dione-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaro- tene), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), cachectina ou cachexina (fator de necrose de tumor), canvaxina (vaccine), CEAVAC® (vacina de câncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diidrocloreto de histamina), CERVARIX® (vacina de papilomavirus humano), CHOP® (C: CITOXAN® (ciclofosfa- mida); H: ADRIAMICINA® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CIPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (domínios de translocação e catalítico de toxina deftérica fundida via um ligante His- Ala ao fator de crescimento epidérmico humano) ou TransMID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracila, EVIZON™ (lactate de esqualamina), DIMERICINE® (loção de lipossomo T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), enzastaurina, EPO906 (epitilone B), GARDASIL® (papilomavírus humano quadrivalente (Tipes 6, 11, 16, 18) vacina recombinante), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacina conjugada de gangliosídeo), GVAX® (vacina de câncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrônico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintre- decina besudotox), exotoxina de IL-13-pseudomonas, interferon-α, interferon-Y, JUNOVAN™ ou MEPACT™ (mifamurtide), lonafarnib, 5,10-metilenotetraidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN® (trimetre- xato glucuronato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (uma enzima de ribonuclease), ONCOFAGE® (tratamento de vacina de melanoma), ONCOVAX® (vacina IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco de célula com base em anticorpo), OVAREX® MAb (anticorpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas aglicona a partir de ginseng compreendendo 20(S) protopanaxadiol (aPPD) e 20(S) protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacina in- vestigacional de câncer), pegaspargase, PEG Interferon A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efa- proxiral), SOMATULINE® LA (lanreotide), SORIATANE® (acitretina), staurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexarotene), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCITA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timi- taq (2-amino-3,4-diidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina diidrocloreto), TNFERADE™ (adenovector: veículo de DNA contendo o gene para fator-α de necrose de tumor), TRACLEER® ou ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retin-A), te- trandrina, TRISENOX® (trioxide arsenic), VIRULIZIN®, ukrain (derivado de alcalóides a partir da planta maior celandina), vitaxina (anticorpo anti-alfavbeta3), XCITRIN® (motexafin gadolinium), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxane), ZOMETA® (ácido zolandrônico), zorubicina e semelhante.
Dados
[0151]Determinação da utilidade dos compostos dotados de Fórmula (I) como ligantes a e inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptótica foi realizada usando o Teste de Transferência de Energia de Ressonância Resolvida no Tempo de Florescência (TR-FRET). O anticorpo Tb-anti-GST foi adquirido da Invitrogen (Catalog No. PV4216).
Síntese de Sonda
[0152]Todos os reagentes foram usadoscomo obtidos a partir do vendedor a não ser que de outro modo especificado. Reagentes de síntese de peptide incluindo diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexaflu- orofosfato de 2-(1H-benzotriazola-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU), N- hidroxibenzotriazola (HOBt) e piperidina foram obtidos da Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA ou American Bioanalytical, Natick, MA. Cartuchos pré- carregados de amino ácido 9-Fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cis(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Fe-OH, Fmoc-Gli- OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met- OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc- Tir(tBu)-OH) foram obtidos da ABI ou Anaspec, San Jose, CA. A resina de síntese de peptídeo (resina Fmoc-Rink amida MBHA) e Fmoc-Lys(Mtt)-OH foram obtidos da Novabiochem, San Diego, CA. Isômero único de éster de 6-carboxifluoresceina suc- cinimidila (6-FAM-NHS) foi obtido da Anaspec. Ácido trifluoroacético (TFA) foi obtido da Oakwood Products, West Columbia, SC. Tioanisole, fenol, triisopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1,8-octaneditiol (DODT) e isopropanol foram obtidos da Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Laser assitido por matriz de dessorção e ionização do espectro de massa (MALDI-MS) foram registrados em um Applied Biosystems Voyager DE- PRO MS). Espectros de massa de eletropuolverização (ESI-MS) foram registrados em Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) em ambos os modos de íon positivo e negativo. Procedimento Geral para Síntgese de Peptíde de Fase Sólida (SPPS)
[0153]Peptídeos foram sintetizados com, no máximo, 250 μmol préabasteci- do Wang de resinaa/frasco em um sintetizador de peptídeo ABI 433A usando ciclos de acoplamento de 250 μmol escala Fastmoc™. Cartuchos pré-abastecidos contendo 1 mmol de ácidos padrão Fmoc-amino, exceto pela posição de fixação do fluoró- foro, onde 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH foi disposto no cartucho, foram usados com monitoramento de feedback de condutividade. A acetilação N-terminal foi realizada ao usar 1 mmol ácido acético em um cartucho sob condições de acoplamento padrão. Remoção de 4-Metiltritil (Mtt) a partir de Lisina
[0154]A resina a partir do sintetizador foi lavada três vezes com diclorometa- no e mantida molhada. 150 mL de 95:4:1 diclorometano:triisopropilsilano:ácido triflu- oroacético foi seguido através de um leito de resina por 30 minutos. A mistura se tornou amarelo profundo e então esmaeceu a um amarelo pálido. 100 mL de N,N- dimetilformamida foi seguido através do leito por 15 minutos. A resina foi então lavada três vezes com N,N-dimetilformamida e filtrada. Testes de ninhidrina mostraram um forte sinal para amina primária. Marcação de Resina com 6-Carboxifluorescein-NHS (6-FAM-NHS)
[0155]Uma resina foi tratada com 2 equivalentes de 6-FAM-NHS em 1% de DIEA/N,N-dimetilformamida e agitada ou sacudida a temperatura ambiente durante a noite. Quando completo, a resina foi drenada, lavada três vezes com N,N- dimetilformamida, três vezes com (1x DCM e ix metanol) e seca para proporcionar uma resina laranja que foi negativa pelo teste de ninhidrina. Procedimento Geral Para Clivagem e Desproteção de Peptídeo Ligado a
Resina
[0156]Peptídeos foram clivados a partir de uma resina por agitação por 3 horas a temperatura ambiente em um coquetel de clivagem que consiste de 80% de TFA, 5% de água, 5% de tioanisola, 5% de fenol, 2.5% de TIS, e 2.5% de EDT (1 mL/0,1 g de resina). A resina foi removida por filtragem e enxaguada duas vezes com TFA. O TFA foi evaporado a partir dos filtrados, e o produto foi precipitado com éter (10 mL/0,1 g de resina), recuperada por centrifugação, lavada duas vezes com éter (10 mL/0,1 g de resina) e seca para se obter o peptídeo bruto. Procedimento Geral Para a Purificação de Peptídeos
[0157]Os peptídeos butos foram purificados em um sistema de HPLC preparatória de Gilson rodando o software de análise Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) em uma coluna de compressão radial contendo dois segmentos de 25 x 100 mm embalados com Delta-Pak™ C18 15 μm partículas com tamanho de poro de 100 A e eluídas com um dos métodos de gradiente listados abaixo. Um a dois mililitros de solução de peptídeo bruto (10 mg/mL em 90% de DMSO/água) foi purificado por injeção. Os picos contendo o(s) produto(s) a partir de cada rodada foram arupados e liofilizados. Todas as rodadas preparativas foram rodadas a 20 mL/min com eluen- tes como tampão A: 0,1% TFA-água e tampão B: acetonitrila. Procedimento geral Para HPLC Analítica
[0158]HPLC Analítica foi realizada em um sistema da série Hewlett-Packard 1200 com um detector de estrutura de diodo e um detector de fluorescência Hewlett- Packard 1046A rodando um software HPLC 3D ChemStation software versão A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) em uma coluna de 4.6 x 250 mm YMC embalada com ODS-AQ 5 μm de partículas com a 120 A tamanho de poro e eluída com um dos métodos de gradiente listados abaixo após pré-equilibrar nas condições de partida por 7 minutos. Os eluentes foram tampão A: 0,1% de TFA-água e tampão B: acetonitrila. O coeficiente de fluxo para todos os gradients foi 1 mL/min. F-Bak: Sonda de Peptídeo Acetil-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6- FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
[0159]A resina Fmoc-Rink amida MBHA foi estendida usando o procedimento gerla de síntese de peptídeo para proporcionar o Peptídeo Ligado a Resina Pro- tgegido (1,020 g). O grupo Mtt foi removido, marcado com 6-FAM-NHS e clivado e desprotegido como descrito aqui acima para proporcionar o produto bruto como um sólido laranja (0,37 g). O referido produto foi purificado por RP-HPLC. Frações através do pico principal foram testadas por RP-HPLC analítica, e as frações puras foram isoladas e liofilizadas, com o maior pico proprocionando o composto de título (0,0802 g) como um sólido amarelo; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M+H)+]. Síntese Alternativa de Sonda de Peptídeo F-Bak: Acetil-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
[0160]O peptíde protegido foi montado em uma resina de 0,25 mmol de Fmoc-Rink amida MBHA (Novabiochem) em um sintetizador de peptide automatizado da Applied Biosystems 433A rodando o programa Fastmoc™ acoplando ciclos usando cartuchos de amino ácido pé-carregado de 1 mmol, exceto pela lisina marcada com fluoresceina (6-FAM), onde 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritil) foi pesado dentro do cartucho. O grupo acetila N-terminal foi incorporado ao se colocar 1 mmol de ácido acético em um cartucho e acoplando como descrito aqui acima. A remoção seletiva do grupo 4-metiltritila foi realizada com uma solução de 95:4:1 DCM:TIS:TFA (v/v/v) seguido através de uma resina por 15 minutos, seguido por rápido resfriamento com um fluxo de dimetilformamida. Isômero único de 6-carboxifluorescein-NHS foi reagido com a cadeia lateral de lisina em 1% de DIEA em N,N-dimetilformamida e confirmada completa por teste de ninhidrinaing. O peptídeo foi clivado a partir da resina e as cadeias laterais desprotegidas por tratar com 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/água/fenol/ tioanisola/triisopropilsilano: 3,6-dioxa-1,8-octaneditiol (v/v/v/v/v/v), e o peptídeo bruto foi recuperado por precipitação com éter dietílico. O peptídeo bruto foi purificado por cromatrografia líquida de alto desempenho de fase reversa, e a sua pureza e identidade foram confirmadas por cromatrografia líquida de alto desempenho de fase reversa analítica e espectrometria de massa de matriz assistida a laser e dessorção (m/z = 2137.1 ((M+H)+)). Teste de Transferência de Energia de Ressonância e Fluorescência Resolvida no tempo (TR-FRET)
[0161]Os compsotos representativos foram diluídos em série em dimetil sul- fóxido (DMSO) iniciando em 50 μM (2x concentração de partida; 10% de DMSO) e 10 μL foram transferidos em uma placa de 384 cavidades. Então 10 μL de uma mistura de proteína/sonda/anticorpo foi adicionado a cada cavidade em concentrações finais relacioandas na TABELA 1. As amostras são então misturadas em um agitador por 1 minuto e incubadas por mais 3 horas adicionais a temperatura ambiente. Para cada teste, a sonda/anticorpo e proteína/sonda/anticorpo foram incluídos em cada placa de teste como controles negativo e positivo, respectivamente. A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) usando um filtro de excitação 340/35 nm e 520/525 (F-Bak peptídeo) e filtros de emissão de 495/510 nm (anticorpo anti- histidina Tb-marcado). As constantes de inibição (Ki) são mostradas na TABELA 2 abaixo e foram determinadas usando a equação de Wang (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111 - 4). TABELA 1. Proteína, Sonda e Anticorpo usado para testes TR-FRET
Figure img0007
Figure img0008
6-FAM = 6-carboxifluoresceina; Tb = térbio; GST = glutationa S-transferase
[0162]As amostras foram então misturadas em um agitador por 1 minuto e incubadas por mais 3 horas adicionais a temperatura ambiente. Para cada teste, as sonda/anticorpo e proteína/sonda/anticorpo foram incluídos em cada placa de teste como controles negativo e positivo, respectivamente. Fluorescência foi medida em Envision (Perkin Elmer) usando um filtro de excitação de 340/35 nm e 520/525 (F- Bak peptídeo) e filtros de emissão de 495/510 nm (Tb-marcado anti-Histidina anticorpo).
[0163]As constantes de inibição (Ki) para os compostos de acordo com a presente invenção são mostradas na TABELA 2 abaixo. Onde a Ki para um composto é representada como “>” (maior do que) um determinado valor numérico, é pretendido significar que o valor de afinidade de ligação é maior do que os limites de detecção do teste usado. Onde a Ki para um composto é representada como “<” (menos do que) um determinado valor numérico, é pretendido significar que o valor de afinidade de ligação é maior do que os limites de detecção do teste usado.. TABELA 2. TR-F RET Bcl-2 Ligar Ki (μM)
Figure img0009
[0164]A constante de inibição (Ki) é a constante de dissociação de um complexo de enzima-inibidor ou um complexo de proteína/pequena molécula, em que a pequena molécula está inibindo a ligação de uma proteína a outra proteína. De modo que um alto valor de Ki indica uma baixa afinidade de ligação e um baixo valor de Ki indica uma alta afinidade de ligação.
[0165]Os dados da TABELA 2 mostram as constantes de inibição para a inibição de uma sonda de peptídeo Bak BH3 a proteína Bcl-2 e indica que os compostos de acordo com a presente invenção têm uma alta afinidade de ligações para proteína Bcl-2 anti-apoptótica. É esperado, portanto que os compostos tenham utilidade no tratamento de doenças durante as quais proteína Bcl-2 anti-apoptótica seja expressa. RS4;11 Teste de Viabilidade Celular
[0166]A linhagem celular da leucemia linfoblástica (AL) aguda RS4;11 foi usada como a linhagem celular humana principal para avaliar a atividade celular de agentes seletivos para Bcl-2 in vitro e a sua eficácia in vivo. Estudos anteriores mostrados pelo perfil BH3, um teste mitocondrial que classifica blocos no trajeto apoptó- tico intrínseco, mostraram que as células RS4;11 foram altamente dependentes de BCL-2 para sobrevivência e sensíveis ao inibidor ABT-737 membro da família de Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300 - 2309). A prevalência de Bcl-2 complexado em proteína pro-apoptótica BH3 Bim em RS4;11 sugere que as referidas células são "preparadas" ou mais susceptíveis a morte celular por antagonismo da proteína Bcl- 2 anti-apoptótica para a qual elas dependem para a sobrevivência.
[0167]Células RS4;11 foram cultivadas em RPMI-1640 suplementado com 2 mM de L-glutamina, 10% de FBS, 1 mM de piruvato de sódio, 2 mM de HEPES, 1% de penicilina/estreptomicina (Invitrogen), 4.5 g/L de glicose e mantida a 37 C contendo 5% de CO2. Para testar quanto à atividade celular dos compostos in vitro, as células foram tratadas a 50.000 células por cavidade em placas de microtitulação de 96 cavidades na presença de 10% de soro humano por 48 horas em uma câmara umidificada com 5% de CO2. Os valores EC50 de toxicidade celular foram avaliados usando CellTiter Glo (Promega) de acordo com as recomendações do fabricante. Os valores EC50 foram determinados como um percentual de células viáveis em se- guida do tratamento comparado às células de controle não tratadas. Tabela 3. RS4;11 Valores EC50 (μM)
Figure img0010
[0168]A TABELA 3 mostra a utilidade dos compostos dotados de Fórmula I para funcionalmente inibir a proteína Bcl-2 anti-apoptótica em um contexto celular. A linhagem celular de leucemia linfoblástica aguda (AL) RS4;11 foi observada por perfil de BH3, um teste mitocondrial que classifica blocos no trajeto apoptótico intrínseco, mostraram que as células RS4;11 foram altamente dependentes de BCL-2 para sobrevivência e sensíveis ao inibidor ABT-737 membro da família de Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300 - 2309). A habilidade dos compostos de exterminar as células RS4;11 é uma medida direta da habilidade dos compostos de inibir a função da proteína Bcl-2 anti-apoptótica. Os compostos de Fórmula I são bastante eficazes em exterminas as células RS4;11 como demonstrado pelos baixos valores de EC50.
[0169]A forma neutra dos compostos é geralmente e consideravelmente mais permeável do que a forma carregada (Chakrabarti, A.C.; Clark-Lewis, I.; Harrigan, P.R.; Cullis, P.R. Biophysical Journal. 1992, 61, 228 - 234). Ainda adicionalmente, a presença de um resíduo carregado pode resultar em um coeficiente de permeabilidade de até 1010 vezes mais lento do que o observado pelas espécies neutras correspondentes (Ellens, H.; Eddy, E.P.; Lee, C.; Dougherti, P.; Lago, A.; Xiang, J.; Elliot, J.D.; Cheng, H.; Ohlstein, E.; Smith, P. Advanced Drug Delivery Reviews. 1997, 23, 99-109). Os compostos da presente invenção contêm um grupo fosfato, que é esperado ser negativamente carregado em pH fisiológico, em adição a uma fração acilsufonamida, que é também esperada ser negativamente carregada em pH fisiológico. É portanto esperado que os compostos da presente invenção, que contêm múltiplas cargas negativas em pH fisiológico, não sejam capazes de penetrar a membrana celular de células RS4;11 e induzir a apoptose, ou morte celular programada. Como demonstrado na TABELA 3, os compostos da presente invenção são inesperadamente capazes de penetrar a membrana celular e induzir a morte celular programada.
Determinação de Solubilidade
[0170]Os reagentes usados incluíram 0,1N de HCl, JT Baker Lot G08515; e 50 mM de Fosfato pH 7.4, μ = 0,155 w/ NaCl, NB93214-089. Os equipamen- tos/Instrumentos usados incluíram balanças: Mettler Toledo, UMX2, LC805269; Rainin Pipette: 1000 μL RF09683 μL, 200 μL RF20783; banho de água: Vankel, LC 954896, ajustado a 25°C e 25 RPM, Termômetro: TB085699); e banho de água: Vankel, LC 127535, ajustado a 37°C e 25 RPM, Termômetro: TB096544).
[0171]Exemplos foram testados em meio aquoso a 25°C ou 37°C. A quantidade excedente do volume de fármaco foi pesado e misturado com uma alíquota de meio alvo em um frasco de vidro claro. O frasco foi selado com uma tampa e envolto em folha de alumínio, então agitado em um banho de água a 25°C ou 37°C como apropriado. Quando o equilíbrio foi completado, as amostras foram removidas a partir do banho de água e os pH’s finais foram medidos. As suspensões foram filtradas através de filtros de seringa de 4 mm, 0,2 μm Millex-LG (membrana hidrófila de PTFE, Millipore, Lot N9JN70696). Cada filtro foi usado apenas para uma amostra e as três primeiras gotículas foram descartadas. O filtrado foi avaliado após diluição apropriada com o mesmo solvente como usado para a solução de estoque. Três réplicas foram preparadas. A concentração da amostra foi calculada em relação à curva de calibração para o composto. Tabela 4. Solubilidade Aquosa em pH 7.4
Figure img0011
nd = não determinado
[0172]Os dados na TABELA 4 mostram a maior solubilidade aquosa dos Exemplos 1-5, que são os compostos da presente invenção, em relação aos compostos parentes dos Exemplos 1M, 2B, 3E, 6, e 7 .
[0173]A importância da solubilidade das formas de dosagem sólidas de liberação imediata pode ser encontrada no U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) [online], August 2000 [recuperado em 19, de Maio de 2010]. Recuperado da Internet: <URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Gui dances/ucm070246.pdf>.
[0174]Um relatório sobre a influência da solubilidade na biodisponibilidade oral de fármacos pode ser encontrada em WEI-QUIN TONG. Developability As- sessment Supporting Drug Candidate Selection. Integrated Drug Product Development Process, University of Utah [online], July 17-19, 2006 [recuperado em 14 de Maio de 2010]. Recuperado da Internet: <URL: http://www.pharmacy.utah.edu/pharmaceutics/pdf/Developability.pdf>.
[0175]É esperado que, em virtude dos compostos dotados de Fórmula I se ligarem a Bcl-2, os mesmos também teriam utilidade como ligantes à proteínas an- ti-apoptóticas dotadas de homologia estrutural próxima a Bcl-2, tais como, por exemplo, as proteínas anti-apoptóticas Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 e Bfl-1/A1.
[0176]O envolvimento das proteínas Bcl-2 em câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfo- cítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de célula-T ou célula- B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata câncer do baço, e semelhante é descrito em PCT US 2004/36770 comumente cessionado, publicado como WO 2005/049593, e PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/024636.
[0177]O envolvimento de proteínas Bcl-2 em doenças imunes e autoimunes é descrito em Current Alergy and Asthma Reports 2003, 3, 378 - 384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584 - 90; Blood 2000, 95(4), 1283 - 92; e New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409 - 1418.
[0178]O envolvimento de proteínas Bcl-2 em artrite é descrito em Pedido de Patente US Provisória comumente cessionada de número de série 60/988,479.
[0179]O envolvimento de proteínas Bcl-2 em rejeição de transplante de medula óssea é descrito em Pedido de Patente US comumente cessionada de número de série 11/941,196.
[0180]A superexpressão de proteínas Bcl-2 se correlacionam com a resis- tência a quimioterapia, resultado clínico, progressão da doença, prognóstico geral ou uma combinação dos mesmos em diversos cânceres e desordens do sistema imune. Cânceres incluem, mas não são limitados a, hematológicos e os tipos de tumores sólidos, tais como neuroma acústico, a leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda (monocítica mieloblástica, adenocarcinoma, angiossar- coma, astrocitoma, mielomonocítica e promielocítica), leucemia de células T aguda, carcinoma de células basais, carcinoma do duto biliar, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama (incluindo câncer de mama positivo receptor de estrogênio), carcinoma broncogênico, linfoma de Burkitt, câncer de colo do útero, condrossarco- ma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica (granulocítica), leucemia mielóide crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, mudanças disproliferativas (displasias e metaplasias), carcinoma embrionário, câncer de endométrio, endoteli- ossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer de esôfago, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, carcinoma gástrico, câncer testicular de célula germinal, doença trofobálstica gestacional, glioblastoma, câncer de cabeça e pescoço, doença de cadeia pesada, hemangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de próstata insensível a hormônio, leiomiossarcoma, lipossarcoma, câncer de pulmão (incluindo câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de células não pequenas), linfangioendotélio sarcoma, linfangiossarcoma, leucemia lin- foblástica, linfoma (linfomas, incluindo linfomas de células grandes B difusas, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin), malignidades e desordens hi- perproliferativas da bexiga, mama, cólon, pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele e útero, malignidades linfóides de origem de células-T ou de células-B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningiomas, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mielogênica, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, câncer bucal, sarcoma osteogênico, câncer de ovário, câncer de pâncreas, adenocarcinoma papilar, carcinoma papilar, linfoma de células-T periféricas, pinealoma, policitemia vera, câncer de próstata (incluindo câncer de próstata insensível a hormônio (refratário)), câncer retal, carcinoma de células renais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma de glândula sebácea, seminoma, câncer de pele, carcinoma do pulmão de células pequenas, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), câncer do estômago, carcinoma de células escamosas, sinovi- oma, carcinoma da glândula sudorípara, câncer testicular (incluindo câncer testicular de célula germinal) , câncer de tireóide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, câncer uterino, tumor de Wilm e similares.
[0181]É também esperado que os compostos dotados de Fórmula (I) inibam o crescimento de células que expressam as proteínas Bcl-2 derivadas a partir de um câncer pediátrico ou neoplasma incluindo rabdomiossarcoma embrionário, leucemia linfoblástica aguda infantil, leucemia mielogênica aguda pediátrica, rabdomiossarco- ma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico, linfoma anaplásico de células grandes pediátricas, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor atípico pediátrico tera- tóide / rabdóide do sistema nervoso central, leucemia aguda infantil bifenotípica, lin- foma pediátrico de Burkitt, cânceres pediátricos da família de Ewing de tumores tais como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor pediátrico difuso anaplásico de Wilm, tumor de Wilm de histologia favorável pediátrico, glioblastoma pediátrico, me- duloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, neuroblastoma derivado de mi- elocitomatose, cânceres de pré-células B pediátricos (como leucemia) psteosarco- ma, pediátrica, tumor renal rabdóide pediátrico, rabdomiossarcoma pediátrico, cânceres de células-T pediátricos como linfoma e câncer de pele e semelhante.
[0182]Desordens autoimunes incluem síndrome de doença de imunodeficiência adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativa autoimune, anemia hemolítica, doenças inflamatórias, e trombocitopenia, doenças imunes agudas ou crônicas as- sociadas com o transplante de órgãos, doença de Addison, doenças alérgicas, alopecia, alopecia areata, doença ateromatosa / arteriosclerose, aterosclerose, artrite (incluindo osteoartrite, artrite crônica juvenil, artrite séptica, artrite de Lyme, artrite psoriática e artrite reactiva), doença autoimune bolhosa, abetalipoprotemia, doenças relacionadas a imunodeficiência adquirida, doença imune aguda associada a transplante de órgãos, acrocianose adquirida, processos parasitárias ou infecciosos agudas e crônicos, pancreatite aguda, insuficiência renal aguda, febre reumática aguda, mielite transversa aguda, adenocarcinomas, batimentos ectópicos aéreos, síndrome da angústia respiratória (aguda) de adulto, complexo demência de SIDA, dano ao fígado induzido por álcool, hepatite induzida por álcool, conjuntivite alérgica, dermatite de contato alérgica, rinite alérgica, alergia e asma, rejeição de aloenxertos, alfa-l- antitripsina, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, anemia, angina de peito, doença pulmonar associada a espondilite anquilosante, degeneração de células do corno anterior, citotoxicidade mediada por anticorpo, síndrome antifosfolípi- deo, reações de hipersensibilidade anti-receptor , aneurismas de aorta e periféricos, dissecção da aorta, hipertensão arterial, arteriosclerose, fístula arteriovenosa, artro- patia, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilação atrial (sustentada ou paroxísti- ca), flutter atrial, bloqueio atrioventricular, hipotireoidismo autoimune atrófico, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, da hepatite autoimune, hepatite autoimu- ne do tipo 1 (hepatite autoimune clássica ou lupóide), hipoglicemia mediada autoi- mune, neutropenia autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune da tiroide, linfoma de células B, rejeição de enxerto ósseo, rejeição de transplante de medula óssea (BMT), bronquiolite obliterante, bloqueio de ramo, queimaduras, caquexia, arritmias cardíacas, síndrome de choque cardíaco, tumores cardíacos, cardi- omiopatia, inflamação resposta by-pass cardiopulmonar, rejeição a transplante de cartilagem, degenerações cerebelares corticais, distúrbios cerebelares, taquicardia atrial caótica ou multifocal, distúrbios associados a quimioterapia, clamídia, coleosa- tatis, alcoolismo crônico, hepatite crônica ativa, síndrome da fadiga crônica, doença imunológica crônica associada com transplante de órgão, pneumonia eosinofílica crônica, patologias inflamatórias crônicas, candidíase mucocutânea crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), intoxicação por salicilato crônica, imunodeficiência variada comum (hipogamaglobulinemia comum variável), conjuntivite, doenças do tecido conjuntivo associadas a doença pulmonar intersticial, dermatite de contato, anemia hemolítica positiva para Coombs, cor pulmonale, doença de Creutzfeldt- Jakob, hepatite autoimune criptogênica, alveolite fibrosante criptogênica, sepsis de cultura negativa, fibrose cística, desordens associadas a terapia de citocina, doença de Crohn, demência pugilistica, doenças desmielinizantes, febre da dengue hemorrágica, dermatite, esclerodermia, condições dermatológicas, doença pulmonar associada a dermatomiosite / polimiosite, diabetes, doença aterosclerótica diabética, diabetes mellitus, doença do corpo de Lewy difusa, cardiomiopatia dilatada, cardiomio- patia congestiva dilatada, lúpus eritematoso discóide, distúrbios dos gânglios basais, coagulação intravascular disseminada, síndrome de Down na meia-idade, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, hepatite induzida por drogas desordens de movimentos induzidas por fármacos que bloqueiam CNS dopamina, receptores, sensibilidade ao fármaco, eczema, encefalomielite, endocardite, endocrinopatia, si- novite enteropática, epiglotite, vírus de Epstein-Barr, eritromelalgia, desordens extra- piramidais e cerebelares, linfo-histiocitose hematofagocítica familiar, rejeição a implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, desordens arteriais periféricas funcionais, infertilidade feminina, fibrose, doença pulmonar fibrótica, sepse fúngica, gangrena gasosa, úlcera gástrica, arterite de células gigantes, nefrite glomerular, glomerulone- frite, síndrome de Goodpasture, hipotireoidismo autoimune com papudo (doença de Hashimoto), artrite gotosa, rejeição a enxerto de um órgão ou tecido, doença do enxerto versus hospedeiro, septicemia gram negativa, septicemia gram positiva, granu-lomas devido a organismos intracelulares, estreptococos do grupo B (GBS), infec- ção, doença de Grave, doença pulmonar associada a hemosiderose, leucemia de células pilosas, leucemia de células pilosas, doença de Hallerrorden-Spatz, tireoidite de Hashimoto, febre do feno, rejeição a transplante de coração, hemocromatose, doenças malignas hematopoiéticas (leucemia e linfoma), anemia hemolítica, síndro- me hemolítica urêmica / púrpura trombocitopênica trombolítica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, hepatite A, hepatite B, hepatite C, infecção por / neuropatia por HIV, doença de Hodgkin, hipoparatireoidismo, Huntington chorea, desordens dos movimentos hipercinéticos, reações de hipersensibilidade, pneumonite de hipersen- sibilidade, hipertireoidismo, desordens de movimento hipocinéticas, avaliação eixo hipotalâmico-pituitária-adrenal, doença de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrose pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, doença hepática idiossincrática, atrofia muscular espinal infantil, doenças infecciosas, inflamação da aorta, doença inflamatória do intestino, diabetes mellitus dependente de insulina, pneumonite intersticial, iridociclite / uveíte / neurite ótica, dano de reperfusão por isquemia, acidente vascular cerebral isquêmico, anemia perniciosa juvenil, artrite reumatóide juvenil, atrofia muscular espinhal juvenil, sarcoma de Kaposi, doença de Kawasaki, rejeição a transplante renal, legionela, leishmaniose, lepra, lesões do sistema corti- coespinal, doença de IgA linear, lipidema, rejeição a transplante de fígado, doença de Lyme, linfedema, doença pulmonar infiltrativa linfocítica, malária, infertilidade masculina idiopática ou NOS, histiocitose maligna, melanoma maligno, meningite, meningococcemia, vasculite microscópica do rins, enxaqueca, distúrbio do multissis- tema mitocondrial, doença mista do tecido conjuntivo, doença mista do tecido conjuntivo associada doença pulmonar, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo, degenerações de sistemas múltiplos (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager e Machado- Joseph), encefalite miálgica / doença de Royal Free, miastenia gravis, vasculite microscópica dos rins, Mycobacterium avium intracelular, Mycobacterium tuberculosis, síndrome mielodiplástica, enfarte do miocárdio, desordens isquêmicas do miocárdio, carcinoma da nasofaringe, doença pulmonar neonatal crônica, nefrite, nefrose, sín- drome nefrótica, doenças neurodegenerativas, atrofias musculares neurogênicas I , neutropenia febril, esteatohepatite não alcoólica, oclusão da aorta abdominal e seus ramos, desordens arteriais oclusivas, rejeição de órgãos transplantados, orquite / epididimite, procedimentos de reversão de orquite / vasectomia, organomegalia, os- teoartrose, osteoporose, insuficiência ovariana, rejeição de transplante de pâncreas, doenças parasitárias, rejeição de transplante de paratireóide, doença de Parkinson, doença inflamatória pélvica, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, rinite perene penfigóide, doenças do pericárdio, doença aterosclerótica periférica, distúrbios vasculares peri-féricos, peritonite, anemia perniciosa, uveíte facogênica, pneumonia por Pneumocystis carinii, pneumonia, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrino- patia, gamopatia monoclonal, e síndrome de alterações da pele), síndrome de pós perfusão, síndrome de pós bomba, síndrome de cardiotomia pós-MI, doença pulmonar pós-infecciosa intersticial, insuficiência ovariana prematura, cirrose biliar primária, hepatite esclerosante primária, mixedema primário, hipertensão pulmonar primária, colangite esclerosante primária, vasculite primária, paralisia supranúcleo progressiva, psoríase, psoríase do tipo 1, psoríase do tipo 2, artropatia psoriática, hipertensão pulmonar secundária a doença do tecido conjuntivo, manifestações pulmonares da poliarterite nodosa, doença pulmonar intersticial pós-inflamatória, fibrose de radiação, terapia de radiação, fenômeno e doença de Raynaud, doença Raynoud, doença de Refsum, taquicardia de QRS estreita regular, doença de Reiter, NOS de doença renal, hipertensão renovascular, lesão de reperfusão, cardiomiopatia restritiva, doença intersticial pulmonar associada a artrite reumatóide, espondilite reumató- ide, sarcoidose, síndrome de Schmidt, esclerodermia, coreia senil, demência senil do tipo corpo de Lewy, síndrome de septicemia, choque séptico, artropatias soro- negativas, choque, anemia de células falciformes, doença pulmonar associada a doença de Sjogren, síndrome de Sjorgren, rejeição de aloenxertos de pele, síndrome de alterações da pele, rejeição a transplante de intestino delgado, autoimunidade de esperma, esclerose múltipla (todos os subtipos), ataxia espinhal, degenerações es- pinocerebelares, espondiloartopatia, deficiência poliglandular esporádica de tipo I, deficiência poliglandular esporádica de tipo II, doença de Still, miosite estreptocócica, acidente vascular cerebral, lesões do cerebelo, panencefalite esclerosante subagu- da, oftalmia simpática, síncope, sífilis do sistema cardiovascular, anafilaxia sistêmica, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, aparecimento artrite reumatóide sistêmica juvenil, lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar associada lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica, célula-T ou FAB ALL, doença de Takayasu / arterite, Telangiec-tasia doenças mediadas do tipo Th2 e Th1, tromboangite obliterante, trombocitope- nia, tireoidite, toxicidade, síndrome do choque tóxico, transplantes, trauma / hemorragia, hepatite autoimune do tipo-2 (hepatite de anticorpo anti-LKM), resistência à insulina tipo B com acantose nigricans, reações de hipersensibilidade do tipo III, hi- persensibilidade do tipo IV, artropatia colítica ulcerativa, colite ulcerativa, angina instável, uremia, urosepsis, urticária, uveíte, valvulopatias, varizes, vasculites, doenças pulmonares difusas vasculíticas, doenças venosas, trombose venosa, fibrilação ventricular, doença hepática aguda do vitiligo, infecções virais e fúngicas, encefalite vital / meningite asséptica, síndrome hemofagocítica vital associada, granulomatose de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, doença de Wilson, rejeição a xenoen- xerto de qualquer órgão ou tecido, e artropatia associada à salmonella Yersínia e semelhantes.
Esquemas e Experimentos
[0183]As abreviações a seguir têm os significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mix-β significa uma mistura de (DHQD)2FAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, e K2SO4; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1)nonano; Boc significa terc-butoxicarbonil; (DHQD)2FAL significa hidroquinidina éter 1,4-ftalazinediil dietí- lico; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidreto de diisobutilalumínio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfóxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC^HCl significa hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonila; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametilurônio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa álcool isopropílico; MP-BH3 significa cianoborohidreto de metilpolistire- no trietilamônio macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoro- acético; THF significa tetraidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM signi- fica N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
[0184]Os esquemas a seguir são apresentados para proporcionar o que se acredita seja a descrição mais útil e prontamente entendida dos procedimentos e aspectos conceituais da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por processos químicos sintéticos, exemplos dos quais são mostrados aqui. Deve ser entendido que a ordem das etapas nos processos pode ser variada, que reagentes, solventes e condições de reação podem ser substituídas por aquelas especificamente mencionadas, e que as frações vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas, como necessário.
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ESQUEMA 1
[0185]Os compostos de Fórmula (4) podem ser preparados como mostrado no ESQUEMA 1, e podem ser usados como descrito no ESQUEMA 7 para preparar os compostos de Fórmula (I), que são representativos dos compostos da presente invenção. Os compostos de Fórmula (1) em que R é alquila, podem ser convertidos em compostos de Fórmula (2) usando R37CH2MgX1, em que X1 é um haleto, em um solvente tal como mas não limitado a éter ou tetraidrofurano. Os compostos de Fórmula (3) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (2) usando uma base forte tal como NaH e R50X2, em que X2 é um haleto e R50 é como descrito aqui. Os compostos de Fórmula (3), quando tratados com NaOH aquoso ou LiOH, proporcionará os compostos de Fórmula (4).
Figure img0013
[0186]Como mostrado no ESQUEMA 2, os compostos de Fórmula (5) po- dem ser reagidos com os compostos de Fórmula (6) e um agente de redução para proporcionar os compostos de Fórmula (7). Exemplos de agentes de redução inclu- em boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetóxiboroidreto de sódio, cia- noboroidreto suportado por polímero, e semelhante. A reação é tipicamente realizada em um solvente tal como mas não limitado a metanol, tetraidrofurano, e dicloro- metano ou misturas dos mesmos. Os compostos de Fórmula (8) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (7) como descrito no ESQUEMA 1, e podem ser usados como descrito no ESQUEMA 7 para preparar os compostos de Fórmula (I).
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ESQUEMA 3
[0187]Oscompostos de Fórmula (9), quando reagidos com um composto de Fórmula (10) em que X é um haleto ou triflato, e uma base proporcionará um composto de Fórmula (11). Bases úteis em uma reação incluem trietilamina, diisopropile- tilamina e semelhante. Os compostos de Fórmula (13), em que R41 é como descrito aqui para substituintes em R37, podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (11) e dos compostos de Fórmula (12) usando as condições de acoplamento de Suzuki conhecidas daqueles versados na técnica e prontamente oferecidas na literatura. Os compostos de Fórmula (14) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (13) como descrito no ESQUEMA 1, e podem ser usados como descrito no ESQUEMA 7 para preparar os compostos de Fórmula (I)
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ESQUEMA 4
[0188]Como mostrado no ESQUEMA 4, os compostos de Fórmula (17) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (15) e dos compostos de Fórmula (16), em que R é alquila e R41 é como descrito aqui, usando as condições de acoplamento de Suzuki conhecidas daqueles versados na técnica e prontamente oferecidas na literatura. Os compostos de Fórmula (17) podem ser reduzidos nos compostos de Fórmula (18) usando um agente de redução tal como LiAlH4 em um solvente tal como mas não limitado a éter dietílico ou THF. Os compostos de Fórmula (19) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (18) usando perio- dinano de Dess-Martin ou condições de oxidação de Swern conhecidas daqueles versados na técnica e prontamente oferecidas na literatura. Os compostos de Fórmula (19) podem ser reagidos com um composto de Fórmula (5) e um agente de redução para proporcionar os compostos de Fórmula (20). Exemplos de agentes de redução incluem boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetóxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto suportado por polímero, e semelhante. A reação é tipicamente realizada em um solvente tal como mas não limitado a metanol, tetraidrofura- no, 1,2-dicloroetano, e diclorometano ou misturas dos mesmos. Os compostos de Fórmula (21) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (20) como descrito no ESQUEMA 1, e podem ser usados como descrito no ESQUEMA 7 para preparar os compostos de Fórmula (I).
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ESQUEMA 5
[0189]Como mostrado no ESQUEMA 5, os compostos de Fórmula (22), em que R é alquila, podem ser convertidos nos compostos de Fórmula (23) ao se reagir o primeiro, em que X1 é Cl, Br, I, ou CF3SO3-, e os compostos de Fórmula R50A-OH, em que R50A é 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, e um catalisador, com ou sem a primeira base. Exemplos de catalisadores incluem complexo de trifluorometanosulfonato de tolueno de cobre (I), PdCl2, Pd(OAc)2, e Pd2(dba)3. Exemplos de primeiras bases incluem trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, e misturas dos mesmos.
[0190]Os compostos de Fórmula (22) podem também ser convertidos nos compostos de Fórmula (23) ao se reagir o primeiro, quando X1 é Cl, F, ou NO2, e os compostos de Fórmula R50A-OH com a primeira base. Exemplos de primeiras bases incluem trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, e misturas dos mesmos.
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ESQUEMA 6
[0191]Os compostos de Fórmula (18) podem ser reagidos com cloreto de mesila e uma base tal como mas não limitada a trietilamina, seguido por N-t- butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar os compostos de Fórmula (24). Os compostos de Fórmula (25) podem ser preparados ao se reagir os compostos de Fórmula (24) com trietilsilano e ácido trifluoroacético. Os compostos de Fórmula (25) podem ser reagidos com os compostos de Fórmula (26) e HK2PO4 para proporcionar os compostos de Fórmula (27) em um solvente tal como mas não limitado a dime- tilsulfóxido. Os compostos de Fórmula (28) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (27) como descrito no ESQUEMA 1, e podem ser usados como descrito no ESQUEMA 7 para preparar os compostos de Fórmula (I).
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ESQUEMA 7
[0192]Como mostrado no ESQUEMA 7, os compostos de Fórmula (32), que podem ser preparados como descrito aqui, podem ser convertidos nos compostos de Fórmula (33) ao se reagir o primeiro com amônia. Os compostos de Fórmula (33) podem ser convertidos nos compostos de Fórmula (I) ao se reagir o primeiro e os compostos de Fórmula (4), (8), (14), (21), (23), (28), ou (38) e um agente de acoplamento, com ou sem a primeira base. Exemplos de agentes de acoplamento incluem hidrocloreto de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazola, e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ila-oxitripirrolidinofosfônio. Exemplos de primeiras bases incluem trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, e misturas dos mesmos.
Figure img0019
ESQUEMA 8
[0193]Os compostos de Fórmula (33), preparados como descrito no ESQUEMA 7, podem também ser convertidos nos compostos de Fórmula (I) ao se reagir o primeiro e os compostos de Fórmula (34) e a primeira base. Exemplos de primeiras bases incluem mas não são limitados a hidreto de sódio, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, e misturas dos mesmos.
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ESQUEMA 9
[0194]Como mostrado no ESQUEMA 9, os compostos de Fórmula (35), em que L é O, podem ser reagidos com os compostos de Fórmula (36), para proporcio- nar os compostos de Fórmula (37). A reação é tipicamente realizada em temperatu- ras elevadas em um solvente tal como mas não limitado a dimetilsulfóxido, e pode necessitar o uso de uma base tal como mas não limitada a fosfato de potássio, carbonato de potássio, e semelhante. Os compostos de Fórmula (38) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (37) como descrito no ESQUEMA 1, e po- no ESQUEMA 7 para preparar os compostos deFórmula (I).
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ESQUEMA 10
[0195]Os compostos de Fórmula (39), em que Y é como descrito aqui para substituintes em R37, podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (39A) em que X é um haleto ou triflato, e Y-B(OH)2 usando as condições de acoplamento de Suzuki conhecidas daqueles versados na técnica e prontamente oferecidas na literatura. Os compostos de Fórmula (39) podem ser reagidos com piperazi- na-1-carboxilato de terc-butila e um agente de redução tal como triacetóxiboroidreto de sódio para proporcionar os compostos de Fórmula (40). A reação é tipicamente realizada em um solvente tal como mas não limitado a metileno cloreto. Os compostos de Fórmula (41) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (40) ao se reagir o último com R50X, em que X é um haleto, e NaH em um solvente tal como N,N-dimetilformamida, e então o material resultante pode ser tratad com trietil- silano e ácido trifluoroacético em diclorometano. Os compostos de Fórmula (41) po- no ESQUEMA 9 em que CH2R37 é como mostrado em Fórmula (41).
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ESQUEMA 11
[0196]Como mostrado no ESQUEMA 11, piperazin-2-onas substituídas em que R50 é alquila, podem ser reagidas com os compostos de Fórmula (6a) e um agente de redução tal como triacetóxiboroidreto de sódio em diclorometano para proporcionar os compostos de Fórmula (42). Os compostos de Fórmula (42) podem ser reduzidos nos compostos de Fórmula (43) usando um agente de redução tal como mas não limitado a hidreto de alumínio lítio em um solvente tal como mas não limitado a tetraidrofurano. Os compostos de Fórmula (43) podem ser usados como descrito no ESQUEMA 9 em que CH2R37 é como mostrado em Fórmula (43).
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ESQUEMA 12
[0197]Os compostos de Fórmula (43), que são representativos dos compostos de Fórmula (I), podem ser preparados como mostrado no ESQUEMA 12. Os compostos de Fórmula (39), em que L é R1, OR1, ou NHR1; e A1, E1, Y1, e D1 são como descritos aqui, podem ser reagidos com di-terc-butil diisopropilfosforamidita e tetrazola para proporcionar os compostos de Fórmula (40). A reação é tipicamente realizada em um solvente tal como mas não limitado a tetraidrofurano, em uma baixa temperatura antes de amornar para temperatura ambiente. Peróxido de hidrogênio pode ser adicionado diretamente à mistura de reação para proporcionar os compostos de Fórmula (41). A reação é tipicamente realizada a temperatura ambiente. Os compostos de Fórmula (41) podem ser acoplados com os compostos de Fórmula (41A), em que R30 é como descrito aqui, usando as condições de acoplamento conhecidas daqueles versados na técnica e amplamente oferecida na literatura para proporcionar os compostos de Fórmula (42). Os compostos de Fórmula (42) podem ser reagidos com um ácido, tal como mas não limitado a ácido trifluoroacético, para proporcionar os compostos de Fórmula (43), que são representativos dos compostos da presente invenção. A reação é tipicamente realizada em um solvente tal como mas não limitado a diclorometano.
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ESQUEMA 13
[0198]Os compostos de Fórmula (46), que são representativos dos compostos de Fórmula (III), podem ser preparados como mostrado no ESQUEMA 13. Os compostos de Fórmula (44), em que A1, B1, E1, Y1, D1, e R30 são como descritos aqui, podem ser tratados com clorometil fosfato de di-terc-butil na presença de uma base tal como mas não limitada a N,N-diisopropiletilamina, para proporcionar os compostos de Fórmula (45) e de Fórmula (45A). A reação é tipicamente realizada em temperaturas elevadas, opcionalmente usando um forno de microondas, em um solvente tal como mas não limitado a diclorometano. Os compostos de Fórmula (45) podem ser reagidos com um ácido, tal como mas não limitado a ácido trifluoroacéti- co, para proporcionar os compostos de Fórmula (46), que são representativos dos compostos da presente invenção. A reação é tipicamente realizada em um solvente tal como mas não limitado a diclorometano.
[0199]Os exemplos a seguir são apresentados para proporcionar o que se acredita seja a descrição mais útil e prontamente entendida dos procedimentos e aspectos conceituais da presente invenção. Os compostos exemplificados foram nomeados usando ACD/ChemSketch Versão 12.01 (13 de Maio de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ou ChemDraw® Ver. 9.0.5 (Cam- bridgeSoft, Cambridge, MA). Intermediários foram nomeados usando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). EXEMPLO 1 dihidrogeno fosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxicicloexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ila}metila EXEMPLO 1A 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)cicloex-1-enecarboxilato de metila
[0200]A uma suspensão de NaH (pré-lavada com hexano 17 g) em dicloro- metano (700 mL) foi adicionado 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilcicloexanona (38,5 g) gota a gota a 0 °C. Após agitação por 30 minutos, a mistura foi resfriada a -78 °C e anidrido trifluoroacético (40 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 1B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enecarboxilato de metila
[0201]EXEMPLO 1A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (2 g) em 2:1 dimetoxietano /metanol (600 mL) foram aquecidos a 70 °C por 24 horas. A mistura foi concentrada. Éter (4 x 200 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada. A solução de éter combinada foi concentrada para se obter o produto. EXEMPLO 1C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metanol
[0202]A uma mistura de LiBH4 (13 g), EXEMPLO 1B (53,8 g) e éter (400 mL), foi adicionado metanol (25 mL) lentamente por seringa. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi rapidamente resfriada com 1N de HCl com resfriamento a gelo. A mistura foi diluída com água e extraída com éter (3 x 100 mL). Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0-30% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 1D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato terc-butílico
[0203]Cloreto de metanosulfonila (7,5 mL) foi adicionado via seringa ao EXEMPLO 1C (29,3 g) e trietilamina (30 mL) em CH2Cl2 (500 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada por 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A suspensão foi lavada com salmoura, seca, (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash, eluindo com 10-20% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 1E 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazina
[0204]EXEMPLO 1D (200 mg) e trietilsilano (1 mL) foram agitados em diclo- rometano (15 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) por 1 hora. A mistura foi concentrada, obtida em acetato de etila, lavada duas vezes com NaH2PO4 aquoso, e salmoura, e seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 1F 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[0205]A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) em tetrai- drofurano (250 mL) foi adicionado 1M de hexametildisilazida de lítio em tetraidrofu- rano (86 mL), e após 10 minutos, triisopropilclorosilano (18,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi diluída com éter, e a solução resultante foi lavada duas vezes com água. Os extratos foram secos (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 10% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 1G 1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
[0206]A uma mistura do EXEMPLO 1F (24,3 g) em tetraidrofurano (500 mL) a -78 °C foi adicionado 2,5M de BuLi (30,3 mL). Após 2 minutos, trimetilborato (11,5 mL) foi adicionado, e a mistura foi permitida aquecer a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi vertida em água, extraída três vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O produto bruto foi obtido em tetraidrofurano (200 mL) a 0 °C, e 1M de NaOH (69 mL) foi adicionado, seguido por 30% de H2O2 (8,43 mL), e a solução foi agitada por 1 hora. Na2S2O3 (10 g) foi adicionado, e o pH foi ajustado a 4-5 com HCl concentrado e NaH2PO4 sólido. A solução foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos combinados foram lavados com salmoura, seca (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 5-25% de acetato de etila em hexa- nos para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 1H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)-4-fluorobenzoato de metila
[0207]A mistura de EXEMPLO 1G(8,5 g), metil 2,4-difluorobenzoato (7,05 g), e K3PO4 (9,32 g) em diglime (40 mL) a 115 °C foi agitada por 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (600 mL), e lavada duas vezes com água, e salmoura, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 2-50% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 1I 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila
[0208]A mistura de EXEMPLO 1H (1,55 g), EXEMPLO 1E (2,42 g), e HK2PO4 (1,42 g) em dimetilsulfóxido (20 mL) a 135 °C foi agitada por 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com éter (400 mL), e lavada três vezes com 1M de Na- OH aquoso, e salmoura, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 10-50% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 1J Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoóico
[0209]EXEMPLO 1I (200 mg) em dioxano (10 mL) e 1M NaOH (6 mL) a 50 °C foi agitado por 24 horas. A reação foi resfriada, adicionada a uma solução de NaH2PO4 aquoso, e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, e concentrados para se obter o produto de título. EXEMPLO 1K (4-metoxicicloexil)metanamina
[0210](4-Metoxifenil)metanamina (1,0 g) em etanol (10 mL) foi tratado com 5% de Rh-Al2O3 (99,8 mg, 0,048 mmol) sob uma atmosfera de H2 (500 psi) a 50 °C por 16 horas. 5% adicional de Rh-Al2O3 (0,4 g) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 (500 psi) a 60oC por 2 horas. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado para proporcionar uma mistura de produto cis e trans como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purifucação adicional. EXEMPLO 1L Trans-4-((4-metoxicicloexil)metilamino)-3-nitrobenzenosulfonamida
[0211]4-Fluoro-3-nitrobenzenosulfonamida (1,098 g) e o EXEMPLO 1K (1 g) em tetraidrofurano (20 mL) foram tratados com N,N-diisopropiletilamina (0,871 mL) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa, eluindo com 40-55% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético em água por 25 minutos. EXEMPLO 1M Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ila]metil}piperazin-1-il)- N-[(4-{[(4-metoxicicloexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilaoxi)benzamida
[0212]A mistura do EXEMPLO 1L (35 mg), EXEMPLO 1J (53 mg), 4- dimetilaminopiridina (46 mg) e hidrocloreto de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]- carbodiimida (21,5 mg) em diclorometano foi agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com 40% - 70% de ace- tonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético e água por 40 minutos. As frações desejadas foram concentradas para remover a acetonitrila, neutralizadas com NaHCO3 e extraídas com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e seca para proporcionar o composto de título. 1H NMR (500 MHz, di- metilsulfóxido-d6) δ 11.69 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 8,52 - 8.62 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7,02 - 7,09 (m, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.21 - 3.27 (m, 5 H), 3.02 - 3.12 (m, 5 H), 2.75 (s, 2 H), 2.20 (s, 4 H), 2.14 (s, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 4 H), 1.79 (d, 2 H), 1,55 - 1.65 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 0.97 - 1,12 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H). EXEMPLO 1N dihidrogeno fosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxicicloexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ila}metila
[0213]A uma solução do EXEMPLO 1M (1,2 g) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado fosfato de clorometil di-terc-butílico (1,1 g) e N,N-diisopropiletilamina (1,2 mL). A mistura foi aquecida em um sintetizador de microondas Biotage a 80 °C por 1,5 horas e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (5 mL), tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) por 1 hora e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa, e foi eluído com 40% - 65% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoroacético água para se obter o composto de título como um sal de ácido trifluoroacético. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.25 (d, 2 H), 3.28 (m, 4 H), 3.22 (s, 3 H), 3.03 (m, 3 H), 2.25 (m, 3 H), 2.01 (m, 5 H), 1.78 (m, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1,46 (m, 4 H), 1,03 (m, 6 H), 0.95 (s, 6 H). EXEMPLO 2 dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilametil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila EXEMPLO 2A 3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenosulfonamida
[0214]A mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzenosulfonamida (2.18 g), 1- (tetraidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), e trietilamina (1 g) em tetraidrofurano (30 mL) foi agitada durante a noite, neutralizada com HCl concentrado e concentrada. O resíduo foi suspenso em acetato de etila e os precipitados foram coletados, lavados com água e secos para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 2B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ila]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilametil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilaoxi)benzamida
[0215]EXEMPLO 1J (3,39 g), EXEMPLO 2A (1,87 g), hidrocloreto de 1-etil-3- [3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (2,39 g), e 4-dimetilaminopiridina (1,09 g) foram agitados em CH2Cl2 (40 mL) por 24 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 25-100% de acetato de etila em hexanos, então 10% de metanol em acetato de etila com 1% de ácido acético para se obter o produto como um solido branco. 1H NMR (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11.65 (brs, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0.92 (s, 6H). EXEMPLO 2C dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilametil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila
[0216]O composto de título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 1N ao substituir o EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 2B. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8.72 (d, 1 H), 8.61 (t, 1 H), 8,53 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.19 (d, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.25 (d, 2 H), 3.85 (m, 6 H), 3.29 (m, 8 H), 2.23 (m, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.62 (m, 3 H), 1,46 (t, 2 H), 1,27 (m, 3 H), 0.95 (s, 6 H). EXEMPLO 3 dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila EXEMPLO 3A 1,6-dioxaspiro[2.5]octane-2-carbonitrila
[0217]A mistura de tetraidropiran-4-ona (10 mL) e cloroacetonitrila (6,4 mL) em terc-butanol (10 mL) foi agitada por 10 minutos. À referida solução foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio (12,11 g) em 200 mL de terc-butanol a temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura de reação foi agitada por 16 horas, diluída com água e rapidamente resfriada lentamente com 1 N de HCl aquoso. O solvente foi parcialmente removido por evaporação giratória. O mesmo foi então extraído com éter (5 x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromato- grafia flash em sílica com 3:7 a 1:1 acetato de etila:hexanos para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 3B 2-(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrila
[0218]EXEMPLO 3A (11,5 g) em diclorometano (40 mL) em um frasco de po- lipropileno foi tratado com 70% de fluoreto de hidrogênio-piridina (10,4 mL) gota a gota a 0 °C. A solução foi permitida aquecer a temperatura ambiente por 3 horas, e agitada por mais 1,5 horas adicionais. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e vertida em NaHCO3 aquoso saturado. NaHCO3 sólido adicional foi usado cuidadosamente até que o borbulhamento cessasse. A camada orgânica foi isolada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional por três vezes (150 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de HCl (50 mL cada, duas vezes), salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para se obter o produto desejado que foi usado diretamente na próxima etapa. EXEMPLO 3C (4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metanol
[0219]EXEMPLO 3B (11,7 g, 74 mmol) em 2-propanol (150 mL) e água (37,5 mL) foi resfriada a 0 °C. À referida solução foi adicionado NaBH4 (4,20 g, 111 mmol). A solução foi agitada e permitida aquecer a temperatura ambiente por 3 horas. A mesma foi rapidamente resfriada com acetona, e agitada por outra 1 hora. O líquido claro foi separado a partir do sólido por decantação. Acetato de etila adicional (2 x 100 mL) foi usado para lavar o sólido, e a mistura foi decantada. As soluções orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 1:1 acetato de etila:hexanos para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 3D 4-((4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobenzenosulfonamida
[0220]EXEMPLO 3C (2.0 g) e 4-fluoro-3-nitrobenzenosulfonamida (2,84 g) em tetraidrofurano (30 mL) foram tratados com 60% de NaH (1.377 g) durante a noite. A mistura foi vertida em água, neutralizada com 10% de HCl, e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas. O resíduo foi triturado com uma mistura de acetato de etila e hexano para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 3E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ila]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ilaoxi)benzamida
[0221]O composto de título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no EXEMPLO 1M ao substituir o EXEMPLO 1L pelo EXEMPLO 3D. 1H NMR (dimetilsulfóxido-d6). 11.64 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.00 - 8.01 (m, 2H), 7.39 - 7.57 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9, 1.98 Hz, 1H), 6.37 - 6.38 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 20.75 Hz, 2H), 3.74 - 3.78 (m, 2H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 3.07 (br, 4H), 2.80 (br, 2H), 2.25 (br, 4H), 2.13 (br, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 6H), 1.38 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H). EXEMPLO 3F dihidrogeno fosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila
[0222]O composto de título foi preparado de acordo com os procedimentos descrito no EXEMPLO 1N ao substituir EXEMPLO 1M pelo EXEMPLO 3E. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7,09 (d, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.25 (d, 2 H), 4.42 (d, 3 H), 3.79 (m, 6 H), 2.21 (m, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 1.85 (m, 6 H), 1,46 (t, 2 H), 0.95 (s, 6 H). EXEMPLO 4 dihidrogeno fosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropila EXEMPLO 4A 4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)-3-nitrobenzenosulfonamida
[0223]O composto de título foi preparado como descrito no EXEMPLO 2A usando 3-amino-2, 2-dimetilpropan-1-ol em lugar de (tetraidro-2H-piran-4- il)metanamina. EXEMPLO 4B 2,2-dimetil-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propil fosfato di-terc-butílico
[0224]A uma solução do EXEMPLO 4A (540 mg) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado diisopropilfosforamidita di-terc-butílico (0,84 mL) e 0,45 M 1H-tetrazola (7,91 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 horas e resfriada a 0°C. 30% de peróxido de hidrogênio (0,82 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Água gelada e bissulfito de sódio (1,1 g) foram adicionados. A mistura resultante foi diluída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada extensivamente com água até que a camada de água se tornou pH neutro. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com 0 - 66% de acetato de etila em diclorometano para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 4C Fosfato de 3-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)-2,2- dimetilpropil di-terc-butílico
[0225]O composto de título foi preparado como descrito no EXEMPLO 1M usando EXEMPLO 4B em lugar do EXEMPLO 1L. EXEMPLO 4D dihidrogeno fosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropila
[0226]EXEMPLO 4C (250 mg) em diclorometano (25 mL) a 0 °C foi tratado com ácido trifluoroacético (4 mL). A mistura foi agitada a 0 oC por 30 minutos e a temperatura ambiente por 1 hora e concentrada. O resíduo foi dissolvido em aceto- nitrila e NaHCO3 saturado foi adicionado até pH 9, seguido pela adição de Na2CO3 saturada (0,5 mL). A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC, e eluído com 30% - 70% metanol em água para proporcionar o composto de título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.25 - 7.42 (m, 4 H), 6.89 - 7,09 (m, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 2.91 - 3.12 (m, 6 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 2.06 - 2.26 (m, 6 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H), 1.37 (s, 2 H), 0.67 - 0.98 (m, 12 H). EXEMPLO 5 dihidrogeno fosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenoxi)metil]cicloexila EXEMPLO 5A Trans-4-(4-(terc-butildimetilsililoxi)cicloexil)metoxi)-3- nitrobenzenosulfonamida
[0227]O composto de título foi preparado como descrito no EXEMPLO 3D ao se substituir o EXEMPLO 3C por trans-(4-(terc-butildimetilsililoxi)cicloexil)metanol (produzido de acordo com os procedimentos em WO 2008/124878). EXEMPLO 5B 4-((trans-4-hidroxicicloexil)metoxi)-3-nitrobenzenosulfonamida
[0228]A solução de EXEMPLO 5A (630 mg) em metanol (5 ml) e diclorome- tano (5 ml) foi tratada com HCl concentrado (1,5 mL) por 1 hora e a mistura foi concentrada. O resíduo foi seco sob vácuo para proporcionar o composto de título. EXEMPLO 5C trans-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)cicloexil fosfato di-terc-butílico
[0229]O composto de título foi preparado como descrito no EXEMPLO 4B usando EXEMPLO 5B em lugar do EXEMPLO 4A. EXEMPLO 5D Trans-4-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenoxi)metil)cicloexil di-terc-butílico fosfato
[0230]O composto de título foi preparado como descrito no EXEMPLO 1M usando EXEMPLO 5C em lugar do EXEMPLO 1L. EXEMPLO 5E dihidrogeno fosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-ila]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilaoxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenoxi)metil]cicloexila
[0231]O composto de título foi preparado como descrito no EXEMPLO 4D usando EXEMPLO 5D em lugar do EXEMPLO 4C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.65 - 7.80 (m, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.20 - 7.41 (m, 4 H), 6.97 - 7,08 (m, 3 H), 6.49 - 6.66 (m, 1 H), 6.21 - 6.30 (m, 2 H), 3.73 - 3.97 (m, 2 H), 2.98 (s, 4 H), 2.69 (d, 2 H), 2.14 (s, 7 H), 1.94 (s, 2 H), 1,57 - 1.81 (m, 3 H), 1.37 (s, 2 H), 1,11 (d, 4 H), 0.91 (s, 6 H). EXEMPLO 6 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ila]metil}piperazin-1-il)-N-({4- [(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilaoxi)benzamida
[0232]O composto de título foi preparado como descrito no EXEMPLO 1M usando EXEMPLO 4A em lugar do EXEMPLO 1L. 1H NMR (500 MHz, dimetilsulfó- xido-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.10 (t, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (d, 12H). EXEMPLO 7 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ila]metil}piperazin-1-il)- N-({4-[(4-hidroxicicloexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilaoxi)benzamida
[0233]O composto de título foi preparado como descrito no EXEMPLO 1M usando EXEMPLO 5B em lugar do EXEMPLO 1L. 1H NMR (400 MHz, dimetilsulfó- xido-d6) δ 11.69 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 - 8.08 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.96 - 4.06 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.05 - 2.39 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1,46 - 1.93 (m, 5H), 1.39 (t, 2H), 0.98 - 1,29 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).

Claims (3)

1. Composto ou um sal terapeuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila; dihidrogenofosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metila; dihidrogenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metila.
2. Composto ou um sal terapeuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é dihidrogenofosfato de (5-{5- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)metila.
3. Uso do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblásti- ca, linfoma folicular, uma malignidade linfóide de origem de célula-T ou célula-B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do baço.
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