MX2012013704A - Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes. - Google Patents

Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento de cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.

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Abstract

Se describen compuestos los cuales inhiben la actividad de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, las composiciones que contienen los compuestos y los métodos para tratar las enfermedades durante la cuales se expresaron las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2.

Description

AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Y ENFERMEDADES INMUNES Y AUTOINMUNES Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada Esta solicitud reclama la prioridad a la Solicitud Provisional Norteamericana Serie No. 61/348422 presentada el 26 de mayo de 2010, la cual se incorporó por referencia en su totalidad.
Campo de la Invención Esta invención pertenece a los compuestos solubles en agua los cuales inhiben la actividad de proteínas anti-apoptóticas Bc1-2, composiciones que contienen los compuestos, y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan proteínas anti-apoptóticas Bc1-2.
Antecedentes de la Invención Las proteínas anti-apoptóticas Bc1-2 se asociaron con un número de enfermedades. Hay por lo tanto una necesidad existente en las técnicas terapéuticas por los compuestos que inhiben la actividad de las proteínas anti-apoptóticas Bc1-2.
La sobreexpresión de proteínas Bc1-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, resultado clínico, progresión de enfermedad, pronóstico total o una combinación de las mismas en varios cánceres y trastornos del sistema inmune.
La implicación de proteínas Bc1-2 en cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer del esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de célula T u origen de célula B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de bazo, y similares se describe en la PCT US 2004/36770 de propiedad conjunta, publicada como el documento WO 2005/049593, y PCT US 2004/37911, publicada como el documento WO 2005/024636.
La implicación de proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La implicación de proteínas Bc1-2 en artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana de propiedad conjunta Serie No. 60/988,479. La implicación de proteínas Bc1-2 en el rechazo de trasplante de médula ósea se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana de propiedad conjunta Serie No. 11/941,196.
La solubilidad afecta la absorción oral de productos farmacéuticos. Los fármacos con velocidades insuficientes de disolución se asociaron con la biodisponibilidad baja y variable, potencial mayor para efectos de alimento, e inhabilidad para suministrar altas dosis para estudios de toxicidad, y dificultad en desarrollar formulaciones parenterales. Por lo tanto, aumentar la solubilidad de compuestos puede aliviar estos riesgos asociados con la baja solubilidad y, por otra parte, constituye una ventaja.
Breve Descripción de la Invención Una modalidad de esta invención, por lo tanto, pertenece a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores selectivos de uno o más de un miembro de la familia de proteína anti-apoptótica, los compuestos que tienen la Fórmula (I), (II), o (III) donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR , S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR , C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0).OR\ NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R\ NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR , NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1 , C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1,: F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A¡ D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1 C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, ;0?^?(?)?05^(?)? 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OR50P(O)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), u OC(0)CH2OP(0)(OH)(OH); R1 y R1B son cada uno independiente R2, R3, R4 o R5; R A es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 3-6 átomos de carbono o alquinilo de 3-6 átomos de carbono; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroariio el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloa Iq ueno , heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido independientemente, además insustituido, sustituido o además sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, NHC(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, N H2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al cual se unen, R6c; R6c es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno tiene una porción CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R19 o R1 ; R8 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 0 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R12, OR12, NHR 2, N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R12 es R13, R14, R15 o R 6; R13 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 4 es heteroarilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 9A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada; con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R22, OR22, NHR22, N(R2 )2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene uno o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde R30 está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31)(R37), C(0)R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, NHR37 o N(R32)R37; R3 y R31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono; R32 es R33, C(0)R33, o C(0)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno, o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo el cual está insustituido o sustituido con R36; R36 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R 1)2, NHC(0)OR41, SR41, S(0)R41 o S02R41; R38 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R40A; R 0A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R 2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo el cual está no, fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 3A; R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales están no fusionadas o fusionadas con benceno, heteroareno o R44A; R 4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es R47, R48 o R49; R47 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R49 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R49A¡ R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde las porciones representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4 p4A R6 R6C R8 R8A R9 R9A R10 R10A R13 R13A R 4 R 4A R15 R15A , D?18, D?18A , D19, D?19A , D20, D20A , D23, D23A , P?24, R?2 A , R? 25, R? 25A r30 R3OA R3i y R3IA tomadas juntas, R34, R34A, R36, R36A, R38 R38A D39 D39A D40 D °A D42 D"2A D43 D43A D44 p44? n47 p47A , ? , , , , , , , , ? , ? , ? , ? R48 R48A R49 y R49A están j n s u st i t u i d a s independientemente, además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R50 C(0)R50, CO(0)R50, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2 C(0)NH2, C(O)NHRS0, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR5° C(0)NHS02R50, C(0)NR55S02R50, S02NH2, S02NHR50 SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50 C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3) N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3 F, Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54; R5 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R5 B; R51B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo; R53 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(0), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, NHR55, N(R55)2, C(0)R55, C(0)NH2) C(0)NHR55, NHC(0)R55, NHS02R55, NHC(0)OR55, S02NH2l S02NHR55, S02N(R55)2, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR55, OH, (O), C(0)OH, (O), N3) CN, NH2, CF3> OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56; donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo están insustituidos o sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N.
En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); y A2 es H.
En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1 o NHR1.
En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; y D1 es H.
En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1 o NHR1; D1 es H; y E1 es H.
En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es N02 En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1 o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es N02; y G1 es R B, OR1B, o NHR1B¡ donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH).
Aún otra modalidad pertenece a compuestos que tienen la Fórmula (I), (II), o (III); los cuales son dihidrógenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d ¡ metí I ciclón ex- 1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; dihidrógenofosfato de {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}pipe ra zin-1-il)-2-{[(4-{[ (transóme toxiciclohexil)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metilo; dihidrógenofosfato de (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-[({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metilo; dihidrógenofosfato de 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-yloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropilo; dihidrógenofosfato de trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pir rolo [2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoxi)metil]ciclohexilo; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables, de los mismos.
Otra modalidad pertenece a una composición para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo, la composición comprende un excipiente ya cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) , (II), o (III).
Otra modalidad pertenece a un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) , (II), o (III).
Otra modalidad pertenece a un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer del esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo en un paciente, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al paciente del compuesto de Fórmula (I) , (II), o (III) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Descripción Detallada de la Invención Las porciones variables en la presente son representadas mediante identificadores (mayúsculas con exponentes numéricos y/o alfabéticos) y pueden incorporarse específicamente.
Su objetivo es dar a entender que las valencias apropiadas se mantienen para todas las porciones y combinaciones de las mismas, que las porciones monovalentes que tienen más de un átomo se definen de izquierda a derecha y unen a través de sus extremos izquierdos, y que las porciones divalentes también se definen de izquierda a derecha.
También su objetivo es dar a entender que una modalidad específica de una porción variable en la presente puede ser igual o diferente que otra modalidad específica que tiene el mismo identificador.
El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, se entiende una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contienen de 2 a 10 carbonos y contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. El término "Cx-Cy alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono que contiene x a y átomos de carbono. El término "C3-C6 alquenilo " se refiere a grupo alquenilo que contiene 3-6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo El término "alquenileno" se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. El término "Cx-Cy alquileno" se refiere a un grupo divalente derivado de un cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene por lo menos un enlace doble carbono- carbono y que contiene x a y átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH = CH- y -CH2CH=CH-.
El término "alquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. El término "Cx-Cy alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo "C^Ce alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada, que contiene 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ¡so-butilo, íerc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo El término "alquileno" se refiere a un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. El término "Cx-Cy alquileno" se refiere a un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada, que contiene x a y tomos de carbono. Por ejemplo "C2-C6 alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada, que contiene 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, se refiere al grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. El término "Cx-Cy alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo "C3-C6 alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "alquinileno", como se utiliza en la presente, se refiere que un radical divalente derivado de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono.
El término "arilo" como se utiliza en la presente, se refiere a fe ni lo.
El término "porción cíclica", como se utiliza en la presente, se refiere a benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquino, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y espiroalquilo.
El término "cicloalquileno" o "cicloalquilo" o "cicloalcano" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o enlace. El cicloalquilo monocíclico es un sistema del anillo carbocíclico que contiene tres a diez átomos de carbono, cero heteroátomos y cero enlaces dobles. Ejemplos de sistemas del anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consiste de uno, dos, o tres átomos de carbono, cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de tales sistemas del anillo de cicloalquilo enlazado incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo [3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y enlazado puede unirse a la porción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.
El término "cicloalquenileno", o "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema del anillo de hidrocarburo monocíclico o enlazado. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro a diez átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas del anillo de cuatro miembros tienen un enlace doble, los sistemas del anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos enlaces dobles, los sistemas del anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos, o tres enlaces dobles, y los anillos de nueve o diez miembros tienen uno, dos, tres, o cuatro enlaces dobles. Los ejemplos representativos de grupos de cicloalquenilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El anillo de cicloalquenilo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno consiste de uno, dos, o tres átomos de carbono, cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo enlazados incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.2.1 ]hept-2-eno , 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1 ,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y enlazado puede unirse a la porción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "cicloalquino", o "cicloalquinilo", o "cicloalquinileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema del anillo de hidrocarburo monocíclico o enlazado. El cicloalquinilo monocíclico tiene ocho o más átomos de carbono, cero heteroátomos, y uno o más enlaces triples. El anillo cicloalquinilo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno consiste de uno, dos, o tres átomos de carbono, cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. El cicloalquinilo monocíclico y enlazado puede unirse a la porción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "heteroareno", o "heteroarilo", o "heteroarileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo aromático de cinco miembros o seis miembros que tiene por lo menos un átomo de carbono y uno o más de un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre seleccionado independientemente. Los heteroarenos de esta invención están conectados a través de cualquier átomo adyacente en el anillo, a condición de que se mantengan las valencias apropiadas. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo (que incluye, pero no se limita al mismo, furan-2-ilo), imidazolilo (que incluye, pero no se limita al mismo, 1 H-imidazol-1 -ilo), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, piridinilo (por ejemplo piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo (que incluyen, pero no se limitan a los mismos, tien-2-ilo, tien-3-il), triazolilo, y triazinilo.
El término "heterocicloalcano", o "heterocicloalquilo", o "heterocicloalquileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo monocíclico o enlazado de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado independiente del grupo que consiste de, O, N, y S y cero enlaces dobles. El heterocicloalcano monocíclico y enlazado está conectado con la porción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclo pueden oxidarse opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalcano incluyen, pero no se limitan a, 8-azabiciclo[3.2.1 Joctano, 3-azabiciclo[3.2.2]nonano, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, oxetanilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidina, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, ditiolanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tritianilo, y tritianilo.
El término "heterocicloalqueno", o "heterocicloalquenilo", o "heterocicloalquenileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo monocíclicos o enlazado de tres, cuatro, cinco, seises, siete, u ocho miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, N, y S y uno o más enlaces dobles. El heterocicloalqueno monocíclico y enlazado está conectado a la porción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclo pueden oxidarse opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalqueno incluyen, pero no se limitan a, 1 ,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo, y tiopiranilo.
El término "fenileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical divalente formado por el retiro de un átomo de hidrógeno del fenilo.
El término "espiroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a alquileno, ambos extremos los cuales se atan al mismo átomo de carbono y son ejemplificados por espiroalquilo de 2 átomos de carbono, espiroalquilo de 3 átomos de carbono, espiroalquilo de 4 átomos de carbono, espiroalquilo de 5 átomos de carbono, espiroalquilo de 6 átomos de carbono, espiroalquilo de 7 átomos de carbono, espiroalquilo de 8 átomos de carbono, espiroalquilo de 9 átomos de carbono y similares.
El término "espiroheteroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a espiroalquilo que tiene una o dos porciones CH2 sustituidas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N.
El término "espiroheteroalquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a espiroalquenilo que tiene una o dos porciones CH2 sustituidas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N y también se refiere a espiroalquenilo que tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionado independientemente y una o dos porciones CH sustituidas con N.
El término, "espirociclo", como se utiliza en la presente, se refiere a dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, que, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalqueno, o anillo heterocicloalqueno.
El término "C2-C5-espiroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a espiroalquilo de 2 átomos de carbono, espiroalquilo de 3 átomos de carbono, espiroalquilo de 4 átomos de carbono, y espiroalquilo de 5 átomos de carbono.
El término "C2-espiroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a eth-1 ,2-ileno, ambos extremos de los cuales sustituyen átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C3-espiroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a prop-1 ,3-ileno, ambos extremos de los cuales sustituyen átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C4-espiroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a but-1 ,4-ileno, ambos extremos de los cuales sustituyen átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C5-espiroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a pent-1 ,5-ileno, ambos extremos de los cuales sustituyen átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C6-espiroalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a hex-1 ,6-ileno, ambos extremos de los cuales sustituyen átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "grupo protector de NH", como se utiliza en la presente, se refiere a tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitro bencilcarboni lo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cío roa ce tilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, rerc-amiloxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, d-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, ?,?-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-h¡droxi-5 -cloro bencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1 ,3-dioxol-4-il-metilo, trimeti Isi I ilo , trietilsililo, y trifenilsililo.
El término "grupo protector de C(0)OH", como se utiliza en la presente, se refiere a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, ferc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoilmetilo, para-metansulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, ferc-butildimetilsililo, íerc-b u ti Id ife n i I s i l i I o , difenilmetilsililo, y rerc-butilmetoxifenilsililo.
El término "grupo protector de OH o SH", como se utiliza en la presente, se refiere a benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, rerc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2- ( fe nilsulfonil)e toxica rbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxica rbonilo, viniloxica rbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoílo, metilo, ferc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo(fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2- (trimetilsilil)etoximetilo, 1 -etoxietilo, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropiisililo, ferc-butildimetilsililo, ferc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y ferc-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos Los isómeros geométricos pueden existir en los presentes compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles carbono-carbono o enlaces dobles carbono-carbono-nitrógeno en la configuración É o Z, donde el término "E" representa sustituyentes de mayor orden en lados opuestos del enlace doble carbono-carbono o carbono-carbono-nitrógeno y el término "Z" representa sustituyentes de mayor orden en el mismo lado del enlace doble carbono-carbono o carbono-carbono-nitrógeno como se determinó por las Reglas de Prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención pueden también existir como mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designaron como que tienen la configuración cis o trans. Además, la invención contempla varios isómeros y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un sistema del anillo de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un solo anillo dentro de un sistema del anillo de adamantano se designaron como que son de la configuración relativa Z o E. Para ejemplos, ver C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 y E. L. Eliel, y S.H. Wilen. (1994) Stereochemístry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de esta invención contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, en la cual los términos "R" y "S" son como se define por las Recomendaciones de IUPAC 1974 para la sección E, Fundamental Stereochemístry, Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en los átomos de carbono. Los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se asignan la configuración presente en cantidad mayor, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún más preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisomeros relativos y absolutos.
Los compuestos de esta invención que contiene porciones NH, C(0)OH, OH o SH pueden tener unidas a las mismas las porciones formadoras de profármaco. Las porciones formadoras de profármaco se eliminan mediante procesos metabólicos y liberan los compuestos que tienen el hidroxilo, amino o ácido carboxílico liberado in vivo. Los profármacos son útiles para ajusfar tales propiedades farmacocinéticas de los compuestos como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración de tejido, y velocidad de separación.
Compuestos Enriquecidos o Etiquetados con Isótopo Los compuestos de la invención pueden existir en forma etiquetada o enriquecida con isótopo que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundantemente posible encontrado en la naturaleza.: Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radiactivos. Los isótopos de átomos como hidrógeno, carbono, fosforado, azufre, flúor, cloro, e yodo incluyen, pero no se limita a, 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 32P, 35S, i8p 36C| v 1251 Los compuestos que contienen otros isótopos de éstos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra modalidad, los compuestos etiquetados con isótopo contienen deuterio (2H), tritio (3H) o isótopos 14C. Los compuestos etiquetados con isótopo de esta invención pueden prepararse mediante los métodos generales bien conocidos por lo experto que tienen habilidad ordinaria en la técnica. Tales compuestos etiquetados con isótopo pueden prepararse convenientemente realizando los procedimientos descritos en los Ejemplos descritos en la presente y los Esquemas de Reacción sustituyendo un reactivo etiquetado con isótopo disponible fácilmente para un reactivo no etiquetado. En algunos casos, los compuestos pueden tratarse con reactivos etiquetados con isótopo para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, hidrógeno para deuterio puede intercambiarse mediante la acción de un ácido deutérico como D2S04/D20. Además de lo anterior, procedimientos e intermediarios relevantes se describen, por ejemplo, en Lizondo, J y colaboradores, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y colaboradores, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y colaboradores, Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones PCT W01997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754; Patentes Norteamericanas Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos se incorporaron por este medio por referencia.
Los compuestos etiquetados con isótopo de la invención pueden utilizarse como estándares para determinar la eficacia de inhibidores Bcl-2 en ensayos de unión. Se han usado compuestos que contienen isótopo en la búsqueda farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante evaluación del mecanismo de acción y trayectoria metabólica del compuesto madre etiquetado con no isótopo (Blake y colaboradores J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos efectivos seguros, cualquiera debido a que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a que los metabolitos producidos a partir del compuesto madre demuestran ser tóxicos o carcinógenos (Foster y colaboradores, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato y colaboradores, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36(10) :927-932 (1995); Kushner y colaboradores, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen el isótopo activo no radiactivo, como fármacos deuterizados llamados "fármacos pesados", puede utilizarse para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de Bc1-2. Aumentando la cantidad de un isótopo presente en un compuesto sobre su abundancia natural se llama enriquecimiento. Ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% mol. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado se ha efectuado y mantenido por un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con los efectos nocivos observados mínimos (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y colaboradores, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). El reemplazo agudo de hasta un 15%-23% en fluidos humanos con deuterio se encontró por no causar toxicidad (Blagojevic N y colaboradores en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El etiquetado de isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas como pKa y solubilidad de lípido. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción de ligando-receptor. Mientras algunas de las propiedades físicas de una molécula etiquetados con isótopo estable son diferentes de las de una no etiquetada, las propiedades químicas y biológicas son iguales, con una excepción importante: debido a la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier enlace involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y que el átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio del metabolismo o transformación enzimática retardará las reacciones potencialmente alterando el perfil o eficacia farmacocinética con relación al compuesto no istómáximo.
Una modalidad de esta invención, por lo tanto, pertenece a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores selectivos de una o más de un miembro de la familia de proteína anti-apoptótica, los compuestos que tienen la Fórmula (I), (II), o (III) (III) donde A1 es N o C(A2)¡ A2 es H, R1, OR\ SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2) S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R , NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02) N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; B1 es H, R1, OR , SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2> C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR\ NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R\ NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR\ NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 O C(0)OR A; E1 es H, R\ OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2l NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2l S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, N HS02N H R1 , NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; y Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3> CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R 7)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; G 1 es R 1 B , OR1B, o NHR1B; donde el R B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con S(0)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR 0P(0)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), o OC(0)CH2OP(0)(OH)(OH)¡ R1 y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5; R1A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A¡ R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido independientemente, además insustituido, sustituido o además sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, NHC(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2> NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al cual están unidos, R6C; R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno tiene una porción CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R 0 o R ; R8 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R 2, OR12, NHR 2, N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 4A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 5 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R 7 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R2 )2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2 A; R2 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde R30 está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R3 )(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(0)R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, NHR37 o N(R32)R37; R31 y R31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono; R32 es R33, C(0)R33, o C(0)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno, o R3 A; R3 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo el cual está insustituido o sustituido con R36; R36 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(0)OR41, SR41, S(0)R41 o S02R41; R38 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R40A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R4 A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de R46, OR46, NHR46, N(R 6)2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es R47, R48 o R49; R47 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 7A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R49 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde las porciones representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4 R48 R48A R49 Y R49A están ¡ n s u s t i t u i d a s independientemente, además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R5°, C(0)R50, CO(0)R50, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R50, C(0)NR55S02R50, S02NH2, S02NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R5 , R52, R53 o R54; R51 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R5 B; R5 B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo; R53 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, NHR55, N(R55)2, C(0)R55, C(0)NH2, C(0)NHR55, NHC(0)R55, NHS02R55, NHC(0)OR55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR55, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56; donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo están insustituidos o sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SOz o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N.
En una modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1, o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es N02; G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; donde el R B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH); R y R B son cada uno independientemente R5¡ R5 es alquilo, el cual está además insustituido independientemente, o sustituido con R7; R7 es R10; R10 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O seleccionado independientemente; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N; donde R30 está sustituido con CH2R37; R37 es R40, cada uno de los cuales está sustituido con R4 ; R40 es cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono; R41 es R42; R42 es fenilo; donde las porciones representadas por R10, R40, y R42 están insustituidas independientemente, además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, F, Cl, Br o I; R50 es R54; y R54 es alquilo.
En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); y A2 es H. En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, o NHR1. En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1, o NHR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02.
En una modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); G1 es R B, OR1B, o NHR1B. En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es N02; y G1 es R1B, OR1B, o NHR1B.
En una modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; donde el R1B, o un sustituyeme en R B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH). En otra modalidad de Fórmula (I), (II), o (III); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1 o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es NOz; y G1 es R B, OR1B, o NHR1B; donde el R B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH).
Aún otra modalidad pertenece a compuestos que tienen la Fórmula (I), (II) o (III) los cuales son (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 - il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metildihidrógenofosfato; {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7- iljmetildihidrógenofosfato; (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-¡l)met¡ldihidrógenofosfato; 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropildihidrógenofosfato; trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-n¡trofenox¡)metil]ciclohexild¡hidrógenofosfato; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables, de los mismos.
Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, los cuales son útiles como inhibidores selectivos de uno o más de un miembro de la familia de proteínas anti-apoptóticas, los compuestos que tienen la Fórmula (I) ( donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR1 , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R , NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR S02NHR1 , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2) NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1 , NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2> C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; y Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR 7, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, N H2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R 7)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; G 1 es R1B, OR1B, o NHR18; donde el R B, o un sustituyente en R B, está sustituido o además sustituido con S(0)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), o OC(0)CH2OP(0)(OH)(OH); R y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5; R1A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalqu ¡lo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o eterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido independientemente, además insustituido, sustituido o además sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, NHC(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al cual están unidos, R6C; R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno tiene una porción CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R1 ; R8 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R 2, OR12, NHR12, N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R 5 o R 6; R13 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 3A; R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R 9, R20 o R21; R18 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 8A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde R30 está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R3 )(R37), C(R31)(R3 A)(R37), C(0)R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, NHR37 o N(R3 )R37; R3i y R3IA son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono; R32 es R33, C(0)R33, o C(0)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno, o R34A; R3 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo el cual está insustituido o sustituido con R36; R36 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R 1)2, NHC(0)OR41, SR41, S(0)R41 o so2R41; R38 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R 0A; R 0A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R44A; R4 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de R46, OR46, NHR46, N(R 6)2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3> F, Cl, Br o I; R46 es R47, R48 o R49; R47 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es heteroarilo o R48A; R 8A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalqui!o o heterocicloalquenilo; R49 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde las porciones representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4, R40 D40A o 42 D42A D43 D43A , G? , G\ , G\ , G\ , G , R44, R44A, R47, R47A R48, R48A, R49, y R49A están insustituidas independientemente además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R50, C(0)R50, CO(0)R50, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR5°, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R50, C(0)NR55S02R50, S02NH2, S02NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R5 B; R51B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo; R53 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, NHR55, N(R55)2, C(0)R55, C(0)NH2, C(0)NHR55, NHC(0)R55, NHS02R55, NHC(0)OR55, S02NH2, SOzNHR55, S02N(R55)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR55, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56; donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo están insustituidos o sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N.
En una modalidad de Fórmula (I); A1 es C(A2); A2 es H; D1 es H; E es H; Y1 es N02; G1 es R1B, OR1B, o N H R 1 B ; donde el R1B, o un sustituyente en R B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH); R1 y R1B son cada uno independientemente R5; R5 es alquilo, el cual está además insustituido independientemente, o sustituido con R7; R7 es R10; R10 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O seleccionado independientemente; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N; donde R30 está sustituido con CH2R37; R37 es R40, cada uno de los cuales está sustituido con R41; R40 es cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono; R41 es R42; R42 es fenilo; donde las porciones representadas por R 0, R40, y R42 están insustituidas independientemente, además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, F, Cl, Br o I; R50 es R54; y R54 es alquilo.
En otra modalidad de Fórmula (I); A1 es C(A2); y A2 es H. En otra modalidad de Fórmula (I); A1 es C(A2); A2 es H; y D es H. En otra modalidad de Fórmula (I); A1 es C(A2); A2 es H; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de Fórmula (I); A1 es C(A2); A2 es H; D1 es H; E es H; e Y1 es N02- En una modalidad de Fórmula (I); G1 es R1B, OR1B, o NHR1B. En otra modalidad de Fórmula (I); A1 és C(A2); A2 es H; D es H; E1 es H; Y1 es N02; y G es R1B, OR1B, o NHR1B.
En una modalidad de Fórmula (I); G1 es R1B, OR B, o N H R B ; donde el R1B, o un sustituyente en R B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH). En otra modalidad de Fórmula (I); A1 es C(A2); A2 es H; D1 es H; E1 es H; Y1 es N02; y G1 es R B, OR1B, o NHR B; donde el R B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH).
Aún Otra modalidad pertenece a compuestos que tienen la Fórmula (I) los cuales son 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2-dimetilpropildihidrógenofosfato; trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenox¡)metil]c¡clohexild¡hidrógenofosfato; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables, de los mismos.
Una modalidad de esta invención, por lo tanto, pertenece a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, los cuales son útiles como inhibidores selectivos de una o más de un miembro de la familia de proteínas anti-apoptóticas, los compuestos que tienen la Fórmula (II) (H) donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR\ SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR , NR C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; B1 es H, R\ OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R )2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR , N R 1 C (O) N ( R 1 )2 , S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R\ NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R )2, NR1S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), :CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1 , C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R\ N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2) C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2> NR C(0)NHR1, NR C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1 , NR S02N(R )2> C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 O C(0)OR1A; y Y1 es H, CN, N02> C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R 7)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; G1 es R B, OR1B, o NHR B; donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con S(0)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), o OC(0)CH2OP(0)(OH)(OH); R y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5; R1A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido independientemente, además insustituido, sustituido o además sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, NHC(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y ?ß? son a|qU¡|0 seleccionado independientemente o, junto con el N al cual están unidos, R6C; R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno tiene una porción CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R 0 o R11; R8 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R 4, R 5 o R16; R 3 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21 ; R18 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 8A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2 A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde R30 está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R3 )(R31A)(R37), C(0)R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, NHR37 o N(R32)R37; R31 y R31A son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono; R32 es R33, C(0)R33, o C(0)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno, o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo el cual está insustituido o sustituido con R36; R36 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R4 )2, NHC(0)OR41, SR41, S(0)R41 o so2R41; R38 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R 0A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 3A; R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R 4A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es R47, R48 o R49; R47 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo o R48A; R48A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R49 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con NI, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde las porciones representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4 R4A o 6 n6C D 8 D 8 A D 9 D9A 10 n l OA n 13 n 13A n 14 D14A n 15 , \ , G\ , G\ , , G\ , R15A D 18 D18A D 19 D 19A D20 D20A D23 D23A n 24 D24A D25 D25A , G? R30, R30A, R31 y R31A tomadas juntas, R34, R34A, R36, R36A, R38 p38A p39 p39A p40 R42A R 3 3A R44 R 4A R47 R 7A R48, R 8A, R49, y R49A están insustituidas independientemente además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R50, C(0)R5°, CO(0)R5°, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R50, C(0)NR55S02R50, S02NH2, S02NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2l C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R51B; R51B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo; R53 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, NHR55, N(R55)2, C(0)R55, C(0)NH2, C(0)NHR55, NHC(0)R55, NHS02R55, NHC(0)OR55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56; donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo están insustituidos o sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N.
En una modalidad de Fórmula (II); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es N02; G es R 18 , OR1B, o NHR1B; donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH); R1 y R1B son cada uno independientemente R5; R5 es alquilo, el cual está además insustituido independientemente, o sustituido con R7; R7 es R10; R10 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O seleccionado independientemente; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N; donde R30 está sustituido con CH2 37; R37 es R40, cada uno de los cuales está sustituido con R41; R40 es cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono; R41 es R42; R42 es fenilo; donde las porciones representadas por R10, R40, y R42 están insustituidas independientemente, además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, F, Cl, Br o I; R50 es R54; y R54 es alquilo.
En otra modalidad de Fórmula (II); A1 es C(A2); y A2 es H. En otra modalidad de Fórmula (II); A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, o NHR1. En otra modalidad de Fórmula (II); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1, o NHR1; y D es H. En otra modalidad de Fórmula (II); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de Fórmula (II); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D es H; E es H; e Y1 es N02.
En una modalidad de Fórmula (II); G1 es R1B, OR1B, o NHR1B. En otra modalidad de Fórmula (II); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; E es H; Y1 es N02; y G1 es R1B, 0R1B, o NHR B.
En una modalidad de Fórmula (II); G es R1B, OR1B, o NHR1B; donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH). En otra modalidad de Fórmula (II); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; D es H; E1 es H; Y1 es N02; y G es R1B, OR1B, o NHR B; donde el R B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH).
Una modalidad de esta invención, por lo tanto, pertenece a los compuestos o sales terapéuticamente aceptables, los cuales son útiles como inhibidores selectivos de uno o más de un miembro de la familia de la proteína a nti-apoptótica , los compuestos que tienen la Fórmula (III) (??) donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R\ OR1, SR1, S(0)R1:, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R\ NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR S02R1, N HS02N H R1 , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR , NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R\ C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, N R 1 C(0 ) N ( 1 )2 , S02NH2> S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR , NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; D1 es H , R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2l NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; E1 es H , R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 O C(0)OR1A; y Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R170 NHS02R17; G1 es R 1 B , OR1B, o NHR1B; donde el R1B, o un sustituyente en R B, está sustituido o además sustituido con S(0)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), o OC(0)CH2OP(0)(OH)(OH); R1 y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5; R1A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido independientemente, además insustituido, sustituido o además sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, NHC(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2l NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1 OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B son a|qU¡|0 seleccionado independientemente o, junto con el N al cual están unidos, R6C; R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolid in- 1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno tiene una porción CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroariio el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R12, OR12, NHR 2, N(R )2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R 2)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R1 A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 5A; R 5A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R18A, R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R2 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R22)2> OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 3A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R 5A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde R30 está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(0)R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, NHR37 o N(R32)R37; R31 y R3 a son independientemente F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono; R32 es R33, C(0)R33, o C(0)OR33; R33 es R34 o R35; R34 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno, o R34A; R34A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo el cual está insustituido o sustituido con R36; R36 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(Rfll)2, NHC(0)OR41, SR i, S(0)R41 o S02R41; R38 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R 0A; R 0A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R 2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R43A; R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R44A; R A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2l CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es R47, R48 o R49; R47 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 7A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo o R48A; R 8A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R49 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, s, S(O), so2 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde las porciones representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4 R38 R 7A R49 estan j n s u st i t u i d a s independientemente además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R50, C(0)R50, CO(0)R50, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR , N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R50, C(0)NR55S02R50, S02NH2, S02NHR50, SO2N(R50)2> CF3l CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2l C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51 , R52, R53 o R54; R51 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R51B; R51B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo; R53 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, NHR55, N(R55)2, C(0)R55, C(0)NH2, C(0)NHR55, NHC(0)R55, NHS02R55, NHC(0)OR55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56; donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo están insustituidos o sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N.
En una modalidad de Fórmula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D es H; E es H; Y1 es N02; G1 es R 1 B , OR1B, o NHR1B; donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH); R1 y R1B son cada uno independientemente R5; R5 es alquilo, el cual está además insustituido independientemente, o sustituido con R7; R7 es R10; R10 es cicloaíquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O seleccionado independientemente; R30 es cicloaíquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N; donde R30 está sustituido con CH2R37; R37 es R40, cada uno de los cuales está sustituido con R41; R40 es cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono; R41 es R42; R42 es fenilo; donde las porciones representadas por R10, R40, y R42 están insustituidas independientemente, además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, F, Cl, Br o I; R50 es R54; y R54 es alquilo.
En otra modalidad de Fórmula (III); A1 es C(A2); y A2 es H. En otra modalidad de Fórmula (III); A1 es C(A2); A2 es H; y B es OR1, o NHR1. En otra modalidad de Fórmula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1, o NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de Fórmula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de Fórmula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D es H; E es H; e Y1 es N02.
En una modalidad de Fórmula (III); G es R1B, OR1B, o NHR1B. En otra modalidad de Fórmula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR\ o NHR ; D1 es H; E1 es H; Y1 es N02; y G 1 es R1B, 0R1B, o NHR B.
En una modalidad de Fórmula (III); G1 es R B, OR1B, o NHR1B; donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH). En otra modalidad de Fórmula (III); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR o NHR1; D es H; E1 es H; Y1 es N02; y G es R B, OR1B, o NHR B; donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH).
Aún otra modalidad pertenece a compuestos que tienen la Fórmula (III) los cuales son (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metildihidrógenofosfato; {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metildihidrógenofosfato; (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metildihidrógenofosfato; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables, de los mismos.
Una modalidad de esta invención, por lo tanto, pertenece a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, los cuales son útiles como inhibidores selectivos de uno o más de un miembro de la familia de la proteína anti-apoptótica, los compuestos que tienen la Fórmula (la), (Na), o (Illa) donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R\ OR , SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R NR1C(0)R\ NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR S02N(R1)2, NHS02R1, NR S02R , NHS02NHR , NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1 , NR S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR NHS02N(CH3)R\ N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 c C(0)OR1A; B1 es H, R\ OR1, SR1, SfOJR1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR , NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR1 , NR1S02N(R1)2) C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1 NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 c C(0)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR S02N(R1)2) NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C ( N H ) H R 1 , C(NH)N(R )2 NHS02NHR NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 c C(0)OR1A; y Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R 7)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R 7)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; G1 es R1B, OR1B, o NHR1B; donde el R18, o un sustituyeme en R1B, está sustituido o además sustituido con S(0)2(OH), C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(O)NH(R50)NH2> C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), o OC(0)CH2OP(0)(OH)(OH); R1 y R1B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5; R A es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo el cual está n:o fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno, o R4A; R A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido independientemente, además insustituido, sustituido o además sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, NHC(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, SOzNHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2) NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2) CF3, CF2CF3l F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3> CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al cual están unidos, R6C; R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolid in-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno tiene una porción CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3> S, S(O), SOz o NH; R7 es R8, R9, R 0 o R11; R8 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 0 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 0 NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2) OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R 13 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R1 A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno p R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 6 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2> CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2 A; R2 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3> S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde porciones representadas por R2, R A, R3, R3A, R4, R A están insustituidas independientemente, además insustituidas sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50 OR50, SR50, S(0)R50, S02R50, C(0)R50, CO(0)R50, OC(0)R50 OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR50 C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(O)NHSO2RS0 C(0)NR55S02R50, S02NH2, S02NHR5°, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3 C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), CN N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51 , R52, R53 o R54; R51 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R51B; R51B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo; R53 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, NHR55, N(R55)2, C(0)R55, C(0)NH2, C(0)NHR55, NHC(0)R55, NHS02R55, NHC(0)OR55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2> NHC(0)NH2l NHC(0)NHR55, OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56; donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo están insustituidos o sustituidos con OCH3; y R56 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N.
En una modalidad de Fórmula (la), (Ha), o (Illa); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D es H; E1 es H; Y1 es N02; G1 es R B , OR1B, o NHR1B; donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH); R1 y R1B son cada uno independientemente R5; R5 es alquilo, el cual está además insustituido independientemente, o sustituido con R7; R7 es R10; R10 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O seleccionado independientemente; donde las porciones representadas por R 0 están insustituidas independientemente, además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50, F, Cl, Br o I; R50 es R54; y R54 es alquilo.
En otra modalidad de Fórmula (la), (lia), o (Illa); A1 es C(A2); y A2 es H. En otra modalidad de Fórmula (la), (lia), o (Illa); A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, o NHR . En otra modalidad de Fórmula (la), (lia), o (Illa); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de Fórmula (la), (lia), o (Illa); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de Fórmula (la), (lia), o (Illa); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1, o NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02.
En una modalidad de Fórmula (la), (lia), o (Illa); G1 es R1B, OR18, o NHR1B. En otra modalidad de Fórmula (la), (lia), o (Illa); A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1, o NHR1; D1 es H; E es H; Y1 es N02; y G1 es R1B, OR B, o NHR B.
En una modalidad de Fórmula (la), (lia), o (Illa); G1 es R B, OR B, o NHR1B; donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH). En otra modalidad de Fórmula (la), (lia), o (Illa); A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1 o NHR1; D1 es H; E1 es H; Y1 es N02; y G1 es R 1 B , OR1B, o NHR1B; donde el R1B, o un sustituyente en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH).
Aún otra modalidad pertenece a compuestos que tienen la Fórmula (la), (lia) o (Illa) los cuales son (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metildihidrógenofosfato; {5-[5-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4- metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metildihidrógenofosfato; (5-{5-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il)metildihidrógenofosfato; 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2 ,2-dimetilpropildihidrógenofosfato; trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-n¡trofenoxi)metil]ciclohexild¡h¡drógenofosfato; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables, de los mismos.
Composiciones Farmacéuticas, Terapias de Combinación, Métodos de Tratamiento y Administración Otra modalidad comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) y un excipiente.
Aún otra modalidad comprende métodos para tratar el cáncer en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad comprende métodos para tratar enfermedad autoinmune en un mamífero que comprende administrar además una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad pertenece a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar la enfermedad en un paciente durante la cual se expresan las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad pertenece a composiciones para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer del esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo, las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer del esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo en un paciente, los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (i)- Aún otra modalidad pertenece a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresaron las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de uno agente terapéutico adicional.
Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar la enfermedad en un paciente durante la cual se expresaron proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de uno agente terapéutico adicional.
Aún otra modalidad pertenece a composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer del esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo, las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de uno agente terapéutico adicional.
Aún otra modalidad pertenece a, métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer del esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen en células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer del bazo en un paciente, los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Los metabolitos de compuestos que tienen la Fórmula (I), producidos mediante procesos metabólicos in vivo o in vitro, pueden también tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con proteínas anti-apoptóticas Bcl-2.
Ciertos compuestos precursores que pueden metabolizarse in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden también tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la expresión de proteínas anti-apoptóticas Bcl-2.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición básicas o zwitteriones. Las sales de los compuestos se prepararon durante el aislamiento o después de la purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido de los compuestos son las derivadas de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejemplo, las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinado, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succcinato, tartrato, tiocianato, tricloroaceticas, trifluoracéticas, para-toluensulfonato, undecanoato de los compuestos y profármacos de las mismas se contempla como que se incluyen por esta invención. Las sales de adición básicas de los compuestos son las derivadas de la reacción de los compuestos con el hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden administrarse, por ejemplo, bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal intrasternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica o vaginalmente.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos que tienen la Fórmula (I) dependen del recipiente de tratamiento, el trastorno a tratarse y severidad de los mismos, la composición que contiene el compuesto, el tiempo de administración, la ruta de administración, la duración del tratamiento, la potencia del compuesto, su velocidad de separación y si o no otro fármaco es co-administrado. La cantidad de un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) usada para hacer una composición a administrarse diariamente a un paciente en una dosis simple o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis simple contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden administrarse con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulados o aditivos como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, amortiguadores, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes desintegrantes, emulsificadores, extensores, rellenos, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Excipientes para preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) a administrarse oralmente en forma de dosificación sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, 1 ,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureado de etilo, oleato de etilo, ésteres del ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de maní, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soya, ácidos esteáricos, estearilfumarato, sucrosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol de tetrahidrofurfurilo, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene Fórmula (I) a administrarse oftálmica u oralmente en formas de dosificación líquidas incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, etanol, ésteres del ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) a administrarse osmóticamente incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) a administrarse parenteralmente incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butandiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de maní, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soya, U.S.P. o solución de cloruro sódico isotónica, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) a administrarse rectal o vaginalmente incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) sean útiles cuando se use con agentes alquilantes, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de aurora cinasa, otros inhibidores de promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de trayectoria del receptor de muerte, inhibidores de la cinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (Acoplador de células T Biespecífico), conjugados del fármaco de anticuerpo, modificadores de respuesta biológicos, inhibidores de la cinasa dependientes de ciclina, inhibidores de ciclo celular, inhibidores de ciclooxigenasa-2, DVDs, inhibidores del receptor homólogo del oncogén viral de leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC, por sus siglas en inglés), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de proteínas de apoptosis (lAPs, por sus siglas en inglés), antibióticos de intercalación, inhibidores de la cinasa, inhibidores de quinesina, inhibidores de Jak2, objetivo mamífero de inhibidores de rapamicina, microAR , inhibidores de la cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs, por sus siglas en inglés), inhibidores de. poli-ADP (difosfato de adenosina)-ribosa polimerasa (PARP, por sus siglas en inglés), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa similares a polo (Plk, por sus siglas en inglés), inhibidores de la fosfoinositida-3-cinasa (PI3K, por sus siglas en inglés), inhibidores proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de la tirosina cinasa del receptor, alcaloides de planta etinoides/deltoides, pequeños inhibidores de ácidos ribonucleicos (siARNs, por sus siglas en inglés), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de la ligasa ubiquitina, y similares, y en combinación con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos cuyas células T directas para atacar células cancerosas simultáneamente unen las dos células. Las células T entonces atacan a célula cancerosa objetivo. Ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin limitarse por teoría, uno de los mecanismos mediante el cual las células T producen la apoptosis de la célula cancerosa objetivo es mediante la exocitosis de componentes de gránulos citolíticos, los cuales incluyen perforina y granzima B. A este respecto, Bcl-2 se ha mostrado para atenuar la inducción de la apoptosis mediante ambos la perforina y granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podrá mejorar los efectos citotóxicos producidos mediante células T cuando se dirige a células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux y J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los SiARNs son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleotidos modificados químicamente. Las modificaciones no suprimen la actividad celular, sino más bien imparten la estabilidad incrementada y/o potencia celular incrementada. Ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, ribonucleótidos de 2'-metoxietilo, combinaciones de los mismos y similares. Los siARN pueden tener longitudes variantes (por ejemplo, 10-200 bps) y estructuras (por ejemplo, horquillas, hebras sencillas/dobles, protuberancias, muescas/separaciones, incompatibilidad) y procesada en células para proporcionar silenciar el gen activo. Unos siARN de doble hebra (dsARN, por sus siglas en inglés) pueden tener el mismo número de nucleotidos en cada uno de los extremos de hebra (extremos romos) o asimétricos (salientes). La saliente de 1-2 nucleotidos puede estar presente en la hebra sentido y/o antisentido, así como presente en los extremos 5' y/o 3' de una hebra dada. Por ejemplo, los siARNs que dirigen Mcl-1 se han mostrado para mejorar la actividad de ABT-263, (es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclo hex-1 -en-1 -i l)metil)piperazin-1-il) benzoi l)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)bencensulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'-cloro(1 ,1 '-bifenil)-2-M)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) en líneas celulares tumorales múltiples (Tse y colaboradores, Cáncer Research 2008, 68(9), 3421 y referencias del mismo).
Las proteínas de unión polivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de enlace al antígeno. Las proteínas de unión polivalentes se diseñan para tener tres o más sitios de unión al antígeno y son anticuerpos que ocurren generalmente no naturalmente. El término "proteína de unión multiespecífica" se entiende una proteína de unión capaz de unir dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de dominio variable dual (DVD, por sus siglas en inglés) son proteínas de unión tetravalentes o polivalentes que unen proteínas que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Tales DVDs pueden ser monoespecífico (es decir, capaces de unir un antígeno) o \ multiespecíficos (es decir, capaces de unir dos o más antígenos). Las proteínas de unión a DVD que comprenden dos polipéptidos de DVD de cadena ligera y dos polipéptidos de DVD de cadena pesada se refieren como Ig de DVD. Cada mitad de un Ig de DVD comprende un polipéptido de DVD de cadena pesada, un polipéptido de DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión al antígeno. Cada punto de unión comprende un dominio variable de la cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDRs involucrados en la unión al antígeno por sitio de unión al antígeno. Los DVDs multiespecíficos incluyen proteínas de unión que unen DLL4 y VEGF, o C-met y EFGR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carboquona, carmustina (BCNU, por sus siglas en inglés), clorambucilo, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU, por sus siglas en inglés), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, Nimustina, N-óxido de nitrógeno de mostaza, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfán, rofosfamida y similares.
Inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores de tirosina cinasa del receptor específico endotelial (Tie-2, por sus siglas en inglés), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), inhibidores del receptor del factor-2 de crecimiento de insulina (IGFR-2, por sus siglas en inglés), inhibidores de metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2, por sus siglas en , inglés), inhibidores de metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9, por sus siglas en inglés), inhibidores del receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR, por sus siglas en inglés), análogos de trombospondina, inhibidores de la tirosina cinasa del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, por sus siglas en inglés) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, citarabina ocfosfato, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etin il- 1 -ß-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracil solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalán), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina , raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurín, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxiclorocina y similares.
Los inhibidores de la cinasa aurora incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de cinasa específica para Aurora A, inhibidores de cinasa específica para Aurora B e inhibidores de cinasa pan-Aurora y similares.
Los inhibidores de proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gossypol), GENASENSE® (G3139 o oblimersen (oligonucleótido antisentido etiquetado con Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1 ,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de cinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BM 1-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), B EXTRA® (valdecoxib) , BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1 -(4-sulfamoilfenil-1 H-pirrolo), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, ¡nmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, Cl-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA, por sus siglas en inglés), TSA, ácido valpróico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina , IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano a HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de proteínas apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados del fármaco de anticuerpo incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1 , CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares Los activadores de trayectoria del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de quinesina incluyen inhibidores de Eg5 como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424 y similares.
Los inhibidores de EK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 competitivos con ATP-ATP, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esferoidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetono), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometaciina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORADOL® (ketorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, eptaplatino de ELOXATIN® (oxaliplatino), lobaplatino, Nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, máximoplatino y similares.
Los inhibidores de cinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de gosfoinositida-3 cinasa (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)) , axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib) , NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalantes de aclarubicina, actinomicina D, : amrubicina, annamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina liposómica), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebeccamicina, stimalamer, streptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9- aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecán, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato irinotecán), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecán, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicina), etoposida, exatecán, 10-hidroxicamptotecina, gimatecán, lurtotecán, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, y topotecán similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos CD40, chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab) , anticuerpos específicos IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipo I y II, GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos ErbB3, anticuerpos específicos BSG2, anticuerpos específicos C-met y anticuerpos específicos DLL4, y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix) , degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ i (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolide, MEGACE® (megesterol) , ; M I FEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX (citrato de tamoxifen), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelin), TRELSTAR® (hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés)), VANTAS® (implante de Histrelin), VETORIL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelin, goserelin) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoin), ATRAGEN® (tretinoin liposómica), TARG RETI N® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de inmunológicos incluyen interferones y otros agentes inmunomejoradores. Los interferones incluyen el interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMÜNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermin) , BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón de leucocito alfa, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MILOTARG™ (ozogamicina de gemtuzumab), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1 ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals) , Z-100 (Sustancia Específica de Maruyama (SSM, por sus siglas en inglés)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO, por sus siglas en inglés)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-lbritumomab tiuxetan) y similares.
Los modificantes de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido para dirigirlas para tener actividad antitumoral e incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o arabinósido C), arabinósido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilj, floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATIL™ (troxacitabina de triacetiluridina) y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulin, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de ligasa de ubiquitina incluyen inhibidores de MDM2, como nutlinas, inhibidores de NEDD8 como MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invención pueden también utilizarse como radiosensibilizadores que mejoran la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y sellado, radioterapia de fuente no sellada y similares.
Adicionalmente, los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden combinarse con otros agentes quimioterapéuticos como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la transferasa de farnesilo), ADVEXIN® (vacuna de Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I: poli C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabin, L-asparaginasa, atamestano (1 -metil-3, 17-diona-androsta-1 ,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de virus de papiloma humano), CHOP® (C:CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMICINA® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y translocación de toxina de difteria fusionada a través de un enlazador de His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano) o TransMID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina , ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de esqualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecán), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante del virus de papiloma humano cuadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna del conjugado de gangliósido), GVAX® (vacuna del cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL 13-PE38QQR (besudotox de cintredecina), exotoxina IL-13-pseudomonas, ¡nterferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato dé trimetrexato), NIPENT® (pentostatina) , ONCONASE® (una enzima de ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna de melanoma), ONCOVAX® (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecán), OSIDEM (fármaco de célula basada en anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona a partir de ginseng que comprende 20(S)protopanaxadiol (aPPD, por sus siglas en inglés) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT, por sus siglas en inglés), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna de cáncer de investigación), pegaspargasa , interferón A de PEG, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab) , REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina) , estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexarotena), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen para el factor-a de necrosis tumoral), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentán), tretinoína (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ucraína (derivado de alcaloides a partir de la planta de celandina mayor), vitaxina (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafina gadolinio), XINLAY™ (atrasentán), XYOTAX™ (poliglumex de paclitaxel), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina y similares.
Datos La determinación de la utilidad de compuestos que tienen la Fórmula (I) como aglutinantes a e inhibidores de proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 se realizó utilizando el Ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia Resuelta en Tiempo (TR-FRET, por sus siglas en inglés). El anticuerpo Tb-anti-GST se adquirió de Invitrogen (Catálogo No. PV4216).
Síntesis de Prueba Todos los reactivos se utilizaron como se obtuvieron del vendedor a menos que se especifique lo contrario. Los reactivo de la síntesis de péptido incluyen diisopropiletilamina (IDEA, por sus siglas en inglés), diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés), N-metilpirrolidona (NMP, por sus siglas en inglés), hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU, por sus siglas en inglés), N-hidroxibenzotriazol (HOBt, por sus siglas en inglés) y piperidina se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA. , Los cartuchos precargados del aminoácido 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc, por sus siglas en inglés) (Fmoc-Ala-OH , Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH , Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH , Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI o Anaspec, San José, CA. La resina de la síntesis de péptido (resina de la amida MBHA de Fmoc-Rink) y Fmoc-Lys(Mtt)-OH se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, CA. El succinimidiléster de 6-carboxifluoresceína de un solo isómero (6-FAM-NHS, por sus siglas en inglés) se obtuvo de Anaspec. El ácido trifluoracético (TFA, por sus siglas en inglés) fue obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, SC. El tioanisol, fenol, triisopropilsilano (TIS, por sus siglas en inglés), 3,6-dioxa-1 ,8-octanoditiol (DODT, por sus siglas en inglés) e isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl. El espectro de masa de ionización por desorción de láser asistida por matriz (MALDI-MS, por sus siglas en inglés) se registró en un Applied Biosystems Voyager (DE-PRO MS). El espectro de masa de Electroaspersión (ESI-MS, por sus siglas en inglés) se registró en Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San José, CA) en ambos modo de ion negativo y positivo.
Procedimiento General Para Síntesis del Péptido de Fase Sólida (SPPS, por sus siglas en inglés) Los péptidos se sintetizaron con, a lo sumo, 250 µ???? de resina de Wang cargada/recipiente en un sintetizador del péptido ABI 433A utilizando ciclos de acoplamiento de Fastmoc™ de escala de 250 pmol. Los cartuchos precargados que contienen 1 mmol de aminoácidos Fmoc estándar, a excepción de la posición de unión del fluoróforo, donde 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH se colocaron en el cartucho, se utilizados con monitoreo de retroalimentación de conductividad. Se llevó a cabo la acetilación N-terminal utilizando 1 mmol de ácido acético en un cartucho bajo condiciones de acoplamiento estándar.
Retiro de 4-Metiltritilo (Mtt) de la Lisina La resina del sintetizador se lavó tres veces con diclorometano y mantuvo húmeda. Se hicieron fluir 150 mi de 95:4:1 de diclorometano:triisopropilsilano:ácido trifluoracético a través del lecho de resina durante 30 minutos. La mezcla se tornó de color amarillo oscuro después se decoloró a amarillo pálido. Se hicieron fluir 100 mi de ?,?-dimetilformamida a través del lecho durante 15 minutos. La resina entonces se lavó tres veces con ?,?-dimetilformamida y filtró. Las pruebas de ninhidrina mostraron una señal fuerte para la amina primaria.
Resina etiquetada con 6-Carboxifluoresceína-NHS (6-FAM-NHS, por sus siglas en inglés) Se trató la resina con 2 equivalentes de 6-FAM-NHS en 1% de IDEA/N.N-dimetilformamida o agitó y sacudió a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se completó, se drenó la resina, lavó tres veces con ?,?-dimetilformamida, tres veces con (1 * DCM y 1 * metanol) y secó para proporcionar una resina de color anaranjada fue negativa mediante la prueba de ninhidrina.
Procedimiento General Para la División y Desprotección del Péptido enlazado a Resina Se dividieron los péptidos de la resina sacudiendo durante 3 horas a temperatura ambiente en un coctel de división que consiste de 80% de TFA, 5% de agua, 5% de tioanisol, 5% de fenol, 2.5% de TIS, y 2.5% de EDT (1 de ml/0.1 g de resina). Se eliminó la resina mediante filtración y enjuagó dos veces con TFA. Se evaporó el TFA de los filtrados, y precipitó el producto con éter (de 10 ml/0.1 g de resina), recuperó mediante centrifugación, lavó dos veces con éter (10 ml/0.1 g de resina) y secó para dar el péptido crudo.
Procedimiento General Para la Purificación de Péptidos Se purificaron los péptidos crudos en un sistema de HPLC preparativa de Gilson se opera en el software de análisis de Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, Wl) en una columna de compresión radial que contiene dos segmentos de 25 ? 100 mm rellena con 15 µ?? de partículas de Delta-Pak™ C18 con tamaño de poro de 100 A y eluyeron con uno, de los métodos de gradiente listados a continuación. Uno a dos mililitros de la solución de péptido cruda (10 mg/ml en 90% de DMSO/agua) se purificó mediante inyección. Los máximos que contienen los productos de cada análisis se reunieron y liofilizaron. Todos los análisis preparativos se analizaron en 20 ml/min con eluyentes como el amortiguador A: 0.1% de TFA-agua y amortiguadores B: acetonitrilo.
Procedimiento General Para HPLC analítica Se realizó la HPLC analítica en un sistema de series Hewlett-Packard 1200 con un detector de arreglo de diodos y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A analizado en el software HPLC 3D ChemStation versión A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna Y C de 4.6 ? 250 mm rellana con partículas de 5 µp? de ODS-AQ con un tamaño de poro de 120 A y eluyó con uno de los métodos de gradiente listados a continuación después de previamente equilibrarse en las condiciones de inicio durante 7 minutos. Los eluyentes fueron el amortiguador A: 0.1% TFA-agua y amortiguador B: acetonitrilo. El caudal para todos los gradientes fue 1 ml/min.
F-Bak: Prueba del péptido Acetil-(SEQ ID NO: 1 )GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2 La resina Fmoc-Rink amida MBHA se extendió utilizando el procedimiento de síntesis de péptido general para proporcionar el péptido enlazado a resina protegido (1.020 g). Se eliminó el grupo Mtt, etiquetó con 6-FAM-NHS y dividió y desprotegió como se describió anteriormente para proporcionar el producto crudo como un sólido de color anaranjado (0.37 g). Este producto se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones a través del máximo principal se probaron mediante RP-HPLC analítico, y las fracciones puras se aislaron y liofilizaron , con el máximo principal proporcionando el compuesto de título (0.0802 g) como un sólido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(M+H)+].
Síntesis Alternativa de Prueba del Péptido F-Bak: Acetil-(SEC ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEC ID NO: 2)INR-NH2 El péptido protegido se montó en 0.25 mmol de resina Fmoc-Rink amida MBHA (Novabiochem) en un sintetizador de péptido Applied Biosystems 433A automatizado que opera ciclos de acoplamiento Fastmoc™ utilizando cartuchos de 1 mmol de aminoácido previamente cargados, a excepción de la lisina etiquetada con fluoresceína(6-FAM), donde 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritilo) se pesó en el cartucho. Se incorporó el grupo acetilo N-terminal colocando 1 mmol de ácido acético en un cartucho y acoplando como se describió anteriormente. La eliminación selectiva del grupos 4-metiltritilo se llevó a cabo con una solución de 95:4:1 de DCM:TIS:TFA (v/v/v) que se hizo fluir a través de la resina durante 15 minutos, seguida por enfriar rápidamente con un flujo de dimetilformamida. Se hizo reaccionar 6-carboxifluoresceína-NHS de un solo isómero con la cadena lateral de lisina en 1% de IDEA en ?,?-dimetilformamida y confirmó completa mediante la prueba de ninhidrina. Se dividió el péptido a partir de resina y cadenas laterales desprotegidas tratando con 80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/agua/fenol/ tioanisol/triisopropilsilano: 3,6-dioxa-1 ,8-octanoditiol (v/v/v/v/v/v), y el péptido crudo se recuperó mediante precipitación con dietiléter. Se purificó el péptido crudo mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa, y su pureza e identidad se confirmó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa analítica y espectrometría de masa con desorción láser asistida por una matriz (m/z = 2137.1 ((M + H) + )).
Ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en Tiempo (TR-FRET) Los compuestos representativos se diluyeron secuencialmente en sulfóxido de dimetilo (DMSO, por sus siglas en inglés) iniciando a 50 µ? (2 ? concentración de inicio; 10% de DMSO) y 10 µ? se transfirieron en una placa de 384 pozos. Después se agregaron 10 µ? de una mezcla de proteína/prueba/anticuerpo a cada pozo en concentraciones finales listadas en la Tabla 1. Las muestras entonces se mezclaron en un agitador durante 1 minuto e incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la prueba/anticuerpo y proteína/prueba/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles positivos y negativos, respectivamente. Se midió la fluorescencia en la Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitación de 340/35 nm y 520/525 (péptido F-Bak) y filtros de emisión de 495/510 nm (anticuerpo anti-Histidina etiquetado con Tb). Las constantes de inhibición (K¡) se muestran en la Tabla 2 a continuación y determinan utilizando la ecuación de Wang (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
TABLA 1. Proteína, Prueba y Anticuerpo Usados para Ensayo de TR-FRET 6-FAM = 6-carboxifluoresceína. ; TB = terbio; GST = glutatión S-transferasa Las muestras entonces se mezclaron en un agitador durante 1 e incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la prueba/anticuerpo y proteína/prueba/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles positivos y negativos, respectivamente. Se midió la fluorescencia en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión 520/525 (péptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-Histidina etiquetado con Tb).
Las constantes de inhibición (K¡) para compuestos de acuerdo con la invención se muestran en la Tabla 2 a continuación. Donde la K¡ para un compuesto está representada como ">" (mayor que) un cierto valor numérico, es deseado para entender que el valor de afinidad de unión es mayor que los límites de detección del ensayo usado. Donde la K¡ para un compuesto está representada como "<" (menor que) un cierto valor numérico, es deseado para entender que el valor de afinidad de unión es menor que el límite de detección del ensayo usado.
TABLA 2. Ki de unión de TR-FRET Bcl-2 (µ?) La constante de inhibición (K¡) es el constante de disociación de un complejo inhibidor de enzima o un complejo de proteína/molécula pequeña, donde la pequeña molécula es inhibida uniendo una proteína a otra proteína. Así un valor de K¡ grande indica una unidad de afinidad bajo y un valor de K¡ pequeño indica una afinidad de unión alta.
Los datos en la Tabla 2 muestran las constantes de inhibición para la inhibición de una prueba del péptido Bak BH3 a la proteína Bcl-2 e indican que los compuestos de acuerdo con la invención tienen afinidades de unión altas para la proteína anti- apoptotica Bcl-2. Los compuestos son por lo tanto esperados para tener utilidad en el tratamiento de enfermedades durante las cuales la proteína anti-apoptótica Bcl-2 se expresó.
Ensayo de Viabilidad de células R4;11 La linea celular de leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) RS4;11 se utiliza como la línea celular humana primaria para determinar la actividad celular de agentes selectivos de Bcl-2 in vitro y su eficacia in vivo. Los estudios anteriores han mostrado mediante la perfilación de BH3, un ensayo mitocondrial que clasifica bloques en la trayectoria apoptotica intrínseca, cuyas células RS4;11 fueron dependientes altamente sobre BCL-2 para supervivencia y sensibles al inhibidor ABT-737 del miembro de la familia Bcl-2 (Blood, 2008, vol. 111, 2300-2309). El predominio Bcl-2 que formó el complejo con la proteína BH3 proapoptótica Bim en RS4;11 sugiere que estas células son "cebadas" o más susceptibles a la muerte celular mediante el antagonismo de la proterna antiapoptótica Bcl-2 para la cual dependen para su supervivencia.
Se cultivaron células RS4;11 en RPMI-1640 complementado con 2 mM de L-glutamina, 10% de FBS, 1 mm de piruvato de sodio, 2 mm de HEPES, 1% de penicilina/estreptomicina (Invitrogen), 4.5 g/l de glucosa y mantenidas a 37°C que contienen 5% de C02. Para prueba para la actividad celular de compuestos in vitro, se trataron células a 50,000 células por pozo en placas de microtítulo de 96 pozos en presencia de 10% de suero humano durante 48 horas en una cámara humedecida con 5% de C02. Los valores de EC50 de citotoxicidad celular se determinaron utilizando CellTiter Glo (Promega) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Los valores de EC50 se determinaron como un porcentaje de las células viables que siguen el tratamiento en comparación con las células de control no tratadas.
Tabla 3. RS4; 11 EC50 valores (µ?) La Tabla 3 muestra la utilidad de compuestos que tienen la Fórmula I para inhibir funcionalmente la proteína anti-apoptótica Bcl-2 en un contexto celular. La línea celular de leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) RS4;11 se ha mostrado mediante la perfilación de BH3, un ensayo mitocondrial que clasifica bloques en el trayectoria apoptótica intrínseca, para ser dependiente altamente en Bcl-2 para la supervivencia y es sensible al inhibidor del miembro de familia Bcl-2 ABT-737 (Blood, 2008, vol. 111, 2300-2309). La capacidad de compuestos de matar células RS4;11 es una medida directa de la capacidad de los compuestos de inhibir la función de la proteína anti-apoptótica Bcl-2. Los compuestos de Fórmula I son muy efectivos en la matanza de células RS4;11 como se demostró mediante los valores bajos de EC50.
La forma neutral de compuestos es general y considerablemente más permeable que la forma cargada (Chakrabarti, A.C.; Clark-Lewis, I.; Harrigan, P.R.; Cullis, P.R. Biophysical Journal. 1992, 61, 228-234). Además, la presencia de un residuo cargado puede dar lugar a una velocidad de permeabilidad de hasta 1010 veces más lenta que la observada para las especies neutrales correspondientes (Ellens, H.; Eddy, E.P.; Lee, C; Dougherty, P.; Lago, A.; Xiang, J.; Elliot, J.D.; Cheng, H.; Ohlstein, E.; Smith, P. Advanced Drug Delivery Reviews. 1997, 23, 99-109). Los compuestos de esta invención contienen un grupo fosfato, el cual se esperaba para cargarse negativamente en el pH fisiológico, además de una porción de acilsufonamida, la cual también se esperó para cargarse negativamente en el pH fisiológico. Es por lo tanto esperado que los compuestos de la invención, los cuales contienen cargas negativas múltiples en el pH fisiológico, no podrán penetrar la membrana celular de las células RS4; 11 e inducen a la apoptosis, o muerte celular programada. Como se demostró en la Tabla 3, los compuestos de esta invención son capaces inesperadamente de penetrar la membrana celular e inducir la muerte celular programada.
Determinación de solubilidad Los reactivo utilizaron HCI 0.1N incluido, JT Baker Lot G08515; y 50 mM de Fosfato, pH 7.4, µ = 0.155 p/NaCI, NB93214-089. El equipo/instrumentos utilizaron equilibrio incluido: Mettler Toledo, UMX2, LC805269; Pipeta de Rainin: 1000 µ? de RF09683, 200 µ? de RF20783; baño de agua: Vankel, LC 954896, ajuste a 25°C y 25 RPM, Termómetro: TB085699); y baño de agua: Vankel, LC 127535, ajuste a 37°C y 25 RPM, Termómetro: TB096544).
Los ejemplos se probaron en medio acuoso a 25°C o 37°C. La cantidad excesiva del fármaco a granel se pesó y mezcló con una alícuota del medio objetivo en un frasco de vidrio claro. Se selló el frasco con una tapa y envolvió con hoja de aluminio, después se dejó caer en un baño de agua a 25°C o 37°C como sea apropiado. Cuando se completó el equilibrio, se retiraron las muestras del baño de agua y midieron los pH finales. Se filtraron las suspensiones con filtros de jeringa de Millex-Millex-LG de 4 mm, 0.2 µ?t? (membrana de PTFE hidrofílica, Millipore, Lote N9JN70696). Se utilizó cada filtro solamente para una muestra y desecharon las tres primeras gotas. El filtrado se ensayó después de dilución apropiada con él mismo solvente como se utilizó para la solución madre. Se prepararon tres réplicas. Se calculó la concentración de muestra contra la curva de calibración para el compuesto.
Tabla 4. Solubilidad acuosa a pH 7.4 nd = no determinado Los datos en la Tabla 4 muestran la solubilidad acuosa incrementada de los Ejemplos 1-5, los cuales son compuestos de esta invención, sobre los Ejemplos de compuestos madre 1M, 2B, 3E, 6, y 7.
La importancia de la solubilidad en formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata puede encontrarse en el U.S. Department of Health y Human Services, Food y Drug Administration. Waiver of In Vivo Bioavailabilite Y Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classificatiori System. Food y Drug Administration Center for Drug Evaluation y Research (CDER) [en línea], agosto de 2000 [recuperada el 19 de mayo de 2010]. Recuperado del lnternet:<URL: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulat o rylnformation/Guidances/ucm 070246. pdf>.
Un reporte sobre la influencia de solubilidad en la biodisponibilidad oral de fármacos puede encontrarse en WEI-QUIN TONG. Developability Assessment Supporting Drug Candidate Selection. Integrated Drug Product Development Process, University of Utah [en línea], 17-19 de julio de 2006 [recuperados el 14 de mayo de 2010]. Recuperado del Internet: lnternet:< URL: http://www.pharmacy.utah.edU/pharmaceutics/pdf/Developability.p df>.
Esto es esperar que, debido a que los compuestos que tienen la Fórmula I unen a Bcl-2, también tendrían utilidad como aglutinantes a proteínas anti-apoptóticas que tienen homología estructural cercana a Bcl-2, como, por ejemplo, proteínas Bcl-Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 y Bf I- 1 /A 1 anti-apoptóticas.
La participación de proteínas . Bcl-2 en cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer del esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de bazo del cáncer de próstata, y similares se describe en el documento PCT US 2004/36770 de propiedad conjunta, publicado como los documentos WO 2005/049593, y PCT US 2004/37911, publicado como el documento WO 2005/024636.
La participación de proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allerge Y Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
La participación de proteínas Bcl-2 en artritis se describió en la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana de propiedad conjunta Serie No. 60/988,479.
La participación de proteínas Bcl-2 en rechazo de trasplante de médula ósea se describió en la Solicitud de Patente Norteamericana de propiedad conjunta Serie No. 11/941,196.
La sobreexpresión de proteínas Bcl-2 se correlaciona con resistencia a quimioterapia, resultado clínico, progresión de enfermedad, pronóstico total o una combinación de esto en varios cánceres y trastornos del sistema inmune. Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, tipos de tumor hematológicos y sólidos como neuroma acústica, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de células T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama (incluyendo cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica) , leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gástrico, cáncer testicular de la célula de germen, enfermedad trofobálstica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormona, léiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de la células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), linfangioendotelio-sarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma de células B grandes difusas, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin), malignidades y trastornos hiperproliferativo de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, malignidades linfoides de origen de células T o células B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer ovárico, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma de células T periférico, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (incluyendo cáncer de próstata insensible a hormona (refractario)), cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de células pequeñas , tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de estómago, carcinoma de célula escamosas, sinovioma, carcinoma de glándulas sudoríparas, cáncer testicular (incluyendo cáncer testicular de célula de germen), cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino, de Wilms tumor y similares.
Se espera también que los compuestos que tienen la Fórmula (I) inhiban el crecimiento de células que expresan proteínas Bcl-2 derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasma incluyendo rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielógena aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásica pediátrica, linfoma anaplásico pediátrico de células grandes, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoide/rabdoide anormal pediátrico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma pediátrico de Burkitts, cánceres pediátricos de la familia de Ewing de tumores como tumores neuroectodermales primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres de pre-células B pediátricos (como leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor rabdoide del riñon pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, cánceres de células T pediátricos como linfoma y cáncer de piel y similares.
Los trastornos autoinmunes incluyen síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (AIDS, por sus siglas en inglés), síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia, enfermedad inmune crónica aguda asociada con trasplante de órganos, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, ateroesclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriásica y artritis reactiva), enfermedad ampollar autoinmune, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas a inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órganos, acrocianosis adquirida, procesos parasíticos o infecciosos agudos y crónicos, pancreatitis aguda, falla renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversal agudo, adenocarcinomas, latidos ectópicos atriales, síndrome de dificultad respiratoria de adulto (agudo), complejo de demencia del SIDA, cirrosis alcohólica, lesión del hígado inducida por alcohol, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo del aloinjerto, deficiencia de alafa-1 -antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada con espondilitis anquilosante, degeneración de célula de cuerno anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpo, síndrome antifosfolípidos, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, aneurismas aórticas y periféricas, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriosclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación atrial (sostenida o paroxística), aleteo auricular, bloque auriculoventricular, hipotiroidismo autoinmune atrófico, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo 1 (hepatitis autoinmune o lupoide clásica), hipoglucemia mediada autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoinmune, enfermedad de tiroides autoinmune, linfoma de células B, rechazo de injerto de hueso, rechazo del trasplante de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés), bronquiolitis obliterante, bloque de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardiacos, cardiomiopatía, respuesta inflamatoria a la derivación cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartílago, degeneraciones corticales cerebelosas, trastornos cerebelos, taquicardia atrial caótica o multifocal, trastornos asociados a quimioterapia, clamidia, colestasis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndrome de fatiga crónico, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órganos, pulmonía eosinófila crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis mucocutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), intoxicación crónica por salicilatos, inmunodeficiencia variada común (hipogammaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad de tejido conectivo asociada con enfermedad pulmonar intersticial, dermatitis de contacto, anemia hemolítica positiva de Coombs, cor pulmonale, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmune criptogénica, alveolitis fibrosante criptogénica, sepsia negativa en cultivo, fibrosis cística, trastornos asociados a terapia con citosina, enfermedad de Crohn, pugilística de demencia, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorrágica del dengue, dermatitis, escleroderma, condiciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada a dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arterioesclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad del cuerpo de Lewy difusa, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios básales, coagulación intravascular diseminada, Síndrome de Down en edad media, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármaco, hepatitis inducida por fármaco, trastornos de movimiento inducidos por fármaco producidos por fármacos que bloquean la dopamina del CNS, receptores, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección del virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelosos, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales periféricos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsia fungicida, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de células gigantes, nefritis glomerular, g lomeru lonef ritis , síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoinmune bocioso (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, injerto contra enfermedad de anfitrión, sepsia gram negativa, sepsia gram positiva, granulomas debido a organismos intracelulares, infección por estreptococos del grupo B (GBS, por sus siglas en inglés), enfermedad; de Grave, hemosiderosis asociada a enfermedad pulmonar, leucemia de célula melenuda, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre de heno, rechazo del trasplante de corazón, hemacromatosis, malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombolítica trombocitopénica, hemorragia, purpurea de Henoch-Schoenlein, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, infección por VIH/neuropatía por HIV, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hipercinéticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis de hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocinéticos, evaluación del eje hipotalámico-pituitario-hipotalámico-pituitario-adrenal, enfermedad de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad de hígado idiosincrásica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus dependiente de insulina, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveitis/neuritis óptica, lesión de isquemia-reperfusión, movimiento isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo del trasplante de riñon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad lineal por IgA, lipidema, rechazo del trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar infiltrativa linfocítica, malaria, infertilidad masculina idiopática o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscópica de los ríñones, migraña, dolor de cabeza, trastorno multisistema mitocondrial, enfermedad de tejido conectivo de mezclada, enfermedad de tejido conectivo mezclada asociada a enfermedad pulmonar, gammapatía monoclonal, mieloma, múltiple degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad de Royal Free, miastenia gravis, vasculitis microscópica de los ríñones, Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, síndrome mielodiplásico, infarto del miocardio, trastornos isquémicos del miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas I, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, obstrucción de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornos arteriales oclusivos, rechazo del trasplante de órganos, orquitis/epididimitis, procedimientos inversos de orquitís/vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, falla ovárica, rechazo del trasplante de páncreas, enfermedades parasíticas, rechazo del trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, , penfigoide, rinitis perenne, enfermedad pericardial, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveitis facogénica, neumonía por Pneumocystis carinii, pulmonía, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, síndrome de cambios de piel), síndrome posterior a perfusión, síndrome posterior a bomba, síndrome de cardiotomía posterior a MI, enfermedad pulmonar intersticial postinfecciosa, falla ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerótica primaria, mixedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerótica primaria, vasculitis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, artropatía psoriásica, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejido conectivo, manifestación pulmonar por poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial postinflamatoria , fibrosis por radiación, radioterapia, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynoud, enfermedad de Refsum, taquicardia regular de QRS estrecho, enfermedad de Reiter, enfermedad renal NOS, hipertensión renovascular, lesión por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial asociada a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleroderma, corea senil, Demencia Senil del tipo de cuerpo de Lewy, síndrome de sepsia, choque séptico, artropatías seronegativas, conmoción cerebral, anemia de células falciformes, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad de Sjógren, síndrome de Sjórgren, rechazo de aloinjerto de la piel, síndrome de cambios de la piel, rechazo de trasplante del intestino delgado, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelosas, espondiloartropatías, esporádico, deficiencia poliglandular tipo I, deficiencia poliglandular esporádica tipo II, enfermedad de Still, miositis estreptocócica, accidente cerebrovascular, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerótica subaguda, oftalmía simpática, Síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, lupus sistémico eritematoso, enfermedad pulmonar asociada a lupus sistémico eritematoso, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica, células T o FAB ALL, enfermedad de Takayasu/arteritis, Telangiectasia, enfermedades mediadas por tipo Th2 y tipo Th1, tromboangeítis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmune tipo 2 (hepatitis del anticuerpo anti-LKM), resistencia a la insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad tipo III, hipersensibilidad tipo IV, artropatía de la colitis ulcerativa, colitis ulcerativa, angina inestable, uremia;, urosepsis, urticaria, uveitís, enfermedades valvulares cardíacas, varices, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vasculítica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilacion ventricular, enfermedad del hígado por vitíligo agudo, infecciones virales y fungicidas, encefalitis vital/meningitis aséptica, síndrome: hemafagocítico asociado a vitales, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, artropatía asociada a yersinia y salmonella y similares.
Esquema de Reacción y Experimentales Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP se refiere a 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mix-ß se refiere a una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2C03, y K2S04; 9-BBN se refiere a 9-borabiciclo(3.3.1 )nonano; Boc se refiere a ferc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL se refiere a 1 ,4-fta l azi nd i i Id ieti léte r de hidroquinidina; DBU se refiere a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL se refiere a hidruro de diisobutilaluminio; DIEA se refiere a diisopropiletilamina; DMAP se refiere a ?,?-dimetilaminopiridina; DMF se refiere a N,N-dimetilformamida; dmpe se refiere a 1 ,2-bis(dimetilfosfino)etano¡ DMSO se refiere a dimetilsulfóxido; dppb se refiere a 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe se refiere a 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf se refiere a 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm se refiere a 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC HCI se refiere a clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc se refiere a fluorenilmetoxicarbonilo; HATU se refiere a hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -¡ -N.N'N'N'-tétrametiluronio; HMPA se refiere a hexametilfosforamida; IPA se refiere a alcohol de isopropilo; MP-BH3 se refiere a cianoborohidruro de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso; TEA se refiere a trietilamina; TFA se refiere a ácido trifluoroacético; THF se refiere a tetrahidrofurano; NCS se refiere a N-clorosuccinimida ; NMM se refiere a N-metilmorfolina; NMP se refiere a N-metilpirrolidina; PPh3 se refiere a trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas de reacción se presentaron para proporcionar lo que se cree que es lo más útil y fácil de entender la descripción de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden hacerse mediante procesos químicos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran en la presente. Su objetivo es dar a entender que el orden de las etapas en los procesos puede variarse, que los reactivo, solventes y condiciones de reacción pueden sustituirse para aquellos mencionados específicamente, y que las porciones vulnerables pueden protegerse y desprotegerse, cuanto sea necesario.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Los compuestos de Fórmula (4) pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción 1, y pueden utilizarse como se describe en el Esquema de Reacción 7 para preparar compuestos de Fórmula (I), los cuales son representativos de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de Fórmula (1) donde R es alquilo, pueden convertirse a compuestos de Fórmula (2) utilizando R37CH2MgX1, donde X1 es un haluro, en un solvente como pero sin limitarse a éter o tetrahidrofurano. Los compuestos de Fórmula (3) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (2) utilizando una base fuerte como NaH y R50X2, donde X2 es un haluro y R50 es como se describe en la presente. Los compuestos de Fórmula (3), cuando se tratan con NaOH o LiOH acuoso, proporcionarán los compuestos de Fórmula (4).
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 2, los compuestos de Fórmula (5) pueden hacerse reaccionar con los compuestos de Fórmula (6) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Fórmula (7). Ejemplos de agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado en polímero, y similares. La reacción es se realizó comúnmente en un solvente como pero sin limitarse a metanol, tetrahidrofurano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Fórmula (8) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (7) como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 1, y pueden usarse como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 7 para preparar los compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Los compuestos de Fórmula (9), cuando se hacen reaccionar con un compuesto de Fórmula (10) donde X es un haluro o triflato, y una base proporcionarán un compuesto de Fórmula (11). Las bases útiles en la reacción incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los compuestos de Fórmula (13), donde R41 es como se describe en la presente para sustituyentes en R37, pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (11) y los compuestos de Fórmula (12) utilizan condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de Fórmula (14) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (13) como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 1, y pueden usarse como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 7 para preparar los compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 4, los compuestos de Fórmula (17) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (15) y los compuestos de Fórmula (16), donde R es alquilo y R41 es como se describe en la presente, utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de Fórmula (17) pueden reducirse a compuestos de Fórmula (18) utilizando un agente reductor como LiAIH4 en un solvente como pero sin limitarse a dietiléter o THF.
Los compuestos de Fórmula (19) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (18) utilizando periodinano de Dess-Martin o condiciones de oxidación de Swern conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de Fórmula (19) pueden hacerse reaccionar con un compuesto de Fórmula (5) y un agente reductor para proporcionar los compuestos de Fórmula (20). Ejemplos de agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado en polímero, y similares. La reacción se realizó comúnmente en un solvente como pero sin limitarse a metanol, tetra h id rof u ra n o , 1 ,2-dicloroetano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Fórmula (21) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (20) como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 1 , y pueden usarse como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 7 para preparar los compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 5, los compuestos de Fórmula (22), donde R es alquilo, pueden convertirse a compuestos de Fórmula (23) mediante la reacción de los primeros, donde X1 es Cl, Br, I, o CF3S03-, y los compuestos de Fórmula R50A-OH, donde R50A es 1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridinilo, y un catalizador, con o sin una primera base. Ejemplos de catalizadores incluyen complejo de cobre (I) trifluorometanesulfonato tolueno, PdCI2, Pd(OAc)2, y Pd2(dba)3. Ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2C03p Na2C03, K3P04, y mezclas de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (22) pueden también convertirse a compuestos de Fórmula (23) mediante la reacción de la primera, cuando X1 es Cl, F, o N02, y los compuestos de Fórmula R50A-OH con una primera base. Ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, N , N-diisopropiletilamina, Cs2C03, Na2C03, K3P04, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Los compuestos de Fórmula (18) pueden hacerse reaccionar con cloruro de mesilo y una base como pero sin limitarse a trietilamina, seguido por N-t-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar los compuestos de Fórmula (24). Los compuestos de Fórmula (25) pueden preparase haciendo reaccionar los compuestos de Fórmula (24) con trietilsilano y ácido trifluoroacético. Los compuestos de Fórmula (25) pueden hacerse reaccionar con los compuestos de Fórmula (26) y HK2P04 para proporcionar los compuestos de Fórmula (27) en un solvente como pero sin limitarse a dimetilsulfóxido. Los compuestos de Fórmula (28) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (27) como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 1, y pueden usarse como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 7 para preparar los compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 7, los compuestos de Fórmula (32), los cuales pueden preparase como se describe en la presente, pueden convertirse a compuestos de Fórmula (33) mediante la reacción de la primera con amoníaco. Los compuestos de Fórmula (33) pueden convertirse a compuestos de Fórmula (I) mediante la reacción de la primera y los compuestos de Fórmula (4), (8), (14), (21), (23), (28), o (38) y un agente acoplante, con o sin una primera base. Ejemplos de agentes acopladores incluyen clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, 1 ,1'-carbonildiimidazol, y hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio. Ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Los compuestos de Fórmula (33), preparados como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 7, pueden también convertirse a compuestos de Fórmula (I) mediante la reacción de la primera y los compuestos de Fórmula (34) y una primera base. Ejemplos de las primeras bases incluyen pero no se limitan a hidruro de sodio, trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 (37) (38) Como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 9, los compuestos de Fórmula (35), donde L es O, pueden hacerse reaccionar con compuestos de Fórmula (36), para proporcionar compuestos de Fórmula (37). La reacción se realizó comúnmente a temperaturas elevadas en un solvente por ejemplo pero sin limitarse a dimetilsulfóxido, y puede requerir el uso de una base como pero sin limitarse a fosfato de potasio, carbonato de potasio, y similares. Los compuestos de Fórmula (38) pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (37) como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 1, y pueden utilizarse como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 7 para preparar compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 Los compuestos de Fórmula, (39), donde Y es como se describió en la presente para sustituyentes en R37, pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (39A) donde X es un haluro o triflato, e Y-B(OH)2 utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de Fórmula (39) pueden hacerse reaccionar con piperazine-1 -carboxilato de ferc-butilo y un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de Fórmula (40). La reacción se realizó comúnmente en un solvente como pero sin limitarse a cloruro de metileno. Los compuestos de Fórmula (41) pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula (40) haciendo reaccionar el último con R50X, donde X es un haluro, y NaH en un solvente como N,N-dimetilformamida, y después el material resultante puede tratarse con trietilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano. Los compuestos de Fórmula (41) pueden usarse como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 9 donde CH2R37 es como se muestra en la Fórmula (41 ) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 (42) (43) Como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 11, las piperazin-2-onas sustituidas donde R50 es alquilo, pueden hacerse reaccionar con compuestos de Fórmula (6a) y un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano para proporcionar los compuestos de Fórmula (42). Los compuestos de Fórmula (42) pueden reducirse a compuestos de Fórmula (43) utilizando un agente reductor como pero sin limitarse a hidruro de litio y aluminio en un solvente como pero sin limitarse a tetrahidrofurano. Los compuestos de Fórmula (43) pueden usarse como se describió en el ESQUEMA DE REACCIÓN 9 donde CH2R37 es como se muestra en la Fórmula (43).
ESQUEMA DE REACCIÓN 12 Los compuestos de Fórmula (43), los cuales son representativos de los compuestos de Fórmula (I), pueden preparase como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 12. Los compuestos de Fórmula (39), donde L es R1, OR , o NHR1; y A1, E1, Y1, y D1 son como se describe en la presente, pueden hacerse reaccionar con diisopropilfosforamidita de di-rerc-butilo y tetrazol para proporcionar compuestos de Fórmula (40). La reacción se realizó comúnmente en un solvente como pero sin limitarse a tetrahidrofurano, a una baja temperatura antes de entibiar a temperatura ambiente. Puede agregarse peróxido de hidrógeno directamente a la mezcla de reacción para proporcionar los compuestos de Fórmula (41). La reacción se realizó comúnmente a temperatura ambiente. Los compuestos de Fórmula (41) pueden acoplarse con compuestos de Fórmula (41A), donde R30 es como se describe en la presente, utilizando condiciones de acoplamiento conocidas por el experto en la técnica y disponibles ampliamente en la literatura para proporcionar compuestos de Fórmula (42). Los compuestos de Fórmula (42) pueden hacerse reaccionar con un ácido, como pero sin limitarse a ácido trifluoroacético, para proporcionar compuestos de Fórmula (43), los cuales son representativos de los compuestos de esta invención. La reacción se realizó comúnmente en un solvente cómo pero sin limitarse a diclorometano.
ESQUEMA DE REACCIÓN 13 Los compuestos de Fórmula (46), los cuales son representativos de compuestos de Fórmula (III), pueden preparase como se muestra en el ESQUEMA DE REACCIÓN 13. Los compuestos de Fórmula (44), donde A1, B1, E1, Y1, D1, y R30 son como se describe en la presente, pueden tratarse con clorometilfosfato de di-rerc-butilo en presencia de una base como pero sin limitarse a A/./V-diisopropiletilamina, para proporcionar compuestos de Fórmula (45) y Formula (45A). La reacción se realizó comúnmente a temperaturas elevadas, opcionalmente utilizando un horno de microondas, en un solvente como pero sin limitarse a diclorometano. Los compuestos de Fórmula (45) pueden hacerse reaccionar con un :ácido, como pero sin limitarse a ácido trifluoroacético, para proporcionar compuestos de Fórmula (46), los cuales son representativos de compuestos de esta invención. La reacción se realizó comúnmente en un solvente como pero sin limitarse a diclorometano.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree ser lo más útil y fácil de entender la descripción de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención.
Los compuestos ejemplificados se nombrados utilizando Advanced Chemistry Versión 12.01 (13 de mayo de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermediarios se nombrados utilizando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
EJEMPLO 1 {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[(4-{[(trans-4- metoxiciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}met¡ldih¡drógeno fosfato EJEMPLO 1A 4, 4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1 -enocarboxilato de metilo Se agregó a una suspensión de NaH (previamente lavada con hexano 17 g) en diclorometano (700 mi) 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, se enfrió la mezcla a -78°C y agregó anhídrido trifluoroacético (40 mi). Se entibió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó (Na2S04), filtró, y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 1B 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enocarboxilato de metilo EJEMPLO 1A (62.15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en 2:1 de dimetoxietano/metanol (600 mi) se calentaron a 70°C durante 24 horas. Se concentró la mezcla. Se agregó éter (4x 200 mi) y filtró la mezcla. Se concentró la solución de éter combinada para dar el producto.
EJEMPLO 1C (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metanol Se agregó a una mezcla de LiBH4 (13 g), EJEMPLO 1B (53.8 g) y éter (400 mi), metanol (25 mi) lentamente mediante una jeringa. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente fu 24 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con HCI 1N con enfriamiento con hielo. Se diluyó la mezcla con agua y extrajo con éter (3 x 100 mi). Se secaron los extractos (Na2S04), filtraron, y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0-30% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de titulo.
EJEMPLO 1D 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazina-1 - carboxilato de rere-butilo Se agregó cloruro de metansulfonilo de cloruro (7.5 mi) mediante una jeringa al EJEMPLO 1C (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y agitó la mezcla durante 1 minuto. Se agregó N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se lavó la suspensión con salmuera, secó, (Na2S04), filtró, y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 10-20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO TE 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina Se agitaron el EJEMPLO 1D (200 mg) y trietilsilano (1 mi) en diclorometano (15 mi) y ácido trifluoroacético (15 mi) durante 1 hora. Se concentró la mezcla, tomó en acetato de etilo, lavó dos veces con NaH2P04 acuoso, y salmuera, y secó (Na2S04), filtró y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 1 F 5-bromo-1-(tr¡isopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Se agregó a una mezcla de 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (15.4 g) en tetrahidrofurano (250 mi) ' hexametildisilazida de litio 1M en tetrahidrofurano (86 mi), y después de 10 minutos, se agregó triisopropilclorosilano (18.2 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la reacción con éter, y lavó la solución resultante dos veces con agua. Se secaron los extractos (Na2S04), filtraron, y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 1G 1 -(triisopropilsilil)-l H-pirrolo;[2,3-b]pir¡din-5-ol Se agregó a una mezcla de EJEMPLO 1F (24.3 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a -78°C 2.5M de BuLi (30.3 mi). Después de 2 minutos, se agregó trimetilborato (11.5 mi), y la mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la reacción en agua, extrajo tres veces con acetato de etilo, y lavaron los extractos combinados con salmuera y concentraron. Se tomó el producto crudo en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C, y se agregó NaOH 1M (69 mi), seguido por 30% de H202 (8.43 mi), y agitó la solución durante 1 hora. Se agregó Na2S203 (10 g), y ajustó el pH a 4-5 con HCI concentrado y NaH2P0 sólido. Se extrajo la solución dos veces con acetato de etilo, y lavaron los extractos combinados con salmuera, secaron (Na2S04), filtraron, y concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 5-25% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 1H 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Se agitó una mezcla del EJEMPLO 1G (8.5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7.05 g), y K3P04 (9.32 g) en diglima (40 mi) a 115°C durante 24 horas. S;e enfrió la reacción, diluyó con éter (600 mi), y lavó dos veces con agua, y salmuera, y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 2-50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de títuilo.
EJEMPLO 11 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperaz¡n-1 -il)benzoato de metilo Se agitó una mezcla del EJEMPLO 1H (1.55 g), EJEMPLO 1E (2.42 g), y HK2P04 (1.42 g) en dimetilsulfóxido (20 mi) a 135°C durante 24 horas. Se enfrió la reacción, diluyó con éter (400 mi), y lavó tres veces con NaOH acuoso 1M, y salmuera, y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 10-50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 1J Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Se agitó el EJEMPLO 11 (200 mg) en dioxano (10 mi) y NaOH 1M (6 mi) a 50°C durante 24 horas. Se enfrió la reacción, agregó a solución acuosa de NaH2P04, y extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, y concentraron para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 1K (4-metoxicicl oh exil) metan amina Se trató (4-metoxifenil)metanamina (1.0 g) en etanol (10 mi) con 5% de Rh-Al203 (99.8 mg, 0.048 mmol) bajo una atmósfera de H2 (500 psi) a 50°C durante 16 horas. Se agregó 5% de Rh-Al203 adicional (0.4 g). Se agitó la resultante mezcla bajo una atmósfera de H2 (500 psi) a 60°C durante 2 horas. Se filtró el material insoluble y concentró el filtrado para proporcionar una mezcla del producto c/'s y trans como un aceite, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 1L Trans-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3- nit roben ce nsulfonamida Se trataron 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.098 g) y el EJEMPLO 1K (1 g) en tetrahidrof'urano (20 mi) con N,N-diisopropiletilamina (0.871 mi) durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con 40-55% de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético en agua durante 25 minutos.
EJEMPLO 1M Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Se agitó una mezcla del EJEMPLÓ 1L (35 mg), EJEMPLO 1J (53 mg), 4-dimetilaminopiridina (46 mg) y clorhidrato de 1 -eti I - 3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (21.5 mg) en diclorometano durante la noche y concentró. Se púrificó el residuo mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con 40% - 70% de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético/agua durante 40 minutos. Se concentraron las fracciones deseadas para eliminar el acetonitrilo, neutralizaron con NaHC03 y extrajeron con diclorometano. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, filtró, concentró y secó para proporcionar él compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.69 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H), 8.52 - 8.62 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 3 H), 7.34 (d, 2 H), 7.02 - 7.09 (rri, 3 H), 6.68 (dd, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 3.21 - 3.27 (m, 5 H), 3.02 - 3.12 (m, 5 H), 2.75 (s, 2 H), 2.20 (s, 4 H), 2.14 (s, 2 H), 1.93 - 2.04 (m, 4 H), 1.79 (d, 2 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.38 (t, 2 H), 0.97 - 1.12 (m, 4 H), 0.92 (s, 6 H).
EJEMPLO 1N {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperazin-1 -il)-2-{[(4-{[(trans-4- metoxiciclohex¡l)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7- il}metildihidrógeno fosfato Se agregó a una solución del EJEMPLO 1M (1.2 g) en acetonitrilo (20 mi) clorometilfosfato : de di-ferc-butilo (1.1 g) y /,/V-diisopropiletilamina (1.2 mi). calentó la mezcla en un sintetizador de microondas Biotage a, 80°C durante 1.5 horas y concentró. Se disolvió el residuo en ¡diclorometano (5 mi), trató con ácido trifluoroacético (5 mi) durante 1 hora y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa, y eluyó con 40% - 65% de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético/agua para dar el compüesto de título como una sal de ácido trifluoroacético. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.73 (d, 1 H), 8.60 (t, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 7.09 (d, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.25 (d, 2 H), 3.28 (m, 4 H), 3.22 (s, 3 H), 3.03 (m, 3 H), 2.25 (m, 3 H), 2.01 (m, 5 H), 1.78 (m, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.46 (m, 4 H), 1.03 (m, 6 H), 0.95 (s, 6 H).
EJEMPLO 2 (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 -il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3- b]piridin-7-M)metildihidrógenofosfato EJEMPLO 2A 3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencensulfonamicla Se agitaron una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.18 g), 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1.14 g), y trietilamina (1 g) en tetrahidrofurano (30 mi) durante la noche, neutralizaron con HCI concentrado y concentraron. Se suspendió el residuo en acetato de etilo y recolectaron los precipitados, lavaron con agua y secaron para proporcionar el compuesto de título. ¡ EJEMPLO 2B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- 1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ¡loxi)benzamida Se agitaron el EJEMPLO 1J (3.39¡ g), EJEMPLO 2A (1.87 g), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (2.39 I g), y 4-dimetilaminopiridina (1.09 g) en' CH2CI2 (40 mi) durante 24 horas. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 25-100% de acetato de etilo en hexanos, después 10% de metanol en acetato de etilo con 1% de acético ácido para dar el producto como un sólido de color blanco. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.65 (s amplio 1H), 8.55 (s amplio, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.73(m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 2C (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-[({3-nitro-4^[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3- b]piridin-7-il)metildihidrógenofosfato El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 1N sustituyendo el EJEMPLO 1M con el EJEMPLO 2B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.72 (d, 1 H), 8.61 (t, 1 H), 8;53 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.57 (d, H), 7.39 (d, 2 H), 7.19 (d, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 1.62 (m, 3 H), 1 ¡46 (t, 2 H), 1.27 (m, 3 H), 0.95 (s, 6 H).
EJEMPLO 3 (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - M]metil}piperazin-1 - il)-2-[({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamóil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3- b]pirid¡n-7-il)metildihidrógenofosfato EJEMPLO 3Á 1,6-dioxaespiro[2.5]octano-2-carbonitrilo Se agitó una mezcla de tetrahidropiran-4-ona (10 mi) y cloroacetonitrilo (6.4 mi) en íerc-butanol (10 mi) durante 10 minutos. Se agregó a esta solución una solución de ferc-butóxido de potasio (12.11 g) en 200 mi de terc-butanol a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas, diluyó con agua y desactivó lentamente con HCI acuoso 1 N. Se eliminó parcialmente el solvente mediante evaporación giratoria. Entonces se extrajo con éter (5x 200 mi). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentró el filtrado y purificó mediante cromatografía instantánea en sílice con 3:7 a 1:1 de acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 3B 2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitr¡lo Se trató el EJEMPLO 3A (11.5 g) en diclorometano (40 mi) en una botella de polipropileno con 70% de fluoruro de hidrógeno-piridina (10.4 mi) gota a gota a 0°C. Se dejó entibiar la solución a temperatura ambiente durante 3 horas, y agitó durante 1.5 horas adicionales. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 mi) y vertió en NaHC03 acuoso saturado. Se utilizó NaHC03 sólido adicional cuidadosamente hasta que cesó el burbujeo. Se aisló la capa orgánica, y extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional tres veces (150 mi cada una). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 5% de HCI (50 mi cada una, dos veces), salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron para dar el producto deseado el cual se usó directamente en la siguiente etapa.
EJEMPLO 3C (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol Se enfrió el EJEMPLO 3B (11.7 g, 74 mmol) en 2-propanol (150 mi) y agua (37.5 mi) a 0°C. Se agregó a esta solución NaBH4 (4.20 g, 111 mmol). Se agitó la solución y dejó entibiar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se enfrió rápidamente con acetona, y agitó durante otra 1 hora. Se separó el líquido claro del sólido mediante decantación.! Se utilizó acetato de etilo adicional (2x 100 mi) para lavar el sólido, y decantó la mezcla. Se concentraron las soluciones orgánicas combinadas. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 3D 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3- nitrobencensulfonamida Se trató el EJEMPLO 3C (2.0 g) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.84 g) en tetrahidrofurano (30 ml) con 60% de NaH (1.377 g) durante la noche. Se vertió la mezcla en agua, neutralizó con 10% de HCI, y extrajo con acetato de etilo tres veces. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. Se trituró el residuo con una mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 3E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- 1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Se preparó el compuesto de título de acuerdo con los procedimientos descritos en el EJEMPLO 1M sustituyendo el EJEMPLO 1L con el EJEMPLO 3D. 1H RMN (dimetilsulfóxido-d6). 11.64 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.00-8.01 ;(m, 2H), 7.39-7.57 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 9, 1.98 Hz, 1H), 6.37-6.38 (m, 1H), 6.t9 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 20.75 Hz, 2H), 3.74-3.78 (m, 2¡H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.07 (amplio, 4H), 2.80 (amplio, 2H), 2.25 (amplio, 4H), 2.13 (amplio, 2H), 1.81-1.94 (m, 6H), 1.38 (í, J = 6.26 Hz, 2H), 0.91 (s, (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-[({4-[(4-fluórotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2 ,3- b]piridin-7-il)met¡ldihidrógenofosfato Se preparó el compuesto de título de acuerdo con los procedimientos descritos en el EJEMPLO 1N sustituyendo el EJEMPLO 1M con el EJEMPLO 3E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.72 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.25 (d, 2H), 4.42 (d, 3H), 3.79 (m, 6H), 2.21 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (m, 6H), 1.46 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 4 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]-2,2- dimetilpropildihidrógénofosfato EJEMPLO 4Á 4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)-3-nitrobencensulfonamida Se preparó el compuesto de título como se describió en el EJEMPLO 2A utilizando 3-amino-2, 2-d¡metilpropan-1 -ol en lugar de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina.
EJEMPLO 4¿ 2,2-dimetil-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenila!mino)propilo fosfato de di- íerc-butilo ! Se agregó a una solución del EJEMPLO 4A (540 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) diisopropilfosforamidita de di-rerc-butilo (0.84 mi) y 0.45 de 1H-tetrazol M (7.91 mi) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas y enfrió a 0°C. Se agregó 30% de peróxido de hidrógeno (0.82 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron agua con hielo y bisulfito de sodio (1.1 g). Se diluyó la mezcla resultante con diclorometano y lavó la capa orgánica con agua extensivamente hasta que la capa de agua se convirtió en pH neutral. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, filtró y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0 - 66% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 4C di-ferc-butilfosfato de 3-(4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 - il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilan ino)-2,2-dimetilpropilo Se preparó el compuesto de títu;lo como se describió en el EJEMPLO 1M utilizando el EJEMPLO¡4B en lugar del EJEMPLO 1 L. ; EJEMPLO 4D 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pii;rolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrpfenil)amino]-2,2- dimetilpropildihidrógenofosfato Se trató el EJEMPLO 4C (250 mg) en diclorometano (25 mi) a 0°C con ácido trifluoroacético (4 mi). Se agitó la mezcla a 0°C durante 30 minutos y a temperatura lambiente durante 1 hora y concentró. Se disolvió el residuo1 en acetonitrilo y agregó NaHC03 saturado hasta pH 9, seguido mediante la adición de Na2C03 saturado (0.5 mi). Se concentró la mezcla, y purificó el residuo mediante HPLC, y eluyó con 30% - 70% de metanol en agua para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), I 7.52 (d, 1H), 7.25 - 7.42 (m, 4H), 6.89 - 7.09 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 2.91 - 3.12 (m, 6H), 2.68 - 2.79 (m, 2H), 2.06 - 2.26 (m, 6H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.37 (s, 2H), 0.67 - 0.98 (m, 12H).
EJEMPLO 5 Trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenoxi)metil]ciclohexildihidrógenofosfato i EJEMPLO 5Á Trans-4-(4-(feAC-butildimetilsililox!¡)ciclohexil)metoxi)-3- nitrobencensulfon;amida Se preparó el compuesto de título como se describió en el EJEMPLO 3D reemplazando el EJEMPLO 3C con trans-(4-(ferc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol (hecho de acuerdo con los procedimientos en el documento WO 2008/124878).
EJEMPLO 5B 4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida Se trató una solución del EJEMPLO 5A (630 mg) en metanol (5 mi) y diclorometano (5 mi) con HCI concentrado (1.5 mi) durante 1 hora y concentró la mezcla. Se secó el residuo bajo vacio para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 5lC Trans-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)ciclohexilfosfato de di- rerc-butilo! Se preparó el compuesto de título como se describió en el EJEMPLO 4B utilizando el EJEMPLO; 5B en lugar del EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 5D Di-rerc-butilfosfato de trans-4-((4-(N-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2- nitrofenoxi)metil)ciclohexilo Se preparó el compuesto de título como se describió en el EJEMPLO 1M utilizando el EJEMPLO 5C en lugar del EJEMPLO 1L. ¡ EJEMPLO ¿E Trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-p;irrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-2- nitrofenoxi)metil]ciclohexildihidrógenofosfato Se preparó el compuesto de título como se describió en el EJEMPLO 4D utilizando el EJEMPLO 5D en lugar del EJEMPLO 4C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.80 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.20 - 7.41 (m, 4H), 6.97 - 7.08 (m, 3H), 6.49 - 6!66 (m, 1H), 6.21 - 6.30 (m, 2H), 3.73 - 3.97 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.69 (d, 2H), 2.14 (s, 7H), 1.94 (s, 2H), 1.57 - 1.81 (m, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.11 (d, 4H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 6 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin- 1 - il)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3- nitrofen il}sulfonil)-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Se preparó el compuesto de título como se describió en el EJEMPLO 1M utilizando el EJEMPLO 4A en lugar del EJEMPLO 1L. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxid -d6) d 11.68 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.10, (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H),: 5.10 (t, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.75 (s, 2H)i, 2.17 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (d, 12H).
EJEMPLO 7 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b;]pir¡din-5-iloxi)benzamida Se preparó el compuesto de título como se describió en el EJEMPLO 1M utilizando el EJEMPLO ¡5B en lugar del EJEMPLO L. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 11.69 (s, 1H), 11.27 , 1H), 8.34 (d, 1H), 7.95 - 8.08 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), .32 - 7.40 (m, 3H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.39 (dd, H), 6.20 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.96 - 4.06 (m, 2H), 3.10 (s, 4H), .84 (s, 2H), 2.05 - 2.39 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.46 - 1.93 (m, H), 1.39 (t, 2H), 0.98 - 1.29 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (II) donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R C(0)OR1,°C(0)R1, NHR1, N(R1)2l C(0)NHR1, C(0)N(R1) NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2l S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, i NHS02R , NR1S02R1, NHS02NHR1 , NHS02N(R1)2, NR S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1,°C(0)R1, NHR1, N(R1)2, i C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, : NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, N R C(O) N H , N R 1 C(O) N ( R )2 , S02NH2, S02NHR\ SOzN(R )2, ; NHS02R1, NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3) C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1,°C(0)R1, NHR1, N(R1)2l C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1ó(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, ' NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1 , NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1 , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3l C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; y Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3,°CF3, CF2CF3,°CF2CF3, R17, OR17, C(0)R1:7, C(0)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R 7)2, NHC(0)R17, C(0)NH2< C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 0 NHS02R17; G1 es R 1 B , OR1B, o NHR1B; ! donde el R1B, o un sustituyentei en R1B, está sustituido o además sustituido con S(0)2(OH), I C(O)OR50OP(O)(OH)(OH), C(O)R50OP(O)(OH)(OH), C(0)NH(R5(í)NH2, C(O)R50C(O)NR50; OR50P(O)(OH)(OH), OP(0)(OH)(OH), o C(0)CH2OP(0)(OH)(OH); R y R B son cada uno independientemente R2, R3, R4 o R5; R A es alquilo de 1 a 6 átomos dé carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; ; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido independientemente, además insustituido, sustituido o además sustituido con uno o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, NHC(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, SO;2NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)C!H(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1j OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I sustituyentes; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3;) o N(CH3)2; 6A y R6B son alquilo seleccionado independientemente o, junto con el N al cual están unidos, R6;c; R6C es aziridin-1 -ilo, azetidjn-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno tiene una porción CH2 no reemplazada o reemplazada con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R10A¡ R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con unoio dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de;R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R 2)2, QH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R 3 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es; cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 4A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R15A¡ R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R 8A es cicloalcano, cicloalqueno, i heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 9A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o ¡reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno io R20A; R 0A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R2 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno1 o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; [ R23 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o ¡reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO¿ o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde R30 está sustituido con F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(0)R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, NHR37 o N(R32)R37; R3i y R3IA son jn( epenC|jentemehte F, Cl, Br o alquilo o se toman juntos y son espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono; R32 es R33, C(0)R33, o C(0)OR33¡ R33 es R34 o R35; R34 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno, o R34A; R3 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R35 es alquilo el cual está insustituido o sustituido con R36; R36 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es R38, R39 o R40, cada uno de los cuales está sustituido con F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(0)OR41, SR41, S(0)R41 o SOzR41; R38 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo el cual está nó fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo de 3 a i8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 8 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroarenp o R 0A; R40A cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o Reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02' o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de lajs cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R A; R 4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de :R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es R47, R48 o R49; R47 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R47A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo o R48A¡ R48A es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalqueniio; R49 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o; reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SOz o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; donde las porciones representadas por R2, R2A, R3, R3A, R4 o 15 tomadas juntas!, R34, R34A, R36, R36A, R38 est¿n ¡ n s u st i,t u i d a s independientemente además insustituidas, sustituidas o además sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco sjustituyentes seleccionados independientemente de R50, OR50; SR50, S(0)R50, SO2RS0, I C(0)R5°, CO(O)R50,°C(O)R50, C(0)OR5°, NH2, NHR50, N(R50)2 C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50 C(0)NHS02R50, C(0)NR55S02R5°, : S02NH2, S02NHR50 SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50 C(N)N(R50)2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, CF3, CF2CF3, F Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R51B; R51B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno'; R52 es heteroarilo; R53 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o ! reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO¿ o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N, y cada una de las cuales está no fusionada o fusionada con benceno, heteroareno ;o R53B; donde R53B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con unoj o dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, NHR55, N(R55)2, C(0)R55, C(0)NH2, C(0)NHR55, NHC(0)R55, NHS02R55, NHC(0)OR55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2, NHC(0)NH2, N HC(0)N HR , OH, (O), C(0)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3,°CF3, CF2CF3,°CF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo o R56; donde el alquilo, alquenilo, y alquinilo están insustituidos o sustituidos con CH3¡ y R56 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, cada uno tiene una o dos porciones CH2 no reemplazadas o ¡reemplazadas con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH seleccionados independientemente y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A1 es C(A2); y ' A2 es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde A1 es C(A2); ¡ A2 es H; y ! B es OR1 o NHR1.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde B es OR1 o NHR1; y ' D1 es H.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; D1 es H; y E es H.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es N02
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde A1 es C(A2); ; A2 es H; B1 es OR1 o NHR1; D1 es H; j E1 es H; ! donde el R1B, o un sustituyenté en R1B, está sustituido o además sustituido con OP(0)(OH)(OH).
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es elegido de: (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dirrietilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-7-¡l)met¡ld¡h¡drógenofosfato; {5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-{[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenoxi]-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-il}metild¡hidrógenofosfato; (5-{5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-2-[({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)carbamoil]fenoxi}-7H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-¡l)metildihidrógenofosfato; ; 3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4Td¡met¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡loxi)benzoil]sulfarnoil}-2-nitrofen¡l)am¡no]-2,2-dimetilpropildihidrógenofosfato; trans-4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenoxi)met¡l]c¡clohexild¡hidrógenófosfato; y sales y metabolitos terapéuticamente aceptables, de los mismos.
9. Una composición para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia ; linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfocítica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia I i nfoc ¡tica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo, la composición comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
10. Un método para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfocítica, linfoma folicular, malignidades linfoidjes de origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
11. Un método para tratar el ¡cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, ¡leucemia linfocítica, linfoma folicular, malignidades linfoides de órigen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
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