UA125241C2 - СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP - Google Patents
СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP Download PDFInfo
- Publication number
- UA125241C2 UA125241C2 UAA202005954A UAA202005954A UA125241C2 UA 125241 C2 UA125241 C2 UA 125241C2 UA A202005954 A UAA202005954 A UA A202005954A UA A202005954 A UAA202005954 A UA A202005954A UA 125241 C2 UA125241 C2 UA 125241C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cancer
- inhibitor
- weeks
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 title claims description 47
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title abstract 4
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title abstract 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 32
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 110
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 claims abstract description 50
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 18
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 150
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 claims description 7
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 claims description 6
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 claims description 6
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 claims 1
- 101100102516 Clonostachys rogersoniana vern gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- 238000007185 Stork enamine alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100035053 Vitrin Human genes 0.000 claims 1
- 101710118873 Vitrin Proteins 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 abstract description 31
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 abstract description 31
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 36
- -1 sachet Substances 0.000 description 32
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 29
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 22
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N (2r)-n-(6-aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)NCCCCCCN RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 12
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 11
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 11
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 11
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 11
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 11
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 11
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 11
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 3
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 2
- XJDKPLZUXCIMIS-HMMYKYKNSA-N (2E)-2-benzylidene-3-(cyclohexylamino)indan-1-one Chemical compound C1CCCCC1NC1C2=CC=CC=C2C(=O)\C1=C\C1=CC=CC=C1 XJDKPLZUXCIMIS-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WZPLEIAOQJXZJX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C(O)=CC2=C1 WZPLEIAOQJXZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007876 Acrospiroma Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000583 Adenolymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 208000001794 Adipose Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010051810 Angiomyolipoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008271 Atypical teratoid rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007690 Brenner tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073258 Brenner tumour Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010070487 Brown tumour Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007389 Cementoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004378 Choroid plexus papilloma Diseases 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009253 Clear cell sarcoma of the kidney Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010064581 Desmoplastic small round cell tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033832 Eosinophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010068601 Glioneuronal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000035773 Gynandroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000029966 Hutchinson Melanotic Freckle Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064281 Malignant atrophic papulosis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010073137 Myxoid liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061872 Non-renal cell carcinoma of kidney Diseases 0.000 description 1
- 206010048757 Oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073338 Optic glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 208000002063 Oxyphilic Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037064 Papilloma of choroid plexus Diseases 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033889 Renal medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 208000006938 Schwannomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003274 Sertoli cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002669 Sex Cord-Gonadal Stromal Tumors Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 201000000331 Testicular germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021146 Warthin tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004695 acinic cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010000583 acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026562 adenomatoid odontogenic tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065867 alveolar rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002707 ameloblastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 208000030748 clear cell sarcoma of kidney Diseases 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 201000004428 dysembryoplastic neuroepithelial tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008822 gestational choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003064 gonadoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000020319 kidney medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001117 malignant triton tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030163 medullary breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022669 mucinous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009368 muscle benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000033937 musculocontractural type Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017708 myomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009494 neurilemmomatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N non-3-ene Chemical compound CCCCCC=CCC YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000027500 optic nerve neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011130 optic nerve sheath meningioma Diseases 0.000 description 1
- 208000022982 optic pathway glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000020717 oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010035059 pineocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 208000024246 polyembryoma Diseases 0.000 description 1
- QPMDWIOUHQWKHV-ODZAUARKSA-M potassium;(z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [K+].OC(=O)\C=C/C([O-])=O QPMDWIOUHQWKHV-ODZAUARKSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxybenzoic acid Chemical class [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025443 tumor of adipose tissue Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
У даному документі запропонований комбінований продукт, який містить інгібітор Bcl-2, антитіло до CD20 та/або бендамустин, або комбінований продукт, який містить інгібітор Bcl-2 та CHOP, при цьому комбінований продукт передбачає застосування комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання (наприклад раку, ревматоїдного артриту (RA), гранулематозу з поліангіїтом (GPA) та мікроскопічного поліангіїту).
Description
Галузь техніки
Даний винахід стосується галузі медичної технології та, зокрема, стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2, антитіло до СО20 та/або бендамустин, або комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та СНОР, при цьому комбінований продукт призначений для застосування в попередженні та/або лікуванні захворювань (наприклад, видів раку, ревматоїдного артриту (ВА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту).
Рівень техніки
Апоптоз (запрограмована загибель клітини) є природним шляхом для видалення з організму аномальних або небажаних клітин, які можуть зумовлювати різні захворювання, такі як види раку, у разі виникнення захворювання.
Антиапоптотичні білки Всі-2 асоційовані з багатьма захворюваннями. Білки з родини Всі-2 є ключовими регуляторами в опосередкованому мітохондріями апоптотичному шляху. Ухилення від апоптозу є однією з характеристик видів раку людини та є частою причиною видів клінічної резистентності щодо лікарського засобу.
У приблизно однієї третини пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою (ОВС) експресується на високому рівні білок ВСІ -2. Таким чином, спрямований вплив на білок ВСІ -2 з метою індукування апоптозу вважається ефективним способом лікування В-клітинних лімфоїдних злоякісних пухлин. Проте довготривале застосування інгібіторів ВСІ-2 може викликати резистентність до лікарського засобу. Механізми резистентності до лікарського засобу включають індукцію експресії інших антиапоптозних білків, таких як МСІ -1 та ВСІ-ХІ, безперервну активацію внутрішньоклітинної передачі сигналів (тобто низхідної передачі сигналу від ВСК) тощо (уоше КУ, 5ігаззег А. Пе ВСІ -2 ргоївїп Тату: оррозіпу асіїміе5 їТтаї теадіаге сеї деаї. Маї Рем Мої! Сеї! Віо!. 2008; 9(1): 47-59). Дослідження показали, що набута резистентність до лікарського засобу викликана тривалим впливом інгібіторів ВСІ -2 в клітинних лініях РІ ВСІ, що призводить до великої кількості активацій АКТ та підвищення рівнів експресії МС -1 та ВСІ - х. (Споцанагу а5, АІ-Наті 5, Магитавег 5, єї АІ. МСІ-1 апа ВСї-х!. дерепаепі гезівіапсе о Ше
ВСІ -2 іппірйог АВТ-199 сап ре омегсоте Бу ргемепіїпа РІЗК/АКТ/тптТОв асіїмаїйоп іп Іутрноїа таїїдпапсієв. Сеї! Оєаїй ів. 2015; 6: е1593.).
Інші дослідження показали, що антитіло до СО2О другого покоління, обінутузумаб, блокує
Зо експресію ВСІ -х! шляхом пригнічення активації сигнального шляху МЕ-кВ (Спігоп 0, Веїапдег
С, Раріп А, єї а. Райопаї! їагдеїей Інегарієз Ю омегсоте тістоепмігоптепі-дерепаепі ехрапвіоп ої тапіе сеї! ГІутрпота. Віоса. 2016; 128(24): 2808-2818).
Із розвитком молекулярної біології молекулярно-таргетна терапія, яка забезпечує спрямований вплив, стає дуже популярною в медичних дослідженнях (зокрема, у дослідженнях пухлини). У біологічній поведінці більшості пухлин переважає не один сигнальний шлях, а сукупність сигнальних шляхів, що працюють разом. Таким чином, в попередньому рівні техніки існує необхідність в схемі прийому та продукті для лікарських засобів у комбінації, які націлені на різні цільові білки та/або різні сигнальні шляхи, та при цьому схема прийому та продукт для лікарських засобів в комбінації можуть зменшувати дозу одного лікарського засобу, зменшувати побічні ефекти одного лікарського засобу та/або діяти синергічно для забезпечення попередження та/або лікування захворювання.
Зміст винаходу
З метою задоволення потреб попереднього рівня техніки даний винахід пропонує комбінований продукт, що містить інгібітор Всі-2, антитіло до СО20 та/або бендамустин, або комбінований продукт, що містить інгібітор Всі-- та СНОР, при цьому комбінований продукт призначений для застосування в попередженні та/або лікуванні захворювань (наприклад, видів раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (РА) та мікроскопічного поліангіїту).
Зокрема, перший аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та тАбБ до СО20. Також даний винахід стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі--, тАбБ до СО20 та бендамустин. Крім того, даний винахід стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон).
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І1-А або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват:
в)
Ода гу бО--МН о 4 чі
Кі х савани ваш:
С
М ок ду
СІ 1І-А, де:
А являє собою
Ве шій 2 де. що К я сли рек, їй Ше як
Х зі Бе с. ДА
С Кв» щи щи 7 З кі
Я де рей ді во в Вод до б - де я би, й янв,
Аді ХК С ях А Се ро: зах нку с- ким рвав
У т Б йо Б Б в
Аа А , дав А шт в т со» гі ВХ дв» ся ч, Ай я -ї
Я в. ей ши Ж з й У де да -в та ла і
Е являє собою атом вуглецю, та -- являє собою подвійний зв'язок; або
Е являє собою -С(Н)-, та --- являє собою одинарний зв'язок; або
Е являє собою атом азоту, та -- являє собою одинарний зв'язок; кожен із Х'", Х2 та ХЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з -СН8: та -М-;
В": та Ех, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5- членне необов'язково заміщене аліфатичне кільце; або
В: та ЕЕ», узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5- членний необов'язково заміщений гетероцикл;
В? вибраний із групи, яка складається з -МО», -«5О02СНз та -502СЕз; 82 вибраний із групи, яка складається з водню та Х;
ВЗ вибраний із групи, яка складається з водню, -СМ, -СЕСН та -М(В2) (В);
В: вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С.-валкілу, необов'язково заміщеного Сзєциклоалкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу;
ВА» вибраний із групи, яка складається з водню та Сі-лалкілу;
В? вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із Кба, Нбс, бе, Де та Кбя незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із б» та б незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, Сі-4алкілу та галогену;
В' вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С.-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; та
В? вибраний із групи, яка складається з водню та галогену.
Зо У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 вибраний із групи, яка складається з наступних сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей або сольватів:
гу М. и хо щи В у В НИ о ві 0-0 ся та, об Й о, Седт строї х ! х й х й і х, Й ох - МИ 5- ФМ 2-- бе МН а- но ДКЗ ери М і Х їх Кен А во де де у ва, ій В Во М Т Мн
М ; ' Й й або М ї
І се "м ще м 7 я о що ее пд роки с Ше Ка х и ки с Мн с ас роси
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою наступну сполуку або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват:
МО» Н
АХ щи М ої 4 Зо
ОВ пд ЗЕ ці У о У МН о - ж
Ак -0 ване НТ (й М І Ки
Ї Мн с
Д а о: ж ,
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ТЗЗУ, Рго13192 та САТ01, ТКО-015.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі--2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--,; тАБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт додатково містить фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі таблетки, капсули, гранули, сиропу, порошку, пастилки, саше, крохмальної капсули, настоянки, суспензії, емульсії, розчину, сиропу, аерозолю, мазі, крему та розчину для ін'єкцій.
Другий аспект даного винаходу стосується застосування інгібітора Всі-2 та тАБб до СО20 у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з
Зо поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічного поліангіїту.
У той же час даний винахід стосується застосування інгібітора Всі-2, тАб до СО20 та бендамустину в виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (БА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується застосування інгібітора Всі-2 та СНОР у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, де захворювання являє собою рак.
Третій аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор Всі-2 та тАБб до
СО20, та захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
У той же час даний винахід стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин, та захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР, та захворювання являє собою рак.
Четвертий аспект даного винаходу стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та тАБб до СО20, при цьому захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
У той же час даний винахід стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора ВсІі-2, тАб до СО20 та бендамустину, при цьому захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується способу попередження та/або лікування захворювання,
Зо що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та СНОР, та захворювання являє собою рак.
Стислий опис графічних матеріалів
На фігурі 1 показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки б окремо або в комбінації з ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини лінії клітин Тоїедо (0 ВСІ) людини.
На фігурі 2 показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки б окремо або в комбінації з ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини з лінії клітин ОСІ-І 8 (ОСІ ВСІ) людини.
На фігурі З показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки б окремо або в комбінації з ВЕ (бендамустин жї- ритуксимаб) в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини з лінії клітин ОСІ-їМ8 (0ЇВСІ) людини (В в ВК означає бендамустин, і Є в ВЕ являє собою ритуксимаб).
На фігурі 4 показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки 6 окремо або в комбінації з ВЕ в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини з лінії клітин ООННА (РЕ) людини.
На фігурі 5 показаний протипухлинний ефект (А) та зміна ваги тіла (В), обумовлені впливом сполуки 6 окремо або в комбінації з СНОР в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини з лінії клітин ООННА (ЕІ) людини.
Визначення
Використовуваний у даному документі термін "пАб до СО" означає імуноглобулін, такий як моноклональне або поліклональне антитіло тварини або людини, специфічне щодо рецептора
СО20, антигена клітинної поверхні або детермінанти клітинної поверхні.
Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль вільної кислоти або вільної основи, яка зазвичай одержується шляхом реакції вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою або шляхом реакції кислоти з придатною органічною або неорганічною основою. Цей термін можна використовувати з будь-якою зі сполук за даним винаходом. Ілюстративні солі включають ацетат, безилат, бензоат, бікарбонат, гідросульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камфорсульфонат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, етандисульфонат, естолат, езилат, фумарат, 60 глюкогептонат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін,
гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, метансульфонат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, малеат монокалію, мукат, нафталінсульфонат, нітрат, сіль М-метилглюкозаміну, оксалат, памоат (дигідроксилнафталат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, сіль калію, саліцилат, сіль натрію, стеарат, основну оцтовокислу сіль, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, п- толуолсульфонат, триєетіодид, сіль триметиламіну та валерат. За наявності кислотного замісника, такого як -СООН, амонійна сіль, морфолінова сіль, сіль натрію, сіль калію, сіль барію, сіль кальцію тощо можуть бути утворені для застосування в лікарській формі. За наявності основної групи (наприклад, у лімоноїдній сполуці або 1,1-диметилбігуаніді), такої як аміногрупа або основна гетероарильна група, наприклад піридильна група, може бути утворена сіль кислоти, така як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, сульфат, трифторацетат, трихлорацетат, ацетат, оксалат, малеат, піруват, малонат, сукцинат, цитрат, тартрат, фумарат, манделат, бензоат, цинамат, метансульфонат, етансульфонат, пікрат тощо.
Використовуваний у даному документі термін "попередження/попереджувати" означає, що сполука або лікарський препарат (наприклад, комбінований продукт, що заявляється в даному документі) можуть знизити частоту виникнення симптому медичного стану в суб'єкта або сповільнити його появу під час їхнього застосування проти захворювання або стану (наприклад, раку), порівняно із суб'єктом, який не піддається застосуванню сполуки або лікарського препарату.
Використовуваний у даному документі термін "лікування/лікувати" означає зменшення, полегшення або зниження інтенсивності симптомів захворювання або стану, зниження інтенсивності, спричиненого потенційним метаболізмом, пригнічення захворювання або симптому, наприклад попередження прогресування захворювання або порушення, зниження інтенсивності захворювання або стану, забезпечення регресії захворювання або стану, полегшення симптомів, зумовлених захворюванням або станом, або попередження симптому захворювання або стану.
Використовуваний у даному документі термін "рак" означає новоутворення або пухлину, спричинені аномальним, неконтрольованим ростом клітин. Необмежувальні приклади включають такі ілюстративні види раку, які описані в докладному описі даного винаходу. Термін
Зо "рак включає захворювання, спричинені як передзлоякісними раковими клітинами, так і злоякісними раковими клітинами.
Використовуваний у даному документі термін "сольват" являє собою результат комбінування, фізичного зв'язування та/або сольватації сполуки за даним винаходом із молекулою розчинника, такою як дисольват, моносольват, гемісольват. Сполуки за даним винаходом можуть бути представлені у формі сольвату з фармацевтично прийнятним розчинником, таким як вода, метанол, етанол тощо, який значною мірою не впливає на фармакологічну активність або токсичність сполук та який може діяти як фармакологічний еквівалент.
Використовуваний у даному документі термін "суб'єкт" передбачає включення людей (наприклад, пацієнтів) і тварин (наприклад, мишей, щурів, собак, котів, кроликів, курей, мавп тощо). Якщо суб'єкт являє собою пацієнта-людину (зазвичай у перерахунку на вагу тіла 60 кг), описана в даному документі доза може бути одержана за допомогою перерахунку, здійснюваного з використанням коефіцієнта перерахунку для експериментальної тварини (наприклад, доза для людини - доза для миші/12,3), якщо не вказано інше (Кіп Тат. "Евійтаїййпа
Ше "Рії5і іп пПитап" до5е-а гемібії мій рапісшаг етрНавів оп опсоЇоду агидз, АОМЕТ 4 ОМРК 1 (4) (2013) 63-75). Фахівці в даній галузі техніки можуть обгрунтовано коригувати дозу з огляду на загальні принципи та згідно з конкретною вагою суб'єкта, типом і тяжкістю захворювання та іншими факторами, і всі з даних скоригованих технічних рішень знаходяться в межах обсягу технічних рішень, заявлених у даному винаході.
Використовуваний у даному документі термін "ефективна кількість" або "профілактично та/лабо терапевтично ефективна кількість" означає достатню кількість (наприклад, дозу) лікарського препарату або сполуки, що підлягають введенню, яка полегшить один або декілька симптомів захворювання або стану, які підлягають лікуванню, до певної міри. Результатом може бути зменшення та/або послаблення впливу причини стану або захворювання або будь-які інші бажані зміни в біологічній системі. Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичного застосування являє собою кількість сполуки або лікарського препарату (наприклад, комбінованого продукту, заявленого в даному документі), яка забезпечує значне зниження клінічних симптомів захворювання або стану без спричинення надлишкових токсичних побічних ефектів.
Використовуваний у даному документі термін "доза" означає вагу (наприклад, у міліграмах (мг)) активної речовини на кілограм (кг) ваги тіла суб'єкта.
Використовуваний у даному документі термін "ІСво" означає кількість, концентрацію або дозу конкретно тестованої сполуки або лікарського препарату, за допомогою яких досягають 50 95 інгібування максимального ефекту в аналізі в якому вимірюють такий ефект, наприклад, інгібування ВСІ -2 або ВТК.
Використовуваний у даному документі термін "кімнатна температура" означає 25 "С ж 176.
Водночас, якщо експериментальна температура не вказана, вона також являє собою кімнатну температуру.
Використовуваний у даному документі термін "приблизно" означає 1095, більш переважної5 9Уою і найбільш переважнож2 95 від значення, модифікованого терміном, таким чином, фахівець у даній галузі техніки може легко визначити обсяг терміна "приблизно" згідно з модифікованим значенням.
Використовувані в даному документі терміни "аліфатичне кільце", "гетероцикл", "гетероциклоалкіл", "гетероалкіл", "циклоалкілалкіл" і "галоген" мають звичайні значення в даній галузі техніки, і фахівець у даній галузі техніки зможе зрозуміти їхнє значення із загальнодоступних відомостей або посилання на попередній рівень техніки (наприклад, УМО 2018/027097, повне розкриття якої включене в даний документ за допомогою посилання).
Детальний опис винаходу
Перший аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі- 2 та тАБб до СО20 або складається з них.
Також даний винахід стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2, тАБб до
СО20 та бендамустин або складається з них.
Крім того, даний винахід стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та
СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) або складається з них.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І1-А або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват: 9)
О-й 5
ОО МН о іже йо
Хх ле М и
М т М в
С
М ва й: дів - сі ТА, де:
Зо А являє собою та
ЕТ Ка ешя ді
У ми НА 1. ОК 7 дах Ж у дети да да АВ
СИ БИ дв ій реч Оу діти В ран Ж
НІ я М М їй вояк о ї доц ої Яке ось яд Коня а
Б їй У КЗ 7 їх х й Кт зх я й рез дае дея о де г я ще ве, г М зе дині й до рю Кя долю им з Ж дю
А Й Аг та Ма,
Е являє собою атом вуглецю, та -- являє собою подвійний зв'язок; або
Е являє собою -С(Н)-, та --- являє собою одинарний зв'язок; або
Е являє собою атом азоту, та -- являє собою одинарний зв'язок; кожен із Х'", Х2 та ХЗ незалежно вибраний із групи, яка складається з -СН8: та -М-;
В": та В», узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5- членне необов'язково заміщене аліфатичне кільце; або
В": та В», узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5- членний необов'язково заміщений гетероцикл;
В? вибраний із групи, яка складається з -МО», -«502СНз та -502СЕз; 82 вибраний із групи, яка складається з водню та Х;
ВЗ вибраний із групи, яка складається з водню, -СМ, -СЕСН та -М(Н2)(ВБ);
Вл: вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного Сзєциклоалкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу;
ВА» вибраний із групи, яка складається з водню та Сі-лалкілу;
В? вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із ба, Вес, бе, Де та бо незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із б» та б незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, Сі-4алкілу та галогену;
В" вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; та
ВУ вибраний із групи, яка складається з водню та галогену.
У вищевказаній сполуці формули І-А "Х" у визначенні варіанта Кг означає галоген. Крім того, галоген, згаданий вище, означає Е, СІ, Вг або І.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І-А, де А вибраний із групи, яка складається з А-1, А-2, А-3, А-4, А-5, А-6, А-7, А-8 та А-9; В"г вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; та кожен із ба, Вес, ІДбе, ДЯ та Дб незалежно вибраний
Зо із групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного С;і-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-- являє собою сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, вн: о иВ?
Ох ех о МН
Я ин су Іва; ми де с ! ше р в сі а 1. де:
Е являє собою атом вуглецю, та ---: являє собою подвійний зв'язок; або Е являє собою -
С(Н)-, та -- являє собою одинарний зв'язок; або Е являє собою атом азоту, та -- являє собою одинарний зв'язок;
В": та В"» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-членне необов'язково заміщене аліфатичне кільце; або
В': та Ех разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5-членний необов'язково заміщений гетероцикл;
В? вибраний із групи, яка складається з -МО», -«5О02СНз та -502СЕз;
ВЗ вибраний із групи, яка складається з водню, -СМ, -СЕСН та -М(В2) (В);
В: вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу;
В?» вибраний із групи, яка складається з водню та С.-залкілу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,
І н ди М раз о-ДлИ 75
О.М о
Кам
Мн са
М рови сі ТІ, де У вибраний із групи, яка складається з -СНе- та -О-, та В? та ІД": є такими, як визначено щодо формули І.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, ? кн ш М. див ої з 0 МН о вва; -
М
Мн тм ро сі ТП, де У вибраний із групи, яка складається з -СНе- та -О-, та В: та ІЗ"а є такими, як визначено щодо формули І.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули ІМ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,
"ра ес ? (а. МН 6)
Фа; р
М
Мн ш
М ро сі ТУ, де У вибраний із групи, яка складається з -СНе- та -О-, та В? та ІД": є такими, як визначено щодо формули І.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули М або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, онй-А
Е! о Мн х рес -
М т Мн с
М роя
СІ У, де М вибраний із групи, яка складається з -СНо- та -О-, та А, Х', Хг та ХЗ є такими, як визначено щодо формули І1-А.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-- являє собою сполуку формули МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,
А
Оз мн шт
М МН о | шо й я о з и М
С
М роз с М, де У вибраний із групи, яка складається з -СНо- та -О-, та А є таким, як визначено щодо формули 1-А.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-1.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-2.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-3.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-4.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-5.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-6.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-7.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-8.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-9.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-10.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули МІ! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,
Кк? г Н до о
Ох Е
Ох МН хх - йо Мов со
М сісо
СІ : УП, де У вибраний із групи, яка складається з -СНе- та -О-, та Х", Х2, ХУ, В? та Ка є такими, як визначено щодо формули І1-А.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де всі з Х", Х? та Х? являють собою -СН-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х' являє собою -СЕ-, та як Х-, так і ХЗ
Зо являють собою -СН-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х", так і Х" являють собою -СНЕ, та Х? являє собою -СЕ-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х'", так і Хг являють собою -СН-, та ХЗ являє собою -СЕ-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х' являє собою -М-, та як Х-, так і ХЗ являють собою -СН-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули І-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х", так і Х" являють собою -СНЕ, та Х? являє собою -М-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х'", так і Хг являють собою -СНе, та ХЗ являє собою -М-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул ІІ-МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де У являє собою -О-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул ІІ-МІ!І або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де У являє собою -СНе-.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул 1-А або І-МІІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К"являє собою -МО».
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул І-МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Ка вибраний із групи, яка складається з я ав я рань со щоя мих, З -ше о гей саме а ах їй ке 5 і Е ще ц я са З М й кі т. маже г, а -е Со не їй о! ро яр
Є м У я з чи т ке: в нм, що. рова я ща рве а виш еша: С,
Ся " и НИ сер;
К. ме реа т т та з ь , ке: - вич
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул І-А або У-МІ! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де кожен із Ве, В», ФІНба та В" незалежно вибраний із групи, яка складається з ра , сей а че о єго. о о бр і ит у «тр у | кан ; ту , і о 3 щ З - « м
Зк й т рань
Чу ко. хо
ІФ: оно чньнОоче щит чн Ми
К - 7 Аа : ши ьо ГТ о У т з зи дк
К. т
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Щ2а являє собою водень або фтор, та Ва є таким, як визначено щодо формули 1-А.
МО» н
М. дав о
Ох ва
Ох МН о) с ІФ; ит
М
М ж с ще
СІ СЯ чи,
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули МІ! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К"2 вибраний із групи, яка складається з й - , рай Ко - вва, З они аошшньнОоше ит о "о вия є щи о | з ФІ «То йОще с м жи о т ке ная
З - х чу и (7
ІФ! х що і-й що У. я то ся м йк чи р че ! п кеш кА МН " ї ях 7 ї мае: т ех жа.
Ка о
Ка з то та ит , рагу
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку, вибрану з однієї або декількох сполук із таблиці 1, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Таблиця 1
Структура
МО» Н той (о) (9) МН о в; (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3- 4 акт нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- н іл)окси)-4-(1-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7- й іл)метил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)/бензамід
М с й
МО» Н
М ю З
Ов. о МН о шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 2 ММ хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-
М н 1-іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С 3 іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М роз
СІ
М
СУ З
75 (9) МН о осо 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
З ММ хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М Н ((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-
С З іл)уметил)аміно)дфеніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ Щі
МО» о МН
О. хх ні; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 4 М М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М- с ((З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ В той (в) о МН в ше; (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3-
ММ нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-р|піридин-о-
Н іл)окси)-4-(1-((6-(4-хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6-ен-7- й іл)метил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)/бензамід
М ось (о)
МО; Н
М. о-і з (9) МН в шк; (5)-М-((4-(((1,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- пак нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-
М Н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7- (С З ілуметил)піперазин-1-іл)бензамід
М
СІ Ся
МО»
М їх ів
Ов. о. МН о в; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(1-((6-(4- 7 ММ хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)-1,2,3,6-
Н тетрагідропіридин-4-іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-
З піран-4-ілуметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М сі той (в) в) МН о тео (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3-
ММ нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-
М Н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6-ен-7-
С З іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід
М роз сі
М ю З ов. в) МН Ге) в; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(1-((6-(4- кат хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6б-ен-7-ілуметил)-1,2,3,6-
Н тетрагідропіридин-4-іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н- я піран-4-ілуметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М сіба сі
МО» Н
М тв ов. о МН о й фі; 2-((1Н-Піроло|2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
М Й хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
С ((4-(метиламіно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
(е
МО» той їз (в)
Ов. ої МН о хх
Нв; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 11 М їх хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М- с ((4-(диметиламіно)-3-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М сі
М їх З осв. в) МН Ге) шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(1-((6-(4- 12 ак хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-б-ен-7-іл)уметил)піперидин-4-іл)-
Н М-(З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензамід
М
(в)
МО» Н той (е) (Ф) МН в ше; (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3- 13 акт нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-
М й іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7- (С З іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід
М сі
МО» ц
М ов. ої МН (в; в; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 14 ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й ((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- (С 3 іл)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М сі
МО»
М ву З ов. о МН МН ше; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М- ц й ((З-нітро-4-((піперидин-4-
С ) ілметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н
М у ов. о МН М в; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 16 Це М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й (4-((1-метилпіперидин-4-ілуметил)аміно)-3- (С 3 нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н
М їх іє ов. о чн М ше; / » 12-(1Н-Піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 17 ще М о |хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й ((З-нітро-4-((1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/піперидин-4-
С ) ілуметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
Це)
МО» Н
М ю о о: о. МН М ше; їв 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 18 що М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й ((З-нітро-4-((1-(оксетан-З-іл)/піперидин-4-
С ) іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н
М о У Ве
Ов. о, АН о
Оу 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 19 ува; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
М й ((З-нітро-4-((оксетан-3-
СО ілметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
СІ
МО, у" о о. о МН сс 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Му хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
С ((4-ціано-3-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
(о)
МО, о
Ох. ох, МН ссо 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 21 СИ хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-
С ((4-етиніл-З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М
(о
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку, вибрану з однієї або декількох сполук із таблиці 1-А, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Таблиця 1-А
Структура 5-
МОо
Со ря (о) М о змі о. МН о. ле 2-(1Н-Піроло|2,3-рІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 22 но; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)метил)піперазин-1- її м іл)-М-((3-фтор-2-(2-(2-метоксиетокси)етил)-4-нітро-2Н-
С 3 індазол-б-іл/усульфоніл)бензамід
М сі
МО,
Фо;
Ге) МН о о. лю 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Кф; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)метил)піперазин-1- 23 Ми й іл)-М-((7-нітро-3-оксо-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-
М 2,3,За, 7а-тетрагідро-1 Н-ізоіндол-5-
Са іл)усульфоніл)бензамід сі
МО»
ЩІ
Ще ве; о МН "ес 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 24 що М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-М-((Б-нітро-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-1 Н- (С ) пірол-З-іл)усульфоніл)бензамід
М
(о
МО»
Уа;
Ов. о. МН У "со 2-(1 Н-Піроло|(2,3-БІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- ат хпорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М н іл)-М-((Б-нітро-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н-
С 3 пірол-3-іл)усульфоніл)бензамід
М сі
МО» Н о
М во осв;
Ге) МН
О. хх У (5)-М-((4-((1 ,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- 26 Е Фа; нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7-
С 3 ілуметил)піперазин-1-іл)-5-фторбензамід
М
СІ
МО» Н о
М уенко)
Ов.
Ге) МН кт (5)-М-((4-((1 ,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- 27 Ї 2 Іва; нітрофеніл)сульфоніл)-3-((1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М Н іл)окси)-5-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7-
С 3 іл)уметил)піперазин-1-іл)піколінамід
М
(о)
МО» Н о
М то
Ох.
Ге) МН ан (5)-4-((4-((1,4-Діоксан-2-ілуметил)аміно)-3- 28 | ом Фа; нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М Н іл)окси)-6-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7-
С 3 іл)уметил)піперазин-1-іл)нікотинамід
М
СІ
МО» Н
М еко, осв. Е
Ге! МН кт 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 29 Фа; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-М-((3-фтор-5-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-
С ) іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Нн
М ев, ох
Ге) Мн п их х 3-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-5-(4-((6-(4- 30 ще Іва; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М щі іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С 3 іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)піколінамід
М
СІ
МОН обу тет о-є
Ге) МН ме шо 3-1 Н-Піроло|2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-5-(4-((6-(4- 34 Ї а що М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-ІМ-((4-((2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3-
Са нітрофеніл)сульфоніл)піколінамід
СІ
МО» Н
М ов - о. МН ч ша 2-(1 Н-Піроло|2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-6-(4-((6-(4- 42 | ом І М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М н іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-
С іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)нікотинамід (о)
МО,» Н ву те. о:
Ге) МН
Го. лю 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-6-(4-((6-(4- 33 Ї ом Іва; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М н іл)-М-((4-((2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3-
С нітрофеніл)сульфоніл)нікотинамід (і)
В ловив е й 3-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-5-(4-((6-(4- з і ви; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1- г й іл)-ІМ-((4-((2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3- м нітрофеніл)сульфоніл)піколінамід сі Мо; оф рт о МН
О. ль з 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Іва; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М ЩІ іл)-М-((1-(2-метоксиетил)-5-нітро-1 Н-пірол-3- (3) іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н (о;
М
С о:
Го) МН в; (5)-М-((4-((1 ,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- зв що М нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- киш я щі) іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7- (С 3 ілуметил)піперазин-1-іл)-3-фторбензамід
М
(о)
МО» у онії
Ге) МН о. т 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 37 ІФ; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
Й М Н іл)-5-фтор-М-(4-(2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3- ( ) нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М а
МО, 790; ов.
Ге! Мн У 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- (в)
НІ; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)метил)піперазин-1-
З8 ММ іл)-М-((7-нітро-3-оксо-2-((тетрагідро-2Н-піран-4- н
М іл)уметил)-2,3,За, 7а-тетрагідро-1 Н-ізоїндол-5-
Се іл)усульфоніл)бензамід
СІ
МО» (о)
М еко, о:
Ге МН тео (5)-4-((4-((1,4-Діоксан-2-ілуметил)аміно)-3- 39 що М нітрофеніл)сульфоніл)-2-((1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
Е М ЩІ іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7- (С З ілуметил)піперазин-1-іл)-5-фторбензамід
М сі
МО» Н (о)
М певне)
Е
Ге! МН тео (5)-4-((4-((1,4-Діоксан-2-ілуметил)аміно)-3-фтор-5- ще М нітрофеніл)сульфоніл)-2-((1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7- (С 3 іл)метил)піперазин-1-іл)бензамід
М сі
МО» Н
М
Су о:
Ге) МН й "Є 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- ді що М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-6-фтор-М-(З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С ) іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» Н
М
УФ - о:
Ге) МН "ее 2-(1Н-Піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- до що М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Е Н іл)-3-фтор-М-(З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С ) іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід
М
СІ
МОН у ос 0. МН "са 2-(1 Н-Піроло|2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 43 Мк хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Е Н іл)-3-фтор-М-(4-(2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3- ( ) нітрофеніл)сульфоніл)бензамід
М оо що са
МО, у в) т о
Ов. о МН Є В, шо; (5)-М-((4-((1 ,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-2-фтор-5- 44 Мам нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М й іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7- й ) іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід
М
СІ й МО» "й ой 7-9 «5 о МН В, р (5)-М-((4-((1,4-Діоксан-2-ілуметил)аміно)-2-фтор-3- 45 акт нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-
М й іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7-
С ) іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід
М сі
МО, ) М- о-8 сх,
Ге) МН шо; 2-(1Н-Піроло(2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 46 ще м хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
К Н іл)-М-(2-метил-7-нітро-2Н-індазол-5- (С ) іл)усульфоніл)бензамід
Іх сі
МО ве ой Й о, МН не; 2-(1 Н-Піроло|(2,3-БІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 47 ММ хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М й іл)-М-((7-нітро-1Н-бензої|д|імідазол-5-
С 3 іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО»
М пев а;
Ге) Мн ше; 2-(1Н-Піролої|2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 48 ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М Н іл)-М-((7-нітро-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2Н- (С 3 індазол-5-іл)усульфоніл)бензамід
М
(в
МО»
М, ой. г о, МН тео 2-(1Н-Піролої|2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 49 ММ хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
Кі н іл)-М-((1-метил-7-нітро-1Н-індазол-5-
С 3 іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» в) Мн ов. й:
Ге) Мн (о) но; 2-(1Н-Піроло|2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 50 й Й хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1- с іл)-М-((7-нітро-2Н-індазол-5-іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» ов. зад
Ге МН (в) но; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 51 Ми й хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
С іл)-М-((4-нітро-2Н-індазол-б-іл)усульфоніл)бензамід
М
СІ
МО» о ой В, о МН х шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Бо акт хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М й іл)-М-((1-метил-4-нітро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б- (С ) іл)усульфоніл)бензамід
М сі
МО, Н ув о) ї ов. М ее ше; 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
БЗ акт хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М й іл)-М-((7-нітро-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуметил)-1 Н- й З бензо|д|іімідазол-5-іл)усульфоніл)бензамід
М сі
Мо; р - о ней в 2-(«(Н-Піроло|2,3-5Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
БА НІ; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1- ї "он іл)-М-((2-(2-(2-метоксиетокси)етил)-4-нітро-2Н-
ЩІ індазол-б-іл)усульфоніл)бензамід сі
Мо; / точ
Ов. зді о. Мн о. ль 2-(1Н-Піроло|2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-
Іва; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
М й іл)-М-(2-(2-метоксиетил)-4-нітро-2Н-індазол-б-
С іл)усульфоніл)бензамід с ов. о МН (в) фо; 2-(1Н-Піроло(2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 56 М Й хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-
С іл)-М-(нафталін-2-ілесульфоніл)бензамід
М
(в)
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку, вибрану з однієї або декількох сполук із таблиці 1-В, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Таблиця 1-8
Структура
МО» Н о
Ма. еко,
Ов.
Ге) Мн т (5)-М-((4-((1,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- - с нітрофеніл)сульфоніл)-5-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- 97 | 5-5 іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро/3.5|нон-б-ен-7-
С 3 мн іл)уметил)піперазин-1-іл)піколінамід
М
СІ
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗМ, Рго13192 та сА101, ТКИ-015; переважно тАб до СО20 являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі-2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--,; тАБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно 3 тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-- та СНОР можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАБ до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ--, тАбБ до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2
Зо рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАБб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, який містить інгібітор Всі-- та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально, ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, локально, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції, через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.
У деяких варіантах здійснення кількість інгібітора Всі-2 становить 1 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 487 мг, 490 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 731 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад від 1 мг до 1000 мг, від 30 мг до 900 мг, від ЗО мг до 800 мг, від ЗО мг до 900 мг, від 30 мг до 800 мг, від ЗО мг до 700 мг, від 30 мг до 600 мг, від 30 мг до 500 мг, від 30 мг до 490 мг, від 30 мг до 487 мг, від 60 мг до 1000 мг, від 60 мг до 900 мг, від 60 мг до 800 мг, від 60 мг до 731 мг, від 731 мг до 1000 мг тощо; та кількість тАб до СО20 становить 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 19,5 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 41 мг, 42 мг, 43 мг, 44 мг, 45 мг, 46 мг, 47 мг, 48 мг, 48,8 мг, 49 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 800 мг та 60 знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад від 1 мг до 800 мг, від 10 мг до
800 мг, від 15 мг до 5800 мг, від 19,5 мг до 700 мг, від 19,5 мг до 500 мг, від 19,5 мг до 300 мг, від 19,5 мг до 100 мг, від 19,5 мг до 90 мг, від 19,5 мг до 80 мг, від 19,5 мг до 70 мг, від 19,5 мг до 60 мг, від 19,5 мг до 50 мг, від 19,5 мг до 48,8 мг тощо; кількість бендамустину становить мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 121,95 мг, 150 мг, 160 мг, 180 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад від 1 мг до 1000 мг, від 50 мг до 900 мг, від 100 мг до 800 мг, від 121,95 мг до 1000 мг, від 121,95 мг до 900 мг, від 121,95 мг до 800 мг, від 121,95 мг до 700 мг, від 121,95 мг до 600 мг, від 121,95 мг до 500 мг, від 121,95 мг до 400 мг, від 121,95 мг до 300 мг, від 121,95 мг до 200 мг, від 121,95 мг до 150 мг тощо; та СНОР включає: циклофосфамід у кількості 10 мг, 50 мг, 97,5 мг, 100 мг, 150 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад, від 10 до 150 мг, від 50 до 100 мг, від 97,5 мг до 150 мг тощо; доксорубіцин в кількості 1 мг, 5 мг, 9,75 мг, 10 мг, 15 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад, від 1 мг до 15 мг, від 5 мг до 10 мг, від 9,75 мг до 15 мг тощо; вінкристин в кількості, що становить 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,49 мг, 0,6 мг, 0,8 мг, 1 мг, 1,5 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад, від 0,1 мг до 1,5 мг, від 0,1 мг до 0,6 мг, від 0,49 мг до 1,5 мг тощо; преднізон в кількості, що становить 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2,44 мг, 5 мг, 10 мг та знаходиться в діапазоні між відповідними кількостями, наприклад, від 0,5 мг до 10 мг, від 0,5 мг до 5 мг, від 2,44 мг до 10 мг тощо.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт додатково містить фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі таблетки, капсули, гранули, сиропу, порошку, пастилки, саше, крохмальної капсули, настоянки, суспензії, емульсії, розчину, сиропу, аерозолю, мазі, крему та розчину для ін'єкцій.
Другий аспект даного винаходу стосується застосування інгібітора ВсІ-2 та тАб до СО20 у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
У той же час даний винахід стосується застосування інгібітора Всі-2, тАб до СО20 та
Зо бендамустину у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з раку та ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується застосування інгібітора ВсІ-2 та СНОР у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, при цьому захворювання являє собою рак.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку (наприклад, сполуку 1І-А) або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, конкретно описані в першому аспекті даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗ3М, Рго13192 та САТ01, ТКО-015. Переважно тАр до
СО20 являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення лікарський засіб представлений у формі фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі--2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--,; тАБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, 60 приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно
48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно 3 тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі--2 та СНОР можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАБ до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження: 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАБб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор Всі-- та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально, ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, локально, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції, через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, моноклональне антитіло до СО20 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, бендамустин або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) або їх фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять в дозах, описаних в першому аспекті даного винаходу у вищенаведеному докладному описі даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення захворювання являє собою рак.
Крім того, рак, описаний в даному винаході, включає без обмеження рак, вибраний з групи, 60 яка складається з раку наднирників, лімфоїдної епітеліоми, ацинозноклітинної аденокарциноми,
Зо лімфоми, невриноми слухового нерва, гострого лімфоцитарного лейкозу, акральної лентигінозної меланоми, гострого мієлогенного лейкозу, акроспіроми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого еозинофільного лейкозу, раку печінки, гострого еритроїдного лейкозу, дрібноклітинного раку легені, гострого лімфобластного лейкозу, недрібноклітинного раку легені, гострого мегакаріобластного лейкозу, лімфоми МАТ, гострого моноцитарного лейкозу, злоякісної фіброзної гістиоцитоми, гострого промієлоцитарного лейкозу, злоякісних периферичних шваном, аденокарциноми, злоякісної тритон-пухлини, аденокістозної карциноми, лімфоми з клітин мантійної зони, аденоми, В-клітинної лімфоми з клітин маргінальної зони, аденоматоїдної одонтогенної пухлини, тучноклітинного лейкозу, залозизсто-плоскоклітинної карциноми, медіастинальної герміногенної пухлини, новоутворення жирової тканини, медулярної карциноми молочної залози, карциноми кори наднирників, медулярної тиреоїдної карциноми, Т-клітинного лейкозу/лімфоми у дорослих, медулобластоми, агресивного МК- клітинного лейкозу, меланоми, асоційованої зі СНІДом лімфоми, менінгіом, альвеолярної рабдоміосаркоми, карциноми з клітин Меркеля, альвеолярної саркоми м'яких тканин, мезотеліоми, амелобластичної фіброми, метастатичної уротеліальної карциноми, анапластичної великоклітинної лімфоми, змішаної пухлини Мюллера, анапластичного раку щитоподібної залози, муцинозної пухлини, ангіоїмунобластної Т-клітинної лімфоми, множинної мієломи, ангіоміоліпоми, новоутворення м'язової тканини, ангіосаркоми, грибоподібного мікозу, астроцитоми, міксоїдної ліпосаркоми, атипової тератоїд-рабдоїдної пухлини, міксоми, В- клітинного хронічного лімфоцитарного лейкозу, міксосаркоми, В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, носоглоткової карциноми, В-клітинної лімфоми, невриноми, базальноклітинної карциноми, нейробластоми, раку жовчних проток, нейрофіброматозу, раку сечового міхура, невроми, бластоми, вузликової меланоми, раку кістки, раку очей, пухлини Бреннера, олігодендрогліоми, бурої пухлини, олігодендрогліоми, лімфоми Беркітта, онкоцитоми, раку молочної залози, менінгіоми оболонки зорового нерва, раку головного мозку, пухлини зорового нерва, карциноми, карциноми ротової порожнини, карциноми іп 5йи, остеосаркоми, карциносаркоми, раку яєчників, пухлини хряща, пухлини верхівки легені, цементоми, папілярної тиреоїдної карциноми, мієлоїдної саркоми, парагангліоми, хондроми, пінеалобластоми, хордоми, пінеалоцитоми, хоріокарциноми, пухлини гіпофіза, папіломи хоріоїдного сплетіння,
Зо аденоми гіпофіза, світлоклітинної саркоми нирки, пухлини гіпофіза, краніофарингіоми, плазмоцитоми, Т-клітинної лімфоми шкіри, поліембріоми, раку шийки матки, лімфоми з попередників Т-лімфобластів, колоректального раку, первинної лімфоми центральної нервової системи, хвороби Дегоса, первинної випітної лімфоми, десмопластичної дрібнокруглоклітинної пухлини, первинного перитонеального раку, дифузної В-великоклітинної лімфоми, раку передміхурової залози, дизембріопластичної нейроепітеліальної пухлини, раку підшлункової залози, дисгерміноми, фарингіальної карциноми, ембріональної карциноми, перитонеальної псевдоміксоми, пухлини ендокринної залози, нирково-клітинної карциноми, пухлини ендодермального синусу, ниркової медулярної карциноми, асоційованої з ентеропатією Т- клітинної лімфоми, ретинобластоми, раку стравоходу, рабдоміоми, плода в плоді, рабдоміосаркоми, фіброми, перетворення Ріхтера, фібросаркоми, ректального раку, фолікулярної лімфоми, саркоми, фолікулярного раку щитоподібної залози, шваноматозу, гангліоневроми, пухлини яєчка, раку шлунково-кишкового тракту, пухлини з клітин Сертолі, герміногенної пухлини, пухлини строми статевого тяжа яєчників та спеціалізованої гонадної строми, гестаційної хоріокарциноми матки, перснеподібно-клітинного раку, гігантоклітинної фібробластоми, раку шкіри, гігантоклітинної пухлини кістки, пухлини з "малих округлих синіх клітин", гліальної пухлини, дрібноклітинної карциноми, мультиформної гліобластоми, саркоми м'яких тканин, гліоми, соматостатиноми, гліоматозу головного мозку, раку сажотрусів, глюкагономи, спинномозкової пухлини, гонадобластоми, лімфоми селезінки з клітин маргінальної зони, гранульозоклітинної пухлини, плоскоклітинної карциноми, гінандробластоми, синовіальної саркоми, карциноми жовчного міхура, хвороби Сезарі, раку шлунка, раку тонкої кишки, волосатоклітинного лейкозу, плоскоклітинної карциноми, гемангіобластоми, раку шлунку, раку голови та шиї, Т-клітинної лімфоми, гемангіоперицитоми, тестикулярного раку, гемобластозу, гепатобластоми, раку щитоподібної залози, Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки, перехідно-клітинної карциноми, лімфоми Ходжкіна, раку горла, неходжкінської лімфоми, карциноми сечової протоки, інвазивного часточкового раку, урогенітального раку, кишкового раку, уротеліальної карциноми, раку нирки, увеальної меланоми, раку гортані, раку матки, злоякісного лентіго, бородавчастого раку, смертельної карциноми серединної лінії, гліоми зорового шляху, лейкозу, раку піхви, тестикулярної стромальної пухлини, вагінального раку, ліпосаркоми, макроглобулінемії Вальденстрема, раку легені, аденолімфоми, лімфангіоми, бо нефробластоми та лімфангіосаркоми.
Переважно рак вибраний із групи, яка складається з гострого моноцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, хронічного мієлогенного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу та лейкозу змішаного походження, раку серединної лінії МОТ, множинної мієломи, дрібноклітинного раку легені, нейробластоми, лімфоми Беркітта, раку шийки матки, раку стравоходу, раку яєчників, колоректального раку, раку передміхурової залози та раку молочної залози.
Переважно рак являє собою гемобластоз.
Більш переважно гемобластоз вибраний із групи, яка складається з гострого мієлоїдного лейкозу (АМУ), гострого лімфобластного лейкозу (АГІХ, дифузної В-великоклітинної лімфоми (БІ ВСІ), фолікулярної лімфоми (Р), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ )/дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (511), лімфоми з клітин маргінальної зони (М21), хронічного мієлогенного лейкозу (СМІ), лімфоми з клітин мантійної зони (МС), макроглобулінемії
Вальденстрема (М/УМ). Найбільш переважно гемобластоз вибраний із групи, яка складається з дифузної В-великоклітинної лімфоми (СІ ВСІ) та фолікулярної лімфоми (Є).
Переважно рак вибраний із групи, яка складається з раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, раку товстої кишки (у тому числі колоректального раку), раку стравоходу, раку голови та шиї, раку печінки, раку легені (дрібноклітинного та недрібноклітинного), меланоми, мієломи, нейробластоми, раку яєчників, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку нирки, саркоми (у тому числі остеосаркоми), раку шкіри (у тому числі плосколкітинної карциноми), раку шлунка, раку яєчка, раку щитоподібної залози, раку матки, мезотеліоми, холангіокарциноми, лейоміосаркоми, ліпосаркоми, меланоми, носоглоткової карциноми, нейроендокринної карциноми, раку яєчників, ниркового раку, раку слинних залоз або метастатичної пухлини, викликаної веретеноклітинною карциномою, неходжкінської лімфоми, лімфоми Ходжкіна та гемобластозів, таких як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), гострий лімфобластний лейкоз (АГЇ), дифузна В-великоклітинна лімфома (0 ВСІ3, фолікулярна лімфома (РІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СГ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМ).
У деяких варіантах здійснення захворювання являє собою ревматоїдний артрит (КА), гранулематоз з поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічний поліангіїт.
Зо Третій аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор Всі-2 та тАБб до
СО20, та захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту. Крім того, рак включає без обмеження ті види раку, які описані у другому аспекті даного винаходу у вищенаведеному
З5 докладному описі даного винаходу.
У той же час даний винахід стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор ВсіІ-2, тАб до СО20 та бендамустин, та захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (СРА) та мікроскопічного поліангіїту.
Крім того, даний винахід стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР, та захворювання являє собою рак.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку (наприклад, сполуку 1І-А) або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, конкретно описані в першому аспекті даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗ3М, Рго13192 та САТ01, ТКО-015. Переважно тАр до
СО20 являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі-2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--, тАбБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсіІ-2, тАб до СО20 та бендамустин можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно 3 тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-- та СНОР можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАБ до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІі-2 та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження: 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАБб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор Всі-- та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення комбінований продукт можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально, ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, шляхом місцевого застосування, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, моноклональне антитіло до СО20 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, бендамустин або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) або їх фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять в дозах, описаних в першому аспекті даного винаходу у вищенаведеному докладному описі даного винаходу.
Четвертий аспект даного винаходу стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та тАБб до СО20, при цьому захворювання вибране з групи, яка складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічного поліангіїту. Крім того, рак включає без обмеження ті види раку, які описані у другому аспекті даного винаходу у вищенаведеному докладному описі даного винаходу.
У той же час даний винахід стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустину, при цьому захворювання вибране з групи, яка складається з видів раку, аутоїмунних захворювань та запальних захворювань.
Крім того, даний винахід стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та СНОР, при цьому захворювання являє собою рак.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку (наприклад, сполуку 1І-А) або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, конкретно описані в першому аспекті даного винаходу.
У деяких варіантах здійснення тАбр до СО20 вибране з групи, яка складається з ритуксимабу, ІБ5, ібритумомабу тиуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗ3М, Рго13192 та СА101, ТКО-015. Переважно тАб до
СО20 являє собою ритуксимаб.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 та тАр до СО20 представлені у формі
Зо фармацевтичної композиції.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі-2 та тАб до СО20 представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІ-2, тАбБ до СО20 та бендамустину представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора ВсІі-2 та СНОР представлений в окремому препараті.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- та тАБб до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі--,; тАБ до СО20 та бендамустин вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та СНОР вводять одночасно, послідовно або почергово.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-- та СНОР можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, 60 приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно
48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор Всі-2 та тАБ до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження: 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор ВсІ-2, тАБб до СО20 та бендамустин у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, який містить інгібітор Всі--д та СНОР у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити щодобово, у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ--,; тАбБ до СО20 та СНОР можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально,
Ко) ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, локально, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.
У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІ-2 вводять щодобово в дозі, що становить 0,017 мг/кг, 0,083 мг/кг, 0,17 мг/кг, 0,33 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,67 мг/кг, 0,83 мг/кг, 1 мг/кг, 1,16 мг/кг, 1,33 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,67 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,33 мг/кг, 4,17 мг/кг, 5 мг/кг, 5,83 мг/кг, 6,67 мг/кг, 7,5 мг/кг, 7,67 мг/кг, 7,83 мг/кг, 8 мг/кг, 8,12 мг/кг, 8,16 мг/кг, 8,33 мг/кг, 9,17 мг/кг, 10 мг/кг, 10,83 мг/кг, 11,66 мг/кг, 12,5 мг/кг, 13,33 мг/кг, 14,17 мг/кг, 15 мг/кг, 15,83 мг/кг, 16,67 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,017 мг до 16,67 мг/кг, від 0,083 мг до 16,67 мг/кг, від 0,17 мг до 16,67 мг/кг, від 0,33 мг до 16,67 мг/кг, від 0,5 мг до 15 мг/кг, від 0,5 мг до 13,33 мг/кг, від 0,5 мг до 11,67 мг/кг, від 0,5 мг до 10 мг/кг, від 0,5 мг до 8,33 мг/кг, від 0,5 мг до 8,16 мг/кг, від 0,5 мг до 8,12 мг/кг тощо; та добова доза введення тАб до СО20 становить 0,16 мг/кг, 0,25 мг/кг, 0,325 мг, 0,41 мг/кг, 0,66 мг/кг, 0,75 мг/кг, 0,81 мг, 1 мг/кг, 1,33 мг/кг, 1,66 мг/кг, 3,33 мг/кг, 5 мг/кг, 6,66 мг/кг, 8,33 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,16 мг до 8,33 мг/кг, від 0,16 мг до 0,81 мг/кг, від 0,325 мг до 8,33 мг/кг, від 0,81 мг до 8,33 мг/кг, від 0,325 мг до 8,33 мг/кг тощо; та добова доза введення бендамустину становить 0,16 мг/кг, 0,83 мг/кг, 1,33 мг/кг, 1,66 мг/кг, 2,03 мг, 3,33 мг/кг, 5 мг/кг, 6,66 мг/кг, 8,33 мг/кг, 16,6 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,16 мг до 16,6 мг/кг, від 0,16 мг до 2,03 мг/кг, від 2,03 мг до 16,6 мг/кг, від 2,03 мг до 16,6 мг/кг тощо; та
СНОР включає: циклофосфамід в добовій дозі, що становить 0,16 мг/кг, 0,83 мг/кг, 1,625 мг/кг, 1,66 мг/кг, 2,5 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,16 до 2,5 мг/кг, від 0,83 до 2,5 мг/кг, від 1,66 мг до 2,5 мг/кг тощо; доксорубіцин в добовій дозі, що становить 0,016 мг/кг, 0,083 мг/кг, 0,162 мг/кг, 0,166 мг/кг, 0,25 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,016 мг до 0,25 мг/кг, від 0,083 мг до 0,25 мг/кг, від 0,162 мг до 0,25 мг/кг тощо; вінкристин в добовій дозі, що становить 0,0016 мг/кг, 0,0033 мг/кг, 60 0,005 мг/кг, 0,0081 мг/кг, 0,016 мг/кг, 0,025 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,0016 мг до 0,025 мг/кг, від 0,0033 мг до 0,025 мг/кг, від 0,0081 мг до 0,025 мг/кг тощо; преднізон в добовій дозі, що становить 0,0083 мг/кг, 0,016 мг/кг, 0,025 мг/кг, 0,04 мг/кг, 0,083 мг/кг, 0,16 мг/кг та знаходиться в діапазоні між відповідними дозами, наприклад, від 0,0083 мг до 0,16 мг/кг, від 0,025 мг до 0,16 мг/кг, від 0,04 мг до 0,16 мг/кг тощо.
Нарешті, МО 2018/027097 включений за допомогою посилання в даний документ у всій своїй повноті та для всіх цілей.
Приклади даного винаходу
Даний винахід буде додатково проілюстровано за допомогою наступних прикладів і контрольних прикладів. Однак слід розуміти, що такі приклади і контрольні приклади застосовуються тільки для пояснення даного винаходу більш детально та не призначені для обмеження даного винаходу.
Приклад 1. Загальні експериментальні способи, що застосовуються у даному винаході (1) Експериментальний спосіб оцінки фармакодинаміки іп мімо
Метод інокуляції клітин був використаний для створення моделі підшкірного ксенотрансплантата пухлини людини у імунодефіцитних мишей для тестування антипроліферативного ефекту (Соцій ЗЕ еї аї. Ткапвіайопаї! маше ої тоивзе тодеї!5 іп опсоіоду дгид демеІортепі. Маїйге теадісіпе. 2015 21, 431-439): пухлинні клітини у фазі логарифмічного росту збирали та підраховували, ресуспендували в 1 х РВ5 та концентрацію клітинної суспензії доводили до 2,5-5 х 10//мл. Клітини пухлини інокулювали підшкірно в правий бік імунодифіцитних мишей за допомогою шприца об'ємом 1 мл (голка 4-го типу), 5-10 х 105/0,2 мл/миша (експериментальних тварин купували у Веїйїіпд Мпа! Кімег Гарогаїюгу Апіта! Тесппоїоду
Со., Ца., 5ОХК (Веїіпу) 2016-0006). Усі експерименти з тваринами проводилися чітко згідно з лабораторною практикою з утримання і використання тварин, прийнятою СепеРНапта Со., ЦЮ. і
Авсепіаде Рпапта Стоцир Со., Ї 4. Розрахунок відповідних параметрів наведений у "Спцідеїїпе5 ог Моп-Сіїпіса! Везеагсп ТесНпіднез ої Суїоїюхіс Апійитог Огидв" від СЕВСА Китаю.
Лінії клітин одержували наступним чином: Тоіедо купували у Міаозпип (Шанхай)
Віоїесппоїосду Со., Па. ОСІ-Ї 8 наданий онкологічним центром Університету імені Сунь Ят-
Сена; ООННе2 був одержаний від професора Університету Мічигану Вана Шаомена, США. Усі клітини, які застосовували в даному винаході вище, були комерційно доступними від
Зо Американської колекції типових культур (АТСС).
Вагу тіла тварини та розмір пухлини вимірювали два рази на тиждень під час експерименту.
Кожен день спостерігали за станом і смертю тварин. Стандартний моніторинг включав вплив росту пухлини і обробки на нормальну поведінку тварини, у тому числі активність, випадки прийому їжі і пиття, набір або втрату ваги, аномалії очей, шерсті та інші у експериментальних тварин. Випадки смерті та клінічні симптоми, які спостерігалися протягом експерименту, записували у необроблювані дані. Усі операції введення, вимірювання ваги тіла миші та об'єму пухлини проводили у ламінарному боксі. Збирали плазму крові та тканини пухлини, зважували та фотографували після завершення останнього введення згідно з протоколом експерименту.
Зразки плазми крові та пухлини швидко заморожували та зберігали при -80 "С.
Об'єм пухлини (ТМ) розраховували як: ТУ-а х р-/2, де а і 5 являють собою виміряні довжину та ширину пухлини відповідно. Відносний об'єм пухлини (КТМ) розраховували як: ЕТУ-МуМ:, де
Мі являє собою об'єм пухлини під час розподілення на групи та введення, і Мі являє собою об'єм пухлини, виміряний у день після введення. Індекс оцінки протипухлинної активності являв собою ступінь відносної проліферації пухлини Т/С (95), який розраховували як: ступінь відносної проліферації пухлини Т/С (965) - (Твтм / Свту) х 100 95, де Тнтум являє собою ЕТМ групи обробки,
Снти являє собою КТМ групи контролю з середовищем-носієм; ступінь ремісії пухлини (95) розраховували як: (кількість випадків 50 (стабільного захворювання), РК (часткової регресії пухлини) і СЕ (повної регресії пухлини) у мишей, які несуть пухлину, після обробки) / загальна кількість мишей у групі х 100 95.
Фо зміни ваги тіла - (виміряна вага тіла - вага тіла під час розподілення на групи) / вага тіла під час розподілення на групи х 100 95.
Критерії оцінювання терапевтичної ефективності: згідно СЕВБА Китаю "Тесппісаї диїдеїїпе5 ог поп-сіїпіса! гезеагсп оп суїохіс апійитог агидв" (листопад 2006 р.), її визначали як ефективну, якщо значення Т/С (95) становило «40 95, і статистичний аналіз демонстрував р « 0,05; і доза лікарського засобу вважалася сильно токсичною, якщо вага тіла мишей знижувалася на більш ніж 20 95, або ступінь пов'язаних з лікарським засобом випадків смерті перевищував 20 95.
Синергічний аналіз проводили за допомогою наступної формули: показник синергії - (А/С) х (В/С)) / (АВ/С); де А - значення КТМ для групи, якій вводили тільки А; В - значення КТМ для групи, якій вводили тільки В; С - значення КТМ для контрольної групи, що одержувала бо середовище-носій; АВ - значення ЕТМ для групи, якій вводили А і В в комбінації (Сіагке К.
Зб
Ів5йез іп ехрегітепіа! де5ідп апа епароіпі апаїувзів іп Те зішау ої ехрегітепіаї! суююхіс адепів іп мімо іп ргєавзі сапсег апа оїпег тоадве!5 ІД. Вгеазі Сапсег Незеагсі 5 Тгєаїтепі, 1997, 46(2-3): 255- 278). Якщо показник синергії становив 21, то був присутній синергічний ефект; якщо показник синергії - 1, то був присутній адитивний ефект; якщо показник синергії « 1, то був присутній антагоністичний ефект.
Приклад 2. Одержання ілюстративних сполук як інгібіторів Всі-2 (сполук 3, 6 і 13) (1) Синтез 2-(1Н-піроло(|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7- іл)уметил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-«((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензаміду (сполуки 3) що овА Ж
КІ зи За и сю и,
Б
Ся в
Суміш 2-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7- ілуметил)піперазин-1-іл)бензойної кислоти (1,75 г, З ммоль), З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)бензолсульфонаміду (1,43 г, 4,5) вводили в реакцію в ЕОСІ (1,15 г, б ммоль) і 4- (М, М-диметиламіно)піридині (550 мг, 4,5 ммоль) та дихлорметані (40 мл) при кімнатній температурі протягом ночі і потім додавали воду. Водний шар екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, концентрували та очищували на колонці з силікагелем з одержанням /-2-(1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензаміду (1,7 г, 64,4 95), який одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,70 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-92, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н),7,55 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9-92 Гц, 1Н), 6,77 (дд, уУ-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,44 (д, У-3,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 4,02-3,94 (м, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,49-3,38 (м, 2Н), 3,41-3,25 (м, 7Н), 2,42 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,00-1,67 (м, 4Н), 1,45-1,38 (м, 2Н). (2) Синтез (2)-М-((4-((1,4-діоксан-2-іл)метил)аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н- піроло|(2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл))метил)піперазин-1- іл)бензаміду (сполука 13)
МО»
АЙ о- ої Я Хв вл ч; о-.-МН о-
ЖК -0. ни тм щи; 1 МН г т
Ло ср
Вказану у заголовку сполуку одержували подібним чином, як описано для синтезу сполуки 3.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) б 8,66 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 7,84 (дд, У-9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9-24 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,94 (д, 929,2 Гц, 1Н), 6,76 (дд, У-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,40 (д, 9-33 Гц,
1Н), 6,36 (д, 9-23 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 9У-11,8, 4,2 Гц, ЗН), 3,83-3,70 (м, ЗН), 3,67 (с, 2Н), 3,62 (дд, 9У-11,7, 2,9 Гу, 1Н), 3,51-3,41 (м, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,29 (дкв, 9У-3,2, 1,6 Гу, 1Н), 2,41 (с, 2Н), 2,26 (с, 2Н), 2,00-1,77 (м, 6Н).
Аналогічно, сполуку 6 одержували подібним чином згідно зі способом, описаним для синтезу сполуки 13, із конкретним посиланням на УМО 2018/027097.
МО»
Н
М. о: Су , (о; хв (с ох МН и
О.
Іва; мн
В є сі Сполука 6
Приклад 3. Ефекти сполуки 6 в комбінації з ритуксимабом (антитіло до СЮО20О) в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини 1. Протипухлинний ефект в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ ВСІ з лінії клітин ТоїЇедо людини (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. В експериментах іп міго з клітинами ТоЇедо клітини являли собою одну з ліній клітин С ВСІЇ людини, чутливих щодо сполуки б зі значенням /іС5о, що становить 0,049-0,005 мкМ. Таким чином, в даному експерименті встановлена мишача модель ксенотрансплантата пухлини ТоїЇедо (Апагемж/ У Боцеїв5 єї аї., АВТ-199, а роїепі апа 5еїІесіїме ВСІ -2 іппірйог, аспієме5 апійштог асіїмну ме зраїппа ріаїеЇеї5. Маїшге Меадісіпе мої! 19, 202-208 (2013)). Коли об'єм пухлини досягнув 100-200 мм, проводили рандомізацію згідно з об'ємом пухлини та вагою тіла миші. На даній моделі оцінювали протипухлинний ефект сполуки 6 в комбінації з ритуксимабом. (2) Експериментальні результати
Як показано на фігурі ТА та в таблиці 1, сполуку 6 вводили в режимі 100 мг/кг, перорально, да х 14 днів. Наприкінці експерименту (15-й день) значення Т/С становило 38 95 (Р.-О0,01).
Ритуксимаб не показав пригнічення росту пухлини після введення в дозі 4 мг/кг внутрішньовенно, в режимі дм, зі значенням Т/С, що дорівнює 69 95 (Р»0,05). Проте сполука 6 в комбінації з ритуксимабом показала покращену протипухлинну активність зі значенням Т/С, що дорівнює 19 95 (Р«0,01). Синергічний аналіз (для опису синергічного аналізу слід звертатися до:
Сіаже В. Із5!цез іп ехрегітепіа! аезідп апа епароїпі апаїувів іп Те 5щшау ої ехрегітепіаї! суїоюхіс адепів іп мімо іп Бгєаві сапсег апа оїйег тодві!5 (|. В Вгєавзі Сапсег Везеєагсі 8 Тгєаїтенпі, 1997, 46 (2-3): 255-278) показав, що комбінація двох лікарських засобів призводить до синергічного протипухлинного ефекту, який в значній мірі переважав ефект окремих препаратів.
Зо
Таблиця 1
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ТоЇедо людини (ОСІ ВСІ)
ЕТМ на 15-й день після Т/С (965) на 15-й введення (середнє : Щі
Обробка день після Показник синергії значення х стандартна похибка) введення
НСТУ НИЄ я НИ НО ПОЛ стюляєв | яю 00110081
Риуєтеє | вел 01011089 ритуксимаб " Р.б,01, порівняно з групою, що одержувала розчинник; 2? Р.«0,01, порівняно з групою, що одержувала сполуку 6; Р.-0,05, порівняно з групою, що одержувала ритуксимаб.
Показник синергії » 1, синергічний ефект; показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії « 1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з ритуксимабом не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 18), але значно збільшувала протипухлинний ефект застосовуваного окремо лікарського засобу в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ТоЇедо (І ВСІ) людини зі значним синергічним ефектом (показник синергії становив 1,37, що більше ніж 1). Таким чином, комбінація сполуки б з ритуксимабом може характеризуватися клінічною перевагою для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою (І ВСІ). 2. Протипухлинний ефект в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ ВСІ з лінії клітин ОСІ-ГУ8 людини (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. В експерименті іп міго клітини
ОСІ-ЇМ8 також являли собою лінії клітин СЇВСІЇ людини, чутливі до обробки сполукою 6 зі значенням Со, що становить 0,006-0,002 мкМ. Таким чином, в даному експерименті застосовували клітини ОСІ-І 8 для створення мишачої моделі ксенотрансплантата пухлини людини (А. Евіеме-Агепувз єї аі. Те ВЕТ Ботодотаїп іппірйог СРІ2ОЗ омегсотез гевівіїапсе Ю
АВТ-199 (мепеїосіах) Бу домпгедшіайоп ої ВР -1/А1 іп іп мій ап іп мімо тодаеї5 ої
МУС-/ВСІ 2--доиріє пи утрпота. Опсодепе 37(14). дхапиагу 2018.) та, таким чином, оцінювали протипухлинний ефект сполуки 6 в комбінації з ритуксимабом. (2) Експериментальні результати
Як показано на фігурі 2А та в таблиці 2, ОСІ-ЇУ8 показували швидкий ріст ксенотрансплантата пухлини, та на 11-й день після введення контрольних тварин умертвляли, оскільки об'єм пухлини перевищував межу, допустиму для благополуччя тварин. Режими для сполуки 6 в дозах 25, 50 та 100 мг/кг, перорально, да х 15 днів, відповідно показали значення
Т/С, рівні 37 95 (Р-«е0,01), 33 до (Р«0,001) та 30 95 (Р«0,001) на 11-й день. Значення Т/С для ритуксимабу в дозі 4 мг/кг, внутрішньовенно, дм/ х 2 тижні, складало 7 95 (Р«0,001). Четверо з п'яти тварин досягали РК (частота ремісії становила 80 95). Значення Т/С для сполуки 6 в комбінації з ритуксимабом у дозах 50 мг/кг та 100 мг/кг складали З 95 (Р«0,001) та 2 95 (Р.0,001) відповідно. У групі, якій вводили сполуку б в дозі 50 мг/кг в комбінації з ритуксимабом, 5/6
Зо тварин досягли РК (частота ремісії 83 95), в той час як у групі, якій вводили сполуку 6 в дозі 100 мг/кг в комбінації з ритуксимабом, РЕК спостерігали у 6/6 тварин (частота ремісії становила 100 95). Крім того, на 22-й день після введення та в умовах припинення прийому лікарського засобу, порівняно з групою, яка одержувала тільки ритуксимаб, значення Т/Свту в комбінованій групі при 50 мг/кг (сполука 6) або 100 мг/кг (сполука 6) становили 23 95 (Р«0,05) та 15 95 (Р.0,05) відповідно, що вказує на значне посилення пригнічення росту пухлини в цих двох комбінованих групах.
Таблиця 2
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ-І 8 людини (ОІ ВСІ)
ЕТМ на 11-й ЕТМ на 22-й Стан день після | Т/с (96) на день після | Т/(орт, (96) на пухлини на Показник введення 11-й день введення 22-й День 11-й день | синергії на
Обробка (середнє і (середнє і після 11-й день після після . значення х значення ж введення після введення введення стандартна стандартна (частота введення похибка) похибка) ремісії Ура 0/6 СА, 0/6
Спол. 6, 25 їх 0/5 СА, 0/5
Спол. 6, 50 зе 0/5 СА, 0/5
Спол. 6, 100 зе 0/5 СА, 0/5
Ритуксимаб їх 0/5 СВ, 4/5
Спол. 6, 50 мг/кг ж 0,55:20,1679 З 4,61--1,931 23 0/6 СВ, 5/6 0,83
РА (83 9) ритуксимаб
Спол. 6, 100 мг/кг оовхоови | 2 3,1051,851 15 ОБСАВВІ145
РА (100 95) ритуксимаб пра0,01, 7 Р.0,001, порівняно з контрольною групою, що одержувала середовище-носій; тр.-0,05, порівняно з групою, що одержувала тільки сполуку 6; ТР.-0,05, порівняно з групою, що одержувала ритуксимаб; г ремісія, включаючи СЕ, РЕА та 50. Показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії « 1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з ритуксимабом не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 28) та значно збільшувала протипухлинний ефект порівняно зі застосовуваними окремо сполукою 6 або ритуксимабом в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ ВСІ з лінії клітин ОСІ-ЇМ8 людини. Таким чином, комбінація сполуки б з ритуксимабом може характеризуватися клінічною перевагою для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою (І ВСІ).
Приклад 4. Ефекти сполуки б в комбінації з ритуксимабом та бендамустином в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини 1. Протипухлинний ефект в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОІ ВСІ з лінії клітин ОСІ-ГУ8 людини (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. Бендамустин являв собою схвалений БА лікарський засіб для лікування В-клітинної неходжкінської лімфоми.
Протипухлинний ефект сполуки б з бендамустином (В: 25 мг/кг, внутрішньовенно) та ритуксимабом (К: 10 мг/кг, внутрішньовенно) в комбінації (ВК) послідовно оцінювали в тому ж самому експерименті. (2) Як показано на фігурі ЗА та в таблиці 3, на 11-й день після введення контрольних тварин умертвляли внаслідок надлишкового росту пухлини. Значення Т/С на 11-й день після введення сполуки 6 в дозі 100 мг/кг, перорально у режимі да становило 30 95 (Р«е0,001). Значення Т/С на 11-й день після введення ВК в групі з подвійною комбінацією лікарського засобу досягнуло 2 95 (Р«0,001; 1/6 СЕ та 5/6 РЕ; частота ремісії становила 100 95). Значення Т/С на 11-й день після введення сполуки б з ВЕ в групі з потрійною комбінацією лікарського засобу досягнуло 1 95 (Р«0,001; 3/6 СЕ та 3/6 РЕ; частота ремісії становила 100 95). Хоча не було значної різниці в протипухлинній активності та частоті ремісії між подвійною терапією (ВК) та потрійною терапією (сполука 6-ВК), більша кількість СК була зареєстрована для потрійної терапії, що включає сполуку 6. Переваги потрійної терапії в подальшому проявлялися після припинення введення.
На 22-й день після введення у всіх тварин в групі з потрійною терапією підтримувалась ремісія пухлини (3/6 СЕК, 3/6 РК, 100 95 ремісія), в той час як тільки у 33 95 тварин в групі з подвійною терапією зберігалася ремісія пухлини (1/6 СЕ, 1/6 РК). Результати показали, що сполука 6 може ефективно покращувати клінічний протипухлинний ефект бендамустину та ритуксимабу.
Таблиця З
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з ВЕ в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ-ЇУ8 людини (ОІ-ВСІ)
ЕТМ на 11-й ЕТМ на 22-й день після На 11-й Показник | день після На 22-й введення ттйдьне день після синергії на | введення ток о, на день після
Обробка (середнє після введення 11-й день | (середнє після введення значення х введення (частота після значення х введення (частота стандартна ремісії У52) | введення )/|стандартна ремісії сег) похибка похибка 0/6 СВ, 0/6 тент |свюиг | 0001101
Спол. 6, 100 ше 0/5 СВ, 0/5 маг рве зоб 1
Бендамустин, 25 мг/кг в - 1/6 СВ, 5/6 1/6 СВ, 1/6
Шин ня з ВЖУВ содтнню) 8 ВВЕ мг/кг
Спол. 6, 100 мг/кг ж а 3/6 СВ, 3/6 3/6 СВ, 3/6 бендамустин- | 140,07." ! РА(10095)| 079 | бивЖОов ! РА (100 92) ритуксимаб пре0,001, порівняно з контрольною групою, що одержувала середовище-носій; "Р«0,05, порівняно з групою, що одержувала тільки сполуку 6;
ТрРе0,05, порівняно з ВЕ. групою; 2 ремісія, включаючи СЕ, РЕ та 50. Показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії « 1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з ритуксимабом та бендамустином не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 28) та значно збільшувала протипухлинний ефект кожного окремого засобу в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОІ ВСІ з лінії клітин ОСІ-І 8 людини. Таким чином, комбінація сполуки б з ритуксимабом та бендамустином може характеризуватися клінічною перевагою для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою (ПІ ВСІ). 2. Протипухлинний ефект в мишачій моделі ксенотрансплантата з використанням мишей, які несуть ксенотрансплантати пухлини РІ. БОННО2 людини (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. В експериментах іп міго з клітинами СОННО2 являла собою лінію клітин фолікулярної лімфоми (РІ, належить до МН) людини, яка була відносно чутливою до обробки сполукою 6. Таким чином, в даному експерименті встановлена мишача модель ксенотрансплантата пухлини РІ., одержана з клітин ронна (Апагем У 5оцегз еї а!., АВТ-199, а роїепі апа зеїесіїме ВСІ -2 іппіріюг, аспіеме5 апіййтог асіміу м/піє врагіпоа ріаїеієї5. Маїште Медісіпе мо! 19, 202-208 (2013), для оцінки протипухлинного ефекту сполуки 6 в комбінації з ВК. (2) Експериментальні результати
Як показано на фігурі 4А та в таблиці 4, в разі обробки протягом 15 днів подвійна терапія із застосуванням ВК показала ефективну протипухлинну активність зі значенням Т/С, що дорівнює 1,4 95 (Р«0,01; 1/5 СЕК та 4/5 РЕ, частота ремісії становила 100 95). Сполука 6 показала значний протипухлинний ефект після введення 100 мг/кг, перорально, режим ад, зі значенням
Т/С 28 95 (Р«0,01). Потрійна терапія із застосуванням сполуки 6 плюс ВЕ призводить практично до повної регресії пухлини зі значенням Т/С 0,2 95 (Р«0,001; 2/5 СЕК та 3/5 РЕ; частота ремісії становила 100 95). Дані вказують на те, що сполука б в комбінації з ВК може забезпечити досягнення більшого СЕ, підтверджуючи ефективність потрійної терапії на моделі Р...
Таблиця 4
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з ВЕ в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ООННАЗ (ЕІ) людини (АРЗ-ЕЕ-75-2017-ВОННг)
ЕТМ на 15-й день після введення Т/С (96) на 15-й Частота рем Показник іБ-й
Обробка (середнє день після пухлини на 15-й синергії на 15-й значення х введення день після день після стандартна д введення Ура введення похибка)
Контроль, що являє собою о середовище- 11,02:21,49 0/5 СВ, 0/5 РА (0 95) носій мг/кг
Бендамустин, 25 мг/кг ях 15 СВ, 4/5 РА в ритуксимаб, олажо,ої 14 (100 95) 10 мг/кг (ВК) еі 2/5 СВ, 3/5 РА "Р « 0,01, порівняно з контрольною групою, що одержувала середовище-носій; Р « 0,05, порівняно з групою, що одержувала сполуку 6; 2 ремісія, включаючи СЕ, РЕ та 50.
Показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії «1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з ритуксимабом та бендамустином не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 28) та значно збільшувала протипухлинний ефект кожного окремого лікарського засобу в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ЮОННІ2 (РЕ) людини. Таким чином, комбінація сполуки б з ритуксимабом та бендамустином може характеризуватися клінічною перевагою для пацієнтів з фолікулярною лімфомою (ЕІ).
Приклад 5. Ефекти сполуки б в комбінації з СНОР (тобто циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином та преднізоном) в моделі ООНН2 (Р) (1) Експериментальний спосіб був описаний в прикладі 1. В моделі ПООННУІ (Апагем/ .) 5оцетв еї аї.,, АВТ-199, а роїепі апа зеїІесіїме ВСІ -2 іппірйог, аспієме5 апіййтог асіїмйу м піе з5рагіпа ріаїєї!вїв5. Маїшге Меадісіпе мої! 19, 202-208 (2013) був додатково оцінений протипухлинний ефект сполуки б в комбінації з СНОР (тобто циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином та преднізоном). СНОР включає: циклофосфамід, 20 мг/кг, внутрішньочеревинна ін'єкція, вводять на 1-й та 9-й дні; доксорубіцин, 2 мг/кг, внутрішньовенна ін'єкція, вводять на 1-й день; вінкристин, 0,1 мг/кг, внутрішньовенна ін'єкція, вводять на 1-й та 9-й дні; преднізон, 0,5 мг/кг, вводять перорально на 1-й день. Серед них циклофосфамід (номер партії: 09121921) купували у Лапази
Непагиі Медісіпе Со., 14. Циклофосфамід вводили внутрішньочеревинно. Введена доза становила 10 мл/кг (0,2 мл/миша). Засіб розчиняли в фізіологічному розчині. Доксорубіцин (номер партії: 20061106) купували у Зпапойаї Кіспет Іпс. Доксорубіцин вводили за допомогою внутрішньовенної ін'єкції в дозі 10 мл/кг (0,2 мл/миша). Засіб розчиняли в фізіологічному розчині. Вінкристин (номер партії: 0708м1) купували у З5пеп2пеп Маїп ГисК Рпагтасецшцісаї5 Іпс.
Вінкристин вводили за допомогою внутрішньовенної ін'єкції в дозі 10 мл/кг (0,2 мл/миша). Засіб розчиняли в фізіологічному розчині. Преднізон (номер партії: МО412А) купували у Оаїйап Мейип
Віоїесппоїоду Со., ЦЯ. Преднізон вводили за допомогою шлункового зонда в дозі 10 мл/кг (0,2 мл/миша). Засіб розчиняли в 1095 РЕС: 400/5 95 ЕІ! /85 95 РВ5. Дозовані склади одержували прямо перед використанням. Одержання та застосування дозованих складів завжди проводили в стерильних умовах.
(2) Експериментальні результати
Як показано на фігурі 5А та в таблиці 5, після 15 днів обробки для групи, що одержувала тільки сполуку б в дозі 100 мг/кг та для групи обробки за допомогою СНОР значення Т/С становили 28 95 (Р«0,01) та 50 95 (Р«е0,05) відповідно, без ремісії РК або СК. Сполука 6 в комбінації з СНОР характеризувалася в значній мірі посиленим ефектом пригнічення росту зі значенням Т/С 9 95 (Р «0,001; 0/5 СК та 4/5 РЕ; коефіцієнт ремісії 80 95).
Таблиця 5
Протипухлинні ефекти сполуки 6 окремо або в комбінації з СНОР в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ООННАІ (ЕЕ) людини
ЕТ на 15-й день Т/С (96) на 15- Частота ремісії Показник синергії після введення - й пухлини на 15-й -
Обробка й день після . на 15-й день (середнє значення х день після І введення після введення стандартна похибка) введення 92
Контроль з о
Спол. 6, 100 мг/кг 3,0620,7972 0/5 СВ, 0/5 РА(093Ї 00-00
СНОР 5,5151,507 0/5 СВ,0/5РА(ОЗЇ 1-11
Спол. бСНОР 0,950, дих 9 0/5 СВ, 4/5 РА (80 95 "Р«0,05, Ре0,01, "Р.0,001, порівняно з контрольною групою, що одержувала середовище- носій; г ремісія, включаючи СВ, РЕ та 50. Показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії « 1, антагоністичний ефект. (3) Висновок
Сполука 6 в комбінації з СНОР не характеризувалася значними побічними ефектами (фігура 58), що значно збільшувало протипухлинний ефект кожного окремого засобу в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини СОННА (ЕІ) людини та мало значний синергічний ефект (показник синергії становив 1,61» 1). Такі результати вказують на те, що комбінація сполуки 6 та СНОР може принести клінічну користь пацієнтам з фолікулярною лімфомою (Р).
Claims (8)
1. Комбінований продукт, який містить інгібітор ВсІ-2 та тАб до СО20, де інгібітор ВсІ-2 являє собою сполуку формули І1-А або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват: ше Я хх во й рр ту Гу - ! син о М я, м ша ся СЕ ЩІ де: М являє собою -СНе- або -О-; В? вибраний із групи, яка складається з -МО», -«5О02СНз та -502СЕз; Ва вибраний із групи, яка складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; де тАБб до СО20 вибрано з групи, яка складається з ритуксимабу, ІЕ5, ібритумомабу тіуксетану, тозитумомабу, окрелізумабу, велтузумабу, офатумумабу, обінутузумабу, АМЕ1ЗЗМ, Рго13192 та сСАТО1, ТА!АО-015.
2. Комбінований продукт за п. 1, де інгібітор Всі-- являє собою наступну сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват: чо 7 н ки М о Е Ода то Мн що Оу 02 Б на вшв; - М - ді і Н
М. щ ще М о с си
3. Комбінований продукт за п. 1, де тАб до СО20 являє собою ритуксимаб.
4. Комбінований продукт за будь-яким з пп. 1-3, де інгібітор Всі-- та тАБ до СО20 вводять одночасно, послідовно або почергово.
5. Комбінований продукт за будь-яким з пп. 1-3, який додатково містить фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.
6. Застосування інгібітора Всі-2 та тАб до СО20 за будь-яким із пп. 1-5 для виготовлення лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, вибраного з групи, що складається з раку, ревматоїдного артриту (КА), гранулематозу з поліангіїтом (ОРА) та мікроскопічного поліангіїту.
7. Застосування за п. 6, де рак вибраний із групи, яка складається з раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, раку товстої кишки (у тому числі колоректального раку), раку стравоходу, раку голови та шиї, раку печінки, раку легені (дрібноклітинного та недрібноклітинного), меланоми, мієломи, нейробластоми, раку яєчників, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, раку нирки, саркоми (у тому числі остеосаркоми), раку шкіри (у тому числі плоскоклітинного раку), раку шлунка, раку яєчка, раку щитоподібної залози, раку матки, мезотеліоми, холангіокарциноми, лейоміосаркоми, ліпосаркоми, меланоми, носоглоткової карциноми, нейроендокринної карциноми, раку яєчників, ниркового раку, раку слинних залоз або метастазів, спричинених веретеноклітинним раком, неходжкінської лімфоми Зо (МН), лімфоми Ходжкіна, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), гострого лімфобластного лейкозу (АГ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (БІ ВСІ), фолікулярної лімфоми (Є), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ 3/дрібноклітинної лімфоцитарної лімфоми (5), лімфоми з клітин маргінальної зони (МА), хронічного мієлогенного лейкозу (СМ), лімфоми з клітин мантійної зони (МС), макроглобулінемії Вальденстрема (М/М).
8. Застосування за п. 6 або 7, де інгібітор Всі-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять в кількості, яка становить приблизно 0,0025-1500 мг/добу, та тАб до СО20 вводять в кількості, яка становить приблизно 0,0025-800 мг/добу.
А. З2004 че Контроль із середовашеменосієм, пероратьно, ді х й тижні, пе зн С ПОНУКа В, 100 мг перорально, о х о тні, Те се ЖЩО0Я У. Ритуксимай, Я мок, внутрішньовенно ух х З лижні ян Ж Свнояжка СНО мет, перерально, зі х Її ТИЖНІ ретуксиМмає і анУкг, Шк 55 0004 0 ВНутрінньовенно ях ях ТИЖНІ це ; 5 1600 Б : ! що 200 ни а, ! ШО джвнннн 7 вх кни й М т З несе Е: -58 ОО я Хе ї м се і Б Нік йКссся донині КЕ й 100 Як й « смт - кдовкеінетонннянняЙ й т я зай й сек ди - мк час Й 1 й 7 1 13 їв Дні обробки ід 7 Контроль із серсдовищем-носієм, перорально, ді х 2 тижня
В. ге СЛЮЛУКа Є, НЮ мглюг, переральни; до х 2 тнні. пе о мае РитуксиМаб, Я мрякг, внугріааньовенно, Де х 2 УНН, Вея хх 1 ! Сполука 64100 хизке; пероржтьно, дб х З тижні я як оно й що : пе ; є
2 . ретуксимаб (4 миукг, внутривньовенно, ях 2 тижні); пе Во шов не ї
Б . шен ка ; ОВО доля мінет ттренеміммя 5 Пн код НІ й ! КО Повені, 5-85 5 з ше : - 5 їх й з я 7 | й пов «10 І 454 т т : 1 4 7 Кто 13 16 Дн оїжниеки
Фіг. 1
А за КІТ ІЗ сект лелек твоєю, пороукально, до ТВ днів; те ж ювука в со ме кг, персона, Я х 15 ДНІВ, В-3 не подуке в, ЗО мелкс; перорально дО 15 днів, п зе педуюа б, ТОЙ милкк, перекрально, ЧИ 5 15 днів. пеня тери тукснмао, Я міх, внутріш ьсво вію, п х 2 тижні пе зго з пюМІККЯХ, З ВЕЕоКК. 0) х бе дев, З ритенковиаєья мах, ви прннввовевко. дл Ой рюють де апетука є. ВОК міс, НЕ х ЗК ев, є ритекоРай, і мкг. вигутучивньсветнния, дм я ати. веб шо ЖВООЯ і - ! 2 і - ж: НЕ ї ї том ї у що і КЕ - г ї хЯ ї Брно вве Е й й за Ж : їй Кі Ге ж зво МЕ Кі що й | і в ря є Е ; ще Ж ї ї - Ж ад» ой у ; Е каакне А В 4 оду ША ли і ЖИ З Ї й до ра і в і Й кї КК Й і Со й, сх й ще ДИ х я Еш Шк я фон А: дн з Як і фени рентянтя ї г: 15 зї 3 Днгобробки
В. мае Кок уюєть Ге сере зов ем- кв; міерютуаєньн і х З КН, лев «ке Срок, 5 язик, пеурерхвьно, і З дн, я се пОЛЕКа б, ЗО ягонг, пероральної ЯЯ є 15 днів кн НОляка є 0 мгкг, пероралаіе: іх ТЯ дея, Я Зб сеєКижуюсимає, мікс, Важ ерізиьсювення ре я 2ОБИЖН дея я ансполУка є, ЗО зікг, й 2О днів, З итуксимий, Я міг'кт; вн прово, дя х З терені, пеб ще ЩА аесСпотук: В МЕНІ веглкгу ДВ ЗУ ов. З ДМЕ Ні, КА ЗР ЛІКТЕМ ТЕ ЕЕЕНСя ЕК СЕКОЖНЕ, Зв» в і І ш й : : Кк й - ШЕ и ж ШЕ кін сі з кт Ж й ж ом й: ра ї х Ж Сас Я Я 5 А й З ї є - 58 ро дис м ПИ і п Б Йде а !
5. сві Ми: нин і і ко дайте од кнокуе ле хеуєкчечахевх хкрхенехєнектечичемет тех фхе чеки ЇЇ КУ 1 В 5 2 28
«5. С бе Дні оборки
Фіг. 2
«ака нтркк із серед оцеме нею переуретьнє; с я БІ дев; пев
А. ченсполука 6; 100 мг/кг, перорально, й є ГЕ днів. ве ней 5 зат кун прізеєввовнко екз уж че ЖЕ, МУ матку вуст увасьвнсх «пев рога, ве Спелука в СЕОВ мкг, пероретьно, с 35 дівка мех сере троян, сли Н Ва є КСО мкг, ВЕлеИре нев, ом рази лей до БЮ і Ж Ж дО і у да МІ ІЗ З я : з В Ї і Е : у Шй й й Го Ж С ий х, с! КХ Са й с ГЗІ . ; і ;
Ж Я. Ко в Ану Е з «Ж я МО кн ясла квт села ЗАЙ ні З В "В. 2 23 ЗЕ Диеобробки: н ман Кр'яремвь ях вередеви ве ою перелаз, со 1 духу те сере СТВН КН бу 100 меуку; перернльнасуйх я дн, ея збчй Ве може, виутринквяненно, олинорая є. Ні мекг ГУТІ ИхньОВенНкх - джин раз. пе ко КЕКВ КК мкг передальное, зас Хе дев я ВУ МКК, ще ще вітрин дев ра ВТО же, ви КЕк пев ек, в рак Те наше Ж ! щій 15 Ї х я щи й з 104 й / 4 Ще - В й и в не НЕ щи щ Е у ей ш! й гу й і З и ин я | и ' 8 15 Е 58 36 Дніобревки
Фіг. З
А «ве Контреь їз сереповинем-носієм. перорально, з х ТЯ дея, ее веб спожека В, НЮ мгокг, пероральна. да ж 15 днів, п-5 фФендамуєтнн, 25 муку, внутрнеаньсвенно, пднеюратна деза є ритуюнх, зво ко мкг, Верн ЕКвеко, секс рать лекри, Кей Кава я Е . РИ сот КХ : У Ще рр Тука В СІК матку, ДЕ х 15 пнів) є бендамуечтнв 25 мук, внутВійеньсвенно, - однократна доза), ритукснмао 10 вокг, весно, слескратна дози); щ - Зак - Ві " що ' реа що ВІК - В Р, ШОК - В Е б; лю І Н нен Є ш зни деки В, сії тососсн Тен М ші й 8 ві Хе ОВ олово за ї 4 7 3а НІ Я ГЕ к Мукчкайкчеву Дні вороки в ян сереловивносій, пе яв поалукюа б. НЕЮ міткт, перорально, до х 15 дів. п-я 2-й Бендамустин, 25 мкг, виутрипньовенно, однократна доза У ритуксимай, НО мгокг, знукрішньовенно, однократна дю, п-я се «асполука 600 може, де х 15 дев Є бендамуєтин (ме кт. внутрниньовенно, ше В сднокрачна дозаї т ритуксняй Є хнокг, вну ткуасковению, слднократна дочя і пе -з нн -Ю ання ШИХ Тоня ОН ! ца Її й із ж Е я звефт не кенентевтжютттетя р: МЕ я : и 85 Ок ще з ней Е - с й Ши з Я з а сенкан неси Й Шішшне й Гете ооо ї Я ча - скл Ж 4 ї 10 ТЕ НІ, Дн обробки
Фіг. 4
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810867252 | 2018-07-31 | ||
PCT/CN2019/097028 WO2020024826A1 (en) | 2018-07-31 | 2019-07-22 | Synergistic antitumor effect of bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or bcl-2 inhibitor combined with chop |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA125241C2 true UA125241C2 (uk) | 2022-02-02 |
Family
ID=69231401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA202005954A UA125241C2 (uk) | 2018-07-31 | 2019-07-22 | СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11554127B2 (uk) |
EP (1) | EP3672591B1 (uk) |
JP (1) | JP2021516262A (uk) |
KR (1) | KR20200139139A (uk) |
CN (1) | CN110772640B (uk) |
AU (1) | AU2019315466B2 (uk) |
BR (1) | BR112020019134A2 (uk) |
CA (1) | CA3092753C (uk) |
EA (1) | EA202091963A1 (uk) |
GE (1) | GEP20237460B (uk) |
IL (1) | IL277309A (uk) |
MX (1) | MX2020009759A (uk) |
TW (1) | TWI726362B (uk) |
UA (1) | UA125241C2 (uk) |
WO (1) | WO2020024826A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020024820A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination product of bcl-2 inhibitor and mdm2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases |
CN114522167A (zh) | 2018-07-31 | 2022-05-24 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途 |
US11554127B2 (en) | 2018-07-31 | 2023-01-17 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP |
WO2020024834A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases |
CN112898295A (zh) * | 2019-12-03 | 2021-06-04 | 苏州亚盛药业有限公司 | 作为bcl-2抑制剂的n-(苯基磺酰基)苯甲酰胺及相关化合物 |
EP4069233A4 (en) * | 2019-12-04 | 2024-03-13 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMBINATION AND USE THEREOF |
EP4228645A1 (en) * | 2020-10-16 | 2023-08-23 | Recurium IP Holdings, LLC | Combinations of bcl-2 inhibitors with chemotherapeutic agents |
CN114681458B (zh) * | 2020-12-28 | 2023-07-18 | 苏州亚盛药业有限公司 | 治疗多发性硬化症的方法 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
CN101534904B (zh) | 2006-09-05 | 2013-11-06 | Abbvie公司 | 治疗血小板过量的bcl抑制剂 |
US20080199873A1 (en) | 2006-12-04 | 2008-08-21 | Anderson Mark G | Companion diagnostic assays for cancer therapy |
US20090098118A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
MX2010006991A (es) | 2007-12-27 | 2010-09-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamientos de cancer terapeuticos. |
UA108193C2 (uk) | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
CN106008322B (zh) | 2008-12-05 | 2018-09-04 | Abbvie 公司 | 作为用于治疗癌症和免疫疾病的bcl-2-选择性诱发细胞凋亡药剂的磺酰胺衍生物 |
CN102388151A (zh) | 2009-02-11 | 2012-03-21 | 雅培制药有限公司 | 用于鉴定、分类和监控具有bcl-2家族抑制剂抗性肿瘤和癌症的受试者的方法和组合物 |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
SG175253A1 (en) * | 2009-05-26 | 2011-11-28 | Abbott Lab | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TWI520960B (zh) | 2010-05-26 | 2016-02-11 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 |
KR102095698B1 (ko) | 2010-10-29 | 2020-04-01 | 애브비 인코포레이티드 | 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체 |
ES2603129T3 (es) | 2010-11-23 | 2017-02-23 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2 |
DK2643322T3 (en) | 2010-11-23 | 2017-12-11 | Abbvie Inc | SALTS AND CRYSTAL FORMS OF AN APOPTOSIS-INducing Agent |
ES2693107T3 (es) | 2011-01-25 | 2018-12-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cáncer |
US9539251B2 (en) * | 2012-09-07 | 2017-01-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy of a type II anti-CD20 antibody with a selective Bcl-2 inhibitor |
AU2014207716B2 (en) | 2013-01-16 | 2017-07-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Bcl-2Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same |
EP3476392A1 (en) | 2014-02-28 | 2019-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for treating cancer |
SG10201913742TA (en) | 2014-04-17 | 2020-03-30 | Univ Michigan Regents | Mdm2 inhibitors and therapeutic methods using the same |
DK3179991T3 (da) | 2014-08-11 | 2021-12-06 | Acerta Pharma Bv | Terapeutiske kombinationer af en btk-inhibitor og en bcl-2-inhibitor |
SI3302549T1 (sl) * | 2015-05-26 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Kombinirano zdravljenje protitelesa proti CD20 z zaviralcema Bcl-2 in MDM2 |
CN105061315B (zh) | 2015-08-06 | 2017-10-24 | 大连理工大学 | 一类1,5‑二苯基吡唑‑3‑羧酸类化合物及其应用 |
EP3340989B1 (en) | 2015-08-28 | 2023-08-16 | Novartis AG | Mdm2 inhibitors and combinations thereof |
SI3494115T1 (sl) * | 2016-08-05 | 2021-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan Office Of Technology Transfer | Derivati N-(fenilsulfonil)benzamida kot BCL-2 inhibitorji |
WO2020024820A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination product of bcl-2 inhibitor and mdm2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases |
US11554127B2 (en) | 2018-07-31 | 2023-01-17 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP |
CN114522167A (zh) * | 2018-07-31 | 2022-05-24 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途 |
WO2020024834A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases |
CN111214471B (zh) | 2018-11-23 | 2021-04-02 | 苏州亚盛药业有限公司 | 药物组合物及其用途 |
TWI770503B (zh) * | 2019-05-13 | 2022-07-11 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | 用於預測bcl-2/bcl-xl抑制劑對癌症的功效的方法和組合物 |
WO2021000899A1 (en) * | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | A PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING mTOR INHIBITOR AND USE THEREOF |
CN112294966B (zh) * | 2019-07-31 | 2021-12-17 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与化疗药的组合产品及其在预防和/或治疗疾病中的用途 |
CN112898295A (zh) * | 2019-12-03 | 2021-06-04 | 苏州亚盛药业有限公司 | 作为bcl-2抑制剂的n-(苯基磺酰基)苯甲酰胺及相关化合物 |
-
2019
- 2019-07-22 US US16/648,593 patent/US11554127B2/en active Active
- 2019-07-22 AU AU2019315466A patent/AU2019315466B2/en active Active
- 2019-07-22 BR BR112020019134-5A patent/BR112020019134A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2019-07-22 CA CA3092753A patent/CA3092753C/en active Active
- 2019-07-22 UA UAA202005954A patent/UA125241C2/uk unknown
- 2019-07-22 WO PCT/CN2019/097028 patent/WO2020024826A1/en unknown
- 2019-07-22 MX MX2020009759A patent/MX2020009759A/es unknown
- 2019-07-22 KR KR1020207026501A patent/KR20200139139A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-07-22 TW TW108125812A patent/TWI726362B/zh active
- 2019-07-22 EP EP19845466.2A patent/EP3672591B1/en active Active
- 2019-07-22 GE GEAP201915446A patent/GEP20237460B/en unknown
- 2019-07-22 EA EA202091963A patent/EA202091963A1/ru unknown
- 2019-07-22 CN CN201910659992.1A patent/CN110772640B/zh active Active
- 2019-07-22 JP JP2020570625A patent/JP2021516262A/ja active Pending
-
2020
- 2020-09-13 IL IL277309A patent/IL277309A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110772640B (zh) | 2023-02-03 |
EP3672591A4 (en) | 2021-01-13 |
TWI726362B (zh) | 2021-05-01 |
IL277309A (en) | 2020-10-29 |
AU2019315466A1 (en) | 2020-09-24 |
CA3092753C (en) | 2023-10-17 |
CA3092753A1 (en) | 2020-02-06 |
EA202091963A1 (ru) | 2021-05-13 |
EP3672591A1 (en) | 2020-07-01 |
TW202019409A (zh) | 2020-06-01 |
BR112020019134A2 (pt) | 2021-02-09 |
KR20200139139A (ko) | 2020-12-11 |
US11554127B2 (en) | 2023-01-17 |
AU2019315466B2 (en) | 2022-05-19 |
MX2020009759A (es) | 2020-10-08 |
WO2020024826A1 (en) | 2020-02-06 |
CN110772640A (zh) | 2020-02-11 |
JP2021516262A (ja) | 2021-07-01 |
US20210361678A1 (en) | 2021-11-25 |
EP3672591B1 (en) | 2024-02-14 |
GEP20237460B (en) | 2023-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA125241C2 (uk) | СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP | |
EP3672639B1 (en) | Combination product of a bcl-2 inhibitor and ibrutinib for use in the prevention and/or treatment of cancer | |
AU2019314624B2 (en) | Combination product of Bcl-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases | |
EP3672595B1 (en) | Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases | |
AU2004241873C1 (en) | Pharmaceutical composition containing histone deacetylase inhibitor | |
EP3042669B1 (en) | Antitumor agent and antitumor effect enhancer | |
CN118161618A (zh) | 包含Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂的组合产品及其用途 | |
US20230010772A1 (en) | Treatment for acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome |