ES2693107T3 - Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents
Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cáncer Download PDFInfo
- Publication number
- ES2693107T3 ES2693107T3 ES12739376.7T ES12739376T ES2693107T3 ES 2693107 T3 ES2693107 T3 ES 2693107T3 ES 12739376 T ES12739376 T ES 12739376T ES 2693107 T3 ES2693107 T3 ES 2693107T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- so2r
- conr
- bcl
- alkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 title claims description 62
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 title claims description 61
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 title claims description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 35
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 13
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- -1 Bid Proteins 0.000 description 14
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 9
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 9
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 9
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 4
- 102000055104 bcl-X Human genes 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 4
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 2
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical class CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124130 Bcl inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical class CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical class OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical class OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical class OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene una fórmula estructural:**Fórmula** en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en**Fórmula** en la que R1 y R2, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R", COR', CO2R', OCOR', CONR'R", CONR'SO2R", NR'COR", NR'CONR''R'", NR'C>=SNR"R'", NR'SO2R", SO2R' y SO2NR'R"; R3 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', NR'R", CO2R', COR', CONR'R", CONR'SO2R", alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R"; R', R" y R'", independientemente, son H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen C1-3-heterocicloaicilo o heterocicloalquilo; R' y R", o R" y R'", pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros; B, C, D y E individualmente son fenilo opcionalmente sustituido, en los que el fenilo contiene de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R", CO2R', COR', OCOR', CONR'R", CONR'SO2R", NR'COR", NR'SO2R", alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R", en los que cada R' y R", independientemente, es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen C1-3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo; y X e Y se seleccionan entre el grupo que consiste en -C≡C-, -CH2-CH2-, **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cancer Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL y a su uso en el tratamiento de afecciones y enfermedades en las que la inhibicion de Bcl-2/Bcl-xL proporciona un beneficio.
Antecedentes de la invencion
La resistencia a la apoptosis es una caractenstica distintiva del cancer humano (1-3). Las celulas cancerosas deben superar un continuo bombardeo por estres celular, tal como el dano al ADN, la activacion de oncogenes, la progresion aberrante del ciclo celular y los microambientes duros, que provocanan que las celulas normales se sometieran a la apoptosis. Uno de los principales medios por los cuales las celulas cancerosas eluden la apoptosis es mediante la regulacion positiva de protemas antiapoptoticas de la familia Bcl-2. El direccionamiento a reguladores clave de la apoptosis para superar la resistencia a la apoptosis y promover la apoptosis de las celulas tumorales es una nueva estrategia terapeutica contra el cancer (4, 5).
Las protemas Bcl-2 actuan como reguladores cnticos de la apoptosis tanto en el cancer como en las celulas normales (6-10). Las protemas Bcl-2 sirven como control en la apoptosis permitiendo que las celulas sanas y utiles sobrevivan. Esta familia de protemas incluye protemas antiapoptoticas, tales como Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1, y moleculas proapoptoticas, incluyendo Bid, Bim, Bad, Bak y Bax (6-10). Aunque las celulas normales tienen bajos niveles de expresion de las protemas Bcl-2 y Bcl-xL antiapoptoticas, se encuentra que estas protemas se sobreexpresan mucho en muchos tipos diferentes de tumores humanos.6'10
Esta sobreexpresion se ha relacionado con un mal pronostico en varios tipos de cancer y con la resistencia clmica a agentes los quimioterapicos y la radiacion (6-10). De acuerdo con las observaciones clmicas, los estudios de laboratorio han establecido que la sobreexpresion de Bcl-2 o Bcl-xL provoca que las celulas cancerosas se vuelvan mas resistentes a los agentes quimioterapicos in vitro e in vivo (6-10). La inhibicion de la apoptosis por Bcl-2 contribuye al cancer mediante la inhibicion de la muerte celular. Por tanto, el direccionamiento a Bcl-2 y/o Bcl-xL se ha perseguido como una estrategia terapeutica contra el cancer (11-34). La inhibicion de la actividad de Bcl-2 en las celulas cancerosas puede reducir la resistencia a la quimioterapia y aumentar la destruccion de las celulas cancerosas.
Las protemas Bcl-2 y Bcl-xL inhiben la apoptosis mediante la heterodimerizacion con protemas proapoptoticas de la familia Bcl-2, tales como Bak, Bax, Bim, Bid, Puma y Bad (6-10). Estructuras tridimensionales determinadas experimentalmente de Bcl-xL y Bcl-2 han demostrado que estas protemas poseen una hendidura bien definida, que interactua con el dominio BH3 (Homologfa a Bcl-2 3) de las protemas proapoptoticas Bcl-2 (38 -42). Se ha propuesto que las moleculas pequenas no peptfdicas disenadas para bloquear la heterodimerizacion de las protemas Bcl-2/Bcl- xL con sus companeros de union promuerte pueden ser eficaces como antagonistas de Bcl-2/Bcl-xL y que dichos inhibidores de molecula pequena pueden tener un gran potencial terapeutico para el tratamiento de los canceres humanos en los que Bcl-2 y/o Bcl-xL se expresan mucho (18-37).
Aunque se han descrito inhibidores de molecula pequena no peptfdicos de Bcl-2/Bcl-xL, la mayona de los inhibidores tienen afinidades debiles o modestas para estas protemas y carecen de un modo de accion bien definido para su actividad celular (18-37). Las excepciones son ABT-737, ABT-263 y sus analogos (26-34). ABT-737 y ABT- 263 se unen a Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w con afinidades muy altas (Ki < 1 nM) y tienen una alta especificidad sobre Mcl-1 y A1, otras dos protemas Bcl-2 antiapoptoticas (26, 32, 34). ABT-263 ha avanzado en ensayos clmicos de Fase I/II y muestra una actividad antitumoral prometedora en clmica (45).
A pesar del descubrimiento de ABT-737 y ABT-263, el diseno de inhibidores potentes no peptfdicos de Bcl-2/Bcl-xL sigue siendo un desafm importante en el descubrimiento moderno de farmacos. En consecuencia, todavfa existe una necesidad en la tecnica de que los inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL tengan propiedades ffsicas y farmacologicas que permitan el uso de los inhibidores en aplicaciones terapeuticas. La presente invencion proporciona compuestos disenados para unirse a Bcl-2/Bcl-xL e inhibir la actividad de Bcl-2/Bcl-xL.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL, a composiciones que comprenden los inhibidores y a su uso en el tratamiento de afecciones y enfermedades en las que la inhibicion de la actividad de Bcl-2/Bcl-xL proporciona un beneficio Los presentes compuestos son potentes inhibidores de la activacion de Bcl-2/Bcl-xL e inducen la apoptosis de celulas cancerosas que expresan Bcl-2 y/o Bcl-xL.
Mas en particular, la presente invencion se refiere a los compuestos de la reivindicacion 1.
En diversas realizaciones, los anillos B, C, D y E contienen de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', COR', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, nR'COR”, NR'SO2R”, alquilen Ci-3-cH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R”, en los que cada R' y R”, independientemente, es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen Ci- 3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
La presente invencion se describe en relacion con realizaciones preferidas. Sin embargo, debe apreciarse que la invencion no se limita a las realizaciones desveladas.
La expresion “Bcl-2/Bcl-xL” como se usa en el presente documento significa Bcl-2, Bcl-xL o Bcl-2 y Bcl-xL, es decir, Bcl-2 y/o Bcl-xL.
La expresion “una enfermedad o afeccion en la que la inhibicion de Bcl-2 y/o Bcl-xL proporciona un beneficio” se refiere a una afeccion en la que Bcl-2 y/o Bcl-xL, y/o una accion de Bcl-2 y/o Bcl-xL, es importante o necesaria, por ejemplo, para el inicio, el progreso, la expresion de esa enfermedad o afeccion, o una enfermedad o una afeccion que se sabe que se trata con un inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL (tal como ABT-737 o ABT-263). Un ejemplo de una afeccion de este tipo incluye, pero no se limita a, un cancer. Un experto en la materia puede determinar facilmente si un compuesto trata una enfermedad o afeccion mediada por Bcl-2/Bcl-xL para cualquier tipo celular particular, por ejemplo, mediante ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad de compuestos particulares.
El termino “segundo agente terapeutico” se refiere a un agente terapeutico diferente de un inhibidor de Bcl-2 y/o Bcl- xL de formula estructural (I) y que se sabe que trata la enfermedad o afeccion de interes. Por ejemplo, cuando un cancer es la enfermedad o afeccion de interes, el segundo agente terapeutico puede ser un farmaco quimioterapico conocido, como el taxol o la radiacion, por ejemplo.
El termino “enfermedad” o “afeccion” denota alteraciones y/o anomalfas que, cono norma general, se consideran afecciones o funciones patologicas, y que pueden manifestarse en forma de signos, smtomas y/o disfunciones particulares. Como se demuestra a continuacion, un compuesto de formula estructural (I) es un potente inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL y puede usarse en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la inhibicion de Bcl-2/Bcl-xL proporciona un beneficio.
Como se usan en el presente documento, los terminos “trata”, “tratar”, “tratamiento” y similares se refieren a eliminar, reducir o mejorar una enfermedad o afeccion, y/o smtomas asociados a la misma. Aunque no esta excluido, el tratamiento de una enfermedad o afeccion no requiere que la enfermedad, la afeccion o los smtomas asociados a la misma se eliminen por completo. Como se usan en el presente documento, los terminos “trata”, “tratar”, “tratamiento” y similares pueden incluir “tratamiento profilactico”, que se refiere a reducir la probabilidad de volver a desarrollar una enfermedad o afeccion, o de una reaparicion de una enfermedad o afeccion controlada anteriormente, en un sujeto que no tiene, pero esta en riesgo o es susceptible de volver a desarrollar una enfermedad o afeccion, o una reaparicion de la enfermedad o afeccion. El termino “tratar” y los sinonimos contemplan la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion a un individuo que necesita dicho tratamiento.
Dentro del sentido de la invencion, “tratamiento” tambien incluye la profilaxis de recafda o la profilaxis de fase, asf como el tratamiento de signos, smtomas y/o disfunciones agudos o cronicos. El tratamiento puede orientarse sintomaticamente, por ejemplo, para suprimir los smtomas. Puede efectuarse durante un penodo corto, orientarse a medio plazo o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, en el contexto de una terapia de mantenimiento.
El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” o “dosis eficaz”, como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad del principio o principios activos que es suficiente, cuando se administra mediante un metodo de la invencion, para entregar eficazmente el principio o principios activos para el tratamiento de una afeccion o enfermedad de interes para un individuo que lo necesite. En el caso de un cancer u otro trastorno de proliferacion, la cantidad terapeuticamente eficaz del agente puede reducir (es decir, retardar en cierta medida y preferentemente detener) la proliferacion celular no deseada; reducir el numero de celulas cancerosas; reducir el tamano del tumor; inhibir (es decir, retardar en cierta medida y preferentemente detener) la infiltracion de celulas cancerosas en organos perifericos; inhibir (es decir, retardar en cierta medida y preferentemente detener) la metastasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral; reducir la senalizacion de Bcl-2/Bcl-xL en las celulas diana; y/o aliviar, en cierta medida, uno o mas de los smtomas asociados al cancer. En la medida en que el compuesto o la composicion administrados impida el crecimiento y/o destruya las celulas cancerosas existentes, pueden ser citostaticos y/o citotoxicos.
El termino “contenedor” significa cualquier receptaculo y recinto adecuado para almacenar, enviar, dispensar y/o manipular un producto farmaceutico.
El termino “prospecto” significa la informacion que acompana un producto farmaceutico que proporciona una descripcion de como administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia necesarios para permitir
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
que el medico, el farmaceutico y el paciente tomen una decision informada con respecto al uso del producto. El prospecto generalmente se considera la “etiqueta” para un producto farmaceutico.
“Administracion coincidente”, “administrado en combinacion”, “administracion simultanea” y frases similares significan que dos o mas agentes se administran simultaneamente al sujeto que se trata. Por “simultaneamente” se entiende que cada agente se administra ya sea simultaneamente o secuencialmente en cualquier orden en diferentes puntos en el tiempo. Sin embargo, si no se administran simultaneamente, significa que se administran a un individuo en una secuencia y lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapeutico deseado y pueden actuar conjuntamente. Por ejemplo, un inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL de formula estructural (I) puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes puntos en el tiempo como un segundo agente terapeutico. Un presente inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL y el segundo agente terapeutico pueden administrarse por separado, en cualquier forma apropiada y por cualquier via adecuada. Cuando un presente inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL y el segundo agente terapeutico no se administran simultaneamente, se entiende que pueden administrarse en cualquier orden a un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, un presente inhibidor de Bcl- 2/Bcl-xL puede administrarse antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente o posteriormente (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas despues) de la administracion de una segunda modalidad de tratamiento con agente terapeutico (por ejemplo, radioterapia), a un individuo que lo necesite. En diversas realizaciones, un inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL de formula estructural (I) y el segundo agente terapeutico se administran con 1 minuto de diferencia, con 10 minutos de diferencia, con 30 minutos de diferencia, con menos de 1 hora de diferencia, con 1 hora de diferencia, con 1 hora a 2 horas de diferencia, con 2 horas a 3 horas de diferencia, con 3 horas a 4 horas de diferencia, con 4 horas a 5 horas de diferencia, con 5 horas a 6 horas de diferencia, con 6 horas a 7 horas de diferencia, con 7 horas a 8 horas de diferencia, con 8 horas a 9 horas de diferencia, con 9 horas a 10 horas de diferencia, con 10 horas a 11 horas de diferencia, con 11 horas a 12 horas de diferencia, con no mas de 24 horas de diferencia o con no mas de 48 horas de diferencia. En una realizacion, los componentes de las terapias de combinacion se administran con 1 minuto a 24 horas de diferencia.
El uso de los terminos “un”, “una”, “el”, “la” y referentes similares en el contexto de la descripcion de la invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) han de interpretarse como que incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo. La recitacion de los intervalos de valores en el presente documento tiene por objeto meramente servir como un metodo abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se hubiera recitado individualmente en el presente documento. El uso de cualquiera y todos los ejemplos o expresion de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) que se proporcionan en el presente documento, tiene por objeto ilustrar mejor la invencion y no es una limitacion del alcance de la invencion a menos que se indique lo contrario. Ninguna expresion en la memoria descriptiva debe interpretarse como que indica que ningun elemento no reivindicado es esencial para la practica de la invencion.
Durante la ultima decada, la investigacion sobre la apoptosis ha establecido que el direccionamiento a Bcl-2 y/o Bcl- xL usando inhibidores de moleculas pequenas es una estrategia terapeutica viable contra el cancer (35-37). El descubrimiento de ABT-737 y ABT-263 y los primeros datos clmicos de ABT-263, han demostrado que los inhibidores de molecula pequena no peptfdicos de Bcl-2 y/o Bcl-xL tienen un gran potencial terapeutico para el tratamiento de muchos tipos de cancer humano en los que Bcl-2 y/o Bcl-xL se sobreexpresan y para los cuales los agentes antineoplasicos actuales son en gran medida ineficaces (26-36).
A pesar del descubrimiento de ABT-737 y ABT-263, se han publicado pocas clases nuevas de inhibidores de molecula pequena, muy potentes, de Bcl-2/Bcl-xL con afinidades a Bcl-2/Bcl-xL y potencias celulares que se aproximan a las conseguidas por ABT-737/ABT-263. Esto se debe a que el diseno de los inhibidores de molecula pequena de Bcl-2/Bcl-xL implica dirigir y bloquear las interacciones de las protemas Bcl-2/Bcl-xL con sus companeros de union proapoptoticos, una tarea que ha demostrado representar un reto por al menos tres razones principales. En primer lugar, en comparacion con los sitios de union normales en enzimas y receptores, las superficies de contacto entre Bcl-2 o Bcl-xL y sus companeros de union son muy grandes (38-42). La interaccion de Bcl-2/Bcl-xL con sus companeros de union, tales como las protemas BAD y Bim, esta mediada por un dominio BH3 de 20-25 restos en BAD y Bim y una gran hendidura de union en Bcl-2/Bcl-xL. En segundo lugar, las hendiduras de union en Bcl-2/Bcl-xL son de naturaleza muy hidrofoba, dificultando el diseno de moleculas pequenas similares a farmacos (26, 38-42). En tercer lugar, Bcl-2 y Bcl-xL son extremadamente flexibles en cuanto a la conformacion y pueden adoptar conformaciones bastante distintas en la estructura sin ligandos y cuando se unen a ligandos diferentes (26, 38-42). Algunos de los bolsillos de union observados para Bcl-xL en las estructuras cristalinas de sus complejos con BAD (41), Bim (43) y ABT-737 (44) son inducidas por la union al ligando y no se presentan en una estructura cristalina sin ligandos (38). Estos tres factores hacen que el diseno de inhibidores de molecula pequena y potentes de Bcl-2/Bcl-xL sea un desaffo primordial en el descubrimiento moderno de farmacos.
La presente invencion se refiere a una nueva clase de inhibidores potentes y espedficos de Bcl-2/Bcl-xL. Los presentes compuestos pueden unirse a Bcl-2 y/o Bcl-xL con valores de Ki < 1 nM y actuan como antagonistas potentes de Bcl-2 y Bcl-xL en ensayos funcionales sin celulas. Los compuestos inducen potentemente la apoptosis en las celulas cancerosas y tienen un mecanismo de accion que es altamente coherente con el direccionamiento a 5 Bcl-2 y Bcl-xL. Un compuesto sometido a ensayo demuestra una induccion robusta de la apoptosis in vivo en tejidos tumorales y muestra una fuerte actividad antitumoral contra los tumores de xenoinjerto H146.
Los inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL de la presente invencion, por tanto, son utiles en el tratamiento de celulas en proliferacion no deseadas, incluyendo canceres y precanceres, en sujetos que necesitan dicho tratamiento. Tambien 10 se proporcionan metodos de tratamiento de un sujeto que tiene celulas en proliferacion no deseadas que comprenden administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto presente a un sujeto que necesita dicho tratamiento. Tambien se proporcionan metodos de prevencion de la proliferacion de celulas en proliferacion no deseadas, tales como canceres y precanceres, en un sujeto que comprende la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula estructural (I) a un sujeto con riesgo de desarrollar una 15 afeccion caracterizada por la proliferacion de celulas no deseada. En algunas realizaciones, los compuestos de formula estructural (I) redujeron la proliferacion de celulas no deseadas mediante la induccion de apoptosis en esas celulas.
La presente invencion se refiere a inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL que tienen una formula estructural (I):
20
en la que A
se selecciona entre el grupo que consiste en
5
10
15
20
25
B, C, D y E son individualmente fenilo opcionalmente sustituido en el que el fenilo contiene de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', COR', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'SO2R”, alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R”, en los que cada R' y R”, independientemente, es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen C1-3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo X e Y, independientemente
-NH-CH2-CH2-NH de los mismos
Los compuestos de formula estructural (I) inhiben Bcl-2/Bcl-xL y son utiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades y afecciones. En particular, los compuestos de formula estructural (I) se usan para tratar una enfermedad o afeccion en la que la inhibicion de Bcl-2/Bcl-xL proporciona un beneficio, por ejemplo, canceres. El uso comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula estructural (I) a un individuo que lo necesite. El presente uso tambien abarca la administracion de un segundo agente terapeutico al individuo ademas del compuesto de formula estructural (I). El segundo agente terapeutico se selecciona entre farmacos conocidos como utiles en el tratamiento de la enfermedad o afeccion que afecta al individuo que lo necesita, por ejemplo, un agente quimioterapico y/o radiacion conocidos como utiles en el tratamiento de un cancer particular.
Como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburo C1-10 saturados de cadena lineal y ramificados, cuyos ejemplos no limitantes incluyen grupos metilo, etilo y propilo de cadena lineal y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ramificado, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. El termino Cn significa que el grupo alquilo tiene “n” atomos de carbono. El termino “alquileno” se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Un grupo alquilo, por ejemplo, metilo o alquileno, por ejemplo, -CH2-, puede estar sustituido con grupos halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino, por ejemplo.
El termino “alquenilo” se define identicamente como “alquilo”, excepto porque contiene un doble enlace carbono- carbono, por ejemplo, etenilo, propenilo y butenilo. El termino “alquenileno” se define identicamente como “alquileno”, excepto porque contiene un doble enlace carbono-carbono. El termino “alquinilo” y “alquinileno” se definen identicamente como “alquilo” y “alquileno”, excepto porque el grupo contiene un triple enlace carbono- carbono.
Como se usa en el presente documento, el termino “halo” se define como fluoro, cloro, bromo y yodo.
El termino “hidroxi” se define como -OH.
El termino “alcoxi” se define como -OR, en el que R es alquilo.
El termino “amino” se define como -NH2 y el termino “alquilamino” se define como -NR2, en el que al menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrogeno.
El termino “nitro” se define como -NO2.
El termino “ciano” se define como -CN.
El termino “trifluorometilo” se define como -CF3.
El termino “trifluorometoxi” se define como -OCF3.
Como se usa en el presente documento, grupos tales como es una abreviatura de
Como se usa en el presente documento, el termino “arilo” se refiere a un grupo aromatico monodclico o polidclico, preferentemente un grupo aromatico monodclico o bidclico, por ejemplo, fenilo o naftilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas y, en particular, de uno a cuatro, grupos seleccionados independientemente entre, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, arilo y heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, el termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo monodclico o bidclico que contiene uno o dos anillos aromaticos y que contiene al menos un atomo de nitrogeno, oxfgeno o azufre en un anillo aromatico. A menos que se indique lo contrario, un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas y, en particular, de uno a cuatro, sustituyentes seleccionados entre, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -Cn, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, arilo y heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, el termino “cicloalquilo” significa un anillo alifatico monodclico que contiene de tres a ocho atomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el termino “heterocicloalquilo” significa un anillo alifatico monodclico o bidclico que contiene de 5 a 10 atomos en total, de los cuales de uno a cinco de los atomos se seleccionan independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre y los atomos restantes son carbono.
De acuerdo con la presente invencion, el anillo B es fenilo. En otras realizaciones preferidas, el anillo B es fenilo sustituido con uno o mas grupos halo.
Los ejemplos no limitantes espedficos de anillo B incluyen:
en los que Ri y R2, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, COR', CO2R', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R'”, NR'C=SNR”R'”, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”;
10
R3 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', NR'R”, CO2R', COR', CONR'R”, CONR'SO2R”, alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R”;
15 R', R” y R'”, independientemente, son H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
alquilen C1-3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo;
R' y R”, o R” y R'”, pueden tomarse junto con el atomo al que estan unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
5
En algunas realizaciones preferidas, el anillo A es ’ ’ * o
En otras realizaciones preferidas, un atomo de nitrogeno no aromatico del anillo A esta sustituido con alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo; cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo; -(CH2)1-3N(CH3)2 o - 5 (CH2)i-3CH(0H)CH20H. En otra realizacion preferida, un atomo de nitrogeno no aromatico del anillo A y un carbono
En otras realizaciones preferidas mas, de uno a tres atomos de carbono y, preferentemente, uno o dos atomos de carbono, del anillo A estan sustituidos, independientemente, con CH3, C2H5, C3H7, CF3, NH2, Cl, CN, CO2H, 10 C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O)CF3, SO2CH3, SO2C2H5, SO2C3H7, SO2CF3, SO2N(CH3)2, C(=O)NHSO2CH3,
C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NH(CH2)i-3N(CH3)2,
OH
-<
-o<
NH
NH
O
0
C
C
0)NHS0
OH
cx
-c
NH
O
C
O
C
O
C
C
O
C(
0)
(CH2)
OH
C
0)NH(CH2)
C
O
OH
C
O NH{CH2
so
CH
C
O
C
0)NH
OH
C
0}NH
C
O
so2CH3
C
0)NH(CH2)
C
0)NH(CH2 2
15 En algunas realizaciones preferidas, el anillo C es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo C1-3. Las realizaciones especfficas incluyen un anillo de fenilo sustituido con uno o dos fluoro, bromo, cloro o metilo.
En otras realizaciones preferidas, el resto -X-Y- se selecciona entre el grupo que consiste en -C=C-, -CH2CH2-, -
NHCH2CH2NH-, -OCH2CH2-O-,
En otra realizacion preferida mas, el anillo D es fenilo, ya sea sin sustituir o sustituido. Por ejemplo, un inhibidor de formula estructural (I) en la que el anillo D es fenilo tiene una estructura
en la que R4 y R5, independientemente, se seleccionan entre un grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', 5 CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R'“, NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”. Todos los otros anillos y los grupos R se definen como anteriormente.
Un grupo R4 o R5 preferido es halo, por ejemplo, fluoro.
10 En otra realizacion preferida, el anillo E es fenilo, que contiene preferentemente de uno a cinco y, mas preferentemente, uno o dos, sustituyentes. Por ejemplo, un inhibidor de formula estructural (I), en la que D y E son ambos fenilo, tienen una estructura:
en la que R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', 5 OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R'“, NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R'y SO2NR'R”. Todos los demas anillos y grupos R se definen como anteriormente.
En algunas realizaciones preferidas, un sustituyente en un anillo fenilo E en una posicion meta con respecto al grupo SO2 del compuesto (I) es NO2 o SO2CF3. En otras realizaciones preferidas, un sustituyente en un anillo fenilo E en 10 una posicion para con respecto al grupo SO2 del compuesto (I) es
ch2-s—c6h5
—NH—CH Ra
* /
(CH2)2-N
15
en el que Ra y Rb, individualmente, son H, metilo, y
OH o Ra y Rb se toman juntos para formar
Un inhibidor preferido de la presente invencion tiene una estructura (II):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
los anillos B y C son fenilo opcionalmente sustituido;
X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, R', R”, R'” se definen como anteriormente; y
R11 y R12, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R”', NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”; o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
Adicionalmente, tambien se incluyen sales, hidratos y solvatos de los presentes compuestos en la presente invencion y pueden usarse en los metodos desvelados en el presente documento. La presente invencion incluye adicionalmente todos los posibles estereoisomeros e isomeros geometricos de los compuestos de formula estructural (I). La presente invencion incluye tanto compuestos racemicos como isomeros opticamente activos. Cuando se desea un compuesto de formula estructural (I) como un unico enantiomero, puede obtenerse ya sea por resolucion del producto final o por smtesis estereoespedfica a partir de material de partida isomericamente puro o mediante el uso de un reactivo adyuvante quiral, por ejemplo, vease Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), paginas 883-888 (1997). La resolucion del producto final, un intermedio o un material de partida puede conseguirse mediante cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Adicionalmente, en situaciones en las que son posibles tautomeros de los compuestos de formula estructural (I), la presente invencion tiene por objeto incluir todas las formas tautomericas de los compuestos.
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma de sales. Con frecuencia se prefieren sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion en los metodos de la invencion. Como se usa en el presente documento, la expresion “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o formas zwitterionicas de los compuestos de formula estructural (I). Pueden prepararse sales de compuestos de formula (I) durante el aislamiento final y la purificacion de los compuestos, o por separado, haciendo reaccionar el compuesto con un acido que tiene un cation adecuado. Las sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula estructural (I) pueden ser sales de adicion de acido formadas con acidos farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acidos mtrico, borico, clortndrico, bromtndrico, sulfurico y fosforico, y acidos organicos tales como acido oxalico, maleico, succmico y cftrico. Los ejemplos no limitantes de sales de compuestos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietanosulfonato, fosfato, hidrogeno fosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanosulfonato, mesitilenosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilprpionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, etanodisulfonato, benceno sulfonato y p-toluenosulfonato. Ademas, pueden cuaternizarse grupos amino disponibles presentes en los compuestos de la invencion con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. A la luz de lo anterior, cualquier referencia a compuestos de la presente invencion que aparezca en el presente documento tiene por objeto incluir compuestos de formula estructural (I) asf como sales, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos espedficos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, compuestos que tienen la estructura que se expone a continuacion.
Claims (12)
-
imagen1 imagen2 1. Un compuesto que tiene una formula estructural:en la que R1 y R2, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, 10 cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR’, SR', NR'R”, COR’, cO2R',en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en1015OCOR’, CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR’'R’”, NR'C=SNR”R’”, NR'SO2R”, SO2R’ y SO2NR'R”;R3 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR’, NR'R”, CO2R', COR’, CONR'R”, CONR'SO2R”, alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R’ y SO2NR'R”;R’, R” y R'“, independientemente, son H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen Ci-3-heterocicloaicilo o heterocicloalquilo;R’ y R”, o R” y R'“, pueden tomarse junto con el atomo al que estan unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros; B, C, D y E individualmente son fenilo opcionalmente sustituido, en los que el fenilo contiene de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R’, COR', OCOR’, CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'SO2R”, alquilen Ci-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R”, en los que cada R' y R”, independientemente, es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen C1-3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo; y X e Y se seleccionan entre el grupo que consiste en -C=C-, -CH2-CH2-,imagen3 imagen4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.20 2. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste enimagen5 - 3. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que el atomo de nitrogeno del anillo A esta sustituido con alquilo C1-6, 25 cicloalquilo, -(CH2)1-3N(alquil C1-4)2 o -(CH2)1-3 CH(OH)CH2OH o el atomo de nitrogeno del anillo A y un atomo decarbono adyacente del anillo A se toman juntos para formar un anillo de cinco o seis miembros.
- 4. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que de uno a tres atomos de carbono del anillo A estan sustituidos,independientemente, con CH3, C2H5, C3H7, CF3, NH2, Cl, CN, CO2H, C(=O)CH3, C(=O)C2Hs, C(=O)CF3, SO2CH3,30 SO2C2H5, SO2C3H7, SO2CF3, SO2N(CH3)2, C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NH(CH2)1-3N(CH3)2,C(=0)-NH^<].OH.OHC(=0)-NH^C^><^ C(=0)--------C(=0)-NH^<^>—
C(=0)-------N^> C(=0)NH(CH2)1.3-n( [ C(=0)-N ___ N—
J * >
C{=Q)~r/ {CH2)1.3OH C(=0)-N^ C(=Q)-N^ ohC{=Q)NH(CH2)2~r/ SQ2CH3 C(=0)NH^3—OH C(=Q)NH-r/ ^
C{=0)-----t/ ^N—S02CH3 C(=0)NH(CH2)1_3—N \l—C{=0)NH(CH2)2-o510152025 - 5. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene una estructura
imagen6 en la que R4 y R5, independientemente, se seleccionan entre un grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R”', NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”, y R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR''R'”, NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”. - 6. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que el anillo E es fenilo, opcionalmente sustituido en una posicion meta con respecto al grupo SO2 con NO2 o SO2CF3.
- 7. El compuesto de la reivindicacion 5 en el que el anillo E esta sustituido en una posicion para con respecto al grupo SO2NH con
imagen7 - 8. El compuesto de la reivindicacion 5 que tiene una estructura
imagen8 en la que el anillo A esimagen9 los anillos B y C son fenilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente;X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, R', R”, R'” se definen como anteriormente; yR11 y R12, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, 10 alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', COnR'R”, CONSO2R'R”, NR'COR”, NR'CONR”R'”, NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”; o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo. - 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene una estructura 15
imagen10 imagen11 imagen12 imagen13 imagen14 imagen15 imagen16 imagen17 imagen18 imagen19 imagen20 imagen21 imagen22 imagen23 S^V-NHeimagen24 imagen25 imagen26 imagen27 imagen28 imagen29 imagen30 imagen31 imagen32 imagen33 imagen34 imagen35 imagen36 imagen37 imagen38 imagen39 imagen40 imagen41 imagen42 - 10. Un compuesto de acuerdo con la revindication 1 que tiene una estructura
imagen43 - 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 y un excipiente o vehnculo farmaceuticamente aceptable.5
- 12. El compuesto de la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la inhibicion de Bcl-2 o Bcl-xL proporciona un beneficio opcionalmente junto con un segundo agente terapeutico.
- 13. El compuesto de la reivindicacion 12 en el que la enfermedad es un cancer y el segundo agente terapeutico es 10 uno o mas de un agente quimioterapico y radiacion.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161436077P | 2011-01-25 | 2011-01-25 | |
US201161436077P | 2011-01-25 | ||
PCT/US2012/022315 WO2012103059A2 (en) | 2011-01-25 | 2012-01-24 | Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2693107T3 true ES2693107T3 (es) | 2018-12-07 |
Family
ID=46544312
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12739376.7T Active ES2693107T3 (es) | 2011-01-25 | 2012-01-24 | Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cáncer |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8691184B2 (es) |
EP (2) | EP2668180B1 (es) |
JP (1) | JP5998152B2 (es) |
KR (1) | KR101762724B1 (es) |
CN (1) | CN103562202B (es) |
AU (1) | AU2012209295B2 (es) |
CA (1) | CA2825306C (es) |
ES (1) | ES2693107T3 (es) |
SG (1) | SG192126A1 (es) |
WO (1) | WO2012103059A2 (es) |
ZA (1) | ZA201305571B (es) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2945940B1 (en) * | 2013-01-16 | 2020-07-15 | The Regents of The University of Michigan | Bcl-2/bcl-xl inhibitors and their use in the treatment of cancer |
CA2909380A1 (en) * | 2013-04-21 | 2014-10-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Agents for downregulation of the activity and/or amount of bcl-xl and/or bcl-w |
WO2015116735A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
US10328058B2 (en) | 2014-01-28 | 2019-06-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques |
NZ723035A (en) | 2014-01-28 | 2022-07-01 | Buck Inst Res Aging | Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
WO2016107603A1 (zh) * | 2015-01-01 | 2016-07-07 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 取代氮杂环衍生物及其应用 |
EP3253387A4 (en) * | 2015-02-06 | 2018-12-19 | Unity Biotechnology, Inc. | Compounds and uses in treatment of senescence-associated conditons |
WO2016135732A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Method of promoting hair growth |
RU2018108165A (ru) | 2015-08-10 | 2019-09-12 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Механизм устойчивости к ингибиторам бромодомена (bet) |
EP3445452A4 (en) * | 2016-04-21 | 2019-10-30 | BioVentures, LLC | COMPOUNDS INDUCING THE DEGRADATION OF ANTI-APOPTOTIC PROTEINS OF THE BCL-2 FAMILY AND USE THEREOF |
CN106177955B (zh) * | 2016-08-18 | 2018-03-16 | 广州威溶特医药科技有限公司 | Bcl‑xL抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用 |
AU2018314280B2 (en) * | 2017-08-11 | 2023-07-20 | Rsem, Société En Commandite | Treatment of ophthalmic conditions such as macular degeneration, glaucoma, and diabetic retinopathy using pharmaceutical agents that eliminate senescent cells |
WO2019033122A1 (en) * | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Unity Biotechnology, Inc. | TREATMENT OF PULMONARY DISEASES USING PHARMACEUTICAL AGENTS THAT ELIMINATE SENESCENT CELLS |
US20200354336A9 (en) * | 2017-08-11 | 2020-11-12 | Unity Biotechnology, Inc. | Treatment of Lung Diseases Using Pharmaceutical Agents that Eliminate Senescent Cells |
CN107573256B (zh) * | 2017-09-26 | 2020-02-21 | 安徽国星生物化学有限公司 | 一种对氯苯肼盐酸盐连续化生产方法及其装置 |
CN109718377B (zh) * | 2017-10-31 | 2021-03-26 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | KPNB1抑制剂和Bcl-xL抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用 |
US10588916B2 (en) | 2017-10-31 | 2020-03-17 | Unity Biotechnology, Inc. | Technology to inhibit vascular changes that lead to vision loss in the eye |
CA3043103C (en) | 2017-12-30 | 2021-02-09 | Unity Biotechnology | Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer |
EP3737672A4 (en) | 2018-01-10 | 2021-09-15 | Recurium IP Holdings, LLC | BENZAMIDE COMPOUNDS |
US10111873B1 (en) | 2018-01-17 | 2018-10-30 | King Saud University | Dihydropyrimidinone derivatives |
BR112020016466A2 (pt) | 2018-02-13 | 2020-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1, para tratar câncer e para aprimorar a função de células-t em pacientes com hepatite b crônica (chb), e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição. |
US10899735B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-01-26 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
CN117430601A (zh) * | 2018-04-29 | 2024-01-23 | 百济神州有限公司 | Bcl-2抑制剂 |
US10738042B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-08-11 | Unity Biotechnology, Inc. | Phosphonamidates that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer |
CA3056878C (en) | 2018-04-30 | 2021-03-30 | Unity Biotechnology | Phospholidines that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer |
WO2019213160A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Unity Biotechnology | Acyl phosphonamidates and acyl benzylamines that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer |
US10717722B2 (en) | 2018-06-13 | 2020-07-21 | Unity Biotechnology, Inc. | Acyl sulfonamides that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer |
CA3103286C (en) | 2018-07-13 | 2023-05-09 | Gilead Sciences, Inc. | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
EP3829593A4 (en) * | 2018-07-31 | 2022-04-13 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | COMBINATION OF BCL-2/BCL-XL INHIBITORS AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENT AND USE THEREOF |
TWI752335B (zh) | 2018-07-31 | 2022-01-11 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | Bcl-2抑制劑與MDM2抑制劑的組合產品及其在預防及/或治療疾病中的用途 |
JP2021516262A (ja) | 2018-07-31 | 2021-07-01 | アセンテージ ファーマ(スーチョウ)カンパニー,リミティド | リツキシマブ及び/若しくはベンダムスチンと組み合わされたBcl−2阻害剤又はCHOPと組み合わされたBcl−2阻害剤の相乗的な抗腫瘍効果 |
CN114522167A (zh) * | 2018-07-31 | 2022-05-24 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途 |
CN110776507B (zh) | 2018-07-31 | 2020-12-18 | 苏州亚盛药业有限公司 | Bcl-2抑制剂与化疗药的组合产品及其在预防和/或治疗疾病中的用途 |
WO2020041405A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Newave Pharmaceutical Inc. | Bcl-2 inhibitors |
WO2020038405A1 (zh) * | 2018-08-22 | 2020-02-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡咯并氨基哒嗪酮化合物的制备方法及其中间体 |
AU2019366355B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
WO2020140957A1 (en) | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Method for preparing sulfonamides drugs |
WO2020140956A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Process for preparing sulfonamide compounds |
TWI770503B (zh) * | 2019-05-13 | 2022-07-11 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | 用於預測bcl-2/bcl-xl抑制劑對癌症的功效的方法和組合物 |
WO2021066873A1 (en) | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Newave Pharmaceutical Inc. | Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors |
WO2021110102A1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Beigene, Ltd. | Methods of cancer treatment using bcl-2 inhibitor |
EP3914257B1 (en) * | 2020-04-10 | 2023-12-27 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination of a bcl-2/bcl-xl inhibitor with osimertinib |
MX2022014007A (es) * | 2020-05-08 | 2023-02-09 | Fochon Pharmaceuticals Ltd | Compuestos como inhibidores de bcl-2. |
EP4319800A1 (en) | 2021-04-07 | 2024-02-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
IL311106A (en) * | 2021-08-31 | 2024-04-01 | Beigene Ltd | Solid forms of BCL-2 inhibitors, their method of preparation and use |
WO2023122000A1 (en) * | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Newave Pharmaceutical Inc. | Bcl-2 inhibitors |
WO2024051741A1 (zh) * | 2022-09-06 | 2024-03-14 | 西藏海思科制药有限公司 | 一种抑制Bcl-2或Bcl-xL的化合物及其在医药上的应用 |
CN115557846B (zh) * | 2022-10-17 | 2023-11-10 | 成都道合尔医药技术有限公司 | 8-氨基辛酸的合成方法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5671799A (en) * | 1999-02-09 | 2000-08-29 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors |
US7432304B2 (en) | 2001-05-30 | 2008-10-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule antagonists of Bcl-2 family proteins |
ZA200605526B (en) * | 2004-02-12 | 2007-11-28 | Transtech Pharma Inc | Substituted azole derivatives, compositions and methods of use |
WO2005090297A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Biotie Therapies Corporation | Sulphonamide derivatives |
CN101039662A (zh) * | 2004-08-20 | 2007-09-19 | 密执安州立大学董事会 | 抗-细胞凋亡bcl-2家族成员的小分子抑制剂及其应用 |
AU2005277223C1 (en) | 2004-08-20 | 2009-05-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of anti-apoptotic Bcl-2 family members and the uses thereof |
EP2757099B1 (en) | 2005-05-12 | 2017-08-23 | AbbVie Bahamas Limited | Apoptosis promoters |
EP1904047B1 (en) * | 2005-07-07 | 2013-01-02 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
EP1948614A2 (en) * | 2005-11-18 | 2008-07-30 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
WO2007087441A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses |
ATE498615T1 (de) * | 2006-07-14 | 2011-03-15 | Chemocentryx Inc | Triazolylphenylbenzensulfonamide |
PE20080948A1 (es) * | 2006-07-25 | 2008-09-10 | Irm Llc | Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog |
US8207196B2 (en) * | 2007-02-02 | 2012-06-26 | Baylor College Of Medicine | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
US7776877B2 (en) * | 2007-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides |
UA103319C2 (en) * | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
ES2386408T3 (es) * | 2008-07-24 | 2012-08-20 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 3,4-Diarilpirazoles como inhibidores de proteína quinasa |
US20110319392A1 (en) * | 2009-03-12 | 2011-12-29 | George Adjabeng | Thiazole Sulfonamide And Oxazole Sulfonamide Kinase Inhibitors |
US20100278921A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
ES2443845T3 (es) * | 2009-09-10 | 2014-02-20 | Novartis Ag | Sulfonamidas como inhibidores de proteínas de la familia BCL-2 para el tratamiento del cáncer |
-
2012
- 2012-01-24 WO PCT/US2012/022315 patent/WO2012103059A2/en active Application Filing
- 2012-01-24 US US13/356,763 patent/US8691184B2/en active Active
- 2012-01-24 CN CN201280017060.3A patent/CN103562202B/zh active Active
- 2012-01-24 EP EP12739376.7A patent/EP2668180B1/en active Active
- 2012-01-24 KR KR1020137021901A patent/KR101762724B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-24 EP EP18186324.2A patent/EP3459945A1/en not_active Withdrawn
- 2012-01-24 JP JP2013551282A patent/JP5998152B2/ja active Active
- 2012-01-24 CA CA2825306A patent/CA2825306C/en active Active
- 2012-01-24 AU AU2012209295A patent/AU2012209295B2/en active Active
- 2012-01-24 ES ES12739376.7T patent/ES2693107T3/es active Active
- 2012-01-24 SG SG2013056544A patent/SG192126A1/en unknown
-
2013
- 2013-07-23 ZA ZA2013/05571A patent/ZA201305571B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103562202A (zh) | 2014-02-05 |
KR20140005984A (ko) | 2014-01-15 |
SG192126A1 (en) | 2013-09-30 |
EP2668180A4 (en) | 2014-08-13 |
EP2668180B1 (en) | 2018-08-01 |
US8691184B2 (en) | 2014-04-08 |
CA2825306C (en) | 2019-02-26 |
WO2012103059A3 (en) | 2012-10-18 |
KR101762724B1 (ko) | 2017-07-28 |
CA2825306A1 (en) | 2012-08-02 |
ZA201305571B (en) | 2014-10-29 |
JP2014507421A (ja) | 2014-03-27 |
US20120189539A1 (en) | 2012-07-26 |
JP5998152B2 (ja) | 2016-09-28 |
EP2668180A2 (en) | 2013-12-04 |
EP3459945A1 (en) | 2019-03-27 |
NZ613504A (en) | 2015-03-27 |
CN103562202B (zh) | 2016-09-14 |
AU2012209295B2 (en) | 2016-06-30 |
WO2012103059A2 (en) | 2012-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2693107T3 (es) | Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cáncer | |
ES2444574T3 (es) | N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa | |
ES2712973T3 (es) | Inhibidores de MDM2 y métodos terapéuticos que usan los mismos | |
ES2913048T3 (es) | Compuestos heterocíclicos y usos de estos | |
ES2704641T3 (es) | Compuestos N-hidroxiamidinoheterocíclicos como moduladores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa | |
ES2785034T3 (es) | Métodos para el tratamiento de infecciones de virus de filoviridae | |
WO2020081880A1 (en) | Compositions targeting senescent cells and the uses thereof | |
JP2017511360A5 (es) | ||
ES2637407T3 (es) | Nuevos compuestos de bencenosulfonamida tiazol | |
JP2016513737A5 (es) | ||
CN108699024B (zh) | 苯并噻吩基选择性雌激素受体下调剂化合物 | |
AU2006275679B2 (en) | Use of Chk2 kinase inhibitors for cancer treatment | |
US20110190239A1 (en) | Bmi-1 protein expression modulators | |
WO2015092634A1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders | |
JP5918227B2 (ja) | 転移性腫瘍の生長抑制のための新規なスルホンアミド化合物 | |
HRP20150489T1 (hr) | Imidazo[4,5-c]kinolini kao inhibitori dna-pk | |
JP2015511609A5 (es) | ||
WO2013090840A1 (en) | 2 -amino- pyrido [3, 2 -d] pyrimidine derivatives as hcv inhibitors | |
CN111836651A (zh) | 包含211At标记氨基酸衍生物的药物组合物及其制造方法 | |
US20170174702A1 (en) | Bromodomain-inhibiting compounds and pharmaceutical composition comprising same for preventing or treating a cancer | |
EP2906564A1 (en) | Treating brain cancer using agelastatin a (aa) and analogues thereof | |
JP6863742B2 (ja) | 新規アントラニルアミドとその使用 | |
ES2924728T3 (es) | Derivados de carbazol para el tratamiento de enfermedades fibróticas, así como de síntomas y afecciones relacionados con las mismas | |
JP2017137323A (ja) | 新規抗がん剤 | |
JP6450678B2 (ja) | 新規な化合物およびその使用 |