KR20140005984A - Bcl-2/bcl-xl 억제제 및 이를 이용한 치료 방법 - Google Patents

Bcl-2/bcl-xl 억제제 및 이를 이용한 치료 방법 Download PDF

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Abstract

Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 이를 포함하는 조성물이 개시된다. 암과 같이 Bcl-2/Bcl-xL를 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 및 질환의 치료에 Bcl-2/Bcl-xL을 사용하는 방법이 또한 개시된다.

Description

BCL-2/BCL-XL 억제제 및 이를 이용한 치료 방법{BCL-2/BCL-XL INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME}
정부 자금 지원
[0001]본 발명은, 미국 국립 보건원에 의해 수여된 제NIH/NCI 5U19CA113317호 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명의 특정 권리를 갖는다.
관련 출원에 대한 상호 참조
[0002]본 출원은 2011년 1월 25일에 출원된 미국 가출원 제61/436,077호에 대하여 우선권을 주장하며, 이는 본 발명에서 참조를 위하여 전체가 통합되어 있다.
[0003]본 발명은 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 Bcl-2/Bcl-xL을 억제하는 것이 이점을 제공하는 질환 및 질병을 치료하는 치료 방법에 관한 것이다.
[0004]세포자살 내성(Apoptosis resistance)은 인간 암의 전형적인 특징이다(1-3). 암세포는 세포성 스트레스, 예를 들어 DNA 손상, 종양 유전자 활성, 비정상 세포 주기 진행(aberrant cell cycle progression), 및 가혹한 미세환경에 의한 연속적인 충격을 극복하여야 하는데, 이들은 정상 세포들이 세포자살을 겪게한다. 암세포가 세포자살을 피하기 위한 주요 수단 중 하나는 Bcl-2 계(family)의 항-세포자살 단백질을 상향조절(up-regulation)하는 것이다. 세포자살 내성을 극복하고 종양 세포의 세포자살을 촉진하기 위하여 핵심 세포자살 조절제를 목표로 하는 것은 새로운 암 치료 전략이다(4,5).
[0005]Bcl-2 단백질은 암세포 및 정상세포 모두에서 세포자살의 중요 조절제로서 작용한다(6-10). Bcl-2 단백질은 세포자살에 대한 체크로서 제공되어 건강하고 유용한 세포가 생존할 수 있게 한다. 이러한 단백질 계는 항-세포자살 단백질, 예를 들어 Bcl-2, Bcl-xL, 및 Mcl-1과, Bid, Bim, Bad, Bak 및 Bax를 포함하는 프로(pro)-세포자살 분자를 포함한다(6-10). 정상 세포는 항-세포자살 Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질의 낮은 발현 수준을 갖는 반면에, 이들 단백질은 많은 다른 형태의 인간 종양에서 고도로 과발현된다는 것이 발견되었다.6-10 이러한 과발현은 몇몇 형태의 암에서의 나쁜 예후와, 화학요법 치료제 및 방사선에 대한 임상적 내성과 관련되어 있다(6-10). 임상적 관찰과 일치하게, 실험실 연구는 Bcl-2 또는 Bcl-xL의 과발현은 암세포들이 생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 화학요법 치료제에 보다 더 내성을 갖도록 하게 할 수 있다는 것을 규명하였다(6-10). Bcl-2에 의하여 세포자살을 억제하는 것은 세포사멸(cell death)을 억제하는 것에 의하여 암에 기여한다. 그러므로, Bcl-2 및/또는 Bcl-xL을 목표로 하는 것은 암 치료 전략으로서 추구되고 있다(11-34). 암세포에서 Bcl-2 활성을 억제하는 것은 화학요법치료 내성을 감소할 수 있고, 암세포의 사망(killing)을 증가시킬 수 있다.
[0006]Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질은 프로-세포자살 Bcl-2 계 단백질, 예를 들어 Bak, Bax, Bim, Bid, Puma, 및 Bad와 이성이량체화(heterodimerization)하여 세포사멸을 억제한다(6-10). 실험적으로 측정된 Bcl-xL 및 Bcl-2의 삼차원 구조는 이들 단백질이 잘 규정된 그루브를 갖는다는 것을 보여주며, 상기 그루브는 프로-세포자살 Bcl-2 단백질의 BH3(Bcl-2 상동 3) 도메인과 상호작용한다(38-42). Bcl-2/Bcl-xL 단백질과 그의 프로-사멸 결합 파트너의 이성이량체화를 차단하도록 설계된 비-펩티드 소분자(small molecule)는 Bcl-2/Bcl-xL의 길항제로서 효과적일 수 있고, 이러한 소분자 억제제는 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL이 고도로 발현되는 인간 암의 치료에 대하여 훌륭한 치료 잠재력을 가질 수 있다는 것이 제안되었다(18-37).
[0007]Bcl-2/Bcl-xL의 비-펩티드성, 소분자 억제제가 보고되어 있지만, 억제제 대부분은 이들 단백질에 대한 보통의 친화력 및 그 세포 활성에 대한 잘 규정된 작용 모드의 결핍이라는 약점을 갖는다(18-37). ABT-737, ABT-263, 및 이들의 유사체(analogues)는 예외이다(26-34). ABT-737 및 ABT-263은 Bcl-2, Bcl-xL, 및 Bcl-w와 매우 높은 친화력으로 결합하고(Ki <1 nM), Mcl-1 및 A1, 두 개의 다른 항-세포자살 Bcl-2 단백질 이상의 높은 특이성을 갖는다(26, 32, 34). ABT-263은 상 Ⅰ/Ⅱ 임상 시험에서 진입하였고, 임상에서 전도유망한 항종양 활성을 보여준다(45).
[0008]ABT-737 및 ABT-263의 발견에도 불구하고, Bcl-2/Bcl-xL의 강력한 비-펩티드성 억제제의 설계는 현대의 약물 발견에서 중요한 과제로 남아있다. 따라서, 치료 적용에서 억제제의 사용을 허용하는 물리적 및 약학적 특성을 갖는 Bcl-2/Bcl-xL 억제제에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본 발명은 Bcl-2/Bcl-xL과 결합하고 Bcl-2/Bcl-xL 활성을 억제하도록 설계된 화합물을 제공한다.
[0009]본 발명은 Bcl-2/Bcl-xL 억제제, 억제제를 포함하는 조성물, 및 Bcl-2/Bcl-xL 활성을 억제하는 것이 이점을 제공하는 질환 및 질병의 치료에 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL 활성에 대한 강한 억제제이고, Bcl-2 및/또는 Bcl-xL을 발현하는 암세포들의 세포자살을 유도한다.
[0010]보다 구체적으로는, 본 발명은 구조식(Ⅰ)을 갖는 화합물
Figure pct00001
[0011](여기에서 A는 없거나, 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 방향족 고리이고, 상기 방향족 고리에서 1 내지 4개의 탄소 원자는 각각 질소, 산소 또는 황으로 치환되고;
[0012]B, C, D 및 E는 개별적으로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 방향족 고리이고, 상기 방향족 고리에서 1 내지 4개의 탄소 원자는 각각 질소, 산소 또는 황으로 치환되고;
[0013]X 및 Y는, 독립적으로, 없거나, O, S, CO, SO2, SO, PO3H, NR', BR', PR', POR', 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알케닐렌, 사이클로알케닐렌, 알키닐렌, 또는 아릴렌이고; 또는
[0014]X 및 Y는, 함께 5~7 원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 X 및 Y는 Z(CH2)1-3-Z'일 수 있고, 여기서 Z 및 Z'는 독립적으로, O, S, NR', CO, SO, SO2, PO3H, PR', 또는 POR'이고; 그리고
[0015]R' 는 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬임),
[0016]또는, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
[0017]다양한 실시형태에서, 고리 A, B, C, D 및 E는 CN, NO2, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', SR', NR'R", CO2R', COR', OCOR', CONR'R", CONR'SO2R", NR'COR", NR'SO2R", C13알킬렌CH(OH)CH2OH, SO2R', 및 SO2NR'R"로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 함유하고, 여기에서 R' 및 R" 각각은, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, CF3, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬렌헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다;
[0018]일부 실시형태에서, 동일한 A, B, C, D 또는 E 고리에서 두 개의 치환체는 함께 고리를 형성할 수 있다. 다른 실시형태에서, R’및 R”은 그들에 결합된 원자와 함께 3 내지 7 원의 고리를 형성한다.
[0019]일 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 이를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것에 의하여 질환 및 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 관심있는 질병 및 질환은 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL을 억제하여 치료할 수 있는 것, 예를 들어 암이다.
[0020]본 발명의 또 다른 실시형태는 Bcl-2/Bcl-xL를 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 및 질환을 치료하는데 유용한, (a) 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 (b) 부형제 및/또는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
[0021]본 발명의 또 다른 실시형태는 Bcl-2/Bcl-xL를 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 및 질환을 갖는 개인을 치료하는 방법에서 구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 제2 치료 활성제를 포함하는 조성물을 이용하는 것이다.
[0022]추가 실시형태에서, 발명은 관심있는 질병 또는 질환, 예를 들어 암의 치료용 약품을 제조하기 위한, 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 선택적 제2 치료제를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
[0023]본 발명의 또 다른 실시형태는 (a) 용기, (b1) 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제를 포함하는 포장된 조성물, 및 선택적으로, (b2) 관심있는 질병 또는 질환의 치료에 유용한 제2 치료제를 포함하는 포장된 조성물, 및 (c) 질병 또는 질환의 치료에서, 동시에 또는 연속적으로 투여되는 조성물 또는 조성물의 사용에 대한 지시사항을 포함하는 패키지 인서트를 포함하는 인간의 약학적 용도를 위한 키트를 제공하는 것이다.
[0024]구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제는 단일 단위 투여량으로 함께 투여되거나 다중 단위 투여량으로 개별적으로 투여될 수 있고, 여기에서 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 제2 치료제 전에 또는 그 반대로 투여된다. 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제의 하나 이상의 투여량(dose) 및/또는 제2 치료제의 하나 이상의 투여량이 투여될 수 있다는 것이 예상된다.
[0025]일 실시형태에서, 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제는 동시에 투여된다. 관련 실시형태에서, 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제와 제2 치료제는 단일 조성물 또는 개별 조성물로 투여된다. 추가 실시형태에서, 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제와 제2 치료제는 연속적으로 투여된다. 본 발명에서 사용된, 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 투여량 당 약 0.005 내지 약 500 밀리그램, 투여량 당 약 0.05 내지 250 밀리그램, 또는 투여량 당 약 0.5 내지 100 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다.
[0026]본 발명의 이들 및 다른 실시형태 및 특징은 아래의 바람직한 실시형태의 상세한 설명으로 명확하게 될 것이다.
[0027]본 발명은 바람직한 실시형태와 관련하여 기술된다. 그러나, 본 발명은 기술된 실시형태에 의하여 제한되지 않는다는 것은 명백하다. 여기에서 발명의 실시 형태의 기재를 고려해 볼 때, 다양한 변형이 당업자에 의하여 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 변형들은 아래 청구항들에 포함된다.
[0028]여기에서 사용된 용어 “Bcl-2/Bcl-xL”는 Bcl-2, Bcl-xL, 또는 Bcl-2 및 Bcl-xL, 즉, Bcl-2 및/또는 Bcl-xL를 의미한다.
[0029]용어 “Bcl-2 및/또는 Bcl-xL를 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 또는 질환”은 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL, 및/또는 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 작용이 예를 들어, 그 질병 또는 질환의 발병, 진행, 발현을 위하여 중요하거나 또는 필수적인 상태, 또는 Bcl-2/Bcl-xL 억제제(예를 들어 ABT-737 또는 ABT-263)로 치료되는 것을 알려진 질병 또는 질환과 관련된다. 이러한 질환의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 암을 포함한다. 당업자는 화합물이 임의의 특정 세포 유형에 대하여 Bcl-2/Bcl-xL로 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는지 여부를, 예를 들면, 특정 화합물의 활성을 분석하기 위하여 편리하게 사용될 수 있는 분석법에 의하여 쉽게 측정할 수 있다.
[0030]용어 “제2 치료제”는 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL 억제제와는 다르고, 관심있는 질병 또는 질환을 치료하는 것으로 알려져 있는 치료제를 가리킨다. 예를 들면, 관심있는 질병 및 질환이 암인 경우, 제2 치료제는 예를 들어, 탁솔과 같은 공지된 화학요법 치료제, 또는 방사선일 수 있다.
[0031]용어 “질병” 또는 “질환”은 일반적으로 병리학적 조건 또는 작용으로 간주되고, 특정 징후, 증상, 및/또는 기능부전의 형태로 스스로를 나타낼 수 있는 장애(disturbances) 및/또는 기형(anomalies)을 가리킨다. 아래에서 설명되는 것처럼, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL의 강력한 억제제이고, Bcl-2/Bcl-xL를 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 및 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
[0032] 여기에서 사용된, 용어 “치료하다”, “치료하는”, “치료” 등은 질병 또는 질환, 및/또는 이와 관련된 증상을 제거하거나, 감소시키거나, 개선시키는 것을 가리킨다. 불가능하지는 않을지라도, 질병 또는 질환을 치료하는 것은 질병, 질환, 또는 이와 관련된 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지는 않는다. 여기에서 사용된, 용어 “치료하다”, “치료하는”, “치료” 등은 “예방을 위한 치료”를 포함하고, 이는 질병 또는 질환이 재현하거나 질병 또는 질환이 재발하지 않았지만, 위험이 있거나 가능성이 있는 대상에서, 질병 또는 질환이 재현될 가능성 또는, 이전에 제어된 질병 또는 질환이 재발할 가능성을 감소시키는 것을 가리킨다. 용어 “치료하다” 및 동의어는 이러한 치료를 필요로 하는 개인에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 고려한다.
[0033]본 발명의 의미 내에서, “치료”는 또한, 급성 및 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 치료뿐만 아니라, 재발 예방 또는 상 예방(phase prophylaxis)을 포함한다. 치료는 징후에 대하여, 예를 들면, 증상을 억제하는 방향일 수 있다. 이는 단기간에 걸쳐 효과가 있을 수 있거나, 중기간에 걸쳐 맞출 수 있거나, 예를 들면 유지 요법(maintenance therapy)의 맥락에서 장기간 치료일 수 있다.
[0034]여기에서 사용된 용어 “치료 유효량” 또는 “유효 투여량”은, 본 발명의 방법으로 투여될 때, 관심있는 질환 또는 질병의 치료를 위하여 이를 필요로 하는 개인에게 활성 성분(들)을 유효하게 전달하기에 충분한 활성 성분(들)의 양을 가리킨다. 암 또는 다른 증식 질환의 경우에, 치료 유효량의 약제는 원치 않는 세포 증식을 감소시킬 수 있고(즉, 어느 정도 지연하고 바람직하게는 멈추게 함); 암 세포의 수를 감소시킬 수 있고; 암세포가 주변 기관으로 침윤하는 것을 억제할 수 있고(즉, 어느 정도 지연하고 바람직하게는 멈추게 함); 종양 전이를 억제할 수 있고(즉, 어느 정도 지연하고 바람직하게는 멈추게 함); 종양 성장을 어느 정도까지 억제할 수 있고; 타겟 세포에서 Bcl-2/Bcl-xL의 신호화를 감소시킬 수 있고; 그리고/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감할 수 있다. 투여된 화합물 또는 조성물이 성장을 막고/막거나 존재하는 암세포를 사멸하는 정도까지, 이는 세포 증식을 억제하고/억제하거나 세포독성일 수 있다.
[0035]용어 “용기”는 약품을 저장하고, 수송하고, 조제하고, 및/또는 취급하는데 적합한 임의의 용기 및 이를 위한 밀폐 용기일 수 있다.
[0036]용어 “인서트”는 의사, 약사, 및 환자가 제품의 사용과 관련하여 현명한 결정을 하도록 하는데 요구되는 안전 및 효능에 관한 데이터와 함께, 제품을 투여하는 방법에 관한 설명을 제공하는 약품에 수반하는 정보를 의미한다. 패키지 인서트는 일반적으로 약품의 라벨로 여겨진다.
[0037]”병행 투여(Concurrent administration)”, “조합하여 투여된”, “동시 투여(simultaneous administration)”, 및 유사한 문구는 두 가지 이상의 약제를 치료 대상에게 동시에 투여하는 것을 의미한다. “동시에(concurrently)”는, 각 약제가 동시에 또는 임의의 순서로 연속하여 시간에 맞춰 서로 다른 특정 시점에 투여되는 것을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는다면, 이는 그들은 개인에게 순서대로 투여되고, 원하는 치료 효과를 제공하기 위하여 충분히 가까운 시간으로 투여되어, 일제히 작용할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 제2 치료제와 동시에 또는 서로 다른 특정 시점에 임의의 순서로 연속적으로 투여될 수 있다. 본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제와 제2 치료제는 임의의 적절한 형태로 그리고 임의의 적절한 경로로, 개별적으로 투여될 수 있다. 본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제와 제2 치료제가 동시에 투여되지 않을 때, 이를 필요로 하는 대상에 대하여 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는, 이를 필요로 하는 개인에게, 제2 치료제 치료 양상의 투여(예를 들어, 방사선 치료) 이전에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전), 그에 수반하여, 또는 그 뒤에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후) 투여될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 및 제2 치료제는 1 분 간격, 10 분 간격, 30 분 간격, 1 시간 간격 미만, 1 시간 간격, 1 시간 내지 2 시간 간격, 2 시간 내지 3 시간 간격, 3 시간 내지 4 시간 간격, 4 시간 내지 5 시간 간격, 5 시간 내지 6 시간 간격, 6 시간 내지 7 시간 간격, 7 시간 내지 8 시간 간격, 8 시간 내지 9 시간 간격, 9 시간 내지 10 시간 간격, 10 시간 내지 11 시간 간격, 11 시간 내지 12 시간 간격, 24 시간 간격 이하 또는 48 시간 간격 이하로 투여된다. 일 실시형태에서, 병용 요법(combination therapies)의 성분들은 1 분 내지 24 시간 간격으로 투여된다.
[0038]본 발명에서 기술된 문맥에서(특히 청구항의 문맥에서) “부정관사(a, an)”, “정관사(the)” 및 유사한 지시대상들은, 달리 지시되지 않는 한, 단수 또는 복수 양자를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 여기에서 값(values)의 범위에 대한 열거는, 달리 지시되지 않는 한, 단순히 범위에 들어가는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기법으로서 제공되는 것이고, 각각의 개별 값은 여기에서 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 여기에서 제공되는 임의의 및 모든 예, 또는 예시적 표현(예를 들면, “예를 들어”)의 사용은 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이고, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 표현은 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 임의로 청구되지 않은 요소를 지시하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
[0039]지난 십 년 동안, 세포자살에 대한 연구는 소분자 억제제를 사용하는 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL를 목표로 하는 것이 실행가능한 암 치료 전략이라는 것을 확립하였다(35-37). ABT-737 및 ABT-263의 발견, 및 ABT-263에 대한 초기 임상 데이터는 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL의 비-펩티드성 소분자 억제제가 많은 인간 암 유형의 치료에 훌륭한 치료 잠재력을 갖는다는 것을 보여주었고, 상기 인간 암에서 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL이 과발현되고, 상기 인간 암에 대하여 현재의 항암제들이 대개 효과가 없다는 것을 보여주었다(26-30).
[0040]ABT-737 및 ABT-263의 발견에도 불구하고, Bcl-2/Bcl-xL에 친화성을 갖는 Bcl-2/Bcl-xL의 매우 강한 소분자 억제제의 소수의 새로운 클래스들과 ABT-737/ABT-263에 의해 달성되는 세포 효능 접근이 보고되고 있다. Bcl-2/Bcl-xL의 소분자 억제제의 설계가 Bcl-2/Bcl-xL 단백질과 이들의 프로-세포자살 결합 파트너의 상호작용을 목표로 하면서 차단하기 때문에, 이것을 증명하는 임무는 적어도 3개의 주요 이유들 때문에 매우 도전이 된다. 첫 번째로, 효소 및 수용체의 전형적인 결합 위치와 비교하여, Bcl-2 또는 Bcl-xL과 이의 결합 파트너의 계면은 매우 크다(38-42). Bcl-2/Bcl-xL과 이의 결합 파트너, 예를 들어 BAD 및 BIM 단백질의 상호작용은 BAD 및 BIM의 20-25 잔기 BH3 도메인과 Bcl-2/Bcl-xL의 큰 결합 그루브에 의해 매개된다. 두 번째로, Bcl-2/Bcl-xL의 결합 그루브는 사실상 매우 소수성이며, 이는 약물 유사 소분자를 설계하는 것을 어렵게 한다(26, 38-42). 세 번째로, Bcl-2 및 Bcl-xL은 형태적으로 극히 유연하며, 리간드-프리 구조에서 및 서로 다른 리간드에 결합할 때 상당히 구별되는 형태를 취할 수 있다(26, 38-42). BAD(41), Bim(43), 및 ABT-737(44)와의 복합체의 결정 구조에서 Bcl-xL에 대하여 관찰되는 결합 포켓 중 일부는 리간드 결합에 의해 유도되고, 리간드 프리 결정 구조에서는 존재하지 않는다(38). 이들 3 가지 요소는 Bcl-2/Bcl-xL의 강한 약물유사 소분자 억제제의 설계를 현대 약물 개발사에서 가장 중요한 과제가 되게 한다.
[0041]본 발명은 강하고 특이적인 Bcl-2/Bcl-xL 억제제의 새로운 클래스에 관한 것이다. 본 화합물은 <1 nM의 Ki 값으로 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL과 결합하고, 세포-프리 기능적 분석(cell-free functional assay)에서 Bcl-2 및 Bcl-xL의 강한 길항제로서 작용할 수 있다. 화합물은 암 세포에서 세포자살을 강하게 유도하고 Bcl-2 및 Bcl-xL을 목표로 하는 것과 고도로 일치하는 작용 메커니즘을 갖는다. 테스트된 화합물은 생체내(in vivo) 종양 조직에서 활발한 세포자살 유도를 보여주고, H146 이종이식 종양(xenograft tumor)에 대하여 강한 항종양 활성을 나타낸다.
[0042]그러므로, 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에서, 암 및 전암을 포함하는, 원치 않게 증식하는 세포의 치료에 유용하다. 또한 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 치료 유효량의 본 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 원치 않게 증식하는 세포를 갖는 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 원치 않게 증식하는 세포를 특징으로 하는 질환을 발전시킬 위험이 있는 대상에게 치료 유효량의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 원치 않게 증식하는 세포, 예를 들어 암 및 전암의 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 이들 세포에서 세포 사멸을 유도함으로써 원치 않는 세포의 증식을 감소시켰다.
[0043]본 발명은 구조식(Ⅰ)을 갖는 Bcl-2/Bcl-xL 억제제
Figure pct00002
[0044](상기에서 A는 없거나, 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 방향족 고리이고, 상기 방향족 고리에서 1 내지 4개의 탄소 원자 각각은 질소, 산소 또는 황으로 치환되고;
[0045]B, C, D 및 E는 개별적으로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 방향족 고리이고, 상기 방향족 고리에서 1 내지 4개의 탄소 원자 각각은 질소, 산소 또는 황으로 치환되고;
[0046]X 및 Y는, 독립적으로, 없거나, O, S, CO, SO2, SO, PO3H, NR', BR', PR', POR', 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알케닐렌, 사이클로알케닐렌, 알키닐렌, 또는 아릴렌이고; 또는
[0047] X 및 Y는, 함께 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 X 및 Y는 Z(CH2)1-3-Z'일 수 있고, 여기서 Z 및 Z'는 독립적으로, O, S, NR', CO, SO, SO2, PO3H, PR', 또는 POR'이고; 그리고
[0048] R' 는 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬임),
[0049]또는, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매 화합물에 관한 것이다.
[0050]고리 A, B, C, D 및 E의 예는, 제한되지 않지만,
Figure pct00003
를 포함한다.
[0051]구조식(Ⅰ)의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL를 억제하고 다양한 질병 및 질환의 치료에 유용하다. 특히, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL을 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 또는 질환, 예를 들면 암을 치료하는 방법에 사용된다. 방법은 치료 유효량의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 이를 필요로 하는 개인에게 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 또한 구조식(Ⅰ)의 화합물에 더하여 개인에게 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 제2 치료제는 이를 필요로 하는 개인을 괴롭히는 질병 또는 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 약물, 예를 들어, 특정 암을 치료하는데 유용한 것으로 알려진 화학요법 치료제 및/또는 방사선에서 선택된다.
[0052] 여기에서 사용된, 용어 “알킬”은 직쇄 및 분지형 포화 C1 -10 탄화수소 기, 비제한적인 예로서 메틸, 에틸, 및 직쇄 및 분지형 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 도데실 기를 가리킨다. 용어 Cn 은 알킬 기가 “n”개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 용어 “알킬렌”은 치환기를 갖는 알킬이다. 알킬, 예를 들어 메틸, 또는 알킬렌, 예를 들어 -CH2-, 기는 예를 들어, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬아미노, 또는 아미노기로 치환될 수 있다.
[0053]용어 “알케닐”은, 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 경우, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 및 부테닐을 제외하고, “알킬”과 동일하게 정의된다. 용어 “알케닐렌”은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 경우를 제외하고 “알킬렌”과 동일하게 정의된다. 용어 “알키닐” 및 “알키닐렌”은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 기를 제외하고“알킬” 및 “알킬렌”과 동일하게 정의된다.
[0054]여기에서 사용된, 용어 “할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 정의된다.
[0055]용어 “하이드록시”는 ?OH로 정의된다.
[0056]용어 “알콕시”는 -OR로 정의되고, 여기서 R은 알킬이다.
[0057]용어 “아미노”는 -NH2로 정의되고, 용어 “알킬아미노”는 -NR2로 정의되고, 여기서 적어도 하나의 R은 알킬이고 제2의 R은 알킬 또는 수소이다.
[0058]용어 “나이트로”는 -NO2로 정의된다.
[0059]용어 “시아노”는 -CN으로 정의된다.
[0060]용어 “트리플루오로메틸”은 -CF3로 정의된다.
[0061]용어 “트리플루오로메톡시”는 -OCF3로 정의된다.
[0062]여기에서 사용된,
Figure pct00004
와 같은 기는
Figure pct00005
의 약어이다.
[0063]여기에서 사용된, 용어 “아릴”은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 기, 바람직하게는, 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 기, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 가리킨다. 달리 지정되지 않는 한, 아릴 기는 치환되지 않거나, 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, 예를 들면, 할로, 알킬, 알케닐, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, -CO2H, -CO2 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된, 특히, 1 내지 4개의 기로 치환된 것일 수 있다.
[0064]여기에서 사용된, 용어 “헤테로아릴”은 하나 또는 두 개의 방향족 고리를 함유하고, 적어도 하나의 질소, 산소, 또는 황 원자를 방향족 고리에 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계를 가리킨다. 달리 지정되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 하나 이상으로 치환되고, 예를 들면, 할로, 알킬, 알케닐, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, -CO2H, -CO2 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택된, 특히 1 내지 4개의 치환체로 치환된 것일 수 있다.
[0065]여기에서 사용된, 용어 “사이클로알킬”은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 지환족 고리를 의미한다.
[0066]여기에서 사용된, 용어 “헤테로사이클로알킬”은 5 내지 10개의 총 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 지환족 고리를 의미하고, 상기에서 1 내지 5개의 원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황에서 선택되고, 나머지 원자는 탄소이다.
[0067]본 발명과 일치하게, 고리 B는 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 여기서 1 내지 4개의 탄소 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로 치환된다. 바람직한 일 실시형태에서, 고리 B는 페닐이다. 또 하나의 바람직한 실시형태에서, 고리 B는 하나 이상의 할로 기로 치환된 페닐이다.
[0068]고리 B의 특별히 비 제한적인 예는:
Figure pct00006
를 포함한다.
[0069]구조식(Ⅰ)의 화합물의 고리 A는 또한 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 여기서 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로 치환된다. 바람직한 실시형태에서, 고리 A는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
[0070]여기에서, R1 및 R2는 독립적으로, H, CN, NO2, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', SR', NR'R'', COR', CO2R', OCOR', CONR'R'', CONR'SO2R'', NR'COR'', NR'CONR''R''', NR'C=SNR''R''', NR'SO2R'', SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택되고;
[0071]R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', NR'R'', CO2R', COR', CONR'R'', CONR'SO2R'', C1 - 3알킬렌CH(OH)CH2OH, SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택되고;
[0072] R', R'', 및 R'''는 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1 - 3알킬렌헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
[0073] R' 및 R'', 또는 R'' 및 R'''은 결합된 원자들과 함께 3 내지 7 원 고리를 형성할 수 있다.
[0074] 일부 바람직한 실시형태에서, A 고리는
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
, 또는
Figure pct00014
이다.
[0075] 다른 바람직한 실시형태에서, A 고리의 비-방향족 질소 원자는 C1 - 6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 n-부틸; 사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필; (CH2)13N(CH3)2, 또는 -(CH2)1-3 CH(OH)CH2OH로 치환된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, A 고리의 비-방향족 질소 원자 및 A 고리의 인접한 탄소는 함께 5 또는 6 원의 고리, 예를 들어
Figure pct00015
를 형성한다.
[0076]또 다른 바람직한 실시형태에서, A고리의 1 내지 3개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자는 독립적으로, CH3, C2H5, C3H7, CF3, NH2, Cl, CN, CO2H, C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O)CF3, SO2CH3, SO2C2H5, SO2C3H7, SO2CF3, SO2N(CH3)2, C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NH(CH2)1-3N(CH3)2, C(=O)NHSO2CH3,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
, 또는
Figure pct00031
로 치환된다.
[0077] 일부 바람직한 실시형태에서, C 고리는 할로 및 C1 - 3알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, 1또는 2개의 플루오로, 브로모, 클로로 또는 메틸로 치환된 페닐 고리를 포함한다.
[0078] 다른 바람직한 실시형태에서, 모이어티 -X-Y는
Figure pct00032
, CH2CH2, NHCH2CH2NH, OCH2CH2O,
Figure pct00033
, 및
Figure pct00034
로 이루어진 군에서 선택된다.
[0079] 또 다른 바람직한 실시형태에서, D 고리는 치환되지 않거나 치환된 페닐이다. 예를 들면, D 고리가 페닐인 구조식(Ⅰ)의 억제제는 다음의 구조를 갖고,
Figure pct00035
여기에서 R4 및 R5는 독립적으로, H, CN, NO2, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', SR', NR'R'', CO2R', OCOR', CONR'R'', CONR'SO2R'', NR'COR'', NR'CONR''R''', NR'C=SNR''R''', NR'SO2R'', SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택된다. 모든 다른 고리들과 R 기는 상기에서 정의된 것과 같다.
[0080] 한 가지 바람직한 R4 또는 R5기는 할로, 예를 들어 플루오로이다.
[0081]또 다른 바람직한 실시형태에서, E 고리는 바람직하게는, 1 내지 5개, 그리고 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 함유하는 페닐이다. 예를 들면, 구조식 (Ⅰ)의 억제제는 D 및 E가 모두 페닐이고, 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00036
여기에서, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로, H, CN, NO2, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', SR', NR'R'', CO2R', OCOR', CONR'R'', CONR'SO2R'', NR'COR'', NR'CONR''R''', NR'C=SNR''R''', NR'SO2R'', SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택된다. 모든 다른 고리들과 R 기는 상기에서 정의된 것과 같다.
[0082] 일부 바람직한 실시형태에서, 화합물(Ⅰ)의 SO2기의 메타 위치에서 페닐 고리 E 상의 치환체는 NO2 또는 SO2CF3 이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 화합물(Ⅰ)의 SO2기의 파라 위치에서 페닐 고리 E 상의 치환체는
Figure pct00037
이고, 여기에서 Ra 및 Rb 는 개별적으로, H, 메틸, 및
Figure pct00038
이거나, Ra 및 Rb 는 함께,
Figure pct00039
Figure pct00040
를 형성한다.
[0083]본 발명의 바람직한 억제제는 구조식(Ⅱ)
Figure pct00041
(여기에서 A 고리는
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
로 이루어진 군에서 선택되고;
고리 B 및 C는 선택적으로 치환된 페닐이고;
X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9, R10, R', R", R''' 는 상기에서 정의된 바와 같고; 그리고
R11 및 R12는 독립적으로, H, CN, NO2, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', SR', NR'R'', CO2R', OCOR', CONR'R'', CONR'SO2R'', NR'COR'', NR'CONR''R''', NR'C=SNR''R''', NR'SO2R'', SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택됨); 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매 화합물을 갖는다.
[0084]추가적으로, 본 발명의 화합물의 염, 수화물, 및 용매 화합물 역시 본 발명에 포함되고, 여기에서 기술된 방법에 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함한다. 본 발명은 라세미 화합물 및 선택적 활성 이성질체 모두를 포함한다. 구조식 (Ⅰ)의 화합물이 단독 거울상체로 요구되는 경우, 이는 최종 산물의 분해에 의하여 또는 이성질체로 순수한 출발 물질 또는 키랄 보조제의 사용으로부터의 입체 특이적 합성에 의하여 얻어질 수 있으며, 예를 들면, Z. Ma et al., Tetrahedron : Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)을 참조하라. 최종 제품의 분해, 중간체, 또는 출발 물질은 본 기술분야에서 알려진 임의의 적절한 방법으로 얻을 수 있다. 추가적으로, 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 호변체(tautomer)가 가능한 상황에서는, 본 발명은 화합물의 모든 호변체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
[0085]본 발명의 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 방법에서 종종 바람직하다. 여기에서 사용된, 용어 “약학적으로 허용되는 염”은 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 염 또는 양성이온성 형태를 가리킨다. 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 과정 동안, 또는 적절한 양이온을 갖는 산과 화합물을 반응시켜 개별적으로 제조될 수 있다. 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 염으로 형성된 산 추가 염일 수 있다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예를 들어, 질산, 붕산, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 및 인산, 및 유기산, 예를 들어, 옥살산, 말레산, 숙신산, 및 시트르산을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염의 비제한적인 예는, 제한되지 않지만, 염산염, 브롬화수소산염, 하이드로아이오다이드, 황산염, 중황산염(bisulfate), 2-하이드록시에탄설포네이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트(hydrogen phosphate), 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 중황산염, 부티레이트, 캄포레이트(camphorate), 캄포설포네이트(camphorsulfonate), 디글루코네이트, 글리세롤포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 숙시네이트, 푸마레이트(fumarate), 말레이트, 아스코르베이트, 이세티오네이트(isethionate), 살리실레이트(salicylate), 메탄설포네이트, 메시틸렌설포네이트(mesitylenesulfonate), 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트(tartrate), 글루코네이트, 메탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 벤젠 설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물에 존재하는 유용한 아미노 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4원화 할 수 있다(quaternize). 상기 기재에 비추어, 여기에서 나타나는 본 발명의 화합물의 임의의 참조는 구조식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
[0086] 본 발명의 특정 화합물은, 특별히 제한되지 않지만, 아래에서 제시된 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
1
Figure pct00045
2
Figure pct00046
3
Figure pct00047
4
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Figure pct00051
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9
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12
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66
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Figure pct00253
[0087] 본 발명은 구조식 (Ⅰ)의 화합물로 예시되는 것처럼, Bcl-2/Bcl-xL 억제제를, Bcl-2/Bcl-xL를 억제하는 것이 유리한 효과를 갖는 다양한 질병 및 질환의 치료를 위하여 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 이를 필요로 하는 개인에게 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-2/Bcl-xL를 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 또는 질환을 겪는 개인을 치료하는 방법을 제공한다.
[0088]본 발명의 방법은 순수한 화합물로서 또는 약학적 조성물로서 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것에 의해 실시될 수 있다. 구조식 (Ⅰ)의 순수한 화합물 또는 약학적 조성물의 투여는 관심있는 질병 또는 질환의 발병 동안 또는 발병 후에 수행될 수 있다. 전형적으로, 약학적 조성물은 살균되고, 투여되는 동안 역반응을 발생시키는 독성, 발암성, 또는 돌연변이성 화합물을 함유하지 않는다. 구조식 (Ⅰ)의 화합물, 및 선택적으로 Bcl-2/Bcl-xL를 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 또는 질환의 치료에 유용한 추가로 개별적으로 또는 함께 포장된 제2 치료제, 및 이들 활성제를 사용하기 위한 지시 사항을 갖는 인서트(insert)를 포함하는 키트가 제공된다.
[0089]많은 실시형태에서, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL를 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 또는 질환의 치료에 유용한 제2 치료제와 함께 투여된다. 제2 치료제는 구조식 (Ⅰ)의 화합물과 다르다. 구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 제2 치료제는 원하는 효과를 달성하기 위하여 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 또한, 구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 제2 치료제는 단일 조성물 또는 2개의 개별 조성물로 투여될 수 있다.
[0090]제2 치료제는 원하는 치료 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각각의 제2 치료제의 효과적인 투여량 범위는 본 기술분야에서 알려져 있고, 제2 치료제는 이처럼 확립된 범위 내에서 이를 필요로 하는 개인에게 투여된다.
[0091] 구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 제2 치료제는 단일 단위 투여량으로 함께 또는 다중 단위 투여량으로 개별적으로 투여될 수 있고, 여기서 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 제2 치료제 전에 또는 그 반대로 투여된다. 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 하나 이상의 투여량 및/또는 제2 치료제의 하나 이상의 투여량이 투여될 수 있다. 그러므로 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 하나 이상의 제2 치료제와 함께, 예를 들면, 제한되지 않지만, 항암제와 함께 사용될 수 있다.
[0092]본 발명에 따라 치료될 수 있는 질병 및 질환은 예를 들어, 암을 포함한다. 제한되지 않지만, 다음을 포함하는 다양한 암이 치료될 수 있다: 방광암(촉진되고 전이성인 방광암을 포함함), 유방암, 대장암(결장암 포함), 신장암(kidney), 간암, 폐암(소세포 및 비소세포 폐암 및 폐 선암을 포함함), 난소암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암(genitourinary tract), 림프계 암, 직장암, 후두암, 췌장암(외분비 췌장 상피암을 포함함), 식도암, 위암, 담낭암, 자궁경부암, 갑상선암, 신장암(renal) 및 피부암(편평상피암을 포함함)을 포함하는, 상피암(carcinoma); 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨스 림프종, 비호지킨스 림프종, 유모세포 림프종, 조직구 림프종, 및 버키트 림프종을 포함하는, 림프계 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성증후군, 골수성 백혈병, 및 전골수구성 백혈병을 포함하는, 골수계 세포의 조혈 종양; 성상 세포종, 신경아세포종, 신경교종, 및 신경초종을 포함하는, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양; 섬유육종, 횡문근종육종, 및 골육종을 포함하는, 간엽 조직 기원의 종양; 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 소낭갑상선암, 기형암종, 신세포암(RCC), 췌장암, 골수종, 골수성 및 림프구성 백혈병, 신경아 세포종, 및 교아세포종을 포함하는, 기타 암.
[0093]본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제에 의해 치료될 수 있는 추가 형태의 암은, 예를 들면, 성인 및 소아 종양학, 고형암/악성 종양의 성장, 점액성 및 원형 세포 상피성 암, 국소 진행성 암, 전이성 암, 유잉 육종을 포함하는, 인간 연조직 육종, 림프 전이를 포함하는, 암 전이, 특히 머리 및 목의, 편평상피암, 식도 편평 상피 세포암, 구강암, 다발성 골수종을 포함하는, 혈구 악성종양(blood cell malignancies), 급성 림프성 백혈병, 급성 비림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 유모세포 백혈병을 포함하는, 백혈병, 삼출성 림프종(effusion lymphoma)(체강계 림프종), 흉선 림프종 폐암(소세포암, 피부 T 세포 림프종, 호지킨스 림프종, 비-호지킨스 림프종, 부신 피질의 암, ACTH-생산 종양, 비소세포 암종, 소세포 암을 포함하는 유방암, 도관 암을 포함함), 위암(gastrointestinal cancer)(위암, 대장암, 결장암, 및 폴립 관련 결장 종양 형성을 포함함), 췌장암, 간암, 비뇨기암(방광암, 예를 들어, 일차 표재성 방광 종양, 방광의 침습성 전이 세포암, 및 근육 침습성 방광암을 포함함), 전립선암, 여성 생식기의 악성 종양(난소암, 일차 복막 상피 신생물, 경부암, 자궁 내막암, 질암, 외음부암, 자궁암 및 난포에서의 고형암을 포함함), 남성 생식기의 악성 종양(고환암 및 음경암을 포함함), 신장암(신세포암을 포함함), 뇌종양(내인성 뇌종양, 신경아 세포종, 성상세포 뇌종양, 신경교종, 및 중추 신경계에서의 전이성 종양 세포 침습을 포함함), 골암(골종, 골육종을 포함함), 피부암(악성 흑색종, 인간 피부 케라티노사이트의 종양 진행, 및 편평 세포암을 포함함), 갑상선암, 막망아종, 신경아세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 빌름스 종양, 담낭 암, 영양모아세포성종양, 혈관주위세포종, 및 카포시 육종을 포함한다.
[0094]본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제를 투여하여 치료될 수 있는, 암을 포함하는, 추가 질병 및 질환은 미국공개특허 제2007/0027135호; 미국특허 제7,432,304호; 미국공개특허 제2010/0278921호에 개시되어 있고, 이들 각각은 여기에 전체가 포함된다.
[0095]본 방법에서, 약학적 방식에 따라 전형적으로 제조된, 치료 유효량의 하나 이상의 화합물 (Ⅰ)이 이를 필요로 하는 인간에게 투여된다. 이러한 치료가 지시될지 여부는 개별 케이스에 의해 결정되고, 존재하는 징후, 증상, 및/또는 기능 부전을 고려한 의학적 평가(진단), 특정 징후, 증상 및/또는 기능 부전이 발전할 위험, 및 다른 요소에 종속된다.
[0096]구조식 (Ⅰ)의 화합물은 임의의 적절한 경로로, 예를 들어, 경구, 구강, 흡입, 설하, 직장, 질, 요추천자를 통한 낭내(intracisternal) 또는 척추강내, 경요도, 비강, 피부를 통하여, 즉 경피, 또는 비경구(특정 부위에서 정맥, 근육, 피하, 관상동맥, 피내, 유선내(intramammary), 복강내, 관절내, 척추강내, 구후(retrobulbar), 폐내 주입 및/또는 외과 이식을 포함함)투여로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 바늘 또는 주사기를 사용하거나 고압 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
[0097]약학적 조성물은 의도한 목적을 달성하기 위한 유효량으로 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량(dosage)은 진단된 질환 및 질병에 비추어 개인 의사에 의해 결정된다. 투여 용량 및 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 수치를 제공하기 위하여 개별적으로 조정될 수 있다.
[0098]구조식 (Ⅰ)의 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 동물에서 독성을 발생시키지 않는 최고 투여량으로 정의되는, 화합물의 최대 허용 투여량(maximum tolerated dose, MDT)을 결정하기 위하여, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약품 절차에 의해 측정될 수 있다. 최대 허용 투여량 대 치료 효과(예를 들어, 종양 성장 억제) 사이의 투여량 비는 치료 지수(therapeutic index)이다. 투여 용량은 이용되는 투여 형태에 따라, 그리고 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 치료 유효량은, 특히 여기에서 제공되는 상세한 설명에 비추어, 당업자의 능력 내에서 잘 결정된다.
[0099]치료에 사용하기 위하여 요구되는 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 치료 유효량은 치료되는 질환의 성질, 활성이 요구되는 시간의 길이, 및 환자의 나이 및 상태에 의하여 변화하고, 궁극적으로는 주치의(attendant physician)에 의해 결정된다. 투여 용량 및 간격은 바람직한 치료 효과를 유지하는데 충분한 Bcl-2/Bcl-xL 억제제의 혈장 수치를 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 바람직한 투여량은 편리하게, 단일 투여량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 다중 투여량으로, 예를 들면, 하루에 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브도스(subdose)로 투여될 수 있다. 다중 투여량은 종종, 바람직하거나, 요구된다. 예를 들면, 본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 다음의 빈도로 투여될 수 있다: 4일 간격으로 하루당 1 투여량(dose)으로 전달되는 4 투여량(q4d x 4); 3일 간격으로 하루당 1 투여량로 전달되는 4 투여량(q3d x 4); 5일 간격으로 하루당 전달되는 1 투여량(qd x 5); 3 주 동안 1 주당 1 투여량(qwk3); 5 일간 매일 투여, 2일 휴식, 추가 5일간 매일 투여(5/2/5); 또는 상황에 적절하게 결정된 임의의 투여량 섭생.
[0100]본 발명의 방법에서 사용된 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 투여량(dose) 당 약 0.005 내지 약 500 밀리그램으로, 투여량 당 약 0.05 내지 약 250 밀리그램으로, 또는 투여량 당 약 0.5 내지 약 100 밀리그램으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은, 0.005 내지 500 밀리그램 사이의 모든 투여량을 포함하는, 투여량 당, 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 밀리그램의 양으로 투여될 수 있다.
[0101]구조식 (Ⅰ)의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제를 함유하는, 또는 동일한 것을 함유하는 조성물의 투여 용량(dosage)은, 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 일 수 있다. 조성물의 투여 용량은 제한되지 않지만, 약 1 μg/kg을 포함하는 임의의 투여 용량일 수 있다. 조성물의 투여 용량은 제한되지 않지만, 약 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 125 μg/kg, 150 μg/kg, 175 μg/kg, 200 μg/kg, 225 μg/kg, 250 μg/kg, 275 μg/kg, 300 μg/kg, 325 μg/kg, 350 μg/kg, 375 μg/kg, 400 μg/kg, 425 μg/kg, 450 μg/kg, 475 μg/kg, 500 μg/kg, 525 μg/kg, 550 μg/kg, 575 μg/kg, 600 μg/kg, 625 μg/kg, 650 μg/kg, 675 μg/kg, 700 μg/kg, 725 μg/kg, 750 μg/kg, 775 μg/kg, 800 μg/kg, 825 μg/kg, 850 μg/kg, 875 μg/kg, 900 μg/kg, 925 μg/kg, 950 μg/kg, 975μg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 또는 200 mg/kg 을 포함하는 임의의 투여 용량일 수 있다. 상기 투여 용량은 평균 케이스의 예시이지만, 더 높거나 더 낮은 투여 용량이 가치있는 개별적인 상황이 있을 수 있고, 이러한 상황은 본 발명의 범위 내에 있다. 실제로, 의사는 개별 환자에게 가장 적합한 정확한 투여 섭생을 결정하고, 이는 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변할 수 있다.
[0102]암 치료에서, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 화학요법 치료제 및/또는 방사선과 함께 투여될 수 있다.
[0103]본 발명의 실시형태는 감마 방사선(10-20 내지 10-13 m), X-선 방사선 (10-12 내지 10-9 m), 자외선(10 nm 내지 400 nm), 가시광선(400 nm 내지 700 nm), 적외선 방사(700 nm 내지 1 mm), 및 마이크로웨이브 방사(1 mm 내지 30 cm)의 전자기 방사선을 이용한다.
[0104]수많은 암 치료 프로토콜은 최근에 전자기 방사선, 예를 들어 X-선에 의해 활성화되는 방사선 증감제(radiosensitizer)를 이용한다. X-선 활성화된 방사선 증감제의 예는, 제한되지 않지만, 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시유리딘(BUdR), 5-아이오도데옥시유리딘(IUdR), 브로모데옥시사이티딘, 플루오로데옥시유리딘(FUdR), 하이드록시유레아, cis-플라틴, 및 치료학적으로 유효한 이의 유사체 및 유도체를 포함한다.
[0105]암의 광역학 요법(Photodynamic therapy, PDT)은 증감제의 방사선 활성제로서 가시광선을 이용한다. 광역학 방사선 증감제의 예는, 제한되지 않지만, 헤마토포르피린 유도체, 포토프린(PHOTOFRIN)®, 벤조포르피린 유도체, NPe6, 주석 에티오포르피린(SnET2), 페오보르바이드-a, 박테리오클로로프로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 치료학적으로 유효한 이의 유사체 및 유도체를 포함한다.
[0106]방사선 증감제는 본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제에 더하여 치료 유효량의 하나 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있고, 이 화합물은 제한되지 않지만, 목표 세포에 대한 방사선 증감제의 결합을 촉진하는 화합물, 목표 세포에 대한 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물, 추가 방사선과 함께 또는 추가 방사선 없이 종양에 대하여 작용하는 화학요법 치료제, 또는 암 또는 기타 질병을 치료하는데 치료학적으로 유효한 다른 화합물을 포함한다. 방사선 증감제와 함께 사용될 수 있는 추가 치료제의 예는, 제한되지 않지만, 5-플루오로유라실(5-FU), 류코보린, 산소, 카보젠, 적혈구 수혈, 퍼플루오로카본(예를 들어, 플루솔(FLUOSOLW)®-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 차단제, 펜톡시필린, 항 혈관형성 화합물(antiangiogenesis compound), 히드랄라진, 및 L-BSO을 포함한다.
[0107]화학요법 치료제는 세포자살을 유도하는 임의의 약리학제 또는 화합물일 수 있다. 약리학제 또는 화합물은, 예를 들면, 소유기 분자, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산, 또는 항체일 수 있다. 사용될 수 있는 화학요법 치료제는 제한되지 않지만, 알킬화제, 항대사물질, 호르몬 및 그의 길항제, 천연 제품 및 그의 유도체, 방사성 동위원소, 항체, 또한 천연 제품, 및 그의 조합물을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 항생물질, 예를 들어 독소루비신 및 기타 안트라시클린 유사체, 질소 머스터드, 예를 들어 사이클로포스파미드, 피리미딘 유사체, 예를 들어 5-플루오로유라실, cis-플라틴, 하이드록시유레아, 탁솔 및 그의 천연 및 합성 유도체 등과 함께 투여될 수 있다. 또 하나의 실시예로서, 혼합 종양(mixed tumors), 예를 들어 종양이 성선 자극 호르몬 의존성 세포 및 성선 자극 호르몬 독립성 세포를 포함하는, 유방의 선암과 같은 경우에는, 화합물은 류프롤라이드 또는 고세렐린(LH-RH의 합성 펩티드 유사체)과 함께 투여될 수 있다. 다른 항종양성 프로토콜은, 또한 여기에서는 “부가적인 항-종양성 양상”이라고 지칭되는, 또 다른 치료 양상, 예를 들어 외과수술 또는 방사선과 함께 억제제 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 본 발명에서 유용한 추가 화학치료 요법제는 호르몬 및 이의 길항체, 방사성동위원소, 항체, 천연 제품, 및 이의 조합물을 포함한다.
[0108]본 발명의 방법에서 유용한 화학치료 요법제의 예는 아래의 표에서 열거된다.
Figure pct00254
Figure pct00255
[0109]미소관 영향 제제(microtubule affecting agent)는 세포의 유사분열을 방해하고, 세포독성 활성으로 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 본 발명에서 유용한 미소관 영향 제제는 제한되지 않지만, 알로콜히친(NSC 406042), 할리콘드린 B(NSC 609395), 콜히친(NSC 757), 콜히친 유도체(예를 들어, NSC 33410), 돌라스타틴 10 (NSC 376128), 메이탄신(NSC 153858), 리족신(NSC 332598), 파클리탁셀 (NSC 125973), 탁솔(TAXOL)® 유도체(예를 들어, NSC 608832), 티오콜히친(NSC 361792), 트리틸 시스테인(NSC 83265), 빈블라스틴 설페이트(NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트(NSC 67574), 제한되지 않지만, 에포싸일론 A, 에포싸일론 B, 및 디스코데르몰리드를 포함하는 천연 및 합성 에포싸일론(Service, (1996) Science, 274:2009, 참조) 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4, 등을 포함한다. 이러한 제제의 예는 또한 문헌[Bulinski (1997) J. Cell Sci . 110:3055 3064; Panda (1997) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res . 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 397:268-272; Vasquez (1997) Mol . Biol . Cell. 8:973-985; and Panda (1996) J. Biol . Chem . 271:29807-29812]에 기술되어 있다.
[0110]사용될 수 있는 세포증식 억제제(Cytostatic agents)는 제한되지 않지만, 호르몬 및 스테로이드(합성 유사체를 포함함): 17-α-에티닐에스타디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스를 포함한다.
[0111]다른 세포증식 억제제는 혈관형성억제제, 예를 들어 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 및 기타 VEGF 억제제, 예를 들어 항-VEGF 항체 및 소분자, 예를 들어 ZD6474 및 SU668이다. 항-Her2 항체도 사용될 수 있다. EGFR 억제제는 EKB-569(비가역성 억제제)이다. 또한 EGFR 및 Src 억제제에 대하여 면역특이적인 항체 C225가 포함된다.
[0112]또한 카소덱스(CASODEX)®(비칼루타미드, 아스타라 제네카)가 세포증식 억제제로 사용되기에 적합하고, 이는 안드로겐 의존성 암을 비증식성으로 만든다. 또 다른 세포증식 억제제의 예는 항에스트로겐 타목시펜(TAMOXIFEN)®이고, 이는 에스트로겐 의존성 유방암의 증식 또는 성장을 억제한다. 세포의 증식 신호의 전달 억제제가 세포증식 억제제이다. 대표적인 예는 상피 성장 인자 억제제(epidermal growth factor inhibitor), Her-2 억제제, MEK-1 키나제 억제제, MAPK 키나제 억제제, PI3 억제제, Src 키나제 억제제, 및 PDGF 억제제를 포함한다.
[0113] 본 발명의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제와 함께 투여될 수 있는 추가적인 제2 치료제는 미국공개특허 제2007/0027135호; 미국특허 제7,432,304호; 및 미국공개특허 제2010/0278921호에 개시되어 있고, 이들 각각은 여기에 참조로서 포함된다.
[0114]본 발명의 화합물은 전형적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약품 절차와 관련하여 선택된 약학적 담체와 혼합하여 투여된다. 본 발명에 따라 사용될 약학적 조성물은 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 종래 방식으로 제조된다.
[0115]이들 약학 조성물은 예를 들면, 종래 혼합, 용해, 과립화, 드라제화(dragee-making), 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑(entrapping), 또는 동결건조 공정으로 제조될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 치료 유효량의 구조식 (Ⅰ)의 화합물이 경구로 투여될 때, 조성물은 전형적으로, 정제, 캡슐, 분말, 용액 또는 엘릭서(elixir) 형태이다. 정제 형태로 투여될 때, 조성물은 추가로 고형 담체, 예를 들어 젤라틴 또는 보조제(adjuvant)를 함유할 수 있다. 정제, 캡슐, 및 분말은 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 약 0.01 % 내지 약 95 %, 그리고 바람직하게는 약 1 % 내지 약 50 % 함유한다. 액체 형태로 투여될 때, 액체 담체, 예를 들어 물, 석유(petroleum), 또는 동물 또는 식물 기원의 오일이 추가될 수 있다. 조성물의 액체 형태는 추가로 생리학적 식염수, 텍스트로즈 또는 기타 당류 용액, 또는 글리콜을 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여될 때, 조성물은 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%, 그리고 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 50 중량% 함유한다.
[0116]치료 유효량의 구조식 (Ⅰ)의 화합물이 정맥, 피하, 또는 피부 주사로 투여될 때, 조성물은 발열물질이 없는(pyrogen-free), 비경구적으로 허용되는 수용액 형태로 투여된다. pH, 등장성, 안정성 등을 특히 고려하여, 이러한 비경구적으로 허용되는 용액을 제조하는 것은 당업자의 범위 내이다. 정맥, 피하, 또는 피부 주사를 위한 바람직한 조성물은 전형적으로 등장성 비히클을 함유한다.
[0117] 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 본 기술분야에서 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체와 쉽게 결합할 수 있다. 이러한 담체는 치료받는 환자의 경구 섭취를 위하여, 활성제가 정제, 알약, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 조제될 수 있게 한다. 경구용 약학 조제는 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 고형 부형제에 첨가하고, 선택적으로 결과 혼합물을 분쇄하고, 그리고 원한다면, 정제 또는 드라제 코어를 얻기 위하여, 적절한 보조제를 추가한 후 과립 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다. 적절한 부형제는, 예를 들면, 충진재 및 셀룰로오스 조제물질을 포함한다. 원한다면, 붕해제를 추가할 수 있다.
[0118] 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 주사에 의한, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 첨가되는 보존제와 함께, 단위 투여량 형태로, 예를 들어, 앰플로 또는 다중투여량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유상 또는 수상 비히클의 에멀젼 형태를 취할 수 있고, 형성화제(formulatory agent), 예를 들어, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다.
[0119]비경구 투여용 약학 조성물은 수-용해 형태로 활성제의 수용액을 포함한다. 추가로, 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 현탁액은 적절한 유상 주사 현탁액으로 조제될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 또는 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 성분을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적절한 안정화제 또는 화합물의 안정성을 증가시키고 고농축 용액의 조제를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다. 대안으로, 본 조성물은 사용 전에, 적절한 비히클, 예를 들어 발열물질이 없는 살균수로 구성하는 분말 형태일 수 있다.
[0120] 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 직장 조성물로, 예로 좌제 기재(suppository base)를 함유하는, 예를 들어 좌약 또는 유지 관장제(retention enemas)로 제제화될 수 있다. 상기 기술된 제제에 더하여, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 데포제로 제제화될 수 있다. 이러한 지속형 제제는 주입(implantation)(예를 들면, 피하 또는 근육으로)으로 또는 근육 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용가능한 오일에서의 에멀젼으로) 또는 이온교환수지로 제제화될 수 있다.
[0121]특히, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합한 캡슐 또는 오뷸(ovule)로, 또는 풍미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액 형태로 경구로, 구강으로, 또는 설하로 투여될 수 있다. 이러한 액체 조제는 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 현탁화제로 조제될 수 있다. 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 비경구적으로, 예를 들면, 정맥, 근육, 피하 또는 관상 동맥내로 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위하여, Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 다른 성분, 예를 들면 염 또는 단당류, 예로서 만니톨 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태에서 최상으로 사용되어 혈액에 등장성인 용액을 만든다.
[0122]추가 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 실시하기 위하여 그를 이용할 수 있게 하는 방식으로 포장된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 단순한 일 실시형태에서, 키트는 본 발명의 실시에 유용한 것으로 여기에서 기술된 화합물 또는 조성물(예로서, 구조식 (Ⅰ)의 화합물 및 임의의 제2 치료제를 포함하는 조성물)을 포함하고, 이들은 본 발명의 방법을 실시하기 위한 화합물 또는 조성물의 용도를 기술하는, 용기에 부착되거나 키트에 포함된 라벨을 갖는, 용기, 예를 들어 밀봉된 병 또는 관(vessel)에 포장된다. 바람직하게는, 화합물 또는 조성물은 단위 투여 용량으로 포장된다. 키트는 추가로 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 포함할 수 있다.
[0123] 이전의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 치료제로서 그들의 개발을 방해하는 특성을 가졌다. 본 발명의 중요한 특징에 따라서, 구조식 (Ⅰ)의 화합물은 Bcl-2/Bcl-xL의 억제제로서 합성되었고 평가되었다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 전형적으로 100 μM 미만, 50 μM 미만, 25 μM 미만, 및 5 μM 미만의 Bcl-2/Bcl-xL에 대한 결합 친화성(IC50)을 갖는다.
화합물의 합성
[0124]본 발명의 화합물은 아래와 같이 제조되었다. 아래의 반응 도식은 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 합성하는데 사용된 대표적인 반응이다. Bcl-2/Bcl-xL 억제제를 제조하기 위한 변형 및 대체 도식은 손쉽게 당업자의 능력 범위 내에 있다.
[0125]용매 및 시약은 상업적으로 입수하였고 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼의 화학적 이동(δ)은, 일반적인 방법에서 보고된 다양성으로, 내부 기준에 대한 δ 값(PPM) 다운필드로 보고된다.
[0126]달리 언급되지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도이다.
[0127]합성 방법, 실시예, 및 전체 명세서에서 약어는 아래의 의미를 갖는다:
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
a) ArCHO, cat. 피페리딘, cat. AcOH, 톨루엔, 환류; b) AcCHO, Et3N, 티아졸륨 촉매, 70 ℃; c) ⅰ. R6NH2, MeOH, 실온; ⅱ. 1M HCl, H2O; d) NaOH, 디옥산/EtOH/ H2O, 환류; e) R7NHR8, EDC, HOBt, DCM, DIPEA, 실온; f) ⅰ. SOCl2 환류 2h ⅱ. R7NHR8, DMAP, 1,2-디클로로에탄, 환류
Figure pct00260
a) K2CO3, MeOH, 환류; b)CNCH2COOEt, t-BuOK; c) R6-I, K2CO3; d) KOH, H2O/THF/MeOH; e) R7NHR8, EDCl, HOBt, DIEA, DCM; f) ⅰ. SOCl2 환류 2h ⅱ. R7NHR8, DMAP, 1,2-디클로로에탄, 환류, g) NCS 또는 NIS 또는 NBS, DMF RT; h) 소노가시라 커플링 또는 스즈키 커플링
Figure pct00261
a) K2CO3, DMSO, b) NaIO4, HH4OAc, c) H2N-NHMe, 아세트산, 에탄올, d) NIS, CAN, MeCN, e) Pd(OAc)2, CsCO3
Figure pct00262
a) HO-NH2, 아세트산, 에탄올, b) NIS, CAN, MeCN, e) Pd(OAc)2, CsCO3
Figure pct00263
(a) 톨루엔, 환류; (b) K2CO3, MeOH/DME
Figure pct00264
(a) EDCl, HOBt, CH2Cl2. DIEA; (b) (ⅰ) KOtBu, THF, CIPO(OEt)2, (ⅱ) 에틸 이소시아노아세테이트; (c) NaOH, 디옥산:EtOH:H2O (1:1:1) 환류 2h; (d) (ⅰ) SOCl2, 환류 2h (ⅱ)1,2-디클루오로에탄, 메틸설폰아미드, 환류 하룻밤
Figure pct00265
(a)N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, 톨루엔, 환류; (b) 에탄올, 환류
Figure pct00266
(a) (ⅰ) SOCl2, 환류 2h (ⅱ) 클로로벤젠, AlCl3, 0℃, 1h; (b) N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, 톨루엔, 환류; (c) 에탄올, 환류
Figure pct00267
(a) (ⅰ) (PhO)2PON3, THF, RT 하룻밤 (ⅱ) t-BuOH, 톨루엔, 환류 하룻밤; (b) CH2Cl2, TFA, RT 30분; (c) NCS, DMF, RT 2h; (d) EDCl, HOBt, DIEA, CH2Cl2, 디옥산 내 0.5M NH3; (e) 트리플루오로아세트산 무수물, 피리딘, 디옥산 0℃ 내지 실온
Figure pct00268
(a) NIS, DMF, RT 하룻밤; (b) 메틸-2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트, Cul, DMF, 80℃ 하룻밤
Figure pct00269
(a) CH2Cl2, Br2, AcOH; (b) K2CO3, 아세톤, RT; (c) 디옥산에서 0.4M HCl; (d) K2CO3, DMF, MeI, RT; (e) NaOH, 디옥산:EtOH:H2O(1:1:1) 환류 하룻밤
Figure pct00270
(a) LDA, THF ~78℃ ~ RT; (b) 톨루엔, 피페리딘, AcOH 환류 하룻밤; (c) 4-클로로벤즈알데하이드, 티아졸륨 촉매, Et3N, 70℃ 하룻밤; (d) CH2Cl2, TFA; (e) NaOH, 디옥산:EtOH;H2O (1:1:1) 환류 하룻밤
Figure pct00271
a) AcCl, EtOH; b) HCl; c) 가열, 16h; d)ⅰ. AcOH, ⅱ. NaHCO3; e) MnO2
Figure pct00272
Figure pct00273
a) 1-(4-니트로페닐)피페라진, CuI, L-프롤린, K2CO3, DMSO, 100℃; b) Fe, HCl, EtOH/H2O, 65℃; c) H2, Pd/C; d)ArSO2Cl, 피리딘, 0℃; h) DIPEA, DMF, 실온;
Figure pct00274
e) 4M HCl, 디옥산, 실온; f) 아민, EDC, HOBt, DIPEA, DCM, 실온; g) Et2NH, CH3CN, 실온; h) BH3, THF
Figure pct00275
Figure pct00276
a) NaN3, CuI, L-프롤린, DMSO; b) CuSO4, 소듐 아스코르베이트, t-BuOH, H2O
Figure pct00277
Figure pct00278
시약 및 조건: a) ⅰ) nBuLi, -78℃, THF; ⅱ) R1SSR1, THFl; ⅲ) 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠, THF; b) mCPBA (eq), CH2Cl2, 0-25℃; c) 4, Ac2O, 120℃, 2h; d) 6, NaH, DMF; e) 8, CuI, L-프롤린, K2CO3, 120℃, 하룻밤; f) Pd/C, H2, MeOH; g) 11, 피리딘; h) 13, DIPEA, DMF.
Figure pct00279
[0128]MS: 1019.50; 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (d, J = 2.0, 1H), 7.61 (dd, J =2, 9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.24-7.11 (m, 5H), 7.08-7.01 (m, 4H), 6.99-6.83 (m, 4H), 6.70-6.63 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 11H), 3.24-3.08 (m, 12H), 2.87 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.14 (m, 2H) 1.96-1.60 (m, 6H)
Figure pct00280
[0129]MS = 1098.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H) 7.28-7.22 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 4H), 7.07-7.02(m, 4H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.67-6.64(m, 2H), 3.42-3.41 (m, 5H), 3.30-3.11 (m, 15H), 2.82 (s, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.73-2.60 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.42-2.07 (m, 2H)
Figure pct00281
[0130]MS = 986.58; 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 8.36 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 5H), 7.10-7.03 (m, 5H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (bs, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H)
Figure pct00282
[0131]MS = 907.67; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.19-7.13 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 4H), 6.95-6.86 (m, 3H), 6.78-6.76 (m, 3H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 9H), 3.17-3.11 (m, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.40-2.08 (m, 2H)
Figure pct00283
[0132]MS = 837.50; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30- 7.16 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 6H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.80-6.71 (m, 2H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 12H), 2.87 (s, 6H), 2.35-2.09 (m, 2H)
Figure pct00284
[0133]MS = 837.50; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.02-6.98 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 2H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 10H), 2.87 (s, 6H), 2.31-2.09 (m, 2H)
Figure pct00285
[0134]MS = 839.33; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.45 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 5H), 7.50-7.01 (m, 3H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 9H), 3.28-3.11 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.37-2.09 (m, 2H)
Figure pct00286
[0135]MS = 908.25
Figure pct00287
[0136]MS = 908.25; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 ( m, 2H), 7.17-7.05 (m, 5H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76-6.71 (m, 3H), 6.67-6.60 (m, 3H), 4.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.15-2.95 (m, 11H), 2.69 (s, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.21-1.96 (m, 4H)
Figure pct00288
[0137]MS = 1073.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 6H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92-6.85 (m, 3H), 6.74-6.63(m, 3H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 9H), 3.15-3.00 (m, 5H), 2.80 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 1H)
Figure pct00289
[0138]MS = 922.50; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 4H), 7.19-7.11 (m, 4H), 7.10-7.00 (m, 5H), 6.90-6.79 (m, 3H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.67-6.65 (m, 2H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.24-3.06 (m, 13H), 2.82 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.32-2.09 (m, 2H)
Figure pct00290
[0139]MS = 964.50; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 4H), 7.20-7.11 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.90-6.81 (m, 3H), 6.74-6.66 (m, 3H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.94 (bs, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.27-3.10 (m, 14H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.38-2.11 (m, 2H)
Figure pct00291
[0140]MS = 978.75; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.93-6.82 (m, 3H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.29-3.02 (m, 15H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.89-1.82 (m, 6H)
Figure pct00292
[0141]MS = 992.75; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 4H), 7.19-7.12 (m, 4H), 7.07-7.03 (m, 4H), 6.88-6.74 (m, 4H), 6.66-6.63 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.29-3.06 (m, 14H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.09 (m, 3H), 2.03-1.65 (m, 5H), 1.30 (s, 3H)
Figure pct00293
[0142]MS = 851.58; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 5H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92-6.74 (m, 6H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.28-3.10 (m, 12H), 2.82 (s, 6H), 2.36-2.08 (m, 2H)
Figure pct00294
[0143]MS = 851.33; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.45 (bs, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29-6.99 (m, 10H), 6.87-6.68 (m, 6H), 4.15-4.04(m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.34-3.00 (m, 12H), 2.81 (s, 6H), 2.37-2.04 (m, 2H)
Figure pct00295
[0144]MS = 1129.58; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 6H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.77-6.68 (m, 2H), 6.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10 (bs, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 12H), 3.17-2.96 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.36-1.81 (m, 6H)
Figure pct00296
[0145]MS = 1143.75; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 6H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.77-6.68 (m, 2H), 6.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.34-3.18 (m, 13H), 3.16-2.98 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.35-1.70 (m, 6H), 1.29 (s, 3H)
Figure pct00297
[0146]MS = 1018.25; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.3, 9.1, Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.33-7.30(m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.94-6.83 (m, 3H), 6.80-6.76 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.29-3.05 (m, 11H), 2.86-2.69 (m, 11H), 2.39-2.00 (m, 6H)
Figure pct00298
[0147]MS = 1019.17; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 9.32 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.21-6.95 (m, 8H), 6.91-6.73 (m, 4H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.24-3.04 (m, 12H), 2.86-2.70 (m, 11H), 2.37-2.10 (m, 6H)
Figure pct00299
[0148]MS = 1102.75; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 9.2 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 8H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07-6.93 (m, 6H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10 (bs, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.36-2.94 (m, 17H), 2.37-1.79 (m, 6H)
Figure pct00300
[0149]MS = 959.83; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 9.1 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 7.18-7.01 (m, 8H), 6.97-6.91 (m, 3H), 6.79-6.72 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.35-3.04 (m, 15H), 2.81 (s, 6H), 2.37-2.08 (m, 2H)
Figure pct00301
[0150]MS = 959.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0, 2H), 7.28-7.06 (m, 10H), 7.00-6.91 (m, 4H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.30-3.05 (m, 12H), 2.81 (s, 6H), 2.36-2.08 (m, 2H)
Figure pct00302
[0151]MS = 1101.67; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.10-6.93 (m, 5H), 6.89-6.83 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 (bs, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (s, 7H), 3.13-2.99 (m, 5H), 2.38-1.81 (m, 7H)
Figure pct00303
[0152]MS = 1072.83; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 5H), 7.16-7.02 (m, 5H), 6.91-6.75 (m, 5H), 6.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10 (bs, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.32-3.19 (m, 9H), 3.13-2.98 (m, 5H),2.85-2.62 (m, 1H), 2.36-1.81 (m, 6H)
Figure pct00304
[153]MS = 929.83; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 4H), 6.92-6.87 (m, 3H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.28-3.08 (m, 12H), 2.81 (s, 6H), 2.35-2.08 (m, 2H)
Figure pct00305
[0154]MS = 1033.50; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89-6.81 (m, 5H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10 (bs, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 9H), 3.14-2.91 (m, 6H), 2.82-2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.39-1.27(m, 6H)
Figure pct00306
[0155]MS = 890.58; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 6H), 7.05 (d, H = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81-6.70 (m, 4H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.25-3.11 (m, 12H), 2.82 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.39-2.09 (m, 2H)
Figure pct00307
[0156]MS = 922.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.07 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85-6.75 (m, 5H), 6.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.33-2.88 (m, 13H), 2.83 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.53-2.10 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
Figure pct00308
[0157]MS = 936.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.11-7.00 (m, 5H), 6.84-6.65 (m, 5H), 6.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.30-2.92 (m, 13H), 2.83 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
Figure pct00309
[158]MS = 950.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.7, 9.3 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 5H), 6.85-6.67 (m, 5H), 6.20 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 9H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H),1.54-1.42 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
Figure pct00310
[159]MS = 994.25; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.96 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 2.2, 6.3 Hz, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.27-7.16 (m, 3H), 7.03-6.90 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (t, 7.4 Hz, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.31-2.98 (m, 14H), 2.40-1.81 (m, 6H)
Figure pct00311
[0160]MS = 1043.17; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73-7.68(m, 1H), 7.33-7.23 (m, 6H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87-6.74 (m, 5H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.26-2.97 (m, 13H), 2.34 (s, 3H), 2.31-1.80 (m, 6H)
Figure pct00312
[0161]MS = 1080.33; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 6H), 7.12-7.00 (m, 6H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.23-2.93 (m, 14H), 2.62 (s, 3H), 2.36-1.80 (m, 6H), 1.61-1.46 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
Figure pct00313
[0162]MS = 900.17; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.3 , 9.1 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.18-7.02 (m, 8H), 6.90-6.75 (m, 6H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.29-3.06 (m, 13H), 2.81 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 2H)
Figure pct00314
[163]MS = 937.17; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.46 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 4H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78-6.69 (m, 4H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.22-3.03 (m, 13H), 2.81 (s, 6H), 2.37-2.09 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
Figure pct00315
[0164]MS = 1106.08; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.16-7.06 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81-6.60 (m, 4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.20-2.89 (m, 15H), 2.37-1.80 (m, 6H)
Figure pct00316
[0165]MS = 963.25; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27-7.03 (m, 10H), 6.87-6.60 (m, 6H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.27-3.05 (m, 12H), 2.81 (s, 6H), 2.36-2.07 (m, 2H)
Figure pct00317
[0166]MS = 951.17; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.46 (bs, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.30-6.97 (m, 12H), 6.86-6.61 (m, 6H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.84-3.67(m, 2H), 3.18-3.02 (m, 8H), 2.81 (s, 6H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.38-2.03 (m, 7H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 2H), 0.79 (t, 7.1 Hz, 3H)
Figure pct00318
[0167]MS = 932.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 4H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.089-6.69 (m, 6H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.28-3.06 (m, 12H), 2.82 (s, 6H), 2.45 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.37-2.08 (m, 2H)
Figure pct00319
[0168]MS = 1076.08; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 5H), 7.16-7.00 (m, 5H), 6.89-6.83 (m, 3H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.10 (bs, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.32-2.93 (m, 15H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.45 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.36-1.79 (m, 6H)
Figure pct00320
[0169]MS = 935.50; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.18-7.01 (m, 8H), 6.95-6.82 (m, 4H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.29-3.05 (m, 14H), 2.81 (s, 6H), 2.35-2.08 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 4H)
Figure pct00321
[0170]MS = 1078.33; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 9.1 Hz, 1H), 7.29-7.12 (m, 6H), 7.08-6.81 (m, 8H), 6.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.10 (bs, 1H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.45-2.86 (m, 16H), 2.76-2.47 (m, 1H), 2.37-1.81 (m, 10H)
Figure pct00322
[0171]MS = 879.42;
Figure pct00323
[0172]MS = 1022.33;
Figure pct00324
[0173]MS = 1066.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.01 (bs, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 7H), 7.15-7.01 (m, 5H), 6.92-6.75 (m, 5H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.32-2.97 (m, 15H), 2.63 (s, 3H), 2.35-1.67 (m, 6H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.29 (s, 3H)
Figure pct00325
[0174]MS = 1149.50; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 7.20-7.02 (m, 5H), 6.91-6.73 (m, 3H), 6.70-6.56 (m, 3H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.09-3.92 (m 2H), 3.72-3.51 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32-2.85 (m, 18H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.37-1.67 (m, 11H), 1.29 (s, 3H), 1.11 (bs, 1H)
Figure pct00326
[0175]MS = 1163.58; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J =2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 7H), 7.20-7.01 (m, 5H), 6.92-6.75 (m, 3H), 6.68-6.59 (m, 3H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.32-2.98 (m, 18H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 4H), 2.11-1.67 (m, 6H), 1.57-1.38 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)
Figure pct00327
[0176]MS = 1134.83; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.72 (bs, 1H), 6.66-6.62 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.33-2.97 (m, 16H), 2.39 (s, 3H), 2.34-1.68 (m, 7H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)
Figure pct00328
[0177]MS = 1046.00; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.45 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.28-7.02 (m, 10 H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.78-6.67 (m, 3H), 6.53 (t, 6.8 Hz, 1H) 4.15-4.03 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.30-3.00 (m, 13H), 2.82 (s, 6H), 2.38-2.11 (m, 5H)
Figure pct00329
[0178]MS = 1105.67; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.36-7.20 (m, 5H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6.69-6.63 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.33-3.00 (m, 12H), 2.39 (s, 3H), 2.34-1.67 (m, 7H), 1.41 (p, 7.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)
Figure pct00330
[0179]MS = 1149.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 6H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.74-6.62 (m, 3H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32-2.98 (m, 16H) 2.57 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 3H), 2.12-1.48 (m, 8H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)
Figure pct00331
[0180]MS = 977.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.37 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.09-6.98 (m, 8H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.54-6.49 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.75-3.51 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21-2.94 (m, 16H), 2.74 (s, 6H), 2.41-2.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)
Figure pct00332
[0181]MS = 1005.58; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.36 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 4H), 7.08-6.95 (m, 8H), 6.84-6.65 (m, 4H), 6.59-6.49 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21-2.97 (m, 15H), 2.72 (s, 6H), 2.23-1.99 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.50-1.28 (m, 2H), 0.81 (s, 3H)
Figure pct00333
[0182]MS = 991.42; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 4H), 6.85-6.79 (m, 3H), 6.70-6.60 (m, 3H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.80 (p, 7.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.20-3.03 (m, 12H), 2.73 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.28-2.00 (m, 4H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)
Figure pct00334
[0183]MS = 948.50; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.18-7.01 (m, 8H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 1H), 4.00 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29-3.10 (m, 12H), 2.82 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.96 (p, J = 7.5 Hz, 2H)
Figure pct00335
[0183]MS = 977.17; 1H-NMR (300MHz, 10:1 CDCl3:CD3OD) δppm 8.45 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.19-7.03 (m, 8H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.67 (bs, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.83 (q, 10Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.30-3.11 (m, 13H), 2.82 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.11 (s, 3H)
Figure pct00336
[0185]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.39 (d, J=2.2, 1H), 7.63 (dd, J=2.2, 9.0, 1H), 7.60~7.40 (m, 3H), 7.32~7.27 (m, 2H), 7.15~7.10 (m, 8H), 7.01~6.89 (m, 6H), 4.30~4.28 (m, 2H), 4.11~4.08 (m, 1H), 3.55~3.49 (m, 1H), 3.45~3.43 (m, 2H), 3.35~3.31 (m, 5H), 3.19~3.14 (m, 9H), 2.82 (s, 9H), 2.70~2.68 (m, 2H), 2.20~2.00 (m, 3H), 1.68~1.64 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ165.4, 148.1, 139.4, 136.6, 136.2, 134.8, 134.4, 134.3, 133.7, 132.7, 132.2, 132.0, 131.5, 131.2, 130.5, 130.1, 129.8, 129.3, 128.0, 127.9, 126.7, 125.2, 124.7, 124.6, 123.5, 121.1, 120.1, 116.390.2, 90.0, 70.2, 67.3, 55.9, 55.4, 52.7, 52.3, 50.5, 46.1, 43.6, 43.5, 39.4, 37.6, 36.4, 30.1, 25.7;
Figure pct00337
[0186] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.38 (d, J=2.0, 1H), 7.62 (dd, J=1.9, 9.1, 1H), 7.37~6.90 (m, 18H), 4.09~4.07 (m, 1H), 3.38~3.33 (m, 3H), 3.24~3.14 (m, 14H), 2.82~2.80 (m, 11H), 2.41 (s, 3H), 2.20~2.15 (m, 2H), 1.77~1.72 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ170.3, 148.1, 139.4, 137.1, 136.2, 134.9, 134.4, 134.3, 133.8, 133.7, 133.3, 133.2, 131.74, 131.68, 131.5, 131.4, 130.4, 130.1, 129.6, 129.4, 128.0, 127.9, 127.4, 124.1, 121.7, 121.1, 120.2, 116.4, 116.3, 90.2, 89.9, 55.9, 55.2, 52.4, 50.3, 43.5, 39.3, 37.3, 32.0, 30.1, 25.8, 11.4;
Figure pct00338
[0187] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.41 (d, J=2.3, 1H), 7.65 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.43~7.40 (m, 2H), 7.33~7.25 (m, 2H), 7.22~7.07 (m, 7H), 7.04~6.91 (m, 8H), 4.09~4.07 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60~3.33 (m, 4H), 3.24~3.05 (m, 12H), 2.84 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.29~2.16 (m, 2H), 1.57~1.51 (m, 2H);
Figure pct00339
[0188] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.98 (d, J=1.9, 1H), 7.72 (dd, J=1.9, 9.1, 1H), 7.73~6.98 (m, 16H), 6.88 (d, J=8.9, 1H), 6.80 (d, J=9.4, 1H), 4.01~3.90 (m, 3H), 3.79~3.69 (m, 3H), 3.52~3.30 (m, 12H), 3.25~3.03 (m, 9H), 2.86~2.41 (m, 7H), 2.21~2.17 (m, 1H), 2.09~2.06 (m, 1H), 1.79~1.74 (m, 2H);
Figure pct00340
[0189]BM-761: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.01 (d, J=2.0, 1H), 7.71~7.75 (m, 2H), 7.43~6.81 (m, 18 H), 3.99~3.94 (m, 1H), 3.83~3.36 (m, 5H), 3.18~3.06 (m, 11H), 2.89~2.44 (m, 15H), 2.20~2.07 (m, 2H), 1.70~1.68 (m, 2H);
Figure pct00341
[0190]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.42 (d, J=2.3, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.41~7.38 (m, 3H), 7.28~7.09 (m, 9H), 7.07~6.93 (m, 6H), 4.11~4.09 (m, 1H), 3.82~3.35 (m, 6H), 3.25~3.06 (m, 9H), 2.93~2.43 (m, 16H), 2.23~2.17 (m, 2H), 1.70~1.65 (m, 2H);
Figure pct00342
[0191] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.00 (d, J=2.0, 1H), 7.75 (d, J=9.2, 1H), 7.39~7.23 (m, 7H), 7.20~7.00 (m, 9H), 6.90 (d, J=9.0, 1H), 6.83 (d, J=9.3, 1H), 3.99~3.97 (m, 1H), 3.82~3.36 (m, 5H), 3.28~3.04 (m, 12H), 2.91~2.44 (m, 14H), 2.20~2.04 (m, 2H), 1.75~1.71 (m, 2H);
Figure pct00343
[0192] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.98 (d, J=2.0, 1H), 7.73 (dd, J=2.0, 9.2, 1H), 7.36~6.88 (m, 17H), 6.81 (d, J=9.4, 1H), 3.99~3.95 (m, 3H), 3.80~3.48 (m, 13H), 3.26~2.93 (m, 11H), 2.84~2.42 (m, 7H), 2.22~2.19 (m, 1H), 2.09~2.05 (m, 1H), 1.76~1.76 (m, 2H);
Figure pct00344
[0193] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.39 (d, J=2.3, 1H), 7.64 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.39~7.07 (m, 13H), 7.00~6.91 (m, 5H), 4.10~3.71 (m, 6H), 3.53~3.33 (m, 8H), 3.21~3.12 (m, 13H), 2.83~2.41 (m, 7H), 2.28~2.19 (m, 2H), 1.74~1.70 (m, 2H);
Figure pct00345
[0194] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.41 (d, J=2.3, 1H), 7.66~7.63 (m, 1H), 7.40~7.24 (m, 4H), 7.20~7.09 (m, 7H), 7.04~6.92 (m, 7H), 4.11~4.09 (m, 1H), 3.41~3.34 (m, 4H), 3.23~2.89 (m, 12H), 2.84~2.51 (m, 13H), 2.26~2.14 (m, 2H), 1.80~1.64 (m, 2H), 0.96~0.83 (m, 2H), 0.60~0.47 (m, 2H);
Figure pct00346
[0195] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.41 (d, J=2.3, 1H), 7.66 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.41~7.10 (m, 13H), 7.02~6.93 (m, 5H), 4.12~4.09 (m, 1H), 3.84~3.34 (m, 9H), 3.23~3.15 (m, 7H), 3.93~3.89 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.26 ~1.99 (m, 6H);
Figure pct00347
[0196] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.41 (d, J=2.3, 1H), 7.67~7.64 (m, 1H), 7.40~6.93 (m, 18H), 4.09~3.34 (m, 9H), 3.23~3.06 (m, 9H), , 2.85~2.47 (m, 15H), 2.20~2.14 (m, 2H), 1.71~1.60 (m, 2H);
Figure pct00348
[0197] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.24 (s, 1H), 7.70~7.68 (m, 1H), 7.58~7.47 (m, 5H), 7.39~7.31 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.0, 2H), 7.02~6.89 (m, 6H), 8.18 (d, J=8.7, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.08 (br. 1H), 3.38~3.31 (m, 3H), 3.21~3.08 (m, 9H), 2.84 (s, 6H), 2.25~2.15 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ148.6, 147.9, 144.4, 139.7, 136.2, 135.3, 134.4, 132.6, 132.3, 132.2, 132.1, 131.6, 131.4, 130.2, 130.1, 130.0, 128.0, 127.8, 127.6, 127.5, 124.3, 118.6, 116.2, 58.0, 55.9, 52.8, 52.4, 47.5, 43.5, 39.6, 30.1;
Figure pct00349
[0198] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.29 (d, J=2.1, 1H), 7.58 (dd, J=2.1, 9.0, 1H), 7.26 (d, J=8.3, 2H), 7.17~6.89 (m, 14H), 6.73~6.70 (m, 2H), 4.10~4.05 (m, 1H), 3.38~3.31 (m, 10H), 3.24~3.18 (m, 15H), 2.82~2.87 (m, 11H), 2.42 (s, 3H), 2.20~2.16 (m, 2H), 1.78~1.71 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ170.3, 150.3, 148.5, 148.0, 137.7, 136.2, 134.8, 134.4, 133.8, 133.3, 132.5, 132.2, 132.1, 131.6, 131.2, 130.2, 130.1, 129.6, 128.0, 127.9, 127.6, 125.1, 124.2, 122.6, 120.6, 118.9, 116.3, 116.2, 55.9, 55.3, 52.6, 52.4, 51.1, 50.9, 50.4, 43.6, 43.5, 39.5, 37.4, 32.0, 30.1, 25.9, 11.4;
Figure pct00350
[0199] ESI MS: m/z 1005.5 (M + H)+;
Figure pct00351
[0200] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 7.86 (d, J=1.8, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 9.2, 1H), 7.29~2.26 (m, 4H), 7.20~7.08 (m, 6H), 7.04~6.74 (m, 8H), 3.97~3.94 (m, 1H), 3.52~3.30 (m, 7H), 3.25~3.01 (m, 18H), 2.84~2.80 (m, 11H), 2.42 (s, 3H), 2.18~2.14 (m, 1H), 2.05~2.01 (m, 1H), 1.79~1.75 (m, 2H);
Figure pct00352
[0201] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 8.30 (d, J=2.3, 1H), 7.58 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.29~7.26 (m, 2H), 7.17~6.84 (m, 14H), 6.69~6.66 (m, 2H), 4.09~4.06 (m, 1H), 3.58~3.31 (m, 8H), 3.19~3.12 (m, 13H), 2.95~2.94 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.24~1.92 (m, 6H); ESI MS: m/z 1004.7 (M + H)+;
Figure pct00353
[0202] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 8.27 (d, J=2.2, 1H), 7.58 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.19~6.88 (m, 16H), 6.80~6.77 (m, 2H), 4.08~4.07 (m, 1H), 3.46~3.44 (m, 4H), 3.34~3.29 (m, 17H), 3.19~3.13 (m, 4H), 2.91~2.86 (m, 5H), 2.81 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.18~2.13 (m, 2H), 1.81~1.77 (m, 2H);
Figure pct00354
[0203] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 8.30 (d, J=2.2, 1H), 7.57 (dd, J=2.1, 9.1, 1H), 7.30~7.27 (m, 2H), 7.16~6.80 (m, 14H), 6.64~6.62 (m, 2H), 4.08~4.06 (m, 1H), 3.51~3.31 (m, 6H), 3.21~3.04 (m, 13H), 2.84 (s, 6H), 2.83 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.24~2.14 (m, 2H);
Figure pct00355
[0204] ESI MS: m/z 1118.3 (M + H)+;
Figure pct00356
[0205] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 8.29 (d, J=2.2, 1H), 7.60 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.29~6.90 (m, 16H), 6.75~6.74 (m, 2H), 4.09～3.98 (m, 3H), 3.72~3.69 (m, 2H), 3.39~3.32 (m, 12H), 3.26~3.06 (m, 17H), 2.84~2.78 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.28~2.18 (m, 2H), 1.79~1.74 (m, 2H);
[
Figure pct00357
[0206] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 7.88 (d, J=2.1, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.30~7.26 (m, 4H), 7.19~7.09 (m, 6H), 7.04~6.88 (m, 5H), 6.85~6.71 (m, 3H), 3.99~3.97 (m, 3H), 3.72~3.70 (m, 2H), 3.40~3.32 (m, 9H), 3.26~3.11 (m, 20H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (t, J=7.1, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24~2.20 (m, 1H), 2.10~2.08 (m, 1H), 1.76~1.71 (m, 2H);
Figure pct00358
[0207] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 7.85 (d, J=2.0, 1H), 7.69 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.26~7.23 (m, 2H), 7.20~7.10 (m, 6H), 7.05~6.93 (m, 7H), 6.80~6.77 (m, 3H), 3.97~3.94 (m, 3H), 3.69~3.67 (m, 2H), 3.45~3.29 (m, 18H), 3.25~3.04 (m, 11H), 2.90~2.86 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.21~2.17 (m, 1H), 2.07~2.03 (m, 1H), 1.81~1.77 (m, 2H);
Figure pct00359
[0208] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ 8.28 (d, J=2.3, 1H), 7.59 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.20~6.89 (m, 16H), 6.79~6.77 (m, 2H), 4.11~4.08 (m, 1H), 3.97~3.94 (m, 2H), 3.73~3.69 (m, 2H), 3.49~3.29 (m, 18H), 3.24~3.04 (m, 11H), 2.90~2.86 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.27~2.17 (m, 2H), 1.81~1.77 (m, 2H);
Figure pct00360
[0209] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.29 (d, J=2.3, 1H), 7.59 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.19~6.89 (m, 17H), 6.81 (d, J=7.7, 1H), 4.09~4.06 (m, 1H), 3.34~3.31 (m, 12H), 3.20~3.13 (m, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23~2.14 (m, 2H);
Figure pct00361
[0210] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.30 (d, J=2.2, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.18~6.88 (m, 17H), 6.79 (d, J=7.7, 1H), 4.10~4.07 (m, 1H), 3.99~3.95 (m 2H), 3.72~3.68 (m, 2H), 3.41~3.31 (m, 13H), 3.36~3.06 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28~2.18 (m, 2H);
Figure pct00362
[0211] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.30 (d, J=2.2, 1H), 7.58 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.16~6.89 (m, 16H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.7, 1H), 4.04~3.70 (m, 2H), 3.52~3.50 (m, 1H), 3.36~3.29 (m, 7H), 3.26~3.14 (m, 10H), 2.99~2.91 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28~2.06 (m, 3H), 1.90~1.87 (m, 2H), 1.66~1.62 (m, 1H);
Figure pct00363
[0212] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.87 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (m, J=2.2, 9.2, 1H), 7.28~7.25 (m, 2H), 7.20~7.12 (m, 6H), 7.06~6.99 (m, 7H), 6.90 (s, 1H), 6.81~6.78 (m, 2H), 3.99~3.94 (m, 1H), 3,35~3,28 (m, 11H), 3.20~3.03 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.18~2.01 (m, 2H);
Figure pct00364
[0213] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.87 (d, J=1.9, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.28~7.25 (m, 2H), 7.20~7.12 (m, 6H), 7.06~6.99 (m, 7H), 6.90 (s, 1H), 6.81~6.78 (m, 2H), 3.98~3.95 (m, 3H), 3.70~3.68 (m, 2H), 3.45~3.33 (m, 13H), 3.23~3.05 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22~2.18 (m, 1H), 2.08~2.04 (m, 1H);
Figure pct00365
[0214] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.88 (d, J=2.0, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 9.2, 1H), 7.27~7.26 (m, 2H), 7.18~7.12 (m, 6H), 7.05~6.95 (m, 7H), 6.87 (s, 1H), 6.81~6.76 (m, 2H), 4.03~3.75 (m, 2H), 3.50~3.30 (m, 13H), 3.21~2.89 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20~2.18 (m, 1H), 2.06~2.04 (m, 2H), 1.89~1.86 (m, 2H), 1.65~1.62 (m, 1H)
Figure pct00366
[0215] ESI MS: m/z 951.3 (M + H)+;
Figure pct00367
[0216] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.28 (d, J=2.2, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.1, 1H), 7.34 (d, J=8.4, 2H), 7.18~6.89 (m, 17H), 4.09~4.05 (m, 1H), 3.36~3.27 (m, 1H), 3.20~3.14 (m, 4H), 2.82 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.16~2.14 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ148.02, 148.95, 147.2, 140.1, 136.2, 134.7, 134.4, 134.0, 133.7, 132.7, 132.2, 131.6, 131.2, 130.6, 130.1, 130.0, 128.0, 127.9, 127.5, 125.5, 124.1, 122.0, 119.0, 118.9, 116.2, 55.9, 53.2, 52.4, 50.2, 43.5, 39.5, 31.6, 30.1, 12.4;
Figure pct00368
[0217] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.86 (1H, s), 7.71 (d, J=9.2, 1H), 7.27~7.25 (m, 4H), 7.20~6.79 (m, 14H), 4.03~3.75 (m, 2H), 3.49~3.31 (m, 13H), 3.14~2.89 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.26~1.88 (m, 5H), 1.67~1.63 (m, 1H);
Figure pct00369
[0218] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.88 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (d, J=9.3, 1H), 7.34~7.25 (m, 4H), 7.16~6.71 (m, 14H), 4.12~3.28 (m, 16H), 3.16~2.89 (m, 10H), 2.27~2.24 (m, 4H), 2.06~2.02 (m, 2H), 1.88~1.86 (m, 2H), 1.73~1.06 (m, 5H);
Figure pct00370
[0219] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.86 (d, J=2.1, 1H), 7.67 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.27~7.24 (m, 4H), 7.18~7.04 (m, 6H), 7.01~6.94 (m, 5H), 6.80~6.75 (m, 3H), 4.01~3.28 (m, 15H), 3.19~2.87 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.18~1.60 (m, 10H), 1.30~1.18 (m, 2H), 1.03~0.92 (m, 2H);
Figure pct00371
[0220] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.89 (s, 1H), 7.69~7.67 (m, 1H), 7.35~7.27 (m, 4H), 7.18~7.12 (m, 5H), 7.09~6.94 (m, 5H), 6.87~6.58 (m, 4H), 4.27~4.22 (m, 1H), 4.08~3.95 (m, 2H), 3.75~3.50 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.31~3.29 (m, 6H), 3.22~2.90 (m, 11H), 2.28~2.25 (m, 4H), 2.10~2.07 (m, 2H), 1.98~1.88 (m, 2H), 1.66~1.42 (m, 3H), 1.25~0.86 (m, 5H);
Figure pct00372
[0221] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.90 (d, J=1.9, 1H), 7.67 (dd, J=1.9, 9.1, 1H), 7.34 (d, J=8.5, 2H), 7.28~7.25 (m, 2H), 7.19~6.83 (m, 11H), 6.77 (dd, J=3.4, 9.3, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (d, J=7.6, 1H), 4.09~3.76 (m, 3H), 3.56~3.29 (m, 9H), 3.24~2.83 (m, 16H), 2.59~2.57 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23~2.07 (m, 3H), 1.88 (br. 2H), 1.66~1.61 (m, 1H);
Figure pct00373
[0222] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.87 (d, J=1.8, 1H), 7.69 (dd, J=1.9, 9.2, 1H), 7.34 (d, J=8.4, 2H), 7.29~7.26 (m, 2H), 7.18~7.15 (m, 6H), 7.04~6.96 (m, 4H), 6.89 (d, J=7.4, 1H), 6.80 (d, J=9.2, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (d, J=7.5, 1H), 4.64 (br., 1H), 4.04~3.96 (m, 2H), 3.75~3.31 (m, 8H), 3.21~2.54 (m, 21H), 2.30 (s, 3H), 2.22~1.88 (m, 5H), 1.67~1.63 (m, 1H);
Figure pct00374
[0223] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.90 (d, J=2.0, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 9.2, 1H), 7.66 (d, J=8.6, 2H), 7.28~7.27 (m, 2H), 7.19~7.11 (m, 6H), 7.06~6.99 (m, 4H), 6.92~6.89 (m, 1H), 6.81~6.78 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (d, J=7.7, 1H), 4.04~3.72 (m, 3H), 3.55~3.29 (m, 10H), 3.22~2.90 (m, 15H), 2.39 (br. 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23~2.21 (m, 1H), 2.10~2.07 (m, 2H), 1.88 (br. 2H), 1.66~1.62 (m, 1H);
Figure pct00375
[0224] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.88 (d, J=2.0, 1H), 7.69 (dd, J=2.1, 9.2, 1H), 7.35 (d, J=8.6, 2H), 7.29~7.27 (m, 2H), 7.19~7.16 (m, 6H), 7.02 (d, J=9.1, 2H), 6.94 (d, J=9.1, 2H), 6.88~6.85 (m, 1H), 6.80 (d, J=9.2, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.57 (d, J=7.7, 1H), 4.06~3.95 (m, 2H), 3.71~3.32 (m, 10H), 3.18~2.91 (m, 21 H), 2.31 (s, 3H), 2.24~1.99 (m, 3H), 1.89 (br. 2H), 1.67~1.63 (m, 1H);
Figure pct00376
[0225] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.3, 1H), 7.62 (dd, J=2.1, 9.1, 1H), 7.28~7.23 (m, 2H), 7.18~6.97 (m, 8H), 6.90, (d, J=9.3, 1H), 4.11~4.07 (m, 1H), 3.40~3.33 (m, 1H), 3.23~3.09 (m, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.31~2.11 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ147.9, 139.0, 136.1, 134.4, 132.3, 131.5, 130.3, 128.0, 127.9, 127.7, 125.8, 121.8, 116.1, 55.9, 52.3, 43.5, 39.4, 30.1;
Figure pct00377
[0226] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.26~7.23 (m, 2H), 7.18~7.13 (m, 3H), 7.09~6.88 (m, 13H), 4.10~4.07 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.36-3.29 (m, 9H), 3.21-3.15(m, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ169.1, 148.5, 148.0, 146.9, 139.0, 138.4, 136.2, 134.8, 134.4, 134.0, 132.3, 132.2, 132.1, 131.9, 131.6, 130.1, 129.6, 129.5, 129.0, 128.0, 127.9, 127.6, 124.8. 124.3, 122.9. 118.9, 117.2, 116.2, 111.5, 55.9, 53.2, 52.4, 50.1, 43.5, 39.5, 32.2, 30.1, 12.1;
Figure pct00378
[0227] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.90 (d, J=2.1, 1H), 7.38 (dd, J=2.0, 9.1, 1H), 7.31~7.28 (m, 4H), 7.21~7.11 (m, 6H), 7.07~6.97 (m, 5H), 6.84~6.75 (m, 3H), 4.04~3.86 (m, 3H), 3.50~3.30 (m, 10H), 3.27~2.91 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.31~2.19 (m, 3H), 2.10~2.07 (m, 2H), 1.88 (br., 2H), 1.73~1.62 (m, 3H), 1.26 (s, 3H);
Figure pct00379
[0228] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.87 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.1, 1H), 7.30~7.24 (m, 4H), 7.18~7.09 (m, 5H), 7.00~6.87 (m, 5H), 6.79~6.66 (m, 4H), 4.19~3.40 (m, 12H), 3.20~2.43 (m, 19H), 2.24 ~2.21 (m, 1H), 2.09~2.05 (m, 2H), 1.87 (br., 2H), 1.64~1.60 (m, 1H);
Figure pct00380
[0229] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.30 (d, J=2.2, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.1, 1H), 7.28 (t, J=7.9, 1H), 7.16~6.89 (m, 16H), 6.82~6.77 (m, 2H), 4.09~4.06 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.33~3.28 (m, 6H), 3.25~3.09 (m, 16H), 2.83 (s, 9H), 2.62~2.57 (m, 2H), 2.24~2.14 (m, 2H), 1.65~1.61 (m, 2H);); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ165.1, 151.6, 147.9, 137.4, 136.2, 135.0, 134.4, 132.5, 132.2, 131.6, 130.7, 130.4, 130.1, 129.2, 128.0, 127.9, 127.6, 126.7, 126.4, 125.8, 124.2, 123.3, 120.1, 118.9, 116.9, 116.2, 55.9, 55.4, 52.9. 52.4, 51.1, 50.6, 50.5, 43.6, 43.5, 39.5, 37.5, 36.3, 30.1, 25.9;
Figure pct00381
[0230] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.30 (d, J=2.2, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 1H), 7.59 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.28 (t, J=7.9, 1H), 7.18~6.98 (m, 14H), 6.91 (d, J=9.4, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, J=7.5, 1H), 4.38~4.28 (m, 2H), 4.09~4.08 (m, 2H), 3.55~3.32 (m, 11H), 3.21~3.15 (m, 14H), 2.84 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.70~2.65 (m, 2H), 2.25~1.99 (m, 3H), 1.78~1.64 (m, 3H);
Figure pct00382
[0231] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J=2.2, 1H), 7.78~7.70 (m, 4H), 7.62 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.47 (t, J=7.0, 1H), 7.24~7.21 (m, 3H), 7.12~7.01 (m, 7H), 6.94~6.88 (m, 4H), 4.35~4.28 (m, 2H), 4.07~4.06 (m, 1H), 3.54~3.34 (m, 9H), 3.20~3.11 (m, 8H), 2.84~2.80 (m, 11H), 2.19~2.15 (m, 3H), 1.71~1.66 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ165.4, 148.9, 148.1, 139.3, 138.3, 138.0, 136.1, 134.7, 134.3, 132.9, 132.4, 132.2, 131.5, 131.0, 130.8, 130.0, 129.4, 128.1, 127.8, 127.7, 127.4, 127.1, 124.8, 124.5, 123.6, 123.4, 121.9, 120.1, 119.9, 116.4,70.2, 67.3, 55.9, 55.5, 52.4, 50.3, 46.1, 43.5, 39.4, 37.7, 36.4, 30.1, 25.7;
Figure pct00383
[0232] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.32 (d, J=1.8, 1H), 7.56 (d, J=9.1, 1H), 7.57 ~7.54 (m, 4H), 7.08~6.83 (m, 15H), 4.26~4.17 (m, 2H), 4.01~3.09 (m, 1H), 3.43~3.25 (m, 7H), 3.12~3.00 (m, 10H), 2.74 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.39~2.37 (m, 2H), 2.16~2.07 (m, 3H), 1.69~1.54 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ164.0, 146.7, 138.0, 135.0, 134.8, 133.4, 132.9, 132.3, 131.3, 131.1, 130.8, 130.5, 130.1, 129.2, 128.7, 127.9, 126.6, 126.5, 126.1, 125.4, 123.9, 123.3, 122.0, 121.6, 119.7, 118.9, 114.9, 89.0, 88.8, 68.8, 65.8, 54.5, 54.1, 51.7, 50.9, 49.4, 44.7, 42.2, 42.1, 38.0, 36.4, 35.0, 28.7, 24.5;
Figure pct00384
[0233] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.85 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.26~6.96 (m, 16H), 6.86~6.78 (m, 2H), 3.98~3.91 (m, 1H), 3.42~3.31 (m, 11H), 3.20~3.02 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.25~1.98 (m, 2H);
Figure pct00385
[0234] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.93 (d, J=2.1, 1H), 7.74 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.44~6.89 (m, 17H), 6.83 (d, J=9.4, 1H), 4.03~3.98 (m, 3H), 3.78~3.71 (m, 2H), 3.56~3.36 (m, 11H), 3.25~3.09 (m, 8H), 2.64 (s, 3H), 2.32~2.24 (m, 1H), 2.13~2.09 (m, 1H);
Figure pct00386
[0235] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.30 (d, J=2.3, 1H), 7.61 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.38~6.91 (m, 18H), 4.11~3.99 (m, 3H), 3.71~3.70 (m, 2H), 3.41~3.32 (m, 13H), 3.25~3.08 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.29~2.18 (m, 2H);
Figure pct00387
[0236] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.29 (d, J=2.2, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.1, 1H), 7.37~6.87 (m, 18H), 4.07~3.75 (m, 2H), 3.53~3.50 (m, 1H), 3.40~3.32 (m, 11H), 3.20~3.04 (m, 6H), 2.99~2.90 (m, 1H), 2.58 (s. 3H), 2.26~2.06 (m, 3H), 1.89~1.83 (m, 2H), 1.67~1.63 (m, 1H);
Figure pct00388
[0237] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.88 (d, J=2.0, 1H), 7.72~7.69 (m, 1H), 7.30~7.23 (m, 3H), 7.20~6.95 (m, 14H), 6.84~6.78 (m, 2H), 4.05~4.03 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85~3.68 (m, 1H), 3.49~3.36 (m, 10H), 3.21~2.89 (m, 6H), 2.22~1.88 (m, 5H), 1.66~1.62 (m, 1H);
Figure pct00389
[0238] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.29 (d, J=2.2, 1H), 7.58 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.27 (t, J=7.8, 1H), 7.15~6.89 (m, 18H), 4.08~4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67~3.30 (m, 9H), 3.20~3.14 (m, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.23~2.14 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ164.3, 147.9, 138.9, 136.2, 134.8, 134.4, 132.8, 132.6, 132.2, 131.7, 131.6, 130.6, 130.1, 130.0, 129.2, 128.7, 128.3, 128.0, 127.9, 127.6, 124.1, 124.0, 122.4, 122.0, 119.1, 117.8, 116.2, 55.9, 52.8, 52.4, 50.6, 43.5, 39.5, 38.1, 30.1;
Figure pct00390
[0239] ESI MS: m/z 950.3 (M + H)+;
Figure pct00391
[0240] 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.34 (d, J=2.2, 1H), 7.55 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.28~6.60 (m, 18H), 4.08~4.06 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.56~3.51 (m, 2H), 3.22~3.05 (m, 10H), 2.85 (s, 6H), 2.18~2.15 (m, 2H);
Figure pct00392
[0241]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.5, 1H), 7.28~6.59 (m, 18H), 3.93~3.52 (m, 5H), 3.23~3.05 (m, 16H), 2.20~2.14 (m, 1H), 2.02~1.97 (m, 2H), 1.75~1.58 (m, 3H);
Figure pct00393
[0242]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.89 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 9.1, 1H), 7.30~7.26 (m, 4H), 7.20~7.09 (m, 6H), 7.07~6.97 (m, 5H), 6.85~6.73 (m, 3H), 4.04~3.70 (m, 2H), 3.53~3.38 (m, 13H), 3.22~2.94 (m, 6H), 2.63~2.57 (m, 6H), 2.63~2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20~2.06 (m, 3H), 1.89~1.86 (m, 2H), 1.66~1.62 (m, 1H), 0.64~0.57 (m, 2H), 0.23~0.18 (m, 2H);
Figure pct00394
[0243]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.88 (d, J=2.1, 1H), 7.70 (dd, J=2.1, 9.2, 1H), 7.34~7.26 (m, 4H), 7.20~7.12 (m, 6H), 7.08~6.96 (m, 5H), 6.85~6.79 (m, 2H), 6.72 (d, J=7.7, 1H), 4.08~3.71 (m, 4H), 3.52~3.47 (m, 3H), 3.38~3.29 (m, 12H), 3.21~2.90 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.27~1.88 (m, 7H), 1.66~1.62 (m, 1H);
Figure pct00395
[0244]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.32 (d, J=2.2, 1H), 7.60 (d, J=9.0, 1H), 7.32 (d, J=8.5, 1H), 7.17~6.90 (m, 14H), 6.78~6.63 (m, 2H), 4.10~3.85 (m, 2H), 3.62~3.51 (m, 1H), 3.40~3.32 (m, 9H), 3.21~2.90 (m, 9H), 2.83 (s, 6H), 2.28~1.98 (m, 5H), 1.73~1.06(m, 4H);
Figure pct00396
[0245]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.32 (d, J=2.0, 1H), 7.60 (dd, J=2.0, 9.1, 1H), 7.27 (d, J=8.4, 2H), 7.20~6.90 (m, 14H), 6.82~6.77 (m, 2H), 4.09~4.06 (m, 1H), 3.65~3.57 (m, 1H), 3.38~3.30 (m, 9H), 3.22~3.09 (m, 7H), 2.84 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.25~2.16 (m, 2H), 1.78~1.75 (m, 4H), 1.27~1.19 (m, 2H), 1.05~0.94 (m, 2H);
Figure pct00397
[0246]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.31 (d, J=2.2, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.1, 1H), 7.28~6.86 (m, 18H), 4.10~4.06 (m, 1H), 3.87 (q, J=7.1, 2H), 3.39~3.29 (m, 9H), 3.22~3.15 (m, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.20~2.18 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.1, 3H);
Figure pct00398
[0247]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.87 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.1, 1H), 7.29~7.26 (m, 4H), 7.15~6.78 (m, 14H), 4.04~3.77 (m, 4H), 3.49~3.28 (m, 8H), 3.17~2.94 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 2.05~1.69 (m, 6H), 1.10 (t, J=6.9, 3H);
Figure pct00399
[0248]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.30 (d, J=2.2, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18~6.89 (m, 17H), 6.80 (dd, J=2.3, 9.7, 2H), 4.10~4.06 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.35~3.30 (m, 9H), 3.20~3.14 (m, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.23~2.14 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ148.0, 147.9, 139.3, 136.3, 136.2, 134.4, 133.0, 132.34, 132.25, 131.6, 131.0, 130.8, 130.1, 129.3, 128.0, 127.9, 127.6, 126.0, 124.1, 123.6, 123.4, 123.2, 123.1, 123.0, 119.7, 119.2, 116.8, 116.2, 55.9, 53.0, 52.4, 50.5, 43.5, 39.5, 36.4, 30.1;
Figure pct00400
[0249]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.28 (d, J=2.2, 1H), 7.52 (dd, J=2.2, 9.1, 1H), 7.19~7.03 (m, 10H), 6.93 (d, J=8.9, 2H), 6.86~6.82 (m, 3H), 6.65~6.59 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.06~4.04 (m, 3H), 3.60~3.33 (m, 8H), 3.27~3.13 (m, 7H), 2.84 (s, 6H), 2.25~2.00 (m, 3H), 1.82~1.73 (m, 3H);
Figure pct00401
[0250]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.29 (d, J=2.2, 1H), 7.60 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.26~6.90 (m, 18H), 4.41~4.36 (m, 1H), 4.10~4.08 (m, 1H), 3.38~3.31 (m, 9H), 3.21~3.15 (m, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.24~2.14 (m, 2H), 1.39 (d, J=7.1, 6H);
Figure pct00402
[0251]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.29 (d, J=2.3, 1H), 7.60 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.24~6.91 (m, 18H), 4.12~4.07 (m, 1H), 3.39~3.31 (m, 9H), 3.24~3.14 (m, 4H), 2.83 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.24~2.15 (m, 2H), 0.89~0.82 (m, 2H), 0.50~0.44 (m, 2H);
Figure pct00403
[0252]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.84 (d, J=2.0, 1H), 7.70 (dd, J=2.1, 9.2, 1H), 7.26~7.22 (m, 4H), 7.20~7.07 (m, 7H), 7.04~6.95 (m, 6H), 6.80 (d, J=9.2, 1H), 4,42~4.33 (m, 1H), 4.02~3.73 (m, 2H), 3.48~3.31 (m, 10H), 3.25~2.88 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.37~1.87 (m, 5H), 1.66~1.62 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.1, 6H);
Figure pct00404
[0253]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.31 (d, J=2.2, 1H), 7.60 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.38~7.35 (m, 2H), 7.26~6.90 (m, 15H), 6.85 (d, J=7.6, 1H), 4.11~4.07 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45~3.33 (m, 9H), 3.21~3.14 (m, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.25~2.15 (m, 2H);
Figure pct00405
[0254]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.32 (d, J=2.3, 1H), 7.58 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.30~7.25 (m, 3H), 7.20~7.14 (m, 4H), 7.09~6.96 (m, 9H), 6.90 (d, J=10.2, 1H), 6.85 (d, J=7.6, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.10~4.06 (m, 1H), 3.37~3.31 (m, 9H), 3.21~3.15 (m, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.24~2.13 (m, 2H);
Figure pct00406
[0255]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.89 (d, J=2.1, 1H), 7.69 (dd, J=2.1, 9.1, 1H), 7.34~7.26 (m, 4H), 7.18~6.78 (m, 13H), 6.67 (d, J=7.7, 1H), 4.04~3.73 (m, 4H), 3.49~3.31 (m, 14H), 3.22~3.31 (m, 14H), 3.22~2.94 (m, 7H), 2.76 (s, 3H), 2.22~2.06 (m, 3H), 1.90~1.85 (m, 2H), 1.69~1.63 (m, 1H), 1.07 (s, 3H);
Figure pct00407
[0256]1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.32 (d, J=2.2, 1H), 7.58 (dd, J=2.3, 9.2, 1H), 7.35~6.97 (m, 16H), 6.91~6.88 (m, 2H), 4.09~4.07 (m, 1H), 3.34~3.31 (m, 9H), 3.21~3.15 (m, 3H), 2.84 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.25~2.15 (m, 2H);
Figure pct00408
[0257]BM -1160: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.40-7.13 (m, 9H), 7.00-6.69 (m, 7H), 3.97 (br, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.19-2.88 (m, 16H), 2.62 (s, 3H), 2.31-2.10 (m, 2H), 1.79 (br, 4H), 1.27 (s, 3H).
Figure pct00409
[0258]BM -1161: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-6.77 (m, 14H), 3.95 (br, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.40-2.93 (m, 16H), 2.60 (s, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.81 (br, 4H), 1.33 (s, 3H).
Figure pct00410
[0259]BM -1162: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33-6.67 (m, 15H), 6.31 (br, 1H), 3.97 (br, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.15-2.88 (m, 16H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.06 (m, 2H), 1.79 (br, 4H), 1.28 (s, 3H).
Figure pct00411
[0260]BM -1163: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.33-6.67 (m, 15H), 6.30 (br, 1H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.20-2.88 (m, 16H), 2.63 (s, 3H), 2.31-2.10 (m, 3H), 1.81 (br, 2H), 1.69-1.65 (m, 1H).
Figure pct00412
[00261]BM -1164: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-6.60 (m, 15H), 6.34 (br, 1H), 3.98 (br, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.23-3.09 (m, 16H), 2.63 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.80 (br, 4H), 1.28 (s, 3H).
Figure pct00413
[0262]BM -1165: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.34-6.63 (m, 15H), 6.35-6.32 (m, 1H), 4.08-3.80 (m, 2H), 3.53 (br, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.23-2.88 (m, 16H), 2.63 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.91 (br, 2H), 1.69-1.65 (m, 1H).
Figure pct00414
[0263]BM -1166: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32-6.69 (m, 16H), 3.98 (br, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.21-2.95 (m, 16H), 2.65 (s, 3H), 2.27-2.10 (m, 2H), 1.81 (br, 4H), 1.29 (s, 3H).
Figure pct00415
[0264]BM -1167: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.31-6.69 (m, 16H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.56 (br, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.26-3.00 (m, 16H), 2.64 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 3H), 1.92 (br, 2H), 1.70-1.66 (m, 1H).
Figure pct00416
[0265]BM -1168: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.34-6.42 (m, 17H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.53 (bra, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.34-2.88 (m, 16H), 2.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.25-2.04 (m, 3H), 1.91 (bra, 2H), 1.69-1.65 (m, 1H).
Figure pct00417
[0266]BM -1169: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.34-6.76 (m, 16H), 4.08-3.80 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.24-2.98 (m, 16H), 2.59 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 3H), 1.92 (br, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H).
Figure pct00418
[0267]BM -1170: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-6.73 (m, 16H), 3.98 (br, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.28-2.99 (m, 16H), 2.64 (s, 3H), 2.30-2.07 (m, 2H), 1.81 (br, 4H), 1.29 (s, 3H).
Figure pct00419
[0268]BM -1171: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.31-6.72 (m, 16H), 4.18-3.79 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.24-2.98 (m, 16H), 2.59 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 3H), 1.92 (br, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H).
Figure pct00420
[0269]BM -1172: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-6.34 (m, 17H), 3.97 (br, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.21-2.95 (m, 16H), 2.82 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.81 (br, 4H), 1.29 (s, 3H).
Figure pct00421
[0270]BM -1173: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.33-6.69 (m, 18H), 4.07-3.79 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.26-2.94 (m, 16H), 2.54 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 3H), 1.92 (br, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H).
Figure pct00422
[0271]BM -1174: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 9.0Hz, 1H), 7.32-6.77 (m, 16H), 4.06-3.78 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.37-3.02 (m, 16H), 2.97 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.25-1.60 (m, 6H).
Figure pct00423
[0272]BM -1179: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41-6.73 (m, 18H), 3.97 (bra, 1H), 3.57-2.88 (m, 16H), 3.44 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.29-1.46 (m, 8H).
Figure pct00424
[0273]BM -1180: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41-6.74 (m, 18H), 3.99 (bra, 1H), 3.60 (bra, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.37-3.01 (m, 14H), 2.61 (s, 3H), 2.29-2.02 (m, 6H).
Figure pct00425
[0274]BM -1181: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.46-6.78 (m, 14H), 6.51-6.37 (m, 3H), 4.07-3.79 (m, 4H), 3.54 (bra, 1H), 3.17-2.94 (m, 16H), 2.62 (s, 3H), 2.31-1.64 (m, 6H), 1.15 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00426
[0275]BM -1185: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.41-6.75 (m, 18H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.44 (bra, 1H), 4.14-3.79 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.36-3.10 (m, 12H), 2.62 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H).
Figure pct00427
[0276]BM -1186: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.92 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8, 9.0Hz, 1H), 7.31-7.07 (m, 13H), 6.82-6.43 (m, 4H), 4.05-3.76 (m, 4H), 3.50 (bra, 1H), 3.28-2.91 (m, 16H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.22-1.63 (m, 6H), 1.14 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00428
[0277]BM -1191: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.30-6.79 (m, 14H), 6.50-6.35 (m, 3H), 4.07-3.76 (m, 4H), 3.53 (bra, 1H), 3.35-2.93 (m, 16H), 2.62 (s, 3H), 2.25-1.66 (m, 6H), 1.12 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00429
[0278]BM -1192: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ8.00 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.40-6.53 (m, 17H), 4.17-3.96 (m, 4H), 3.63 (bra, 1H), 3.42-3.03 (m, 16H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.36-1.78 (m, 6H), 1.23 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00430
[0279]BM -1193: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.41-6.79 (m, 14H), 6.49-6.32 (m, 3H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.52 (bra, 1H), 3.35-2.93 (m, 16H), 2.70 (s, 3H), 2.25-1.66 (m, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
Figure pct00431
[0280]BM -1194: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.32-6.78 (m, 14H), 6.48-6.32 (m, 3H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.54 (bra, 1H), 3.35-2.94 (m, 16H), 2.70 (s, 3H), 2.26-1.65 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
Figure pct00432
[0281]BM -1195: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.30-6.38 (m, 17H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.53 (bra, 1H), 3.35-2.94 (m, 16H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.26-1.65 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
Figure pct00433
[0282] BM -1196: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.30-6.57 (m, 16H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.53 (bra, 1H), 3.35-2.94 (m, 16H), 2.94 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.26-1.65 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
Figure pct00434
[0283] BM -1197: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.33-6.39 (m, 17H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.53 (bra, 1H), 3.19-2.94 (m, 16H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.26-1.65 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
Figure pct00435
[0284] BM -1198: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.34-6.79 (m, 18H), 4.08-3.96 (m, 4H), 3.54 (bra, 1H), 3.35-2.94 (m, 16H), 2.68 (s, 3H), 2.26-1.65 (m, 6H), 1.17 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00436
[0285] BM -1199: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.31-6.79 (m, 19H), 4.08-3.96 (m, 4H), 3.54 (bra, 1H), 3.35-2.94 (m, 16H), 2.68 (s, 3H), 2.26-1.65 (m, 6H), 1.16 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00437
[0286] BM -1200: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.29-6.80 (m, 18H), 4.06-3.74 (m, 4H), 3.52 (bra, 1H), 3.30-2.92 (m, 16H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.25-1.66 (m, 6H), 1.13 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00438
[0287] BM -1202: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.91 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.46-6.60 (m, 22H), 6.25 (s, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.54 (bra, 1H), 3.35-2.88 (m, 16H), 2.70 (s, 3H), 2.30-1.65 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
Figure pct00439
[0288] BM -1205: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.42-6.96 (m, 18H), 4.17-3.90 (m, 4H), 3.63-2.89 (m, 18H), 2.74 (s, 3H), 2.36-1.80 (m, 6H), 1.26-1.90 (m, 6H).
Figure pct00440
[0289] BM -1206: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.31-6.74 (m, 18H), 4.08-3.79 (m, 4H), 3.54 (bra, 1H), 3.27-2.73 (m, 17H), 2.65 (s, 3H), 2.26-1.65 (m, 6H), 1.16-1.09 (m, 9H).
Figure pct00441
[0290] BM -1207: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31-6.80 (m, 18H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.53 (bra, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.20-2.94 (m, 16H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.25-1.65 (m, 6H).
Figure pct00442
[0291] BM -1208: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.30-6.79 (m, 18H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.08-3.79 (m, 2H), 3.53 (bra, 1H), 3.20-2.94 (m, 16H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.26-1.65 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
Figure pct00443
[0292] BM -1209: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.93 (s, 1H), 7.68 (bra, 1H), 7.28-6.80 (m, 18H), 4.06-3.79 (m, 4H), 3.52 (bra, 1H), 3.35-2.92 (m, 18H), 2.75 (s, 3H), 2.25-1.66 (m, 6H), 1.30 (bra, 3H), 1.09 (bra, 3H).
Figure pct00444
[0293] BM -1210: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.33-6.80 (m, 18H), 4.06-3.79 (m, 4H), 3.52 (bra, 1H), 3.25-2.94 (m, 18H), 2.66 (s, 3H), 2.25-1.66 (m, 8H), 1.14-1.06 (m, 6H).
Figure pct00445
[0294] BM -1211: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.31-6.78 (m, 18H), 4.08-3.79 (m, 5H), 3.54 (bra, 1H), 3.26-2.94 (m, 18H), 2.81 (s, 3H), 2.25-1.66 (m, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.09 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00446
[0295] BM -1212: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.40-7.23 (m, 15H), 7.06-6.94 (m, 3H), 4.20-3.89 (m, 5H), 3.57-3.04 (m, 16H), 2.85 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.36-1.74 (m, 6H).
Figure pct00447
[0296] BM -1213: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.30-6.81 (m, 18H), 4.08-3.80 (m, 4H), 3.53 (bra, 1H), 3.19-2.94 (m, 18H), 2.76 (s, 3H), 2.26-1.65 (m, 10H).
Figure pct00448
[0297] BM -1216: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.31-6.80 (m, 18H), 4.08-3.79 (m, 4H), 3.54 (bra, 1H), 3.22-2.94 (m, 15H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.25-1.68 (m, 6H), 1.14 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00449
[0298] BM -1217: 1H NMR (300 M Hz, CD3OD): δ7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.33-6.81 (m, 18H), 4.08-3.79 (m, 4H), 3.54 (bra, 1H), 3.36-2.94 (m, 15H), 2.63 (s, 3H), 2.32-1.11 (m, 10H), 0.78 (tri, J = 6.9Hz, 3H).
Figure pct00450
[0299] BM -977: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.66 (d, J=2.2, 1H), 7.93 (dd, J=2.2, 9.2, 1H), 7.75 (d, J=9.0, 2H), 7.29~6.95 (m, 15H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (d, J=7.4, 1H), 4.38~4.27 (m, 2H), 4.16~4.13 (m, 1H), 3.54~3.32 (m, 11H), 3.24~3.08 (m, 14H), 2.84 (s, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.61 (t, J=7.1, 2H), 2.27~2.14 (m, 2H), 2.03~2.00 (m, 1H), 1.78~1.75 (m, 1H), 1.66~1.61 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ167.2, 165.4, 155.8, 152.1, 148.5, 137.2, 136.2, 135.6, 135.0, 132.5, 132.2, 131.5, 130.6, 130.4, 130.1, 129.7, 127.8, 127.5, 126.8, 126.0, 124.9, 123.7, 123.5, 121.7, 119.7, 116.5, 115.7, 114.8, 70.2, 67.3, 55.9, 55.4, 53.0, 52.4, 50.7, 50.2, 48.0, 46.2, 43.6, 43.5, 39.3, 37.6, 36.4, 30.1, 25.9; ESI MS: m/z 1135.6 (M + H)+ ;
Figure pct00451
[0300] BM -987: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.35 (d, J=1.9, 1H), 7.65 (d, J=7.4, 1H), 7.33~6.94 (m, 14H), 6.78~6.61 (m, 5H), 4.45~4.31 (m, 2H), 4.15~4.12 (m, 1H), 3.70~3.39 (m, 8H), 3.28~3.17 (m, 13H), 2.90~2.88 (m, 8H), 2.69~2.64 (m, 2H), 2.30~2.05 (m, 3H), 1.85~1.82 (m, 1H), 1.70~1.68 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) 165.2, 147.9, 137.6, 136.2, 135.0, 134.5, 132.5, 132.3, 131.6, 130.9, 130.3, 130.1, 129.2, 128.02, 127.96, 127.7, 125.9, 125.1, 125.0, 123.4, 116.2, 70.2, 67.3, 55.9, 55.4, 53.0, 52.3, 50.7, 46.4, 43.7, 43.5, 39.6, 37.6, 36.4, 30.1, 25.8; ESI MS: m/z 1081.6 (M + H)+ ;
Figure pct00452
[0301] BM -988: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.1, 1H), 7.35~7.29 (m, 4H), 7.21~7.12 (m, 9H), 6.99~6.83 (m, 3H), 6.76~6.72 (m, 2H), 4,43~4.34 (m, 1H), 4.06~3.73 (m, 3H), 3.58~3.30 (m, 9H), 3.20~2.92 (m, 13H), 2.62~2.41 (m, 4H), 2.24~1.90 (m, 5H), 1.69~1.66 (m, 1H), 1.48~1.28 (m, 6H);
Figure pct00453
[0302] BM -989: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.0, 1H), 7.32~7.30 (m, 4H), 7.22~7.02 (m, 11H), 6087~6.83 (m, 3H), 4,40~4.31 (m, 1H), 4.05~3.77 (m, 2H), 3.51~3.38 (m, 10H), 3.19~2.91 (m, 6H), 2.64 (br, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.23~1.90 (m, 5H), 1.69~1.65 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.9, 6H), 0.63~0.61 (m, 2H), 0.26~0.24 (m, 2H);
Figure pct00454
[0303] BM -990: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.1, 1H), 7.34~7.09 (m, 14H), 6.94~6.91 (m, 1H), 6.85~6.81 (m, 1H), 6.67~6.65 (m, 2H), 4,43~4.34 (m, 1H), 4.04~3.98 (m, 2H), 3.50~3.33 (m, 13H), 3.25~2.69 (m, 15H), 2.42 (s, 3H), 2.23~1.89 (m, 5H), 1.69~1.65 (m, 1H), 1.40 (d, J=5.5, 6H);
Figure pct00455
[0304] BM -991: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.28 (d, J=1.9, 1H), 7.55 (dd, J=1.8, 9.1, 1H), 7.16 (t, J=7.6, 1H), 7.10~6.85 (m, 18H), 4.37~4.22 (m, 2H), 4.06~4.04 (m, 1H), 3.47~3.42 (m, 7H), 3.29~3.26 (m, 5H), 3.17~3.11 (m, 5H), 2.88 (s, 3H), 2.80~2.69 (m, 12H), 2.22~1.97 (m, 3H), 1.76~1.64 (m, 3H);13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ; ESI MS: m/z 1051.4 (M + H)+ ;
Figure pct00456
[0305] BM -992: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.36 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.1, 1H), 7.22~7.04 (m, 18H), 6.97 (d, J=9.2, 1H), 4.43~4.31 (m, 2H), 4.15~4.13 (m, 1H), 3.59~3.37 (m, 17H), 3.26~3.21 (m, 8H), 2.90~2.82 (m, 11H), 2.30~2.05 (m, 3H), 1.83~1.74 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ165.6, 147.9, 136.2, 135.1, 134.4, 132.7, 132.5, 132.3, 131.6, 130.5, 130.1, 129.2, 128.0, 127.9, 127.7, 126.3, 125.9, 125.1, 124.2, 123.7, 119.2, 117.9, 116.2, 70.3, 67.3, 55.9, 55.5, 52.5, 52.4, 51.4, 50.6, 50.4, 46.3, 43.6, 43.5, 39.5, 37.5, 36.5, 30.1, 25.7; ESI MS: m/z 1107.7 (M + H)+ ;
Figure pct00457
[0306] BM -993: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.33 (d. J=1.9, 1H), 7.59 (d, J=9.1, 1H), 7.28 (t, J=7.9, 1H), 7.18~6.87 (m, 18H), 4.08~3.95 (m, 6H), 3.34~3.33 (m, 4H), 3.32~3.30 (m, 8H), 2.85 (s, 6H), 2.21~2.16 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.1, 3H); ESI MS: m/z 922.8 (M + H)+ ;
Figure pct00458
[0307] BM -994: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), δ8.32 (d, J=1.2, 1H), 7.58 (d, J=9.1, 1H), 7.28 (t, J=7.9, 1H), 7.17~6.99 (m, 15H), 6.90 (d, J=9.3, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (d, J=7.5, 1H), 4.09~4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.45~3.33 (m, 9H), 3.21~3.08 (m, 3H), 2.84 (s, 6H), 3.05 (s, 3H), 2.25~2.10 (m, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CD3OD), δ; ESI MS: m/z 907.6 (M + H)+ ;
Figure pct00459
[0308] BM-995: ESI MS: m/z 922.5 (M + H)+ ;
[0309] 본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제의 Bcl-2/Bcl-xL에 결합하는 능력, 세포 자살을 유도하는 능력, 및 생체내 종양 성장을 억제하는 능력을 입증하기 위하여, 본 발명의 화합물이 분석되었다.
Figure pct00460
[0310]BM -1074 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δppm 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-6.98 (m, 15H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.62-3.34 (m, 9H), 3.27-3.15 (m, 6H), 2.99 (s, 1H), 2.87 (s, 7H), 2.61 (s, 3H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
Figure pct00461
[0311]BM -1075 1H-NMR (300MHz, CD3OD) δppm 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23-6.93 (m, 15H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.89 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46-3.33 (m, 9H), 3.26-3.16 (m, 7H), 2.87 (s, 6H), 2.70 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34-2.11 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
Bcl -2/ Bcl - xL / Mcl -1 단백질에 대한 형광편광계 결합 분석
[0312]민감성 및 양적 형광 편광(FP)계 분석은 Bcl-2 계 단백질 억제제의 재조합 Bcl-2, Bcl-xL, 및 Mcl-1 단백질에 대한 결합 친화력을 측정하기 위하여 개발되고 최적화되었다.
단백질에 대한 형광 프로브의 K d 값의 측정
[0313] Flu-BIM, Flu-BAK, 및 Flu-BID로 명명한, 수제 형광 라벨 BIM(81-106), Bak(72-87), 및 BID(79-99) 펩티드가, Bcl-2, Bcl-xL, 및 Mcl-1 각각에 대한 FP 분석에서 형광 프로브로 사용되었다. 고정된 농도의 형광 프로브와 최대 포화까지 증가하는 농도의 단백질로 구성된 혼합물의 총 형광 편광을 모니터링함으로써, Bcl-2에 대한 Flu-BIM, Bcl-xL에 대한 Flu-BAK, 및 Mcl-1에 대한 Flu-BID의 K d 값이 각각 0.55±0.15 nM, 4.4±0.8, 및 6.8±1.5 nM 인 것으로 측정되었다. 형광 편광 값은 마이크로플루오르 2 96-웰 검은색 등근 바닥 플레이트(Thermo Scientific)에서 인피니트 M-1000 다중 모드 플레이트 리더(Tecan U.S., Research Triangle Park, NC)를 사용하여 측정되었다. 각 웰에, Flu-BIM 1nM, 또는 Flu-BAK 2nM 또는 Flu-BID 2nM, 및 Bcl-2 또는 Bcl-xL 또는 Mcl-1의 증가하는 농도로 첨가하여, 분석 버퍼(0.01% 트리톤 X-100 및 4% DMSO가 함유된, 100mM 인산 칼륨, pH 7.5, 100 μg/ml 소 γ-글로불린, 0.02% 소듐 아지드, 인비트로젠(Invitrogen))에서 최종 부피가 125 μl였다. 플레이트는 실온에서 2시간 동안 부드럽게 흔들면서 배양되어 평형을 확인하였다. 밀리편광 단위(mP)에서 편광값은 485 nm의 여기 파장 및 530 nm의 방출 파장에서 측정되었다. 다음으로 평형 해리 상수(K d )는 그래프패드 프리즘 5.0 소프트웨어(Graphpad Software, San Diego, CA)를 사용하여 단백질 농도 함수로 S 자형 용량 의존적 FP 증가에 맞추어(fitting) 계산하였다.
Bcl-2 계 단백질 억제제의 K i 값의 측정
[0314] Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1 단백질에 대한 Bcl-2 계 단백질 억제제의 K i 값은 억제제 용량 의존적 경쟁 결합 실험을 통해 측정되었고, 여기에서 억제제의 계열 희석은 고정 농도의 단백질에 결합하는 고정 농도를 갖는 형광 프로브와 경쟁하였다. DMSO에 녹인 5 μl의 테스트된 억제제와 분석 버퍼 내에 녹인 예비-배양된 단백질/프로브 복합체 120 μl의 혼합물을 분석 플레이트에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 부드럽게 흔들면서 배양하였다. 단백질 및 프로브의 최종 농도는 각각, Bcl-2 분석시에는 1.5 nM 및 1 nM, Bcl-xL 분석시에는 10 nM 및 2 nM, 및 Mcl-1 분석시에는 20 nM 및 2 nM 이다. 단백질/프로브 복합체만을 함유하는 음성 대조군(0% 억제와 동등함), 및 자유 프로브만 함유하는 양성 대조군(100% 억제와 동등함)은, 각 분석 플레이트에 포함되었다. FP 값은 상기에서 기술된 것처럼 측정되었다. IC50 값은 경쟁 곡선의 비선형 회귀 맞춤(nonlinear regression fitting)으로 측정되었다. 억제제의 K i 값은 경쟁 분석에서, 얻어진 IC 50값, 프로브의 단백질에 대한 K d 값, 및 단백질 및 프로브의 농도에 근거하여, 이전에 기술된 홈 유도 방정식(home derived equation)(Z. Nikolovska-Coleska et al., Analytical Biochemistry, 2004, 332, 261-273.)을 사용하여 계산하였다. K i 값은 또한 문헌[X. Y. Huang, Journal of Biomolecular Screening, 2003, 8, 34-38.]에 나타난 또 다른 매우 일반적으로 사용되는 식을 사용하여 계산하였고, 그 결과는 우리의 결과와 매우 잘 일치하였다.
세포 성장 분석
[0315]RS4;11 및 H146 세포를 계열 희석된 화합물과 함께 10,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 세포 배양 플레이트에 심고 95% 공기 및 5% CO2 분위기에서 4 일 동안 37℃에서 배양하였다. 제조사의 지시설명서에 따라 WST-8(2-(2-메톡시-4-나이트로페닐)-3-(4-나이트로페닐)-5-(2,4-디설포페닐)-2H-테트라졸륨, 모노소듐 염) 기반의 셀 카운팅-8 KIT(Dojindo Molecular Technologies, Inc., Rockville, MD)를 사용하여 세포 생존능을 측정하였다. 요약하면, WST-8을 각 웰에 최종 농도 10 %(v/v)로 첨가하고, 다음으로 발색 현상을 위하여 플레이트를 1~2 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 450 nm에서 SPECTRAmax PLUS 플레이트 리더(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 최고치 절반 저해농도(half maximal inhibitory concentration, IC50)를 그래프패드 프리즘 5 소프트웨어(GraphPad Software, La Jolla, CA)를 사용하여 측정하였다.
세포사멸 분석
[0316]세포사멸 분석은 세포 생존능에 대한 트립판 블루 염색 배제 시험을 이용하여 실시하였다. 백만 개의 세포들을 6-웰 플레이트에 심었고, 지시된 시점 에 화합물과 함께 또는 화합물 없이, 95% 공기 및 5% CO2 분위기에서 37℃에서 배양하였다. 처리 후반에, 세포를 수집하였고, 5 분간 1000 rpm으로 원심분리하였다. 세포 펠렛을 PBS에 재현탁하고, 0.4% 트립판 블루(Invitrogen)와 1:1 희석으로 혼합하여 올림푸스 CKX41 현미경(Olympus, Center Valley, PA)을 사용하여 세포 생존능을 측정하였다.
세포자살 분석
[0317] 세포자살 분석은 제조사의 지시설명서에 따라서 Annexin-V-FLUOS 염색 키트(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)를 사용하여 실시하였다. 요약하면, 세포는 지시된 시점에 화합물로 처리되었고, 수확되어 PBS로 세척되었다. 세포는 BD Biosciences FACSCaliburs (Becton Dickinson)로 분석되기 전에 Annexin V-FITC와 프로피디움 아이오다이드(Propidium iodide)로 암실에서 15분간 실온에서 염색되었다.
웨스턴 블랏 분석
[0318]세포는 프로테아제 억제제(α-complete, Roche)가 보충된 세포용해 버퍼(1% NP40, 0.5% Na-데옥시콜레이트(Na-deoxycholate), 및 0.1% SDS 함유 PBS)로 세포용해되었다. 단백질 추출물은 열량 분석기(Bradford Reagent) (BioRad, Hercules, CA)를 사용하여 정량화되었다. 단백질은 4~20% SDS-PAGE 겔(Invitrogen) 상에서 전기영동되었고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막(Bio-Rad) 상으로 옮겨졌다. 이어서 5 % 밀크 용액에서 블로킹한 후에, 막을 특정 1차 항체로 배양하고, 세척하고, 고추냉이 페록시다아제-연결 2차 항체(Pierce)로 배양하였다. 신호는 화학 발광 고추냉이 페록시다아제 항체 감지 시약(Denville Scientific)으로 가시화되었다.
사이토크롬 c 및 Smac 방출 분석
[0319]400백만개의 H146 또는 RS4;11 세포를 화합물로 지시된 시점에 95% 공기 및 5% CO2 분위기에서 37℃에서 처리하고, PBS로 세척하고 100 μl의 디키토닌 버퍼(75 mM NaCl, 8 mM Na2HPO4, 1 mM NaH2PO4, 1 mM EDTA, 350 μg/ml 디기토닌, 및 250 mM 수크로스)에 재현탁하였다. 세포질 분획물이 1 분 동안 13,000 rpm으로 원심분리하여 소기관 막 분획으로부터 분리되었다. 세포질 분획물은 12 % SDS-PAGE에서 분해되었고, 항-사이토크롬 c 항체 및 항-Smac(Cell Signaling Technology, Danvers, MA) 항체를 사용하여 프로브되었다.
[0320]특히, 본 발명의 화합물은 Bcl -2, Bcl-xL, 및 Mcl-1에 대한 친화력이 분석되었다. 분석 결과는 공지된 ABT-737, 특허의 Bcl-2/Bcl-xL 억제제, 및 이들의 펩티드 분석 결과와 비교하였다. 결과를 표 1에 요약하였다.
Figure pct00462
표 2의 데이터는 화합물이 높은 친화력으로 Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질에 결합한다는 것과, Mcl-1에 대해서는 낮은 친화력을 갖는다는 것을 보여준다.
[0321]본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 또한 그 활성을 측정하기 위하여 3개의 암 세포주에서 분석되었다. ABT-737 및 ABT-263은 낮은 수치의 Mcl-1를 갖는 특정 세포주에서 고성능 및 고효율의 세포 성장 억제제이고, RS4;11 급성 림프구성 백혈병(ALL), H146 소세포 폐암, 및 ML-2 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주를 포함한다.26,33,34 화합물 150은 높은 친화력으로 Bcl-2 및 Bcl-xL에 결합하고, Mcl-1에 대하여 매우 약한 친화력을 갖고, ABT-737과 동일한 결합 프로파일을 갖는다. 그러므로 화합물 150은 이들 세 개의 세포주에서 분석되었다. 서로 다른 종양 형태 유래 세포주는 본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제의 항 종양 활성이 단순 종양 형태에 제한되지 않는 것을 나타내는데 사용되었고, 본 Bcl-2/Bcl-xL 억제제와 ABT-737을 직접적으로 비교하는데 또한 사용되었다. 데이터는 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00463
[0322]표 3의 데이터는 화합물 150이 세 개의 세포주 모두에서 세포 성장을 억제하는 것을 보여준다.
[0323] Bcl-2, Bcl-xL, 및 Mcl-1에 대한 본 화합물의 기능적 길항작용(functional antagonism)도 시험되었다. 정제된 미토콘드리아, 재조합 Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1 단백질, 및 고 친화성 BIM BH3 펩티드를 사용한 세포-프리 기능적 분석이, 화합물 150이 Bcl-2 및 Bcl-xL에 대하여 강한 길항제로서 기능하지만, Mcl-1에 대하여는 그렇지 않다는 것에 대한 직접적인 증거를 제공하기 위하여 사용되었다. 이들 세포-프리 기능적 분석은 화합물 150, ABT-737, 및 BAD 및 Noxa BH3 펩티드의 기능적 길항작용을 분석하기 위하여 사용되었다.
[0324] 20 nM 농도의 Bim BH3 펩티드는 미토콘드리아로부터 사이토크롬 c 및 Smac 단백질의 실질적인 방출을 유도한다. 60 nM의 Bcl-2 및 30 nM의 Bcl-xL은 20 nM의 Bim BH3 펩티드로부터 유도된 미토콘드리아로부터의 사이토크롬 c 및 Smac 단백질의 방출을 효율적으로 억제한다.
[0325] Bcl-2 기능적 분석에서, ABT-737 및 화합물 150은 용량 의존적이고 효율적으로 Bcl-2를 상쇄하고(antagonize), 미토콘드리아로부터 사이토크롬 c 및 Smac 단백질의 Bim-유도 방출을 회복시킨다. BAD BH3 펩티드는 또한 용량 의존적 방식으로 그렇게 할 수 있지만, Noxa BH3 펩티드는 사이토크롬 c 및 Smac의 방출을 회복시키지 못한다.
[0326] Bcl-xL 기능적 분석에서, 화합물 150 및 ABT-737은 BIM BH3 펩티드에 의해 유도된 사이토크롬 c 및 Smac의 방출을 회복하는데 있어 동일하게 강력하지만, 이들 양자는 Bad BH3 펩티드 보다 3배 덜 강력하다. Noxa BH3 펩티드는 Bcl-xL을 상쇄하지 못한다.
[0327] Mcl-1 기능적 분석에서, 60 nM의 Mcl-1은 20 nM의 BIM BH3 펩티드에 의해 유도된 사이토크롬 c 및 Smac의 방출을 효과적으로 억제한다. Noxa 펩티드가 BIM 펩티드에 의해 유도된 사이토크롬 c 및 Smac의 방출을 용량 의존적인 방식으로 회복할 수 있지만, 10 μM과 같이 높은 농도의 BAD 펩티드, ABT-737, 및 화합물 150는 그렇게 하지 못한다.
[0328]이들 데이터는 화합물 150, ABT-737, 및 BAD 펩티드가 Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질의 강력한 길항제로서 작용하지만, Mcl-1에 대해서는 그러하지 않다는 명백한 증거를 제공한다. 반대로, Nova BH3 펩티드는 Mcl-1은 상쇄하지만, Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질 모두를 상쇄하지 못한다. 이들 기능적 데이터는 이들 Bcl-2 단백질에 대한 그들의 결합 프로파일과 매우 일치한다.
[0329]H146, RS4;11, 및 ML-2 세포주에서 화합물 150에 의한 세포자살/세포사멸 유도 역시 시험되었다. ABT-737은 대조군으로 시험에 포함되었다.
[0330] ABT-737 및 화합물 150 모두는 트립판 블루 분석에서 측정된 것처럼 H146 소세포 폐암 세포주에서 효율적으로 세포사멸(cell death)을 유도하였다. 예를 들면, 24시간 처리에서 30 nM 및 100 nM의 화합물 150은 각각 40% 및 >70%의 H146 세포가 세포사멸을 겪도록 유도한다.
[0331]유세포 분석법(flow cytometry)으로 아넥신-V/프로피디움 아이오다이드(PI) 이중 염색을 사용하여, ABT-737 및 화합물 150 모두가 용량- 및 시간-의존적인 방식으로 ML-2 AML 세포주에서 효율적으로 세포자살을 유도하였고, 24 시간 동안 300 nM의 양 화합물로 처리될 때 약 50%의 ML-2 세포가 세포자살(apoptosis)을 겪었다.
[0332]유사하게, 화합물 150 및 ABT-737 모두는 유세포 분석법으로 아넥신-V/PI 이중 염색에 의해 RS4;11 세포주에서 시간- 및 용량- 의존적인 방식으로 세포자살에 매우 효과적이다. 100 및 300 nM의 화합물 150은 30% 및 60%의 RS4;11 세포가 4 시간 내에 세포자살을 겪도록 유도하였다. 100 nM의 화합물 150은 >50%의 RS4;11 종양 세포가 16 시간 시점에서 세포자살을 겪도록 유도하였다.
[0333]웨스턴 블랏 분석은 화합물 150 또는 ABT-737로 처리될 때 이들 3개의 세포주에서, 2개의 중요한 세포자살의 생화학 마커인, PARP 및 카스파제-3(caspase-3)의 절단(cleavage)을 검사하기 위하여 실시되었다. 화합물 150 및 ABT-737 모두는 RS4;11, H146 및 ML-2 세포주에서 100 nM 만큼 낮은 농도에서 8시간 처리하여 PARP 및 카스파제-3의 절단의 유도에 매우 효과적이었다.
[0334]종합하면, 이들 데이터는 화합물 150 및 ABT-737이 RS4;11, H146 및 ML-2 암 세포주에서 유사한 효능 및 동역학을 갖고 세포자살을 효과적으로 유도한다는 것을 보여준다.
[0335]강력하고 신뢰할 만한 Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 세포성 Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질과 결합하여 암 세포에서 세포자살을 유도할 것이라는 것이 예측되고, Bcl-2/Bcl-xL 억제제는 그들의 항-세포자살 기능성을 상쇄하고, 미토콘드리아로부터 Smac 및 사이토크롬 c의 신속한 방출을 촉진한다. 더욱이, Smac 및 사이토크롬 c의 방출은 세포자살 이전에 발생하여야 한다. 따라서, 화합물 150은 RS4;11 및 H146 세포주에서 사이토크롬 c 및 Smac의 방출을 유도하는 능력이 시험되었다. 화합물 150은 두 개의 암 세포주에서 미토콘드리아로부터 사이토크롬 c 및 Smac의 신속하고 시간- 및 용량- 의존적 방출을 유도한다는 것이 밝혀졌다. 300 nM에서, 화합물 150은 H146 세포주에서 2 시간 내에 사이토크롬 c 및 Smac의 강한 방출을 유도한다. RS4;11 세포주에서, 100 nM의 화합물 150은 30 분 내에 사이토크롬 c 및 Smac의 강한 방출을 유도하였다. 이들 데이터는 화합물 150에 의한 미토콘드리아로부터의 사이토크롬 c 및 Smac의 방출이 이들 세포주에서 화합물 150에 의한 세포자살 유도에서 초기 생화학적 사건이라는 것을 보여준다.
[0336] 화합물 150에 대한 세포성 분자 표적을 측정하기 위하여, 화합물 150의 비오틴화 유사체(비오틴(Biotin)-150)가 설계되고 합성되었다. FP 결합 분석23에서, 비오틴-150은, 화합물 150과 유사하게, Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질과 높은 친화력으로 결합하지만, 100 μM에서 Mcl-1과 결합하지 않고, 비오틴 라벨은 화합물 150과 이들 단백질의 상호작용에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.
[0337]비오틴-150을 사용하여, 스트렙타비딘-비오틴 풀다운(pull-down) 실험 및 경쟁 분석은 ML-2 및 H146 세포 용해물에서 화합물 150 및 ABT-737의 세포 타겟을 분석하기 위하여 실시되었다. 스트렙타비딘-비오틴 풀다운 실험에서, 비오틴-150은 용량-의존적으로 세포 Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질을 풀다운시켰고, Mcl-1은 그렇지 않았다. 더욱이, 경쟁 시험에서, 화합물 150 및 ABT-737 모두는 용량-의존적 방식으로 세포성 Bcl-2/Bcl-xL과 비오틴-150의 상호작용을 차단하였다. 이들 풀다운 실험은 화합물 150 및 ABT-737가 세포성 Bcl-2 및 Bcl-xL 단백질에 유사한 높은 친화력으로 결합한다는 증거를 제공한다.
[0338]본 발명의 추가 화합물들은 Bcl-2, Bcl-xL, 및 Mcl-1에 대한 결합 친화력 및 세포 성장 억제가 시험되었다. 결과는 아래 표 4에 요약된다.
Figure pct00464
*화합물은 IC50 값에 기반한 트레이서보다 더 강력하고 Ki는 추정치이다.
[0339]화합물 150, 133, 및 169는 중증 복합형 면역부전증(severe combined immunodeficiency, SCID) 마우스에서 그 독성이 시험되었다. 이종이식 종양(xenograft tumors)을 갖는 SCID 마우스는 비히클 대조군으로, 또는 단일 용량의 화합물로 처치되고, 종양은 PARP(CL-PARP) 및 카스파제-3(CL Cas-3)의 절단의 웨스텐 블랏 분석을 위하여 서로 다른 시점에서 떼어내었다.
[0340]데이터는 정맥으로(IV), 매일, 2 주 동안 일주일에 5회, 25 mg/kg으로 화합물 150 또는 130으로 또는 50 mg/kg으로 화합물 169로 치료한 암컷 SCID 마우스가 체중 손실 또는 독성의 다른 증상을 전혀 겪지 않거나 최소한으로 겪었다는 것을 보여준다. 더 높은 용량(화합물 150 및 133에 대하여 50 mg/kg 및 화합물 169에 대하여 75 mg/kg)은 SCID 마우스의 체중 손실을 가져왔다. 이들 실험은 최대 내성 용량(maximum tolerated doses, MTD)을 확립하였다.
[0341]SCID 마우스의 RS4;11 또는 H146 이종이식 종양에서 화합물 150 및 169의 MTD에서의 화합물 150 및 169의 세포자살 유도 능력이 시험되었다. 이들 실험에서, 암컷 SCID 마우스에서 RS4;11 또는 H146 종양은 200 내지 300 mm3까지 성장하는 것이 허용되었다. 단일 용량의 화합물이 동물에게 투여되었고, 종양 조직은 PARP 및 카스파제-3의 절단에 대하여 분석되었다.
[0342]화합물 169는 RS4;11 또는 H146 모델 모두에서 종양 조직에서 PARP 및 카스파제-3의 절단 유도에서 강한 효과를 가졌다. 예를 들면, 50 mg/kg IV의 화합물 169의 단일 용량은, 2개의 H146 이종이식 종양에서 3시간 및 6시간 시점에서 PARP 및 카스파제-3의 절단을 유도했다. 이들 데이터는 화합물 169가 생체내(in vivo) 이종이식 종양에서 강한 세포자살을 유도한다는 것을 시사한다.
[0343]H146 이종이식 종양 모델에서 화합물 169의 항종양 활성이 또한 시험되었다. 화합물 169는 유의적인 종양 활성을 나타냈지만, 전체 실험 동안 마우스에서 최소한(<3%)의 체중 손실을 야기하고 기타 독성 증상을 야기하지 않았다. 치료 종료 시(39일)에, 화합물 169는 100%(P<0.0001, t-테스트)까지 종양 성장을 억제하였다. 화합물 169로 달성된 강한 항 종양 활성은 또한 지속적이었다. 치료가 중단되고 2 주 후인 53일에, 화합물 169는 비히클 처리 종양과 비교하여 여전히 종양 성장을 79%까지 억제하였다(p=0.0001, t-시험). 이러한 예비적인 생체내 효율 실험은 화합물 169가 H146 이종이식 모델에서 효과적으로 종양 성장을 억제하면서도, 동물에서 독성을 야기하지 않는다는 증거를 제공하였다.
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Claims (33)

  1. 하기 구조식을 갖는 화합물
    Figure pct00465

    (상기에서 A는 없거나, 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 방향족 고리이고, 상기 방향족 고리에서 1 내지 4개의 탄소 원자 각각은 질소, 산소 또는 황으로 치환되고;
    B, C, D 및 E는 개별적으로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 방향족 고리이고, 상기 방향족 고리에서 1 내지 4개의 탄소 원자 각각은 질소, 산소 또는 황으로 치환되고;
    X 및 Y는, 독립적으로, 없거나, O, S, CO, SO2, SO, PO3H, NR', BR', PR', POR', 알킬렌, 사이클로알킬렌, 알케닐렌, 사이클로알케닐렌, 알키닐렌, 또는 아릴렌이고; 또는
    X 및 Y는, 함께 5 내지 7 원 고리를 형성할 수 있거나, X 및 Y는 Z-(CH2)1-3-Z'일 수 있고, 여기서 Z 및 Z'는 독립적으로, O, S, NR', CO, SO, SO2, PO3H, PR', 또는 POR'이고; 그리고
    R' 는 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬임), 또는,
    상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A, B, C, D 및 E는 독립적으로 페닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3,-옥사디아졸릴, 1,2,3,-트리아졸릴, 1,3,4,-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3,4-옥사트리아졸릴, 1,2,3,5-옥시트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 및 1,3,5-트리아지닐로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 고리 B는 페닐 또는 5 또는 6 원 방향족 고리이고, 상기 방향족 고리에서 1 내지 4개의 탄소 원자는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct00466
    로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00467

    로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기에서 R1 및 R2는 독립적으로, H, CN, NO2, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', SR', NR'R'', COR', CO2R', OCOR', CONR'R'', CONR'SO2R'', NR'COR'', NR'CONR''R''', NR'C=SNR''R''', NR'SO2R'', SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3는 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', NR'R'', CO2R', COR', CONR'R'', CONR'SO2R'', C1-3알킬렌CH(OH)CH2OH, SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택되고;
    R', R'', 및 R'''는 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, CF3, 아릴, 헤테로아릴, C1-3알킬렌헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R' 및 R'', 또는 R'' 및 R'''은 결합된 원자들과 함께 3 내지 7 원 고리를 형성할 수 있는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00468
    로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 고리 A의 비-방향족 질소 원자는 C1 - 6알킬, 사이클로알킬, -(CH2)1-3N(C1-4알킬)2 또는 -(CH2)1-3 CH(OH)CH2OH로 치환되거나, A 고리의 비-방향족 질소 원자 및 A 고리에 인접한 탄소 원자는 함께 5 또는 6 원 고리를 형성하는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 고리 A의 1 내지 3개의 탄소 원자는 독립적으로, CH3, C2H5, C3H7, CF3, NH2, Cl, CN, CO2H, C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O)CF3, SO2CH3, SO2C2H5, SO2C3H7, SO2CF3, SO2N(CH3)2, C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NH(CH2)1-3N(CH3)2, C(=O)NHSO2CH3,
    Figure pct00469
    로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 고리 C는 선택적으로 페닐로 치환되는, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 성분 -X-Y는
    Figure pct00470
    -CH2-CH2-, -NHCH2CH2NH-,
    Figure pct00471
    , 및
    Figure pct00472
    로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖고,
    Figure pct00473

    상기에서, R4 및 R5는 독립적으로,H, CN, NO2, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', SR', NR'R'', CO2R', OCOR', CONR'R'', CONR'SO2R'', NR'COR'', NR'CONR''R''', NR'C=SNR''R''', NR'SO2R'', SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 하기 구조를 갖고,
    Figure pct00474

    상기에서 R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로, H, CN, NO2, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', SR', NR'R'', CO2R', OCOR', CONR'R'', CONR'SO2R'', NR'COR'', NR'CONR''R''', NR'C=SNR''R''', NR'SO2R'', SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 고리 E는 페닐인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 고리 E는 SO2기의 메타 위치에서 NO2 또는 SO2CF3로 치환되는, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 고리 E는 SO2기의 파라 위치에서
    Figure pct00475
    로 치환되고,
    상기에서 Ra 및 Rb 는 개별적으로, H, 메틸, 및 이거나,Ra 및 Rb 는 함께
    Figure pct00477

    Figure pct00478
    를 형성하는, 화합물.
  16. 제12항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물
    Figure pct00479

    (여기에서 A 고리는
    Figure pct00480
    Figure pct00481

    Figure pct00482

    로 이루어진 군에서 선택되고;
    고리 B 및 C는 선택적으로 치환된 페닐이고;
    X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9, R10, R', R", R''' 는 상기에서 정의된 바와 같고; 그리고
    R11 및 R12는 독립적으로, H, CN, NO2, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, OR', SR', NR'R'', CO2R', OCOR', CONR'R'', CONR'SO2R'', NR'COR'', NR'CONR''R''', NR'C=SNR''R''', NR'SO2R'', SO2R', 및 SO2NR'R''로 이루어진 군에서 선택됨); 또는
    상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매 화합물.
  17. 명세서 21 내지 50 페이지 및 73 내지 181 페이지의 화합물 1 내지 261의 구조를 갖는, 화합물.
  18. (a) 제1항의 화합물, (b) Bcl-2 또는 Bcl-xL을 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 또는 질환의 치료에 유용한 제2 치료제, 및 (c) 선택적인 부형제 및/또는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제2 치료제는 암 치료에 유용한 화학요법 치료제를 포함하는, 조성물.
  20. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 개인에게 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-2 또는 Bcl-xL을 억제하는 것이 이점을 제공하는 질병 또는 질환의 치료방법.
  22. 제21항에 있어서, 질병 또는 질환의 치료에 유효한 치료 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 치료방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제1항의 화합물 및 제2 치료제는 동시에 투여되는, 치료방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 제1항의 화합물 및 제2 치료제는 개별적으로 투여되는, 치료방법,
  25. 제21항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암인, 치료방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 질병은 암이고, 제2 치료제는 화학요법 치료제 및 방사선 중 하나 이상인, 치료방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 질병은 암이고, 제2 치료제는 단락 [0107] 내지 [0113]에 기재된 약제에서 선택되는, 치료방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 제2 치료제는 방사선을 포함하고, 상기 방사선은 본 명세서의 단락 [0104] 내지 [0106]에 개시된 방사선 증감제 및/또는 치료제와 함께 투여되는, 치료방법.
  29. 제25항에 있어서, 상기 암은 본 명세서의 단락 [0092] 내지 [0094]에 개시된 암으로부터 선택되는, 치료방법.
  30. 제22항에 있어서, 상기 제1항의 화합물 및 상기 제2 치료제는 단일 조성물로 투여되는, 치료방법.
  31. 제22항에 있어서, 상기 제1항의 화합물 및 상기 제2 치료제는 개별 조성물로 투여되는, 치료방법.
  32. 제24항에 있어서, 상기 제1항의 화합물은 제2 치료제 전에 투여되는, 치료방법.
  33. 제24항에 있어서, 상기 제1항의 화합물은 제2 치료제 후에 투여되는, 치료방법.
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