CN110772639B - Bcl-2抑制剂与MDM2抑制剂的组合产品及其在预防和/或治疗疾病中的用途 - Google Patents

Bcl-2抑制剂与MDM2抑制剂的组合产品及其在预防和/或治疗疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种包含Bcl‑2抑制剂和MDM‑2抑制剂的组合产品，所述组合产品提供了在预防和/或治疗疾病(例如，癌症)的用途。

Description

Bcl-2抑制剂与MDM2抑制剂的组合产品及其在预防和/或治疗 疾病中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂的组合产品及其在预防和/或治疗疾病(例如，癌症)中的用途。
背景技术
细胞凋亡(程序性细胞死亡)是机体清除异常或不需要的细胞的自然途径，若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。
抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白与许多疾病相关。Bcl-2家族蛋白是线粒体介导细胞凋亡途径中的关键调控因子。逃避细胞凋亡是人类癌症的特征之一，并且是临床上耐药的常见原因。
p53肿瘤抑制因子在控制细胞周期进展、衰老、以及细胞凋亡中起着重要作用(Vogelstein等，Nature 408:307(2000)；Goberdhan，Cancer Cell 7:505(2005))。MDM2和p53是自调节反馈回路的一部分(Wu等，Genes Dev.7:1126(1993))。MDM2在转录上是由p53和MDM2激活的，进而，通过至少三种机制来抑制p53活性(Wu等,Genes Dev.7:1126(1993))。第一，MDM2蛋白直接结合到p53反式激活结构域，并且因此抑制p53介导的反式激活。第二，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并且在结合到p53时，诱导p53的核输出，从而阻止p53与所靶向的DNA结合。第三，MDM2蛋白是一种E3泛素连接酶并且在结合到p53时，能够促进p53降解。
随着分子生物学的研究进展，分子靶向治疗已成为医药研究(特别是肿瘤研究)的热点，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用。因此，现有技术中存在针对不同靶蛋白和/或不同信号转导通路的联合用药的方案和产品存在需求，所述联合用药的方案和产品能够减少单药剂量、降低单药毒副作用和/或以协同作用的方式起作用，实现预防和/或治疗疾病的目的。
发明内容
为了满足现有技术中的需求，本发明提供了一种含有Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂的组合产品及其在治疗和/或预防疾病(例如，癌症)中的用途。
具体地，在本发明的第一方面涉及一种组合产品，所述组合产品包含Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002138039050000021
其中：
A是
Figure BDA0002138039050000031
E是C原子以及
Figure BDA0002138039050000032
是一个双键；
或者E是-C(H)-以及
Figure BDA0002138039050000033
是一个单键；
或者E是N原子以及
Figure BDA0002138039050000034
是单键；
X1、X2和X3独立地是-CR8＝和-N＝；
R1a和R1b与其连接的C原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪环；
R1a和R1b与其连接的C原子一起形成4-或5-元任意取代的杂环；
R2是-NO2、-SO2CH3、-SO2CF3；
R2a是H或X；
R3是H、-CN、-C≡CH、-N(R4a)(R4b)；
R4a是任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6环烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
R4b是H和C1-4烷基；
R5是任意取代的C1-6烷基、杂环、环烷基烷基和杂环烷基；R6a、R6c、R6e、R6f和R6g独立地是H、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环芳基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
R6b和R6d独立地是H、C1-4烷基和卤素；
R7是任意取代的C1-6烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
R8是H和卤素。
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388(Idasanutlin),MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrinhydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸盐(NVP-CGM097 sulfate)、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立体异构体、AMG 232、雷公藤内酯(Triptolide)、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan(JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE、Tenovin-1。优选地，所述MDM2抑制剂是APG-115，其具有下述结构：
Figure BDA0002138039050000041
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：
Figure BDA0002138039050000042
DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂选自下述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
Figure BDA0002138039050000051
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是
Figure BDA0002138039050000052
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
所述MDM2抑制剂是APG-115或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述APG-115具有下述结构：
Figure BDA0002138039050000053
在一些实施方式中，所述组合产品呈药物组合物的形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂各自呈单独的制剂形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂同时或先后施用。
在一些实施方式中，所述组合产品还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方式中，所述组合产品呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂和注射剂的形式。
在本发明的第二方面涉及Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病是癌症。
在本发明的第三方面涉及一种用于预防和/或治疗疾病组合产品，所述组合产品包含Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂，且所述疾病是自癌症。
在本发明的第四方面涉及一种预防和/或治疗疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂，其中所述疾病是癌症。
在一些实施方式中，所述癌症是恶性血液病。所述恶性血液病选自非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)。
在一些实施方式中，所述癌症选自非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025-1500mg/日的量给药。
在一些实施方式中，所述和MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.005-500mg/日的量给药。
附图说明
图1显示了在CTG实验中测定化合物6单药以及化合物6和APG-115联合用药在下述恶性肿瘤细胞中的细胞存活率(％)：OCI-AML-3(急性髓细胞性白血病(AML))、MV-4-11(急性髓细胞性白血病(AML))、KMS-26(多发性骨髓瘤(MM))、KMS-11(多发性骨髓瘤(MM))。
图2显示了化合物6单药或与APG-115联合用药在人RS4；11(ALL)小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用(A)和体重变化(B)。
图3显示了化合物6单药或与APG-115联合用药在人OCI-AML-3(AML)小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用(A)和体重变化(B)。
图4显示了化合物6与APG-115的联合用药在Balb/c裸鼠的MV-4-11AML异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用(A)和体重变化(B)。
图5显示化合物6与APG-115在NOD SCID小鼠的全身性MOLM-13-Luc人AML异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用。图5A分别显示了溶媒对照、化合物6、APG-115以及化合物6与APG-115的组合在生物发光测量中的生物发光信号。图5B分别显示了溶媒对照、化合物6、APG-115以及化合物6与APG-115的组合的生物发光相对于处理天数的图。
定义
在本文中使用的术语“MDM2抑制剂”是指竞争结合MDM2的物质、影响MDM2与p53蛋白结合的物质、抑制MDM2活性的物质、或降解MDM2的物质或降低MDM2水平的基因工具。
在本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指游离酸或游离碱的盐，通常通过将游离碱与合适的有机或无机酸反应或者通过将酸与合适的有机或无机碱反应而进行制备。该术语可以用于本发明中的任何化合物。代表性的盐包括：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲溴酸盐、甲硝酸盐、甲硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐(Mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲葡萄糖胺盐、草酸盐、巴莫酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙基碘盐(triethiodide)、三甲胺盐和戊酸盐。当酸性取代基存在时，例如-COOH，可以形成铵盐、吗啉盐、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等以供剂型使用。当碱性基团存在时(例如在柠檬苦素类化合物或1，1-二甲基双胍中)，例如氨基或碱性杂芳基如吡啶基，可形成酸性盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等。
在本文使用的术语“预防”是指当用于疾病或病症(例如癌症)时，与未施用化合物或药物(例如，本申请要求保护的组合产品)的受试者相比，所述化合物或药物能降低受试者体内的医学病症症状的频率或推迟其发病。
在本文中使用的术语“治疗”是指减轻、缓解或改善疾病或病症的症状，改善潜在的代谢引起的的症状，抑制疾病或症状，例如阻止疾病或病症的房展、缓解疾病或病症、引起疾病或病症的消退、缓解疾病或病症引起的病况、或阻止疾病或病症的症状。
在本文中使用的术语“癌症”是指由异常的不受控制的细胞生长引起的新生物或肿瘤。非限制性的例子包括那些在发明详述中所描述的示例性癌症。术语“癌症”包括同时涉及恶化前癌细胞和恶性癌细胞的疾病。
在本文中使用的术语“溶剂化物”是本发明所涉及的化合物与溶剂分子的组合、物理结合、和/或溶剂合，例如二溶剂化物、单溶剂化物、半溶剂化物。本发明涉及的化合物可以以与例如水、甲醇、乙醇等药学上可接受溶剂形成溶剂化形式，其不显著影响化合物的药理学活性或毒性且这样可以作为药理学等价物起作用。
在本文中使用的术语“受试者”是指包括人类(例如，患者)和动物(例如，小鼠、大鼠、犬、猫、兔、鸡或猴等)。当受试者是人类患者(通常体重按60kg来计算)时，除非另有说明，本发明所述的剂量可采用与实验动物的转换因子(例如，人用剂量＝小鼠剂量/12.3)进行换算得到(请参考Kin Tam.“Estimating the“First in human”dose-a revisit withparticular emphasis on oncology drugs,ADMET&DMPK 1(4)(2013)63-75)。本领域的普通技术人员能够根据一般常识，根据受试者的具体体重、疾病的种类和严重程度以及其它因素对所述剂量进行合理调整，这些调整的技术方案均落入本发明要求保护的技术方案的范围之内。
在本文中使用的术语“有效量”或“预防和/或治疗有效量”是指施用的药物或化合物的足够量(例如，剂量)，其将在一定程度上减轻被治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果可以是缩小和/或减轻病症或疾病原因或任意其它期望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供以使疾病或病症的临床症状显著减轻、而不产生过度的毒副作用的化合物或药物(例如，本申请要求保护的组合产品)的量。
如本文中使用的术语“剂量”是指每千克(kg)受试者体重的活性物质的重量(例如，毫克(mg))。
如本文中使用的术语“IC50”是指在测量这样的效应的试验中获得最大效应的50％抑制，例如BCL-2或MDM2的抑制的特定测试化合物或药物的量、浓度或剂量。
如本文使用的术语“室温”是指25℃±1℃。同时，若没有具体指明实验温度，均为室温。
如本文使用的术语“约”是指该术语所修饰的数值的±10％，更优选为±5％，最优选为±2％，因此本领域的普通技术人员能够清楚地根据所修饰的数值确定术语“约”的范围。
在本文中使用的术语“脂肪环”、“杂环”、“杂环烷基”、“杂烷基”、“环烷基烷基”和“卤素”等具有本领域通常的含义，且本领域的普通技术人员通过一般知识或参考现有技术(例如，WO2018/027097，通过全文引入本发明作为参参考)能够知晓其含义。
在本文中使用的术语“APG-115”是具有下述结构的化合物：
Figure BDA0002138039050000101
发明详述
在本发明的第一方面涉及一种组合产品，所述组合产品包含Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂，或由它们组成。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002138039050000111
其中：
A是
Figure BDA0002138039050000112
E是C原子以及
Figure BDA0002138039050000113
是一个双键；
或者E是-C(H)-以及
Figure BDA0002138039050000114
是一个单键；
或者E是N原子以及
Figure BDA0002138039050000115
是单键；
X1、X2和X3独立地是-CR8＝和-N＝；
R1a和R1b与其连接的C原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪环；
R1a和R1b与其连接的C原子一起形成4-或5-元任意取代的杂环；
R2是-NO2、-SO2CH3、-SO2CF3；
R2a是H或X；
R3是H、-CN、-C≡CH、-N(R4a)(R4b)；
R4a是任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6环烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
R4b是H和C1-4烷基；
R5是任意取代的C1-6烷基、杂环、环烷基烷基和杂环烷基；
R6a、R6c、R6e、R6f和R6g独立地是H、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-6环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂环芳基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
R6b和R6d独立地是H、C1-4烷基和卤素；
R7是任意取代的C1-6烷基、杂环、杂烷基、环烷基烷基和杂环烷基；
R8是H和卤素。
在上述式I-A的化合物中，变量R2a的定义中的“X”指卤素。进一步地，上述卤素是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有所述式I-A的化合物，其中：A是A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8和A-9；R4a是任意取代的C1-6烷基，杂环，杂烷基，环烷基烷基和杂环烷基；R6a、R6c、R6e、R6f和R6g独立地是H、任意取代的C1-6烷基，杂环，杂烷基，环烷基烷基和杂环烷基。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0002138039050000121
其中：
E是C原子以及
Figure BDA0002138039050000131
是一个双键；或者E是-C(H)-以及
Figure BDA0002138039050000132
是一个单键；或者E是N原子以及
Figure BDA0002138039050000133
是单键；
R1a和R1b与其连接的C原子一起形成3-，4-，或5-元任意取代的脂肪环；
R1a和R1b与其连接的C原子一起形成4-或5-元任意取代的杂环；R2是-NO2、-SO2CH3、-SO2CF3；
R3是H、-CN、-C≡CH、-N(R4a)(R4b)；
R4a是任意取代的C1-6烷基、杂环、环烷基烷基和杂环烷基；
R4b是H和C1-4烷基。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式II的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0002138039050000134
其中：
Y是-CH2-和-O-、R2与R4a如式I定义。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式III的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0002138039050000141
其中：
Y是-CH2-和-O-、R2与R4a如式I定义。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式IV的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0002138039050000142
其中：
Y是-CH2-以及-O-、R2与R4a如式I定义。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式V的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0002138039050000151
其中：
Y是-CH2-和-O-、A、X1、X2和X3如式I-A定义。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0002138039050000152
其中：
Y是-CH2-和-O-、A如式I-A定义。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-1。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-2。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-3。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-4。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-5。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-6。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-7。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-8。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-9。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VI的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A是A-10。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
Figure BDA0002138039050000171
其中：
Y是-CH2-和-O-、X1、X2、X3、R2和R4a如式I-A定义。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X2和X3都是-CH＝。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是-CF＝、X2和X3都是-CH＝。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X3都是-CH＝，X2是-CF＝。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X2都是-CH＝，X3是-CF＝。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是-N＝、X2和X3都是-CH＝。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X3都是-CH＝，X2是-N＝。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A、V、或VII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X2都是-CH＝，X3是-N＝。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式II-VII中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是-O-。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式II-VII中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是-CH2-。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A或I-VII中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-NO2。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-VI中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4a是:
Figure BDA0002138039050000181
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式I-A或V-VII中的任何一个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4a、R5、R6a和R7独立地是：
Figure BDA0002138039050000191
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式VIII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2a是H或F,R4a如式I-A定义。
Figure BDA0002138039050000192
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是具有式VIII的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4a是：
Figure BDA0002138039050000193
Figure BDA0002138039050000201
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是下表中的一个或多个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
表1
Figure BDA0002138039050000202
Figure BDA0002138039050000211
Figure BDA0002138039050000221
Figure BDA0002138039050000231
Figure BDA0002138039050000241
Figure BDA0002138039050000251
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是表1-A中的一个或多个化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
表1-A
Figure BDA0002138039050000252
Figure BDA0002138039050000261
Figure BDA0002138039050000271
Figure BDA0002138039050000281
Figure BDA0002138039050000291
Figure BDA0002138039050000301
Figure BDA0002138039050000311
Figure BDA0002138039050000321
Figure BDA0002138039050000331
Figure BDA0002138039050000341
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是表1-B中的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
表1-B
Figure BDA0002138039050000342
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388(Idasanutlin),MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrinhydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸盐(NVP-CGM097sulfate)、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立体异构体、AMG 232、雷公藤内酯(Triptolide)、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan(JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE或Tenovin-1。优选地，所述MDM2抑制剂是APG-115。
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：
Figure BDA0002138039050000351
DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是
Figure BDA0002138039050000352
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
所述MDM2抑制剂是APG-115或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，所述组合产品呈药物组合物的形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂各自呈单独的制剂形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂同时或先后施用。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂先后施用的时间间隔可为约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、或约12周。
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，各自呈单独的剂量单元形式)的含有所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂的本发明的组合产品，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，剂量单元形式)的含有所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂的本发明的组合产品，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些实施方式中，所述组合产品可以通过下述方式施用：口服、口腔、吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道粘膜、透黏膜、局部给药，鼻或肠道给药；注射给药，如肌肉注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内、脑部直接给药、原位给药、皮下、腹腔内、静脉注射、关节内滑膜、胸骨内、肝内、病灶内，颅内、腹腔、鼻腔、或眼内注射或其他药物递送方式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.0025-1500mg/日的量给药。优选地，所述Bcl-2抑制剂的每日给药量是1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、61mg、70mg、80mg、90mg、100mg、122mg、150mg、200mg、244mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、460mg、470mg、480mg、487mg、490mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg，以及所述各量之间的范围，例如，1mg-1000mg、30mg-900mg、61mg-800mg、100mg-700mg、122mg-600mg、122mg-500mg、122mg-487mg、122mg-300mg、122mg-244mg、30mg-487mg、61mg-487mg等。且所述MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约0.005-500mg/日的量给药。优选所述MDM2抑制剂的每日给药量是10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、244mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、460mg、470mg、480mg、487mg、490mg、500mg，以及所述各量之间的范围，例如，10mg-500mg、20mg-450mg、30mg-400mg、40mg-300mg、50mg-244mg、100mg-240mg、200mg-244mg、200mg-487mg、244mg-487mg等。
在一些实施方式中，所述组合产品还包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方式中，所述组合产品呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂和注射剂的形式。
在本发明的第二方面涉及Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病是癌症。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是如在本发明的第一方面中所具体描述的那些化合物(例如，化合物I-A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388(Idasanutlin),MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrinhydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸盐(NVP-CGM097sulfate)、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立体异构体、AMG 232、雷公藤内酯(Triptolide)、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan(JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE或Tenovin-1。优选地，所述MDM2抑制剂是APG-115。
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：
Figure BDA0002138039050000381
DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是
Figure BDA0002138039050000382
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
所述MDM2抑制剂是APG-115或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，所述药物呈药物组合物的形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂各自呈单独的制剂形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂同时或先后施用。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂先后施用的时间间隔可为约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、或约12周。
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，各自呈单独的剂量单元形式)的含有所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂的本发明的药物，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，剂量单元形式)的含有所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂的本发明的药物，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些实施方式中，所述药物可以通过下述方式施用：口服、口腔、吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道粘膜、透黏膜、局部给药，鼻或肠道给药；注射给药，如肌肉注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内、脑部直接给药、原位给药、皮下、腹腔内、静脉注射、关节内滑膜、胸骨内、肝内、病灶内，颅内、腹腔、鼻腔、或眼内注射或其他药物递送方式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及所述MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日给药量如在上述发明详述中的本发明第一方面所述。
在一些实施方式中，所述疾病是癌症。
进一步地，在本发明中所述的癌症包括但不限于选自下述的癌症：肾上腺癌、淋巴上皮瘤、腺样细胞癌、淋巴瘤、听神经瘤、急性淋巴细胞白血病、肢端黑色素瘤、急性髓系白血病、肢端汗腺瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性嗜酸粒细胞白血病、肝癌、急性红细胞白血病、小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、非小细胞肺癌、急性巨核细胞白血病、MALT淋巴瘤、急性单核细胞白血病、恶性纤维组织细胞瘤、急性早幼粒细胞白血病、恶性外周神经鞘瘤、腺癌、恶性海马肿瘤、腺样囊性癌、套细胞淋巴瘤、腺瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、肥大细胞白血病、腺鳞癌、纵隔生殖细胞肿瘤、脂肪组织肿瘤、乳腺髓样癌、肾上腺皮质癌、甲状腺髓样癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、成神经管细胞瘤、侵袭性NK细胞白血病、黑色素瘤、艾滋病相关淋巴瘤、脑膜瘤、肺泡横纹肌肉瘤、默克尔细胞癌、肺泡软组织肉瘤、间皮瘤、成釉细胞瘤、转移性尿路上皮癌、间变性大细胞淋巴瘤、混合苗勒氏肿瘤、甲状腺未分化癌、粘液性肿瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血管平滑肌脂肪瘤、肌肉组织肿瘤、血管肉瘤、蕈样真菌病、星形细胞瘤、粘液样脂肪肉瘤、非典型畸形性横纹肌样瘤、粘液瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、粘液肉瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、鼻咽癌、B细胞淋巴瘤、神经鞘瘤、基底细胞癌、神经母细胞瘤、胆道癌、神经纤维瘤、膀胱癌、神经瘤、胚细胞瘤、结节性黑色素瘤、骨癌、眼癌、布伦纳瘤、少突细胞瘤、褐色肿瘤、少突神经胶质瘤、伯基特氏淋巴瘤、嗜酸细胞瘤乳腺癌、鞘膜脑膜瘤、脑癌、视神经肿瘤癌、口腔癌原位癌、骨肉瘤、癌肉瘤、卵巢癌、软骨肿瘤、肺上沟瘤、水泥瘤、乳头状甲状腺癌、骨髓瘤、副神经节瘤、软骨瘤、松果体母细胞瘤、脊索瘤、松果细胞瘤、绒毛膜癌、垂体瘤、脉络丛乳头状瘤、垂体腺瘤、肾透明细胞肉瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、浆细胞瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、多胚胎瘤、宫颈癌、前驱体T淋巴母细胞淋巴瘤、结直肠癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、德戈斯病、原发性积液淋巴瘤、增生性小圆细胞瘤、原发性腹膜癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、前列腺癌、胚胎发育不良的神经上皮肿瘤、胰腺癌、无性细胞瘤、咽癌、胚胎癌、腹膜假粘液瘤、内分泌腺肿瘤、肾细胞癌、内胚窦瘤、肾髓样癌、肠病相关的T细胞淋巴瘤、视网膜母细胞瘤、食道癌、横纹肌瘤、胎中胎、横纹肌肉瘤、纤维瘤、Richter’s征转化、纤维肉瘤、直肠癌、滤泡性淋巴瘤、肉瘤、滤泡性甲状腺癌、神经鞘瘤病、神经节细胞瘤、精原细胞瘤、胃肠癌、支持细胞瘤、生殖细胞肿瘤、性索-性腺间质瘤、妊娠绒毛膜癌、印戒细胞癌、巨细胞成纤维细胞瘤、皮肤癌、骨巨细胞瘤、小蓝圆细胞瘤、胶质瘤、小细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、软组织肉瘤、胶质瘤、生长抑素瘤、胶质瘤病、煤烟疣、胰高血糖素瘤、脊柱肿瘤、性腺母细胞瘤、脾边缘区淋巴瘤、颗粒细胞瘤、鳞状细胞癌、雌激素瘤、滑膜肉瘤、胆囊癌、Sezary疾病、胃癌、小肠癌、毛细胞白血病、鳞状细胞癌、血管母细胞瘤、胃癌、头颈癌、T细胞淋巴瘤、血管外皮细胞瘤、睾丸癌、血液系统恶性肿瘤、肉瘤肝母细胞瘤、甲状腺癌、肝脾T细胞淋巴瘤、移行细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、非霍奇金淋巴瘤、脐尿管癌、浸润性小叶癌、泌尿生殖系统癌、肠癌、尿路上皮癌、肾癌、葡萄膜黑色素瘤、喉癌、子宫癌、恶性雀斑样痣、疣状癌、致死性中线癌、视觉通路胶质瘤、白血病、外阴癌、睾丸间质细胞瘤、阴道癌、脂肪肉瘤、瓦尔登斯特伦的巨球蛋白血症、肺癌、腺淋巴瘤、淋巴管瘤、肾母细胞瘤和淋巴管肉瘤。
优选地，所述癌症选自：急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病混合谱系白血病、NUT中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食管癌、卵巢癌、结直肠癌症、前列腺癌和乳腺癌。
优选地，所述癌症是恶性血液病。所述恶性血液病选自非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)
更优选地，所述癌症选自：非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、非小细胞肺癌(NSCLC)。
最优选地，所述癌症选自急性髓细胞性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。
优选地，所述癌症是肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/CNS肿瘤、儿童脑/CNS肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、未知原发性癌症、巨淋巴结增生病(Castleman disease)、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肿瘤家族(Ewing family of tumors)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金氏病(Hodgkin disease)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、喉和下咽癌、成人急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓性白血病(CML)、儿童白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌肿瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤-成人软组织癌、基底皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、或韦尔姆斯氏肿瘤(Wilms Tumor)。
在本发明的第三方面涉及一种用于预防和/或治疗疾病的组合产品，所述组合产品包含Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂，所述疾病是癌症。进一步地，所述癌症包括但不限于如在上述发明详述中本发明的第二方面所述的那些癌症。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是如在本发明的第一方面中所具体描述的那些化合物(例如，化合物I-A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388(Idasanutlin),MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrinhydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸盐(NVP-CGM097sulfate)、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立体异构体、AMG 232、雷公藤内酯(Triptolide)、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan(JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE或Tenovin-1。优选地，所述MDM2抑制剂是APG-115。
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：
Figure BDA0002138039050000441
DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是
Figure BDA0002138039050000442
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
所述MDM2抑制剂是APG-115或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，所述组合产品呈药物组合物的形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂各自呈单独的制剂形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂同时或先后施用。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂先后施用的时间间隔可为约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、或约12周。
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，各自呈单独的剂量单元形式)的含有所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂的本发明的组合产品，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，剂量单元形式)的含有所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂的本发明的组合产品，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些实施方式中，所述组合产品可以通过下述方式施用：口服、口腔、吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道粘膜、透黏膜、局部给药，鼻或肠道给药；注射给药，如肌肉注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内、脑部直接给药、原位给药、皮下、腹腔内、静脉注射、关节内滑膜、胸骨内、肝内、病灶内，颅内、腹腔、鼻腔、或眼内注射或其他药物递送方式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及所述MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日给药量如在上述发明详述中的本发明第一方面所述。
在本发明的第四方面涉及一种预防和/或治疗疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂，所述疾病是癌症。进一步地，所述癌症包括但不限于如在上述发明详述中本发明的第二方面所述的那些癌症。
在一些实施方式中，在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是如在本发明的第一方面中所具体描述的那些化合物(例如，化合物I-A)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：APG-115、SAR405838、RG7112、RG7388(Idasanutlin),MI-773、Nutlin 3、Nutlin 3a、Nutlin 3b、HDM201、Kevetrinhydrochloride、MX69、NVP-CGM097、NVP-CGM097硫酸盐(NVP-CGM097sulfate)、Nutlin 3b、RO8994、YH239-EE、NVP-CGM097立体异构体、AMG 232、雷公藤内酯(Triptolide)、NSC59984、PRIMA-1、NSC66811、NSC207895、Serdemetan(JNJ 26854165)、R5C3、Caylin-1、Caylin-2、HLI373、NSC319726、YH239-EE或Tenovin-1。优选地，所述MDM2抑制剂是APG-115。
在一些实施方式中，所述MDM2抑制剂选自：
Figure BDA0002138039050000461
DS-3032b、BI-907828、ALRN-6924或UBX0101。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是
Figure BDA0002138039050000471
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
所述MDM2抑制剂是APG-115或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂呈药物组合物的形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂各自呈单独的制剂形式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂同时或先后施用。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂先后施用的时间间隔可为约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、约72小时、约96小时、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约8周、或约12周。
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，各自呈单独的剂量单元形式)的所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些实施方式中，可以根据需要，将所述呈药物组合物的形式(优选地，剂量单元形式)的所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂，每天施用包括但不限于：1次、2次、3次、4次、5次或6次。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂可以通过下述方式施用：口服、口腔、吸入喷雾、舌下、直肠、透皮、阴道粘膜、透黏膜、局部给药，鼻或肠道给药；注射给药，如肌肉注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内、脑部直接给药、原位给药、皮下、腹腔内、静脉注射、关节内滑膜、胸骨内、肝内、病灶内，颅内、腹腔、鼻腔、或眼内注射或其他药物递送方式。
在一些实施方式中，所述Bcl-2抑制剂每天的施用量是0.017mg/kg、0.083mg/kg、0.17mg/kg、0.33mg/kg、0.5mg/kg、0.67mg/kg、0.83mg/kg、1mg/kg、1.02mg/kg、1.16mg/kg、1.33mg/kg、1.5mg/kg、1.67mg/kg、2.03mg/kg、2.5mg/kg、3.33mg/kg、4.06mg/kg、4.17mg/kg、5mg/kg、5.83mg/kg、6.67mg/kg、7.5mg/kg、7.67mg/kg、7.83mg/kg、8mg/kg、8.12mg/kg、8.16mg/kg、8.33mg/kg、9.17mg/kg、10mg/kg、10.83mg/kg、11.66mg/kg、12.5mg/kg、13.33mg/kg、14.17mg/kg、15mg/kg、15.83mg/kg、16.67mg/kg，以及所述各施用量之间的范围，例如，0.017mg-16.67mg/kg、0.33mg-16.67mg/kg、1.02mg-15mg/kg、1.02mg-15mg/kg、1.02-12.5mg、1.02mg-10mg/kg、1.02mg-8.12mg/kg、1.02mg-4.06mg/kg、1.02mg-2.03mg/kg、2.03mg-4.06mg/kg等，且所述MDM2抑制剂每天的施用量是0.5mg/kg、0.67mg/kg、0.83mg/kg、1mg/kg、1.17mg/kg、1.22mg/kg、2.03mg/kg、2.5mg/kg、3.33mg/kg、4.06mg/kg、4.17mg/kg、5mg/kg、5.83mg/kg、6.67mg/kg、7.5mg/kg、7.67mg/kg、7.83mg/kg、8mg/kg、8.12mg/kg、8.16mg/kg、8.33mg/kg、9.17mg/kg、10mg/kg，以及所述各量之间的范围，例如，0.5mg-10mg/kg、1mg-10mg/kg、1mg-5mg/kg、2.5mg-8.12mg/kg、4.06mg-10mg/kg、4.06mg-8.12mg/kg等。
最后，WO 2018/027097以其整体并为了所有目的通过引用并入本文。
具体实施方式
下面通过具体的实施例、对照例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例、对照例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
实施例1.本发明所使用的一般实验方法
(1)
Figure BDA0002138039050000491
(CTG)细胞增殖实验
通过
Figure BDA0002138039050000492
(CTG)实验检测抗增殖作用。细胞接种于96孔板中，并以不同浓度受试物处理24小时。通过使用9个不同浓度的化合物6(其中在10-3至101μM中间按3倍递增，即，0.0016、0.0045、0.014、0.041、0.12、0.36、1.1、3.2、10μM)与3个不同浓度的MDM2抑制剂(例如，APG-115)的联合药物作用24小时，测试化合物6与该药物的联合作用。每个测试剂量做3复孔。
通常，选择受试物9个系列剂量，5μl/孔加到96孔板。对于联合实验，2个受试物的终体积为5μl/孔。每个测试剂量做3复孔。在同一培养板上选3-6孔加入100μl稀释液作为对照组，另设3-6孔作为空白对照。除空白对照孔外，每孔加入95μl细胞悬液(含有合适细胞数，以确保需要检测时细胞对照组的细胞刚好铺满孔底面)到相同96孔板。培养板于37℃，CO2培养箱中培养24小时。培养结束时，96孔板和CellTiter-Glo试剂于室温平衡30分钟，每孔加入100μL CellTiter-Glo试剂。在摇床上混匀2分钟，室温放置10分钟后用Bioteksynergy HIMF酶标仪读取荧光值。使用3复孔平均荧光值，通过下列公式计算细胞存活率百分比：
细胞存活率(％)＝(测试孔荧光值-阴性对照孔)/(溶剂对照组荧光值-阴性对照组)×100％
使用Graphpad Prism 6.0软件(Golden software,Golden,Colorado,USA)的非线性回归数据分析方法计算IC50。
对于联合实验，通过单药对照的3个复孔平均荧光值归一化处理后计算细胞存活率。通过联合曲线与单药曲线的IC50进行比较以通过观察联合用药组曲线左移是否左移来确定2个化合物的协同作用。
(2)体内药效实验评估方法
细胞接种法建立人肿瘤免疫缺陷小鼠皮下异种移植瘤模型(请参考Gould SE etal.Translational value of mouse models in oncology drug development.Naturemedicine.2015 21,431-439.和Souers AJ et al.ABT-199,a potent and selectiveBCL-2inhibitor,achieves antitumor activity while sparing platelets.Naturemedicine.2012 19.202-208)：收集对数生长期的肿瘤细胞，计数后重悬于1×PBS，调整细胞悬液浓度至2.5-5×107/mL。用1mL注射器(4号针头)在免疫缺陷小鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，5-10×106/0.2mL/鼠(实验动物购自北京维通利华实验动物技术有限公司SCXK(京)2016-0006)。所有动物实验操作严格遵守吉玛基因股份有限公司和苏州亚盛药业有限公司实验动物使用和管理规范。相关参数的计算参考中国CFDA《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》。
实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每天观察动物的状态以及有无死亡等情况发生。常规监测包括了肿瘤生长及治疗对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性、摄食和饮水情况、体重增加或降低情况、眼睛、被毛及其它异常情况。实验过程中观察到的死亡和临床症状均记录在原始数据中。整个给药、小鼠体重及肿瘤体积的测量操作均在超净工作台中进行。根据实验方案要求，末次给药结束后，收集血浆和肿瘤组织，称重并拍照记录。血浆和肿瘤样本-80℃冻存备用。
肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b2/2。其中a、b分别代表肿瘤测量长和宽。相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)计算公式为：RTV＝Vt/V1。其中V1为分组给药时的肿瘤体积，Vt为给药后某天测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式分别为：相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV为治疗组RTV，CRTV为溶媒(vehicle)对照组RTV；肿瘤缓解率(％)为治疗后荷瘤小鼠出现SD(疾病稳定)、PR(肿瘤部分消退)及CR(肿瘤完全消退)的数目除以本组小鼠总数×100％。
动物体重变化(Change of body weight，％)＝(测量体重-分组时体重)/分组时体重×100％。
疗效评价标准：根据中国CFDA《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》(2006年11月)，T/C(％)值≤40％并经统计学分析p<0.05为有效。若小鼠的体重下降超过20％或药物相关的死亡数超过20％，则认为该药物剂量具有严重毒性。
协同性分析采用以下公式(请参考Gould SE et al.Translational value ofmouse models in oncology drug development.Nature medicine.2015 21,431-439.)：协同因子＝((A/C)×(B/C))/(AB/C)；A＝A药单药组的RTV值；B＝B药单药组的RTV值；C＝溶媒对照组的RTV值，AB＝AB联合用药组的RTV值(Clarke R.Issues in experimentaldesign and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents invivo in breast cancer and other models[J].Breast Cancer Research&Treatment,1997,46(2-3):255-278)。若协同因子>1，则具有协同作用；若协同因子＝1，则具有相加作用；若协同因子<1，则具有拮抗作用。
实施例2.Bcl-2抑制剂的示例性化合物(化合物3、6和13)的制备
(1)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰)苯甲酰胺的合成(化合物3)
Figure BDA0002138039050000521
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-的混合物7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(1.75g，3mmol)，3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺(1.43g，4.5)在室温下使EDCI(1.15g，6mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(550mg，4.5mmol)和二氯甲烷(40ml)反应过夜，然后加入水。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，浓缩并通过硅胶柱纯化，得到2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰)苯甲酰胺(1.7g，64.4％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(d,J＝9.2,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(d,J＝2.7Hz,1H),7.47(d,J＝3.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.44(d,J＝3.4Hz,1H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),4.02–3.94(m,3H),3.66(s,3H),3.49–3.38(m,2H),3.41–3.25(m,7H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),2.00–1.67(m,4H),1.45–1.38(m,2H)。
(2)(R)-N-((4-(((1,4-二
Figure BDA0002138039050000533
烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成(化合物13)
Figure BDA0002138039050000531
采用类似于合成化合物3所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,2H),7.45(d,J＝3.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),6.76(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.40(d,J＝3.3Hz,1H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),3.87(dd,J＝11.8,4.2Hz,3H),3.83–3.70(m,3H),3.67(s,2H),3.62(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.51–3.41(m,2H),3.40–3.35(m,1H),3.29(dq,J＝3.2,1.6Hz,1H),2.41(s,2H),2.26(s,2H),2.00–1.77(m,6H).
同样地，类似于合成化合物13所述的方法制备
Figure BDA0002138039050000532
(化合物6)，具体参考WO2018/027097。
实施例3.化合物6单药以及化合物6和APG-115联合用药对不同恶性肿瘤细胞的影响
(1)实验方法如实施例1第(1)部分所述。在CTG实验中测定化合物6单药以及化合物6和APG-115联合用药在下述恶性肿瘤细胞中的细胞存活率(％)：OCI-AML-3(急性髓细胞性白血病(AML))、MV-4-11(急性髓细胞性白血病(AML))、KMS-26(多发性骨髓瘤(MM))、KMS-11(多发性骨髓瘤(MM))。
(2)实验结果
如图1所示，在多种血液学恶性肿瘤细胞中(包括AML和MM细胞)，化合物6与MDM2抑制剂APG-115联合用药时，对肿瘤细胞的增殖抑制作用增强。
具体地，在OCI-AML-3(AML)中，化合物6单药的抑制增殖的IC50为10.24，APG-115单药的抑制增殖的IC50为2.374，而化合物6与APG-115(10μM、3.3μM、1μM)的抑制增殖的IC50分别为0.143、0.470和1.432；在MV-4-11(AML)中，化合物6单药的抑制增殖的IC50为0.0847，APG-115单药的抑制增殖的IC50为1.955，而化合物6与APG-115(10μM、3.3μM、1μM)的抑制增殖的IC50分别为0.012、0.013和0.017；在KMS-26(MM)中，化合物6单药的抑制增殖的IC50为14.65，而化合物6与APG-115(10μM、3.3μM、1μM)的抑制增殖的IC50分别为3.407、8.126和12.14；在KMS-11(MM)中，化合物6单药的抑制增殖的IC50为10.81，而化合物6与APG-115(10μM、3.3μM、1μM)的抑制增殖的IC50分别为0.927、8.872和10.95。
(3)小结
由此可见，体外实验中，当化合物6与MDM2抑制剂APG-115联合使用时，在血液学恶性肿瘤的体外抗增殖活性得到增强，表现为联合用药后IC50值减小，且通过联合给药曲线与单药曲线的IC50进行比较，观察到联合用药组曲线左移。因此，化合物6与APG-115联用具有协同作用。
实施例4.化合物6或APG-115单药或它们联合用药对人源RS4；11ALL小鼠异种移植瘤模型的影响
(1)实验方法如实施例1第(2)部分所述。RS4；11携带野生型p53，是评估MDM2抑制剂抗肿瘤作用的理想模型。因此，用RS4；11肿瘤细胞系构建小鼠移植瘤模型(请参考GouldSE et al.Translational value of mouse models in oncology drugdevelopment.Nature medicine.2015 21,431-439.和Souers AJ et al.ABT-199,apotent and selective BCL-2 inhibitor,achieves antitumor activity whilesparing platelets.Nature medicine.2012 19.202-208)，对化合物6与APG-115的体内联合抗肿瘤作用进行评价。
(2)实验结果
在该模型中，APG-115按剂量50mg/kg，q2d方案给药21天后没有表现出肿瘤生长抑制作用；而化合物6在50mg/kg，qd给药方案下，在该模型中表现出优异的抗肿瘤作用，给药结束时(d21)的T/C值为17％(图2A，表1)。化合物6在12.5或者50mg/kg(qd)剂量下与APG-115(50mg/kg，q2d)联合用药产生了明显的协同效应，给药结束时(d21)两个联合用药组的T/C值分别达到5％(P<0.01)和1％(P<0.01)，以及100％的肿瘤缓解率。
表1.化合物6单药或与APG-115联合用药在人RS；11(ALL)小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用
Figure BDA0002138039050000551
Figure BDA0002138039050000561
(3)小结
在RS4；11模型中化合物6(50mg/kg)和APG-115(50mg/kg)单药不能获得CR(肿瘤完全消退)的疗效。但是，在良好耐受的12.5或50mg/kg剂量下，化合物6与APG-115联合治疗能够在RS4；11模型中实现部分肿瘤消退(PR)和完全肿瘤消退(CR)。化合物6与APG-115联合用药无明显副作用(图2B)，显著增加单药在人源RS4；11ALL小鼠异种移植瘤模型的抗肿瘤作用，且具有协同作用(当化合物6 50mg/kg与APG-115联合用药时协同因子为26.5远大于1)。因此，化合物6与APG-115联合用药可能在临床为急性淋巴细胞白血病(ALL)患者带来获益。
实施例5.化合物6或APG-115单药或它们联合用药对人源OCI-AML-3AML小鼠异种移植瘤模型的影响
(1)实验方法如实施例1第(2)部分所述。体外细胞增殖实验中观察到化合物6与APG-115在OCI-AML-3肿瘤细胞系中的联合抗增殖活性。因此，进一步用OCI-AML-3肿瘤细胞系构建小鼠移植瘤模型，对化合物6与APG-115的体内联合抗肿瘤作用进行评价。
OCI-AML-3细胞(购自ATCC)高表达MCL-1(一种抗凋亡蛋白)，对化合物6单药不敏感，属于原发性的BCL-2抑制剂耐药株。OCI-AML-3模型生长较快(请参考Gould SE etal.Translational value of mouse models in oncology drug development.Naturemedicine.2015 21,431-439.和Andresen V et al.Anti-proliferative activity ofthe NPM1 interacting natural product avrainvillamide in acute myeloidleukemia.Cell Death and Disease(2016)7,e2497.)，在给药后第11天，溶媒对照组和单药处理组动物平均肿瘤体积超过人道终点(2000mm3)，因此在给药后第11天终止实验。
(2)实验结果
如图3A和表2所示，化合物6按剂量25mg/kg或100mg/kg，qd方案给药11天后没有表现出肿瘤生长抑制作用。APG-115按剂量100mg/kg(d1-d4)和50mg/kg(d5-d11)，q2d方案给药11天后也没有表现出肿瘤生长抑制作用。但是，化合物6在25或者100mg/kg(qd)剂量下与APG-115(100mg/kg，q2d)联合用药产生了明显的协同效应，给药结束时(d11)两个联合用药组的T/C值分别达到36％(P<0.05)和23％(P<0.01)。
表2.化合物6单药或与APG-115联合用药在人OCI-AML-3(AML)小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用
Figure BDA0002138039050000571
(3)小结
化合物6与APG-115联合用药明显优于单独化合物6用药或单独APG-115用药。化合物6与APG-115联合用药无明显副作用(图3B)，可显著增加单药在人OCI-AML-3(AML)小鼠异种移植瘤模型中的抗肿瘤效果，且具有显著的协同作用(当APG-115与25或100mg/kg的化合物6联合用药时，协同因子分别为1.72或2.20，均大于1)。因此，化合物6与APG-115联合用药可能在临床为急性髓细胞性白血病(AML)患者带来获益。
实施例6.化合物6或APG-115单药或它们联合用药在Balb/c裸鼠的MV-4-11AML异种移植瘤模型中的影响
(1)实验方法如实施例1的第(2)部分所述。化合物6是由Ascentage Pharma Group开发的选择性BCL-2抑制剂。该药物目前正在中国和美国进行癌症治疗的临床开发。在体外AML细胞系中，基于细胞的测定，观察到化合物6与APG-115联合用药的增强的抗增殖活性。因此，通过使用MV-4-11AML异种移植瘤模型在体内进一步评估化合物6和APG-115的协同抗白血病作用。
(2)实验结果
如图4A和表3所示，以100mg/kg的剂量，p.o.，qd×22d给药的化合物6在第22天达到55.1％的T/C值。APG-115以每天100mg/kg剂量口服给药d1-7和d16-22，T/C值为67.1％。此外，化合物6与APG-115的联合用药实现了9.1％的T/C值，这与溶媒对照组和单药治疗组相比具有统计学显著性差异。协同因子为4.06，表明两种药物的联合用药具有强烈的协同抗AML作用。APG-115和化合物6的联合用药治疗能够达到100％的反应率，在治疗结束时有5个完全肿瘤消退(CR，83.3％)和1个稳定的疾病(SD，16.7％)应答。在所有治疗期间未观察到显著的体重减轻(图4B)。
表3.化合物6与APG-115联合用药在Balb/c裸鼠的MV-4-11 AML异种移植瘤模型中的抗肿瘤作用
Figure BDA0002138039050000591
(3)总结
总之，用选择性BCL-2抑制剂化合物6和APG-115的联合用药治疗具有协同的抗白血病作用，值得进一步的临床研究。
实施例7.化合物6或APG-115单药或它们联合用药在NOD SCID小鼠的全身MOLM-13-Luc人AML异种移植瘤模型中的影响
(1)在难治疗的弥散性全身MOLM-13-Luc人AML异种移植瘤模型中进一步评估了化合物6和APG-115在治疗AML中的组合益处。
MOLM-13-Luc肿瘤细胞作为悬浮培养物保持在RPMI1640培养基中，所述培养基补充有10％热灭活的胎牛血清(Gibco产品)，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素。细胞放置在含5％CO2，37℃恒温培养箱中培养。每周两次对肿瘤细胞进行常规传代培养。收获在指数生长期生长的细胞，并计数用于肿瘤接种。
在细胞接种前2天，每天使用腹腔注射150mg/kg环磷酰胺(Q.D.)两次来预处理雌性NOD SCID小鼠。通过尾静脉将每只小鼠用0.2mL PBS中的MOLM-13-Luc肿瘤细胞(2×106/小鼠)接种，以诱导肿瘤。
在肿瘤植入后第3天，选择动物进行分组，此时平均生物发光测量值达到3.18×107光子/秒。在该研究中，对APG-115应用高剂量脉冲方案(即每天100mg/kg，持续7天)。
(2)实验结果
如图5所示，在该弥散性MOLM-13-luc AML模型中，以100mg/kg的剂量单独给药化合物6，qd×21d的治疗具有有限的抗白血病作用(如生物发光信号的快速增加所示)。用APG-115单独给药治疗显著降低了生物发光信号。此外，化合物6与APG-115的联合用药进一步降低了生物发光信号。
(3)总结
值得注意的是，MOLM-13-Luc异种移植瘤模型是弥漫性全身性肿瘤，具有更高程度的恶性病变和疾病进展。这些数据进一步证明了，对于AML治疗而言，化合物6与APG-115的联合用药具有优异抗白血病作用。

Claims (11)

1.一种组合产品，所述组合产品包含Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂，其中所述Bcl-2抑制剂选自下述化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002961314590000011
且
所述MDM2抑制剂选自
Figure FDA0002961314590000012
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述组合产品呈药物组合物的形式。
3.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述Bcl-2抑制剂和所述MDM2抑制剂各自呈单独的制剂形式。
4.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述Bcl-2抑制剂和所述MDM2抑制剂同时或先后施用。
5.根据权利要求1所述的组合产品，所述组合产品还包含药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求1所述的组合产品，所述组合产品还包含药学上可接受的稀释剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合产品，其中所述组合产品呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉剂、锭剂、酏剂、混悬剂、乳剂、气雾剂、软膏剂或注射剂的形式。
8.根据权利要求1-6所述的组合产品在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病是癌症，所述组合产品包含Bcl-2抑制剂和MDM2抑制剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述癌症选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、瓦尔登斯特伦的巨球蛋白血症。
10.根据权利要求8所述的用途，其中将在所述药物中的所述Bcl-2抑制剂以0.0025-1500mg/日的量施用。
11.根据权利要求8所述的用途，其中将在所述药物中的所述MDM2抑制剂以0.005-500mg/日的量施用。
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