JP7058345B2 - Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤の組合せ製品並びに疾患の予防及び／又治療におけるその使用 - Google Patents

Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤の組合せ製品並びに疾患の予防及び／又治療におけるその使用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬の技術分野に属し、特にＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含む組合せ製品並びに疾患（例えば、癌）の予防及び／又は治療におけるその使用に関する。
アポトーシス（プログラム細胞死）は、異常な細胞又は不要な細胞を排除する、身体のための天然の経路であり、これが影響を受けると癌などの様々な疾患を引き起こす可能性がある。
抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質は、多くの疾患と関連している。Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質は、ミトコンドリア介在性アポトーシス経路における重要な制御因子である。アポトーシスからの逸脱は、ヒト癌の特徴の１つであり、且つ臨床的薬剤抵抗性の一般的な原因である。
ｐ５３腫瘍抑制因子は、細胞周期進行、老化及びアポトーシスを制御するのに重要な役割を果たす（Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４０８：３０７（２０００）；Ｇｏｂｅｒｄｈａｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ７：５０５（２００５））。ＭＤＭ２及びｐ５３は、自己調節フィードバックループの一部である（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．７：１１２６（１９９３））。ＭＤＭ２は、ｐ５３によって転写的に活性化され、次に、ＭＤＭ２は、少なくとも３つの機構によってｐ５３活性を阻害する（Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．７：１１２６（１９９３））。第１に、ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３トランス活性化ドメインに直接的に結合し、それによりｐ５３媒介性のトランス活性化を阻害する。第２に、ＭＤＭ２タンパク質は、核外移行シグナル配列を含有し、ｐ５３に結合されるとき、ｐ５３の核外移行を誘導し、それにより、ｐ５３が、標的化されるＤＮＡに結合することを妨げる。第３に、ＭＤＭ２タンパク質は、Ｅ３ユビキチンリガーゼであり、ｐ５３に結合されるとき、ｐ５３の分解を促進する。
分子生物学の進歩により、分子を標的とする療法が医学研究（特に腫瘍研究）において活発な分野になった。大部分の腫瘍の生物学的挙動は、単一のシグナル伝達経路ではなく、複数のシグナル伝達経路に支配される。したがって、疾患の予防及び／又は治療の目的のために、単剤の用量を低減し、単剤の副作用を低減し、且つ／又は相乗的に作用することができる、異なる標的タンパク質及び／又は異なるシグナル伝達経路の組合せのためのプロトコル及び製品が当技術分野で必要とされている。
先行技術における必要性を満たすために、本発明は、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含む組合せ製品並びに疾患（例えば、癌）の治療及び／又は予防におけるその使用を提供する。
特に、本発明の第１の態様は、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含む組合せ製品に関する。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ：
Figure 0007058345000001
（式中、
Ａは、
Figure 0007058345000002
であり；
Ｅは、炭素原子であり、且つ
Figure 0007058345000003
は、二重結合であるか；又は
Ｅは、－Ｃ（Ｈ）－であり、且つ
Figure 0007058345000004
は、単結合であるか；又は
Ｅは、窒素原子であり、且つ
Figure 0007058345000005
は、単結合であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、－ＣＲ８＝及び－Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成するか；又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ２は、－ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３及び－ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素及びＸからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ及び－Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され；
Ｒ４ａは、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ｂ及びＲ６ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５、ＳＡＲ４０５８３８、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８（イダサヌトリン）、ＭＩ－７７３、ヌトリン３、ヌトリン３ａ、ヌトリン３ｂ、ＨＤＭ２０１、ケベトリン塩酸塩、ＭＸ６９、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７硫酸塩、ヌトリン３ｂ、ＲＯ８９９４、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７立体異性体、ＡＭＧ ２３２、トリプトライド、ＮＳＣ５９９８４、ＰＲＩＭＡ－１、ＮＳＣ６６８１１、ＮＳＣ２０７８９５、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ（ＪＮＪ ２６８５４１６５）、Ｒ５Ｃ３、Ｃａｙｌｉｎ－１、Ｃａｙｌｉｎ－２、ＨＬＩ３７３、ＮＳＣ３１９７２６、ＹＨ２３９－ＥＥ、Ｔｅｎｏｖｉｎ－１からなる群から選択される。好ましくは、ＭＤＭ２阻害剤は、以下の構造：
Figure 0007058345000006
を有するＡＰＧ－１１５である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、
Figure 0007058345000007
、ＤＳ－３０３２ｂ、ＢＩ－９０７８２８、ＡＬＲＮ－６９２４又はＵＢＸ０１０１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、化合物：
Figure 0007058345000008
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、以下の化合物：
Figure 0007058345000009
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり；
ＭＤＭ２阻害剤は、以下の構造：
Figure 0007058345000010
を有するＡＰＧ－１１５又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、医薬組成物の形態である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤及び注射剤の形態である。
本発明の第２の態様は、疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤の使用に関し、ここで、疾患は、癌である。
本発明の第３の態様は、疾患を予防及び／又は治療するための組合せ製品であって、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含み、及び疾患は、癌である、組合せ製品に関する。
本発明の第４の態様は、疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を投与することを含み、疾患は、癌である、方法に関する。
いくつかの実施形態では、癌は、血液悪性腫瘍である。血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００２５～１５００ｍｇ／日の量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００５～５００ｍｇ／日の量で投与される。
ＣＴＧ実験における以下の悪性腫瘍細胞の化合物６単独並びに化合物６及びＡＰＧ－１１５の組合せの細胞生存率（％）値を示す：ＯＣＩ－ＡＭＬ－３（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）））、ＭＶ－４－１１（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、ＫＭＳ－２６（多発性骨髄腫（ＭＭ））、ＫＭＳ－１１（多発性骨髄腫（ＭＭ））。 ヒトＲＳ４；１１（ＡＬＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおける化合物６単独又はＡＰＧ－１１５との組合せの抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。 ヒトＯＣＩ－ＡＭＬ－３（ＡＭＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおける化合物６単独又はＡＰＧ－１１５との組合せの抗腫瘍効果（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。 Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおけるＭＶ－４－１１ ＡＭＬ異種移植の治療の化合物６と組み合わせたＡＰＧ－１１５の抗腫瘍活性（Ａ）及び体重変化（Ｂ）を示す。 ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける全身性ＭＯＬＭ－１３－ＬｕｃヒトＡＭＬ異種移植モデルのＡＰＧ－１１５を加えた化合物６の抗腫瘍効果を示す。図５Ａは、それぞれ溶媒、化合物６、ＡＰＧ－１１５及び組合せに関する生物発光測定における生物発光シグナルを示す。図５Ｂは、それぞれ溶媒、化合物６、ＡＰＧ－１１５及び組合せに関する治療日に対する生物発光のプロットを示す。
定義
本明細書で使用する場合、用語「ＭＤＭ２阻害剤」は、ＭＤＭ２に対する結合について競合する物質、ｐ５３タンパク質に対するＭＤＭ２の結合に影響を及ぼす物質、ＭＤＭ２活性を阻害する物質、又はＭＤＭ２を分解する物質、又はＭＤＭ２レベルを低下させる遺伝子ツールを指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基を好適な有機酸又は無機酸と反応させるか、又は酸を好適な有機塩基又は無機塩基と反応させることによって通常調製される遊離酸又は遊離塩基の塩を指す。この用語は、本発明の化合物のいずれかにおいて使用され得る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸化合物、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム、ムチン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルコサミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ジヒドロキシナフタレート）、パルチミン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、３－エチルヨード化合物、トリメチルアミン塩及び吉草酸塩が挙げられる。－ＣＯＯＨなどの酸性置換基が存在する場合、アンモニウム塩、モルホリン塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などが剤形における使用のために形成され得る。アミノ基又はピリジル基などの塩基性ヘテロアリール基などの塩基性基が存在する場合（例えば、リモノイド化合物又は１，１－ジメチルビグアナイド）、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などの酸性塩が形成され得る。
本明細書で使用する場合、用語「予防／予防する」は、化合物又は医薬（例えば、本明細書で特許請求される組合せ製品）は、対象における医学的状態の症状の頻度を減少させることができるか、又は化合物若しくは医薬が適用されない対象と比較して、疾患若しくは状態（例えば、癌）に適用される場合にその発症を遅延させることができることを指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療／治療する」は、疾患若しくは状態の症状を低減するか、軽減するか若しくは改善すること、潜在的な代謝作用により引き起こされる症状を改善すること、疾患若しくは症状を阻害すること、例えば疾患若しくは障害の進行を予防すること、疾患若しくは状態を改善すること、疾患若しくは状態の後退をもたらすこと、疾患若しくは状態により引き起こされる状態を軽減すること、又は疾患若しくは状態の症状を予防することを指す。
本明細書で使用する場合、用語「癌」は、異常な制御されない細胞増殖により引き起こされる新生物又は腫瘍を指す。非限定的な例は、本発明の明細書において記載されるそれらの例示的な癌を含む。用語「癌」は、前癌性の癌細胞及び悪性癌細胞の両方を含む疾患を含む。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、二溶媒和物、一溶媒和物、半水和物など、本発明の化合物と溶媒分子との組合せ、物理的結合及び／又は溶媒和である。本発明の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得、これは、化合物の薬理学的活性又は毒性に著しく影響を及ぼさず、且つ薬理学的均等物として作用し得る。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト（例えば、患者）及び動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ニワトリ、サルなど）を含むものを指す。対象がヒト患者（通常、６０ｋｇの体重として計算される）であるとき、本明細書に記載される用量は、別段の指示がない限り、実験動物（例えば、ヒト用量＝マウス用量／１２．３）に関する換算係数で実施される変換によって得ることができる（Ｋｉｎ Ｔａｍ．“Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ“Ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ”ｄｏｓｅ－ａ ｒｅｖｉｓｉｔ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｄｒｕｇｓ，ＡＤＭＥＴ＆ＤＭＰＫ １（４）（２０１３）６３－７５）。当業者は、常識に基づき且つ、対象の特定の重量、疾患の種類及び重症度、並びに他の要因、並びに本発明において特許請求される技術的解決法の範囲内にあるこれらの調整された技術的解決法の全てに従って用量を合理的に調整することができる。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」又は「予防有効量及び／又は治療有効量」は、治療されることになる疾患又は状態の１つ以上の症状をある程度軽減するであろう、投与されることになる医薬又は化合物の十分量（例えば、用量）を指す。結果は、状態の原因若しくは疾患の原因の低減及び／若しくは軽減又は生物システムにおける任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用に関する「有効量」は、過剰の有毒な副作用を引き起こすことなく、疾患又は状態の臨床的症状の著しい低減をもたらす化合物又は医薬（例えば、本明細書で特許請求されるとおりの組合せ製品）の量である。
本明細書で使用する場合、用語「用量」は、対象の体重の１キログラム（ｋｇ）当たりの活性物質の重量（例えば、ミリグラム（ｍｇ））を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＩＣ５０」は、そのような効果、例えばＢＣＬ－２又はＭＤＭ２の阻害を測定するアッセイにおいて最大効果の５０％阻害を達成する、個々に試験された化合物又は医薬の量、濃度又は用量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「室温」は、２５℃±１℃を指す。同時に、実験温度が指定されない場合、それは、室温である。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、本用語によって修飾される値の±１０％、より好ましくは±５％及び最も好ましくは±２％を指し、そのため、当業者は、修飾される値に従って用語「約」の範囲を明確に決定することができる。
本明細書で使用する場合、用語「脂肪族環」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」及び「ハロゲン」は、当技術分野における通常の意味を有し、当業者は、一般的な知識又は先行技術に対する参考文献（例えば、国際公開第２０１８／０２７０９７号パンフレット（その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる））により、その意味を理解できるであろう。
本明細書で使用する場合、用語「ＡＰＧ－１１５」は、構造：
Figure 0007058345000011
を有する化合物である。
本発明の第１の態様は、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含むか又はそれらからなる組合せ製品に関する。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ：
Figure 0007058345000012
（式中、
Ａは、
Figure 0007058345000013
であり；
Ｅは、炭素原子であり、且つ
Figure 0007058345000014
は、二重結合であるか；又は
Ｅは、－Ｃ（Ｈ）－であり、且つ
Figure 0007058345000015
は、単結合であるか；又は
Ｅは、窒素原子であり、且つ
Figure 0007058345000016
は、単結合であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、－ＣＲ８＝及び－Ｎ＝からなる群から選択され；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成するか；又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合される炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ２は、－ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３及び－ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素及びＸからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ及び－Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され；
Ｒ４ａは、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６ｂ及びＲ６ｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；及び
Ｒ８は、水素及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
式Ｉ－Ａの上記化合物において、様々なＲ２ａの定義における「Ｘ」は、ハロゲンを指す。さらに、上記のハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａの化合物であり、式中、Ａは、Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、Ａ－５、Ａ－６、Ａ－７、Ａ－８及びＡ－９からなる群から選択され；Ｒ４ａは、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；且つＲ６ａ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇは、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ
Figure 0007058345000017
（式中、
Ｅは、炭素原子であり、且つ
Figure 0007058345000018
は、二重結合であるか；又はＥは、－Ｃ（Ｈ）－であり、且つ
Figure 0007058345000019
は、単結合であるか；又はＥは、窒素原子であり、且つ
Figure 0007058345000020
は、単結合であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらに結合する炭素原子と合わせて、３員、４員又は５員の任意選択的に置換された脂肪族環を形成するか；又は
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらに結合する炭素原子と合わせて、４員又は５員の任意選択的に置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ２は、－ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３及び－ＳＯ２ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、－ＣＮ、－Ｃ≡ＣＨ及び－Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され；
Ｒ４ａは、任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＩＩ
Figure 0007058345000021
（式中、Ｙは、－ＣＨ２－及び－Ｏ－からなる群から選択され、且つＲ２及びＲ４ａは、式Ｉに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＩＩＩ
Figure 0007058345000022
（式中、Ｙは、－ＣＨ２－及び－Ｏ－からなる群から選択され、且つＲ２及びＲ４ａは、式Ｉに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＩＶ
Figure 0007058345000023
（式中、Ｙは、－ＣＨ２－及び－Ｏ－からなる群から選択され、且つＲ２及びＲ４ａは、式Ｉに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｖ
Figure 0007058345000024
（式中、Ｙは、－ＣＨ２－及び－Ｏ－からなる群から選択され、且つＡ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、式Ｉ－Ａに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＶＩ
Figure 0007058345000025
（式中、Ｙは、－ＣＨ２－及び－Ｏ－からなる群から選択され、且つＡは、式Ｉ－Ａに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－１である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－２である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－３である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－４である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－５である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－６である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－７である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－８である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－９である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ａは、Ａ－１０である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＶＩＩ
Figure 0007058345000026
（式中、Ｙは、－ＣＨ２－及び－Ｏ－からなる群から選択され、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２及びＲ４ａは、式Ｉ－Ａに関連して定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、全てのＸ１、Ｘ２及びＸ３は、－ＣＨ＝である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１は、－ＣＦ＝であり、且つＸ２及びＸ３の両方は、－ＣＨ＝である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１及びＸ３の両方は、－ＣＨ＝であり、且つＸ２は、－ＣＦ＝である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１及びＸ２の両方は、－ＣＨ＝であり、且つＸ３は、－ＣＦ＝である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１は、－Ｎ＝であり、且つＸ２及びＸ３の両方は、－ＣＨ＝である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１及びＸ３の両方は、－ＣＨ＝であり、且つＸ２は、－Ｎ＝である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ、Ｖ若しくはＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｘ１及びＸ２の両方は、－ＣＨ＝であり、且つＸ３は、－Ｎ＝である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＩＩ～ＶＩＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＩＩ～ＶＩＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｙは、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ若しくはＩ～ＶＩＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ２は、－ＮＯ２である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ～ＶＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ４ａは、
Figure 0007058345000027
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ－Ａ若しくはＶ～ＶＩＩのいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６ａ及びＲ７は、それぞれ独立して、
Figure 0007058345000028
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＶＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ２ａは、水素又はフルオロであり、且つＲ４ａは、式Ｉ－Ａに関連して定義されるとおりである。
Figure 0007058345000029
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＶＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ４ａは、
Figure 0007058345000030
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、表１の化合物の１つ以上から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
Figure 0007058345000031
Figure 0007058345000032
Figure 0007058345000033
Figure 0007058345000034
Figure 0007058345000035
Figure 0007058345000036
Figure 0007058345000037
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、表１－Ａの化合物の１つ以上から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
Figure 0007058345000038
Figure 0007058345000039
Figure 0007058345000040
Figure 0007058345000041
Figure 0007058345000042
Figure 0007058345000043
Figure 0007058345000044
Figure 0007058345000045
Figure 0007058345000046
Figure 0007058345000047
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、表１－Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
Figure 0007058345000048
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５、ＳＡＲ４０５８３８、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８（イダサヌトリン）、ＭＩ－７７３、ヌトリン３、ヌトリン３ａ、ヌトリン３ｂ、ＨＤＭ２０１、ケベトリン塩酸塩、ＭＸ６９、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７硫酸塩、ヌトリン３ｂ、ＲＯ８９９４、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７立体異性体、ＡＭＧ ２３２、トリプトライド、ＮＳＣ５９９８４、ＰＲＩＭＡ－１、ＮＳＣ６６８１１、ＮＳＣ２０７８９５、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ（ＪＮＪ ２６８５４１６５）、Ｒ５Ｃ３、Ｃａｙｌｉｎ－１、Ｃａｙｌｉｎ－２、ＨＬＩ３７３、ＮＳＣ３１９７２６、ＹＨ２３９－ＥＥ又はＴｅｎｏｖｉｎ－１からなる群から選択される。好ましくは、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、
Figure 0007058345000049
、ＤＳ－３０３２ｂ、ＢＩ－９０７８２８、ＡＬＲＮ－６９２４又はＵＢＸ０１０１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、以下の化合物：
Figure 0007058345000050
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり；
ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、医薬組成物の形態である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含有する本発明の組合せ製品（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含有する本発明の組合せ製品（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００２５～１５００ｍｇ／日の量で投与される。好ましくは、Ｂｃｌ－２阻害剤の１日用量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２２ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２４４ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４８７ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば１ｍｇ～１０００ｍｇ、３０ｍｇ～９００ｍｇ、６１ｍｇ～８００ｍｇ、１００ｍｇ～７００ｍｇ、１２２ｍｇ～６００ｍｇ、１２２ｍｇ～５００ｍｇ、１２２ｍｇ～４８７ｍｇ、１２２ｍｇ～３００ｍｇ、１２２ｍｇ～２４４ｍｇ、３０ｍｇ～４８７ｍｇ、６１ｍｇ～４８７ｍｇなどである。また、ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、約０．００５～５００ｍｇ／日の量で投与される。好ましくは、ＭＤＭ２阻害剤の１日用量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２４４ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４８７ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば１０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～４５０ｍｇ、３０ｍｇ～４００ｍｇ、４０ｍｇ～３００ｍｇ、５０ｍｇ～２４４ｍｇ、１００ｍｇ～２４０ｍｇ、２００ｍｇ～２４４ｍｇ、２００ｍｇ～４８７ｍｇ、２４４ｍｇ～４８７ｍｇなどである。
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤及び注射剤の形態である。
本発明の第２の態様は、疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤の使用に関し、ここで、疾患は、癌である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ－Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５、ＳＡＲ４０５８３８、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８（イダサヌトリン）、ＭＩ－７７３、ヌトリン３、ヌトリン３ａ、ヌトリン３ｂ、ＨＤＭ２０１、ケベトリン塩酸塩、ＭＸ６９、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７硫酸塩、ヌトリン３ｂ、ＲＯ８９９４、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７立体異性体、ＡＭＧ ２３２、トリプトライド、ＮＳＣ５９９８４、ＰＲＩＭＡ－１、ＮＳＣ６６８１１、ＮＳＣ２０７８９５、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ（ＪＮＪ ２６８５４１６５）、Ｒ５Ｃ３、Ｃａｙｌｉｎ－１、Ｃａｙｌｉｎ－２、ＨＬＩ３７３、ＮＳＣ３１９７２６、ＹＨ２３９－ＥＥ又はＴｅｎｏｖｉｎ－１からなる群から選択される。好ましくは、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、
Figure 0007058345000051
、ＤＳ－３０３２ｂ、ＢＩ－９０７８２８、ＡＬＲＮ－６９２４又はＵＢＸ０１０１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、以下の化合物：
Figure 0007058345000052
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり；
ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、医薬は、医薬組成物の形態である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含有する本発明の医薬（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含有する本発明の医薬（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
いくつかの実施形態では、医薬は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及びＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本発明の詳細な説明における本発明の第１の態様において上に記載されるとおりの１日量で投与される。
いくつかの実施形態では、疾患は、癌である。
さらに、本発明において記載される癌としては、副腎癌、リンパ上皮腫、腺房細胞癌、リンパ腫、聴神経腫瘍、急性リンパ性白血病、末端黒子型黒色腫、急性骨髄性白血病、先端汗腺腫、慢性リンパ性白血病、急性好酸球性白血病、肝臓癌、急性赤芽球性白血病、小細胞肺癌、急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、急性巨核芽球性白血病、ＭＡＬＴリンパ腫、急性単球性白血病、悪性線維性組織球腫、急性前骨髄球性白血病、悪性末梢神経シュワン腫、腺癌、悪性トリトン腫瘍、腺様嚢胞癌、マントル細胞リンパ腫、腺腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、腺様歯原性腫瘍、マスト細胞白血病、腺扁平上皮癌、縦隔胚細胞腫、脂肪組織腫瘍、乳腺髄様癌、副腎皮質癌、甲状腺髄様癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、髄芽腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、黒色腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、髄膜腫、胞巣状横紋筋肉腫、メルケル細胞癌、胞巣状軟部肉腫、中皮腫、エナメル上皮線維腫、転移性尿路上皮癌、未分化大細胞リンパ腫、ミューラー管混合腫瘍、組織非形成性甲状腺癌、粘液性腫瘍、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、血管筋脂肪腫、筋組織腫瘍、血管肉腫、菌状息肉腫、星状細胞腫、粘液性脂肪肉腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、粘液腫、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病、粘液肉腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、上咽頭癌、Ｂ細胞リンパ腫、神経鞘腫、基底細胞癌、神経芽細胞腫、胆道癌、神経線維腫症、膀胱癌、神経腫、芽細胞腫、結節性メラノーマ、骨癌、眼癌、ブレンナー腫瘍、乏突起神経膠腫、ブラウン腫瘍、乏突起神経膠腫、バーキットリンパ腫、オンコサイトーマ、乳癌、視神経鞘髄膜腫、脳癌、視神経腫瘍、細胞腫、口腔癌、上皮内癌、骨肉腫、癌肉腫、卵巣癌、軟骨腫瘍、パンコースト腫瘍、セメント質腫、甲状腺乳頭癌、骨髄肉腫、傍神経節腫、軟骨腫、松果体芽腫、脊索腫、松果体細胞腫、絨毛癌、下垂体腫瘍、脈絡叢乳頭腫、下垂体腺腫、腎臓明細胞肉腫、下垂体腫瘍、頭蓋咽頭腫、形質細胞腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、多胎芽腫、子宮頸癌、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、結腸直腸癌、原発性中枢神経系リンパ腫、デゴス病、原発性体液性リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、原発性腹膜癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前立腺癌、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、膵臓癌、未分化胚細胞腫、咽頭癌、胚性癌腫、腹膜偽粘液腫、内分泌腺腫瘍、腎細胞癌、卵黄嚢腫瘍、腎髄質癌、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、網膜芽細胞腫、食道癌、横紋筋腫、胎児内胎児、横紋筋肉腫、線維腫、リヒター形質転換、線維肉腫、直腸癌、濾胞性リンパ腫、肉腫、濾胞性甲状腺癌、神経鞘腫症、神経節腫、セミノーマ、胃腸癌、セルトリ細胞腫、胚細胞性腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、巨細胞性線維芽細胞腫、皮膚癌、骨巨細胞腫、小青円形細胞腫瘍、グリア系腫瘍、小細胞癌、多形神経膠芽腫、軟部肉腫、神経膠腫、ソマトスタチン産生腫瘍、大脳神経膠腫症、煤煙性いぼ、グルカゴン産生腫瘍、脊椎腫瘍、性腺芽腫、脾臓周辺帯リンパ腫、顆粒膜細胞腫、扁平上皮癌、男女性胚細胞腫、滑膜肉腫、胆嚢癌、セザリー病、胃癌、小腸癌、ヘアリーセル白血病、扁平上皮癌、血管芽腫、胃癌、頭頸部癌、Ｔ細胞リンパ腫、血管外皮腫、精巣癌、血液系腫瘍、肝芽腫、甲状腺癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、移行上皮癌、ホジキンリンパ腫、喉頭癌、非ホジキンリンパ腫、尿膜管癌、浸潤性小葉癌、泌尿生殖器癌、腸癌、尿路上皮癌、腎臓癌、ぶどう膜黒色腫、喉頭癌、子宮癌、悪性黒子、疣状癌、正中線癌、視路グリオーマ、白血病、外陰癌、精巣間質腫瘍、腟癌、脂肪肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、肺癌、腺リンパ腫、リンパ管腫、腎芽腫及びリンパ管肉腫からなる群から選択される癌が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、癌は、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病及び混合型白血病、ＮＵＴ正中癌、多発性骨髄腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び乳癌からなる群から選択される。
好ましくは、癌は、血液悪性腫瘍である。血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。
好ましくは、癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される。
最も好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される。
好ましくは、癌は、副腎皮質癌、進行癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成人脳／ＣＮＳ腫瘍、小児脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、男性乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、成人急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄性白血病（ＣＭＬ）、小児白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、皮膚リンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、口腔及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫－成人軟組織癌、基底皮膚癌及び扁平細胞皮膚癌、皮膚癌－黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症又はウィルムス腫瘍である。
本発明の第３の態様は、疾患を予防及び／又は治療するための組合せ製品であって、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含み、疾患は、癌である、組合せ製品に関する。さらに、癌としては、本発明の上記の詳細な説明における本発明の第２の態様において記載されるそれらの癌が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、本発明の第１の態様において特に記載されるとおりの化合物（例えば、化合物Ｉ－Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５、ＳＡＲ４０５８３８、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８（イダサヌトリン）、ＭＩ－７７３、ヌトリン３、ヌトリン３ａ、ヌトリン３ｂ、ＨＤＭ２０１、ケベトリン塩酸塩、ＭＸ６９、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７硫酸塩、ヌトリン３ｂ、ＲＯ８９９４、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７立体異性体、ＡＭＧ ２３２、トリプトライド、ＮＳＣ５９９８４、ＰＲＩＭＡ－１、ＮＳＣ６６８１１、ＮＳＣ２０７８９５、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ（ＪＮＪ ２６８５４１６５）、Ｒ５Ｃ３、Ｃａｙｌｉｎ－１、Ｃａｙｌｉｎ－２、ＨＬＩ３７３、ＮＳＣ３１９７２６、ＹＨ２３９－ＥＥ又はＴｅｎｏｖｉｎ－１からなる群から選択される。好ましくは、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、
Figure 0007058345000053
、ＤＳ－３０３２ｂ、ＢＩ－９０７８２８、ＡＬＲＮ－６９２４又はＵＢＸ０１０１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、以下の化合物：
Figure 0007058345000054
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり；
ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、医薬組成物の形態である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含有する本発明の組合せ製品（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態においてＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含有する本発明の組合せ製品（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
いくつかの実施形態では、組合せ製品は、以下の様式において投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及びＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、本発明の上記の詳細な説明における本発明の第１の態様において記載されるとおりの１日用量で投与される。
本発明の第４の態様は、疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に予防有効量及び／又は治療有効量のＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を投与することを含み、疾患は、癌である、方法に関する。さらに、癌としては、本発明の上記の詳細な説明における本発明の第２の態様において記載されるとおりのそれらの癌が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、化合物（例えば、化合物Ｉ－Ａ）又はその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物或いは本発明の第１の態様において特に記載されるとおりのものである。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５、ＳＡＲ４０５８３８、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８（イダサヌトリン）、ＭＩ－７７３、ヌトリン３、ヌトリン３ａ、ヌトリン３ｂ、ＨＤＭ２０１、ケベトリン塩酸塩、ＭＸ６９、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７硫酸塩、ヌトリン３ｂ、ＲＯ８９９４、ＹＨ２３９－ＥＥ、ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７立体異性体、ＡＭＧ ２３２、トリプトライド、ＮＳＣ５９９８４、ＰＲＩＭＡ－１、ＮＳＣ６６８１１、ＮＳＣ２０７８９５、Ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ（ＪＮＪ ２６８５４１６５）、Ｒ５Ｃ３、Ｃａｙｌｉｎ－１、Ｃａｙｌｉｎ－２、ＨＬＩ３７３、ＮＳＣ３１９７２６、ＹＨ２３９－ＥＥ又はＴｅｎｏｖｉｎ－１からなる群から選択される。好ましくは、ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、
Figure 0007058345000055
、ＤＳ－３０３２ｂ、ＢＩ－９０７８２８、ＡＬＲＮ－６９２４又はＵＢＸ０１０１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、以下の化合物：
Figure 0007058345000056
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり；
ＭＤＭ２阻害剤は、ＡＰＧ－１１５又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、医薬組成物の形態である。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、約１分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間又は約１２週間の時間間隔で逐次的に投与され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態のＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤（好ましくはそれぞれ別々の単位剤形における）は、必要に応じて、１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態のＢｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤（好ましくは投与単位の形態における）は、必要に応じて、１回、２回、３回、４回、５回又は６回を含むが、これらに限定されない回数で投与され得る。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤は、以下の様式で投与され得る：経口、頬側、吸入スプレー、舌下、直腸、経皮、膣粘膜、経粘膜、局所、経鼻又は経腸投与；非経口投与、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射並びに髄腔内又は脳への直接的な投与、生体内原位置投与、皮下、腹腔内、静脈内注射、関節滑膜内、胸骨内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、経鼻若しくは眼球内注射又は他の薬物送達様式。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、０．０１７ｍｇ／ｋｇ、０．０８３ｍｇ／ｋｇ、０．１７ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ／ｋｇ、１．１６ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６７ｍｇ／ｋｇ、２．０３ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．３３ｍｇ／ｋｇ、４．０６ｍｇ／ｋｇ、４．１７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．８３ｍｇ／ｋｇ、６．６７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．６７ｍｇ／ｋｇ、７．８３ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．１２ｍｇ／ｋｇ、８．１６ｍｇ／ｋｇ、８．３３ｍｇ／ｋｇ、９．１７ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．８３ｍｇ／ｋｇ、１１．６６ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１３．３３ｍｇ／ｋｇ、１４．１７ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１５．８３ｍｇ／ｋｇ、１６．６７ｍｇ／ｋｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば０．０１７ｍｇ～１６．６７ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ～１６．６７ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ～１５ｍｇ／ｋｇ，１．０２～１２．５ｍｇ、１．０２ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ～８．１２ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ～４．０６ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ～２．０３ｍｇ／ｋｇ、２．０３ｍｇ～４．０６ｍｇ／ｋｇなどの用量で毎日投与され、且つＭＤＭ２阻害剤の１日用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１７ｍｇ／ｋｇ、１．２２ｍｇ／ｋｇ、２．０３ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．３３ｍｇ／ｋｇ、４．０６ｍｇ／ｋｇ、４．１７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．８３ｍｇ／ｋｇ、６．６７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、７．６７ｍｇ／ｋｇ、７．８３ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．１２ｍｇ／ｋｇ、８．１６ｍｇ／ｋｇ、８．３３ｍｇ／ｋｇ、９．１７ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及びそれぞれの用量間の範囲、例えば０．５ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ～５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ～８．１２ｍｇ／ｋｇ、４．０６ｍｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、４．０６ｍｇ～８．１２ｍｇ／ｋｇなどである。
最後に、国際公開第２０１８／０２７０９７号パンフレットは、その全体において且つ全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を実行するための特定のモデル
本発明は、以下の実施例及び対照実施例によってさらに例証されることになる。しかしながら、これらの実施例及び対照実施例は、単に本発明をより詳細に説明するために使用されるが、本発明を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
実施例１．本発明において使用される一般的な実験方法
（１）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）細胞増殖アッセイ
抗増殖効果は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）アッセイによって試験された。細胞を９６ウェルプレート中に播種し、異なる濃度の試験物質で２４時間処理した。３種の異なる濃度のＭＤＭ２阻害剤（例えば、ＡＰＧ－１１５）と組み合わせて２４時間作用させた９種の異なる濃度の化合物６（１０－３～１０１μＭの３×勾配、すなわち０．００１６、０．００４５、０．０１４、０．０４１、０．１２、０．３６、１．１、３．２、１０μＭにおいて選択された）を使用することにより、薬物と組み合わせた化合物６の効果を試験した。各試験用量は、３つの複製ウェルで試験された。
通常、一連の９種の用量の試験物質が選択され、５μｌ／ウェルで９６ウェルプレートに加えられた。組合せ実験に関して、２つの試験物質の最終体積は、５μｌ／ウェルであった。各試験用量は、３つの複製ウェルで試験された。同じプレートにおいて、３～６つのウェルが選択され、対照群としての１００μｌの希釈溶液が加えられ、別の３～６つのウェルがブランク対照として使用された。ブランク対照ウェルに加えて、９５μｌの細胞懸濁液を同じ９６ウェルプレートの各ウェル（検出時に細胞対照群の細胞がウェルの底をちょうど覆ったことを保証する適切な数の細胞を含有する）に加えた。培養プレートは、ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で２４時間培養された。培養の最後に、９６ウェルプレート及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を室温で３０分間平衡化し、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加えた。振盪機上で２分間混合した後、室温で１０分間放置し、蛍光値を、Ｂｉｏｔｅｋ ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＩＭＦプレートリーダーを使用することによって読み取った。３つの複製ウェルの平均蛍光値を使用して、細胞生存率のパーセンテージを以下の式によって計算した：細胞生存率（％）＝（試験ウェルの蛍光値－陰性対照ウェルの蛍光値）／（溶媒対照の蛍光値－陰性対照群の蛍光値）×１００％。
ＩＣ５０を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェア（Ｇｏｌｄｅｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｇｏｌｄｅｎ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ、ＵＳＡ）の非線形回帰データ分析法を使用して計算した。
組合せ試験のために、細胞生存率を、単剤対照の３つの複製ウェルの平均ＯＤ値を正規化することによって計算した。組合せの群の曲線が左に移動したかどうかの観察により、組合せの曲線と単剤の曲線のＩＣ５０を比較することによって２つの化合物の相乗効果を判定した。
（２）インビボ薬物動力学実験の評価方法
ヒト腫瘍免疫不全マウスの皮下異種移植腫瘍モデルを細胞接種によって確立した（Ｇｏｕｌｄ ＳＥ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１５ ２１，４３１－４３９；及びＳｏｕｅｒｓ ＡＪ ｅｔ ａｌ．ＡＢＴ－１９９，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＢＣＬ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｃｈｉｅｖｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｗｈｉｌｅ ｓｐａｒｉｎｇ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１２ １９．２０２－２０８を参照されたい）：対数増殖期の腫瘍細胞を回収し、計数し、１×ＰＢＳ中で再懸濁し、細胞懸濁液濃度を２．５～５×１０７／ｍＬに調整した。１ｍＬのシリンジ（４ゲージニードル）を使用して、腫瘍細胞を５～１０×１０６／０．２ｍＬ／マウスで免疫不全マウスの右側部に皮下接種した（実験動物は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．ＳＣＸＫ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）２０１６－０００６から購入された）。全ての動物実験は、ＧｅｎｅＰｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ及びＡｓｃｅｎｔａｇｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄの実験動物の使用及び管理実践に厳格に従った。適切なパラメーターの計算は、中国ＣＦＤＡ「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｎｏｎ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇｓ」を基準とした。
動物の体重及び腫瘍サイズは、実験中、週に２回測定された。動物の状態及び死亡は、毎日観察された。定期的なモニタリングは、実験動物の活動、摂食及び飲水の状況、体重の増減、目、外被及び他の異常を含む正常な動物の行動に対する腫瘍増殖及び治療の効果を含んだ。実験中に観察される死亡及び臨床症状は、未加工のデータにおいて記録された。投与、マウス体重の測定及び腫瘍体積の測定の全ての操作は、クリーンベンチ内で実施された。実験プロトコルに従って、最後の投与が終わった後、血漿及び腫瘍組織が回収され、秤量され、且つ撮影された。血漿及び腫瘍試料は、凍結され、－８０℃で保管された。
腫瘍体積（ＴＶ）は、ＴＶ＝ａ×ｂ２／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ測定された腫瘍の長さ及び幅を表した）として計算された。相対的な腫瘍体積（ＲＴＶ）は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ１（式中、Ｖ１は、グループ化及び投与時の腫瘍体積であり、Ｖｔは、投与後のある日に測定された腫瘍体積であった）として計算された。抗腫瘍活性の評価指標は、相対的な腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、これは、相対的な腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ）／（ＣＲＴＶ）×１００％（式中、ＴＲＴＶは、治療群のＲＴＶであり、ＣＲＴＶは、溶媒対照群のＲＴＶであった）として計算され；腫瘍寛解率（％）は、（治療後の担腫瘍マウスにおけるＳＤ（安定な疾患）、ＰＲ（腫瘍の部分的退縮）及びＣＲ（腫瘍完全退縮）の数）／群におけるマウスの総数×１００％として計算された。
体重の変化％＝（測定された体重－グループ化時の体重）／グループ化時の体重×１００％。
治療有効性の評価基準：中国ＣＦＤＡ「Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇｓ」（２００６年１１月）に従って、Ｔ／Ｃ（％）値が４０％以下であり且つ統計分析がｐ＜０．０５を示したときに有効であると判定され；且つマウスの体重が２０％を超えて減少するか又は薬物関連死の割合が２０％を超えたときに薬物の用量が著しく毒性であるとみなされた。
相乗効果の分析は、以下の式によって実施された（Ｇｏｕｌｄ ＳＥ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１５ ２１，４３１－４３９）：相乗効果度＝（（Ａ／Ｃ）×（Ｂ／Ｃ））／（ＡＢ／Ｃ）；Ａ＝Ａのみが投与された群のＲＴＶ値；Ｂ＝Ｂのみが投与された群のＲＴＶ値；Ｃ＝溶媒対照群のＲＴＶ値；ＡＢ＝Ａ及びＢを組み合わせて投与された群のＲＴＶ値（Ｃｌａｒｋｅ Ｒ．Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１９９７，４６（２－３）：２５５－２７８）。相乗効果度が＞１であった場合、相乗効果があった；相乗効果度＝１であった場合、相加効果があった；相乗効果度が＜１であった場合、アンタゴニスト効果があった。
実施例２．Ｂｃｌ－２阻害剤としての例示的な化合物（化合物３、６及び１３）の調製
（１）２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（６－（４－クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（化合物３）の合成
Figure 0007058345000057
２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（６－（４－クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（１．７５ｇ、３ｍｍｏｌ）、３－ニトロ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１．４３ｇ、４．５）の混合物をＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）及び４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（５５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）並びにジクロロメタン（４０ｍｌ）中において室温で一晩反応させ、続いて水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、シリカカラムで精製して、黄色固体として２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（６－（４－クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（３－ニトロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンズアミドを得た（１．７ｇ、６４．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．２５（ｍ，７Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．００－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ）．
（２）（Ｒ）－Ｎ－（（４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）アミノ）－３－ニトロフェニル）スルホニル）－２－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ）－４－（４－（（６－（４－クロロフェニル）スピロ［３．５］ノナ－６－エン－７－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド（化合物１３）の合成
Figure 0007058345000058
標題の化合物は、化合物３の合成について記載されたものと同様の方法で調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｑ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．００－１．７７（ｍ，６Ｈ）．
同様に、化合物６は、特に国際公開第２０１８／０２７０９７号パンフレットを参照して、化合物１３の合成に関して記載された方法に従って同様に調製された。
Figure 0007058345000059
実施例３．様々な悪性腫瘍細胞に対する化合物６単独並びに化合物６及びＡＰＧ－１１５の組合せの効果
（１）実験方法は、実施例１のセクション（１）において記載されるとおりであった。ＣＴＧ実験において、以下の悪性腫瘍細胞の化合物６単独並びに化合物６及びＡＰＧ－１１５の組合せの細胞生存率（％）値が決定された：ＯＣＩ－ＡＭＬ－３（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、ＭＶ－４－１１（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、ＫＭＳ－２６（多発性骨髄腫（ＭＭ））、ＫＭＳ－１１（多発性骨髄腫（ＭＭ））。
（２）実験結果
図１において示されるとおり、様々な血液学的悪性細胞（ＡＭＬ及びＭＭ細胞を含む）において、化合物６がＭＤＭ２阻害剤ＡＰＧ－１１５と組み合わせて投与されたとき、腫瘍細胞の増殖に対する阻害効果が亢進された。
特に、ＯＣＩ－ＡＭＬ－３（ＡＭＬ）において、増殖の阻害に関する化合物６単独のＩＣ５０は、１０．２４であり、増殖の阻害に関するＡＰＧ－１１５単独のＩＣ５０は、２．３７４であり、且つ増殖の阻害に関するＡＰＧ－１１５（１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ）と組み合わせた化合物６のＩＣ５０値は、それぞれ０．１４３、０．４７０及び１．４３２であった。ＭＶ－４－１１（ＡＭＬ）において、増殖の阻害に関する化合物６単独のＩＣ５０は、０．０８４７であり、増殖の阻害に関するＡＰＧ－１１５単独のＩＣ５０は、１．９５５であり、且つ増殖の阻害に関するＡＰＧ－１１５（１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ）と組み合わせた化合物６のＩＣ５０値は、それぞれ０．０１２、０．０１３及び０．０１７であった。ＫＭＳ－２６（ＭＭ）において、増殖の阻害に関する化合物６単独のＩＣ５０は、１４．６５であったが、増殖の阻害に関するＡＰＧ－１１５（１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ）と組み合わせた化合物６のＩＣ５０値は、それぞれ３．４０７、８．１２６及び１２．１４であった。ＫＭＳ－１１（ＭＭ）において、増殖の阻害に関する化合物６単独のＩＣ５０は、１０．８１であったが、増殖の阻害に関するＡＰＧ－１１５（１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ）と組み合わせた化合物６のＩＣ５０値は、それぞれ０．９２７、８．８７２及び１０．９５であった。
（３）概要
したがって、インビトロ実験において、化合物６がＭＤＭ２阻害剤ＡＰＧ－１１５と組み合わせて使用されたとき、血液悪性腫瘍に対するインビトロでの抗増殖活性は、亢進され、これは、併用療法後のＩＣ５０値の低下を示している。ＩＣ５０の比較は、組合せ投与の曲線及び単剤投与の曲線により実施され、組合せ投与の曲線が左への移動を示したことが観察された。したがって、化合物６及びＡＰＧ－１１５の組合せは、相乗効果を有した。
実施例４．ヒトＲＳ４；１１ＡＬＬマウス異種移植腫瘍モデルにおける化合物６若しくはＡＰＧ－１１５単独又はその組合せの効果
（１）実験方法は、実施例１のセクション（２）において記載されるとおりであった。ＲＳ４；１１は、野生型ｐ５３を保有し、ＭＤＭ２阻害剤の抗腫瘍効果を評価するための理想的なモデルであった。したがって、マウス異種移植腫瘍モデルは、ＲＳ４；１１腫瘍細胞株により確立され（Ｇｏｕｌｄ ＳＥ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１５ ２１，４３１－４３９．及びＳｏｕｅｒｓ ＡＪ ｅｔ ａｌ．ＡＢＴ－１９９，ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＢＣＬ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｃｈｉｅｖｅｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｗｈｉｌｅ ｓｐａｒｉｎｇ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１２ １９．２０２－２０８を参照されたい）、ＡＰＧ－１１５と組み合わせた化合物６のインビボ抗腫瘍効果が評価された。
（２）実験結果
このモデルにおいて、ＡＰＧ－１１５は、５０ｍｇ／ｋｇ、ｑ２ｄレジメンの用量での投与の２１日後に腫瘍増殖阻害効果を示さなかったが；化合物６は、５０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄレジメンの用量でこのモデルにおいて優れた抗腫瘍効果を示し、投与の最後（２１日目）に１７％のＴ／Ｃ値（図２Ａ、表１）を示した。ＡＰＧ－１１５（５０ｍｇ／ｋｇ、ｑ２ｄ）と組み合わせた１２．５又は５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の用量の化合物６は、有意な相乗効果をもたらし、２つの組合せの群は、それぞれ投与の最後（２１日目）に５％（Ｐ＜０．０１）及び１％（Ｐ＜０．０１）のＴ／Ｃ値及び１００％の腫瘍寛解率を示した。
Figure 0007058345000060
（３）概要
化合物６（５０ｍｇ／ｋｇ）単独及びＡＰＧ－１１５（５０ｍｇ／ｋｇ）単独の各々は、ＲＳ４；１１モデルにおいてＣＲ（完全腫瘍退縮）を達成しなかった。しかしながら、１２．５又は５０ｍｇ／ｋｇの十分に耐容性を示した用量では、化合物６及びＡＰＧ－１１５の組合せは、ＲＳ４；１１モデルにおいて部分的腫瘍退縮（ＰＲ）及び完全腫瘍退縮（ＣＲ）を達成できた。ＡＰＧ－１１５と組み合わせた化合物６は、著しい副作用を有しなかったが（図２Ｂ）、ヒトＲＳ４；１１ＡＬＬマウス異種移植腫瘍モデルにおいて単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させ、且つ相乗効果を示した（５０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物６をＡＰＧ－１１５と組み合わせたとき、相乗効果度は、２６．５であり、１よりはるかに大きかった）。したがって、化合物６及びＡＰＧ－１１５の組合せは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
実施例５．ヒトＯＣＩ－ＡＭＬ－３ ＡＭＬマウス異種移植腫瘍モデルにおける化合物６単独若しくはＡＰＧ－１１５単独又はその組み合わせの効果
（１）実験方法は、実施例１のセクション（２）において記載されるとおりであった。インビトロ細胞増殖アッセイにおいて、ＡＰＧ－１１５と組み合わせた化合物６の相乗的な抗増殖活性がＯＣＩ－ＡＭＬ－３腫瘍細胞株において観察された。したがって、マウス異種移植腫瘍モデルを、ＯＣＩ－ＡＭＬ－３腫瘍細胞株を使用してさらに確立して、化合物６及びＡＰＧ－１１５のインビボ抗腫瘍効果を評価した。
ＭＣＬ－１（抗アポトーシスタンパク質）を高度に発現したＯＣＩ－ＡＭＬ－３細胞（ＡＴＣＣから購入された）は、化合物６単独に対して感受性ではく、初代ＢＣＬ－２阻害剤抵抗性株に属した。ＯＣＩ－ＡＭＬ－３モデルは、より迅速に増殖し（Ｇｏｕｌｄ ＳＥ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１５ ２１，４３１－４３９；及びＡｎｄｒｅｓｅｎ Ｖ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ＮＰＭ１ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ ａｖｒａｉｎｖｉｌｌａｍｉｄｅ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ（２０１６）７，ｅ２４９７．を参照されたい）、投与後１１日目に、溶媒対照群及び単剤療法群の平均腫瘍体積は、人道的エンドポイント（２０００ｍｍ３）を上回り、したがって、実験は、投与後１１日目に終了された。
（２）実験結果
図３Ａ及び表２において示されるとおり、２５ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇ ｑｄレジメンの用量の化合物６は、投与の１１日後に腫瘍増殖阻害を示さなかった。１００ｍｇ／ｋｇ（１日目～４日目）及び５０ｍｇ／ｋｇ（５日目～１１日目）ｑ２ｄレジメンの用量のＡＰＧ－１１５も投与の１１日後に腫瘍増殖阻害を示さなかった。しかしながら、ＡＰＧ－１１５（１００ｍｇ／ｋｇ、ｑ２ｄ）と組み合わせた２５又は１００ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）の用量の化合物６は、相乗効果をもたらし、２つの組合せの群のＴ／Ｃ値は、それぞれ投与の最後（１１日目）に３６％（Ｐ＜０．０５）及び２３％（Ｐ＜０．０１）に達した。
Figure 0007058345000061
（３）概要
化合物６又はＡＰＧ－１１５の組合せは、化合物６単独及びＡＰＧ－１１５単独の投与より著しく優れていた。ＡＰＧ－１１５と組み合わせた化合物６は、著しい副作用を有さず（図３Ｂ）、ヒトＯＣＩ－ＡＭＬ－３（ＡＭＬ）マウス異種移植腫瘍モデルにおいて単剤の抗腫瘍効果を著しく増大させることができ、著しい相乗効果を有した（ＡＰＧ－１１５が２５又は１００ｍｇ／ｋｇの化合物６と組み合わせて投与されたとき、相乗効果度は、それぞれ１．７２又は２．２０であり、両方とも１より大きかった）。したがって、化合物６及びＡＰＧ－１１５の組合せは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する患者に臨床的な利益をもたらし得る。
実施例６．ヒトＭＶ－４－１１ＡＭＬ異種移植におけるＡＰＧ－１１５を加えた化合物６の抗腫瘍効果
（１）実験方法は、実施例１のセクション（２）において記載されるとおりであった。化合物６は、Ａｓｃｅｎｔａｇｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐによって開発された選択的ＢＣＬ－２阻害剤である。この薬剤は、現在、中国及び米国の両方において癌療法に関して臨床開発中である。化合物６と組み合わせたＡＰＧ－１１５の抗増殖活性の亢進は、インビトロでのＡＭＬ細胞株における細胞ベースアッセイにおいて観察されている。したがって、化合物６及びＡＰＧ－１１５の相乗的な抗白血病効果は、ＭＶ－４－１１ＡＭＬ異種移植モデルを使用することによってインビボでさらに評価された。
（２）実験結果
図４Ａ及び表３において示されるとおり、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑｄ×２２日の用量で投与された化合物６は、２２日目に５５．１％のＴ／Ｃ値を達成した。１～７日目及び１６～２２日目に１日当たり１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与されたＡＰＧ－１１５は、６７．１％のＴ／Ｃ値を達成した。さらに、ＡＰＧ－１１５及び化合物６の組合せ治療は、９．１％のＴ／Ｃ値を達成し、これは、溶媒対照群及びいずれかの単剤治療群と比較して統計的に有意であった。相乗効果率は、４．０６であり、これは、２つの薬物の組合せが強力な相乗的抗ＡＭＬ効果を有することを示している。ＡＰＧ－１１５及び化合物６による組合せ治療は、治療の最後に５例の完全腫瘍退縮（ＣＲ、８３．３％）及び１例の安定な疾患（ＳＤ、１６．７％）奏効を有して、１００％の奏効率を達成できた。全ての治療中、著しい重量減少は観察されなかった（図４Ｂ）。
Figure 0007058345000062
（３）概要
要約すると、ＡＰＧ－１１５及び選択的ＢＣＬ－２阻害剤の化合物６による組合せ治療は、相乗的な抗白血病効果を有し、且つさらなる臨床的検討に値する。
実施例７．ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスにおける全身性ＭＯＬＭ－１３－ＬｕｃヒトＡＭＬ異種移植モデルのＡＰＧ－１１５を加えた化合物６の抗腫瘍効果
（１）ＡＭＬの療法に関するＡＰＧ－１１５及び化合物６の組合せの利点は、難治性の播種性ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ全身性ヒトＡＭＬモデルにおいてさらに評価された。
ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ腫瘍細胞は、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ製品）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０培地中の懸濁培養物として、空気中５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃においてインビトロで維持された。腫瘍細胞は、週に２回定期的に継代培養された。指数増殖期に増殖している細胞を収集し、腫瘍接種のために計数した。
雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを細胞接種の２４時間前に１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミド、ＱＤで２回前処理した。各マウスに、腫瘍発達のために尾静脈を介して０．２ｍＬのＰＢＳ中のＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ腫瘍細胞（２×１０６／マウス）を接種した。
平均生物発光測定値が３．１８×１０７光子／秒に達したとき、腫瘍移植後３日目のグループ化のために動物を選択した。高用量のパルスレジメン（すなわち７日間毎日１００ｍｇ／ｋｇ）がこの試験におけるＡＰＧ－１１５のために適用された。
（２）実験結果
図５において示されるとおり、１００ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×２１日での化合物６単独による治療は、生物発光シグナルの迅速な増大によって示されるとおり、この播種性ＡＭＬモデルにおいて限定的な抗白血病活性を有した。ＡＰＧ－１１５単剤による治療は、生物発光シグナルを著しく減少させた。さらに、化合物６とＡＰＧ－１１５との組合せは、生物発光シグナルをさらに減少させた。
（３）概要
ＭＯＬＭ－１３－Ｌｕｃ異種移植モデルは、より高度な悪性度及び疾患進行を有する汎発性の全身性腫瘍であることは、注目に値する。これらのデータは、ＡＭＬ療法に関してＡＰＧ－１１５及び化合物６による組合せ治療のより優れた抗白血病活性をさらに実証した。

Claims (10)

  1. Ｂｃｌ－２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤を含む組合せ医薬であって、前記Ｂｃｌ－２阻害剤は、以下の化合物：
    Figure 0007058345000063
     又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、前記ＭＤＭ２阻害剤は、以下の構造：
    Figure 0007058345000064
     を有するＡＰＧ－１１５又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、組合せ医薬。
  2. 医薬組成物の形態である、請求項１に記載の組合せ医薬。
  3. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤及び前記ＭＤＭ２阻害剤は、それぞれ別々の製剤中にある、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  4. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤及び前記ＭＤＭ２阻害剤は、同時に又は逐次的に投与される、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  5. 薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  6. 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、噴霧剤、軟膏剤、クリーム剤及び注射剤の形態である、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の組合せ医薬を含む、疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、前記疾患は癌である、医薬組成物。
  8. 前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、０．００２５～１５００ｍｇ／日の量である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、０．００５～５００ｍｇ／日の量である、請求項８に記載の医薬組成物。
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