UA126098C2

UA126098C2 - КОМБІНОВАНИЙ ПРОДУКТ НА ОСНОВІ ІНГІБІТОРА Bcl-2 ТА ІНГІБІТОРА MDM2 ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ В ПОПЕРЕДЖЕННІ ТА/АБО ЛІКУВАННІ ЗАХВОРЮВАНЬ

Info

Publication number: UA126098C2
Application number: UAA202005956A
Authority: UA
Inventors: Дацзюнь Ян; Іфань Чжай; Ифань Чжай; Цюцюн Тан; Дуглас Дун Фан
Original assignee: Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд.; Эсентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд.
Priority date: 2018-07-31
Filing date: 2019-07-22
Publication date: 2022-08-10
Also published as: GEP20237458B; JP7058345B2; JP2021525224A; US20220031694A1; EP3672594A4; KR20210003731A; BR112020018978A2; CA3094449C; CA3094449A1; US11478469B2; CN110772639B; AU2019314624A1; AU2019314624B2; TW202019407A; WO2020024820A1; EA202091964A1; MX2020009757A; EP3672594B1; EP3672594A1; TWI752335B

Abstract

Винахід стосується комбінованого продукту, який містить інгібітор Bcl-2 та інгібітор MDM-2, при цьому комбінований продукт передбачає застосування в попередженні та/або лікуванні захворювань, наприклад раку.

Description

Галузь техніки

Даний винахід стосується галузі техніки медицини та, зокрема, стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2, та його застосування в попередженні та/або лікуванні захворювань (наприклад, раку).

Рівень техніки

Апоптоз (запрограмована загибель клітини) є природним шляхом для видалення з організму аномальних або небажаних клітин, які можуть зумовлювати різні захворювання, такі як рак, у разі виникнення захворювання.

Антиапоптотичні білки Всі-2 асоційовані з багатьма захворюваннями. Білки з родини Всі-2 є ключовими регуляторами в опосередкованому мітохондріями апоптотичному шляху. Уникнення апоптозу є однією з характеристик раку людини та є частою причиною клінічної резистентності щодо лікарського засобу.

Супресор пухлин РБЗ відіграє важливу роль у контролі прогресування клітинного циклу, старіння та апоптозу (Модеї5ієїп єї аіІ, Майте 408: 307 (2000); Собеганап, Сапсег Сеї! 7: 505 (2005)). МОМЕа2 та ро5З3 є частиною петлі зворотного зв'язку, що регулюється самостійно (УМи єї а!.,, Сепез Оєм. 7: 1126 (1993)). МОМ2 транскрипційно активується за допомогою р53 та МОМ2 та, зі свого боку, інгібує активність роЗ за допомогою щонайменше трьох механізмів (Ууи еї аї,

Сепез Оем. 7: 1126 (1993)). У першому механізмі біллк МОМ2 безпосередньо зв'язується з доменом трансактивації р5З3 та, таким чином, інгібує трансактивацію, опосередковану ро3. У другому механізмі біллк МОМ2 містить сигнальну послідовність ядерного експорту та, коли є зв'язаним із р53, індукує ядерний експорт р53, запобігаючи тим самим зв'язуванню р5оЗ із цільовою ДНК. У третьому механізмі білок МОМ2 являє собою убіквітинлігазу ЕЗ та, коли є зв'язаним із ро3, сприяє руйнуванню роз.

Із розвитком молекулярної біології молекулярно-таргетна терапія стала дуже популярною в медичних дослідженнях (зокрема, у дослідженні пухлини). У біологічній поведінці більшості пухлин переважає не один сигнальний шлях, а сукупність сигнальних шляхів. Таким чином, у даній галузі техніки існує необхідність у протоколах і продуктах для комбінації різних цільових білків та/(або різних сигнальних шляхів, які здатні забезпечувати зниження дози одного лікарського засобу, зменшення побічних ефектів одного лікарського засобу та/або можуть діяти

Зо синергічно для попередження та/або лікування захворювань.

Зміст винаходу

Для задоволення потреб попереднього рівня техніки даний винахід пропонує комбінований продукт, що містить інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2, та його застосування в лікуванні та/або попередженні захворювань (наприклад, раку).

Зокрема, перший аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І1-А або її фармацевтично прийнятну сіль: «ВоА шк о МН

КІ жах м ї

Са

М в'в сх В ви РА, де

А являє собою ще у Є де а рі як во щи і ши а;

А ех й

ЕХ в У че ее; СТ и ди ; ни уннии сої вояк и у пожйй ні ж дя В із Ух мех іч - де , Кжеія , да ; АХ .

Я ваз З Ж де

Фа зе ВШ ша

У Й х це дов ; ка та с ШЕ

Е являє собою атом вуглецю, та --- являє собою подвійний зв'язок; або

Е являє собою -С(Н)-, та --- являє собою одинарний зв'язок; або

Е являє собою атом азоту, та --- являє собою одинарний зв'язок; кожен із Х'", Х2 та ХЗ незалежно вибраний із групи, що складається з -«СВ8: та -М-;

В": та Ех, узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5- членне необов'язково заміщене аліфатичне кільце; або

Ва та Е"», узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5- членний необов'язково заміщений гетероцикл;

В? вибраний із групи, що складається з -МО», -502СНз та -502СЕз;

Аг вибраний із групи, що складається з водню та Х;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, -СМ, -СЕСН та -М(В2)(В5);

Вл: вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-валкілу, необов'язково заміщеного Сзєциклоалкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу;

ВА» вибраний із групи, що складається з водню та С.-лалкілу;

В? вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із Кба, Дбс, бе, Де та бо незалежно вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із Бб5 та БбЯ незалежно вибраний із групи, що складається з водню, С.-4залкілу та галогену;

В" вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; та

ВУ вибраний із групи, що складається з водню та галогену.

У деяких варіантах здійснення інгібітор МОМа2 вибраний із групи, що складається з АРО-115,

ЗАК405838, КО7112, КОо7388 (ідасанутліну), МІ-773, нутліну-3, нутліну-За, нутліну-365, НОМ2О1, кеветрину гідрохлориду, МХ69, ММР-СОМО97, сульфату ММР-СОЯМО97, нутліну-З3Ь, ВО8994,

Унг39-ЕЕ, стереоїзомеру ММР-СОМО97, АМО 232, триптоліду, М5С59984, РКІМА-1, М5СОС66811,

МЗС207895, сердеметану (УМО 26854165), К5С3, кейліну-1, кейліну-2, НІ І373, М5СОСЗ319726,

Унг39-ЕЕ, теновіну-1. Переважно інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115, що характеризується наступною структурою:

я о у Ск хо б КЯ ад чини я о мех нь у -

Ель Я й й м ло з

У деяких варіантах здійснення інгібітор МОМУ2 вибраний із групи, що складається з

Око Сон сю. бен

КМ я ї і ЩІ еп т к-т ті ї-і сі ка Я я шк ін чн Бус щи Мн Ме Ще ч н Етно Ми сі -А й її урн Ко й ї - А В: Я ср й г

У А МН с АКТІВ вс" А утва - іш що ,

Е ЛЕТ. Е ДЛ : а Е ко у. вк сни ву я: ач

До Нф Уа ув о Її о асо 2-1 - ее а р ре роя ах і) г М с Й с й с вх ак ГО о ою Я що ща о. ММ с, У ММ о ій о МН сс Кн Еш МГ сс и і син В

І г і ух / у С й Й р-н і ї Й а ШК) Н м сіра ї ч а 7-х ї ж? с і в па сі А й с У ще 7 сі Кут го -т Ей : х ко, он сх ся щ я Кк" є ДА Блю а ди го б я оре Е ве От

До яю Де ДУ ва п со ті я птіе шт три а М що Й с М а й з р5-30325, ВІ-907828, АІ АМ-6924 або ОВХО101.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 вибраний із групи, що складається зі сполуки або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату:

Мох М» ц цо ї гу ще ГГ я бади в; а, ет Я що Зад АД зе ї У у х, я ї вх х я Є г б. МИ ї-- Со ММ Я оо МН Га

Є ря х щі чи ку . г тех ко хх у . ї ер м бер У

Ки Ку й Кей МА и - ме га х С : з -В. ; я. або в.

ГО В: г

Ба М а ЗК ж ж м ще джин М кореня І" рен в речам Ж і ре Же

Я. ші й -й А й

Є з их АД се АЖ їй я в

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою наступну сполуку або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват:

о р «ФА : 9, бик 0о- ех А дп,

Я Ко ен

С тм

М у о: М ; та при цьому інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризуються наступною структурою: них

ПОЗИ ни и й х - он

Е шо и и ча -

Го своя ї

У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення кожен із інгібітора Всі-2 та інгібітора МОМ2 представлений в окремому препараті.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2 вводять одночасно або послідовно.

У деяких варіантах здійснення комбінований продукт додатково містить фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.

У деяких варіантах здійснення комбінований продукт представлений у формі таблетки, капсули, гранули, сиропу, порошку, пастилки, саше, крохмальної капсули, настоянки, суспензії, емульсії, розчину, сиропу, аерозолю, мазі, крему та розчину для ін'єкцій.

Другий аспект даного винаходу стосується застосування інгібітора Всі-2 та інгібітора МОМ2 у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, при цьому захворювання являє собою рак.

Третій аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор Всі-2 та інгібітор

МОМ, та захворювання являє собою рак.

Четвертий аспект даного винаходу стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та інгібітора МОМ2, при цьому захворювання являє собою рак.

У деяких варіантах здійснення рак являє собою гемобластоз. Гемобластоз вибраний із

Зо групи, що складається із неходжкінської лімфоми (МН), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0ІВСІ)3, фолікулярної лімфоми (РІ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), гострого лімфобластного лейкозу (АГ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ 3, множинної мієломи (ММ).

У деяких варіантах здійснення рак вибраний із групи, що складається із неходжкінської лімфоми (МН), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми (РМ, гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), гострого лімфобластного лейкозу (АГ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СГ), множинної мієломи (ММ), недрібноклітинного раку легені (МОЇ С).

У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять у кількості від приблизно 0,0025 до 1500 мг/доба.

У деяких варіантах здійснення інгібітор МОМ2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять у кількості від приблизно 0,005 до 500 мг/доба.

Стислий опис графічних матеріалів

На фігурі 1 показані значення життєздатності клітин (96) окремо для сполуки б та для комбінації сполуки 6 та АРО-115 у наступних клітинах злоякісних пухлин в експерименті СТО:

ОСІ-АМІ-3 (гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ3)), ММ-4-11 (гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ)),

КМ5-26 (множинна мієлома (ММ)), КМ5-11 (множинна мієлома (ММ)).

На фігурі 2 показаний протипухлинний ефект (А) та вплив на зміну ваги тіла (В) сполуки б окремо або в комбінації з АРС-115 у мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини К54;11 (АГ |) людини.

На фігурі З показаний протипухлинний ефект (А) та вплив на зміну ваги тіла (В) сполуки 6 окремо або в комбінації з АРО-115 у мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ-АМІ -3 (АМІ/) людини.

На фігурі 4 показані протипухлинна активність (А) та вплив на зміни ваги тіла (В) АРО-115 у комбінації зі сполукою б під час обробки ксенотрансплантата ММУ-4-11 АМІ. у безтимусних мишей Ваї!рБ/с.

На фігурі 5 показані протипухлинний ефект АРО-115 плюс сполуки 6 на системній моделі ксенотрансплантата пухлини АМІ МОЇ М-13-СГис людини у мишей МОЮ СІЮ. На фігурі 5А показані сигнали біолюмінесценції під час вимірювань біолюмінесценції для середовища-носія, сполуки 6, АРО-115 та комбінації відповідно. На фігурі 5В показаний графік залежності біолюмінесценції від кількості днів обробки для середовища-носія, сполуки 6, АРО-115 та комбінації відповідно.

Визначення

Використовуваний у даному документі термін "інгібітор МОМ2" означає речовину, яка конкурує за зв'язування з МОМ2, речовину, яка впливає на зв'язування МОМаО2 з білком роз, речовину, яка інгібує активність МОМ2, або речовину, яка руйнує МОМ, або генний інструмент, який знижує рівень МОМ2.

Зо Використовуваний у даному документі термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль вільної кислоти або вільної основи, яка зазвичай одержується шляхом реакції вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою або шляхом реакції кислоти з придатною органічною або неорганічною основою. Цей термін можна використовувати з будь-якою зі сполук за даним винаходом. Ілюстративні солі включають ацетат, безилат, бензоат, бікарбонат, гідросульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камфорсульфонат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, етандисульфонат, естолат, есилат, фумарат, глюкогептонат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, метансульфонат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, малеат монокалію, мукат, нафталінсульфонат, нітрат, сіль М-метилглюкозаміну, оксалат, памоат (дигідроксилнафталат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, сіль калію, саліцилат, сіль натрію, стеарат, основну оцтовокислу сіль, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, п- толуолсульфонат, триетіодид, сіль триметиламіну та валерат. За наявності кислотного замісника, такого як -СООН, амонійна сіль, морфолінова сіль, сіль натрію, сіль калію, сіль барію, сіль кальцію тощо можуть бути утворені для застосування в лікарській формі. За наявності основної групи (наприклад, у лімоноїдній сполуці або 1,1-диметилбігуаніді), такої як аміногрупа або основна гетероарильна група, така як піридильна група, може бути утворена сіль кислоти, така як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, сульфат, трифторацетат, трихлорацетат, ацетат, оксалат, малеат, піруват, малонат, сукцинат, цитрат, тартрат, фумарат, манделат, бензоат, цинамат, метансульфонат, етансульфонат, пікрат тощо.

Використовуваний у даному документі термін "попередження/попереджувати" означає, що сполука або лікарський препарат (наприклад, комбінований продукт, що заявляється в даному документі) можуть знизити частоту виникнення симптому медичного стану в суб'єкта або сповільнити його появу під час їхнього застосування проти захворювання або стану (наприклад, раку), порівняно із суб'єктом, який не піддається застосуванню сполуки або лікарського препарату.

Використовуваний у даному документі термін "лікування/лікувати" означає зменшення, полегшення або зниження інтенсивності симптомів захворювання або стану, зниження інтенсивності симптому, спричиненого потенційним метаболізмом, пригнічення захворювання 60 або симптому, наприклад, попередження прогресування захворювання або порушення,

зниження інтенсивності захворювання або стану, забезпечення регресії захворювання або стану, полегшення стану, зумовленого захворюванням або станом, або попередження симптому захворювання або стану.

Використовуваний у даному документі термін "рак" означає новоутворення або пухлину, спричинені аномальним, неконтрольованим ростом клітин. Необмежувальні приклади включають такі ілюстративні види раку, які описані в докладному описі даного винаходу. Термін "рак" включає захворювання, спричинені як передзлоякісними раковими клітинами, так і злоякісними раковими клітинами.

Використовуваний у даному документі термін "сольват" являє собою результат комбінування, фізичного зв'язування та/або сольватації сполуки за даним винаходом із молекулою розчинника, як дисольват, моносольват, гемісольват. Сполуки за даним винаходом можуть бути представлені у формі сольвату з фармацевтично прийнятним розчинником, таким як вода, метанол, етанол тощо, який значною мірою не впливає на фармакологічну активність або токсичність сполук та який може діяти як фармакологічний еквівалент.

Використовуваний у даному документі термін "суб'єкт" передбачає включення людей (наприклад, пацієнтів) і тварин (наприклад, мишей, щурів, собак, котів, кроликів, курей, мавп тощо). Якщо суб'єкт являє собою пацієнта-людину (зазвичай у перерахунку на вагу тіла 60 кг), описана в даному документі доза може бути одержана за допомогою перерахунку, здійснюваного з використанням коефіцієнта перерахунку для експериментальної тварини (наприклад, доза для людини - доза для миші/12,3), якщо не вказано інше (Кіп Тат. "Евійтаїййпа

Ше "Рікві іп пПитап" дозе-а гемівії м/йй рапісшаг етрНавів оп опсоЇІоду агидз, АОМЕТ 4 ОМРК 1 (4) (2013) 63-75). Фахівці в даній галузі техніки можуть обгрунтовано коригувати дозу з огляду на загальні принципи та згідно з конкретною вагою суб'єкта, типом і тяжкістю захворювання та іншими факторами, і всі з даних скоригованих технічних рішень знаходяться в межах обсягу технічних рішень, заявлених у даному винаході.

Використовуваний у даному документі термін "ефективна кількість" або "профілактично та/лабо терапевтично ефективна кількість" означає достатню кількість (наприклад, дозу) лікарського препарату або сполуки, що підлягають введенню, яка полегшить один або декілька симптомів захворювання або стану, які підлягають лікуванню, до певної міри. Результатом може

Зо бути зменшення та/або послаблення впливу причини стану або причини захворювання або будь-які інші бажані зміни в біологічній системі. Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичного застосування являє собою кількість сполуки або лікарського препарату (наприклад, комбінованого продукту, заявленого в даному документі), яка забезпечує значне зниження клінічних симптомів захворювання або стану без спричинення надлишкових токсичних побічних ефектів.

Використовуваний у даному документі термін "доза" означає вагу (наприклад, у міліграмах (мг)) активної речовини на кілограм (кг) ваги тіла суб'єкта.

Використовуваний у даному документі термін "ІСво" означає кількість, концентрацію або дозу конкретно тестованої сполуки або лікарського препарату, які досягають 50 95 інгібування максимального ефекту в аналізі, в якому вимірюють такий ефект, наприклад, інгібування ВСІ -2 або МОМ2.

Використовуваний у даному документі термін "кімнатна температура" означає 25 "С ж 176.

Водночас, якщо експериментальна температура не вказана, вона також являє собою кімнатну температуру.

Використовуваний у даному документі термін "приблизно" означає 1095, більш переважної5 9Уою і найбільш переважнож2 95 від значення, модифікованого терміном, таким чином, фахівець у даній галузі техніки може легко визначити обсяг терміна "приблизно" згідно з модифікованим значенням.

Використовувані в даному документі терміни "аліфатичне кільце", "гетероцикл", "гетероциклоалкіл", "гетероалкіл", "циклоалкілалкіл" і "галоген" мають звичайні значення в даній галузі техніки, і фахівець у даній галузі техніки зможе зрозуміти їхнє значення із загальнодоступних відомостей або посилання на попередній рівень техніки (наприклад, УМО 2018/027097, повне розкриття якого включене в даний документ за допомогою посилання).

Використовуваний у даному документі термін "АРС-115" являє собою сполуку, яка характеризується структурою:

Н й і: й

Ме ние як (ЩІ І зх хлний он ад чини я

СІ: Ше нь у -

Ель Я

А й м не з

Докладний опис винаходу

Перший аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту, що містить інгібітор Всі- 2 та інгібітор МОМ2 або складається з них.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І1-А або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват: о

О-- ви ?

Ос. МН х А х ж : М т Мн о не різ

КО ве ат І-А, де

А являє собою й о че ни й ї іч Кв щи с я М е де Вк х х Ж ек св свой де ще ще с де ій о, є щи о ч о ой ун З ех: ще с ж я І «ей ож як й: еВ я і еВ, ж то же й шо ши ї і ри С й о - я Ше ц - бе Шк г. ка "М з ЗМ ее дк Б А

Ех Ж Ж Ж 5 ях -Е

М ва . ж вв ! КИ се ! ї пт . і я ую щк ові а - та Ан ;

КІ х

Е являє собою атом вуглецю, та -- являє собою подвійний зв'язок; або

Е являє собою атом азоту, та -- являє собою одинарний зв'язок; кожен із Х", Х? та Х? незалежно вибраний із групи, що складається з -СН8: та -М-;

В": та В», узяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5- членне необов'язково заміщене аліфатичне кільце; або

Вге вибраний із групи, що складається з водню та Х;

ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, -СМ, -СЕСН та -М(Вла) (В);

В? вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного С:-валкілу, гетероциклу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із Бба, Дбс, бе, де! та бо незалежно вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного С:-валкілу, необов'язково заміщеного Сз-єциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; кожен із Бб5 та БбЯ незалежно вибраний із групи, що складається з водню, С.-4залкілу та галогену;

У вищевказаній сполуці формули І-А "Х" у визначенні варіанта Ка означає галоген. Крім того, згаданий вище галоген означає РЕ, СІ, Вг або І.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І-А, де А вибраний із групи, що складається з А-1, А-2, А-3, А-4, А-5, А-6, А-7, А-8 та А-9; ФІ)" вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного С|і-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу; та кожен із Ба, Вес, ее, Де! та Без незалежно вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного Сі-валкілу, гетероциклу, гетероалкілу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу.

У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-- являє собою сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, в:

Сай в ої хх ! о-.- МН 5 до -- М ї с

М

С дв

СІ І, де

Е являє собою атом вуглецю, та --- являє собою подвійний зв'язок; або Е являє собою -

С(Н)-, та --- являє собою одинарний зв'язок; або Е являє собою атом азоту, та --- являє собою одинарний зв'язок;

В": та В"? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4- або 5-членне необов'язково заміщене аліфатичне кільце; або

В': та Ех разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5-членний необов'язково заміщений гетероцикл;

Вл вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-валкілу, гетероциклу, циклоалкілалкілу та гетероциклоалкілу;

В?» вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, ве Ч "дія 78

Ох МН

ССО р -

МВ

С ій ше і 7 а вл є, де У вибраний із групи, що складається з -СН»е- та -О-, та В? та ВД": є такими, як визначено щодо формули І.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, 2 "дла 3 ?

Іо) МН (о;

ХУ й шва;

М

Мн

М

Я сі

Ш, де У вибраний із групи, що складається з -СНео- та -О-, та В? та В": є такими, як визначено щодо формули І.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули ІМ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,

»

В н

М. два ой

Ох МН о

ІФ; ро

М

Мн шу

М со сі ІМ, де У вибраний із групи, що складається з -СНе- та -О-, та В: та ла є такими, як визначено щодо формули І.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули М або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, о 1. А еВ 6) МН аю сах т Мн са

М роя сі У, де МУ вибраний із групи, що складається з -СН»е- та -О-, та А, Х', Х?2 та ХЗ є такими, як визначено щодо формули 1І-А.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват,

ої точ МН --х

Мн тр су

М

- о сх

С

М рови

Сі М, де У вибраний із групи, що складається з -СНо- та -О-, та А є таким, як визначено щодо формули І1-А.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-1.

У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-2.

У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-3.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-4.

У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-5.

У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-6.

У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-7.

У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-8.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-9.

У деяких варіантах здійснення інгібітор ВсІі-2 являє собою сполуку формули 1-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А являє собою А-10.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули МІ! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, 2 й н

М. ваг (о;

Ох Е

Ох йІН і о хе Ах в;

От со

М роз» сі УП,

де У вибраний із групи, що складається з -СНе- та -О-, і Х", Х2, ХУ, ФІЗ та Фа є такими, як визначено щодо формули 1І-А.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули І-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де всі з Х", Х2 та ХЗ являють собою -СН-.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули І-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х' являє собою -СЕ-, та як Х-, так і ХЗ являють собою -СН-.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули І-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х", так і ХУ являють собою -СН-, та Х2 являє собою -СЕ-.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули І-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х", так і Хг являють собою -СН-, та ХЗ являє собою -СЕ-.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули І-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х' являє собою -М-, та як Х", так і ХЗ являють собою -СН-.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули І-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х", так і Х" являють собою -СН-, та Х? являє собою -М-.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку формули І-А, М або МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де як Х", так і Хг являють собою -СН-, та ХЗ являє собою -М-.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул ІІ-МІЇ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де У являє собою -О-.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул ІІ-МІ! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де У являє собою -СНе-.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул 1І-А або І-МІІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В? являє собою -МО».

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з

Зо формул І-МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де На вибраний із групи, що складається з:

Ка т, Ко! они 79 6) 0 шт ин сошшь а «тр З о и , М,

Фф | че то нг ок ІФ з М і з ц і з я р і. з «то мч м

Й М. й МН " й

СУ ТО.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку згідно з будь-якою з формул І-А або МУ-МІ! або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де кожен із Ве, В», Неба та В" незалежно вибраний із групи, що складається з: о яе, о они ашньноше о о іо;

рол чани І я щиио. ха І «Тр З я мя я Н В з о я т х «у що

А коО Ко

ІФ і Ох Й " щи І 0 чтуто яти т х их » Ми х й я митну '

З У, п.

Ки ре; й 2 ит Шан І з. та мана

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Не являє собою водень або фтор, та Ва є таким, як визначено щодо формули 1-А.

МО» н

М. рда о

Ох8 реа (о); чн о р

М

М н

С

М уро: УШ,

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку формули МІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де "2 вибраний із групи, що складається з: (Ф; те, ІФ) ень шньнОоше (9) о речи , ет менвас! зе З : ЗУ У й У ж чу че ЇЇ ю в шк т, пра путнья и я, з 7 зу й ів; т | | Й ! й " о. и

Іф; ІФ ІФ ж " к; МО Мн " г т ц то ху, ще . ще 0 й Ж ке: та бита й рем І

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку, вибрану з однієї або декількох сполук із таблиці 1, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.

Таблиця 1

Структура

МО» Н ой (в)

ІФ) МН чо, п; (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3- 4 ММ нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-

Н іл)окси)-4-(1-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7- й іл)метил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)/бензамід

М й їв нх

МО»

М їх З

Ов. 0) МН Ге) шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 2 Мам хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)уметил)піперазин-

М й 1-іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-

С З іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід

М роз

СІ

Таблиця 1

Структура

МО; Н й (в) о о. МН о п; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-

З ак хпорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-іл)-М-

М Н ((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- (С ) іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід

М о не

МО»

І о. МН

Ох ні; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 4 М М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

С ((З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід

М

(щі в

МО, Н той (о) о Мн 5 тео (8)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3- са нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-р|піридин-о-

Н іл)окси)-4-(1-((6-(4-хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6-ен-7- ї іл)метил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)/бензамід

М ро сі

Таблиця 1

Структура

МО» Н

М. о-і з о МН чо, ше; (5)-М-((4-(((1,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- ка нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-

М Н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7- (С З ілуметил)піперазин-1-іл)бензамід

М

СІ З той що о:е. в) Мн Ге! в; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(1-((6-(4- 7 ММ хпорфеніл)спіро(3.5|нон-6-ен-7-ілуметил)-1,2,9,6-

Н тетрагідропіридин-4-іл)-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н- я піран-4-ілуметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід

М сі

МО» Н ой (в) в) МН в ше; (2)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3- са нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-

М Н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6-ен-7-

С 3 іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід

М роз (в)

Таблиця 1

Структура ой о о: о МН о о; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(1-((6-(4-

Мам хлорфеніл)-2-оксаспіро|3.5|нон-6б-ен-7-ілуметил)-1,2,3,6-

М ро (о)

МО» Н той їх (о) осв. о МН (о) хх

Нв; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-

М і хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

С ((4-(метиламіно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід

М

СІ Щі

МО» , той

Ж

(в) ов. о МН (о) хх но; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 11 М їх хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

С ((4-(диметиламіно)-3-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід

М

СІ фі

Таблиця 1

Структура

М їх З о-8 ої МН о шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(1-((6-(4- 12 пса хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-б-ен-7-іл)уметил)піперидин-4-іл)-

Н М-(З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензамід

М

(в)

МО» Н ой о о у (9) МН о в; (п)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- 13 акт нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-

М й іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7- (С ) іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід

М сі

МО» ц

М осв о МН о шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 14 ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

М Н ((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- (С ) іл)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід

М

(о)

МО» Н

М їх З ов. о Мн МН шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

М й ((З-нітро-4-((піперидин-4- (С З ілметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід

М сі

Таблиця 1

Структура

МО»

М ноу, ов. о МН М а; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 16 ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

М Н (4-((1-метилпіперидин-4-ілуметил)аміно)-3- (С З нітрофеніл)сульфоніл)бензамід

М

(о)

МО» Н

М у осв.

Ф) МН М в; / » 12-(1Н-Піроло|2,3-БІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 17 ще М о хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

М Н ((З-нітро-4-((1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)/піперидин-4- (С 3 іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензамід

М

СІ

МО» Н

М

Ю іє ов. о МН М ше; І 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 18 ММ хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

М й ((З-нітро-4-((1-(оксетан-З-іл)/піперидин-4- (С ) іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензамід

М

(о)

МО» Н

М ої Я йе о. о. МН о о 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 19 ще М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

М й ((З-нітро-4-((оксетан-3- (С 3 ілметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід

М

СІ

Таблиця 1

Структура

МО; он в) осв. ох МН о хх нф; 2-(1Н-Піроло|2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-

Ме хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М-

С ((4-ціано-3-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід

М

(о

МО» тод о о МН сс 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 21 Ми хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1-іл)-М- (З ((4-етиніл-З-нітрофеніл)сульфоніл)бензамід

М

СІ

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку, вибрану з однієї або декількох сполук із таблиці 1-А, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.

Таблиця 1-А

Структура 5-

МО»

Со ря (е) М о м о. МН о 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 22 Кф; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-ілуметил)піперазин- 1- її м іл)-М-((3-фтор-2-(2-(2-метоксиетокси)етил)-4-нітро-

С 3 2Н-індазол-б-іл)усульфоніл)бензамід

М сі

МО» ев;

Ге) МН о о. лю 2-(1Н-Піроло(2,3-р|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- но; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-ілуметил)піперазин- 1- 23 ММ іл)-М-((7-нітро-3-оксо-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-

М 2,3,3а, 7а-тетрагідро-1 Н-ізоіндол-5-

Са іл)усульфоніл)бензамід

СІ

Таблиця 1-А

Структура

МО»

Уа; о: ве;

Ге) МН "ео 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 24 Кат хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М Н іл)-М-((Б-нітро-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етил)-

С 3 1Н-пірол-3-іл)усульфоніл)бензамід

М

СІ

МО»

Уа,

У

Го) МН б тер 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- акт хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-

М н іл)-М-((Б-нітро-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н- (С 3 пірол-3-іл)усульфоніл)бензамід

М сі

МО» Н о

М. де. певно, шк)

Ге) МН "Со (5)-М-ЦА-ЦИ »4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- 26 Е мМ нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- н іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-

М

С ) іл)уметил)піперазин-1-іл)-5-фторбензамід

М сі

МО, Н с

М, о С «ВС о о. МН ан шк (5)-М-((4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3- 27 Ї з фа; нітрофеніл)сульфоніл)-3-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-

М Н іл)окси)-5-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-

С 3 іл)уметил)піперазин-1-іл)піколінамід

М

СІ

Таблиця 1-А

Структура

МО» Н о

Мод. ен, о:

Ге) Мн с С (5)-М-((4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3- 28 | ок що М нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-

Й Н іл)окси)-6-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-

С 3 іл)уметил)піперазин-1-іл)нікотинамід

М

СІ

МО»

М тео, ох Е

Ге! Мн

Оу 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 29 Іва; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М ЩІ іл)-М-((3-фтор-5-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4-

С 3 іл)метил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід

М

СІ

МО Нн

М

СХ ов.

Го) МН

МО ие з 3-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-5-(4-((6-(4-

Її Іва; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-

М Н іл)-М-((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- (С 3 іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)піколінамід

М

СІ

МОН ух ов

Ге) МН

МО. хх 3-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-5-(4-((6-(4- 81 ще Іва; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-

М н іл)-ІМ-((4-((2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3-

С нітрофеніл)сульфоніл)піколінамід

СІ

Таблиця 1-А

Структура

МО» Н

М ово в

Ге) МН че 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-6-(4-((6-(4- 32 | ом Іва; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М н іл)-М-((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-

Са іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)нікотинамід (е

МО» Н ву. о: о. МН

І. ло. лю 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-6-(4-((6-(4- 33 Ї ом ва; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М й іл)-ІМ-((4-((2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3-

С нітрофеніл)сульфоніл)нікотинамід

СІ

Мо; пуенн я й й 3-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-5-(4-((6-(4- з су ва; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1- що й іл)-ІМ-((4-((2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3- ч нітрофеніл)сульфоніл)піколінамід сі Мо; нує

Ге) МН "Са 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- з5 щі М хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М н іл)-М-((1-(2-метоксиетил)-5-нітро-1 Н-пірол-3-

С іл)усульфоніл)бензамід

М сі

Таблиця 1-А

Структура

МО» Н о

М пе,

Ге МН шо; (5)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- 2 нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5- 36 ММ кі я щі) іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-

С 3 ілуметил)піперазин-1-іл)-3-фторбензамід

М сі

МО» Н у ої

Ге) МН о. ог 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 37 Іва; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

Й М Н іл)-5-фтор-М-((4-(2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3- (С ) нітрофеніл)сульфоніл)бензамід

М

СІ

МО»

Фо;

То о. МН ів; о й 2-(1Н-Піроло|(2,3-5|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- пф; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

З8 М й іл)-М-((7-нітро-3-оксо-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-

М іл)уметил)-2,3,3За, 7а-тетрагідро-1 Н-ізоіїндол-5-

СО іл)усульфоніл)бензамід сі

МО, Н (в)

М. у, пеше; 7

Ге) МН о (5)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- 39 що М нітрофеніл)сульфоніл)-2-((1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-

Е М ЩІ іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-

С З ілуметил)піперазин-1-іл)-5-фторбензамід

М сі

Таблиця 1-А

Структура

МО» н о зешо; ох Е

Ге) Мн шо; (5)-М-(4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-3-фтор-5- 40 що М нітрофеніл)сульфоніл)-2-((1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-

М ЩІ іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-

С З іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід

М сі

МО» Н

М

КО о:

Ге) МН й "6 2-(1Н-Піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- ді що М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М що іл)-6-фтор-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С ) іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід

М

(о)

МО» Н

М

КО о:

Ге) МН ео 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- до що М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М Е що іл)-3-фтор-М-((З-нітро-4-«(тетрагідро-2Н-піран-4- (С ) іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензамід

М

(о)

Таблиця 1-А

Структура

МОН

Ду (о) о:

Го) МН "Са 2-(1Н-Піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 43 це М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М Е Н іл)-3-фтор-М-((4-(2-(2-метоксиетокси)етил)аміно)-3- ( ) нітрофеніл)усульфоніл)бензамід

М сі

МО, Н ) т о осв. о. МНЕ В, ше; (5)-М-((4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-2-фтор-5- 44 ММ нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-

М й іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7- й З іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід

М сі

МО.

СУ ой; 3 о, МН о шо; (5)-М-((4-((1,4-Діоксан-2-іл)уметил)аміно)-2-фтор-3- 45 ММ нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н-піроло|2,3-В|піридин-5-

М й іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-

С 3 іл)уметил)піперазин-1-іл)бензамід

М сі

МО» ой -

Ге) МН ше; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 46 що М хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М Н іл)-М-(2-метил-7-нітро-2Н-індазол-5- (С З іл)усульфоніл)бензамід

М

СІ

Таблиця 1-А

Структура

МО»

Нн

М

СО ої. МН ше; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 47 мМ хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М й іл)-М-((7-нітро-1Н-бензо|Ч|імідазол-5-

С 3 іл)усульфоніл)бензамід

М

(о)

МО»

М

«ФОФНСУ

Ге) Мн "ее 2-(1Н-Піроло|2,3-б|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 48 мем хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-

М Н іл)-М-((7-нітро-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-2Н- й 3 індазол-5-іл)усульфоніл)бензамід

М сі

МО» тво ой гд о. МН шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 49 Мам хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М Н іл)-М-((1-метил-7-нітро-1Н-індазол-5- (С 3 іл)усульфоніл)бензамід

М

СІ

МО» о Мн ов ск,

Ге) МН о. ні; 2-(1Н-Піроло|2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-

Ми Й хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

С іл)-М-((7-нітро-2Н-індазол-5-іл)усульфоніл)бензамід

М сі

Таблиця 1-А

Структура

МО»

Со че ов вт

Ге) МН о. но; 2-(1Н-Піроло|2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 51 М Й хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1-

С іл)-М-((4-нітро-2Н-індазол-б-іл)усульфоніл)бензамід

М

СІ

МО» ви ой В ої МН х шо; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-

Бо МЕМ хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М й іл)-М-((1-метил-4-нітро-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б- (С 3 іл)усульфоніл)бензамід

М сі

МО» Н ув (о) й

Ов. М ее ше; 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-

БЗ кант хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М н іл)-М-((7-нітро-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-1 Н-

С 3 бензо|Ч|імідазол-5-іл)усульфоніл)бензамід

М

СІ мо; КАТ -- ге) ней во 2-(1Н-Піроло|2,3-бІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-

БА Нв; хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1- пон іл)-М-((2-(2-(2-метоксиетокси)етил)-4-нітро-2Н-

Си індазол-б-іл)усульфоніл)бензамід

СІ

Таблиця 1-А

Структура

МО» / точ

Ов. в о. Мн о. лю 2-(1Н-Піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-

БВ Іва; хлорфеніл)спіроЇ3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин- 1-

М й іл)-М-(2-(2-метоксиетил)-4-нітро-2Н-індазол-6-

С іл)усульфоніл)бензамід

СІ б о АМН (о) фі; 2-(1Н-Піроло|2,3-вІпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- 56 М й хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)уметил)піперазин-1- с іл)-М-(нафталін-2-ілсульфоніл)бензамід

М сі

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- являє собою сполуку з таблиці 1-В або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.

Таблиця 1-8

Структура

МО» Н о

М. зе ов. о. МН

Ко (5)-М-((4-((1,4-Діоксан-2-іл)метил)аміно)-3- - нітрофеніл)сульфоніл)-5-(1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- 57 М 5-5 іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-б-ен-7-

С 3 Мн іл)уметил)піперазин-1-іл)піколінамід

М

СІ

ЗАК405838, КО7112, КОо7388 (ідасанутліну), МІ-773, нутліну-3, нутліну-За, нутліну-365, НОМ2О1, кеветрину гідрохлориду, МХ69, ММР-СОМО97, сульфату ММР-СОМО97, нутліну-З3Ь, ВО8994,

УНнг39-ЕЕ або теновіну-1. Переважно інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115.

У деяких варіантах здійснення інгібітор МОМ2 вибраний із групи, що складається з бом Ден Щі ОХ он з ів ї іо бив Ї с ще о п

З г) як; ГІ ж У - я А к- шк б, МН шен с-ще пек МН ту г я і рі вутн Р зу зу єтрикт ТА пере ОО нд й сич йо не АТ, що а в Кути в. АСВ ; бл Кох лу «и кої Ел є шо Ел ші : во: нишво мо ниви сич тм синя ТМ си тм и ТМ і н н : н н т р й т о к бе ОН бе У Оу уОН МАК я я в і Бя Би с с са - і: ї і х лі а і ЦІЙ пат М пяти сок а

Ж пурх де 4 ГА: т ч у й с А учні 4 сн ка АН с ПА чих я, Ан і и! і ее І ча 7 й

Есе о Ем се КО Ел сл Ен. мнсая с ск СХ - вач вок м ке Шен у щей щи х Ж рій те Що ща Як т. Ж я й ХХ те я В з Й а Н ал р5-30325, ВІ-907828, АІ АМ-6924 або ОВХО101.

МОХ о о оо о - - мМ ти іч ре оз 4 І туя дит я

ЛЯ м: М ; інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2 можна вводити послідовно з інтервалом часу приблизно 1 хвилина, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 15 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 45 хвилин, приблизно 1 година, приблизно 2 години, приблизно 4 години, приблизно 6 годин, приблизно 12 годин, приблизно 24 години, приблизно 48 годин, приблизно 72 години, приблизно 96 годин, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно б тижнів, приблизно 8 тижнів або приблизно 12 тижнів.

У деяких варіантах здійснення комбіновані продукти за даним винаходом, що містять інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.

Зо

У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, що містить інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.

У деяких варіантах здійснення комбінований продукт можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально, ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, локально, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньоочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції, через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять у кількості від приблизно 0,0025 до 1500 мг/доба. Переважно добова доза інгібітора Всі-2 становить 1 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 61 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 122 мг, 150 мг, 200 мг, 244 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 487 мг, 490 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, а діапазон між відповідними дозами становить, наприклад, від 1 мг до 1000 мг, від

ЗО мг до 900 мг, від 61 мг до 800 мг, від 100 мг до 700 мг, від 122 мг до 600 мг, від 122 мг до 500 мг, від 122 мг до 487 мг, від 122 мг до 300 мг, від 122 мг до 244 мг, від 30 мг до 487 мг, від 61 мг до 487 мг тощо. Й інгібітор МОМ2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять у кількості від приблизно 0,005 до 500 мг/доба. Переважно добова доза інгібітора МОМ2 становить 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 244 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 460 мг, 470 мг, 480 мг, 487 мг, 490 мг, 500 мг, а діапазон між відповідними дозами становить, наприклад, від 10 мг до 500 мг, від 20 мг до 450 мг, від 30 мг до 400 мг, від 40 мг до 300 мг, від 50 мг до 244 мг, від 100 мг до 240 мг, від 200 мг до 244 мг, від 200 мг до 487 мг, від 244 мг до 487 мг тощо.

Зо У деяких варіантах здійснення комбінований продукт додатково містить фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку (наприклад, сполуку 1І-А) або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, конкретно описані в першому аспекті даного винаходу.

У деяких варіантах здійснення інгібітор МОМ2 вибраний із групи, що складається з АРО-115,

УНнг39-ЕЕ, стереоїзомеру ММР-СОМО97, АМО 232, триптоліду, М5С59984, РКІМА-1, М5СОС66811,

У деяких варіантах здійснення інгібітор МОМ2 вибраний із групи, що складається з ші ши ок бю н

Н ФМ, ке ях по г т САД, і-7 Й а Я А а о КЕ ее ЧИ ЕТя Го И- во фе СИНІХ р пу ую

Й Кт 7 УА Е яру Ще Ш Ат, І

Болуий с вах: ЧЕ шо кв ке Ес ма і сит вит сити с В сон Око ООН шо

І й | ; ж ей щі 2 о Е -кО ОК ОК -о М се МЕ ту ту ле УМ / я ся мА с М Я нн ЧЕ я сту о: ин ср ГО

ІК АТ їй с ен З кут І «Я АК й ке сі А Ше бл Блю ще Бу ке и Ель щ че - АХ йо го ЖАХ 7то р ще м А Я. їй

С х Кі Й с Це В х ре-30326р, ВІ-907828, АІ АМ-6924 або 0ВХО101.

МО» о ІЇ І ри пев ж ИН : З

Ох МН в--

А ал ие ше, (й А ї А. Д

Ї Мн

Союу вия . інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват.

У деяких варіантах здійснення лікарський препарат представлений у формі фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення лікарський препарат за даним винаходом, що містить інгібітор

Всі-2 та інгібітор МОМ2 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.

Всі-2 та інгібітор МОМ2 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.

У деяких варіантах здійснення лікарський препарат можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально, ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, локально, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньоочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції, через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват та інгібітор МОМ2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять у добовій кількості, описаній вище у першому аспекті даного винаходу у докладному описі даного винаходу.

У деяких варіантах здійснення захворювання являє собою рак.

Крім того, рак, описаний у даному винаході, включає без обмеження рак, вибраний із групи, що складається з раку наднирників, лімфоїдної епітеліоми, адциноцелюлярної аденокарциноми, лімфоми, невриноми слухового нерва, гострого лімфоцитарного лейкозу, акральної лентигінозної меланоми, гострого мієлогенного лейкозу, акроспіроми, хронічного лімфоцитарного лейкозу, гострого еозинофільного лейкозу, раку печінки, гострого еритроїдного лейкозу, дрібноклітинного раку легені, гострого лімфобластного лейкозу, недрібноклітинного раку легені, гострого мегакаріобластного лейкозу, лімфоми МАТ, гострого моноцитарного лейкозу, злоякісної фіброзної гістіоцитоми, гострого промієлоцитарного лейкозу, злоякісних периферичних шваном, аденокарциноми, злоякісної тритон-пухлини, аденокістозної карциноми, лімфоми з клітин мантійної зони, аденоми, В-клітинної лімфоми з клітин маргінальної зони, аденоматоїдної одонтогенної пухлини, базофільного лейкозу, залозисто-плоскоклітинної карциноми, медіастинальної герміногенної пухлини, новоутворення жирової тканини, медулярної карциноми молочної залози, карциноми кори наднирників, медулярної карциноми щитоподібної залози, Т-клітинного лейкозу/лімфоми у дорослих, медулобластоми, агресивного

МК-клітинного лейкозу, меланоми, асоційованої зі СНІДом лімфоми, менінгіом, альвеолярної рабдоміосаркоми, карциноми з клітин Меркеля, альвеолярної саркоми м'яких тканин, мезотеліоми, амелобластичної фіброми, метастатичної уротеліальної карциноми, анапластичної великоклітинної лімфоми, змішаної пухлини Мюллера, анапластичного раку щитоподібної залози, муцинозної пухлини, ангіоїмунобластної Т-клітинної лімфоми, множинної мієломи, ангіоміоліпоми, новоутворення м'язової тканини, ангіосаркоми, грибоподібного мікозу, астроцитоми, міксоїдної ліпосаркоми, атипової мальформаційної рабдоїдної пухлини, міксоми,

В-клітинного хронічного лімфоцитарного лейкозу, міксосаркоми, В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, носоглоткової карциноми, В-клітинної лімфоми, невриноми, базальноклітинної карциноми, нейробластоми, раку жовчних проток, нейрофіброматозу, раку сечового міхура, невроми, бластоми, вузлової меланоми, раку кістки, раку очей, пухлини

Бренера, олігодендроми, бурої пухлини, олігодендрогліоми, лімфоми Беркітта, онкоцитоми, раку молочної залози, менінгіоми оболонки зорового нерва, раку головного мозку, пухлини зорового нерва, карциноми, карциноми ротової порожнини, карциноми іп 5йи, остеосаркоми, карциносаркоми, раку яєчників, пухлини хряща, пухлини верхівки легені, цементоми, папілярної карциноми щитоподібної залози, мієлоїдної саркоми, парагангліоми, хондроми, пінеалобластоми, хордоми, пінеалоцитоми, хоріокарциноми, пухлини гіпофіза, папіломи хоріоїдного сплетіння, аденоми гіпофіза, світлоклітинної саркоми нирки, пухлини гіпофіза, краніофарингіоми, плазмоцитоми, Т-клітинної лімфоми шкіри, поліембріоми, раку шийки матки, лімфоми з попередників Т-лімфобластів, колоректального раку, первинної лімфоми центральної нервової системи, хвороби Дегоса, первинної випітної лімфоми, десмопластичної дрібнокруглоклітинної пухлини, первинного перитонеального раку, дифузної В-великоклітинної лімфоми, раку передміхурової залози, дизембріопластичної нейроепітеліальної пухлини, раку підшлункової залози, дисгерміноми, фарингеальної карциноми, ембріональної карциноми, перитонеальної псевдоміксоми, пухлини ендокринної залози, нирково-клітинної карциноми, пухлини ендодермального синуса, ниркової медулярної карциноми, асоційованої з бо ентеропатією Т-клітинної лімфоми, ретинобластоми, раку стравоходу, рабдоміом, плоду в плоді, рабдоміосаркоми, фіброми, перетворення Ріхтера, фібросаркоми, ректального раку, фолікулярної лімфоми, саркоми, фолікулярного раку щитоподібної залози, шваноматозу, гангліоневроми, пухлини яєчка, раку шлунково-кишкового тракту, пухлини з клітин Сертолі, герміногенної пухлини, пухлини строми статевого тяжа яєчників та статевої залози, хоріокарциноми, індукованої вагітністю, перснеподібно-клітинної карциноми, гігантоклітинної фібробластоми, раку шкіри, гігантоклітинної пухлини кістки, дрібнокруглоклітинної пухлини із забарвленням у синій колір, гліальної пухлини, дрібноклітинної карциноми, мультиформної гліобластоми, саркоми м'яких тканин, гліоми, соматостатиноми, гліоматозу головного мозку, раку сажотрусів, глюкагономи, спинномозкової пухлини, гонадобластоми, лімфоми селезінки з клітин маргінальної зони, гранульозоклітинної пухлини, плоскоклітинної карциноми, гінандробластоми, синовіальної саркоми, карциноми жовчного міхура, хвороби Сезарі, раку шлунка, раку тонкої кишки, волосатоклітинного лейкозу, плоскоклітинної карциноми, гемангіобластоми, раку шлунку, раку голови та шиї, Т-клітинної лімфоми, гемангіоперицитоми, раку яєчка, гемобластозу, гепатобластоми, раку щитоподібної залози, Т-клітинної лімфоми печінки та селезінки, перехідно-клітинної карциноми, лімфоми Ходжкіна, раку гортані, неходжкінської лімфоми, карциноми сечової протоки, інвазивної часточкової карциноми, урогенітального раку, шлунково-кишкового раку, уротеліальної карциноми, раку нирки, увеальної меланоми, раку гортані, раку матки, злоякісного лентиго, бородавчастої карциноми, смертельної карциноми серединної лінії, гліоми зорового шляху, лейкозу, раку вульви, стромальної пухлини яєчка, вагінального раку, ліпосаркоми, макроглобулінемії Вальденстрема, раку легені, аденолімфоми, лімфангіоми, нефробластоми та лімфосаркоми.

Переважно рак вибраний із групи, що складається з гострого моноцитарного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, хронічного мієлогенного лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу та лейкозу змішаного походження, раку серединної лінії МОТ, множинної мієломи, дрібноклітинного раку легені, нейробластоми, лімфоми Беркітта, раку шийки матки, раку стравоходу, раку яєчників, колоректального раку, раку передміхурової залози та раку молочної залози.

Переважно рак являє собою гемобластоз. Гемобластоз вибраний із групи, що складається із неходжкінської лімфоми (МНІ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної

Зо лімфоми (ЕМ), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ3, гострого лімфобластного лейкозу (АГ, хронічного лімфоцитарного лейкозу (СІ), множинної мієломи (ММ).

Більш переважно рак вибраний із групи, що складається із неходжкінської лімфоми (МН), дифузної В-великоклітинної лімфоми (ОСІ ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕР), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), гострого лімфоцитарного лейкозу (АГ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (С/У), множинної мієломи (ММ), недрібноклітинного раку легені (МЗС С).

Найбільш переважно рак вибраний із групи, що складається з гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ) та гострого лімфоцитарного лейкозу (АГ.

Переважно рак являє собою адренокортикальну карциному, рак на пізній стадії, рак анального каналу, апластичну анемію, холангіокарциному, рак сечового міхура, рак кісток, метастази в кістки, пухлину головного мозку/ЦНе у дорослих, пухлину головного мозку/ЦНе у дітей, рак молочної залози, рак грудної залози у чоловіків, дитячий рак, рак невідомої первинної локалізації, хворобу Кастлемана, рак шийки матки, рак товстої кишки/ректальний рак, рак ендометрія, рак стравоходу, родину пухлин Юінга, рак ока, рак жовчного міхура, карциноїдну пухлину шлунково-кишкового тракту, стромальну пухлину шлунково-кишкового тракту (5157), гестаційну трофобластичну хворобу, хворобу Ходжкіна, саркому Капоші, рак нирки, карциному гортані та гіпофарингеальну карциному, гострий лімфобластний лейкоз (АГ ЇЇ) у дорослих, гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), хронічний мієлогенний лейкоз (СМІ), дитячий лейкоз, рак печінки, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, рак легені, лімфому шкіри, злоякісну мезотеліому, множинну мієлому, мієлодиспластичний синдром, рак носа та навколоносових пазух, носоглоткову карциному, нейробластому, неходжкінську лімфому, неходжкінську лімфому у дітей, рак ротової порожнини та ротоглотки, остеосаркому, рак яєчників, рак підшлункової залози, рак статевого члена, пухлину гіпофіза, рак передміхурової залози, ретинобластому, рабдоміосаркому, рак слинних залоз, саркому - рак м'яких тканин у дорослих, базальний рак шкіри та плоскоклітинний рак шкіри, рак шкіри - меланому, рак тонкої кишки, рак шлунку, рак яєчка, рак тимуса, рак щитоподібної залози, саркому матки, вагінальний рак, рак вульви, макроглобулінемію Вальденстрема або пухлину Вільмса.

Третій аспект даного винаходу стосується комбінованого продукту для попередження та/або лікування захворювання, при цьому комбінований продукт містить інгібітор Всі-2 та інгібітор 60 МОМ, при цьому захворювання являє собою рак. Крім того, рак включає без обмеження ті види раку, які описані у другому аспекті даного винаходу у вищенаведеному докладному описі даного винаходу.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 являє собою сполуку (наприклад, сполуку І-А) або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, конкретно описані в першому аспекті даного винаходу.

У деяких варіантах здійснення інгібітор МОМ2 вибраний із групи, що складається з бус бюшион сок, їй ши

А А А с -х 3 г, т З ,, й і чаш ше

ГЕ! ря са г з у (Я ря ву ма а пет й М мч: - АЙ ух и: у А ичнч Мах вч прутки І к "КН, ; ре ех Е, ке у шо - рт ке Бела ми НК : во нев нив вина: ати і ша сте а окр окр он Ох он бу МН. го сах З КО о що ще я с ше Мн лу МН рт» Я МН рел МН си у чн ши дя сть ра и ря

Где Ес їдь Ме ЧИ М Ша як Ол му от нави М З ее мч ьо ке бу

Ї й - Ї й У-о С -о І М - ати а о с р5-30325, ВІ-907828, АІ АМ-6924 або ОВХО101.

МО: о З о, З о-.-МН а-- (І М І А

Ї Мн ще т ле т а ис а

ДЯ г : інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват.

У деяких варіантах здійснення комбінований продукт за даним винаходом, що містить інгібітор ВсіІ-2 та інгібітор МОМ2 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-- або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват та інгібітор МОМ2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять у добовій дозі, описаній у першому аспекті даного винаходу у вищенаведеному докладному описі даного винаходу.

Четвертий аспект даного винаходу стосується способу попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та інгібітора МОМ2, при цьому захворювання являє собою рак. Крім того, рак включає без обмеження ті види раку, які описані у другому аспекті даного винаходу у вищенаведеному докладному описі даного винаходу.

У деяких варіантах здійснення інгібітор МОМ2 вибраний із групи, що складається з

Зб барон Пкуион Ок син ик Яке тк як щи в ки Б дет м МА зе АМН 0 й еко КН ситАА, Мем о СА чнн УА ичня АС ІУНН и Мсх два инших ! Ел ун й я швея иа тон д- -о -а - й: і спе "М аа Й МА що "М х н - І с Н н тя - То І щу бер би он ше зу МН т Сак са ОЗ що с й що а т ; - - - Ї -к З ; ше ЯМ - НЕ па МЕ ет ЗУ ММ С чу «МН г уми ту зу МН итрлянт й 1 ери Пе - зл КІВ ко р и й ЗАС он КЕ й АК ше к Шик сит й ве а я у Хр Бля че

ХХ Ї їй м А рій йо ж Аж З ре ЩІ -М то шах ци Й сі й с х р5-30325, ВІ-907828, АІ АМ-6924 або ОВХО101.

МО

"ле пе ен ЯЖ-ЖК0 бе що Е н У бик 0- нет АК рас

Со

Ї Мн ти іч рань бро ; інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2 представлені у формі фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2 у формі фармацевтичної композиції (переважно кожен у формі окремої одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2 у формі фармацевтичної композиції (переважно у формі одиниці дозування), якщо необхідно, можна вводити у тому числі без обмеження 1 раз, 2 рази, З рази, 4 рази, 5 разів або 6 разів.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2 можна вводити наступним чином: перорально, трансбукально, у вигляді спрею для інгаляції, сублінгвально, ректально, трансдермально, через слизову піхви, трансмукозально, локально, шляхом назального або ентерального введення; шляхом парентерального введення, такого як внутрішньом'язова ін'єкція, підшкірна ін'єкція, інтрамедулярна ін'єкція, а також інтратекально або шляхом прямого введення в головний мозок, шляхом введення іп 5йи, підшкірно, внутрішньоочеревинно, шляхом внутрішньовенної ін'єкції, через внутрішньосуглобову синовіальну оболонку, інтрастернально, внутрішньопечінково, внутрішньоосередково, внутрішньочерепно, інтраабдомінально, назально або шляхом внутрішньоочної ін'єкції або за допомогою інших способів доставки лікарського засобу.

У деяких варіантах здійснення інгібітор Всі-2 вводять щодоби в дозі 0,017 мг/кг, 0,083 мг/кг, 0,17 мг/кг, 0,33 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,67 мг/кг, 0,83 мг/кг, 1 мг/кг, 1,02 мг/кг, 1,16 мг/кг, 1,33 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,67 мг/кг, 2,03 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,33 мг/кг, 4,06 мг/кг, 4,17 мг/кг, 5 мг/кг, 5,83 мг/кг, 6,67 мг/кг, 7,5 мг/кг, 7,67 мг/кг, 7,83 мг/кг, 8 мг/кг, 8,12 мг/кг, 8,16 мг/кг, 8,33 мг/кг, 9,17 мг/кг, 10 мг/кг, 10,83 мг/кг, 11,66 мг/кг, 12,5 мг/кг, 13,33 мг/кг, 14,17 мг/кг, 15 мг/кг, 15,83 мг/кг, 16,67 мг/кг, а діапазон між відповідними дозами становить, наприклад, від 0,017 мг до 16,67 мг/кг, від 0,33 мг до 16,67 мг/кг, від 1,02 мг до 15 мг/кг, від 1,02 мг до 15 мг/кг, від 1,02 до 12,5 мг, від 1,02 мг до 10 мг/кг, від 1,02 мг до 8,12 мг/кг, від 1,02 мг до 4,06 мг/кг, від 1,02 мг до 2,03 мг/кг, від 2,03 мг до 4,06 мг/кг тощо, та добова доза інгібітора МОМ2 становить 0,5 мг/кг, 0,67 мг/кг, 0,83 мг/кг, 1 мг/кг, 1,17 мг/кг, 1,22 мг/кг, 2,03 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,33 мг/кг, 4,06 мг/кг, 4,17 мг/кг, 5 мг/кг, 5,83 мг/кг, 6,67 мг/кг, 7,5 мг/кг, 7,67 мг/кг, 7,83 мг/кг, 8 мг/кг, 8,12 мг/кг, 8,16 мг/кг, 8,33 мг/кг, 9,17 мг/кг, 10 мг/кг, а діапазон між відповідними дозами становить, наприклад, від 0,5 мг до 10 мг/кг, від 1 мг до 10 мг/кг, від 1 мг до 5 мг/кг, від 2,5 мг до 8,12 мг/кг, від 4,06 мг до 10 мг/кг, від 4,06 мг до 8,12 мг/кг тощо. 1.1.11. Нарешті, УМО 2018/027097 включений за допомогою посилання в даний документ у всій своїй повноті та для всіх цілей.

Конкретні моделі для здійснення винаходу

Даний винахід буде додатково проілюстровано за допомогою наступних прикладів і контрольних прикладів. Однак слід розуміти, що ці приклади і контрольні приклади застосовуються тільки для більш докладного пояснення даного винаходу та не призначені для обмеження даного винаходу.

Приклад 1. Загальні експериментальні способи, що застосовуються у даному винаході (1) Аналіз клітинної проліферації СеПТйетг-сСіоФ (СТО)

Антипроліферативні ефекти тестували за допомогою аналізу СеїППйег-сіоФ (Сто). Клітини висівали в 96-ямкові планшети та оброблювали різними концентраціями тестованої речовини протягом 24 годин. Шляхом використання 9 різних концентрацій сполуки 6 (які були вибрані з Зх градієнтом від 103 до 10" мкМ, тобто 0,0016, 0,0045, 0,014, 0,041, 0,12, 0,36, 1,1, 3,2, 10 мкМ) у комбінації з З різними концентраціями інгібітора МОМа2 (наприклад, АРС-115) у дії протягом 24 годин були протестовані ефекти сполуки 6 у комбінації з лікарським засобом. Кожну тестовану дозу випробували у ямках із З повторностями.

Зазвичай вибирали 9 серій доз тестованої речовини та додавали в 96-ямкові планшети, 5 мкл/ямку. Для експерименту стосовно комбінації кінцевий об'єм двох тестованих речовин становив 5 мкл/ямку. Кожну тестовану дозу випробували у ямках із З повторностями. У тому ж планшеті вибирали 3-6 лунок і в них додавали по 100 мкл розведеного розчину як контрольну групу та інші 3-6 лунок застосовували як холостий контроль. Додатково до лунок із холостим контролем додавали 95 мкл клітинної суспензії (яка містила придатну кількість клітин для забезпечення того, щоб під час виявлення клітини з контрольної групи клітин якраз покрили дно ямки) у кожну ямку того самого 96б-ямкового планшета. Вміст культурального планшета культивували при 37 "С протягом 24 годин в інкубаторі з СО». Наприкінці культивування 96- ямкові планшети та реагент Се Тйет-СіІо врівноважували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та в кожну ямку додавали по 100 мкл реагенту СеПТйег-СіІо. Після перемішування на шейкері протягом 2 хвилин, витримування при кімнатній температурі протягом 10 хвилин значення флуоресценції зчитували з використанням планшет-рідера Віоїек 5упегду НІМЕ.

Застосовуючи середнє значення флуоресценції з лунок із З повторностями, розраховували процент життєздатності клітин за наступною формулою:

життєздатність клітин (90)- (значення флуоресценції тестованої ямки - значення флуоресценції в лунці негативного контролю) / (значення флуоресценції контролю із середовищем-носієм - значення флуоресценції групи негативного контролю) х 100 95.

ІСво розраховували з використанням способу нелінійного регресійного аналізу даних за допомогою програмного забезпечення Сгарпраай Ргізт 6.0 (СоЇдеп зопйулаге, СоЇдеп, Колорадо,

США).

Для тесту комбінації життєздатність клітин розраховували шляхом нормалізації середнього значення ОО з лунок із З повторностями контролю, що являв собою окремо лікарський засіб.

Шляхом порівняння ІСво кривої комбінації з кривою окремо лікарського засобу визначали синергічний ефект двох сполук за допомогою спостереження того, чи зсунулася крива для групи комбінації вліво. (2) Експериментальний спосіб оцінки фармакодинаміки іп мімо

Створювали модель пухлини людини за допомогою підшкірного ксенотрансплантата пухлини в імунодефіцитних мишей шляхом інокуляції клітин (див. Соц 5Е еї аї. Тгапзіайнопаї! маше ої тоизе тодеі!в5 іп опсоЇоду агид демеіортенпі. Маїшге теадісіпе. 2015 21, 431-439 та Боцегв5

Ау еї аІ. АВТ-199, а роїепі апа зеїесіїме ВСІ -2 іппіріюг, аспієме5 апійитог асіїмйу у/піїеє 5рагіпд ріаїеієїв. Мате тедісіпе. 2012 19.202-208): пухлинні клітини у фазі логарифмічного зростання збирали, підраховували та ресуспендували в 1 х РВ5 та концентрацію клітинної суспензії доводили до 2,5-5 х 10'"/мл. Із використанням шприца об'ємом 1 мл (голка 4 типу) пухлинні клітини інокулювали підшкірно в правий бік імунодефіцитних мишей 5-10 х 105/0,2 мл/миша (експериментальних тварин придбали в компанії Веїїпуд Мйаї! Кімег І абогаїюгу Апіта! ТесппоЇоду

Со., а. 5СХК (Пекін) 2016-0006). Усі експерименти з тваринами проводилися чітко згідно з лабораторними практиками з використання та утримання тварин, прийнятими СепеРВагта сСо.,

ЦЯ. та Абзсепіаде Рпапта Сгоир Со., ЦЯ. Розрахунок відповідних параметрів наведений у "Сцідеїїпев5 ог Моп-Сіїпіса! Везеагсп Тесппіднев ої Суїоїохіс Апіййитог Огидв" від СЕСА Китаю.

Вагу тіла тварини та розмір пухлини вимірювали два рази на тиждень під час експерименту.

Кожен день спостерігали за станом і смертю тварин. Стандартний моніторинг включав вплив росту пухлини та обробки на нормальну поведінку тварини, у тому числі активність, випадки вживання їжі і пиття, набір або втрату ваги, аномалії очей, шерсті тощо в експериментальних

Зо тварин. Випадки смерті та клінічні симптоми, які спостерігалися протягом експерименту, реєстрували у вигляді необроблених даних. Усі операції введення, вимірювання ваги тіла миші та об'єму пухлини проводили у ламінарному боксі. Збирали плазму крові та тканини пухлини, зважували та фотографували після завершення останнього введення згідно з протоколом експерименту. Зразки плазми крові та пухлини заморожували та зберігали при -80 "С.

Об'єм пухлини (ТМ) розраховували як: ТМ-а х 2/2, де а та Б являють собою виміряні довжину та ширину пухлини відповідно. Відносний об'єм пухлини (КТМ) розраховували як:

ВТМУ-Мум:, де Мі являє собою об'єм пухлини під час розподілення на групи та введення, і Мі являє собою об'єм пухлини, виміряний у день після введення. Індекс оцінки протипухлинної активності являв собою ступінь відносної проліферації пухлини Т/С (95), який розраховували як: ступінь відносної проліферації пухлини Т/С (95) - (Твтм / Свту) х 100 95, де Тети являє собою ЕТУ групи обробки, Скту являє собою ЕТМ групи контролю із середовищем-носієм; частку пацієнтів із ремісією пухлини (95) розраховували як: (кількість випадків 50 (стабільного захворювання), РК (часткової регресії пухлини) і СК (повної регресії пухлини) у мишей, які несуть пухлину, після обробки) / загальна кількість мишей у групі х 100 95.

Фо зміни ваги тіла - (виміряна вага тіла - вага тіла під час розподілення на групи) / вага тіла під час розподілення на групи х 100 95.

Критерії оцінювання терапевтичної ефективності: згідно з СЕРА Китаю "Тесппіса! диїдеїїпе5

Тог поп-сіїпіса! гезеагсп оп суїїохіс апійштог агидв" (листопад 2006) її визначали як ефективну, якщо значення Т/С (95) становило «40 Фо та статистичний аналіз демонстрував р « 0,05; та доза лікарського засобу вважалася сильно токсичною, якщо вага тіла миші знижувалася на більш ніж 20 95 або частота пов'язаних із лікарським засобом випадків смерті перевищувала 20 95.

Синергічний аналіз проводили за наступною формулою (сСошіа 5Е еї аї. Тгапвіайопаї! маЇне ої тоиве тодве!5 іп опсоЇоду агид демеІортепі. Маїиге теадісіпе. 2015 21, 431-439): показник синергії - (А/С) х (В/С)) / (АВ/С); де А - значення НТУ для групи, якій вводили тільки А; В - значення

ВТУ для групи, якій вводили тільки В; С - значення ВТУ для групи контролю із середовищем- носієм; АВ - значення ВТМ для групи, якій вводили А та В у комбінації (Сіагке В. Іззцйцез5 іп ехрептепіаї! дезідп апа епадроїпі апаїувзів іп Ше зішау ої ехрегпітепіаї! сушюїохіс адепів іп мімо іп ргеазі сапсег апа оїпег тодве!5 ІД). Вгєазі Сапсег Везеагсі 5 Тгеаїтепі, 1997, 46(2-3): 255-278).

Якщо показник синергії становив »1, то був наявний синергічний ефект; якщо показник синергії -

1, то був наявний адитивний ефект; якщо показник синергії « 1, то був наявний антагоністичний ефект.

Приклад 2. Одержання ілюстративних сполук як інгібіторів Всі-2 (сполук 3, 6 і 13) (1) Синтез 2-(1Н-піроло(|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7- іл)уметил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-«((тетрагідро-2Н-піран-4- іл)уметил)аміно)феніл)усульфоніл)бензаміду (сполуки 3)

Ко сти кор охуйн щ зм Он рр и Іще К й ж

Ха й сі

Здійснювали реакцію суміші 2-(1Н-піроло(2,3-В|піридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4- хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин-1-іл)бензойної кислоти (1,75 г, З ммоль), З- нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметил)аміно)бензолсульфонаміду (1,43 г, 4,5 ммоль) в ЕОСІ (1,15 г, 6 ммоль) і 4-(М, М-диметиламіно)піридині (550 мг, 4,5 ммоль) та дихлорметані (40 мл) при кімнатній температурі протягом ночі і потім додавали воду. Водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, концентрували та очищували на колонці із силікагелем з одержанням 2-(1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4- ((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6б-ен-7-іл)метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)уметил)аміно)феніл)сульфоніл)бензаміду (1,7 г, 64,4 95), який одержували у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 6 8,70 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, У-9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н),7,55 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,97 (д, 9-92 Гц, 1Н), 6,77 (дд, уУ-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,44 (д, У-3,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 4,02 - 3,94 (м, ЗН), 3,66 (с, ЗН), 3,49 - 3,38 (м, 2Н), 3,41 - 3,25 (м, /Н), 2,42 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,00 - 1,67 (м, 4Н), 1,45 - 1,38 (м, 2Н). (2) Синтез (2)-М-((4-((1,4-діоксан-2-іл)метил)аміно)-З-нітрофеніл)сульфоніл)-2-(1 Н- піроло(2,3-В|Іпіридин-5-іл)окси)-4-(4-((6-(4-хлорфеніл)спіро|3.5|нон-6-ен-7-іл)метил)піперазин- 1- іл)бензаміду (сполуки 13)

МО» ої А хо

Овду тн У т М н о Й де ци О. из М ще,

Т Мн

З

НН сх Х Ле

Ї А не ся

Коо)

Указану в заголовку сполуку одержували подібним чином, як описано для синтезу сполуки 3. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) б 8,66 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,99 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 99,2, 2,4 Гц, 1), 7,64 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9-2,4 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, у-8,4 Гу, 2Н), 7,10 (д, 9-84 Гу, 2Н), 6,94 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 6,76 (дд, у-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,40 (д,

у-3,3 Гц, 1Н), 6,36 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 3,87 (дд, 9У-11,8, 4,2 Гц, ЗН), 3,83 - 3,70 (м, ЗН), 3,67 (с, 2Н), 3,62 (дд, 9У-11,7, 2,9 Гц, 1Н), 3,51 - 3,41 (м, 2Н), 3,40 - 3,35 (м, 1Н), 3,29 (дкв, 9У-3,2, 1,6 Гц, 1Н), 2,А1 (с, 2Н), 2,26 (с, 2Н), 2,00 - 1,77 (м, 6Н).

Аналогічно сполуку 6 одержували подібним чином згідно зі способом, описаним для синтезу сполуки 13, із конкретним посиланням на УМО 2018/027097.

МО» Н

М о ув ), Ге) х5

І

Ге) МН с ле

Мов

М

Се сі Сполука 6

Приклад 3. Ефект окремо сполуки 6 та комбінації сполуки 6 та АРО-115 щодо клітин різних злоякісних пухлин (1) Експериментальний спосіб був описаний у розділі (1) прикладу 1. Значення життєздатності клітин (95) під час застосування окремо сполуки 6 та комбінації сполуки 6 та

АрРО-115 в наступних клітинах злоякісних пухлин визначали в експерименті СТО: ОСІ-АМІ -3 (гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ)3), ММ-4-11 (гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ3), КМ5-26 (множинна мієлома (ММ)), КМ5-11 (множинна мієлома (ММ)). (2) Експериментальні результати

Як показано на фігурі 1, у ряді клітин гемобластозу (включаючи клітини АМІ та ММ), коли сполуку б вводили в комбінації з інгібітором МОМ2 АРО-115, інгібувальний ефект щодо проліферації пухлинних клітин посилювався.

Зокрема, в ОСІ-АМІ -3 (АМІ) значення ІСво окремо сполуки 6 для інгібування проліферації становило 10,24, значення ІСво окремо АРО-115 для інгібування проліферації становило 2,374, та значення ІСво сполуки 6 у комбінації з АРО-115 (10 мкМ, 3,3 мкМ, 1 мкМ) для інгібування проліферації становили відповідно 0,143, 0,470 та 1,432; у ММ-4-11 (АМІ) значення ІСво окремо сполуки 6 для інгібування проліферації становило 0,0847, значення ІСво окремо АРО-115 для інгібування проліферації становило 1,955, та значення ІСво сполуки 6 у комбінації з АРО-115 (10

МКМ, 3,3 мкМ, 1 мкМ) для інгібування проліферації становили відповідно 0,012, 0,013 та 0,017; у

КМ5-26 (ММ) значення ІСво окремо сполуки 6 для інгібування проліферації становило 14,65, у той час як значення ІСво сполуки б у комбінації з АРО-115 (10 мкМ, 3,3 мкМ, 1 мкМ) для інгібування проліферації становили відповідно 3,407, 8,126 та 12,14; у КМ5-11 (ММ) значення

Зо ІСво окремо сполуки 6 для інгібування проліферації становило 10,81, у той час як значення ІСво сполуки б у комбінації з АРО-115 (10 мкМ, 3,3 мкМ, 1 мкМ) для інгібування проліферації становили відповідно 0,927, 8,872 та 10,95. (3) Висновок

Таким чином, в експерименті іп місто, коли сполуку б використовували в комбінації з інгібітором МОМ2 АРОС-115, антипроліферативна активність іп міго щодо видів гемобластозу була посилена, демонструючи зменшення значення ІСвхо після комбінованої терапії. Порівняння

ІСво проводили між кривими для комбінованого введення та кривими для окремого введення та спостерігали, що криві для комбінованого введення демонстрували зсув вліво. Таким чином, комбінація сполуки 6 та АРО-115 мала синергічний ефект.

Приклад 4. Ефекти окремо сполуки 6 або АРО-115 або їхньої комбінації щодо мишачої моделі ксенотрансплантата пухлини К54;11 АГ. людини. (1) Експериментальний спосіб був описаний у розділі (2) прикладу 1. К54;11 ніс р53 дикого типу та був ідеальною моделлю для оцінки протипухлинного ефекту інгібіторів МОМ2. Таким чином, була створена мишача модель ксенотрансплантата пухлини з лінією пухлинних клітин

К54;11 (див. Соціа 5Е єї аї. Тгапвіайопа! маїне ої тоизе тодеї5 іп опсоїоду дпд демеіортепі.

Майте тедісіпе. 2015 21, 431-439 та Зоцегв5 А.) еї а). АВТ-199, а роїепі апа 5еїІесіїме ВСІ -2 іппіріог, аспіеєме5 апійштог асіїмну ме 5рагіпу ріаїеї!вї5. Маїште тедісіпе. 2012 19.202-208), та оцінювали протипухлинний ефект іп мімо сполуки 6 у комбінації з АРО-115. (2) Експериментальні результати

У даній моделі АРО-115 не продемонстрував будь-якого ефекту пригнічення росту пухлини після 21 дня введення у дозі 50 мг/кг у режимі д24; тоді як сполука 6 продемонструвала чудовий протипухлинний ефект у даній моделі у дозі 50 мг/кг у режимі да та при значенні Т/С 17 95 (фігура 2А, таблиця 1) наприкінці введення (а21). Сполука 6 у дозі 12,5 або 50 мг/кг (да) у комбінації з АРО-115 (50 мг/кг, 424) викликала значні синергічні ефекти, та дві групи комбінації продемонстрували значення Т/С 5 95 (Р « 0,01) і 1 95 (Р «0,01) відповідно та частку пацієнтів із ремісією пухлини 100 95 наприкінці введення (а21).

Таблиця 1

Протипухлинні ефекти окремо сполуки 6 або в комбінації з АРС-115 у мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини К5; 11 (АГ) людини

ЕТМУ у день 21 після Т/С (96) у день Показник синергії Частка пацієнтів із

Обробка введення (середнє 21 після у день 21 після ремісією пухлини значення х стандартна в 922 у день 21 після введення введення похибка) введення

Контроль із 0/5 СВ, 0/5 РА середовищем- 10,5:241,1 (0 95) носієм лволтввомни| пиюе 6 || о

Сполука 6, м 0/5 СВ, 1/5 РА вими | обманює т || ою

Сполука 6, 12,5 мг/кг - АРО- 1.1.1.3. ОБО 1 5 0/5 СВ, 5/5 РА 115 (100 95)

Сполука 6, ера 3/5 СВ, 2/5 РА "р «0,01 порівняно з групою контролю із середовищем-носієм; кр « 0,01 порівняно з групою АРО-115; тр « 0,05 порівняно з групою сполуки 6; а ремісія, у тому числі СК, РЕ та 50. (3) Висновок

Кожна зі сполуки 6 (50 мг/кг) та АРО-115 (50 мг/кг) окремо не досягла СК (повної регресії пухлини) в моделі К54;11. Однак у добре переносимій дозі 12,5 або 50 мг/кг комбінація сполуки 6 та АРС-115 була здатна досягти часткової регресії пухлини (РЕ) та повної регресії пухлини (СК) у моделі К54;11. Сполука 6 у комбінації з АРО-115 не мала значних побічних ефектів (фігура 28), але значно посилювала протипухлинний ефект одного лікарського засобу щодо мишачої моделі ксенотрансплантата пухлини К5Б4;11 АїЇЇ людини та демонструвала синергічний ефект (коли сполуку б у дозі 50 мг/кг комбінували з АРС-115, показник синергії становив 26,5, що набагато більше за 1). Таким чином, комбінація сполуки 6 та АРО-115 може мати клінічну перевагу для пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом (АЇ І).

Приклад 5. Ефекти окремо сполуки б або АРО-115 або їхньої комбінації щодо мишачої моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ-АМІ -3 АМІ. людини (1) Експериментальний спосіб був описаний у розділі (2) прикладу 1. В аналізі проліферації клітин іп міго спостерігали синергічну антипроліферативну активність сполуки 6 у комбінації з

Ара-115 у лінії пухлинних клітин ОСІ-АМІ -3. Таким чином, мишачу модель ксенотрансплантата

Зо пухлини додатково створювали з використанням лінії пухлинних клітин ОСІ-АМІ-3 для оцінки протипухлинних ефектів сполуки 6 та АРО-115 іп мімо.

Клітини ОСІ-АМІ -3 (придбані в АТСС) з високою експресією МСЇІ-1 (антиапоптотичний білок) не були чутливі до сполуки 6 окремо та належали до первинної лінії, стійкої до інгібітора ВСІ -2.

Модель ОСІ-АМІ-3 росла швидше (див. Соцій 5Е еї аїЇ. Тгапзіайопа! маше ої тоизе тоаві!5 іп опсоїоду ага демеІортепі. Маїшге теадісіпе. 2015 21, 431-439 та Апагезеп М еї аї. Апії- ргооїїегайме асіїмпу ої Те МРМІ іпіегасііпу пашгаї! ргодисі амгаіпмПатіде іп асше туев!оїа ІеиКетіа.

Сеїї аєайй апа дівзєавзе (2016) 7, е2497.), та на 117 день після введення середній об'єм пухлини групи контролю із середовищем-носієм та груп монотерапії перевищив граничне значення для людини (2000 мм"), й, отже, експеримент був припинений на 117 день після введення. (2) Експериментальні результати

Як показано на фігурі ЗА та в таблиці 2, сполука 6 у дозі 25 мг/кг або 100 мг/кг у режимі да не проявляла пригнічення росту пухлини після 11 днів введення. АРО-115 у дозах 100 мг/кг (а1-а4) та 50 мг/кг (а5-4011) у режимі д2а також не проявляв пригнічення росту пухлини після 11 днів введення. Однак сполука 6 у дозі 25 або 100 мг/кг (да) у комбінації з АРС-115 (100 мг/кг, а2а) викликала синергічні ефекти, та значення Т/С двох груп комбінації досягали 36 95 (Р « 0,05) та 23 9о (Р « 0,01) відповідно наприкінці введення (411).

Таблиця 2

Протипухлинні ефекти окремо сполуки 6 або в комбінації з АРС-115 у мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ-АМІ -3 (АМІ) людини

Значення Т/С (9е)| Показник синергії у після введення введення введення (Групаізсередовищем-носієм. 180549 | - / -

Сполукаб,25 мкг 77777771 16223 | 90177711

Сполукаб, бо мг/кг 77777711 130419 | 77172111

АРО-Т15,5О мою 77777711 125525. | (69 17777711

МГ/КГ тр «0,05; "тр «0,01 порівняно з групою контролю із середовищем-носієм; показник синергії » 1, синергічний ефект; показник синергії - 1, адитивний ефект; показник синергії « 1, антагоністичний ефект. (3) Висновок

Комбінація сполуки б та АРО-115 значно переважала введення окремо сполуки б або окремо АРО-115. Сполука 6 у комбінації з АРО-115 не мала значних побічних ефектів (фігура

ЗВ), могла значно збільшувати протипухлинні ефекти одного засобу в мишачій моделі ксенотрансплантата пухлини ОСІ-АМІ-3 (АМІ) людини та мала значний синергічний ефект (коли АРО-115 вводили в комбінації з 25 або 100 мг/кг сполуки 6, показники синергії становили відповідно 1,72 або 2,20, обидва більші за 1). Таким чином, комбінація сполуки 6 та АРО-115 може мати клінічну перевагу для пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом (АМІ).

Приклад 6. Протипухлинний ефект АРО-115 плюс сполуки 6 у ксенотрансплантатах ММ-4-11

АМІ. людини (1) Експериментальний спосіб був описаний у розділі (2) прикладу 1. Сполука б являє собою селективний інгібітор ВСІ-2, розроблений Авсепіаде РПагта Сгопр. На сьогодні засіб знаходиться на стадії клінічної розробки для терапії раку як у Китаї, так і в США. Посилену антипроліферативну активність АРО-115 у комбінації зі сполукою 6 спостерігали в клітинному

Зо аналізі в клітинних лініях АМІ. іп міго. Відповідно, синергічні протилейкозні ефекти сполуки 6 та

АРО-115 додатково оцінювали іп мімо з використанням моделі ксенотрансплантата ММ-4- 11АМІ. (2) Експериментальні результати

Як показано на фігурах 4А та в таблиці 3, сполука б, що вводилась в дозі 100 мг/кг перорально, да х 22 дні, досягала значення Т/С 55,1 95 у день 22. АРО-115, що вводився перорально в дозі 100 мг/кг щодоби в йа1-7 та а16-22, досягав значення Т/С 67,1 95. Крім того, в результаті комбінованого лікування за допомогою АРО-115 та сполуки 6 досягали значення Т/С 9,1 95, яке було статистично значущим порівняно з групою контролю із середовищем-носієм та групами обробки з окремим засобом. Співвідношення синергії становямкило 4,06, що вказує на те, що комбінація двох лікарських засобів має сильні синергічні ефекти проти АМІ.. Комбінована обробка за допомогою АРО-115 та сполуки 6 дозволила досягти частоти відповіді 100 95 з п'ятьма відповідями у вигляді повної регресії пухлини (СК, 83,3 95) та однією відповіддю у вигляді стабільного захворювання (50, 16,7 95) наприкінці обробки. Будь-якої суттєвої втрати ваги не спостерігалося під час всіх обробок (фігура 48).

Таблиця З

Протипухлинна активність АРО-115 у комбінації зі сполукою 6 під час обробки ксенотрансплантата АМІ. ММУ-4-11 у безтимусних мишей ВаїБ/с об вт Т/С (96) Співвідноше- Частота відповіді |Найкраща частота робка ння синергії - с. у 0922 у Щ5022 в 022 в 022 відповіді (Середовища-носії | 13,742,2 | - | - | б/(бтРО | б/бтРО "Сполукаб, 100 мг/кг| 7,5ж50,9 | 551 | - | б/(бтРО | б/бтРО

АРО-115,100 мг/кг | 922,3 | 671 | -- | б/(бтРО | б/бтРо зях 2/6 тс, 2/6 тРА, 1/6 ех Р «0,001 порівняно з групою контролю із середовищем-носієм;

Ф: Р «0,001 порівняно з групою АРО-115; співвідношення г» 1, синергічний ефект; співвідношення - 1, адитивний ефект; співвідношення « 1, антагоністичний ефект.

РО, прогресуюче захворювання;

РЕ, часткова регресія;

СЕ, повна регресія; 50, стабільне захворювання. (3) Висновок

У підсумку комбінована обробка за допомогою АРО-115 та сполуки 6, що являла собою селективний інгібітор ВСІ -2, має синергічні протилейкозні ефекти та заслуговує на подальші клінічні дослідження.

Приклад 7. Протипухлинний ефект АРО-115 плюс сполуки б на системній моделі ксенотрансплантата пухлини АМІ МОГМ-13-Гис людини у мишей МОЮ СІЮ. (1) Комбіновані переваги АРО-115 та сполуки 6 для терапії АМІ. додатково оцінювали на системній моделі дисемінованого АМІ МОЇ М-13-І ис людини, що важко піддається лікуванню.

Пухлинні клітини МО М-13-Гис підтримували іп міго у вигляді суспензійної культури. у середовищі ЕРМІ 1640, доповненому 10 95 інактивованою нагріванням фетальною бичачою сироваткою (продукт сірсо), 100 Од./мл пеніциліну та 100 мкг/мл стрептоміцину, при 37 "С в атмосфері 595 СО» в атмосфері повітря. Пухлинні клітини зазвичай пересівали двічі на тиждень. Клітини, що росли у фазі експоненційного зростання, збирали та підраховували для інокуляції пухлини.

Самиць мишей МОЮ СІЮ попередньо оброблювали 2 рази по 150 мг/кг циклофосфаміду,

ОО, за 24 години до інокуляції клітин. Кожну мишу інокулювали пухлинними клітинами МОЇ! М- 13-І ис (2 х 106/миша) в 0,2 мл РВ5 через хвостову вену для розвитку пухлини.

Тварин відбирали для розподілу на групи в день З після імплантації пухлини, коли середнє значення вимірювання біолюмінесценції досягло 3,18 х 107 фотонів/с. Імпульсний режим із високою дозою (тобто 100 мг/кг щодоби протягом семи днів) застосовували в даному дослідженні для АРО-115. (2) Експериментальні результати

Зо Як показано на фігурі 5, обробка окремо сполукою б у дозі 100 мг/кг, да х 21 день, характеризувалася обмеженою протилейкозною активністю у даній моделі дисемінованого АМІ., що проілюстровано швидким збільшенням сигналів біолюмінесценції. Обробка окремо засобом

АРО-115 помітно знижувала сигнали біолюмінесценції. До того ж комбінація АРО-115 зі сполукою 6 додатково знижувала сигнали біолюмінесценції. (3) Висновок

Варто відзначити, що модель ксенотрансплантата МОЇ М-13- ис являє собою дифузну системну пухлину з більш високим ступенем злоякісності та прогресування захворювання. Ці дані додатково продемонстрували відмінну протилейкозну активність комбінованої обробки за допомогою АРО-115 та сполуки Є для лікування АМІ.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Комбінований продукт, який містить інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2, де інгібітор Всі-2 являє собою наведену сполуку або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват: МО» Н А М ч З Ти ин -й Ох с Е г У й ; би а- т, коді и дет

Ї. Щі (й я. і м іч реве т т ни "шй та інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується наведеною структурою: нот Ге) й їх МЯ Й шк, о АК ш-ї Я п Ї Ще ни ОН шу АСТМИ атм шу і Ї А и яд СІ Е

2. Комбінований продукт за п. 1, де комбінований продукт представлений у формі фармацевтичної композиції.

3. Комбінований продукт за п. 1, де кожен з інгібітора Всі-2 та інгібітора МОМ2 представлений в окремому препараті.

4. Комбінований продукт за п. 1, де інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2 вводять одночасно або послідовно.

5. Комбінований продукт за п. 1, який додатково містить фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або допоміжну речовину.

6. Комбінований продукт за будь-яким із пп. 1-5, де комбінований продукт представлений у формі таблетки, капсули, гранули, сиропу, порошку, пастилки, саше, крохмальної капсули, настоянки, суспензії, емульсії, розчину, аерозолю, мазі, крему та розчину для ін'єкцій.

7. Застосування інгібітора ВсІі-- та МОМ2 у виготовленні лікарського препарату для попередження та/або лікування захворювання, де захворювання являє собою рак, де інгібітор Всі-2 являє собою наведену сполуку або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват:

МО» ра ще М ж. о пе ча - й р о- ня ад драм ня ная

Ї. зі Її 4. щ М в шк т Се М й , та інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується наведеною структурою: НАХ я КИ ит п й ту ння он СІ- А гум Ї І У-о 7 ит в М сі у

8. Комбінований продукт для попередження та/або лікування захворювання, де комбінований продукт містить інгібітор Всі-2 та інгібітор МОМ2, та при цьому захворювання являє собою рак, де інгібітор Всі-- являє собою наведену сполуку або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват: МО» З о ДІ ре -а9 к5 ва Е г х

І . й ОА МН 0- і «о ко; зи лен, вва; Ї Мов М З "М 7 і ьо СО , та інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується наведеною структурою:

НАХ е Кк о. М- я ее у мч он сі АД Ї Й У-о ре чл дитя М сі у

9. Спосіб попередження та/або лікування захворювання, що передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, профілактично та/або терапевтично ефективної кількості інгібітора Всі-2 та інгібітора МОМ2, та при цьому захворювання являє собою рак, де інгібітор Всі-2 являє собою наведену сполуку або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват: МО» с- о Ї ре - о ік; ши; Ояя МА Но; - КГ ї Ж Ї Мн тм 7 Сх А А г Мн , та інгібітор МОМ2 являє собою АРО-115 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується наведеною структурою: них яю о. К-Т Кон ЧИХ ча іч й | х ження он Е сх, мк шт чо В; ра Ше М с Н

10. Спосіб за п. 9, де рак вибраний із групи, що складається з неходжкінської лімфоми (МНІ), дифузної В-великоклітинної лімфоми (І ВСІ), фолікулярної лімфоми (ЕР), гострого мієлоїдного лейкозу (АМІ), гострого лімфобластного лейкозу (АГ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (СУ), множинної мієломи (ММ) і недрібноклітинного раку легені (МЗС С).

11. Спосіб за п. 9 або 10, де інгібітор ВсІ-2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять у кількості від приблизно 0,0025 до 1500 мг/добу.

12. Спосіб попередження та/або лікування захворювання за п. 9 або 10, де інгібітор МОМ2 або його фармацевтично прийнятні сіль або сольват вводять у кількості від приблизно 0,005 до 500 мг/добу.

ІС мкм х ССЛАА МА АМС: Я год Ся мк М у МУ-ІЕ АМС: 34 год.) А їільки сполука о: 10,24 й Тільки сполука б: 80847 а Тільки АРС- а Я Тільки АРС-115: 1,955. Шш а АРОЗЯ, НЕ мкм: В.Я ФР ве АС, 19 ж ОКХ в ях АРО-НЗ, З МЕМ: ал - я АРО-115, 3 МКМ: ОМХ Ш зва я АРС-БНБ ВЛ мМ: 433 Е таня Б АРО-115, 1 мМ ОН? - ш Е 2 | я їв Я зов45- Я фон ш тові и. яю а ве й зх ВИН й хе ш ті 5 , х ши ет Е їх ем Е Шк: кв. р ЧИНИ МО ббннннння с нин що сени нні а наши шик ньник пани ча не жа 107 НЕ ЩЕ ЕТЕ ж та це це як і? Коні. сполуки б (м Кони. спелуки бік Сх мк М у КМ5-26 ММ СТО: 24 гелої Фо ІСемкМ у КМ5-1 ММ (СТ: 24 год) т с сх щ - а Тільки осволука б: 1465 : й Тільки стаилека бе МБ ще я АРО-ІЕБ, ТО мк М: 3,407 Е а Ар 115, їв мкм: 927 рах АР О-ТІ В, а му 8,2О ве в АРОмі1я, а МКМ: БТІ - я АВС, А мк: 12 г Фо АВС», ми Ми т 125 «В Е 25 от в бів й В ; Й МЕ я я а ранків нин в "ни ли че Ес іш А ш ТЕ че ше ш й й е 5 в. | . їж шо 8 ! 9 54 - 109 кове 162 Як 107 за ои 1 18! не Канп. спелеки 6 (мМ Кон, спелека: б (зак ріг. 1

А. зак Бентрель їз еерехнніем носі: пе зе рі, ЗО, нереально, ДЗ ХЕ дез; ве мае Сука б, З мг, перерадьно сі х 2 щу: пев 20905 че. ЄСпиктика в, То міки ай хі дек ААРОН Бас (ха ве У те сСподека б. ЗИ мкг (да х лі лазур и ооо, АРЕНАІВ, ЗО мі кк іі х В де вех ї - ТВО Ї І УНІ ш і Ей хе р й ко чо. Аа м Рай Ко, їх Св вою й ком ей о іо й шт ик Ши нн и НН 1 й 15 72 Дні вбробки

Н. зо «аа Квт реаль із сережензнацоем-носвм: ве З ае АрРС-іК, КВ мгікг, пероральннау 434 х 1 дозі жен - «ее Сінкіука б, ЗО мок нерерштьне, ці х Я лозу ла в : й троожега К ко Й ; й я я Снвлука б. ЕХ мок ЯЯ КО зо я ААРОН, Бо мкг р х ЗІ дон пе ж с Єполика б, ЗО мелксій х Зі дере АРС-ТЕЖ, ЗО мні е ДЛ х ВІ дез; пев хз 4 Бо - У , о ки: -Е ффнааіВК: з ше п а па сен. г й й оо Ка ей 7 ГІ 15 -е Дні обробки

Фіг. 2

А. --- Контрель із середовніцем-носієм; пе а Спелука б, 35 мг/кг, перерально, 44 х 31 доп наве Сполука 6, 100 мкг, перорально де 1 дове - АБО, БО мік ННІ, НИ мок (ЯТЬ перорально а х В зо аех о АВС, ЩО мл (Ф1-44), НІ мг/кт (ПЕНЯ х І до сполука Б, з мекв х дно З500 ен АРС-Т15, 0 мейеє (41-44, 00 мкг (аа х ТЕ до в сполука 6, - 160 жилка сах Я пор век ' ! я 3000 : ЕФ з500- у, я лом, -Е 2000 г. ШЕ Кох ш щ 15005 Пл т ж я ї 1009; ший - ран ; й | КЕ кни е і: з оетяй в і но обдниит | г. 04- пня ї вен 8 15 Дні обробку

Фіг. З

Б. не Коптрозь їй сережнвніем-вик ім цех жо КВОодука б а мила, перорально іх Б лю ве нн полка б НН ек пероратьно чех 1 ле; ев -- АРО-Т15, БО знукк І, НЕК аа ТЕ перорально, дах Я дво ве пло АРСТ18, 50 мглкг 41-44). 100 мкг (Да) сполука 6,95 мг/кг (дл х пек Ж на АРОТІХ, 50 сл І-І, 160 хаки (НБЯ Ьь сполука бу Ю наук є як Млин х зд Ї - Но сю : З 005 с Й З ії Ше: ванн! - ша. : в Е Во я Ж а принтері рення 8 45 Ані обробки

Фіг. З іпродовження!