CN101918420A - 癌症治疗方法 - Google Patents

癌症治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101918420A
CN101918420A CN2008801239807A CN200880123980A CN101918420A CN 101918420 A CN101918420 A CN 101918420A CN 2008801239807 A CN2008801239807 A CN 2008801239807A CN 200880123980 A CN200880123980 A CN 200880123980A CN 101918420 A CN101918420 A CN 101918420A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
hedgehog
chemotherapeutic
compound
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2008801239807A
Other languages
English (en)
Inventor
D·格雷泽尔
R·罗斯
J·麦克道盖尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Infinity Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Infinity Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40824720&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101918420(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US11/965,688 external-priority patent/US7812164B2/en
Application filed by Infinity Pharmaceuticals Inc filed Critical Infinity Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101918420A publication Critical patent/CN101918420A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及hedgehog抑制剂与化疗联合在治疗癌症及由此预防复发中的应用。

Description

癌症治疗方法
本申请要求2007年12月27日提出的美国申请号11/965688、2007年12月27日提出的美国临时申请号61/017160以及2008年12月1日提出的美国临时申请号61/118969的优先权，上述均整体引用纳入本发明。
背景
Hedgehog信号传导在发育的多个阶段，尤其是左右对称的形成中至关重要。Hedgehog信号传导丧失或降低导致多种发育缺陷和畸形，独眼就是其中最为严重的情形之一。
已证明许多癌症和增殖性病症均依赖于hedgehog途径。这些细胞的生长和存活可能受本文所述化合物处理的影响。近年来，有报道称散发性基底细胞癌(Xie等，(1998)Nature391：90-2)和中枢神经系统中的原发性神经外胚层瘤(Reifenberger等，(1998)Cancer Res58：1798-803)中有激活hedgehog途径的突变发生。许多种类型的癌症中也发现了hedgehog途径的失控激活，例如胃肠道癌症，包括胰腺癌、食道癌、胃癌(Berman等，(2003)Nature 425：846-51，Thayer等(2003)Nature 425：851-56)、肺癌(Watkins等，(2003)Nature422：313-317)、前列腺癌(Karhadkar等，(2004)Nature431：707-12；Sheng等，(2004)Molecular Cancer 3：29-42；Fan等，(2004)Endocrinology145：3961-70)、乳腺癌(Kubo等，(2004)Cancer Research64：6071-74；Lewis等，(2004)Journal of Mammary Gland Biology and  Neoplasia2：165-181)以及肝癌(Sicklick等，(2005)ASCO大会”(ASCO conference)，Mohini等，(2005)AACR大会(AACR conference))。
例如，已证明hedgehog途径的小分子抑制作用能够抑制基底细胞癌(Williams等，2003PNAS 100：4616-21)、髓母细胞瘤(Berman等，2002Science 297：1559-61)、胰腺癌(Berman等，2003Nature 425：846-51)、胃肠道癌症(Berman等，2003Nature 425：846-51，PCT申请公开WO05/013800)、食道癌(Berman等，2003Nature 425：846-51)、肺癌(Watkins等，2003Nature 422：313-7)以及前列腺癌(Karhadkar等，2004Nature431：707-12)的生长。
此外，已证明许多癌症类型中都存在hedgehog途径的失控激活，例如，乳腺癌(Kubo等，2004Cancer Research 64：6071-4)、肝细胞癌(Patil等，2005.第96届AACR年会，摘要#2942，Sicklick等，2005.ASCO年会，摘要#9610)、血液恶性肿瘤(Watkins和Matsui，未发表成果)、基底细胞癌(Bale和Yu，2001.Human Molec.Genet.10：757-762；Xie等，1998Nature391：90-92)、髓母细胞瘤(Pietsch等，1997.Cancer Res.57：2085-88)、前列腺癌(Karhadkar等，2003，Nature，431：846-851)和胃癌(Ma等，2005Carcinogenesis 5月19日，2005(电子出版))。
概述
本发明总体涉及通过向患者给予治疗有效量的hedgehog信号传导途径抑制剂(以下称作“hedgehog抑制剂”)来延长正在接受或已经接受癌症治疗(例如，利用化疗、放疗及/或外科手术进行治疗)的癌症患者无复发生存期的方法。在一些实施方式中，hedgehog抑制剂的给药与癌症治疗方法同时进行。在同时给药的情形中，hedgehog抑制剂给药可以在癌症治疗方法停止后继续进行。在其它实施方式中，hedgehog抑制剂在癌症治疗方法停止之后给药(即与癌症治疗方法没有重叠期)。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种通过在癌症治疗方法停止之后向患者给予治疗有效量的hedgehog抑制剂来延长先前已接受过癌症治疗(例如，利用化疗、放疗及/或外科手术进行治疗)的癌症患者无复发生存期的方法。
利用在此描述的方法进行治疗的癌症可以选自例如肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。对根据本发明的小细胞肺癌的治疗而言，化疗药可以选自依托泊苷、卡铂、顺铂、依立替康、托泊替康、吉西他滨、放疗及其组合。用于根据本发明的非小细胞肺癌的合适化疗药的示例包括长春瑞滨、顺铂、多西他赛、培美曲塞(pemetrexed)、依托泊苷、吉西他滨、卡铂、包括贝伐单抗、吉非替尼、埃罗替尼和西妥昔单抗在内的靶向治疗、放疗及其组合。对根据本发明的膀胱癌的治疗而言，合适的化疗药包括吉西他滨、顺铂、氨甲喋呤、长春碱、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、放疗及其组合。用于根据本发明的卵巢癌的合适化疗药的示例包括紫杉醇、多西他赛、卡铂、吉西他滨、阿霉素、托泊替康、顺铂、依立替康、诸如贝伐单抗的靶向治疗、放疗及其组合。对根据本发明所述的结肠癌的治疗而言，合适的化疗药的示例包括紫杉醇、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、奥沙利铂、卡培他滨、包括贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗在内的靶向治疗、放疗及其组合。
在另一个方面中，本发明涉及一种对正在接受其它癌症治疗的患者进行癌症治疗的方法，所述方法包括检测患者体内升高的hedgehog配体，以及向患者给予药物有效量的hedgehog拮抗剂。升高的hedgehog配体可以在血液、尿液、循环肿瘤细胞、肿瘤活检或骨髓活检中检测。升高的hedgehog配体还可以通过将针对hedgehog配体的标记形式的抗体进行全身给药然后通过成像而检测。检测升高的hedgehog配体的步骤可以包括以下步骤：在实施其它癌症治疗前对患者体内的hedgehog配体进行测定，再在实施其它癌症治疗后对患者体内的hedgehog配体进行测定，以及确定实施其它化疗之后的hedgehog配体数量是否大于实施其它化疗之前的hedgehog配体数量。所述其它癌症治疗可以是例如化疗或放疗。
在本发明的另一个方面中，本发明涉及一种通过鉴定一种或多种提升肿瘤中hedgehog配体表达的化疗药、以及给予药物有效量的所述一种或多种提升肿瘤中hedgehog配体表达的化疗药和药物有效量的hedgehog抑制剂对患者进行癌症治疗的方法。鉴定提升hedgehog配体表达的化疗药的步骤可以包括以下步骤：使肿瘤细胞在体外接触一种或多种化疗药，以及测定细胞中hedgehog配体。
Hedgehog抑制剂的一个例子是通式I代表的一种化合物：
Figure BPA00001178164000041
或其药学上可接受的盐。通式I化合物的药学上可接受的盐的一个例子是盐酸盐。
在一些实施方式中，hedgehog抑制剂以包含hedgehog抑制剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式进行给药。
在另一个实施方式中，本发明涉及一种通过向需要的患者给予治疗有效量的通式I的一种化合物或其药学上可接受的盐治疗胰腺癌的方法：
Figure BPA00001178164000042
。通式I化合物的治疗上可接受的盐的一个例子是盐酸盐。所述方法还可以包括将通式I化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种化疗药(例如，吉西他滨、顺铂、表阿霉素、5-氟尿嘧啶及其组合)联合给药。通式I化合物的给药可以在化疗治疗停止之后继续进行。通式I化合物可以以包含通式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式进行给药。
附图说明
图1显示经载体和化合物42处理的BxPC-3胰腺肿瘤异种移植物的肿瘤体积随时间的变化。
图2A显示经载体和化合物42处理的BxPC-3胰腺肿瘤异种移植物中的人Gli-1水平。
图2B显示经载体和化合物42处理的BxPC-3胰腺肿瘤异种移植物中的鼠Gli-1水平。
图3显示经载体、化合物42、吉西他滨、以及化合物42和吉西他滨联合处理的BxPC-3胰腺肿瘤异种移植物的肿瘤体积随时间的变化。
图4显示经载体、化合物42、吉西他滨、以及化合物42和吉西他滨联合处理的MiaPaCa胰腺肿瘤异种移植物的肿瘤体积随时间的变化。
图5显示经载体、化合物42、依托泊苷/卡铂、以及化合物42和依托泊苷/卡铂联合处理的LX22小细胞肺癌肿瘤异种移植物的肿瘤体积随时间的变化。
图6显示经载体、化合物42、依托泊苷/卡铂继以载体、以及依托泊苷/卡铂继以化合物42处理的LX22小细胞肺癌肿瘤异种移植物的肿瘤体积随时间的变化。
图7A显示经依托泊苷/卡铂继以载体或化合物42处理的LX22小细胞肺癌肿瘤异种移植物中的鼠Indian hedgehog水平。
图7B显示经依托泊苷/卡铂继以载体或化合物42处理的LX22小细胞肺癌肿瘤异种移植物中的人Indian hedgehog水平。
图8A显示经依托泊苷/卡铂继以载体或化合物42处理的LX22小细胞肺癌肿瘤异种移植物中的鼠Gli-1表达水平。
图8B显示经依托泊苷/卡铂继以载体或化合物42处理的LX22小细胞肺癌肿瘤异种移植物中的人Gli-1表达水平。
图9A显示经吉西他滨处理的UMUC-3膀胱癌肿瘤异种移植物中的鼠hedgehog配体表达水平与原初UMUC-3膀胱癌肿瘤异种移植物相比的变化。
图9B显示经吉西他滨处理的UMUC-3膀胱癌肿瘤异种移植物中的人hedgehog配体表达水平与原初UMUC-3膀胱癌肿瘤异种移植物相比的变化。
图10显示经阿霉素处理的UMUC-3膀胱癌肿瘤细胞中的人Sonic、Indian和Desert Hedgehog配体表达与原初UMUC-3膀胱癌肿瘤细胞相比的变化。
图11显示经卡铂或多西他赛处理的A2780卵巢癌肿瘤细胞中的人Sonic和Indian Hedgehog配体表达与原初A2780卵巢癌肿瘤细胞相比的变化。
图12显示经卡铂或多西他赛处理的IGROV-1卵巢癌肿瘤细胞中的人Sonic和Indian Hedgehog配体表达与原初IGROV-1卵巢癌肿瘤细胞相比的变化。
图13显示经卡铂或多西他赛处理的H82小细胞肺癌肿瘤细胞中的人Sonic和Indian Hedgehog配体表达与原初H82小细胞肺癌肿瘤细胞相比的变化。
图14显示低氧条件下的UMUC-3膀胱癌肿瘤细胞中的Sonic Hedgehog配体表达与常氧条件下的UMUC-3膀胱癌肿瘤细胞相比的变化。
详述
本发明涉及通过给予hedgehog抑制剂治疗多种癌症的方法。hedgehog抑制剂与另外的癌症治疗方法组合使用，例如一种或多种化疗药、放疗及/或外科手术。所述癌症治疗方法和hedgehog抑制剂可以同时使用、序贯使用、或同时使用之后继以hedgehog抑制剂单一治疗的组合。
在一个方面中，本发明涉及一种通过向患者给予第一治疗剂和第二治疗剂治疗癌症的方法，其中第二治疗剂是hedgehog抑制剂。这两种治疗剂可以同时给药(即基本同时或在同一次治疗中给药)或序贯给药(即一种紧接着另一种之后给药，或两种治疗剂的给药之间存在间隔)。在一些实施方式中，hedgehog抑制剂以序贯方式给药(即在第一治疗剂之后给药)。第一治疗剂可以是一种化疗剂或多种序贯或组合给药的化疗剂。可以治疗的病症的示例包括肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML)。
在另一个方面中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，包括以下步骤：向患者给予第一治疗剂，然后与第二治疗剂组合给予第一治疗剂，其中第二治疗剂是一种hedgehog抑制剂。可以治疗的病症的示例包括肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、AML和CML。
在另一个方面中，本发明涉及一种通过向患者给予第一治疗剂和第二治疗剂治疗由hedgehog途径介导的病症的方法，其中第二治疗剂是一种hedgehog抑制剂。这两种治疗剂可以同时给药(即基本同时或在同一次治疗中给药)或序贯给药(即一种紧接着另一种之后给药，或两种治疗剂的给药之间存在间隔)。在一些实施方式中，hedgehog抑制剂以序贯方式给药(即在第一治疗剂之后给药)。第一治疗剂可以是一种化疗剂。可以治疗的病症的示例包括肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、AML和CML。
在另一个方面中，本发明涉及一种治疗由hedgehog途径介导的病症的方法，包括以下步骤：向患者给予第一治疗剂，然后与第二治疗剂组合给予第一治疗剂，其中第二治疗剂是一种hedgehog抑制剂。可以治疗的病症的示例包括肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、AML和CML。
本发明还涉及通过向患者给予治疗有效量的hedgehog抑制剂来延长正在接受或已经接受癌症治疗(例如，利用化疗(包括小分子和生物治疗药物，例如抗体)、放疗、外科手术、RNAi治疗及/或反义治疗进行治疗)的癌症患者无复发生存期的方法。如本领域技术人员所理解的那样，“无复发生存期”是指癌症治疗中一个特定点之后的时间长度，期间没有出现临床定义的癌症复发。在一些实施方式中，hedgehog抑制剂与癌症治疗方法同时施用。在同时施用的情形中，hedgehog抑制剂的给药可以在该癌症治疗方法停止之后继续进行。在其它实施方式中，hedgehog抑制剂则在该癌症治疗方法停止之后施用(即与癌症治疗方法没有重叠期)。Hedgehog抑制剂可以在该癌症治疗方法停止之后立即施用，或在该癌症治疗方法结束与施用hedgehog抑制剂之间间隔一段时间(例如，可以间隔达约一天、一周、一个月、六个月或一年)。用Hedgehog抑制剂的治疗时间可以持续与无复发生存状态得以保持的时间一样长(例如，长达约一天、一周、一个月、六个月、一年、两年、四年、五年或更长)。
在一个方面中，本发明涉及一种在癌症治疗方法停止之后通过向患者给予治疗有效量的hedgehog抑制剂来延长先前已接受过癌症治疗(例如，利用化疗(包括小分子和生物治疗药物，例如抗体)、放疗、外科手术、RNAi治疗及/或反义治疗进行治疗)的癌症患者无复发生存期的方法。Hedgehog抑制剂可以在该癌症治疗方法停止之后立即施用，或在该癌症治疗方法结束与施用hedgehog抑制剂之间间隔一段时间(例如，长达约一天、一周、一个月、六个月或一年)。
根据本发明可以与hedgehog抑制剂组合的癌症治疗方法包括外科手术治疗、放疗、生物治疗药物(例如，干扰素、细胞因子——例如干扰素α、干扰素γ和肿瘤坏死因子——造血生长因子、单克隆血清疗法、疫苗和免疫激活剂)、抗体(例如，阿瓦斯丁、爱必妥、美罗华和百克沙)、内分泌治疗(包括肽激素、糖皮质激素、雌激素、雄激素和芳香酶抑制剂)、抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林)、抗雄激素(例如，氟他胺和比卡鲁胺)、基因治疗、骨髓移植、光动力治疗(例如，维替泊芬(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基竹红菌甲素A(2BA-2-DMHA))以及化疗。
化疗药的示例包括吉西他滨、氨甲喋呤、泰素、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、氮烯唑胺、丙卡巴肼、依托泊苷、强的松龙、地塞米松、阿糖胞苷、喜树碱、博来霉素、阿霉素、伊达比星、柔红霉素、更生霉素、光神霉素、米托蒽醌、天冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨。另外的试剂包括氮芥(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥和美法仓)、亚硝基脲(例如，亚硝脲氮芥(BCNU)和环己亚硝脲(CCNU))、烷基磺酸盐(例如，白消安和苏消安)、三氮烯(例如，氮烯唑胺和替莫唑胺)、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂和奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱和长春瑞滨)、紫杉烷(例如，紫杉醇和多西紫杉醇)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、9-氨基喜树碱、开普拓依立替康、克立那托、丝裂霉素C)、抗代谢剂、DHFR抑制剂(例如，氨甲喋呤和三甲曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸、噻唑呋林、病毒唑和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟基脲和去铁敏)、尿嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞和卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如，EB 1089、CB 1093和KH 1060)、异戊二烯化抑制剂(例如洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基-吡啶离子)、细胞周期抑制剂(例如十字孢碱)、放线菌素(例如，放线菌素D和更生霉素)、博来霉素(例如，博来霉素A2、博来霉素B2和培洛霉素)、蒽环类药物(例如，柔红霉素、阿霉素(亚德里亚霉素)、伊达比星、表阿霉素、吡柔比星、佐柔比星和米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如维拉帕米)、Ca2+ATP酶抑制剂(例如毒胡萝卜素)、伊马替尼、镇静剂、来那度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，埃罗替尼、吉非替尼、索拉非尼和舒尼替尼)以及诸如硼替佐米的蛋白酶体抑制剂。
可以使用此处公开的方法进行治疗的增殖异常和癌症包括，例如，肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、其它肺系癌症、髓母细胞瘤及其它脑部癌症、胰腺癌、基底细胞癌、乳腺癌、前列腺癌及其它生殖泌尿系统癌症、胃肠道间质瘤(GIST)及其它胃肠道癌症、结肠癌、结直肠癌、卵巢癌、造血系统癌症(包括多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和骨髓增生异常综合征)、真性红细胞增多症、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、诸如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤的软组织肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑素瘤及其它皮肤癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、肾母细胞瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、膀胱癌及其它生殖泌尿系统癌症、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、头颈癌、小细胞癌、特发性血小板增多症、特发性骨髓外化生、嗜酸细胞增多综合征、系统性肥大细胞增多症、家族性嗜伊红细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞白血病、甲状腺癌、神经内分泌癌症及类癌瘤。
本发明所述的某些方法在治疗对现有化疗反应良好但具有高复发率的癌症方面尤其有效。在这些情形中，使用hedgehog抑制剂的治疗可以延长患者的无复发生存时间或提高其无复发生存几率。这些癌症的例子包括肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)及慢性髓细胞性白血病(CML)。
本发明还包括使用一种化疗剂和一种hedgehog抑制剂制备一种或多种用于延长癌症患者无复发生存期的方法的药物。本发明还涉及hedgehog抑制剂在制备用于延长先前已接受过化疗的癌症患者无复发生存期的方法的药物中的应用。本发明还包括hedgehog抑制剂在制备用于治疗胰腺癌患者的方法的药物中的应用。
已发现多种类型的肿瘤在化疗后(见本文的实施例11和12)以及在对诸如低氧(见实施例12)等其它应力作出反应时表现出Hh配体上调。发生上调的Hh配体类型(即Sonic、Indian及/或Desert)和上调的程度随肿瘤类型和化疗剂而变化。不希望束缚于任何理论，这些结果表明应力(包括化疗)在肿瘤细胞中诱导产生hedgehog配体，作为一种保护性或生存机制。这些结果进一步表明，肿瘤衍生的Hh配体在化疗后发生上调会使存活的细胞群对肿瘤复发至关重要的Hh途径有依赖性，从而使其可以对Hh途径的抑制作用产生易感性。
所以，本发明的一个方面是一种通过确定是否有一种或多种hedgehog配体的表达在化疗期间或之后升高，然后施用hedgehog抑制剂治疗癌症的方法。配体表达可以通过检测外周血和/或尿液(例如，通过ELISA测定或放射免疫测定法)、循环肿瘤细胞(例如，通过荧光激活细胞分选术(FACS)、免疫组化检测或反转录多聚酶链式反应(RT-PCR)检测)或肿瘤或骨髓活检(例如，通过免疫组化检测、RT-PCR检测或原位杂交)中可溶形式的配体来进行测定。特定患者肿瘤中hedgehog配体的检测也可以在体内进行，将针对hedgehog配体的标记形式的抗体进行全身用药然后通过成像而检测，与检测前列腺癌患者PSMA的方法相类似(Bander，NH Nat Clin Pract Urol 2006；3：216-225)。患者的表达水平可以在至少两个时间点上进行测定，以确定配体诱导的发生。例如，hedgehog配体表达可以在化疗前和化疗后、在化疗前和在化疗进行期间的一个或多个时间点、或在化疗进行期间的两个或多个不同的时间点进行测定。如果发现hedgehog配体发生上调，就可以施用hedgehog抑制剂。所以，对患者体内的hedgehog配体诱导进行测定可以确定是否让该患者联合其它化疗或在其它化疗后接受hedgehog途径抑制剂的治疗。
本发明的另一个方面涉及一种通过鉴定一种或多种提升hedgehog配体在癌症肿瘤中的表达的化疗方法、以及使用所述一种或多种提升hedgehog配体表达的化疗药和hedgehog抑制剂对患者进行癌症治疗的方法。为了确定何种化疗药提升hedgehog表达，可以在治疗进行之前从患者体内取出肿瘤细胞，使其在半体内条件下接触一组化疗药，通过检测来测定hedgehog配体表达的变化(参见例如Am.J.Obstet.Gynecol.Nov.2003，189(5)：1301-7；J.Neurooncol.，Feb.2004，66(3)：365-75)。然后向患者施用引起一种或多种hedgehog配体增多的化疗药。引起一种或多种hedgehog配体增多的化疗药可以单独施用，或与引起或不引起一种或多种hedgehog配体增多的一种或多种不同的化疗药组合施用。所述hedgehog抑制剂和化疗药可以同时施用(即基本同时或在同一次治疗中施用)或序贯施用(即一种紧接着另一种之后施用，或二者的施用之间存在间隔)。使用hedgehog抑制剂的治疗可以在使用化疗药的治疗停止之后继续进行。所以，对化疗药的选择是建立在其上调hedgehog配体表达的能力上的(这进而使得肿瘤对hedgehog途径有依赖性)，使得肿瘤对使用hedgehog抑制剂的治疗产生易感性。
合适的hedgehog抑制剂包括例如在美国专利US7230004、美国专利申请公开US2008/0293754、美国专利申请公开US2008/0287420和美国专利申请公开US2008/0293755中披露并描述的hedgehog抑制剂，其内容均整体引用结合于此。其它合适的hedgehog抑制剂的例子包括在美国专利申请公开US2002/0006931、US 2007/0021493和US 2007/0060546，以及国际申请公开WO 2001/19800、WO 2001/26644、WO 2001/27135、WO 2001/49279、WO2001/74344、WO 2003/011219、WO 2003/088970、WO 2004/020599、WO2005/013800、WO 2005/033288、WO 2005/032343、WO 2005/042700、WO2006/028958、WO 2006/050351、WO 2006/078283、WO 2007/054623、WO2007/059157、WO 2007/120827、WO 2007/131201、WO 2008/070357、WO2008/110611、WO 2008/112913和WO 2008/131354中描述的hedgehog抑制剂。
例如，所述hedgehog抑制剂可以是具有下列结构的一种化合物：
Figure BPA00001178164000121
或其药学可接受的盐；其中
R1是H、烷基、-OR、氨基、亚磺酰氨基、磺酰氨基、-OC(O)R5、-N(R5)C(O)R5或糖；
R2是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈或杂环烷基；
或R1和R2一起形成＝O、＝S、＝N(OR)、＝N(R)、＝N(NR2)或＝C(R)2；
R3是H、烷基、烯基或炔基；
R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-OR、-C(O)R5、-CO2R5、-SO2R5、-C(O)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(O)]qR5、-[(W)-C(O)]qR5、-[(W)-C(O)O]qR5、-[(W)-OC(O)]qR5、-[(W)-SO2]qR5、-[(W)-N(R5)SO2]qR5、-[(W)-C(O)N(R5)]qR5、-[(W)-O]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR3 +X-或-[(W)-S]qR5；
每个W每次出现均独立地代表一个双自由基；
每个q每次出现均独立地表示1、2、3、4、5或6；
X-是卤素；
每个R5每次出现均独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R)2]p-R6；
或任何两个出现在同一个取代基上的R5可以一起形成一个包含0-3个选自N、O、S和P的杂原子的4-8元可任选地取代的环；
p是0-6；
每个R6均独立地代表羟基、-N(R)COR、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2(R)、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)(R)、-SO2N(R)(R)、-N(R)(R)、-COOR、-C(O)N(OH)(R)、-OS(O)2OR、-S(O)2OR、-OP(O)(OR)(OR)、-NP(O)(OR)(OR)或-P(O)(OR)(OR)；
条件是如果R2、R3是H，R4是羟基，则R1不能是羟基；
条件是如果R2、R3和R4是H，则R1不能是羟基；以及
条件是如果R2、R3和R4是H，则R1不能是糖。
化合物的例子包括：
Figure BPA00001178164000131
Figure BPA00001178164000141
及其药学上可接受的盐。
适合本发明所述方法的hedgehog抑制剂的一个例子是通式I的化合物：
Figure BPA00001178164000161
或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的一个例子是通式I化合物的盐酸盐。
可用于在本发明的hedgehog抑制剂可以包含碱性官能团，比如氨基或烷氨基，从而可以与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这方面是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在给药载体或剂型制备过程中原位制备，或单独以合适的有机或无机酸对游离碱形式的化合物进行处理，再将所形成的盐在随后的纯化过程中分离出来。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基磺酸盐以及类似盐(见例如，Berge等(1977)“Pharmaceutical Salts”，J. Pharm.Sci.66：1-19)。
本发明所述的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或诸如与无毒有机或无机酸的四价铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸以及类似酸的无机酸的盐；以及由诸如醋酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、软脂酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-邻乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、草酸、异苏氨酸以及类似酸制备得到的盐。
在其它的情况中，本发明的化合物可以包含一个或多个酸性馆、官能团，从而可以与药学上可接受的碱合成药学上可接受的盐。这些情形中的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在给药载体或剂量形式制备过程中原位制备，或通过单独以诸如氢氧化物、药学上可接受的金属阳离子的碳酸盐或碳酸氢盐的合适的碱、氨水或药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺对游离酸形式的该化合物进行处理制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐以及类似物。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪以及类似有机胺(见例如，Berge等，同上)。
为了实践本发明所述的方法，hedgehog抑制剂和/或化疗剂可以以包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂配制在一起的治疗有效量的一种或多种hedgehog抑制剂和/或一种或多种化疗剂的药学上可接受的组合物形式给药。在一些情形中，hedgehog抑制剂和化疗剂通过单独的药物组合物进行给药，可以(例如，由于具有不同的物理和/或化学特性)通过不同的途径进行给药(例如，一个治疗剂口服，而另一个静脉给药)。在其它情形中，hedgehog抑制剂和化疗剂可以分别给药，但是给药途径相同(例如，均口服或均静脉给药)。在另外一些其它情况中，hedgehog抑制剂和化疗剂可以通过同一个药物组合物给药。
药物组合物可以以特殊方式制备成以固体或液体形式给药，包括为适应下列方式的剂型：口服，例如，灌服药(水性或非水性的溶液或悬浮液)、片剂(例如，以口腔、舌下和全身吸收为目标)、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、施用于舌头的糊状剂；非消化道给药，例如，以无菌溶液、悬浮液或缓释制剂的形式，例如，进行皮下、肌肉、静脉或硬膜外注射；局部应用，例如，以乳膏、软膏或控释贴剂或喷剂的形式用于皮肤；阴道内或直肠内给药，例如，以阴道栓、乳膏或泡沫试剂的形式给药；舌下、眼睛、经皮、肺部或鼻腔给药。
用于药物组合物的合适的水性及非水性运载体的例子包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇以及类似醇)及其合适的混合物、诸如橄榄油的植物油以及诸如油酸乙酯的可注射有机酯。适当的流动性可以通过诸如使用诸如卵磷脂的包衣材料、在分散液的情况下保持所需颗粒大小以及使用表面活性剂的方法来保持。
这些组合物还可以包含佐剂，比如，防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和/或抗氧化剂。可以加入多种抗菌剂和抗真菌剂来确保防止本发明化合物上的微生物活动，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸以及类似试剂。也可能希望在组合物中加入等渗剂，比如，糖类、氯化钠等。此外，可以通过加入诸如单硬脂酸铝和明胶等延迟吸收的试剂获得对可注射药物形式延长吸收的效果。
制备这些制剂或组合物的方法包括将hedgehog抑制剂和/或化疗剂与载体、可任选地与一种或多种辅助成分结合在一起的步骤。一般来说，制剂是通过将本发明化合物与液态运载体、或细粉碎的固态运载体或这两种运载体均匀紧密地结合在一起，再在必要时使产品成形而制得。
本发明的hedgehog抑制剂和化疗剂可以以本身或以包含与药学上可接受的运载体结合在一起的例如约0.1-99％、约10-50％、约10-40％、约10-30％、约10-20％或约10-15％活性成分的药物组合物的形式给药。本发明药物组合物中活性成分可以具有不同的实际剂量水平，从而在不对患者产生毒性的条件下获得可以有效产生针对特定患者的预期治疗反应的活性成分量、组成和给药模式。
选定的剂量水平取决于各种因素，包括例如，所用特定化合物的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物排泄或代谢的速率、吸收的速率和程度、治疗的持续时间、与所用特定化合物联合使用的其它药物、化合物及/或材料、接受治疗患者的年龄、性别、体重、病症、总体健康状况、之前的病史以及医学领域熟知的类似因素。
一般来说，hedgehog抑制剂和/或化疗剂合适的日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。这样的有效剂量一般取决于前述因素。一般来说，当用于产生所指示的效果时，本发明化合物用于患者的口服、静脉和皮下给药的剂量在约0.0001mg-约100mg/天、约0.001mg-约100mg/天、约0.01mg-约100mg/天、约0.1mg-约100mg/天、约0.0001mg-约500mg/天、约0.001mg-约500mg/天、约0.01mg-约500mg/天或约0.1mg-约500mg/天的范围内。
接受治疗的对象是任何有治疗需要的动物，包括灵长类动物——特别是人、马、牛、猪、羊、家禽、狗、猫、小鼠和大鼠。
所述化合物可以每天一次、每隔一天一次、一周三次、一周两次、每周一次、两周一次进行给药。剂量安排计划中可以包括“药物假期”，即药物可以持续两周给药然后停止一周、持续三周再停止一周或持续四周再停止一周等，或一直持续给药，不安排药物假期。化合物可以通过口服、静脉、腹腔、局部、经皮、肌肉、皮下、鼻内、舌下或任何其它的途径给药。
由于hedgehog抑制剂与其它治疗方法(例如，另外的化疗、放疗或外科手术)联合使用，每种试剂或治疗方法的剂量可以低于单一药剂治疗的相应剂量。单一试剂治疗的剂量可以在例如每千克体重每天约0.0001-约200mg、约0.001-约100mg、约0.01-约100mg、约0.1-约100mg、约1-约50mg的范围内。给药模式和正确剂量的确定为临床医生所熟知。
即已对本发明进行了总体描述，则参考下列实施例会更容易理解，包括这些实施例的目的仅仅是对本发明的某些方面和实施方式进行说明，并非用来限制本发明。
实施例1：Hedgehog涂径的活件
Hedgehog途径特异性癌症细胞杀伤效果可以通过下列试验来确定。C3H10T1/2细胞在与sonic hedgehog肽(Shh-N)接触后会分化为成骨细胞。在进行分化时，这些成骨细胞会产生高水平的碱性磷酸酶(AP)，可以通过酶法进行测定(Nakamura等，1997BBRC 237：465)。因此，可通过AP产量的降低鉴定阻断C3H10T1/2分化成成骨细胞(Shh依赖事件)的化合物(van der Horst等，2003Bone 33：899)。试验的细节描述于下文。
细胞培养
在37℃，5％CO2的空气气氛下，在补加了10％热灭活FBS(海克隆公司(Hyclone))、50单位/毫升青霉素和50μ/ml链霉素(吉布科/英杰公司(Gibco/Invitrogen))的基本MEM培养基(吉布科/英杰公司)中培养小鼠胚胎中胚层成纤维细胞C3H10T1/2(获自ATCC)。。
碱性磷酸酶检测
将C3H10T1/2细胞以8×103个细胞/孔的密度置于96孔板中。使细胞生长至铺满(72小时)。经sonic hedgehog(250ng/ml)及/或化合物处理后，用110μL裂解缓冲液(50mM Tris pH 7.4，0.1％TritonX100)裂解细胞，对微孔板进行声处理，通过0.2μm PVDF板(Corning)离心裂解产物。取40μL的裂解产物在包含1mg/ml对硝基磷酸苯酯的碱性缓冲溶液(西格玛公司)中进行AP活性的测定。在37℃下孵育30分钟后，利用英飞信Envision读板器在405nm读取各板的读数。利用皮尔斯公司(Pierce)的BCA蛋白测定试剂盒根据制造商的使用说明对总蛋白进行定量分析。用总蛋白量对AP活性进行归一化处理。通过上述试验，证明化合物42是hedgehog途径的一种拮抗剂，其IC50值低于20nM。
Figure BPA00001178164000201
化合物42
实施例2：胰腺癌单一治疗模型
在人胰腺模型中对化合物42的活性进行了测试。将BxPC-3细胞皮下移植入小鼠右腿侧面。在肿瘤移植后第42天，将小鼠随机分为两组，分别接受载体(30％HPBCD)或化合物42处理。化合物42的剂量为40mg/kg/天。在接受25次日剂量后，与经载体处理的对照相比，从统计学角度看，化合物42将肿瘤体积生长降低了40％(p＝0.0309)(见图1)。
在研究的末期，在最后一次剂量实施4小时后收集肿瘤，通过q-RT-PCR分析hedgehog途径基因来对中靶反应作出评价。如图2A所示，人Gli-1在载体处理和化合物42处理的组中均未受到调节。但是与载体处理组相比，小鼠Gli-1的mRNA水平在化合物42处理组中受到了显著下调(见图2B)。
实施例3：胰腺癌同时联合治疗模型
同时联合使用化疗药物吉西他滨与化合物42处理带有BxPC-3胰腺癌异种移植物的动物。吉西他滨以100mg/kg的剂量每周两次通过腹腔注射给药，化合物42以40mg/kg的剂量每天一次通过口服管饲给药。如图3所示，在这些条件下，肿瘤对吉西他滨单独给药表现出33％的反应率，对化合物42单独给药表现出55％的反应率，对化合物42和吉西他滨联合给药表现出67％的反应率。
在另一个模型中，同时联合使用化疗药物吉西他滨与化合物42处理带有MiaPaCa胰腺癌异种移植物的动物。吉西他滨以100mg/kg的剂量每周一次通过腹腔注射给药，化合物42以40mg/kg的剂量每天一次通过口服管饲给药。如图4所示，在这些条件下，肿瘤对吉西他滨单独给药表现出52％的反应率，对化合物42单独给药表现出50％的反应率，对化合物42和吉西他滨联合给药表现出70％的反应率。
实施例4：肺癌同时联合治疗模型
为了测试人小细胞肺癌肿瘤模型中化合物42的活性，将LX22细胞皮下移植入雄性Ncr裸鼠右腿侧面。LX22是来自首次接受化疗的患者的SCLC初级异种移植物模型，通过小鼠传代得到保持。该肿瘤对依托泊苷/卡铂化疗的反应方式与临床情况十分相似。LX22在化疗期间会发生退化，经历一段时间的缓和期，然后又开始复发。
同时联合使用化疗药物依托泊苷和卡铂与化合物42处理带有LX22小细胞肺癌异种移植物的动物。在这个实验中，依托泊苷以12mg/kg的剂量连续三天通过静脉途径给药，然后在初始剂量实施两周后再进行单独给药。卡铂以60mg/kg的剂量每周一次通过静脉注射给药三周。化合物42以40mg/kg的剂量每天一次通过口服管饲给药，其给药可以与依托泊苷/卡铂同时进行，或紧接着依托泊苷/卡铂治疗进行。如图5所示，在这些条件下，与单独接受依托泊苷/卡铂治疗的动物相比，肿瘤对所有治疗表现出40％的总体反应率。
实施例5：抗化疗复发模型
在LX22模型中，对化合物42的单个试剂活性和其调节抗化疗复发的能力进行了测试。在肿瘤移植后第32天，将小鼠随机分为三个剂量组，分别接受载体(30％HPBCD)、化合物42或依托泊苷和卡铂(E/P)的联合化疗处理。化合物42以40mg/kg/天的剂量给药，依托泊苷以12mg/kg的剂量在肿瘤移植后第34、35、36和48天通过静脉注射给药，卡铂以60mg/kg的剂量在肿瘤移植后第34、41和48天通过静脉注射给药。连续实施16次剂量后，没有在化合物42处理组和载体处理组之间发现可测的差异(见图6)。在第50天，E/P处理小鼠进一步随机接受了载体(30％HPBCD)或化合物42的后续处理。化合物42以40mg/kg/天的剂量给药。如图6所示，连续实施35次化合物42剂量后，与载体处理组相比，化合物42处理组表现出显著的肿瘤复发延迟(82％)(p＝0.0101)。
实施例6：结肠癌联合治疗模型
联合使用化疗药物5-氟尿嘧啶与化合物42处理带有Colo205结肠癌异种移植物的动物。5-氟尿嘧啶以50mg/kg或100mg/kg的剂量每周一次通过腹腔注射给药两周。化合物42以40mg/kg的剂量每天一次通过口服管饲给药21天。在这些条件下，肿瘤对5-氟尿嘧啶单独给药或与化合物42的联合给药表现出68％的反应率。
实施例7：结肠癌抗化疗复发模型
将SW620结肠癌细胞移植入动物体内。对带有肿瘤的动物使用紫杉醇，持续一段时间，使其肿瘤对化疗治疗发生反应。这些动物被随机分为两组，一组接受载体处理，一组接受化合物42处理。肿瘤对不同治疗方法的反应以此处所讨论的方式确定。
或者，将Colo205结肠癌细胞移植入实验动物体内。对带有肿瘤的动物使用5-氟尿嘧啶，持续一段时间，使其肿瘤对化疗治疗发生反应。然后这些动物被随机分为两组，一组接受载体处理，一组接受化合物42处理。肿瘤对不同治疗方法的反应以此处所讨论的方式确定。
实施例8：卵巢癌模型
使用日剂量为40mg/kg的化合物42对带有IGROV-1卵巢癌异种移植物的小鼠进行连续21天的处理。没有在该特定卵巢癌细胞异种移植物中观察到该剂量对肿瘤生长产生的实质性效果。在进一步的研究中，连续使用5次日剂量为15mg/kg的紫杉醇处理带有IGROV-1卵巢癌异种移植物的小鼠，然后再使用40mg/kg的化合物42对其进行连续21天的处理。仍然没有在该特定卵巢癌细胞异种移植物中观察到这些剂量对肿瘤生长产生的实质性效果。
为确定是否有其它类型的卵巢癌细胞对化合物42处理作出了反应，将SKOV-3、OVCAR-4或OVCAR-5卵巢癌细胞移植入实验动物体内。为确定单一治疗和同时联合治疗的效果，对带有肿瘤的动物单独使用紫杉醇或卡铂、单独使用化合物42、或联合使用化合物42和紫杉醇或卡铂。为确定序贯联合治疗的效果，对带有肿瘤的动物使用紫杉醇或卡铂，持续一段时间，使其肿瘤对化疗治疗发生反应。然后这些动物被随机分为两组，一组接受载体处理，一组接受化合物42处理。肿瘤对不同治疗方法的反应以此处所讨论的方式确定。
实施例9：膀胱癌模型
为确定单一治疗和同时联合治疗的效果，将UMUC-3膀胱癌细胞移植入动物体内。然后对带有肿瘤的动物单独使用吉西他滨/顺铂、单独使用化合物42、或联合使用这三种试剂。肿瘤对不同治疗方法的反应以此处所讨论的方式确定。
为确定序贯联合治疗的效果，将UMUC-3膀胱癌细胞移植入动物体内，然后对带有肿瘤的动物联合使用吉西他滨和顺铂，持续一段时间，使其肿瘤对化疗治疗发生反应。然后这些动物被随机分为两组，一组接受载体处理，一组接受化合物42处理。肿瘤对不同治疗方法的反应以此处所讨论的方式确定。
或者，将SW780膀胱癌细胞移植入实验动物体内。为确定单一治疗和同时联合治疗的效果，对带有肿瘤的动物单独使用吉西他滨/顺铂、单独使用化合物42、或联合使用这三种试剂。为确定序贯联合治疗的效果，对带有肿瘤的动物联合使用吉西他滨和顺铂，持续一段时间，使其肿瘤对化疗治疗发生反应。然后这些动物被随机分为两组，一组接受载体处理，一组接受化合物42处理。肿瘤对不同治疗方法的反应以此处所讨论的方式确定。
实施例10：非小细胞癌模型
为确定单一治疗和同时联合治疗的效果，将NCI-H1650非小细胞肺癌细胞移植入动物体内。然后对带有肿瘤的动物单独使用吉非替尼、单独使用化合物42、或联合使用这两种试剂。肿瘤对不同治疗方法的反应以此处所讨论的方式确定。
为确定序贯联合治疗的效果，将NCI-H1650非小细胞肺癌细胞移植入动物体内，然后对带有肿瘤的动物联合使用吉非替尼，持续一段时间，使其肿瘤对化疗治疗发生反应。然后这些动物被随机分为两组，一组接受载体处理，一组接受化合物42处理。肿瘤对不同治疗方法的反应以此处所讨论的方式确定。
实施例11：Hedgehog配体诱导研究
设计LX22模型的后续研究以审查经依托泊苷和卡铂(E/P)处理后化合物42对Hh途径的调节作用。如之前的实施例4所述，使用依托泊苷和卡铂处理带有LX22小细胞肺癌异种移植物的动物。在每个收集的时间点前24小时进行化合物42的单剂量(40mg/kg)给药。在进行化疗治疗前从五个动物体收集原初肿瘤作为基线水平。在第1、4、7和10天收集四个动物体的肿瘤，并在第14天收集三个动物体的肿瘤。对收集的样本进行q-RT-PCR分析和组织学/免疫组化评价。提取RNA，首先将其转换为cDNA，再利用一步主混合物法(在7900上使用FAST法)完成q-RT-PCR分析。
该项研究的结果表明，如RT-PCR和免疫组化法所测定的那样(见图7A和7B)，人肿瘤细胞和周围小鼠基质细胞中的Hh配体，更具体地说是Indian Hh(IHH)，在化疗后发生了上调。此外，衍生自基质的小鼠Gli-1和衍生自肿瘤的人Gli-1受到诱导，对来自肿瘤的配体作出应答反应。与原初肿瘤的表达水平相比，小鼠Gli-1表达的升高状态在E/P处理停止后维持了至少14天，并受到化合物42给药的抑制作用(见图8A)，而人Gli-1的表达则不受化合物42给药的影响(见图8B)。由于不希望束缚于任何理论，认为来自肿瘤的Hh配体在化疗后发生上调可以使得存活的细胞群依赖于对肿瘤复发至关重要的Hh途径。这些发现与观察到的发生在肿瘤和周围基质细胞之间的旁分泌交联对话相一致，之前已表明其对Hh信号具有重要作用(Yauch等，2008，Nature 455：406-410)。
实施例12：Hedgehog配体诱导研究
对Hh配体的化疗后诱导作用在其它癌症肿瘤模型中也进行了研究。在体内条件下，使用100mg/kg的吉西他滨对带有UMUC-3膀胱癌异种移植物的小鼠进行每周一次持续四周的处理。肿瘤表现出IHH表达升高，与在LX22模型中在实施最后剂量的给药后24小时观察到的情况相似(见图9A和9B)。体外研究表明，在经阿霉素或吉西他滨处理12-24小时的UMUC-3细胞中，所有三种Hh配体(Sonic、Indian和Desert)均发生了上调(见图10中的阿霉素数据)。另外的体外研究表明，IHH的表达在经卡铂处理的A2780卵巢癌细胞中升高，而Sonic Hh(SHH)的表达则没有受到影响(见图11)，且IHH和SHH的表达在经多西紫杉醇处理的IGROV-1细胞中升高，其中SHH上调到一个更高的水平(见图12)。进一步的体外研究表明，在小细胞肺癌H82细胞中，多西紫杉醇对SHH具有上调作用，卡铂则对其没有上调作用，而二者对IHH均没有上调作用(见图13)。
为确定除化疗方法外细胞应力是否对Hh配体表达具有上调作用，UMUC-3细胞在体外接受了多种应激源作用，包括低氧条件。与常氧条件的对照相比，SHH配体的表达在RNA和蛋白质水平上均有升高(见图14)。
总体说来，多种类型的肿瘤在化疗后均表现出Hh配体上调。发生上调的Hh配体类型(即Sonic、Indian及/或Desert)和上调的程度随肿瘤类型和化疗剂而变化。这些结果不希望束缚于任何理论，其表明应力(包括化疗)诱导Hedgehog配体在肿瘤细胞中产生，作为一种保护或生存机制发挥作用。这些结果进一步表明，存活的亚细胞群可以依赖于Hh途径，从而可以对Hh途径的抑制作用产生易感性。如果将这些放在一起考虑，这些结果表明，Hedgehog抑制作用可以在起初对化疗具有易感性但最终复发的临床适应症(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌或卵巢癌)中延长无复发生存期。
只要通过常规的实验手段，本领域的技术人员就可以意识到或可以确定此处所述的本发明特定实施方案的许多等同物。这些等同物确定被所附带的权利要求包括在内。

Claims (37)

1.一种延长正在接受化疗治疗的癌症患者的无复发生存期的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的hedgehog抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述hedgehog抑制剂与化疗药同时施用。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述hedgehog抑制剂在化疗药停止之后继续施用。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述hedgehog抑制剂在化疗药停止之后施用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌，所述化疗药选自依托泊苷、卡铂、顺铂、依立替康、托泊替康、吉西他滨、放疗、及其组合。
8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌，所述化疗药选自长春瑞滨、顺铂、多西他赛、培美曲塞、依托泊苷、吉西他滨、卡铂、贝伐单抗、吉非替尼、埃罗替尼、西妥昔单抗、放疗、及其组合。
9.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌，所述化疗药选自吉西他滨、顺铂、氨甲喋呤、长春碱、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、放疗、及其组合。
10.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌，所述化疗药选自紫杉醇、多西他赛、卡铂、吉西他滨、阿霉素、托泊替康、顺铂、依立替康、贝伐单抗、放疗、及其组合。
11.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠癌，所述化疗药选自紫杉醇、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、奥沙利铂、卡培他滨、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、放疗、及其组合。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述hedgehog抑制剂包含通式I的一种化合物：
Figure FPA00001178163900021
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述hedgehog抑制剂以包含所述hedgehog抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式给药。
15.一种延长先前已接受过化疗药的癌症患者的无复发生存期的方法，所述方法包括在所述化疗药停止之后向患者施用治疗有效量的hedgehog抑制剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌，所述化疗药选自依托泊苷、卡铂、顺铂、依立替康、托泊替康、吉西他滨、放疗、及其组合。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌，所述化疗药选自长春瑞滨、顺铂、多西他赛、培美曲塞、依托泊苷、吉西他滨、卡铂、贝伐单抗、吉非替尼、埃罗替尼、西妥昔单抗、放疗、及其组合。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌，所述化疗药选自吉西他滨、顺铂、氨甲喋呤、长春碱、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶、放疗、及其组合。
21.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌，所述化疗药选自紫杉醇、多西他赛、卡铂、吉西他滨、阿霉素、托泊替康、顺铂、依立替康、贝伐单抗、放疗、及其组合。
22.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症是结肠癌，所述化疗药选自紫杉醇、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、奥沙利铂、卡培他滨、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、放疗、及其组合。
23.如权利要求15-22中任一项所述的方法，其中所述hedgehog抑制剂包含通式I的化合物：
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
25.如权利要求15-24任一项所述的方法，其中所述hedgehog抑制剂以包含所述hedgehog抑制剂或其药学上可接受的盐和药学所述可接受的赋形剂的药物组合物的形式给药。
26.一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括对需要的患者施用治疗有效量的通式I的化合物：
Figure FPA00001178163900032
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述通式I的化合物与化疗药联合施用。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述化疗药选自吉西他滨、顺铂、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、及其组合。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述通式I的化合物在所述化疗药治疗停止之后继续施用。
31.如权利要求26-30中任一项所述的方法，其中所述通式I的化合物以包含所述通式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式给药。
32.一种治疗患者癌症的方法，其中患者正在接受其它癌症治疗，所述方法包括检测患者体内升高的hedgehog配体，以及向患者施用药物有效量的hedgehog拮抗剂。
33.如权利要求32所述的方法，其中升高的hedgehog配体在血液、尿液、循环肿瘤细胞、肿瘤活检、或骨髓活检中检测。
34.如权利要求32所述的方法，其中检测升高的hedgehog配体的步骤包括以下步骤：在实施所述其它癌症治疗前对患者体内的hedgehog配体进行测定，再在实施所述其它癌症治疗后对患者体内的hedgehog配体进行测定，以及确定实施所述其它化疗之后的hedgehog配体数量是否大于实施所述其它化疗之前的hedgehog配体数量。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述其它癌症治疗是化疗。
36.一种治疗患者癌症的方法，所述方法包括鉴定一种或多种提升肿瘤中hedgehog配体表达的化疗药，以及施用治疗有效量的所述一种或多种提升肿瘤中hedgehog配体表达的化疗药和治疗有效量的hedgehog抑制剂。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述鉴定一种或多种提升肿瘤中hedgehog配体表达的化疗药的步骤包括以下步骤：使所述肿瘤的细胞在体外接触一种或多种化疗药，以及测定细胞中hedgehog配体。
CN2008801239807A 2007-12-27 2008-12-23 癌症治疗方法 Pending CN101918420A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1716007P 2007-12-27 2007-12-27
US11/965,688 2007-12-27
US61/017,160 2007-12-27
US11/965,688 US7812164B2 (en) 2006-12-28 2007-12-27 Cyclopamine analogs
US11896908P 2008-12-01 2008-12-01
US61/118,969 2008-12-01
PCT/US2008/088222 WO2009086416A1 (en) 2007-12-27 2008-12-23 Therapeutic cancer treatments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101918420A true CN101918420A (zh) 2010-12-15

Family

ID=40824720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801239807A Pending CN101918420A (zh) 2007-12-27 2008-12-23 癌症治疗方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20090181997A1 (zh)
EP (1) EP2225254A4 (zh)
JP (1) JP2011522773A (zh)
KR (1) KR20100137416A (zh)
CN (1) CN101918420A (zh)
AR (1) AR070047A1 (zh)
AU (1) AU2008345151A1 (zh)
BR (1) BRPI0821779A2 (zh)
CA (1) CA2710377A1 (zh)
CL (1) CL2008003901A1 (zh)
IL (1) IL206632A0 (zh)
MX (1) MX2010006991A (zh)
PE (1) PE20091180A1 (zh)
TW (1) TW200934784A (zh)
WO (1) WO2009086416A1 (zh)
ZA (1) ZA201004403B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107137406A (zh) * 2016-03-01 2017-09-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗EGFR过度表达的癌症的药物中的用途
CN108064343A (zh) * 2015-04-21 2018-05-22 基因泰克公司 用于前列腺癌分析的组合物和方法
CN110776507A (zh) * 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂与化疗药的组合产品及其在预防和/或治疗疾病中的用途
US11180571B2 (en) 2017-04-03 2021-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies binding to STEAP-1
US11478470B2 (en) 2018-07-31 2022-10-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of Bcl-2 inhibitor or Bcl-2/Bcl-xL dual inhibitor and BTK inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
US11478469B2 (en) 2018-07-31 2022-10-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of BCL-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
CN115282133A (zh) * 2021-12-06 2022-11-04 温州医科大学 竹红菌乙素在制备抗结肠癌药物中的应用
US11554127B2 (en) 2018-07-31 2023-01-17 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
US12129306B2 (en) 2017-04-03 2024-10-29 Hoffman-La Roche Inc. Antibodies binding to STEAP-1

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
EP3190121B1 (en) 2007-12-27 2019-02-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction of cyclopamine 4-en-3-one derivative
US20100297118A1 (en) * 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
EP2389068A4 (en) * 2009-01-23 2012-07-18 Cancer Rec Tech Ltd HEMGE OF THE HEDGEHOG SIGNAL PATH
CN102574791A (zh) 2009-08-05 2012-07-11 无限药品股份有限公司 环杷明类似物的酶促转氨基反应
IN2012DN02018A (zh) * 2009-08-25 2015-07-31 Abraxis Bioscience Llc
WO2011088404A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Infinity Pharmaceuticals , Inc Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
WO2012006584A2 (en) * 2010-07-08 2012-01-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic regimens for hedgehog-associated cancers
US20120010230A1 (en) * 2010-07-08 2012-01-12 Macdougall John R Methods and compositions for identification, assessment and treatment of cancers associated with hedgehog signaling
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
RU2492855C2 (ru) * 2011-02-15 2013-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии" СО РАМН (ФГБУ "НИИ онкологии" СО РАМН) Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого ii и iii стадии с пред- и послеоперационной химиотерапией
CA2752008A1 (en) 2011-09-13 2013-03-13 Universite De Montreal Combination therapy using ribavirin as elf4e inhibitor
EP3628308A1 (en) * 2014-07-17 2020-04-01 BioCurity Pharmaceuticals Inc. Treatment of cancer with a combination of radiation, cerium oxide nanoparticles, and a chemotherapeutic agent
BR112017026103B1 (pt) 2015-06-04 2023-10-03 Sol-Gel Technologies Ltd Composições tópicas com composto inibidor de hedgehog, sistema de entrega tópica e seus usos
CN109803660A (zh) * 2016-08-10 2019-05-24 细胞基因公司 复发性和/或难治性实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的治疗
WO2024150234A1 (en) * 2023-01-12 2024-07-18 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment and prevention of basal cell carcinoma with topical composition comprising patidegib

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378475A (en) * 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US6238876B1 (en) * 1997-06-20 2001-05-29 New York University Methods and materials for the diagnosis and treatment of sporadic basal cell carcinoma
US7709454B2 (en) * 1997-06-20 2010-05-04 New York University Methods and compositions for inhibiting tumorigenesis
US7741298B2 (en) * 1997-06-20 2010-06-22 New York University Method and compositions for inhibiting tumorigenesis
US6432970B2 (en) * 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6867216B1 (en) * 1998-04-09 2005-03-15 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signal pathways, compositions and uses related thereto
US7291626B1 (en) * 1998-04-09 2007-11-06 John Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
JP2002522505A (ja) * 1998-08-13 2002-07-23 ユニヴァースティ オブ サザーン カリフォルニア 虚血組織への血流を増加させる方法
US6291516B1 (en) * 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
US20070021493A1 (en) * 1999-09-16 2007-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
IL149069A0 (en) * 1999-10-13 2002-11-10 Univ Johns Hopkins Med Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
US6552016B1 (en) * 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6893637B1 (en) * 1999-10-21 2005-05-17 Zymogenetics, Inc. Method of treating fibrosis
IL133809A0 (en) * 1999-12-30 2001-04-30 Yeda Res & Dev Steroidal alkaloids and pharmaceutical compositions comprising them
US6613798B1 (en) * 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US7708998B2 (en) * 2000-10-13 2010-05-04 Curis, Inc. Methods of inhibiting unwanted cell proliferation using hedgehog antagonists
EP1401469A2 (en) * 2001-04-09 2004-03-31 Lorantis Limited Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways
AUPR602401A0 (en) * 2001-06-29 2001-07-26 Smart Drug Systems Inc Sustained release delivery system
CA2452152A1 (en) * 2001-07-02 2002-10-10 Sinan Tas Use of cyclopamine in the treatment of psoriasis
JP2003192919A (ja) * 2001-10-17 2003-07-09 Asahi Denka Kogyo Kk 難燃性合成樹脂組成物
GB0221539D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Medical Res Council Methods of treatment
FR2850022B1 (fr) * 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
US20080118493A1 (en) * 2003-07-15 2008-05-22 Beachy Philip A Elevated Hedgehog Pathway Activity In Digestive System Tumors, And Methods Of Treating Digestive Sytem Tumors Having Elevated Hedgehog Pathway Activity
US20070231828A1 (en) * 2003-10-01 2007-10-04 Johns Hopkins University Methods of predicting behavior of cancers
US20080095761A1 (en) * 2003-10-01 2008-04-24 The Johns Hopkins University Hedgehog Signaling in Prostate Regeneration Neoplasia and Metastasis
US20080057071A1 (en) * 2003-10-20 2008-03-06 Watkins David N Use Of Hedgehog Pathway Inhibitors In Small-Cell Lung Cancer
BRPI0514444A (pt) * 2004-08-27 2008-06-10 Infinity Pharmaceuticals Inc análogos de ciclopamina e métodos de uso destes
WO2006039569A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 The University Of Chicago Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents
US20060252073A1 (en) * 2005-04-18 2006-11-09 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment of cancer
CA2608236A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Introgen Therapeutics, Inc. P53 vaccines for the treatment of cancers
US20070112017A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CN101299921A (zh) * 2005-11-04 2008-11-05 默克公司 用saha和硼替佐米治疗癌症的方法
WO2007076294A2 (en) * 2005-12-15 2007-07-05 Wei Chen Method of screening the activity of the smoothened receptor to identify theraputic modulation agents or diagnose disease
US20070179091A1 (en) * 2005-12-27 2007-08-02 Genentech, Inc. Hedgehog Kinases and Their Use in Modulating Hedgehog Signaling
US20080019961A1 (en) * 2006-02-21 2008-01-24 Regents Of The University Of Michigan Hedgehog signaling pathway antagonist cancer treatment
US20110034498A1 (en) * 2006-03-24 2011-02-10 Mcgovern Karen J Dosing regimens for the treatment of cancer
US8198402B2 (en) * 2006-10-31 2012-06-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Smoothened polypeptides and methods of use
WO2008057497A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
TWI433674B (zh) * 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
EP2134719B1 (en) * 2007-03-07 2013-07-17 Infinity Discovery, Inc. Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof
CN101687877B (zh) * 2007-03-07 2014-07-23 无限发现股份有限公司 杂环环杷明类似物及其使用方法
TW200901987A (en) * 2007-04-18 2009-01-16 Merck & Co Inc Triazole derivatives which are Smo antagonists
WO2009049258A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 The Johns Hopkins University Compounds for hedgehog pathway blockade in proliferative disorders, including hematopoietic malignancies
US8592463B2 (en) * 2007-12-13 2013-11-26 Siena Biotech S.P.A. Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
US20100222287A1 (en) * 2007-12-27 2010-09-02 Mcgovern Karen J Therapeutic Cancer Treatments
US20100297118A1 (en) * 2007-12-27 2010-11-25 Macdougall John Therapeutic Cancer Treatments
EP3190121B1 (en) * 2007-12-27 2019-02-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction of cyclopamine 4-en-3-one derivative
CL2009001479A1 (es) * 2008-07-02 2010-01-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Metodo para aislar un alcaloide del veratrum desglicosilado que comprende proporcionar un material de planta veratrum, poner en contacto con una solucion acuosa y extraer el material de la planta veratrum con un solvente para proporcionar un extracto que comprende dicho alcaloide.
WO2011088404A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 Infinity Pharmaceuticals , Inc Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
US20120010230A1 (en) * 2010-07-08 2012-01-12 Macdougall John R Methods and compositions for identification, assessment and treatment of cancers associated with hedgehog signaling
WO2012006584A2 (en) * 2010-07-08 2012-01-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic regimens for hedgehog-associated cancers

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108064343A (zh) * 2015-04-21 2018-05-22 基因泰克公司 用于前列腺癌分析的组合物和方法
CN107137406A (zh) * 2016-03-01 2017-09-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种Hedgehog信号通路抑制剂在制备治疗EGFR过度表达的癌症的药物中的用途
US11180571B2 (en) 2017-04-03 2021-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies binding to STEAP-1
US11685790B2 (en) 2017-04-03 2023-06-27 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies binding to STEAP-1
US12129306B2 (en) 2017-04-03 2024-10-29 Hoffman-La Roche Inc. Antibodies binding to STEAP-1
CN110776507A (zh) * 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂与化疗药的组合产品及其在预防和/或治疗疾病中的用途
US11478470B2 (en) 2018-07-31 2022-10-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of Bcl-2 inhibitor or Bcl-2/Bcl-xL dual inhibitor and BTK inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
US11478469B2 (en) 2018-07-31 2022-10-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of BCL-2 inhibitor and MDM2 inhibitor and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
US11491167B2 (en) 2018-07-31 2022-11-08 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of Bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
US11554127B2 (en) 2018-07-31 2023-01-17 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
CN115282133A (zh) * 2021-12-06 2022-11-04 温州医科大学 竹红菌乙素在制备抗结肠癌药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010006991A (es) 2010-09-30
EP2225254A1 (en) 2010-09-08
PE20091180A1 (es) 2009-08-26
TW200934784A (en) 2009-08-16
WO2009086416A1 (en) 2009-07-09
CL2008003901A1 (es) 2009-07-24
ZA201004403B (en) 2012-02-29
JP2011522773A (ja) 2011-08-04
EP2225254A4 (en) 2011-03-30
AU2008345151A1 (en) 2009-07-09
BRPI0821779A2 (pt) 2019-09-24
IL206632A0 (en) 2010-12-30
AR070047A1 (es) 2010-03-10
CA2710377A1 (en) 2009-07-09
US20090181997A1 (en) 2009-07-16
KR20100137416A (ko) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101918420A (zh) 癌症治疗方法
Eckhardt Recent progress in the development of anticancer agents
TWI309167B (en) Combination treatment for non-hematologic malignancies
CN109195603B (zh) 用tg02治疗癌症
CN105873440B (zh) 抑制tie2激酶的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途
JP5851403B2 (ja) 有糸分裂阻害剤耐性癌の治療における使用のためのｎ−４（−（（３−（２−アミノ−４ピリミジニル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−チエニル）−１−フタラジンアミン
CN105611939A (zh) 用于治疗成胶质细胞瘤的组合疗法
US20100297118A1 (en) Therapeutic Cancer Treatments
US20060135468A1 (en) Treatment of refractory cancers using NA+/K+ ATPase inhibitors
CN103826629A (zh) 恶性血液病的组合治疗
MXPA06014015A (es) Tratamiento con gemcitabina y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidermico.
CN106456635A (zh) Mdm2抑制剂的间歇给药
CN107405316A (zh) 用于治疗原发性激素耐受性子宫内膜癌和乳腺癌的方法
EP3057593B1 (en) Treatment for pancreatic cancer
US20100222287A1 (en) Therapeutic Cancer Treatments
CN110225983A (zh) 治疗癌症的方法
KR20200071097A (ko) Parp 억제제 및 pd-1 축 결합 길항제의 조합
KR20220008870A (ko) 노치-활성화 유방암을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물
WO2017035057A1 (en) Compositions and methods for treating ewing family tumors
Shi Oxaliplatin and checkpoint inhibitor induces immunogenic cells death and promotes therapeutic efficacy in the model of murine triple positive breast cancer
Bhise Targeted Combination Therapy of Triple-Negative Breast Cancer
CN118846073A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的新应用
TWI607752B (zh) 含4-乙醯基-安卓奎諾-b之組合物用於製備抑制卵巢癌細胞生長之藥物的用 途
CN104271117A (zh) 利用Lipoplatin治疗癌症的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20101215