CN107405316A

CN107405316A - 用于治疗原发性激素耐受性子宫内膜癌和乳腺癌的方法

Info

Publication number: CN107405316A
Application number: CN201580070083.4A
Authority: CN
Inventors: 德米特里·格恩金; 基里尔·苏尔科夫
Original assignee: Lipoxen Technologies Ltd
Current assignee: Lipoxen Technologies Ltd
Priority date: 2014-11-07
Filing date: 2015-11-06
Publication date: 2017-11-28
Also published as: KR20170078811A; EP3215137A1; US20170202827A1; KR20190025733A; CA2977298A1; RU2017116070A; US10406150B2; WO2016071520A1; AU2015341700A1; RU2017116070A3; JP2017533273A; US20170202854A1

Abstract

本发明提供了一种用于治疗原发性孕酮受体‑阴性(PR‑)子宫内膜癌的方法，所述方法包括施用(i)克立莫德(cridanimod)或其盐或其酯和(ii)孕酮受体(PR)激动剂。本发明还提供了一种用于治疗原发性雌激素受体‑阴性(ER‑)乳腺癌的方法，所述方法包括施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)。还提供了与以上方法相关的组合物。

Description

用于治疗原发性激素耐受性子宫内膜癌和乳腺癌的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年11月7日提交的美国临时专利申请号62/076,546的优先权，其公开内容通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本发明提供了一种用于治疗原发性孕酮受体-阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括施用(i)克立莫德(cridanimod)或其盐或其酯和(ii)孕酮受体(PR)激动剂。本发明还提供了一种用于治疗原发性雌激素受体-阴性(ER-)乳腺癌的方法，所述包括施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)。还提供了与以上方法相关的组合物。

发明背景

子宫内膜癌为最常见的侵入性妇科癌症之一。目前没有可用的针对患者的复发性或转移性子宫内膜癌的疗法。

子宫内膜(uterine endometrium)的生长受雌激素和孕酮控制。子宫内膜癌变(Endometrial carcinogenesis)与不受孕酮分化作用调节的雌激素过度暴露相关。孕酮在子宫内膜的腺上皮中的作用主要为诱导细胞分化和拮抗雌激素介导的细胞增殖。孕酮的生物学功能通过孕酮受体介导，孕酮受体在细胞核中起配体响应性转录因子的作用。

孕酮受体(PR)的表达与对孕激素治疗的应答和良好的预后呈正相关(Creasman等，Obstet Gynecol 1980；55:363-370)。据报道，在患孕酮受体丰富型肿瘤的患者中总体应答率为72％，而在患孕酮受体不良病变的患者中总体应答率仅为12％(Ehrlich等，Am JObstet Gynecol 1988；158:796-807)。不幸地，孕激素治疗导致靶组织内的PR的消耗(Satyaswaroop等，Cancer Lett 1992；62:107-114)。因此，功能性PR的持续表达可能为成功的孕激素治疗所要求的。

用孕激素治疗的疗效持续时间相对较短，无进展间隔(progression-freeintervals)范围为2.5至8.5个月(Jacobsen等，J Biol Chem.2002；277(31):27793-27800)。先前，PR-癌症、特别是原发性PR-癌症被认为不能通过激素疗法来治疗。一些临床指导建议用孕激素治疗子宫内膜癌(EC)，但仅当其为PR+时。参见，例如，M.M.Baekelandtl&M.Castiglione,Endometrial carcinoma:ESMO Clinical Recommendations fordiagnosis,treatment and follow-up,Annals of Oncology 20(增刊4):iv29-iv31,iv30(2009)(促孕剂...在类固醇受体阳性肿瘤中是有效的(Progestational agents....areactive in steroid receptor-positive tumors))。

用于不能手术的乳腺癌的主要治疗方式之一为使用抗雌激素的激素疗法。然而，尽管此类疗法在40％-50％的具有雌激素受体阳性(ER+)的肿瘤的乳腺癌患者中是有效的，但仅在7％-8％的具有雌激素受体阴性(ER-)疾病的患者中是有效的(Pari等，Cancer1984；54:2237-2242；Crowe等，Surg Gynecol Obstet.1991；173:273-278；Aaltomaa等，AnnMed.1991；23:643-648；Fisher等，Lancet 2004；364:858-868)。

发明概述

如在背景部分指出的，本领域中对开发用于治疗子宫内膜癌和乳腺癌，特别是原发性孕酮受体阴性(PR-)子宫内膜癌和原发性雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌的新型方法存在极大需求。本发明通过提供用于治疗原发性孕酮受体阴性(PR-)子宫内膜癌和原发性雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌的新方法和组合物来满足这一需求和其他需求。

在一方面，本发明提供了一种治疗需要其的受试者中原发性孕酮受体阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的PR激动剂((i)和(ii)共同地构成治疗性治疗)施用至受试者，其中所述有效量足以使受试者的癌细胞对孕酮受体(PR)激动剂的抑制作用敏感。在一个实施方案中，以上治疗方法产生依据RECIST标准(例如，RECIST 1.0或RECIST 1.1)的完全应答(CR)或部分应答(CR/PR)或稳定的疾病(SD)。在一个实施方案中，PR激动剂为孕酮。在另一个实施方案中，PR激动剂选自由以下组成的组：乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、糠酸莫米松和合成孕激素R5020。在一个实施方案中，有效量的克立莫德或其盐或其酯足以在受试者的癌细胞中诱导PR。在一个特定实施方案中，有效量的克立莫德或其盐或其酯将受试者的癌细胞中的PR诱导至多于10fmol PR受体/mg细胞溶胶蛋白的水平或直至等于或多于1％的癌细胞变成通过免疫组织化学染色确定的PR阳性。在另一个实施方案中，有效量的克立莫德或其盐或其酯足以活化受试者的癌细胞中的无活性形式的PR。在一个实施方案中，克立莫德或其盐或其酯的有效量在1-50mg/kg/日的范围内。在一个实施方案中，克立莫德或其盐或其酯以单一日剂量或每隔一日或每周两次被施用。在一个实施方案中，(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)PR激动剂同时被施用(例如，在一种组合物中或在两种不同的组合物中)。在另一个实施方案中，(i)克立莫德或其盐或其酯在(ii)PR激动剂之前被施用。在一个实施方案中，在施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)PR激动剂之前，确定从受试者获得的癌症样品中的PR表达水平(例如，使用配体结合测定)。

在相关方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)PR激动剂。本发明还提供了一种治疗需要其的受试者中的原发性孕酮受体阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将治疗有效量的所述药物组合物施用至受试者。在一个实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，PR激动剂为孕酮。在另一个实施方案中，PR激动剂选自由以下组成的组：乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、糠酸莫米松和合成孕激素R5020。

在单独的方面，本发明提供了一种治疗需要其的受试者中原发性雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的对选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)((i)和(ii)共同地构成治疗性治疗)施用至受试者，其中所述有效量足以使受试者的癌细胞SERM或SERD的抑制作用敏感。在一个实施方案中，以上治疗方法产生依据RECIST标准(例如，RECIST1.0或RECIST 1.1)的完全应答(CR)或部分应答(CR/PR)或稳定的疾病(SD)。在一个实施方案中，乳腺癌为三阴性乳腺癌。在一个实施方案中，SERM选自由以下组成的组：他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifen)、拉索昔芬(lasofoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxifene)和EM800。在一个实施方案中，SERD选自由以下组成的组：氟维司群(fulvestrant)、SR16234(TAS108)、ZK703和ZK253。在一个实施方案中，有效量的克立莫德或其盐或其酯足以在受试者的癌细胞中诱导雌激素受体(ER)。在一个特定实施方案中，有效量的克立莫德或其盐或其酯将受试者的癌细胞中的ER诱导至多于10fmol ER受体/mg细胞溶胶蛋白的水平或直至等于或多于1％的癌细胞变成通过免疫组织化学染色确定的ER阳性。在一个实施方案中，克立莫德或其盐或其酯的有效量在1-50mg/kg/日的范围内。在一个实施方案中，克立莫德或其盐或其酯以单一日剂量或每隔一日或每周两次被施用。在一个实施方案中，(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)SERM或SERD同时被施用(例如，在一种组合物中或在两种不同的组合物中)。在一个实施方案中，(i)克立莫德或其盐或其酯在(ii)SERM或SERD之前被施用。在一个实施方案中，在施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)SERM或SERD之前，确定从受试者获得的癌症样品中的ER表达水平(例如，使用配体结合测定)。

在相关方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)。本发明还提供了一种治疗需要其的受试者中的原发性雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌的方法，所述方法包括将治疗有效量的所述药物组合物施用至受试者。在一个实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，SERM选自由以下组成的组：他莫昔芬、托瑞米芬、和拉索昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和EM800。在一个实施方案中，SERD选自由以下组成的组：氟维司群、SR16234(TAS108)、ZK703和ZK253。

在本发明的任何治疗方法的一个实施方案中，所述方法还包括将放射疗法和/或另外的化学疗法施用至受试者。

在本发明的任何治疗方法的一个实施方案中，受试者是人。

在本发明的任何治疗方法或任何药物组合物的一个实施方案中，克立莫德盐为克立莫德钠。

本发明的这些和其他方面在以下描述和权利要求中对本领域普通技术人员将是明显的。

发明详述

定义

如本文使用的术语“原发性孕酮受体阴性(PR-)癌症”指：

(i)尚未暴露于孕酮受体(PR)激动剂治疗并且最初具有小于10fmol PR受体/mg细胞溶胶蛋白的癌症(例如，如在冷冻组织切片中使用放射性标记的普罗孕酮(promegestone)(例如，R 5020)定量确定的；参见，例如，Pichon和Milgrom,Cancer Res1977；37:464-471；De Goeij等，J Steroid Biochem1988；29(5):465-74)，或

(ii)具有小于1％的癌细胞通过免疫组织化学染色被确定为PR阳性(PR+)的癌症(例如，如在以下中描述的：2010ASCO/CAP ER and PgR Guideline Recommendations；Hammond等，Arch Pathol Lab Med.2010；134:907-922；Fitzgibbons等，Arch Pathol LabMed.2010；134:930-935)，或

(iii)特征在于肿瘤组织中存在非功能性PR受体的癌症(Bonneterre,J等，Gynecol Oncol.2015Sep；138(3):663-7)，或

(iv)最初在临床上对被认为对其的治疗为足够的孕激素疗法不应答的癌症(即，如下文定义的，依据RECIST标准，在治疗的第一疗程之后没有完全应答或部分应答或稳定的疾病)。

术语“继发性孕酮受体阴性(PR-)癌症”指最初为PR阳性(PR+)癌症、但在暴露于PR激动剂之后成为激素耐受(获得性激素耐受性)的癌症。

术语“原发性雌激素受体-阴性(ER-)癌症”指

(i)尚未暴露于雌激素受体(ER)调节剂治疗并且最初具有小于10fmol ER受体/mg细胞溶胶蛋白的癌症(例如，按照在Pichon和Milgrom,Cancer Res 1977；37:464-471；DeGoeij等，J Steroid Biochem 1988；29(5):465-74中描述的确定的)，或

(ii)具有小于1％的癌细胞为如通过免疫组织化学染色确定的ER阳性(ER+)的癌症(例如，如在以下中描述的：2010ASCO/CAP ER and PgR Guideline Recommendations；Hammond等，Arch Pathol Lab Med.2010；134:907-922；Fitzgibbons等，Arch Pathol LabMed.2010；134:930-935)，或

(iii)最初在临床上对被认为其的治疗为足够的激素(例如，抗雌激素或芳香酶抑制剂)疗法不应答的癌症(即，如下文定义的，依据RECIST标准，在治疗的第一疗程之后没有完全应答或部分应答或稳定的疾病)。

术语“继发性雌激素受体阴性(ER-)癌症”指最初为ER+癌症、但在暴露于ER调节剂之后成为激素耐受(获得性激素耐受性)癌症。

术语“三阴性乳腺癌”指其中癌细胞不表达雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和HER2蛋白的癌症。可以例如通过IHC(免疫组织化学)方法和/或ISH(原位杂交)方法来确定HER2阴性(参见，例如，2013ASCO-CAP HER2Test Guideline Recommendations；Wolff,J ClinOncol.2013；31(31):3997-4013)，如果单一测试IHC或ISH相应地(或两个测试)显示(i)IHC1+，如通过微弱/几乎不可感知的不完全膜染色并且在>10％侵入性肿瘤细胞内定义；(ii)IHC 0，如通过观察不到染色或不完整并且微弱/几乎不可感知的膜染色并且在<10％侵入性肿瘤细胞内定义；(iii)ISH阴性，基于单个探针平均HER2拷贝数<4.0信号/细胞；(iv)双探针HER2/CEP17比率<2.0，平均HER2拷贝数<4.0信号/细胞。

术语“孕激素受体(PR)激动剂”意指结合并活化孕酮受体的剂。

术语“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”意指这样的剂，其活化一些雌激素受体而不活化其他雌激素受体，从而对靶组织具有雌激素样作用,对具有雌激素受体的其他组织没有作用或抗雌激素作用：它们的作用在不同种组织中是不同的，从而赋予选择性抑制或刺激不同组织中雌激素样作用的可能性。

术语“选择性雌激素受体下调剂”或“SERD”意指竞争性结合雌激素受体并使受体不可用或对雌激素或雌激素激动剂无应答的剂(此类剂还称为“纯拮抗剂”)。

术语”RESICT”或“实体肿瘤应答评价标准”指一组公布的定义在治疗期间癌症患者何时改进(“应答”)、保持不变(“稳定”)或恶化(“进展”)时定义的规则。原始标准RECIST1.0由国际协作机构(international collaboration)于2000年2月发布，国际合作机构包括欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment ofCancer)(EORTC)、美国国家癌症研究院(NCI)(National Cancer Institute(NCI)of theUnited States)和加拿大国家癌症研究院临床试验组(National Cancer Institute ofCanada Clinical Trials Group)(Therasse等，J.Natl.Cancer Inst.,2000,92(3):205-216)。2009年1月公布的RECIST 1.1(Eisenhauer等，Eur.J.Cancer,2009,45:228-247)为对原始标准的更新。目前，大多数评价癌症治疗的实体瘤目标应答的临床试验正在使用RECIST。

如本文使用的，适用于剂量或量的术语“治疗有效”指在施用至需要其的受试者后足以产生期望活性的化合物或药物组合物的量。在本发明的上下文中，当(例如，与一定量的PR激动剂或SERM或SERD一起)使用术语“治疗有效”时，它指化合物或包含此类化合物的药物组合物的足以延缓表现、阻止进展、缓解或减轻通过本发明的方法治疗的癌症的至少一种症状的那个量。注意，当施用活性成分的组合时，组合物的有效量可以包括或可以不包括如果单独施用时将有效的每一种成分的量。

如与本发明的组合物结合使用的措辞“药学上可接受的”指在生理上为可耐受的并且当被施用至哺乳动物(例如，人)时通常不产生不良反应的此类组合物的分子实体和其他成分。优选地，如本文使用的，术语“药学上可接受的”意指联邦或州政府的管理机构所批准的或在美国药典或其他一般公认的药典中列出的用于哺乳动物并且更特别地用于人的。

如本文使用的，术语“受试者”指任何哺乳动物。在优选的实施方案中，受试者是人。

根据本发明，可以采用本领域技术范围内的常规分子生物学、微生物学和重组DNA技术。此类技术在文献中被充分地解释。参见，例如，Sambrook,Fritsch&Maniatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第二版(1989)Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,New York(本文的“Sambrook等，1989”)；DNACloning:A practical Approach,第I和II卷(D.N.Glover编著1985)；OligonucleotideSynthesis(MJ.Gait编著1984)；Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames&S.J.Higgins编著(1985))；Transcription and Translation(B.D.Hames&S.J.Higgins，编著(1984》；Animal Cell Culture(R.I.Freshney，编著(1986))；Immobilized Cells and Enzymes(1RL Press,(1986))；B.Perbal,A practical Guide To Molecular Cloning(1984)；F.M.Ausubel等(编著),Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.(1994)；以及其他。

本发明的方法

在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗需要其的受试者中原发性孕酮受体阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的PR激动剂施用至受试者，其中所述有效量足以使受试者的癌细胞对孕酮受体(PR)激动剂的抑制作用敏感。

在一个单独的实施方案中，本发明提供了一种治疗需要其的受试者中原发性雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的选择性ER调节剂或选择性雌激素受体下调剂(SERD)施用至受试者，其中所述有效量足以使受试者的癌细胞对选择性雌激素受体调节剂(SERM)或SERD的抑制作用敏感。在一个具体的实施方案中，原发性ER-乳腺癌为三阴性乳腺癌。

在本发明的以上方法中，克立莫德或其盐或其酯可以以单一日剂量、或每隔一日或每周两次被施用。日剂量可以从0.5至1000mg/kg/日、优选地从1至200mg/kg/日、最优选地1至50mg/kg/日变化(基于9-氧代吖啶-10-乙酸(9-oxoacridine-lO-acetic acid)计算)。具体的日剂量通常将由处方医师确定，剂量通常根据个体患者的年龄、体重和应答、以及个体患者症状的严重程度而变化。

在本发明的方法中，PR激动剂或SERM或SERD可以根据本领域熟知的治疗方案被施用。对本领域的技术人员将明显的是，这些剂的施用可以根据所治疗的疾病、个体患者的参数和观察到的应答而变化。

在以上方法的每一种的特定实施方案中，方法牵涉确定从受试者获得的癌症样品中PR或ER的表达水平，以验证原发性PR-或原发性ER-癌症状态。

合适的癌症样品可以为例如活检样品，包括但不限于新鲜组织样品、福尔马林固定的、石蜡包埋(FFPE)的和冷冻的样品。用于确定PR或ER的表达水平的多种方法包括基于mRNA的和基于蛋白的方法。基于mRNA的方法的非限制性实例包括，例如，基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，定量实时PCR(qRT-PCR))、微阵列分析、荧光原位杂交(FISH)测定、RNA印迹、和新一代测序方法。基于蛋白的方法的非限制性实例包括，例如，用放射性标记的配体的定量(例如，如在Pichon和Milgrom,Cancer Res1977；37:464-471；De Goeij等，JSteroid Biochem 1988；29(5):465-74中描述的)或免疫检测(例如，免疫印迹、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学染色(例如，如在Fitzgibbons等，Arch Pathol LabMed.2010；134:930-935中描述的)。识别PR或ER的多克隆或单克隆的抗体可以从多个商业供应商购买，或者可以使用熟知的方法，例如，如在以下中描述的方法来制备：Harlow等，Antibodies:A Laboratory Manual，第2版；Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,N.Y.(1988)。

根据肿瘤的类型、患者状况、其他健康问题以及多种因素，本发明的治疗方法可以与另外的抗癌疗法，诸如，例如，手术、放射疗法、化学疗法或其组合结合。在某些方面，可用于与本发明的抑制剂组合的癌症疗法的其他治疗剂包括抗血管生成剂。许多抗血管生成剂已被鉴定并且为本领域已知的，包括，例如，TNP-470、血小板因子4、血小板反应蛋白-1、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP1和TIMP2)、催乳素(16-Kd片段)、血管抑素(纤溶酶原的38-Kd片段)、内皮抑制素、bFGF可溶性受体、转化生长因子β、干扰素α、可溶性KDR和FLT-1受体、胎盘增殖蛋白相关蛋白、VEGF拮抗剂、VEGF受体拮抗剂(诸如抗VEGF抗体)、VEGF变体、可溶性VEGF受体片段、能够阻断VEGF或VEGFR的适配体、中和性抗VEGFR抗体，VEGFR酪氨酸激酶的抑制剂及其任何组合(例如，抗-hVEGF抗体A4.6.1，贝伐单抗(bevacizumab)或兰尼单抗(ranibizumab))。还参见Carmeliet和Jain(2000)。

可以用于本发明的联合治疗的化学治疗化合物的非限制性实例包括，例如，氨鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬酰胺酶、beg、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱(camptothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐(clodronate)、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、双烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、染料木素(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羟基脲、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺、伊马替尼(imatinib)、干扰素、伊立替康(irinotecan)、ironotecan、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、巯基嘌呤、美司钠(mesna)、氨甲蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁米特(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、喷司他丁(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟菲尔钠(porfimer)、甲基苄肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、链佐星(streptozocin)、苏拉明(suramin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、硫代鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、二氯二茂钛(titanocene dichloride)、托泊替康(topotecan)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、和长春瑞滨(vinorelbine)。

这些化学治疗化合物可以通过它们的作用机制被分类为例如以下组：抗代谢物/抗癌剂，诸如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂(巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))；抗增殖剂/抗有丝分裂剂包括天然产物诸如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)，微管干扰剂诸如紫杉烷(taxane)(紫杉醇、多西他赛)、长春新碱、长春花碱、诺考达唑、埃博霉素(epothilone)和诺维本(navelbine)、epidipodophyllotoxin(依托泊苷、替尼泊苷)，DNA损伤剂(放线菌素、安吖啶、蒽环霉素(anthracycline)、博来霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥，顺铂，环磷酰胺，癌得星(cytoxan)、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、六甲基三聚氰胺、奥沙利铂、异环磷酸胺(iphosphamide)、美法仑、merchlorehtamine、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、甲基苄肼、紫杉酚(taxol)、泰索帝(taxotere)、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和依托泊苷(VP 16))；抗生素诸如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素(mithramycin))和丝裂霉素；酶(L-天冬酰胺酶，其系统地代谢L-天冬酰胺，并剥夺不具有合成它们自己的天冬酰胺的能力的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂的烷化剂诸如氮芥类(氮芥、环磷酰胺及类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺类(六甲基三聚氰胺和塞替派)、烷基磺酸盐-白消安(alkyl sulfonates-busulfan)、亚硝基脲类(卡莫司汀(BCNU)及类似物、链佐星)、trazenes-dacarbazinine(DTIC)；抗增生/抗有丝分裂的抗代谢物诸如叶酸类似物(氨甲蝶呤)；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、甲基苄肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝剂(anticoagulant)(肝素、合成肝素盐以及其他凝血酶抑制剂)；血纤蛋白溶解剂(诸如组织纤溶酶原活化剂,链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔单抗(abciximab)；抗迁移剂(antimigratory agent)；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂(环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil))；抗血管生成化合物(例如,TNP-470、染料木素、贝伐珠单抗)和生长因子抑制剂(例如，成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂)；血管紧张素受体阻断物；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗)；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸)；mTOR抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱(camptothecin)、柔红霉素、更生霉素、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊达比星和米托蒽醌、托泊替康、伊立替康)；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导剂；和染色质干扰剂。

本发明的药物组合物和施用

结合以上方法，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)孕酮受体(PR)激动剂。在单独的实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)。

本文还提供了包含单一活性成分(即，克立莫德或其盐或其酯，PR激动剂或SERM或SERD)的药物组合物，其中两种或更多种组合物(一种为克立莫德或盐或其酯)在本发明的方法中共施用。

克立莫德(也称为9-氧代吖啶-10-乙酸、(9-氧代吖啶10(9H)-基)乙酸、9-氧代-10(9H)吖啶乙酸，2-(9-氧代吖啶-10-基)乙酸和10-(羧甲基)-9(10H)吖啶酮(CMA)；CAS38609-97-1；还参见美国专利号3,681,360)具有以下结构：

应当理解，如本申请中使用的，如果没有另外规定，当提及克立莫德时，也意指它的药学上可接受的盐和酯。

包含克立莫德盐的许多药物组合物是已知的。非限制性实例包括克立莫德钠盐(preparation Neovir，俄罗斯药物注册(Register of Drugs of Russia)，DrugsEncyclopedia，第RDR-11期，首席主编(Chief-Redactor)Vishkovskiy A.L.,Moscow,RDR-2004,1503)、9-氧代吖啶-10-乙酸和盐形成剂/增溶剂，例如甲基氨基醇(methylaminoalcohol)(preparation Cycloferon containing l-deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol(Meglumine)as a solubilizer，俄罗斯药物注册，DrugsEncyclopedia，第RDR-11期，首席主编Vishkovskiy A.L.,Moscow,RDR-2004,第1503页)或N，N-二甲基氨基异丙基葡萄糖，即3-O-(N，N-二甲基氨基-正丙基-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α，D-吡喃葡萄糖(制备Anandin，专利RU 2197248)。

源自盐形成碱的药学上可接受的盐可以用无机碱或有机碱获得。具有无机碱的盐包括,但不限于,钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。具有有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲、叔和季胺的盐，伯、仲、叔和季胺诸如烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，取代的烷基胺，二(取代的烷基)胺，三(取代的烷基)胺，烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二(取代的环烷基)胺、三(取代的环烷基)胺、环烯基胺、二(取代的环烯基)胺、三(取代的环烯基)胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少一个取代基不同并且选自包括以下的基团:烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、杂芳基、杂环基等等。此处还包括这样的胺,其中两个或三个取代基连同与它们连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基。适当的胺的非限制性实例包括，特别地异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨基丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等等。适当的阳离子的非限制性实例为，特别是以下阳离子：3-O-(N,N-二甲基氨基-正丙基)-1,2:5,6-二-O-异亚丙基-α,D-吡喃葡萄糖、1-脱氧-1-(乙基氨基)-D-葡萄糖醇(即eglumine)、1-脱氧-1-(丙基氨基)-D-葡萄糖醇、1-脱氧-1-(丁基氨基)-D-葡萄糖醇、1-脱氧-1-(甲基氨基)-L-葡萄糖醇、1-脱氧-1-(乙基氨基)-L-葡萄糖醇、1-脱氧-1-(丙基氨基)-L-葡萄糖醇和1-脱氧-1-(丁基氨基)-L-葡萄糖醇。

克立莫德的酯包括,但不限于,通过酸性OH-基团的氢原子被有机基团R取代而获得的化合物。合适的酯的非限制性实例包括但不限于,9-氧代吖啶-1O-乙酸与低级烷基(即具有(C1-C12)烷基，特别地乙基、丙基、异丙基、丁基和戊基酯)，以及与胆碱和其他亲油性醇的酯。在体内通过生物膜快速渗透之后，这些化合物容易地水解为游离的9-氧代吖啶-1O-乙酸。

可以用于本发明组合物的PR激动剂的非限制性实例包括，例如，乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、糠酸莫米松、合成孕激素R5020和孕酮。可以用于本发明组合物的SERM的非限制性实例包括，例如，他莫昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和EM800(Tremblay等，Endocrinology,1998,139:111-118)。可以用于本发明组合物的SERD的非限制性实例包括，例如，氟维司群(Faslodex)(Wakeling等，Cancer Res.,1991,51:3867-3873；Howell等，Cancer,2000,89:817-825),SR16234(TAS108)(Buzdar,Clinical Cancer Research,January 15,2005(增刊)11:906s-908s),ZK703(Hoffmann等，J.Natl.Cancer Inst.,2004,96(3):210-218)，和ZK253(Hoffmann等，J.Natl.CancerInst.,2004,96(3):210-218)。

在本发明的药物组合物中，活性成分(克立莫德或其盐或其酯、PR激动剂或SERM或SERD)可以根据标准药学实践与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。

本发明的药物组合物可以口服或肠胃外施用，包括静脉、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用途径。本发明的药物组合物可以被局部施用至需要治疗的区域。这可以通过，例如，但不限于，手术期间局部输注、注射、导管或植入物来实现。所述植入物可以例如由多孔、无孔或凝胶状材料包括膜，诸如硅橡胶膜或纤维制成。施用也可以通过在肿瘤或赘生性组织或赘生物出现前的组织的部位(或在先前的部位(former site))直接注射。

用于本发明方法的药物组合物可以以适于口服使用的形式例如，如片剂、锭剂(troches)、糖锭剂(lozenge)、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳状液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂包含活性成分。意图用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可以包含选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的一种或更多种剂以提供药学上美观且可口的制剂。片剂包含与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，诸如，微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以为未包衣的，或者可以通过已知技术对它们进行包衣以以掩盖药物的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供持续更长时期的作用。例如，可以采用水溶性掩味材料诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料诸如乙基纤维素或乙酸丁酸纤维素。

用于口服使用的制剂也可以作为硬质明胶胶囊或作为软质明胶胶囊来呈现，在硬明胶胶囊中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，在软明胶胶囊中活性成分与水溶性载体诸如聚乙二醇或油介质，例如花生油(peanut oil)、液体石蜡或橄榄油混合。水性悬浮液包含与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂为悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以为天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或环氧烷烃(alkylene oxide)与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇类例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol)的缩合产物，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯(partial ester)缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、和一种或多种甜味剂诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜(Aspartame)。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如，花生油(arachis oil)、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油诸如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。

可以添加甜味剂诸如以上陈述的那些和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂诸如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来保存。

适于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例通过以上已经提到的那些示例。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸来保存。

用于本发明方法的药物组合物还可以呈水包油乳状液的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油(arachis oil)、或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的磷脂(例如大豆卵磷酯)和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)、以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。乳状液还可以包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)来配制。此类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂和抗氧化剂。

药物组合物可以呈无菌可注射水性溶液的形式。水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液在可以被采用的可接受的媒介物和溶剂中。无菌可注射制剂还可以为其中活性成分溶解于油相中的无菌可注射水包油微乳。例如，可以首先将活性成分溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液引入水和甘油混合物中并加工形成微乳。可注射溶液或微乳可以通过局部快速注射(bolus injection)而被引入到患者的血液流中。

可选择地，以维持本发明化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳状液可能是有利的。为了维持该恒定的浓度，可以使用连续的静脉递送装置。此类装置的实例为Deltec CADD-PLUS^TM5400型静脉泵。

药物组合物可以呈用于肌内和皮下施用的无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以使用以上已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制。

无菌可注射制剂还可以为在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，如在1,3-丁二醇中的溶液。另外，常规采用无菌、不挥发性的油作为溶剂或悬浮介质。为这个目的，可以采用任何温和的不挥发性的油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。另外，发现脂肪酸诸如油酸可用于制备可注射剂(injectables)。

用于本发明方法的药物组合物还可以呈用于直肠施用药物的栓剂形式。这些组合物可以通过将抑制剂与在常温下为固体但在直肠温度下为液体的合适的无刺激性赋形剂混合来制备并因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可油、甘油明胶、氢化植物油、多种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

对于局部使用，可以使用霜剂、软膏、胶冻剂(jelly)、溶液或悬浮液等等。如本文使用的，局部应用可以包括口腔清洁剂(mouth washes)和漱口剂(gargle)。

当用作不同的药物组合物时，可以通过不同的途径施用(i)克立莫德或其盐或其酯，和(ii)PR激动剂或SERM或SERD(“第二剂”)。例如，可以口服施用克立莫德或其盐或其酯以产生并维持其良好的血液水平，而第二剂可以被静脉施用。如果可能，在相同的药物组合物中确定施用方式和施用的可行性完全在熟练的临床医师的知识内。熟练的临床医师可以根据本领域已知的已确立的方案进行初始施用，并且然后基于观察到的效果可以修改施用的剂量、方式和施用次数。第二剂的特定选择将取决于主治医师的诊断及其对患者的状况的判断和适当的治疗方案。

可以同时(在一种、两种或更多种组合物中同时或基本上同时)或顺序施用克立莫德或其盐或其酯，以及化学治疗剂和/或放射。

为了监测治疗有效性，可以通过标准方法(诸如放射学研究，例如，CAT或MRI扫描)来测量肿瘤(或转移物)的尺寸，并且可以使用连续的测量来判断肿瘤的生长是否被延迟或甚至逆转。疾病相关症状诸如疼痛的减轻和总体状况的改进也可以用于帮助判断治疗的有效性。

在该实施方案的其他方面，本文公开的治疗性治疗使子宫内膜癌和/或乳腺癌的肿瘤尺寸降低例如，至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方案的又其他方面，本文公开的治疗性治疗使子宫内膜癌和/或乳腺癌的肿瘤尺寸降低例如，约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。

本文公开的药物组合物可以包括以足以允许对个体进行常规施用的量的治疗性治疗。在该实施方案的各方面，本文公开的药物组合物可以为，例如，至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg、或至少100mg的治疗性治疗剂。在该实施方案的其他方面，本文公开的药物组合物可以为，例如，至少5mg、至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1,000mg、至少1,100mg、至少1,200mg、至少1,300mg、至少1,400mg、或至少1,500mg的治疗性治疗剂。又在该实施方案的其他方面，本文公开的药物组合物可以在以下范围内：例如，约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1,000mg、约850mg至约1,200mg、或约1,000mg至约1,500mg。仍在该实施方案的其他方面，本文公开的药物组合物可以在以下的范围内：例如，约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1,000mg、约10mg至约1,500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1,000mg、约50mg至约1,500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1,000mg、约100mg至约1,500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约1,000mg、约200mg至约1,500mg、约5mg至约1,500mg、约5mg至约1,000mg、或约5mg至约250mg。

本文公开的药物组合物可以包含足以溶解本文公开的治疗性治疗剂的量的溶剂、乳状剂或其他稀释剂。在该实施方案的其他方面，本文公开的药物组合物可以包含在以下的量的溶剂、乳状剂或其他稀释剂：例如，小于约90％(v/v)、小于约80％(v/v)、小于约70％(v/v)、小于约65％(v/v)、小于约60％(v/v)、小于约55％(v/v)、小于约50％(v/v)、小于约45％(v/v)、小于约40％(v/v)、小于约35％(v/v)、小于约30％(v/v)、小于约25％(v/v)、小于约20％(v/v)、小于约15％(v/v)、小于约10％(v/v)、小于约5％(v/v)、或小于约1％(v/v)。在该实施方案的其他方面，本文公开的药物组合物可以包含在以下范围内的量的溶剂、乳状剂或其他稀释剂：例如，约1％(v/v)至90％(v/v)、约1％(v/v)至70％(v/v)、约1％(v/v)至60％(v/v)、约1％(v/v)至50％(v/v)、约1％(v/v)至40％(v/v)、约1％(v/v)至30％(v/v)、约1％(v/v)至20％(v/v)、约1％(v/v)至10％(v/v)、约2％(v/v)至50％(v/v)、约2％(v/v)至40％(v/v)、约2％(v/v)至30％(v/v)、约2％(v/v)至20％(v/v)、约2％(v/v)至10％(v/v)、约4％(v/v)至50％(v/v)、约4％(v/v)至40％(v/v)、约4％(v/v)至30％(v/v)、约4％(v/v)至20％(v/v)、约4％(v/v)至10％(v/v)、约6％(v/v)至50％(v/v)、约6％(v/v)至40％(v/v)、约6％(v/v)至30％(v/v)、约6％(v/v)至20％(v/v)、约6％(v/v)至10％(v/v)、约8％(v/v)至50％(v/v)、约8％(v/v)至40％(v/v)、约8％(v/v)至30％(v/v)、约8％(v/v)至20％(v/v)、约8％(v/v)至15％(v/v)、或约8％(v/v)至12％(v/v)。

本文公开的药物组合物中的本文公开的治疗性治疗剂的最终浓度可以是期望的任何浓度。在该实施方案的一个方面，药物组合物中治疗性治疗剂的最终浓度可以为治疗有效量。在该实施方案的其他方面，药物组合物中治疗性治疗剂的最终浓度可以为例如至少0.00001mg/mL、至少0.0001mg/mL、至少0.001mg/mL、至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少500mg/mL、至少700mg/mL、至少1,000mg/mL、或至少1,200mg/mL。在该实施方案的其他方面，溶液中本文公开的治疗性治疗剂的浓度可以为例如，至多1,000mg/mL、至多1,100mg/mL、至多1,200mg/mL、至多1,300mg/mL、至多1,400mg/mL、至多1,500mg/mL、至多2,000mg/mL、或至多3,000mg/mL。在该实施方案的其他方面，药物组合物中的治疗性治疗剂的浓度可以在以下的范围内：例如，约0.00001mg/mL至约3,000mg/mL、约0.0001mg/mL至约3,000mg/mL、约0.01mg/mL至约3,000mg/mL、约0.1mg/mL至约3,000mg/mL、约1mg/mL至约3,000mg/mL、约250mg/mL至约3,000mg/mL、约500mg/mL至约3,000mg/mL、约750mg/mL至约3,000mg/mL、约1,000mg/mL至约3,000mg/mL、约100mg/mL至约2,000mg/mL、约250mg/mL至约2,000mg/mL、约500mg/mL至约2,000mg/mL、约750mg/mL至约2,000mg/mL、约1,000mg/mL至约2,000mg/mL、约100mg/mL至约1,500mg/mL、约250mg/mL至约1,500mg/mL、约500mg/mL至约1,500mg/mL、约750mg/mL至约1,500mg/mL、约1,000mg/mL至约1,500mg/mL、约100mg/mL至约1,200mg/mL、约250mg/mL至约1,200mg/mL、约500mg/mL至约1,200mg/mL、约750mg/mL至约1,200mg/mL、约1,000mg/mL至约1,200mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约250mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约750mg/mL至约1,000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.00001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL、或约0.001mg/mL至约100mg/mL。

本说明书的各方面部分地公开了治疗罹患子宫内膜癌和/或乳腺癌的个体。如本文使用的，术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”等指在个体中减少或消除子宫内膜癌和/或乳腺癌的临床症状；或在个体中延缓或预防子宫内膜和癌/或乳腺癌的临床症状的发作；或减缓或逆转子宫内膜癌和/或乳腺癌的进展。例如，术语“治疗(treating)”可以意指减少子宫内膜癌和/或乳腺癌的症状，包括，但不限于，使肿瘤尺寸降低，例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％，或者消除或减少患者的肿瘤负荷，或预防、延迟或抑制转移。作为另一个实例，术语“治疗”可以意指控制子宫内膜癌和/或乳腺癌的症状，诸如，例如降低症状的数目/给定时间段的和/或降低症状的严重程度。与子宫内膜癌和/或乳腺癌相关的实际症状为本领域普通技术人员熟知的并且可以通过考虑以下因素而确定，所述因素包括但不限于，癌症的位置、子宫内膜癌和/或乳腺癌的病因、子宫内膜癌和/或乳腺癌的严重程度，和/或受子宫内膜癌和/或乳腺癌影响的细胞、组织或器官。本领域技术人员将了解与子宫内膜癌和/或乳腺癌的特定类型相关的适当症状或适应症并且将知道如何确定个体是否为如本文公开的治疗的候选者。

在该实施方案的各方面，治疗有效量的本文公开的治疗性治疗剂使与子宫内膜癌和/或乳腺癌相关的症状降低，例如，至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的治疗性治疗剂使与子宫内膜癌和/或乳腺癌相关的症状降低例如，至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。又在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的治疗性治疗剂使与子宫内膜癌和/或乳腺癌相关的症状降低例如，约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％或约30％至约50％。

又在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的治疗性治疗剂通常在约0.001mg/kg/日至约100mg/kg/日的范围内。在该实施方案的各方面，有效量的本文公开的治疗性治疗剂可以为例如，至少0.001mg/kg/日、至少0.01mg/kg/日、至少0.1mg/kg/日、至少1.0mg/kg/日、至少5.0mg/kg/日、至少10mg/kg/日、至少15mg/kg/日、至少20mg/kg/日、至少25mg/kg/日、至少30mg/kg/日、至少35mg/kg/日、至少40mg/kg/日、至少45mg/kg/日、或至少50mg/kg/日。在该实施方案的其他方面，有效量的本文公开的治疗性治疗剂可以在以下的范围内：例如，约0.001mg/kg/日至约10mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约15mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约20mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约25mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约30mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约35mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约40mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约45mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约50mg/kg/日、约0.001mg/kg/日至约75mg/kg/日、or约0.001mg/kg/日至约100mg/kg/日。又在该实施方案的其他方面，有效量的本文公开的治疗性治疗剂可以在以下的范围内：例如，约0.01mg/kg/日至约10mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约15mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约20mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约25mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约30mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约35mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约40mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约45mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约50mg/kg/日、约0.01mg/kg/日至约75mg/kg/日、or约0.01mg/kg/日至约100mg/kg/日。仍在该实施方案的其他方面，有效量的本文公开的治疗性治疗剂可以在以下的范围内：例如，约0.1mg/kg/日至约10mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约15mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约20mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约25mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约30mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约35mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约40mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约45mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约50mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约75mg/kg/日、or约0.1mg/kg/日至约100mg/kg/日。

在该实施方案的其他方面，有效量的本文公开的治疗性治疗剂可以在以下的范围内：例如，约1mg/kg/日至约10mg/kg/日、约1mg/kg/日至约15mg/kg/日、约1mg/kg/日至约20mg/kg/日、约1mg/kg/日至约25mg/kg/日、约1mg/kg/日至约30mg/kg/日、约1mg/kg/日至约35mg/kg/日、约1mg/kg/日至约40mg/kg/日、约1mg/kg/日至约45mg/kg/日、约1mg/kg/日至约50mg/kg/日、约1mg/kg/日至约75mg/kg/日、or约1mg/kg/日至约100mg/kg/日。又在该实施方案的其他方面，有效量的本文公开的治疗性治疗剂可以在以下的范围内：例如，约5mg/kg/日至约10mg/kg/日、约5mg/kg/日至约15mg/kg/日、约5mg/kg/日至约20mg/kg/日、约5mg/kg/日至约25mg/kg/日、约5mg/kg/日至约30mg/kg/日、约5mg/kg/日至约35mg/kg/日、约5mg/kg/日至约40mg/kg/日、约5mg/kg/日至约45mg/kg/日、约5mg/kg/日至约50mg/kg/日、约5mg/kg/日至约75mg/kg/日、or约5mg/kg/日至约100mg/kg/日。

在液体和半固体制剂中，本文公开的子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂的浓度通常可以介于约50mg/mL至约1,000mg/mL之间。在该实施方案的各方面，本文公开的子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂的治疗有效量可以为，例如，约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约50mg/mL至约700mg/mL、约50mg/mL至约800mg/mL、约50mg/mL至约900mg/mL、约50mg/mL至约1,000mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约800mg/mL、约100mg/mL至约900mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约700mg/mL、约200mg/mL至约800mg/mL、约200mg/mL至约900mg/mL、约200mg/mL至约1,000mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约700mg/mL、约300mg/mL至约800mg/mL、约300mg/mL至约900mg/mL、约300mg/mL至约1,000mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约800mg/mL、约400mg/mL至约900mg/mL、约400mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约600mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约800mg/mL、约500mg/mL至约900mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约600mg/mL至约700mg/mL、约600mg/mL至约800mg/mL、约600mg/mL至约900mg/mL、或约600mg/mL至约1,000mg/mL。

给药可以为单一剂量或累积性的(连续给药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，治疗子宫内膜癌和/或乳腺癌可以包括一次性施用有效剂量的本文公开的药物组合物。可选择地，治疗子宫内膜癌和/或乳腺癌可以包括在一系列时间段内进行多次施用有效剂量的药物组合物，诸如，例如，每日一次、每日两次、每日三次、每隔几日一次或每周一次。施用时机可以因人而异，这取决于诸如个体症状的严重程度这样的因素。例如，有效剂量的本文公开的药物组合物可以每日一次地施用至个体持续不确定的时间段，或者直到个体不再需要治疗。本领域的普通技术人员将认识到，在整个治疗过程中可以监测个体的状态，并且所施用的本文公开的药物组合物的有效量可被相应地调整。

在该实施方案的各方面，本文公开的治疗性治疗使子宫内膜癌和/或乳腺癌的症状的频率降低例如，至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方案的其他方面，本文公开的治疗性治疗在给定时间段使子宫内膜癌和/或乳腺癌的症状的频率降低例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％，约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。

在一个实施方案中，本文公开的子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂能够使罹患子宫内膜癌和/或乳腺癌的个体中的癌细胞的数目或肿瘤尺寸与未接受相同治疗的患者相比降低例如，至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方案的其他方面，子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂能够使罹患子宫内膜癌和/或乳腺癌的个体中的癌细胞的数目或肿瘤尺寸与未接受相同治疗的患者相比降低例如，约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。

药物递送平台包括持续释放药物递送平台和延长释放药物递送平台。如本文使用的，术语“持续释放”指本文公开的治疗性治疗剂在约7日或更长的时间内的释放。如本文使用的，术语“延长释放”指本文公开的治疗性治疗剂在小于约7日的时间段内的释放。

在该实施方案的各方面，持续释放药物递送平台以基本上零级释放动力学在例如施用之后约7日、施用之后约15日、施用之后约30日、施用之后约45日、施用之后约60日、施用之后约75日，或者施用之后约90日的时间内释放本文公开的治疗性治疗剂。在该实施方案的其他方面，持续释放药物递送平台以基本上零级释放动力学在例如施用之后至少7日、施用之后至少15日、施用之后至少30日、施用之后至少45日、施用之后至少60日、施用之后至少75日，或者施用之后至少90日的时间内释放本文公开的治疗性治疗剂。

在该实施方案的各方面，持续释放药物递送平台以基本上一级释放动力学在例如施用之后约7日、施用之后约15日、施用之后约30日、施用之后约45日、施用之后约60日、施用之后约75日，或者施用之后约90天的时间内释放本文公开的治疗性治疗剂。在该实施方案的其他方面，持续释放药物递送平台以基本上一级释放动力学在例如施用之后至少7日、施用之后至少15日、施用之后至少30日、施用之后至少45日、施用之后至少60日、施用之后至少75日，或者施用之后至少90日的时间内释放本文公开的治疗性治疗剂。

在该实施方案的各方面，药物递送平台以基本上零级释放动力学在例如施用之后约1日、施用之后约2日、施用之后约3日、施用之后约4日、施用之后约5日，或施用之后约6日的时间内释放本文公开的治疗性治疗剂。在该实施方案的其他方面，药物递送平台以基本上零级释放动力学在例如施用之后至多1日、施用之后至多2日、施用之后至多3日、施用之后至多4日、施用之后至多5日，或施用之后至多6日的时间内释放本文公开的治疗性治疗剂。

在该实施方案的各方面，药物递送平台以基本上一级释放动力学在例如施用之后约1日、施用之后约2日、施用之后约3日、施用之后约4日、施用之后约5日，或施用之后约6日的时间内释放本文公开的治疗性治疗剂。在该实施方案的其他方面，药物递送平台以基本上一级释放动力学在例如施用之后至多1日、施用之后至多2日、施用之后至多3天、施用之后至多4日、施用之后至多5日，或施用之后至多6日的时间内释放本文公开的治疗性治疗剂。

在另外的实施方案中，子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂及其衍生物具有以下的半衰期：2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、1日,2日、3日、4日、5日、6日、7日、1周、2周、3周、4周、一个月、两个月、三个月、四个月或更久。

在一个实施方案中，子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂的施用时间为持续1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更久。在另外的实施方案中，施用被停止的时间为持续1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或更久。

在该实施方案的各方面，治疗有效量的本文公开的子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂使个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸降低例如，至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂使个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸降低例如，至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。又在该实施方案的其他方面，治疗有效量的本文公开的子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂使个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸降低例如，约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％或约30％至约50％。

将药物组合物或子宫内膜癌和/或乳腺癌治疗剂施用至个体。个体通常为人类，但可以为动物，包括，但不限于狗、猫、鸟、牛、马、绵羊、山羊、爬行动物和其他动物，无论是否驯养。通常，为治疗候选者的任何个体为具有某种形式的子宫内膜癌和/或乳腺癌的候选者。除了全面知情同意公开程序的所有相关风险和益处以外，术前评估通常包括日常病历和身体检查。

本文公开的治疗性治疗剂，或包含此类治疗性治疗剂的组合物，可以被制成固体制剂。适于肠或肠胃外施用的固体制剂包括但不限于，胶囊、片剂、丸剂、锭剂、糖锭剂、适于吸入或用于重构为无菌可注射溶液或分散体的粉剂和颗粒剂。可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备旨在用于此类施用的本文公开的治疗性治疗剂或组合物。在这类固体剂型中，治疗性治疗剂可以与以下各项混合：(a)至少一种惰性常规赋形剂(或载体)，诸如，例如，柠檬酸钠或磷酸二钙；或(b)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、异麦芽糖醇和硅酸；(c)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)保湿剂，诸如，例如甘油；(e)崩解剂，诸如，例如，琼脂-琼脂(agar-agar)、碳酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓凝剂，诸如，例如，石蜡；(g)吸收加速剂，诸如，例如季铵治疗剂；(h)润湿剂，诸如，例如，十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，诸如，例如，高岭土和膨润土；(j)润滑剂，诸如，例如，滑石、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二醇硫酸钠或它们的混合物；以及(k)缓冲剂。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术对它们进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供较长时间的持续作用。例如，可以采用一种时间延迟材料(例如单硬脂酸甘油脂或甘油二硬脂酸酯)。在固体制剂中，治疗有效量的本文公开的治疗性治疗剂通常可以为介于约0.0001％(w/w)至约60％(w/w)、约0.001％(w/w)至约40.0％(w/w)、或约0.01％(w/w)至约20.0％(w/w)之间。

本文公开的治疗性治疗剂，或包含此类治疗性治疗剂的组合物，可以被制成半固体制剂。半固体制剂包括，但不限于，软膏、霜剂、药膏(salve)和凝胶。可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备旨在用于此类施用的本文公开的治疗性治疗剂或组合物。在半固体制剂中，治疗有效量的本文公开的治疗性治疗剂通常可以介于约0.0001％(w/v)至约60％(w/v)、约0.001％(w/v)至约40.0％(w/v)、或约0.01％(w/v)至约20.0％(w/v)之间。在半固体制剂中，治疗有效量的本文公开的治疗性治疗剂通常也可以介于约0.0001％(w/w)至约60％(w/w)、约0.001％(w/w)至约40.0％(w/w)、或约0.01％(w/w)至约20.0％(w/w)之间。

本文公开的治疗性治疗剂，或包含此类治疗性治疗剂的组合物，可以被制成液体制剂。适于肠或肠胃外施用的液体制剂包括但不限于溶液剂、糖浆、酏剂、分散体、乳剂和悬浮液。可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备旨在用于此类施用的本文公开的治疗性治疗剂或组合物。在此类液体剂型中，可以将本文公开的治疗性治疗剂或组合物与以下各项混合：(a)合适的水性和非水性载体；(b)稀释剂；(c)溶剂，诸如，例如，水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、植物油诸如，例如菜子油和橄榄油，以及可注射有机酯诸如油酸乙酯；和/或促流动剂(fluidity agent)诸如，例如，表面活性剂或包衣剂如卵磷酯。在分散体和悬浮液的情况下，也可以通过维持特定的粒度控制流动性。在液体制剂中，治疗有效量的本文公开的治疗性治疗剂通常可以介于约0.0001％(w/v)至约60％(w/v)、约0.001％(w/v)至约40.0％(w/v)，或约0.01％(w/v)至约20.0％(w/v)之间。

糖浆和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制。这些制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。

液体悬浮液可以通过将本文公开的治疗性治疗剂与具有适于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物配制。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、果胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、天然树胶、琼脂、黄耆胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烯与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烯与源自脂肪酸的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。

在一个实施方案中，在其中每一种治疗剂本身不限于作为单独或分开的剂型被施用(例如，胶囊或片剂)的情况下，试剂盒包括，但不限于，组成本发明的组合物的每一种治疗剂，以及使用说明书。在另外的实施方案中，治疗组分(没有限制)可以以适于施用的任何方式包装，只要该包装当连同用于施用的说明书(没有限制)一起被考虑时清楚地指示其中每一种治疗组分将被施用的方式。在另外的实施方案中，每一种治疗剂或此类治疗剂的组合可以，非限制性地，被组合为单一可施用的剂型，诸如胶囊、片剂或其他固体或液体制剂。治疗剂可以在包装中被提供至个体。包装可以为容器，例如，但不限于瓶、罐，管或其他封闭容器。包装也可以为袋，诸如泡罩包装(blister pack)。在一个实施方案中，单独或分开的剂量呈泡罩包装的形式。在该实施方案的一个方面，泡罩包装是对于小型商品、食品和药物的几种类型的预形成塑料包装的术语。在另外的实施方案中，泡罩包装包含由可成形网(通常为热成型塑料)制成的腔或袋，并且通常包括纸板衬背或铝箔或塑料的封盖密封件。在另外的实施方案中，折叠到其本身上的泡罩为蛤壳式的。在该实施方案的一个方面，泡罩包装通常用作药物片剂、胶囊或糖锭剂的单位剂量包装。在一个实施方案中，泡罩包装可以为保质期要求提供屏障保护，并提供一定程度的损害抵抗性，并且可以用于包装医师的癌症治疗产品样品。

实施例

本发明还通过以下实施例进行描述和体现。然而，在说明书中的任何地方使用这些和其他实施例仅是说明性的，且绝不限制本发明或任何示例性术语的范围和含义。同样地，本发明不限于此处描述的任何特定优选的实施方案。事实上，在阅读本说明书后，本发明的许多修改和变化对本领域技术人员可能是明显的，并且可以进行此类变化而在精神上或在范围内不脱离本发明。因此，本发明仅受所附权利要求的条款连同这些权利要求所赋予的等同物的全部范围的限制。

在本发明之前，克立莫德尚未用于原发性受体阴性子宫内膜癌或乳腺癌患者中，因为激素疗法为禁忌的，并且在该特定患者亚组中被认为是不道德的(NCCN ClinicalPractice Guidelines in Oncology,Uterine Neoplasms,Version 1.2014,NCCN.org andEndometrial Cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines,Ann Oncol 2013；24(增刊6))。

方法

使用放射性配体结合测定(LBA)EORTC(1980年)参考方法(对评价人乳腺癌中激素受体的标准的修订；在荷兰癌症研究院(Netherlands Cancer Institute)于1979年3月16日至17日举行的第二E.O.R.T.C.工作组(second E.O.R.T.C.workshop)的报告，Eur JCancer 16:1513-1515)测定细胞悬浮液和组织中的细胞溶胶中的雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)。将结果表示为fmol/mg细胞溶胶蛋白。阳性受体状态分类的临界值(cut-off)为10fmol/mg。使用Dako ER/PR pharmDx试剂盒(ER/PR pharm DX试剂盒，Dako CorporationC；CA:2008)进行ER和PR受体状态的免疫组织化学染色(IHC)测定。具有小于1％的癌细胞为如通过免疫组织化学染色确定的ER阳性(ER+)的肿瘤被认为是“雌激素受体阴性(ER-)”。具有小于1％的癌细胞为如通过免疫组织化学染色确定的PR阳性(PR+)的肿瘤被认为是“孕酮受体阴性(PR-)”。

实施例1.PR-激动剂和克立莫德钠的组合在具有对PR-激动剂的获得性耐受性的继发性PR阴性子宫内膜癌中具有有限的疗效，但在原发性PR阴性子宫内膜癌中是高度有效的。

8名具有晚期和转移性子宫内膜癌的患者(FIGO阶段III-IV；Mutch.GynecolOncol.2009,115:325-328)被纳入研究。所有患者均不适合手术、化学疗法或放射疗法的治疗。评价来自患者的肿瘤组织样品的PR水平。对3名患者登记原发性孕酮受体-阴性(PR-)癌症；对5名患者登记继发性孕酮受体-阴性(PR-)癌症。所有患者均以每日一次500mg剂量的口服PR激动剂乙酸甲羟孕酮(MPA)和每周两次肌内注射500mg剂量的克立莫德钠(SC)进行治疗。在研究期间也对所有患者评价根据RECIST1.0(www.recist.com；Therasse等，J.Natl.Cancer Inst.,2000,92(3):205-216)标准的应答(完全应答、部分应答或稳定的疾病)以及无进展期(progression free period)。试验的中期结果示于下表1中。

表1

在具有继发性孕酮受体-阴性(PR-)癌症的患者中，5名患者中仅2名显示出临床应答(1名局部缓解和1名稳定的疾病分别持续84日和136日)。相比之下，所有三名具有原发性孕酮受体阴性(PR-)癌症的患者表现出持续介于239日和1414日之间的明显的临床应答。

实施例2.PR-激动剂和克立莫德钠的组合在人原发性PR阴性子宫内膜癌的动物模型中具有显著的抗肿瘤作用，而在人继发性PR阴性子宫内膜癌的动物模型中具有有限的疗效。

为了证实以上临床发现，在人原发性和继发性PR阴性癌症的动物模型中测试了克立莫德/PR-激动剂疗法：

原发性PR阴性子宫内膜癌的小鼠模型：40只雌性8周龄的免疫缺陷BNX nu/nu小鼠(Harlan Laboratories)用在0.1ml基质胶中的5xl0⁶个人类原发性PR阴性子宫内膜癌细胞HEC-1B进行两侧s.c.注射，形成两个肿瘤/小鼠。在注射之后第二天开始治疗，并且在5周之后停止。多个同生群(cohort)(10只小鼠/组)接受以下的任一项：

1)媒介物对照组：仅媒介物，每隔一日i.m.注射0.9％氯化钠和i.p.注射0.9％氯化钠，持续5日/周。

2)仅MA对照组：i.p.乙酸甲地孕酮(MA)(10mg/日)持续5日/周。

3)仅SC对照组：每隔一日i.m克立莫德钠(SC)(0.3mg/kg)。

4)组合组(MA+SC)：i.p.乙酸甲地孕酮(MA)(10mg/日)持续5日/周，且每隔一日i.m.克立莫德钠(SC)(0.3mg/kg)。

每周用游标卡尺测量肿瘤。使用以下公式计算肿瘤尺寸：A(长度)x B(宽度)x C(高度)x 0.5236。每一动物同生群中20例肿瘤的平均值±SD示于下表2中。

表2.

*相应地相对于同生群1、2和3的统计学显著差异(P小于0.05)。

如表2中示出的，在第3周开始时，在实验(MA+SC组合治疗)与对照组之间肿瘤体积差异显著(P小于0.05)。因此，PR激动剂和克立莫德钠的组合针对人原发性PR阴性子宫内膜癌具有显著增强的抗肿瘤作用。

继发性PR阴性子宫内膜癌模型：为获得人子宫内膜癌细胞的继发性孕激素耐受亚克隆，在5％CO2的潮湿气氛中在37℃下将初始孕激素敏感的PR阳性效应亲本Ishikawa细胞常规培养于补充有5％胎牛血清和乙酸甲羟孕酮(MPA)的DMEM/F12培养基中，每4周将MPA浓度(1.0-10μΜ)增加2.5μΜ。当存活的细胞生长至高密度但仍小于汇合时，使用在Hanks平衡盐溶液中制备的0.02％EDTA和0.25％胰蛋白酶将细胞亚克隆。每2-3日更换包含MPA的培养基。在与初始Ishikawa细胞在无MPA的培养基中增殖的相同倍增时间内在10μΜMPA中增殖的细胞被认为是继发性孕激素耐受Ishikawa细胞。细胞的PR水平通过LBA测量，并且是2fmol/mg蛋白，且获得的细胞被分类为PR阴性。

将100μl基质胶中的2x10⁶个继发性PR阴性Ishikawa细胞接种到MF-1雌性裸鼠的侧面(flank)。一旦肿瘤达到约100mm³(第“0”日)，将动物随机分配为四个6只小鼠的组，并且用以下任一项治疗：

1)媒介物对照组：仅媒介物，-每隔一日i.m.注射0.9％氯化钠i.p.注射0.9％氯化钠，持续5日/周。

2)仅MPA对照组：i.p.乙酸甲羟孕酮(MPA)(250mg/kg/日)持续5日/周。

3)仅SC对照组：每隔一日i.m克立莫德钠(SC)(0.3mg/kg)。

4)组合组(MPA+SC)：i.p.MPA 250mg/kg/日持续5日/周，且每隔一日i.m.SC0.3mg/kg。

每周用游标卡尺测量肿瘤。使用修改的椭球公式计算肿瘤体积(mm³)：(长度(mm)x宽度(mm)²)/2。对于每一只动物计算“在第n天时的肿瘤体积”与“在0天时的肿瘤体积”的比(百分比)。在实验结束时(第35天)将动物安乐死。这些治疗的结果示于下表3中。

表3.

如表3中示出的，与在开始治疗的第“0”日相比，在35日之后媒介物对照治疗组中的肿瘤尺寸增加了1112±118％。接受MPA和SC组合(MPA+SC)的组与相应的对照组未显示出统计学显著差异。因此，PR激动剂和克立莫德钠的组合针对人类继发性PR阴性子宫内膜癌不具有统计学显著的抗肿瘤作用。

以上动物数据证实了我们的临床发现，PR激动剂和克立莫德钠的组合在原发性PR阴性子宫内膜癌中具有显著的抗肿瘤作用，而在继发性PR阴性子宫内膜癌中具有有限的疗效。

实施例3.他莫昔芬和克立莫德钠的组合对于治疗原发性ER阴性乳腺癌是非常有效的。

不适合手术、化学疗法或放射疗法的、具有原发性PR/ER阴性(使用LBA和ICH方法确诊的)和HER2阴性(用IHC Dako DakoCytomation’s Hercep测试确定的)，即具有III-IV阶段三阴性乳腺癌(TNBC)的9名女性(48-69周岁)在首个四周期间用他莫昔芬(40mg/日，口服)结合以500mg剂量每周两次肌内注射(i.m.)克立莫德钠溶液来治疗。在中断克立莫德钠之后，患者仅继续服用他莫昔芬。根据RECIST 1.0标准(www.recist.com；Therasse等，J.Natl.Cancer Inst.,2000,92(3):205-216)每8周评价应答。试验的中期结果示于下表4中。

表4.

如表4中示出的，9名女性中的7名显示出持续介于2个至8个月之间的部分应答，而对2个病例登记为稳定的疾病。这些数据为使用克立莫德与选择性ER调节剂(诸如他莫昔芬)的组合作为用于目前被认为不可治愈的TNBC阶段III-IV患者的治疗模式提供了基础。

实施例4.抗雌激素他莫昔芬和克立莫德钠的组合在人原发性ER阴性乳腺癌的动物模型中具有显著的抗肿瘤作用

将MDA-MB-468(ATCC保藏号HTB-132,Neve等，Cancer Cell2006,10:515-527)肿瘤细胞(人原发性ER阴性乳腺癌的异种移植物)作为单层培养物在空气中5％CO2的气氛中在37℃下体外维持在补充有10％热灭活胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素和L-谷氨酰胺(2mM)的L-15培养基中。通过胰蛋白酶-EDTA处理，每周两次常规地传代培养肿瘤细胞。在指数生长阶段生长的细胞被收获并被计数用于肿瘤接种。

将6-8周龄雌性BALB/c裸鼠(Shanghai Sino-British SIPPR/BK LaboratoryAnimal Co.,Ltd.)用在0.2ml补充有用于肿瘤发展的BD基质胶的PBS(1:1)中的MDA-MB-468肿瘤细胞(1x10⁷个)在右侧进行皮下接种。在肿瘤接种之后第17天当平均肿瘤尺寸达到约170mm³时，开始治疗。将他莫昔芬(作为TAM的柠檬酸盐)在0.5％甲基纤维素水溶液中每日通过经口灌胃被给予；将克立莫德(作为钠盐，SC)在pH8.1的柠檬酸盐缓冲液中每周两次(周一和周四)肌内注射。每一组由8只荷瘤小鼠组成。

使用卡尺以两个维度每周两次测量肿瘤尺寸，并且体积使用下公式以mm³来表示：V＝0.5a x b²其中a和b分别为肿瘤的长和短直径。

使用以下公式计算每一组的肿瘤生长抑制(TGI)：TGI(％)＝[l-(Ti-TO)/(Vi-V0)]xl00％；Ti为治疗组在给定日的平均肿瘤体积，T0为治疗组在治疗开始当日的平均肿瘤体积，Vi为媒介物对照组在与Ti同一日的平均肿瘤体积，且V0为媒介物组在治疗开始当日的平均肿瘤体积。显著性水平设定为0.05。在不同组小鼠中在第21天施用的测试制品、剂量和肿瘤生长抑制数据示于表5中。

表5.在第21天时人ER阴性乳腺癌的MDA-MB-468模型中克立莫德和他莫昔芬的肿瘤生长抑制

如表5中示出的，在实验(SC+TAM组合治疗)与对照组之间的肿瘤体积差异显著。因此，抗雌激素和克立莫德钠的组合针对人原发性ER阴性乳腺癌具有显著增强的抗肿瘤作用。

***

最后，应当理解的是，尽管通过参考具体的实施方案强调了本说明书的各方面，但本领域技术人员将容易理解的是，这些公开的实施方案仅例示了本文所公开的主题的原理。因此，应当理解，所公开的主题决不限于本文描述的特定方法、方案和/或试剂等等。如此，可以根据本文的教导而不背离本说明书的精神对所公开的主题进行各种修改或变化或可选择的配置。最后，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书界定。因此，本发明不精确地限于所示出和描述的发明。

本文描述了本发明的某些实施方案，包括本发明人已知用于进行本发明的最佳方案。当然，在阅读前述描述后，关于这些描述的实施方案的变化形式对于本领域普通技术人员将变得明显。本发明人预期技术人员视需要采用此类变化，并且本发明人意图本发明以不同于本文具体描述的方式被实施。因此，本发明包括在此所附的权利要求书中引述的主题的被可适用法律许可的所有修改形式和等同物。此外，除非本文另外指示或在其他方面与上下文明显矛盾，否则上文描述的实施方案的任何组合以其所有可能的变化形式被包含在本发明内。

本发明的可选择实施方案、要素或步骤的分组不被解释为限制。每一个组成员可单独地或与本文公开的其他组成员组合地被提及和要求保护。预期的是，为了方便和/或专利性的原因，组的一个或更多个成员可被包括在组内或从组中删除。当任何此类包括或删除发生时，本说明书被认为包含被修改的组从而实现在所附权利要求书中使用的所有马库什组(Markush group)的书面描述。

除非另外指示，否则在本说明书和权利要求书中使用的表达特性、项目、数量、参数、性质、术语等等的数字被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。如本文使用的，术语“约”意指如此指定的特性、项目、数量、参数、性质或术语在如由本领域普通技术人员确定的对于该特定值的可接受误差范围之内，其将部分地取决于该值如何被测量或确定，即，测量系统的局限性。例如，依据本领域的实践，“约”可以意指在可接受的标准偏差内。可选择地，“约”可以意指给定值的多达±20％、优选地多达±10％、更优选地多达±5％、且仍更优选多达±1％的范围。可选择地，特别地，关于生物系统或方法，该术语可以意指在值的数量级内，优选地在2倍内。因此，除非有相反指示，否则在本说明书和所附权利要求书中陈述的数值参数是可变化的近似值。至少且不是为了试图限制将等同原则应用于权利要求书的范围，每个数值指示应至少根据报道的有效数字的数目和通过应用普通的修约技术来解释。尽管陈述本发明的广泛范围的数值范围和值为近似值，但在具体实施例中陈述的数值范围和值被尽可能精确地报道。然而，任何数值范围或值必然内在地包括某些误差，该误差由在其各自的测试测量中存在的标准偏差产生。本文中对值的数值范围的叙述仅仅被意图用作单独地提及落入所述范围内的每个单独数值的便捷方法。除非本文另外指示，否则将数值范围的每一个单独值并入到本说明书中，犹如其在本文中被单独地叙述。

除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(特别地在以下权利要求书的上下文中)使用的术语“一(a)”、“一(an)”、“该(the)”和相似的指示词，被解释为覆盖单数和复数两者。除非本文另外指示或在其他方面与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何适合的顺序进行。本文所提供的任何以及全部实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明而不对以其他方式要求保护的本发明的范围提出限制。本说明书中的语言不应解释为指示任何未要求保护的要素对本发明的实践必不可少。

本文公开的具体实施方案可在权利要求书中使用由...组成或基本由...组成的语言被进一步限制。当在权利要求书中被使用时，无论是作为提交的或每次修改添加的，过渡术语“由...组成(consisting of)”排除在权利要求书中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本由...组成(consisting essentially of)”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤和在实质上不影响基本的和新颖的特性的那些。如此要求保护的本发明的实施方案在本文中被内在地或明确地描述和实现。

本说明书中引用和标明的所有专利、专利出版物以及其他出版物被单独且明确地全文引入本文作为参考，目的是描述和公开例如可结合本发明使用的在这些出版物中描述的组合物和方法学。这些出版物仅为了获得它们在本申请的提交日之前的公开内容而被提供。不应该将这一点解释为承认由于在前发明或任何其他原因本发明人无权早于该公开内容。所有关于日期的叙述或关于这些文献内容的陈述是基于申请人可获得的信息，而并不构成对这些文献的日期或内容的正确性的承认。

Claims

1.一种治疗需要其的受试者中原发性孕酮受体-阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的PR激动剂施用至所述受试者，其中所述有效量足以使所述受试者的癌细胞对孕酮受体(PR)激动剂的抑制作用敏感。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述PR激动剂选自由以下组成的组：乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、糠酸莫米松、合成孕激素R5020和孕酮。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效量的克立莫德或其盐或其酯足以在所述受试者的癌细胞中诱导PR。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述有效量的克立莫德或其盐或其酯将所述受试者的癌细胞中的PR诱导至多于10fmol PR受体/mg细胞溶胶蛋白的水平或直至等于或多于1％的癌细胞变成通过免疫组织化学染色确定的PR阳性。

5.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述有效量的克立莫德或其盐或其酯足以活化所述受试者的癌细胞中的无活性形式的PR。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述治疗方法产生依据RECIST标准的完全应答(CR)或部分应答(CR/PR)或稳定的疾病(SD)。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中克立莫德或其盐或其酯的有效量在1-50mg/kg/日的范围内。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中克立莫德或其盐或其酯以单一日剂量或在每隔一日或每周两次被施用。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述PR激动剂同时被施用。

10.如权利要求9所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述PR激动剂在一种组合物中被施用。

11.如权利要求9所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述PR激动剂在两种不同的组合物中被施用。

12.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯在(ii)所述PR激动剂之前被施用。

13.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中在施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述PR激动剂之前，确定从所述受试者获得的癌症样品中的PR表达水平。

14.如权利要求13所述的方法，其中使用配体结合测定确定PR表达水平。

15.一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)孕酮受体(PR)激动剂。

16.如权利要求15所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

17.如权利要求15或权利要求16所述的药物组合物，其中所述PR激动剂选自由以下组成的组：乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、己酸羟孕酮、左炔诺孕酮、糠酸莫米松、合成孕激素R5020和孕酮。

18.一种治疗需要其的受试者中的原发性孕酮受体-阴性(PR-)子宫内膜癌的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求15-17中任一项所述的药物组合物施用至所述受试者。

19.一种治疗需要其的受试者中原发性雌激素受体-阴性(ER-)乳腺癌的方法，所述方法包括将(i)有效量的克立莫德或其盐或其酯和(ii)治疗有效量的选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂(SERD)施用至所述受试者，其中所述有效量足以使所述受试者的癌细胞对SERM或SERD的抑制作用敏感。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。

21.如权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述选择性雌激素受体调节剂(SERM)选自由以下组成的组：他莫昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和EM800。

22.如权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述选择性雌激素受体下调剂(SERD)选自由以下组成的组：氟维司群、SR16234(TAS108)、ZK703和ZK253。

23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述有效量的克立莫德或其盐或其酯足以在所述受试者的癌细胞中诱导雌激素受体(ER)。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述有效量的克立莫德或其盐或其酯将所述受试者的癌细胞中的ER诱导至多于10fmol ER受体/mg细胞溶胶蛋白的水平或直至等于或多于1％的癌细胞变成通过免疫组织化学染色确定的ER阳性。

25.如权利要求19-24中任一项所述的方法，其中所述治疗方法产生依据RECIST标准的完全应答(CR)或部分应答(CR/PR)或稳定的疾病(SD)。

26.如权利要求19-25中任一项所述的方法，其中克立莫德或其盐或其酯的有效量在1-50mg/kg/日的范围内。

27.如权利要求19-26中任一项所述的方法，其中克立莫德或其盐或其酯以单一日剂量或每隔一日或每周两次被施用。

28.如权利要求19-27中任一项所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述SERM或SERD同时被施用。

29.如权利要求28所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述SERM或SERD在一种组合物中被施用。

30.如权利要求28所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述SERM或SERD在两种不同的组合物中被施用。

31.如权利要求19-27中任一项所述的方法，其中(i)克立莫德或其盐或其酯在(ii)所述SERM或SERD之前被施用。

32.如权利要求23或权利要求24所述的方法，其中，在施用(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)所述SERM或SERD之前，确定从所述受试者获得的癌症样品中的ER表达水平。

33.如权利要求32所述的方法，其中使用配体结合测定确定ER表达水平。

34.一种药物组合物，所述药物组合物包含(i)克立莫德或其盐或其酯和(ii)选择性雌激素受体调节剂(SERM)或选择性雌激素受体下调剂物(SERD)。

35.如权利要求34所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

36.如权利要求34或权利要求35所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体调节剂(SERM)选自由以下组成的组：他莫昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和EM800。

37.如权利要求34或权利要求35所述的药物组合物，其中所述选择性雌激素受体下调剂(SERD)选自由以下组成的组：氟维司群、SR16234(TAS108)、ZK703和ZK253。

38.一种治疗需要其的受试者中的原发性雌激素受体-阴性(ER-)乳腺癌的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求34-37中任一项所述的药物组合物施用至所述受试者。

39.如权利要求1-14、18-33和38中任一项所述的方法，所述方法还包括将放射疗法和/或另外的化学疗法施用至所述受试者。

40.如权利要求1-14、18-33和38中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

41.如权利要求1-14、18-33和38中任一项所述的方法，其中克立莫德盐为克立莫德钠。

42.如权利要求15-17和34-37中任一项所述的药物组合物，其中克立莫德盐为克立莫德钠。