KR20170078811A

KR20170078811A - 원발성 호르몬 저항성 자궁내막암 및 유방암 치료 방법

Info

Publication number: KR20170078811A
Application number: KR1020177015012A
Authority: KR
Inventors: 드미트리 젠킨; 키릴 수코브
Original assignee: 리폭센 테크놀로지즈 리미티드
Priority date: 2014-11-07
Filing date: 2015-11-06
Publication date: 2017-07-07
Also published as: US10406150B2; AU2015341700A1; KR20190025733A; US20170202854A1; EP3215137A1; JP2017533273A; US20170202827A1; CA2977298A1; RU2017116070A; CN107405316A; RU2017116070A3; WO2016071520A1

Abstract

본 발명은 (i) 크리다니모드(cridanimod) 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 프로게스테론 수용체(PR) 작용제를 투여하는 것을 포함하는 원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 자궁내막암의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(down-regulator)(SERD)를 투여하는 것을 포함하는 원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암의 치료 방법을 더 제공한다. 앞서 기술된 방법들과 관련된 조성물 또한 제공된다.

Description

원발성 호르몬 저항성 자궁내막 및 유방암 치료 방법{METHOD FOR TREATMENT OF PRIMARY HORMONE RESISTANT ENDOMETRIAL AND BREAST CANCERS}

본 출원은 2014년 11월 7일에 출원된 미국 가특허출원번호 제62/076,546호에대해 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 참조를 위하여 전체적으로 포함되었다.

자궁내막암은 가장 흔한 침윤성 부인암(invasive gynecologic cancer) 중 하나다. 현재 환자들이 받을 수 있는 재발성 또는 전이성 자궁내막 종양의 치료법은 없다.

자궁의 자궁내막(uterine endometrium)의 증식은 에스트로겐 빛 프로게스테론에 의해 제어된다. 자궁내막의 발암은 프로게스테론의 분화 효과(differentiating effects)에 의해 조절되지 않은 에스트로겐 과도 노출과 관련되어 있다. 자궁내막의 샘상피에서 프로게스테론의 역할은 주로 세포 분화를 유도하고 그리고 에스트로겐-매개 세포증식을 중화(antagonzie)시키는 것이다. 프로게스테론의 생물학적 기능은 프로게스테론 수용체를 통해 매개되고, 이는 세포핵에서 리간드-반응성 전사인자로서의 기능을 한다.

프로게스테론 수용체(PR)의 발현은 프로게스틴(progestin) 치료에 대한 반응 및 좋은 예후와 상관관계가 있어왔다(Creasman et al., Obstet Gynecol 1980; 55:363-370). 전체적인 반응 비율은 프로게스테론 수용체가 풍부한(rich) 종양을 가진 환자에게선 72%였지만 프로게스테론 수용체가 적은(poor) 병변을 가진 환자에게선 단 12%였다(Ehrlich et al., Am J Obstet Gynecol 1988; 158:796-807). 유감스럽게도, 프로게스틴 치료는 표적 조직 내에서의 PR 결핍으로 이어진다(Satyaswaroop et al., Cancer Lett 1992; 62:107-114). 그러므로, 성공적인 프로게스틴 치료를 위해서는 기능적인 PR의 지속적인 발현을 필요로 할 것이다.

프로게스틴을 사용한 치료에 대한 효능의 지속시간은 2.5 내지 8.5개월에 이르는 무진행(progression-free) 간격으로 비교적 짧다(Jacobsen et al., J Biol Chem. 2002; 277(31):27793-27800). PR- 암, 특히 원발성 PR- 암은 이전에는 호르몬 치료로 치료할 수 없는 것으로 생각되었다. 일부 임상지침은 프로게스틴을 사용한 자궁내막암(EC)의 치료를 추천하지만, 단 그것이 PR+일 경우에만 권한다. 예를 들어, M. M. Baekelandtl & M. Castiglione, Endometrial carcinoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 20(Supplement 4): iv29-iv31, iv30(2009)("Progestational agents....are active in steroid receptor-positive tumors)을 참조할 것.

수술 불가한 유방암을 위한 주된 치료방법 중 하나는 항에스트로겐(antiestrogens)을 사용한 호르몬요법이다. 그러나 이러한 요법은 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 종양을 가진 유방암 환자의 40-50%에게는 효과적이지만, 이는 에스트로겐 수용체-음성(ER-) 질병을 가진 환자의 단 7-8%에게만 효과적이다(Pari et al., Cancer 1984; 54:2237-2242; Crowe et al, Surg Gynecol Obstet. 1991; 173:273-278; Aaltomaa et al, Ann Med. 1991; 23:643-648; Fisher et al, Lancet 2004; 364:858-868).

앞서 배경기술에 기재된 대로, 본 발명이 속한 기술분야는 자궁내막암 및 유방암, 특히 원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 자궁내막암 및 원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암을 위한 새로운 치료 방법이 필요한 실정이다. 본 발명은 원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 자궁내막암 및 원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암의 치료를 위한 새로운 방법 및 조성물을 제공하는 것으로 이 필요성 및 그 외의 필요를 충족시킨다.

한 측면에서, 본 발명은 원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 자궁내막암 및 원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암 치료가 필요한 대상에게 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상에게 (i) 크리다니모드(cridanimod) 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량, 및 (ii) PR 작용제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다((i) 및 (ii)가 집합적으로 치료법을 구성한다). 한 구체예에서, 상기 방법은 RECIST 기준(예: RECIST 1.0 또는 RECIST 1.1)에 따라 완전반응(CR) 또는 부분반응(CR/PR) 또는 안정질환(SD)을 야기한다. 한 구체예에서, 상기 PR 작용제는 프로게스테론이다. 다른 구체예에서, 상기 PR 작용제는 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노게스트렐, 모메타손 푸로에이트, 및 합성 프로게스틴 R5020으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량은 대상의 암세포에 PR을 유도하기에 충분하다. 하나의 특정 구체예에서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량은 대상의 암세포에 각 시토졸 단백질 mg당 10 fmol PR 수용체 이상의 레벨까지 또는 면역조직화학 염색(immunohistochemistry staining)에 의해 측정된 암세포의 1% 또는 그 이상이 PR 양성이 될 때까지 PR을 유도시킨다. 다른 구체예에서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량은 대상의 암세포에 비활성 형태(inactivce form)의 PR을 활성화 시키기에 충분하다. 한 구체예에서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량은 1 내지 50mg/kg/day의 범위 내에 있다. 한 구체예에서, 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르는 단일의 일일량(daily dose)으로, 또는 격일로, 또는 매주 2회 투여된다. 한 구체예에서, (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) PR 작용제는 동시에 투여된다(예를 들어, 하나의 조성물로 또는 두 개의 별개의 조성물로). 다른 구체예에서, (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르는 (ii) PR 작용제에 앞서 투여된다. 한 구체예에서, (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) PR 작용제 투여에 앞서, PR의 발현량은 대상으로부터 채취된 암 샘플에서 확인된다(예: 리간드 결합 분석 사용).

관련된 측면에서, 본 발명은 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) PR 작용제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 자궁내막암 치료가 필요한 대상에게 치료 방법 또한 제공하고, 상기 방법은 대상에게 상기 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 이 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 부형제를 더 포함한다. 한 구체예에서, 상기 PR 작용제는 프로게스테론이다. 다른 구체예에서, 상기 PR 작용제는 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노게스트렐, 모메타손 푸로에이트, 및 합성 프로게스틴 R5020으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

별개의 구체예에서, 본 발명은 원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암 치료가 필요한 대상에게 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상에게 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하고, 상기 유효량은 대상의 암세포를 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(down-regulator)(SERD)의 억제작용에 민감화(sensitize)시키기 충분하고, 그리고 (ii) SERM 또는 SERD의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다((i) 및 (ii)가 집합적으로 치료법을 구성한다). 한 구체예에서, 상기 치료 방법은 RECIST 기준(예: RECIST 1.0 또는 RECIST 1.1)에 따라 완전반응(CR) 또는 부분반응(CR/PR) 또는 안정질환(SD)을 야기한다. 한 구체예에서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 한 구체예에서, 상기 SERM은 타목시펜, 토레미펜, 라소폭시펜, 드롤록시펜, 이오독시펜(iodoxifene), 및 EM 800으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 SERD는 풀베스트란트, SR16234(TAS108), ZK703, 및 ZK253으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량은 대상의 암세포에 에스트로겐 수용체(ER)를 유도하기 충분하다. 하나의 특정 구체예에서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량은 대상의 암세포에 각 시토졸 단백질 mg당 10 fmol PR 수용체 이상의 레벨까지 또는 면역조직화학 염색에 의해 측정된 바로 암세포의 1% 또는 그 이상이 PR 양성이 될 때까지 PR을 유도시킨다. 한 구체예에서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량은 1 내지 50mg/kg/day의 범위 내에 있다. 한 구체예에서, 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르는 단일의 일일량(daily dose)으로, 또는 격일로, 또는 매주 2회 투여된다. 한 구체예에서, (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) SERM 또는 SERD는 동시에 투여된다(예를 들어, 하나의 조성물로 또는 두 개의 별개의 조성물로). 한 구체예에서, (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르는 (ii) SERM 또는 SERD에 앞서 투여된다. 한 구체예에서, (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) SERM 또는 SERD 투여에 앞서, ER의 발현량은 대상으로부터 채취된 암 샘플에서 확인된다(예: 리간드 결합 분석 사용).

관련된 측면에서, 본 발명은 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(SERD)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암 치료가 필요한 대상에게 치료 방법 또한 제공하고, 상기 방법은 대상에게 상기 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 이 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 부형제를 더 포함한다. 한 구체예에서, 상기 SERM은 타목시펜, 토레미펜, 및 라소폭시펜, 드롤록시펜, 이오독시펜, 및 EM 800으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 상기 SERD는 풀베스트란트, SR16234(TAS108), ZK703, 및 ZK253으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 치료방법의 어느 구체예 중 하나에서, 상기 방법은 대상에 대해 방사선 치료 및/또는 추가적인 화학 요법을 진행하는 것을 더 포함한다.

본 발명의 치료방법의 어느 구체예 중 하나에서, 상기 대상은 인간이다.

본 발명의 치료방법 또는 약학적 조성물의 어느 구체예 중 하나에서, 상기 크리다니모드 염은 크리다니모드나트륨(sodium cridanimod)이다.

본 발명의 이러한 측면들 및 이 외 측면들은 다음의 설명 및 청구항에서 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 기술자에게 있어서 명백할 것이다.

용어 정의

본 명세서에 기재된 "원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 암"이란 용어는 다음을 뜻한다:

(i) 프로게스테론 수용체(PR) 작용제 치료에 노출되지 않고 그리고 초기에 각 시토졸 단백질 mg당 10 fmol PR 수용체 이하를 가진 암(예를 들어, 동결된 조직부분에서 식별용 방사성(radiolabeled) 프로메게스톤(예: R 5020)을 사용한 수량화에 의해 측정; 예를 들어, Pichon and Milgrom, Cancer Res 1977; 37:464-471; De Goeij et al., J Steroid Biochem 1988; 29(5):465-74 참조), 또는

(ii) 면역조직화학 염색(immunohistochemistry staining)에 의해 측정된 암세포의 1% 이하가 PR 양성(PR+)인 암(예를 들어, 2010 ASCO/CAP ER and PgR Guideline Recommendations; Hammond et al., Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:907-922; Fitzgibbons et al., Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:930-935에 설명됨), 또는

(iii) 종양 조직에 비기능적(non-functional) PR 수용체가 있는 것을 특징으로 하는 암(Bonneterre, J et al, Gynecol Oncol. 2015 Sep; 138(3):663-7), 또는

(iv) 그의 치료에 충분하다 판단된 프로게스틴 치료에 처음엔 임상적으로 반응하지 않은 암(즉, 첫 치료(first course of therapy) 이후, 하기에서 정의되는 바와 같은 RECIST 기준에 따른, 완전반응 또는 부분반응 또는 안정질환을 보이지 않음).

"2차(secondary) 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 암"이란 용어는 처음엔 PR 양성(PR+) 암이었으나, PR 작용제에 노출된 이후 호르몬 저항성이 된(획득 호르몬 저항) 암을 뜻한다.

"원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 암"이란 용어는 다음을 뜻한다:

(i) 에스트로겐 수용체(ER) 조절제 치료에 노출되지 않고 그리고 초기에 각 시토졸 단백질 mg당 10 fmol ER 수용체 이하를 가진 암(예를 들어, Pichon and Milgrom, Cancer Res 1977; 37:464-471; De Goeij et al., J Steroid Biochem 1988; 29(5):465-74에 기술된 대로 측정), 또는

(ii) 면역조직화학 염색에 의해 측정된 암세포의 1% 이하가 ER 양성(ER+)인 암(예를 들어, 2010 ASCO/CAP ER and PgR Guideline Recommendations; Hammond et al., Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:907-922; Fitzgibbons et al., Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:930-935에 설명됨), 또는

(iii) 그의 치료에 충분하다 판단된 호르몬(예를 들어, 항에스트로겐 또는 아로마타제 억제제) 요법에 처음엔 임상적으로 반응하지 않은 암(즉, 첫 치료 이후, 하기에서 정의되는 바와 같은 RECIST 기준에 따른, 완전반응 또는 부분반응 또는 안정질환을 보이지 않음).

"2차 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 암"이란 용어는 처음엔 ER 양성(ER+) 암이었으나, ER 작용제에 노출된 이후 호르몬 저항성이 된(획득 호르몬 저항) 암을 뜻한다.

"삼중 음성 유방암"이란 용어는 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 HER2 단백질을 발현하지 않는 암세포를 가진 암을 뜻한다. HER2 음성(negativity)은, 만약 IHC(면역조직화학(Immunohistochemistry)) 또는 IHC(동소 부합법(in situ hybridization)) 단일 테스트가, 각각(또는 두 개의 테스트 모두) 다음을 보일 경우, IHC 방법 및/또는 ISH 방법을 사용하여 측정될 수 있다(예를 들어, 2013 ASCO-CAP HER2 Test Guideline Recommendations; Wolff, J Clin Oncol. 2013; 31(31):3997-4013 참조): (i) 희미한/간신히 인지할 수 있는 불완전한 막 착색(membrane staining)과 침습성 암세포의 >10% 내에 있는 것으로 정의된 IHC 1+; (ii) 관측되지 않거나 또는 불완전하고 희미한/간신히 인지할 수 있는 막 착색과 침습성 암세포의 <10% 내에 있는 것으로 정의된 IHC 0; (iii) 단일-프로브(single-probe) 평균 HER2 복제개수 <4.0 신호/세포(signals/cell)에 근거한 ISH 음성; (iv) 이중(dual)-프로브 평균 HER2 복제개수 <4.0 신호/세포에 HER2/CEP17 비율 <2.0.

"프로게스테론 수용체(PR) 작용제"란 용어는 프로게스테론 수용체에 결합하고 그를 활성화 시키는 물질(agent)을 뜻한다.

"선택적 에스트로겐 수용체 조절자" 또는 "SERM"은 일부 에스트로겐 수용체만 활성화 시키고 나머지는 시키지 않음으로써, 표적 조직에는 에스트로겐-유사 효과를 가지지만 에스트로겐 수용체를 가진 다른 조직에는 효과를 가지지 않거나 항-에스트로겐 효과를 가지는 물질을 뜻한다. 이의 작용은 여러 조직에서 다르고, 그럼으로써 여러 조직에서 에스트로겐-유사 작용을 선택적으로 억제하거나 또는 자극할 수 있는 가능성을 허용한다.

"선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(down-regulator)" 또는 "SERD"는 에스트로겐 수용체에 경쟁적으로 결합하고 이 수용체가 에스트로겐 또는 에스트로겐 작용제에 의해 사용될 수 없거나(unavailable) 또는 그에 반응하지 않게 한다(이러한 작용제는 "순수 대항제(pure antagonist)"라고도 불린다).

"RECIST" 또는 "고형종양 반응평가기준(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)"은 암환자가 치료 중 나아지거나("반응(respond)"), 그대로 유지되거나("안정(stable)") 또는 악화("진행(progression)")되는 것을 정의하는 발표된 규칙들을 뜻한다. 최초 기준 RECIST 1.0은 2000년 2월에 유럽 암 연구 및 치료 기구(EORTC), 미국 국립 암 연구소(NCI), 및 캐나다 국립 암 연구소 임상연구그룹을 포함한 국제 협력에 의해 발표되었다(Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216). 2009년 1월에 발표된(Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer, 2009, 45:228-247) RECIST 1.1은 최초 기준을 업데이트한 것이다. 현재, 고형종양에서 암 치료에 대한 객관적인 반응을 평가하는 임상 실험 대부분이 RECIST를 사용한다.

본 명세서에 기재된 복용량(dose) 또는 양에 쓰인 "치료적 유효"는 화합물 또는 약학적 조성물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여했을 때 얻고자 한 작용을 야기하기 충분한 화합물 또는 약학적 조성물의 양을 뜻한다. 본 발명의 문맥 안에서, "치료적 유효"가 사용되었을 때(예를 들어, PR 작용제 또는 SERM 또는 SERD의 양과 관련하여), 그는 본 발명의 방법으로 치료하는 암의 적어도 하나의 증상 발현을 지연, 진행 정지, 경감 또는 완화 시키기에 충분한 화합물 또는 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 뜻한다. 유효성분의 조합이 투여될 때, 이 조합의 유효량은 각각의 성분이 단독적으로 투여됐을 때 유효했을 양을 포함할 수도 있고 안 할 수도 있음을 주의해야 한다.

본 발명의 조성물과 관련해 사용된 "약학적으로 허용가능한"이란 표현은 포유동물(예를 들어, 인간)에 투여했을 때 생리학적으로 허용하고 그리고 일반적으로 부반응을 발생시키지 않는 분자 물질(molecular entities) 및 상기 조성물의 그 외 성분을 뜻한다. 바람직하게는, 본 명세서에 사용된 대로, "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 포유동물, 그리고 더 자세하게는 인간을 대상으로한 사용을 연방 정부 또는 주 정부의 관리기관에 의해, 또는 미국 약전 및 그 외 보편적으로 인정되는 약전에 실려 승인되었다는 뜻이다.

본 명세서에 사용된 "대상"이란 용어는 모든 포유동물을 뜻한다. 바람직한 구체예에서, 이 대상은 인간이다.

본 발명에 따라 종래의 분자 생물학, 미생물학, 및 본 발명의 기술분야의 기량 내의 재조합 DNA 기술이 사용될 수 있다. 그러한 기술은 문헌에 자세히 기술되어있다. 예를 들어, 무엇보다도 Sambrook, Fritsch & Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York(본 명세서에서 "Sambrook et al., 1989"); DNA Cloning: A practical Approach, Volumes I and II(D.N. Glover ed. 1985); Oligonucleotide Synthesis(MJ. Gait ed. 1984); Nucleic Acid Hybridization(B.D. Hames & S.J. Higgins eds.(1985≫; Transcription and Translation(B.D. Hames & S.J. Higgins, eds.(1984≫; Animal Cell Culture(R.I. Freshney, ed. (1986≫; Immobilized Cells and Enzymes(IRL Press, (1986≫; B. Perbal, A practical Guide To Molecular Cloning(1984); F.M. Ausubel et al.(eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (1994); 등 참조.

본 발명의 방법

한 구체예에서, 본 발명은 원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 자궁내막암 치료가 필요한 대상에게 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상에게 (i) 크리다니모드(cridanimod) 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하고, 상기 유효량은 대상의 암세포를 프로게스테론(PR) 작용제의 억제작용에 민감화(sensitize)시키기 충분하고, 그리고 (ii) PR 작용제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

별개의 구체예에서, 본 발명은 원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암 치료가 필요한 대상에게 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상에게 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하고, 상기 유효량은 대상의 암세포를 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(down-regulator)(SERD)의 억제작용에 민감화 시키기 충분하고, 그리고 (ii) 선택적 ER 조절자 또는 SERD의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 원발성 ER- 유방암은 삼중 음성 유방암이다.

본 발명의 상기 방법에서, 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르는 단일의 일일량(daily dose)으로, 또는 격일로, 또는 매주 2회 투여될 수 있다. 일일량은 0.5 내지 1000mg/kg/day까지 일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 200mg/kg/day, 가장 바람직하게는 1 내지 50mg/kg/day다(9-옥소아크리딘-10-아세트산에 근거한 계산). 명확한 일일량은 일반적으로 나이, 체중, 및 개별 환자의 반응, 그리고 환자의 증상의 심각성에 따라 다른 복용량으로 처방한 의사에 의해 정해진다.

본 발명의 방법에서, PR 작용제 또는 SERM 또는 SERD는 본 발명의 기술분야에 잘 알려진 치료적 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 이러한 물질의 투여는 치료하는 질병, 개별 환자의 파라미터, 및 관측된 반응에 따라 다를 수 있다는 것이 본 발명의 기술분야의 기술자에게는 명확할 것이다.

각각의 상기 방법의 특정 구체예에서, 상기 방법은 원발성 PR- 또는 원발성 ER- 암 상태를 확인하기 위해 대상으로부터 채취된 암세포의 PR 또는 ER의 발현량 측정을 수반한다.

적합한 암 샘플은, 예를 들어, 제한 없이 신선 조직 샘플, 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 및 동결 샘플을 포함하는 생검 샘플일 수 있다. PR 또는 ER의 발현량을 측정하는 다양한 방법은 mRNA-기반 및 단백질-기반 방법을 포함한다. mRNA-기반 방법의 비제한적인 예시는 중합효소 연쇄반응(PCR) 기반 방법(예를 들어, 정량적 실시간 PCR(qRT-PCR)), 미세배열 분석, 형광 동소 부합법(FISH), 노던 블로팅, 및 차세대 염기서열 분석을 포함한다. 단백질-기반 방법의 비제한적인 예시는 식별용 방사성(radiolabeled) 리간드를 사용한 수량화(예를 들어, Pichon and Milgrom, Cancer Res 1977; 37:464-471; De Goeij et al, J Steroid Biochem 1988; 29(5):465-74에 기술됨), 또는 면역검출법(immunodetection)(예를 들어, 면역블로팅(immunoblotting), 효소결합 면역흡착 검사(ELISA), 면역조직화학 염색(immunohistochemistry staining)(예를 들어, Fitzgibbons et al., Arch Pathol Lab Med. 2010; 134:930-935에 기술됨))을 포함한다. PR 또는 ER을 인식하는, 다클론의 또는 단클론의 항체는, 여러 상업적인 공급자로부터 구매하거나, 또는 Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, 2nd Ed; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1988)에 기술된 것과 같은, 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 치료적 방법은 종양의 유형, 환자의 상태, 그 외 건강문제, 및 여러 요인에 따라 수술, 방사선 치료, 화학요법 또는 이들의 조합과 같은 부가적인 항암치료와 결합될 수 있다. 어떤 측면에서는, 본 발명의 억제제를 가진 암 치료 조합을 위한 그 외 치료적 물질은 혈관생성 억제제(anti-angiogenic agents)를 포함한다. 예를 들어, TNP-470, 혈소판인자4, 트롬보스폰딘-1, 금속단백질 분해효소 조직억제제(TIMP1 및 TIMP2), 프로락틴(16-Kd 단편), 앤지오스타틴(플라스미노젠의 38-Kd 단편), 엔도스타틴, bFGF 수용성 수용체, 전환성장인자 베타, 인터페론 알파, 수용성 KDR 및 FLT-1 수용체, 태반 프롤리페린-관련 단백질, VEGF 대항제, VEGF 수용체 대항제(예를 들어 항-VEGF 항체), VEGF 변이, 수용성 VEGF 수용체 단편, VEGF 또는 VEGFR을 차단할 수 있는 앱타머, 중화 항-VEGF 항체, VEGFR 티로신키나아제의 억제제, 및 이들의 어느 조합(예를 들어, 항-hVEGF 항체 A4.6.1, 베바시주맙(bevacizumab) 또는 라니비주맙(ranibizumab))을 포함한, 많은 혈관생성 억제제가 확인되었고 본 발명의 기술분야에 알려져 있다. Carmeliet and Jain (2000) 또한 참조.

본 발명의 병합 요법에 사용될 수 있는 화학 요법의 화합물의 비제한적인 예시는, 예를 들어, 아미노글루테치마이드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나아제, bcg, 비칼루타미드, 블레오마이신, 부세렐린, 부설판, 캄포테신(campothecin), 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 콜히친(colchicine), 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에네스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루러유러실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 젬시타빈, 제니스테인, 고세렐린, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 인터페론, 이리노테칸, 이로노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜파란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉사트, 미토마이신, 미토테인, 미톡산트론, 닐루타미드, 노코다졸, 옥트레오타이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄리트렉세드(raltitrexed), 리툭시맙, 스트렙토조신, 수라민, 테모졸로마이드, 테니포시드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 이염화물, 토포테칸, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함한다.

이러한 화학 요법의 화합물은 그의 작용기구로, 예를 들어, 다음의 군으로 분류될 수 있다: 피리미딘 유사체(5-플루러유러실, 플록슈리딘, 카페시타빈, 젬시타빈, 및 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 엽산 대항제 및 관련된 억제제(메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈))와 같은 항대사물질(anti-metabolites)/항암제; 일일초 알칼로이드(빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈과 같은 미세소관 교란제, 에피디포도필로톡신(에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 물질(악티노마이신, 암사크린, 안트라사이클린, 블레오마이신, 부설판, 캄프토테신, 카보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 사이톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틴엘라민옥살리플라틴(hexamethyhnelamineoxaliplatin), 이포스파미드(iphosphamide), 멜팔란, 메르클로르에타민(merchlorehtamine), 미토마이신, 미톡산트론, 니트로우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소티어, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 에토포시드(VP16))과 같은 천연물을 포함하는 항증식성/유사분열억제성 물질; 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미스라마이신) 및 미토마이신과 같은 항생제; 효소(L-아스파라긴을 조직적으로(systemically) 신진 대사시키고(metabolize) 자체적으로 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포를 결핍시키는(deprive) L-아스파라기나아제); 항혈소판제; 질소 머스터드(메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜파란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 술폰산-부설판, 니트로소우레아(카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)과 같은 항증식성/유사분열억제성 알킬화제; 엽산 유사체(메토트렉사트)와 같은 항증식성/유사분열억제성 항대사물질; 플래티넘 배위 복합체(platinum coordination complexes)(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 마이토테인, 아미노글루테치마이드; 아로마타제 억제제(레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 그 외 억제제); 피브린 용해제(예를 들어 조직 플라스미노젠 활성인자, 스트렙토키나아제 및 우로키나아제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제(antimigratory agents); 분비억제제(antisecretory agents)(브레벨딘); 면역억제제(시클로스포린, 타크로리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 혈관생성 억제 화합물(예를 들어, TNP-470, 제니스테인, 베바시주맙) 및 성장인자 억제제(예를 들어, 섬유아세포 성장인자(FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 제공자; 안티센스(anti-sense) 올리고뉴클레오티드; 항체(트라스투주맙); 세포주기 억제제 및 분화유도제(트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제(독소루비신(아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸); 성장인자 신호전달 키나아제 억제제; 미토콘드리아 기능이상 유도제; 및 크로마틴 교란제(disrupters).

본 발명의 약학적 조성물 및 투여

상기 방법과 함께, 본 발명은 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 프로게스테론 수용체(PR) 작용제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 별개의 구체예에서, 본 발명은 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(down-regulator)(SERD)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 명세서는 단일 유효성분(즉, 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르, PR 작용제, 또는 SERM 또는 SERD)을 포함하는 약학적 조성물 또한 제공되고, 여기에서 두 개 또는 그 이상의 조성물(이 중 하나는 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르)은 본 발명의 방법에서 병용 투여된다.

크리다니모드(또한 다음으로도 알려짐: 9-옥소아크리딘-10-아세트산, (9-옥소아크리딘 10(9H)-yl)아세트산, 9-옥소-10(9H)아크리딘아세트산, 2-(9-옥소아크리딘-10-yl) 아세트산, 및 10-(카르복시메틸)-9(10H)아크리돈(CMA); CAS 38609-97-1; 미국 특허번호 제3,681,360호 또한 참조)는 다음의 구조를 갖는다:

본 명세서에 기재된 대로, 크리다니모드가 언급되면, 달리 명시되지 않은 이상, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 또한 뜻하는 것임을 인식해야 한다.

크리다니모드 염을 포함하는 많은 약학적 조성물이 알려져 있다. 비제한적인 예시는 크리다니모드 나트륨 염(sodium salt)(preparation Neovir, Register of Drugs of Russia, Drugs Encyclopedia, RDR-11th issue, Chief-Redactor Vishkovskiy A.L., Moscow, RDR-2004, 1503), 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 염-형성제(salt-forming)/용해화제, 예를 들어, 메틸아미노알콜(preparation Cycloferon containing 1-deoxy-1-(methylamino)-D-glucitol(Meglumine) as a solubilizer, Register of Drugs of Russia, Drugs Encyclopedia, RDR-11th issue, Chief-Redactor Vishkovskiy A.L., Moscow, RDR-2004, 1503 pp.) 또는 N, N-디메틸아미노이소프로필글루코스, 즉, 3-0-(N,N-디메틸아미노-n-프로필-1,2:5,6-di-O-이소프로필리덴-α-, D-글루코프라노오스(preparation Anandin, patent RU 2197248)를 포함한다.

염 형성 염기(salt forming bases)로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염은 무기성 또는 유기성 염기로 얻을 수 있다. 무기성 염기를 가진 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함하지만 이에 제한되진 않는다. 유기성 염기를 가진 염은 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 치환된 알킬아민, 디(치환된 알킬)아민, 트리(치환된 알킬)아민, 알케닐아민, 디(치환된 알케닐)아민, 트리(치환된 알케닐)아민, 시클로알킬아민, 디(시클로알킬)아민, 트리(시클로알킬)아민, 치환된 시클로알킬아민, 디(치환된 시클로알킬)아민, 트리(치환된 시클로알킬)아민, 시클로알케닐아민, 디(치환된 시클로알케닐)아민, 디(치환된 시클로알케닐)아민, 아릴아민, 디아릴아민, 트리아릴아민, 헤테로아릴아민, 디헤테로아릴아민, 트리헤테로아릴아민, 헤테로시클릴아민(heterocyclylamines), 디헤테로시클릴아민, 트리헤테로시클릴아민, 혼합된 디(di)- 및 트리(tri)-아민과 같은 1기(primary), 2기(secondary), 3기(tertiary), 및 4기(quaternary) 아민의 염을 포함하지만 이에 제한되진 않고, 상기 아민의 치환 중 적어도 하나는 다르고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그들이 연결된 곳에서 두 개 또는 세 개가 질소 원자와 함께 치환하는 아민은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기에도 포함된다. 적절한 아민의 비제한적인 예시는 특히 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리(이소프로필)아민, 트리(≪-프로필)아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다. 적절한 양이온의 비제한적인 예시는 특히 3-O-(N,N-디메틸아미노-n-프로필)-1,2:5,6-di-O-이소프로필리덴-α,D-글루코푸라노오스, 1-데옥시-1-(에틸아미노)-D-글루시톨(예를 들어 에글루민), 1-데옥시-1-(프로필아미노)-D-글루시톨, 1-데옥시-1-(부틸아미노)-D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-L-글루시톨, 1-데옥시-1-(에틸아미노)-L-글루시톨, 1-데옥시-1-(프로필아미노)-L-글루시톨, 및 1-데옥시-1-(부틸아미노)-L-글루시톨의 양이온이다.

크리다니모드의 에스테르는, 유기군 R을 가진 산 OH-기(acid OH-group)에서 수소 원자 치환에 의해 얻어진 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 에스테르의 비제한적인 예시는 저급 알킬(다시 말해 (CrC 12)알킬, 특히 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 아밀 에스테르)을 가진 9-옥사크리딘-10-아세트산의 에스테르, 그리고 콜린 및 그 외 친지질성(lypophilic) 알코올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 체내에서 생물학적 막을 통한 빠른 침투 이후, 이러한 화합물들은 유리 9-옥사크리딘-10-아세트산으로 간단히 가수분해된다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 PR 작용제의 비제한적인 예시는, 예를 들어, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노게스트렐, 모메타손 푸로에이트, 합성 프로게스틴 R5020, 및 프로게스테론을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 SERM의 비제한적인 예시는, 예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 라소폭시펜, 드롤록시펜, 이오독시펜, 및 EM 800을 포함한다(Tremblay et al., Endocrinology, 1998, 139:111-118). 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 SERD의 비제한적인 예시는, 예를 들어, 풀베스트란트(파슬로덱스(Faslodex))(Wakeling et al., Cancer Res., 1991, 51:3867-3873; Howell et al., Cancer, 2000, 89:817-825), SR16234(TAS108)(Buzdar, Clinical Cancer Research, January 15, 2005(Suppl.) 11:906s-908s), ZK703(Hoffmann et al., J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96(3):210-218), 및 ZK253(Hoffmann et al., J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96(3):210-218)이다.

본 발명의 약학적 조성물에서 유효성분(들)(크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르, PR 작용제, 또는 SERM, 또는 SERD)은 표준 제약 관행(pharmaceutical practice)에 따라, 약학적으로 허용가능한 운반체, 부형제 또는 희석제와 결합될 수 있다.

분 발명의 약학적 조성물은 경구적 또는, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장내 및 국소 경로의 투여를 포함한, 비경구적 투여일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료가 필요한 부위에 국부적으로 투여될 수 있다. 이는, 예를 들어, 수술 중 국부적 주입(local infusion), 주사, 카테터, 또는 삽입물(implant)에 의해 이뤄질 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 삽입물은, 예를 들어, 다공성, 비다공성, 또는 시알라스틱(sialastic) 막 또는 섬유와 같은 막을 포함하는 젤라틴 물질로 만들어질 수 있다. 투여는 종양의 또는 신생물(neoplastic)의 또는 신생물전(pre-neoplastic) 조직의 부위에(또는 전(former) 부위에) 직접 주사일 수도 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제(tablets), 트로키제(troches), 함당정제, 수성 또는 유성 부유액, 분산(dispersible) 분말 또는 과립(granules), 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서(elixir)와 같은, 경구적 사용에 적합한 형태로 유효성분을 함유할 수 있다. 경구적 사용을 위해 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조에 대해 본 발명의 기술분야에 알려진 어느 방법에 따라 조제될 수 있고, 그리고 그러한 조성물은 약학적으로 적합하고 또한 맛이 좋은(palatable) 제제를 제공하기 위하여 감미료, 방향제(flavoring agent), 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물에 유효성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 유당, 인산칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 비활성의(inert) 희석액; 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스카르멜로오스 나트륨, 콘스타치, 또는 알긴산과 같은 과립화(granulating) 및 분해제(disintegrating agents); 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아 같은 결합제, 및 스테아린산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 약의 맛을 차폐시키기(mask) 위해 또는 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키는 것으로 더 긴 시간 동안 지속효과를 제공하도록 알려진 기술을 사용해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 하이드록시프로필-셀룰로오스와 같은 수용성 맛 차폐 물질(taste masking material), 또는 에틸 셀룰로오스, 또는 셀룰로오스 아세테이트 뷰티레이트와 같은 시간 지연 물질(time delay material)이 사용될 수 있다.

경구적 사용을 위한 제제는 유효성분이 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린 같은 비활성의 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 유효성분이 폴리에틸렌글리콜 또는, 예를 들어, 땅콩기름, 유동 파라핀, 또는 올리브유 같은 오일 미디엄(oil medium)같은 수용성 운반체와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 수성 부유액은 수성 부유액을 제조에 적합한 부형제 혼합물에 유효성분을 함유한다. 그러한 부형제는, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아라비아 고무와 같은 서스펜션화제(suspending agents); 예를 들어, 레시틴, 또는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산염 같은, 지방산을 가진 알킬렌 산화물의 축합체, 또는 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세타놀 같은, 긴사슬 지방산 알코올을 가진 에틸렌 산화물의 축합체, 또는 지방산 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨로부터 유도된 부분에스테르를 가진 에틸렌 산화물의 축합체, 또는 지방산 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분에스테르를 가진 에틸렌 산화물의 축합체와 같은 자연적으로 발생하는 인지질일 수 있는 분산제 또는 습윤제이다. 수성 부유액은, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트 같은, 하나 또는 그 이상의 방부제, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 방향제, 및 자당, 사카린 또는 아스파탐과 같은 감미료 또한 포함할 수 있다. 유성 부유액은 유효성분을, 예를 들어, 땅콩기름, 올리브유, 참기름 또는 야자유 같은 식물성 기름, 또는 유동 파라핀같은 미네랄 오일에 현탁시키는 것으로 조제될 수 있다. 유성 부유액은, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은, 농조화제를 함유할 수 있다.

앞서 기술된 바와 같은 감미료, 및 방향제는 맛이 좋은 경구적 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 부틸 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤과 같은 산화방지제를 첨가하는 것으로 보존될 수 있다.

물을 더하는 것으로 수성 부유액을 조제하기 적합한 분산 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 서스펜션화제 및 하나 또는 그 이상의 방부제 혼합물로 유효성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 서스펜션화제는 이미 앞서 기재된 것이 예가 된다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미료, 방향제, 및 착색체, 또한 있을 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하는 것으로 보존될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 약학적 조성물은 수중 유적형 유화액의 형태일 수도 있다. 유상(oily phase)은, 예를 들어 올리브유 또는 땅콩기름과 같은 식물성 기름, 또는 예를 들어 유동 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 대두 레시틴과 같은 자연적으로 발생하는 인지질, 및 예를 들어 소르비탄 모노올레이트와 같이 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분에스테르, 및 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같이 에틸렌 산화물을 가진 상기 부분에스테르의 축합체일 수 있다. 이 유화액은 감미료, 방향제, 방부제 및 산화방지제 또한 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭서는, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리세롤, 소르비톨 또는 자당과 같은 감미료로 조제될 수 있다. 그러한 제제는 완화제(demulcent), 방부제, 방향제 및 착색제 및 산화방지제 또한 포함할 수 있다.

약학적 조성물은 무균의 주사가능 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 매개체(vehicles) 및 용제는 물, 링거액 및 등장 식염 용액이다. 무균의 주사가능 제제는 유효성분이 유상에 용해된 수중유적형 마이크로에멀션일 수도 있다. 예를 들어, 유효성분은 제일 먼저 대두유 및 레시틴 혼합물레 용해될 수 있다. 그 다음 이 유제는 물 및 글리세롤 혼합물에 더해지고 마이크로에뮬레이션(microemulation)을 형성하기 위해 처리된다. 주사가능 용액 또는 마이크로에멀션은 국부적 일시주사(local bolus injection)로 환자의 혈류에 투입될 수 있다.

대안으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환성 농도를 유지하기 위해 그러한 방법으로 용액 또는 마이크로에멀션을 투여하는 것이 이로울 수 있다. 그러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 지속적인 정맥내 전달 장치(intravenous delivery device)가 사용될 수 있다. 그러한 장치의 예시는 Deltec CADD-PLUS™ 모델 5400 정맥내 펌프이다.

약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 무균의 주사가능 수용액 또는 유지성(oleagenous) 부유액의 형태일 수 있다. 이 부유액은 앞서 기재된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 서스펜션화제를 사용해 본 발명의 기술분야에 알려진 기술에 따라 조제될 수 있다.

무균의 주사가능 조제용 물질(preparation)은, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액과 같은, 무독성 비경구적-허용가능(parenterally-acceptable) 희석제 또는 용제의 무균의 주사가능 용액 또는 부유액일 수도 있다. 덧붙여, 무균의 고정유는 용제 또는 부유 매개(suspending medium)으로서 편리하게 사용될 수 있다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 어느 무자극성(bland) 고정유라도 사용될 수 있다. 덧붙여, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 것들의 조제용 물질의 용도를 가진다.

본 발명의 방법에 사용되는 약학적 조성물은 약품의 직장내 투여를 위한 좌약의 형태일 수도 있다. 이러한 조성물은 억제제를 상온에선 고체지만 직장 온도에선 액체이고 그럼으로써 직장에서 녹아 약품을 방출하는 적합한 비자극성(non-irritating) 부형제와 혼합하는 것으로 조제될 수 있다. 그러한 물질은 코코아버터, 글리세린처리(glycerinated) 젤라틴, 경화식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.

국소용으로 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 부유액, 등이 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바로, 국소 적용은 구세액 및 양치액(gargles)을 포함할 수 있다.

다른 약학적 조성물로 사용될 때, (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) PR 작용제, 또는 SERM, 또는 SERD("제2 물질(agent)")는 다른 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르는 좋은 혈액 레벨(good blood level)을 생성하고 유지하기 위해 경구적으로 투여될 수 있고, 제2 물질은 정맥내에 투여될 수 있다. 가능하다면, 동일한 약학적 조성물에 있어 투여 방식 및 투여를 권할 만한가의 여부(advisability)의 결정은 숙련된 임상의라면 충분히 그의 지식으로 할 수 있다. 첫 투여는 본 발명의 기술분야에 공지된 성립된 프로토콜에 따라 실행될 수 있고, 그리고, 관측된 효과에 따라, 투여량, 투여 방식 및 투여 횟수는 숙련된 임상의에 의해 조정될 수 있다. 제2 물질의 특정한 선택은 담당의의 진단 및 환자의 상태에 대한 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 의해 결정될 것이다.

크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르, 및 화학 요법제 및/또는 방사선은 동시에 투여되거나(동시에 또는 실질적으로 동시에, 하나, 둘 또는 그 이상의 조성물로), 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

치료의 효율성을 모니터하기 위해, 종양의 크기(또는 전이)는, 예를 들어 CAT 또는 MRI 스캔과 같은 방사성 연구(radiological studies)와 같은 표준적인 방법으로 측정될 수 있으며, 잇따른 측정은 종양의 성장이 지연됐는지 또는 역행하기까지 했는지를 판단하는데에 사용될 수 있다. 통증과 같은 질병관련 증상의 경감, 및 전체적인 상태의 호전 또한 치료의 효율을 판단하는데에 사용될 수 있다.

이 구체예의 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 치료방법은 자궁내막암 및/또는 유방암의 종양의 크기를, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 축소시킨다. 이 구체예의 또 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료방법은 자궁내막암 및/또는 유방암의 종양의 크기를, 예를 들어, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 감소시킨다.

본 명세서에 기술된 약학적 조성물은 개체(individual)에게 관습적인(customary) 투여를 가능하게 하기에 충분한 양의 치료제(therapeutic treatment)를 포함할 수 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 본 명세서에 기술된 약학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 5mg, 적어도 10mg, 적어도 15mg, 적어도 20mg, 적어도 25mg, 적어도 30mg, 적어도 35mg, 적어도 40mg, 적어도 45mg, 적어도 50mg, 적어도 55mg, 적어도 60mg, 적어도 65mg, 적어도 70mg, 적어도 75mg, 적어도 80mg, 적어도 85mg, 적어도 90mg, 적어도 95mg, 또는 적어도 100mg의 치료제일 수 있다. 이 구체예의 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 약학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 5mg, 적어도 10mg, 적어도 20mg, 적어도 25mg, 적어도 50mg, 적어도 75mg, 적어도 100mg, 적어도 200mg, 적어도 300mg, 적어도 400mg, 적어도 500mg, 적어도 600mg, 적어도 700mg, 적어도 800mg, 적어도 900mg, 적어도 1,000mg, 적어도 1,100mg, 적어도 1,200mg, 적어도 1,300mg, 적어도 1,400mg, 또는 적어도 1,500mg의 치료제일 수 있다. 이 구체예의 또 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 5mg 내지 약 100mg, 약 10mg 내지 약 100mg, 약 50mg 내지 약 150mg, 약 100mg 내지 약 250mg, 약 150mg 내지 약 350mg, 약 250mg 내지 약 500mg, 약 350mg 내지 약 600mg, 약 500mg 내지 약 750mg, 약 600mg 내지 약 900mg, 약 750mg 내지 약 1,000mg, 약 850mg 내지 약 1,200mg, 또는 약 1,000mg 내지 약 1,500mg의 범위 내에 있을 수 있다. 이 구체예의 또 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 10mg 내지 약 250mg, 약 10mg 내지 약 500mg, 약 10mg 내지 약 750mg, 약 10mg 내지 약 1,000mg, 약 10mg 내지 약 1,500mg, 약 50mg 내지 약 250mg, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 750mg, 약 50mg 내지 약 1,000mg, 약 50mg 내지 약 1,500mg, 약 100mg 내지 약 250mg, 약 100mg 내지 약 500mg, 약 100mg 내지 약 750mg, 약 100mg 내지 약 1,000mg, 약 100mg 내지 약 1,500mg, 약 200mg 내지 약 500mg, 약 200mg 내지 약 750mg, 약 200mg 내지 약 1,000mg, 약 200mg 내지 약 1,500mg, 약 5mg 내지 약 1,500mg, 약 5mg 내지 약 1,000mg, 또는 약 5mg 내지 약 250mg의 범위 내에 있을 수 있다.

본 명세서에 기술된 약학적 조성물은 본 명세서에 기술된 치료제를 용해하기 충분한 양의 용제, 에멀션 또는 그 외 희석제를 포함할 수 있다. 이 구체예의 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 90%(v/v)보다 적은, 약 80%(v/v)보다 적은, 약 70%(v/v)보다 적은, 약 65%(v/v)보다 적은, 약 60%(v/v)보다 적은, 약 55%(v/v)보다 적은, 약 50%(v/v)보다 적은, 약 45%(v/v)보다 적은, 약 40%(v/v)보다 적은, 약 35%(v/v)보다 적은, 약 30%(v/v)보다 적은, 약 25%(v/v)보다 적은, 약 20%(v/v)보다 적은, 약 15%(v/v)보다 적은, 약 10%(v/v)보다 적은, 약 5%(v/v)보다 적은, 또는 약 1%(v/v)보다 적은 만큼의 양의 용제, 에멀션 또는 희석제를 포함할 수 있다. 이 구체예의 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 1%(v/v) 내지 90%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 70%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 60%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 1%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 2%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 4%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 6%(v/v) 내지 10%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 50%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 40%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 30%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 20%(v/v), 약 8%(v/v) 내지 15%(v/v), 또는 약 8%(v/v) 내지 12%(v/v) 범위의 양의 용제, 에멀션 또는 그 외 희석제를 포함할 수 있다.

본 명세서에 기술된 약학적 조성물에 기술된 치료제의 최종 농도는 원하는 어느 농도라도 될 수 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 약학적 조성물에서 치료제의 최종 농도는 치료적 유효량일 수 있다. 이 구체예의 다른 측면에서는, 약학적 조성물에서 치료제의 최종 농도는, 예를 들어, 적어도 0.00001mg/mL, 적어도 0.0001mg/mL, 적어도 0.001mg/mL, 적어도 0.01mg/mL, 적어도 0.1mg/mL, 적어도 1mg/mL, 적어도 10mg/mL, 적어도 25mg/mL, 적어도 50mg/mL, 적어도 100mg/mL, 적어도 200mg/mL, 적어도 500mg/mL, 적어도 700mg/mL, 적어도 1,000mg/mL, 또는 적어도 1,200mg/mL 일 수 있다. 이 구체예의 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료제의 최종 농도는, 예를 들어, 최대 1,000mg/mL, 최대 1,100mg/mL, 최대 1,200mg/mL, 최대 1,300mg/mL, 최대 1,400mg/mL, 최대 1,500mg/mL, 최대 2,000mg/mL, 최대 2,000mg/mL, 또는 최대 3,000mg/mL 일 수 있다. 이 구체예의 또 다른 측면에서는, 약학적 조성물에서 치료제의 최종 농도는, 예를 들어, 약 0.00001mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 0.0001mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 0.01mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 0.1mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 1mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 3,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 2,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 1,500mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 1,000mg/mL 내지 약 1,200mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 750mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 750mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 750mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 750mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 250mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.0001mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.001mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.01mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 0.1mg/mL, 약 0.00001mg/mL 내지 약 1mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 0.01mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 0.1mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 1mg/mL, 약 0.001mg/mL 내지 약 10mg/mL, 또는 약 0.001mg/mL 내지 약 100mg/mL의 범위 내일 수 있다.

본 명세서의 측면들은, 부분적으로, 자궁내막암 및/또는 유방암을 앓고 있는 개체를 치료하는 것을 기술한다. 본 명세서에 기재된, "치료하는", "치료하다", "치료", 및 그와 같은 것은 개체에게서 자궁내막암 및/또는 유방암의 임상 증상을 감소시키거나 또는 제거; 또는 개체에게서 자궁내막암 및/또는 유방암의 임상 증상의 발현을 지연시키거나 또는 예방; 또는 자궁내막암 및/또는 유방암의 진행을 늦추거나 또는 역행시키는 것을 뜻한다. 예를 들어, "치료하다"란 표현은 자궁내막암 및/또는 유방암의 증상을 감소시키는 것을 뜻할 수 있고, 이는 종양 크기를, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 100% 감소시키거나, 또는 환자의 종양의 양(tumor burden)을 제거 또는 감소시키거나, 또는 전이를 예방, 지연, 또는 억제하는 것을 포함할 수 있지만 이에 제한되진 않는다. 다른 예시로, "치료하다"라는 표현은, 예를 들어 주어진 기간당 증상의 수 및/또는 증상의 중증도를 감소시키는 것과 같이, 자궁내막암 및/또는 유방암의 증상을 통제하는 것을 뜻할 수 있다. 자궁내막암 및/또는 유방암과 연관된 실제 증상들은 잘 알려져있고, 암의 위치, 자궁내막암 및/또는 유방암의 원인, 자궁내막암 및/또는 유방암의 중증도, 및/또는 자궁내막암 및/또는 유방암의 영향을 받은 세포, 조직 또는 장기와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 것들을 포함한, 요인들을 고려하여 본 발명의 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다. 본 발명의 기술분야의 숙련자는 자궁내막암 및/또는 유방암의 특정 유형과 연관된 적절한 증상 또는 지표를 알 것이고, 그리고 개체가 본 명세서에 기술된 치료의 후보인지 결정하는 법을 알 것이다.

이 구체예의 측면에서, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은 자궁내막암 및/또는 유방암과 연관된 증상을, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100% 만큼 감소시킨다. 이 구체예의 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은 자궁내막암 및/또는 유방암과 연관된 증상을, 예를 들어, 최대 10%, 최대 15%, 최대 20%, 최대 25%, 최대 30%, 최대 35%, 최대 40%, 최대 45%, 최대 50%, 최대 55%, 최대 60%, 최대 65%, 최대 70%, 최대 75%, 최대 80%, 최대 85%, 최대 90%, 최대 95% 또는 최대 100% 만큼 감소시킨다. 이 구체예의 또 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은 자궁내막암 및/또는 유방암과 연관된 증상을, 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 50% 만큼 감소시킨다.

이 구체예의 또 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량이 일반적으로 약 0.001mg/kg/day 내지 약 100mg/kg/day의 범위 내에 있다. 이 구체예의 측면에서, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 적어도 0.001mg/kg/day, 적어도 0.01mg/kg/day, 적어도 0.1mg/kg/day, 적어도 1.0mg/kg/day, 적어도 5.0mg/kg/day, 적어도 10mg/kg/day, 적어도 15mg/kg/day, 적어도 20mg/kg/day, 적어도 25mg/kg/day, 적어도 30mg/kg/day, 적어도 35mg/kg/day, 적어도 40mg/kg/day, 적어도 45mg/kg/day, 또는 적어도 50mg/kg/day 일 수 있다. 이 구체예의 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 10mg/kg/day, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 15mg/kg/day, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 20mg/kg/day, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 25mg/kg/day, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 30mg/kg/day, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 35mg/kg/day, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 40mg/kg/day, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 45mg/kg/day, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 50mg/kg/day, 약 0.001mg/kg/day 내지 약 75mg/kg/day, or 약 0.001mg/kg/day 내지 약 100mg/kg/day의 범위 내에 있을 수 있다. 이 구체예의 또 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 10mg/kg/day, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 15mg/kg/day, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 20mg/kg/day, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 25mg/kg/day, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 30mg/kg/day, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 35mg/kg/day, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 40mg/kg/day, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 45mg/kg/day, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 50mg/kg/day, 약 0.01mg/kg/day 내지 약 75mg/kg/day, 또는 약 0.01mg/kg/day 내지 약 100mg/kg/day의 범위 내에 있을 수 있다. 이 구체예의 또 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 10mg/kg/day, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 15mg/kg/day, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 20mg/kg/day, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 25mg/kg/day, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 30mg/kg/day, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 35mg/kg/day, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 40mg/kg/day, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 45mg/kg/day, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 50mg/kg/day, 약 0.1mg/kg/day 내지 약 75mg/kg/day, 또는 약 0.1mg/kg/day 내지 약 100mg/kg/day의 범위 내에 있을 수 있다.

이 구체예의 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 1mg/kg/day 내지 약 10mg/kg/day, 약 1mg/kg/day 내지 약 15mg/kg/day, 약 1mg/kg/day 내지 약 20mg/kg/day, 약 1mg/kg/day 내지 약 25mg/kg/day, 약 1mg/kg/day 내지 약 30mg/kg/day, 약 1mg/kg/day 내지 약 35mg/kg/day, 약 1mg/kg/day 내지 약 40mg/kg/day, 약 1mg/kg/day 내지 약 45mg/kg/day, 약 1mg/kg/day 내지 약 50mg/kg/day, 약 1mg/kg/day 내지 약 75mg/kg/day, 또는 약 1mg/kg/day 내지 약 100mg/kg/day의 범위 내에 있을 수 있다. 이 구체예의 또 다른 측면에서는, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 5mg/kg/day 내지 약 10mg/kg/day, 약 5mg/kg/day 내지 약 15mg/kg/day, 약 5mg/kg/day 내지 약 20mg/kg/day, 약 5mg/kg/day 내지 약 25mg/kg/day, 약 5mg/kg/day 내지 약 30mg/kg/day, 약 5mg/kg/day 내지 약 35mg/kg/day, 약 5mg/kg/day 내지 약 40mg/kg/day, 약 5mg/kg/day 내지 약 45mg/kg/day, 약 5mg/kg/day 내지 약 50mg/kg/day, 약 5mg/kg/day 내지 약 75mg/kg/day, 또는 약 5mg/kg/day 내지 약 100mg/kg/day의 범위 내에 있을 수 있다.

액체 및 반고체의 제제에서, 본 명세서에 기술된 자궁내막암 및/또는 유방암의 치료제의 농도는 일반적으로 약 50mg/mL 내지 약 1,000mg/mL 사이일 수 있다. 이 구체예의 측면에서, 본 명세서에 기술된 자궁내막암 및/또는 유방암의 치료제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 50mg/mL 내지 약 100mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 200mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 300mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 400mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 200mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 300mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 400mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 100mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 300mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 400mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 200mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 400mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 300mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 500mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 400mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 600mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 900mg/mL, 약 500mg/mL 내지 약 1,000mg/mL, 약 600mg/mL 내지 약 700mg/mL, 약 600mg/mL 내지 약 800mg/mL, 약 600mg/mL 내지 약 900mg/mL, 또는 약 600mg/mL 내지 약 1,000mg/mL 일 수 있다.

복용량 투여(dosing)는 단일 복용량(single dosage) 또는 누적(연속(serial) 투여)일 수 있고, 그리고 본 발명이 속한 기술분야의 숙련자에 의해 손쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 자궁내막암 및/또는 유방암의 치료는 본 명세서에 기술된 약학적 조성물의 유효량의 단회(one-time) 투여를 포함할 수 있다. 대안으로, 자궁내막암 및/또는 유방암의 치료는 약학적 조성물의 유효량을, 예를 들어, 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 며칠에 한번, 또는 매주 한 번과 같이, 다양한 기간에 걸친 복수 투여(multiple administration)를 포함할 수 있다. 투여 시기는 개체의 증상의 중증도와 같은 요인에 따라, 개체마다 차이가 있을 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 약학적 조성물의 유효량은 개체에게 무기한으로 또는 이 개체가 더 이상 치료가 필요하지 않을 때까지 하루에 한 번씩 투여될 수 있다. 본 발명의 기술분야의 통상적인 기술자에게는 개체의 상태를 치료기간 동안 모니터할 수 있으며 그리고 투여되는 본 명세서에 기술된 약학적 조성물의 유효량이 그에 따라 조정될 수 있는 것이 명확할 것이다.

이 구체예의 측면에서, 본 명세서에 기술된 치료제는 자궁내막암 및/또는 유방암의 증상의 빈도를, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 만큼 감소시킨다. 이 구체예의 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 치료제는 주어진 기간 동안 자궁내막암 및/또는 유방암의 증상의 빈도를, 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 만큼 감소시킨다.

한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 자궁내막암 및/또는 유방암 치료제는 자궁내막암 및/또는 유방암을 앓는 개체의 암세포 수 또는 종양 크기를, 동일한 치료를 받지 않은 환자와 비교했을 때, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 만큼 감소시킬 수 있다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁내막암 및/또는 유방암 치료제는 자궁내막암 및/또는 유방암을 앓는 개체의 암세포 수 또는 종양 크기를, 동일한 치료를 받지 않은 환자와 비교했을 때, 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 또는 약 60% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 70% 만큼 감소시킬 수 있다.

약품전달 플랫폼은 지효성 약물전달 플랫폼 및 연장방출(extend release) 약물전달 플랫폼 둘 다 포함한다. 본 명세서에 기재된 대로, "지효성"은 약 7일 또는 그 이상의 기간 동안 본 명세서에 기술된 치료제가 방출되는 것을 뜻한다. 본 명세서에 기재된 대로, "연장방출"은 약 7일 이하의 기간 동안 본 명세서에 기술된 치료제가 방출되는 것을 뜻한다.

이 구체예의 측면에서, 지효성 약물전달 플랫폼은 본 명세서에 기술된 치료제를, 예를 들어, 투여 후 약 7일, 투여 후 약 15일, 투여 후 약 30일, 투여 후 약 45일, 투여 후 약 60일, 투여 후 약 75일, 또는 투여 후 약 90일의 기간 동안 실질적으로 0차 방출 동력학(zero order release kinetics)으로 방출한다. 이 구체예의 다른 측면에서, 지효성 약물전달 플랫폼은 본 명세서에 기술된 치료제를, 예를 들어, 투여 후 적어도 7일, 투여 후 적어도 15일, 투여 후 적어도 30일, 투여 후 적어도 45일, 투여 후 적어도 60일, 투여 후 적어도 75일, 또는 투여 후 적어도 90일의 기간 동안 실질적으로 0차 방출 동력학(zero order release kinetics)으로 방출한다.

이 구체예의 측면에서, 지효성 약물전달 플랫폼은 본 명세서에 기술된 치료제를, 예를 들어, 투여 후 약 7일, 투여 후 약 15일, 투여 후 약 30일, 투여 후 약 45일, 투여 후 약 60일, 투여 후 약 75일, 또는 투여 후 약 90일의 기간 동안 실질적으로 1차 방출 동력학으로 방출한다. 이 구체예의 다른 측면에서, 지효성 약물전달 플랫폼은 본 명세서에 기술된 치료제를, 예를 들어, 투여 후 적어도 7일, 투여 후 적어도 15일, 투여 후 적어도 30일, 투여 후 적어도 45일, 투여 후 적어도 60일, 투여 후 적어도 75일, 또는 투여 후 적어도 90일의 기간 동안 실질적으로 1차 방출 동력학(zero order release kinetics)으로 방출한다.

이 구체예의 측면에서, 하나의 약물전달 플랫폼은 본 명세서에 기술된 치료제를, 예를 들어, 투여 후 약 1일, 투여 후 약 2일, 투여 후 약 3일, 투여 후 약 4일, 투여 후 약 5일, 또는 투여 후 약 6일의 기간 동안 실질적으로 0차 방출 동력학으로 방출한다. 이 구체예의 다른 측면에서, 하나의 약물전달 플랫폼은 본 명세서에 기술된 치료제를, 예를 들어, 투여 후 최대 1일, 투여 후 최대 2일, 투여 후 최대 3일, 투여 후 최대 4일, 투여 후 최대 5일, 또는 투여 후 최대 6일의 기간 동안 실질적으로 0차 방출 동력학으로 방출한다.

이 구체예의 측면에서, 하나의 약물전달 플랫폼은 본 명세서에 기술된 치료제를, 예를 들어, 투여 후 약 1일, 투여 후 약 2일, 투여 후 약 3일, 투여 후 약 4일, 투여 후 약 5일, 또는 투여 후 약 6일의 기간 동안 실질적으로 1차 방출 동력학으로 방출한다. 이 구체예의 다른 측면에서, 하나의 약물전달 플랫폼은 본 명세서에 기술된 치료제를, 예를 들어, 투여 후 최대 1일, 투여 후 최대 2일, 투여 후 최대 3일, 투여 후 최대 4일, 투여 후 최대 5일, 또는 투여 후 최대 6일의 기간 동안 실질적으로 1차 방출 동력학으로 방출한다.

더 나아간 구체예에서, 자궁내막암 및/또는 유방암 치료제 및 그의 유도체는 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 또는 그 이상의 반감기를 가진다.

한 구체예에서, 자궁내막암 및/또는 유방암 치료제의 투여기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다. 더 나아간 구체예에서, 투여가 중단되는 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 또는 그 이상이다.

이 구체예의 측면에서, 본 명세서에 기술된 자궁내막암 및/또는 유방암 치료제의 치료적 유효량은 개체의 암세포군 및/또는 종양세포 크기를, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%만큼 감소시킨다. 이 구체예의 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 자궁내막암 및/또는 유방암 치료제의 치료적 유효량은 개체의 암세포군 및/또는 종양세포 크기를, 예를 들어, 최대 10%, 최대 15%, 최대 20%, 최대 25%, 최대 30%, 최대 35%, 최대 40%, 최대 45%, 최대 50%, 최대 55%, 최대 60%, 최대 65%, 최대 70%, 최대 75%, 최대 80%, 최대 85%, 최대 90%, 최대 95% 또는 최대 100%만큼 감소시킨다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 본 명세서에 기술된 자궁내막암 및/또는 유방암 치료제의 치료적 유효량은 개체의 암세포군 및/또는 종양세포 크기를, 예를 들어, 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 50%만큼 감소시킨다.

약학적 조성물 또는 자궁내막암 및/또는 유방암 치료제는 개체에게 투여된다. 개체는 일반적으로 인간이지만, 개, 고양이, 새, 소, 말, 양, 염소, 파충류 및 그 외 동물들을, 길들여졌든(domesticated) 아니든, 포함하는, 하지만 이에 제한되지 않는, 동물일 수 있다. 일반적으로, 치료의 후보인 모든 개체는 자궁내막암 및/또는 유방암의 어떤 형태를 가진 후보이다. 수술전 평가(pre-operative evaluation)는 일반적으로 절차에 관련된 모든 위험요소 및 이득을 통지한 철저한 고지에 입각한 동의 외에도, 정례 병력 및 신체검사를 포함한다.

본 명세서에 기술된 치료제, 또는 그러한 치료제를 포함하는 조성물은, 고형제로 만들어질 수 있다. 고형제는 장관내 또는 비경구 투여에 적합한 캡슐, 정제, 알약, 트로키제, 함당정제, 흡입 또는 무균의 주사가능 용액 또는 부유액으로 재구성(reconstitution)될 수 있는 분말 및 과립을, 이에 제한 없이, 포함한다. 그러한 투여를 위해 의도된 본 명세서에 기술된 치료제 또는 조성물은 약학적 조성물 제조를 위해 본 발명이 속한 기술분야에 알려진 어느 방법으로라도 조제될 수 있다. 그러한 고체 투여형(solid dosage form)에서, 치료제는 (a) 예를 들어, 구연산나트륨 또는 인산 이칼슘과 같은, 적어도 하나의 불활성의 관습적인 부형제(또는 운반체), 또는 (b) 예를 들어 녹말, 유당, 자당, 포도당, 마니톨, 아이소말트 및 규산과 같은, 충전제(fillers) 또는 증량제, (c) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알리그네이트(alignates), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당 및 아카시아(acacia)와 같은 결합체, (d) 예를 들어 글리세롤과 같은 보습제, (e) 예를 들어 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 콘스타치, 감자 녹말, 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 실리케이트 복합체 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, (f) 예를 들어 파라핀과 같은 용액 지연제(solution retarder), (g) 예를 들어, 제4기의 암모늄 처리(quaternary ammonium treatments)와 같은 흡수 촉진제, (h) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (i) 예를 들어 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제, (j) 예를 들어 활석, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 로릴황산나트륨 또는 그의 혼합물과 같은 윤활제, 및 (k) 완충제와 혼합될 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키고, 그럼으로써 더 긴 시간 동안 지효성을 제공하도록, 알려진 기술로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연 물질이 사용될 수 있다. 고형제에서, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은 일반적으로 약 0.0001%(w/w) 내지 약 60%(w/w), 약 0.001%(w/w) 내지 약 40.0%(w/w), 또는 약 0.01%(w/w) 내지 약 20.0%(w/w) 사이일 수 있다.

본 명세서에 기술된 치료제, 또는 그러한 치료제를 포함하는 조성물은 반고형제로 만들어질 수 있다. 반고형제는 연고, 크림, 고약, 및 젤을, 이에 제한 없이, 포함한다. 그러한 투여를 위해 의도된 본 명세서에 기술된 치료제 또는 조성물은 약학적 조성물 제조를 위해 본 발명이 속한 기술분야에 알려진 어느 방법으로라도 조제될 수 있다. 반고형제에서, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은 일반적으로 약 0.0001%(w/v) 내지 약 60%(w/v), 약 0.001%(w/v) 내지 약 40.0%(w/v), 또는 약 0.01%(w/v) 내지 약 20.0%(w/v) 사이일 수 있다. 반고형제에서, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은 일반적으로 약 0.0001%(w/w) 내지 약 60%(w/w), 약 0.001%(w/w) 내지 약 40.0%(w/w), 또는 약 0.01%(w/w) 내지 약 20.0%(w/w) 사이일 수도 있다.

본 명세서에 기술된 치료제, 또는 그러한 치료제를 포함하는 조성물은 액제로 만들어질 수 있다. 장관내 또는 비경구 투여에 적합한 액제는 용액, 시럽, 엘릭서, 분산제(dispersions), 에멀션, 및 부유액을, 이에 제한 없이, 포함한다. 그러한 투여를 위해 의도된 본 명세서에 기술된 치료제 또는 조성물은 약학적 조성물 제조를 위해 본 발명이 속한 기술분야에 알려진 어느 방법으로라도 조제될 수 있다. 그러한 액체 투여형에서, 본 명세서에 기술된 치료제 또는 조성물은 (a) 적합한 수성 및 비수성 운반체, (b) 희석제, (c) 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 예를 들어 유채씨유 및 올리브유와 같은 식물성 기름, 및 올레산에틸과 같은 주사가능한 유기 에스테르; 및/또는 예를 들어 레시틴과 같은 계면 활성제 또는 피막제와 같은 유동제(fluidity agents)와 혼합될 수 있다. 분산제 및 부유액의 경우, 유동성 또한 특정한 입자 크기를 유지하는 것으로 제어될 수 있다. 액제에서, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은 일반적으로 약 0.0001%(w/v) 내지 약 60%(w/v), 약 0.001%(w/v) 내지 약 40.0%(w/v), 또는 약 0.01%(w/v) 내지 약 20.0%(w/v) 사이일 수 있다.

시럽 및 엘릭서는, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 자당과 같은, 감미료로 조제될 수 있다. 그러한 제제는 완화제, 방부제, 방향제, 및 착색제 또한 함유할 수 있다.

액체부유액은 본 명세서에 기술된 치료제를 수성 부유액 제조에 적합한 부형제와 혼합해 현탁하는 것으로 조제될 수 있다. 그러한 부형제는, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 펙틴, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 천연 고무풀, 한천, 트라가칸트 고무 및 아라비아 고무와 같은 서스펜션화제이고; 분산제 또는 습윤제는 예를 들어 레세틴과 같은 자연적으로 발생하는 인지질, 또는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아르산염 같은, 지방산을 가진 알킬렌 산화물의 축합체, 또는 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀 같은, 긴사슬 지방산 알코올을 가진 에틸렌 산화물의 축합체, 또는 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 지방산으로부터 유도된 부분에스테르를 가진 에틸렌 산화물의 축합체일 수 있다.

한 구체예에서, 각각의 또는 개별의 제형(예를 들어 캡슐 또는 정제)으로, 이에 제한 없이, 각각의 치료제 그 자체가 투여될 경우에, 키트는, 제한 없이, 본 발명의 조성물을 구성하는 각각의 치료제와 사용설명서를 포함한다. 부가적인 구체에에서, 치료제 구성요소는, 포장이, 제한 없이, 투여를 위한 설명서와 함께 고려되었을 때, 각각의 치료제 구성요소가 투여되어야 하는 방식을 명확하게 표시하는 한, 제한 없이, 투여에 적합한 어느 방식으로도 포장될 수 있다. 더 나아간 구체예에서는, 각각의 치료제 또는 그러한 치료제의 조합은, 제한 없이, 캡슐, 정제, 또는 그 외 고형제 또는 액제와 같은 단일의 투여가능한 제형으로 결합될 수 있다. 치료제는 포장되어 개체에게 제공될 수 있다. 이 포장은, 예를 들어, 제한 없이, 병, 깡통(canister), 튜브 또는 그 외의 밀봉된 통과 같은 용기일 수 있다. 이 포장은 또한 블리스터 팩과 같은 패킷(packet)일 수 있다. 한 구체예에서, 각각의 또는 개별의 제형은 블리스터 팩의 형태이다. 이 구체예의 한 측면에서, 블리스터 팩이란 작은 소비재, 식품, 및 제약에 사용되는 여러 유형의 미리 형성된(pre-formed) 플라스틱 포장을 뜻한다. 더 나아간 구체예에서, 블리스터 팩은 일반적으로 열성형된 플라스틱인 형성력이 있는 웹(formable web)으로부터 만들어진 구멍(cavity) 또는 포켓으로 구성되고, 그리고 일반적으로 판지의 뒤판 또는 알루미늄 박 또는 플라스틱의 포장 밀봉(lidding seal)을 포함한다. 더 나아간 구체예에서, 그 자체가 포개어져 접히는 블리스터는 클램셸(clamshell)이다. 이 구체예의 한 측면에서, 블리스터 팩은 일반적으로 약제 정제, 캡슐, 또는 함당정제의 1회 복용량 구분 포장을 위해 사용된다. 한 구체예에서, 블리스터 팩은 유통기한 필요조건을 위한 방벽 보호(barrier protection), 및 어느 정도의 조작-저항(tamper resistance)을 제공할 수 있고 그리고 암치료 제품의 의사 샘플(physician samples)을 포장하는데 사용될 수 있다.

실시예

본 발명은 또한 다음의 실시예를 통해 기술되고 그리고 입증된다, 그러나, 본 명세서 어디에서든 이러한 그리고 이 외 실시예의 사용은 실례일 뿐이며, 본 발명의 또는 예시의 용어의 범위 및 의미를 제한하지 않는다. 마찬가지로, 본 발명은 본 명세서에 기술된 특정한 바람직한 구체예에 제한되지 않는다. 실제로, 본 발명의 많은 변경 및 변형은 본 명세서를 읽은 본 기술분야의 숙련자에게는 명확할 수 있으며, 그리고 그러한 변형은 본 발명의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않고도 할 수 있다. 그러므로 본 발명은 오직 첨부된 청구항의 조건 및 그에 덧붙여 그 청구항이 권리를 가지는 균등물의 전체 범위에 의해서 제한된다.

본 발명이 있기 전까지, 크리다니모드(cridanimod)는 원발성 수용체 음성 자궁내막암 또는 유방암 환자에게 사용되지 않았는데, 호르몬 요법이 이 특정 부분 집합의 환자에게 사용이 금지되고 비윤리적이라 여겨졌기 때문이다(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Uterine Neoplasms, Version 1.2014, NCCN.org and Endometrial Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6)).

방법

세포부유액 및 조직에 있는 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PR) 방사리간드 결합 분석(LBA) EORTC(year 1980) 참고 방법을 사용해 시토졸에서 분석되었다(Revision of the standards for the assessment of hormone receptors in human breast cancer; report of the second E.O.R.T.C. Workshop, held on 16-17 March, 1979, in the Netherlands Cancer Institute. Eur J Cancer 16: 1513-1515). 결과는 각 시토졸 프로틴 mg 당 fmol(fmol per mg cytosol protein)로 표시되었다. 양성 수용체 발현 여부(status)의 분류의 기준은 10fmol/mg이였다.

ER 및 PR 수용체에 대한 면역조직화학 염색(immunohistochemistry staining)(IHC) 분석은 Dako ER/PR pharmDx 키트(ER/PR pharm DX kit, Dako Corporation C; CA: 2008)를 사용하여 수행되었다. 면역조직화학 염색에 의해 측정된 ER 양성(ER+)인 암세포를 1% 이하로 가진 종양은 "에스트로겐 수용체 음성(ER-)"으로 간주되었다. 면역조직화학 염색에 의해 측정된 PR 양성(PR+)인 암세포를 1% 이하로 가진 종양은 "프로게스테론 수용체 음성(PR-)"으로 간주되었다.

실시예 1. PR 작용제 및 크리다니모드나트륨 (sodium cridanimod )의 조합은 PR 작용제에 획득저항성을 가진 2차 PR 음성 자궁내막암에는 제한된 효능을 가지지만 원발성 PR 음성 자궁내막암에는 매우 효과적이다.

진행 및 전이성 암을 가진 8명의 환자(FIGO stage III-IV; Mutch. Gynecol Oncol. 2009, 115:325-328)가 연구에 포함되었다. 환자 전원은 수술, 화학요법 또는 방사선치료의 치료가 불가능했다(not amenable). 환자의 종양 조직 샘플은 PR 수치(level)에 대해 분석되었다. 원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 암은 3명의 환자에게서 인식되었다; 2차 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 암은 5명의 환자에게서 인식되었다. 환자 전원은 하루 한 번씩 500mg의 복용량의 경구 PR 작용제 아세트산 메드록시프로게스테론 및 한 주에 두 번씩 500mg의 복용량의 크리다니모드나트륨(SC) 근육내 주사로 치료되었다. 연구 중 모든 환자들에 대해 RECIST 1.0(www.recist.com; Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216) 기준에 따른 반응(완전반응, 부분반응 또는 안정질환) 및 무진행 기간 또한 추산되었다. 실험의 중간결과는 하기 표 1에 나타냈다.

환자 ID [머리글자]	PR 수용체 음성의 발현 여부	MPA 치료에 SC를 추가하기 전 PR 수치, fmol/mg 단백질	MPA 치료에 SC를 추가하기 전 PR 수치, fmol/mg 단백질	적어도 다음 CT 이내에 반응	진행 또는 마지막 평가까지 SC+MPA의 지속기간, 일(days)
NLG	2차	2	음성	없음	NA
AAA	2차	0	음성	있음(SD)	136
ZTA	2차	9	음성	있음(PR)	84
PLI	2차	0	음성	없음	NA
VNF	2차	8	음성	없음	NA
SME	원발성	3	음성	예(SD)	352
PTV	원발성	1	음성	예(SD)	1414
STP	원발성	6	음성	예(SD)	239

2차 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 암을 가진 환자에서, 5명 중 2명만이 임상적인 반응을 보였다(부분 관해 한 명 및 안정질환 한 명으로, 각자 84일 및 136일동안 지속되었다). 그에 반해서, 원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 암을 가진 환자 3명 전원은 239일에서 1414일 사이 동안 지속된 확연한 임상적인 반응을 보였다.

실시예 2. PR 작용제 및 크리다니모드나트륨 (sodium cridanimod )의 조합은 인간 원발성 PR 음성 자궁내막암의 동물 모델에 유의한 항암 효과가 있고, 그리고 인간 2차 PR 음성 자궁내막암의 동물 모델에는 제한된 효능을 가진다.

이 임상적인 소견을 확인하기 위해서, 크리다니모드/PR 작용제 치료가 인간 원발성 및 2차 PR 음성 암의 동물 모델에 실험되었다:

원발성 PR 음성 자궁내막암의 마우스 모델: 8주일 된 40마리의 면역결핍 BNX nu/nu 암컷 쥐(Harlan Laboratories)에 마트리겔(Matrigel) 0.1ml에 인간 원발성 PR 음성 자궁내막암세포 HEC-1B 5xl0⁶을 양측으로 피하주사하여 한 쥐당 두 개의 종양을 생성한다. 치료는 주사하고 다음날 시작되었고 5주 후에 중단되었다. 코호트(10 mice/group)는 다음 중 어느 하나를 받았다:

1) 매개체 대조군: 매개체만을, 0.9% 염화나트륨을 격일로 근육내에 주사, 그리고 5일/주로 복강내에 주사.

2) MA만을 투여하는 대조군: 초산메제스트롤(MA)(10mg/day)을 5일/주로 복강내에 주사.

3) SC만을 투여하는 대조군: 크리다니모드나트륨(SC)(0.3mg/kg)을 격일로 근육내에 주사.

4) 복합군(MA+SC): 초산메제스트롤(MA)(10mg/day)을 5days/week은 복강내에 주사 그리고 크리다니모드나트륨(SC)(0.3mg/kg)을 격일로 근육내에 주사.

종양은 매주 버니어 캘리퍼로 측정되었다. 종양 크기는 다음의 공식을 사용하여 계산되었다: A(길이) x B(너비) x C(높이) x 0.5236. 각각의 동물 코호트의 종양 20개의 평균±유의차(SD)는 하기 표 2에 나타냈다.

Weeks/코호트	1 (매개체)	2 (MA)	3 (SC)	4 (MA+SC)
	종양 부피, mm³
1주차	66±12	58±16	77±9	52±10
2주차	186±26	177±19	187±22	178±15
3주차	412±72	510±66	488±84	212±90*
4주차	824±122	794±111	750±96	321±110*
5주차	1412±162	1383±151	1328±135	536±159*

*통계적 유의차(0.05 이하의 P) vs 이에 해당하는 코호트 1, 2, 및 3.

표 2에 나타낸 대로, 종양 부피는 3주차부터 실험군(MA+SC 혼합 치료) 및 대조군 사이에 유의미한 차이가 있었다(0.05 이하의 P). 그러므로, PR 작용제 및 크리다니모드나트륨의 혼합은 인간 원발성 PR 음성 자궁내막암에 상당히 향상된 항암효과를 가진다.

2차 PR 음성 자궁내막암의 모델: 인간 자궁내막암세포의 2차 프로게스틴-저항 아클론을 얻기 위해, 초기 프로게스틴 민감 PR 양성 효과 부모 이시카와 세포가 DMEM/F12 매개체에 5% 소태아혈청 및 아세트산 메드록시프로게스테론(MPA)을 보충하고, 4주마다 MPA 농도(1.0-10μΜ)가 2.5μΜ 증가하며, 5% C02의 가습 조건(humidified atmosphere)에 37°C에서 규칙적으로(routinely) 배양되었다. 생존한 세포가 고밀도로 성장했지만 전면(confluent) 이하일 때, 세포는 행크 평형염액에 조제된 0.02% EDTA 및 0.25% 트립신을 사용하여 서브클로닝 되었다(subcloned). MPA-함유 매개체는 2-3일마다 교체되었다. MPA가 없는 매개체에서 증식하는 초기 이시카와 세포와 동일한 배가 시간으로 10μΜ MPA에서 증식하는 세포는 2차 프로게스틴-저항 이시카와 세포로 간주되었다. 세포의 PR 수치는 LBA로 측정되었고 각 단백질의 mg당 2fmol이었고 획득한 세포는 PR 음성으로 분류되었다.

100μl 마트리겔에 있는 2 x 10⁶ 2차 PR 음성 이시카와 세포는 MF-1 암컷 누드쥐의 옆구리에 접종되었다. 종양이 약 100mm³에 이르렀을 때("0"일차), 동물들은 쥐 6마리씩 4개의 군에 무작위로 배치되고, 다음 중 어느 하나로 치료되었다:

1) 매개체 대조군: 매개체만을, - 0.9% 염화나트륨을 격일로 근육내에 주사, 그리고 5days/week으로 복강내에 주사.

2) MPA만을 투여하는 대조군: 아세트산 메드록시프로게스테론(MPA)(250mg/kg/day)을 5days/week으로 복강내에 주사.

4) 복합군(MPA+SC): MPA 250 mg/kg/day를 5days/week으로 복강내에 주사 그리고 SC 0.3mg/kg을 격일로 근육내에 주사.

종양은 매주 버니어 캘리퍼로 측정되었다. 종양 부피(mm³)는 수정된 타원체 공식을 사용하여 계산되었다: (길이(mm) x 너비(mm)²)/2. "n일차 종양 부피" 대 ""0"일차 종양 부피"의 비율(퍼센트)은 각 동물에 대해 계산되었다. 실험 종료일(35일차)에 동물들은 안락사시켰다. 이러한 치료의 결과는 하기 표 3에 나타냈다.

days #/군	1 (매개체)	2 (MPA)	3 (SC)	4 (MPA+SC)
	n일차 종양 부피/"0"일차 종양 부피, %, 평균±SEM
7일차	158±18	170±19	189±22	177±24
14일차	366±42	412±36	387±28	348±36
21일차	489±79	512±66	418±54	321±42
28일차	798±99	822±89	850±68	736±56
35일차	1112±118	1224±99	1122±101	899±88

표 3에 나타낸 대로, 매개체 대조-치료 군에 있는 종양은 치료 시작일인 "0"일차와 비교했을 때 35일 이후 1112±118%만큼 증가했다. MPA 및 SC의 조합을 받은 군은(MPA+SC) 해당하는 대조와 통계적 유의차를 보이지 않았다. 그러므로 PR 작용제 및 크리다니모드나트륨의 조합은 인간 2차 PR 음성 자궁내막암에 통계적으로 유의한 항암 효과를 가지고있지 않다.

상기의 동물 데이터는 PR 작용제 및 크리다니모드나트륨의 조합이 원발성 PR 음성 자궁내막암에 유의한 항암효과를 가졌고 그리고 2차 PR 음성 자궁내막암에는 제한된 효능을 가졌다는 임상소견을 입증한다.

실시예 3. 타목시펜 및 크리나디모드나트륨의 조합은 원발성 ER 음성 유방암의 치료에 매우 효과적이다.

수술, 화학요법 또는 방사선 치료가 불가능한 III-IV기의 원발성 PR/ER 음성(LBA 및 ICH 방법을 사용하여 진단받음) 및 HER2 음성(Dako DakoCytomation's HercepTest를 사용해 확인됨), 즉, 삼중음성유방암(TNBC)을 가진 9명의 여성들(48-69세)을 첫 4주간 매주 두 번 복용량 500mg의 크리다니모드나트륨 용액을 근육내에 주사하는 것과 함께 타목시펜(40mg/day 경구적으로)으로 치료하였다. 크리다니모드나트륨의 중단 이후, 환자들은 계속 타목시펜만을 복용하였다. 반응은 8주간 매주 RECIST 1.0 기준(www.recist.com; Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(3):205-216)으로 평가되었다. 실험의 중간결과는 하기 표 4에 나타냈다.

환자 #	PR/ER 발현	타목시펜 일일량, mg	임상 효과	무진행 기간, months
1	음성	20	PR	8
2	음성	30	PR	2
3	음성	40	SD	2
4	음성	20	PR	8
5	음성	40	PR	6
6	음성	20	SD	10
7	음성	20	PR	8
8	음성	30	PR	4
9	음성	40	PR	4

표 4에 나타낸 대로, 여성 9명 중 7명은 2 내지 8개월간 지속된 부분 반응을 보였고, 그리고 안정질환은 2 사례에서 인식되었다. 이러한 데이터는 크리다니모드를 타목시펜과 같은 선택적 ER 조절자와 결합하여 현재 불치라 여겨지는 TNBC III-IV기 환자를 위한 치료방식(therapeutic modality)으로 사용하기 위한 근거를 제공한다.

실시예 4. 항에스트로겐 타목시펜 및 크리다니모드나트륨의 조합은 인간 원발성 ER 음성 유방암의 동물 모델에 유의한 항암 효과를 가진다.

MDA-MB-468(ATCC collection number ATCC® HTB-132, Neve et al., Cancer Cell 2006, 10:515-527) 종양 세포(인간 원발성 ER 음성 유방암의 이종 이식)는 L-15 매개체에 10% 열 비활성화(heat inactivated) 소태아혈청, 100U/ml 페니실린 및 100μg/ml 스트렙토마이신, 및 L-글루타민(2mM)으로 보충하고, 37°C에서 5% C02 공기의 조건에서 단층 배양으로 시험관에서 유지되었다. 종양세포는 매주 두 번씩 트립신-EDTA 처리에 의해 규칙적으로 계대배양되었다. 급속생장기에서 성장하는 세포는 수집되어 종양 접종을 위해 계수되었다.

6-8주일된 BALB/c 누드(Shanghai Sino-British SIPPR/BK Laboratory Animal Co., Ltd.) 쥐는 종양 발병을 위해 BD 마트리겔로 보충된 0.2ml의 PBS(1:1)에 있는 MDA-MB-468 종양세포(1x10⁷)가 오른쪽 옆구리에 피하 접종되었다. 치료는 종양 접종하고 17일 후, 평균 종양 크기가 약 170mm³에 이르렀을 때 시작되었다. 타목시펜(TAM의 구연산염의 염(citrate salt)으로서)이 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액으로 경구 위관(gavage)으로 매일 주어졌고; pH 8.1의 구연산염 완충제에서 크리다니모드(나트륨 염(sodium salt)으로서, SC)가 매주 두 번(월요일 및 목요일) 근육내에 주사되었다. 각 군은 8마리의 종양을 가진 쥐로 구성되었다.

종양 크기는 매주 두 번 캘리퍼를 사용해 두 치수(two dimensions)를 측정하였고, 부피는 다음의 공식을 사용해 mm³으로 나타냈다: V = 0.5 a x b2, 상기 a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경이다.

종양 성장 억제(TGI)는 다음의 공식을 사용해 각 군에 대해 계산되었다: TGI(%) = [1-(Ti-TO)/(Vi-V0)] x l00%; Ti는 주어진 날 치료 군의 평균 종양 부피고, T0는 치료 시작일에 치료 군의 평균 종양 부피고, Vi는 Ti와 동일한 날 매개체 대조군의 평균 종양 부피고, 그리고 V0는 치료 시작일에 매개체 대조군의 평균 종양 부피다. 유의도는 0.05로 가정되었다. 다른 쥐 군 각각의 21일차에 투여된 시험 물질, 복용량 및 종양 성장 억제 데이터는 표 5에 나타냈다.

치료	종양 부피 (mm³)	TGI (%)	P치 (vs 매개체 대조)
매개체 대조(0.9% NaCl)	355±32	--	--
SC 대조(6mg/mouse)	209±28	78	0.024
TAM 대조(50mg/kg)	473±59	-65	0.094
TAM 대조(100mg/kg)	355±25	-1	1.000
SC(6mg/mouse)+TAM(50mg/kg)	175±40	97	0.005
SC(6mg/mouse)+TAM(100mg/kg)	126±28	125	0.000

21일차에 인간 ER 음성 유방암의 MDA-MB-468 모델에서 크리다니모드 및 타목시펜에 대한 종양 성장 억제

표 5에 나타낸 대로, 종양 부피는 실험군(SC+TAM 혼합 치료) 및 대조군 사이에 유의미한 차이가 있었다. 그러므로 항에스트로겐 및 크리다니모드나트륨의 혼합은 인간 원발성 ER 음성 유방암에 상당히 향상된 항암 효과를 가진다.

끝으로, 본 명세서의 측면들이 특정 구체예를 기술하는 것으로 강조되었으나, 이러한 기술된 구체예는 본 명세서에 기재된 발명 주제의 원리의 예시로만 해석해야 하고, 이는 본 발명의 기술분야의 숙련자에게는 명확할 것이다. 그러므로 기술된 주제가 본 명세서에 기술된 특정 방법, 프로토콜, 및/또는 시약, 등에 절대 제한되지 않는다는 것으로 이해되어야 한다. 그에 따라, 기술된 주제의 다양한 변형 및 변경 또는 대안의 구성은 본 명세서의 사상으로부터 벗어나지 않고 본 명세서의 가르침에 부합되게 만들어질 수 있다. 마지막으로, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 구체예를 기술하기 위함이고, 오로지 청구항에 의해서만 정의되는, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 따라서, 본 발명은 정확하게 본 명세서에 나타내고 기술된 그대로에 제한되지 않는다.

발명자가 아는 본 발명을 실행하는 최적의 방식을 포함한, 본 발명의 어떤 구체예들은 본 명세서에 기술되었다. 물론, 이러한 기술된 구체예의 변형은 본 발명의 기술분야의 통상의 기술자가 앞서 기재된 설명을 읽으면 명확해질 것이다. 본 발명의 발명자는 숙련자들이 그러한 변형을 적절한 만큼 이용할 것이라 예상하고, 그리고 본 발명의 발명자는 본 발명이 본 명세서에 기술된 그대로와는 다르게 실행하도록 의도했다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용된 본 명세서에 첨부된 청구항에 인용된 주제의 모든 변경 및 균등물을 포함한다. 또한, 본 명세서에 달리 기재되거나 또는 내용에 의해 명확하게 부인하지 않는 한, 본 발명은 상기에 기술된 구체예의 모든 가능한 변형의 어느 조합이라도 포함한다.

분 발명의 대안 구체예, 요소, 또는 단계의 분류는 제한으로 해석되어선 안 된다. 분류의 각 구성요소는 개별적으로 또는 본 명세서에 기재된 분류의 다른 구성요소와 어느 조합으로도 언급될 수 있고 그리고 청구될 수 있다. 한 분류의 하나 또는 그 이상의 구성요소는 편리 및/또는 특허요건의 이유로 분류에 포함되거나 또는 삭제될 수 있다는 것을 예상한다. 그러한 포함 또는 삭제가 일어날 경우, 본 명세서가 변경된 분류를 포함하는 것으로 간주되고, 그러므로 첨부된 청구항에 사용된 모든 마커쉬(Markush) 군의 상세한 설명을 충족시킨다.

달리 기재되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에 사용된, 특징, 항목, 양, 파라미터, 속성, 용어, 및 등등을 나타내는 모든 숫자는 모든 사례에서 "약(about)"이란 용어에 의해 완화된(modified) 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된 대로, "약"이란 용어는 특징, 항목, 양, 파라미터, 속성, 또는 그러한 자격의(qualified) 용어가 특정 값에 대해 본 발명의 기술분야의 통상적인 기술자 중 하나에 의해 결정된 허용가능한 오차범위 내에 있음을 뜻하고, 이는 상기 값이 어떻게 측정 또는 확인되었는지에, 즉 측정계통의 한계에, 부분적으로 좌우된다. 예를 들어, 본 발명의 기술분야의 관행에 따라, "약"은 허용가능한 표준 편차 내에 있음을 뜻할 수 있다. 그렇지 않으면, "약"은 주어진 값의 ±20%까지의 범위, 바람직하게는 ±10%까지, 더 바람직하게는 ±5%까지, 그리고 더욱 바람직하게는 ±1%의 범위를 뜻할 수 있다. 그렇지 않으면, 특히 생물학적 시스템 또는 공정에 대해서, 상기 용어는 하나의 값의 자릿수 내에, 바람직하게는 그 값의 2배 내에 있음을 뜻할 수 있다. 따라서, 별도의 기재가 없는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구항에 기재된 수적 파라미터는 달라질 수 있는 근사치다. 적어도, 청구항의 범위에 균등론 적용을 제한하려는 시도가 아닌, 각 수적 표시(numerical indication)는 보고된 유효 숫자 자릿수(reported significant digits)의 숫자를 고려하고 통상의 반올림 또는 반내림 기법을 적용하는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위에 기재된 수치범위 및 수치는 근사치임에도 불구하고, 본 발명의 특정 실시예에 기재된 수치범위 및 수치는 가능한 한 정확하게 제시되었다. 그러나 모든 수치범위 또는 수치는 본질적으로 그들 각각의 실험 측정값에 기반을 두는 표준편차로부터 필연적으로 야기되는 어떤 오류를 포함한다. 본 명세서에서 수치의 수치범위의 기재는 단지 범위에 들어가는 각각 별개의 수치를 개별적으로 나타내는 약칭법의 역할을 하도록 의도되었다. 본 명세서에 달리 기재되지 않은 한, 수치범위의 각각의 개별적인 수치는 그가 마치 개별적으로 본 명세서에 기재된 것처럼 본 명세서에 포함된다.

본 명세서에 기술된 모든 방법들은 본 명세서에 달리 언급되거나 또는 맥락에 의하여 달리 명확하게 반박되지 않는 한, 어느 접합한 순서로라도 실행될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 모든 예시, 또는 예시적인 표현(예를 들어 "...와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 명확하게 하기 위한 의도였고, 달리 청구하는 본 발명의 범위에 제한을 제기하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 표현도 어느 비-청구 요소(non-claimed element)가 본 발명의 실체화에 필수적이라 나타내는 것으로 해석되어선 안 된다.

본 명세서에 기술된 특정 구체예는 이루어지는 또는 필수적으로 이루어지는의 표현을 사용하는 청구항에서 더 제한될 수 있다. 청구항에서 사용될 때, 출원된 것으로나 또는 보정으로 추가된 것으로나, 연결부 표현 "...으로 이루어지는(consisting of)"은 청구항에 명시되지 않은 모든 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 연결부 표현 "...으로 필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)"은 청구항의 범위를 명시된 물질 또는 단계 및 기본 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 청구된 본 발명의 구체예는 본 명세서에서 내재적으로 또는 명확하게 기술되고 실시가 가능하게 한다.

본 명세서에 언급되고 식별된 모든 특허, 특허공보, 및 그 외 간행물은, 예를 들어, 이러한 간행물에 기술된 본 발명과 관련되어 사용될 수 있는 조성물 및 방법론을 기술하고 기재하는 목적을 위해, 독립적으로 그리고 명확하게 그의 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다. 이러한 간행물은 오로지 본 출원의 출원일에 앞선 그들의 공개에 대해 제공된다. 이 점에 관해서는 아무것도 이전 발명 또는 그 외 어떠한 이유 때문에 본 발명의 발명가가 그러한 공개를 선행할 자격이 없다 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이러한 문헌의 날짜에 관한 모든 서술 또는 그의 내용에 대한 설명은 출원인이 입수할 수 있는 정보에 근거한 것이고, 이러한 문헌의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 인정이 되지 않는다.

Claims

원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 자궁내막암 치료가 필요한 대상의 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상에게
(i) 크리다니모드(cridanimod) 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하고, 상기 유효량은 상기 대상의 암세포를 프로게스테론 수용체(PR) 작용제의 억제작용에 민감화(sensitize)시키기 충분하고, 그리고
(ii) PR 작용제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 PR 작용제가 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노게스트렐, 모메타손 푸로에이트, 및 합성 프로게스틴 R5020으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량이 상기 대상의 암세포에 PR을 유도하기에 충분한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제3항에 있어서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량이 상기 대상의 암세포에 시토졸 단백질의 각 mg당 10fmol PR 수용체 이상의 수준까지 또는 면역조직화학 염색(immunohistochemistry staining)에 의해 측정된 암세포의 1% 또는 그 이상이 PR 양성이 될 때까지 PR을 유도하기에 충분한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량이 상기 대상의 암세포에 비활성 형태(inactivce form)의 PR을 활성화 시키기에 충분한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 방법이 RECIST 기준에 따른 완전반응(CR) 또는 부분반응(CR/PR) 또는 안정질환(SD)을 야기하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 내지 제6항의 어느 한 항에 있어서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량이 1 내지 50mg/kg/day의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 내지 제7항의 어느 한 항에 있어서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르가 단일의 일일량(daily dose)으로, 또는 격일로, 또는 매주 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 내지 제8항의 어느 한 항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 상기 PR 작용제가 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 상기 PR 작용제가 하나의 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 상기 PR 작용제가 두 개의 별개의 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 내지 제8항의 어느 한 항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르가 (ii) 상기 PR 작용제에 앞서 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) PR 작용제의 투여에 앞서, PR의 발현량은 상기 대상으로부터 채취된 암 샘플에서 확인되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제13항에 있어서, 상기 PR의 발현량이 리간드 결합 분석을 사용하여 측정되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
(i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 프로게스테론 수용체(PR) 작용제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제15항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 PR 작용제가 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노게스트렐, 모메타손 푸로에이트, 합성 프로게스틴 R5020, 및 프로게스테론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
원발성 프로게스테론 수용체 음성(PR-) 자궁내막암 치료가 필요한 대상의 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상에게 제15항 내지 제17항의 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암 치료가 필요한 대상의 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상에게
(i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량을 투여하고, 상기 유효량은 상기 대상의 암세포를 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(down-regulator)(SERD)의 억제작용에 민감화시키기 충분하고, 그리고
(ii) 상기 SERM 또는 SERD의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제19항에 있어서, 상기 유방암이 삼중 음성 유방암인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)가 타목시펜, 토레미펜, 라소폭시펜, 드롤록시펜, 이오독시펜(iodoxifene), 및 EM 800으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(SERD)가 풀베스트란트, SR16234(TAS108), ZK703, 및 ZK253으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제19항 내지 제22항의 어느 한 항에 있어서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량이 상기 대상의 암세포에 에스트로겐 수용체(ER)를 유도하기에 충분한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제23항에 있어서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량이 상기 대상의 암세포에 시토졸 단백질의 각 mg당 10fmol ER 수용체 이상의 수준까지 또는 면역조직화학 염색에 의해 측정된 암세포의 1% 또는 그 이상이 ER 양성이 될 때까지 ER을 유도하기에 충분한 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제19항 내지 제24항의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 방법이 RECIST 기준에 따른 완전반응(CR) 또는 부분반응(CR/PR) 또는 안정질환(SD)을 야기하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제19항 내지 제25항의 어느 한 항에 있어서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르의 유효량이 1 내지 50mg/kg/day의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제19항 내지 제26항의 어느 한 항에 있어서, 상기 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르가 단일의 일일량으로, 또는 격일로, 또는 매주 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제19항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 상기 SERM 또는 SERD가 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제28항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 상기 SERM 또는 SERD가 하나의 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제28항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 상기 SERM 또는 SERD가 두 개의 별개의 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제19항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르가 (ii) 상기 SERM 또는 SERD에 앞서 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 (i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 상기 SERM 또는 SERD의 투여에 앞서, ER의 발현량은 상기 대상으로부터 채취된 암 샘플에서 확인되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제32항에 있어서, 상기 ER의 발현량이 리간드 결합 분석을 사용하여 측정되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
(i) 크리다니모드 또는 그의 염 또는 에스테르 및 (ii) 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 또는 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(SERD)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제34항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)가 타목시펜, 토레미펜, 라소폭시펜, 드롤록시펜, 이오독시펜(iodoxifene), 및 EM 800으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 선택적 에스트로겐 수용체 하향 조절제(SERD)가 풀베스트란트, SR16234(TAS108), ZK703, 및 ZK253으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 약학적 조성물.
원발성 에스트로겐 수용체 음성(ER-) 유방암 치료가 필요한 대상의 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 대상에게 제34항 내지 제37항의 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 내지 제14항, 제18항 내지 제33항, 및 제38항의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상에 대해 방사선 치료 및/또는 추가적인 화학 요법을 진행하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 내지 제14항, 제18항 내지 제33항, 및 제38항의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제1항 내지 제14항, 제18항 내지 제33항, 및 제38항의 어느 한 항에 있어서, 상기 크리다니모드 염이 크리다니모드나트륨(sodium cridanimod)인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
제15항 내지 제17항 및 제34항 내지 제37항의 어느 한 항에 있어서, 상기 크리다니모드 염이 크리다니모드나트륨인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.