KR20100137416A - 암 치료법 - Google Patents

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KR20100137416A
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데이비드 그레이젤
로버트 로스
존 맥도걸
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인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 암을 치료하는 데 있어서 화학 치료제와 함께 사용하는 헷지호그 억제제의 용도와 이에 의하여 재발을 방지하는 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료법 {THERAPEUTIC CANCER TREATMENTS}
본 출원은 2007년 12월 27일자 미국 특허 가출원 제11/965,688호, 2007년 12월 27일자 미국 특허 가출원 제61/017,160호, 2008년 12월 1일자 미국 특허 가출원 제61/118,969호를 기초로 하여 우선권을 주장하며, 전술한 각 출원은 본 명세서에 참조로서 통합되어 있다.
헷지호그 시그널링 (hedgehog signaling)은 발생의 여러 가지 단계에서, 특히 좌우 대칭의 형성에 있어 필수적이다. 헷지호그 시그널링이 손실되거나 감소되면 다양한 발생상의 결손과 기형이 유발되고, 이중 가장 치명적인 것은 단안증 (cyclopia)이다.
다수의 암과 증식성 질환이 헷지호그 경로에 의존한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 세포 성장 및 생존은 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 치료함으로써 영향받을 수 있다. 최근에는, 산발적인 기저 세포 암종에서 (Xie et al. (1998) Nature 391: 90-2), 중추신경계의 원시 신경외배엽 종양에서 (Reifenberger et al. (1998) Cancer Res 58: 1798-803) 헷지호그 경로 돌연변이의 활성화가 발생했다는 것이 보고된 바 있다. 헷지호그 경로의 제어되지 않은 활성화는 췌장암, 식도암, 위암 등의 GI관암 (Berman et al. (2003) Nature 425: 846-51, Thayer et al. (2003) Nature 425: 851- 56), 폐암 (Watkins et al. (2003) Nature 422: 313-317), 전립선암 ((Karhadkar et al (2004) Nature 431: 707-12, Sheng et al. (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan et al. (2004) Endocrinology 145: 3961-70), 유방암 (Kubo et al. (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis et al. (2004) Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2: 165-181) 및 간세포암 (Sicklick et al. (2005) ASCO conference, Mohini et al. (2005) AACR conference) 등의 다양한 암 타입에서 밝혀진 바 있다.
예를 들어, 헷지호그 경로의 소분자 억제는 기저 세포 암종 (Williams, et al, 2003 PNAS 100: 4616-21), 수모세포종 (Berman et al., 2002 Science 297: 1559-61), 췌장암 (Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51), 위장암 (Berman et al, 2003 Nature 425: 846-51, published PCT application WO 05/013800), 식도암 (Berman et al, 2003 Nature 425: 846-51), 폐암 (Watkins et al, 2003. Nature 422: 313-7), 및 전립선암 (Karhadkar et al, 2004. Nature 431: 707-12)의 성장을 억제하는 것으로 밝혀진 바 있다.
더욱이, 여러 가지 암 타입이 헷지호그 경로의 제어되지 않은 활성화를 가지는 것으로 밝혀졌는데, 상기 여러 가지 암 타입으로는 예컨대, 유방암 (Kubo et al, 2004. Cancer Research 64: 6071-4), 간세포암 (Patil et al, 2005. 96th Annual AACR conference, abstract #2942 Sicklick et al., 2005. ASCO annual meeting, abstract #9610), 혈액 종양 (Watkins and Matsui, unpublished results), 기저 세포 암종 (Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10:757-762 Xie et al, 1998 Nature 391: 90-92), 수모세포종 (Pietsch et al, 1997. Cancer Res. 57: 2085-88), 전립선암 (Karhadkar et al., 2003, Nature, 431:846-851) 및 위암 (Ma et al, 2005 Carcinogenesis May 19, 2005 (Epub)이 있다.
요약
본 발명은 일반적으로 암치료를 받고 있거나 또는 받았던 암 환자에게 헷지호그 시그널링 경로 억제제 (이하, "헷지호그 억제제"라고 함) 유효 치료량을 투여함으로써 상기 환자에서 재발없이 생존 기간을 연장시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 상태에 있어서, 헷지호그 억제제는 암치료와 동시에 투여된다. 동시 투여되는 경우에, 암치료가 중단된 이후에도 헷지호그 억제제 투여가 계속될 수 있다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 헷지호그 억제제는 암치료가 중단된 이후 투여된다 (즉, 암치료와 중첩되는 기간이 없다).
다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 암치료 (예컨대, 화학 치료, 방사선 치료 및/또는 수술)를 이미 받았던 환자에게, 암치료가 중단된 이후 헷지호그 억제제 유효 치료량을 투여함으로써 상기 암환자에 있어서 재발 없이 생존 기간을 연장시키는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 방법에 의하여 치료되는 암은 예컨대, 폐암 (소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 방광암, 난소암, 결장암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 소세포 폐암의 치료를 위하여, 화학 치료제는 에토포사이드 (etoposide), 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan), 겜시타빈 (gemcitabine), 방사선 치료, 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 비소세포 폐암의 치료를 위한 적당한 화학 치료제의 예로는 비노렐빈 (vinorelvine), 시스플라틴 (cisplatin), 도세탁셀 (docetaxel), 페메트렉제드 (pemetrexed), 에토포사이드 (etoposide), 겜시타빈 (gemcitabine), 카르보플라틴 (carboplatin), 베카시주맙 (bevacizumab), 제피티닙 (gefitinib), 에를로티닙 (erlotinib) 및 세툭시맙 (cetuximab)을 비롯한 표적화 치료, 방사선 치료, 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 방광암의 치료를 위하여 적합한 화학 치료제로는 겜시타빈 (gemcitabine), 시스플라틴 (cisplatin), 메토트렉제이트 (methotrexate), 빈블라스틴 (vinblastin), 독소루비신 (doxorubicin), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 페메트렉제드 (pemetrexed), 마이토마이신 (mitomycin) C, 5-플루오로우라실, 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합이 있다. 본 발명에 따른 난소암의 치료를 위한 적당한 화학 치료제의 예로는 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 카르보플라틴 (carboplatin), 겜시타빈 (gemcitabine), 독소루비신 (doxorubicin), 토포테칸 (topotecan), 시스플라틴 (cisplatin), 이리노테칸 (irinotecan)과, 베카시주맙 (bevacizumab) 등의 표적화 치료제, 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합이 있다. 본 발명에 따른 결장암의 치료를 위한 적당한 화학 치료제의 예로는 파클리탁셀 (paclitaxel), 5-플루오로우라실, 류코보린 (leucovorin), 이리노테칸 (irinotecan), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 카페시타빈 (capecitabine)과, 베카시주맙 (bevacizumab), 세툭시맙 (cetuximab), 파니투무맙 (panitumumab) 등의 표적화 치료제, 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합이 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 다른 암치료를 받고 있는 환자의 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 상기 환자의 상승된 헷지호그 리간드를 검출하고, 상기 환자에게 헷지호그 길항제의 제약상 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 상승된 헷지호그 리간드는 혈액, 소변, 혈장내 종양 세포, 종양 생검 또는 골수 생검에서 검출될 수 있다. 상승된 헷지호그 리간드는 헷지호그 리간드에 대한 항체를 표지된 형태로 전신 투여한 다음에 투영하는 것에 의하여 검출될 수도 있다. 상승된 헷지호그 리간드의 검출 단계는 다른 암치료를 투여하기 전에 환자의 헷지호그 리간드를 측정하는 단계와, 다른 암치료를 투여한 후 환자의 헷지호그 리간드를 측정하는 단계와, 다른 화학 치료제를 투여한 후 헷지호그 리간드 양이 다른 화학 치료제를 투여하기 전의 헷지호그 리간드의 양보다 더 많은지를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 다른 암치료는 예컨대, 화학 치료 또는 방사선 치료여도 좋다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 종양에서 헷지호그 리간드 발현을 상승시키는 1종 이상의 화학 치료제를 확인하고, 종양에서 헷지호그 리간드 발현을 상승시키는 1종 이상의 화학 치료제의 유효 치료량과, 헷지호그 억제제 유효 치료량을 투여하는 것에 의한, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 헷지호그 발현을 상승시키는 화학 치료제를 확인하는 단계는 시험관내에서 암으로부터 1종 이상의 화학 치료제로 세포를 노출시키는 단계와, 세포에서 헷지호그 리간드를 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
헷지호그 억제제의 예는 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 I의 화합물의 제약상 허용 가능한 염의 예로는 하이드로클로라이드 염이 있다.
일부 실시 상태에 있어서, 헷지호그 억제제는 헷지호그 억제제, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 투여된다.
다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염의 유효 치료량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 췌장암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00002
화학식 I의 화합물의 치료적으로 허용 가능한 염의 예로는 하이드로클로라이드 염이 있다. 이 방법은 또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염을 1종 이상의 화학 치료제 (예컨대, 겜시타빈, 시스플라틴, 에피루비신, 5-플루오로우라실, 및 이의 혼합물)와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 화학 치료제로의 치료를 중단한 후에도 계속될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염과 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
도 1은 비히클 및 화합물 42로 처리된 BxPC-3 췌장 종양 이종 이식편 (xenograft)에 대한, 시간에 따른 종양 부피에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 비히클 및 화합물 42로 처리된 BxPC-3 췌장 종양 이종 이식편에서의 인간 Gli-1 수준을 나타내는 그래프이다.
도 2b는 비히클 및 화합물 42로 처리된 BxPC-3 췌장 종양 이종 이식편에서 쥣과 Gli-1 수준을 나타내는 그래프이다.
도 3은 비히클, 화합물 42, 겜시타빈 및 화합물 42와 겜시타빈의 혼합물로 처리된 BxPC-3 췌장 종양 이종 이식편에 대한 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4는 비히클, 화합물 42, 겜시타빈 및 화합물 42와 겜시타빈의 혼합물로 처리된 MiaPaCa 췌장 종양 이종 이식편에 대한 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 비히클, 화합물 42, 에토포사이드/카르보플라틴, 화합물 42와 에토포사이드/카르보플라틴의 혼합물로 처리된 LX22 소세포 폐암 종양 이종 이식편에 대한 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 비히클, 화합물 42, 에토포사이드/카르보플라틴으로 처리한 후 비히클 및 에토포사이드/카르보플라틴에 이어서 화합물 42로 처리된 LX22 소세포 폐암 종양 이종 이식편에 대한 시간에 따른 종양 부피 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7a는 에토포사이드/카르보플라틴에 이어서, 비히클 또는 화합물 42로 처리된 LX22 소세포 폐암 종양 이종 이식편에서의 쥣과 인디언 헷지호그 양을 나타내는 그래프이다.
도 7b는 에토포사이드/카르보플라틴에 이어서, 비히클 또는 화합물 42로 처리된 LX22 소세포 폐암 종양 이종 이식편에서의 인간 인디언 헷지호그 양을 나타내는 그래프이다.
도 8a는 에토포사이드/카르보플라틴에 이어서, 비히클 또는 화합물 42로 처리된 LX22 소세포 폐암 종양 이종 이식편에서의 쥣과 Gli-1 발현 수준을 나타내는 그래프이다.
도 8b는 에토포사이드/카르보플라틴에 이어서, 비히클 또는 화합물 42로 처리된 LX22 소세포 폐암 종양 이종 이식편에서의 인간 Gli-1 발현 수준을 나타내는 그래프이다.
도 9a는 나이브 (naive) UMUC-3 방광암 종양 이종 이식편와 비교하여 겜시타빈으로 처리된 UMUC-3 방광암 종양 이종 이식편에서의 쥣과 헷지호그 리간드 발현 수준에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 9b는 나이브 UMUC-3 방광암 종양 이종 이식편와 비교하여 겜시타빈으로 처리된 UMUC-3 방광암 종양 이종 이식편에서의 인간 헷지호그 리간드 발현 수준에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 10은 나이브 UMUC-3 방광암 종양 세포와 비교하여, 독소루비신으로 처리된 UMUC-3 방광암 종양 세포에서의 인간 소닉 (Sonic), 인디언 (Indian) 및 데저트 (Desert) 헷지호그 리간드 발현에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 11은 나이브 A2780 난소암 종양 세포와 비교하여, 카르보플라틴 또는 도세탁셀로 처리된 A2780 난소암 종양 세포에서의 인간 소닉, 인디언 및 데저트 헷지호그 리간드 발현에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 12는 나이브 IGROV-I 난소암 종양 세포와 비교하여, 카르보플라틴 또는 도세탁셀로 처리된 IGROV-I 난소암 종양 세포에서의 인간 소닉 및 인디언 헷지호그 리간드 발현에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 13은 나이브 H82 소세포 폐암 종양 세포와 비교하여, 카르보플라틴 또는 도세탁셀로 처리된 H82 소세포 폐암 종양 세포에서의 인간 소닉 및 인디언 헷지호그 리간드 발현에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 14는 정상 산소 상태 조건에 노출된 UMUC-3 방광암 종양 세포와 비교한 저산소 상태 조건에 노출된 UMUC-3 방광암 종양 세포에서의 소닉 헷지호그 리간드 발현에서의 변화를 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 헷지호그 억제제를 투여함으로써 각종 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 헷지호그 억제제는 다른 암 치료, 예컨대, 1종 이상의 화학 치료, 방사선 치료 및/또는 수술과 함께 투여된다. 암치료 및 헷지호그 억제제는 동시에, 순차적으로, 또는 동시 투여 후 헷지호그 억제제로 단일 치료하는 것으로서 투여될 수 있다.
한 가지 측면에 있어서, 본 발명은 제1 치료제와 제2 치료제를 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것인데, 여기서, 제2 치료제가 헷지호그 억제제이다. 두 가지 제제를 동시에 (즉, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료내에서), 또는 순차적으로 (즉, 한 가지 다음에 다른 한 가지, 또는 두 가지 투여 간에 간격을 두고 교대로) 투여할 수 있다. 일부 실시 상태에 있어서, 헷지호그 억제제는 순차적으로 (즉, 제1 치료제 이후) 투여될 수 있다. 제1 치료제는 화학 치료제일 수 있거나, 또는 순차적으로 또는 병행 투여되는 여러 가지 화학 치료제일 수 있다. 치료될 수 있는 증상의 예로는 폐암 (예컨대, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 방광암, 난소암, 유방암, 결장암, 다발성 골수증, 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 만성 골수성 백혈병 (CML)이 있다.
한 가지 측면에 있어서, 본 발명은 제1 치료제를 먼저 환자에게 투여한 후에, 헷지호그 억제제인 제2 치료제와 함께 제1 치료제를 투여하는 단계를 포함하는암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료될 수 있는 증상의 예로는 폐암 (예컨대, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 방광암, 난소암, 유방암, 결장암, 다발성 골수증, AML 및 CML이 있다.
다른 한 가지 측면에 있어서, 본 발명은 제1 치료제와, 헷지호그 억제제인 제2 치료제를 환자에게 투여함으로써, 헷지호그 경로에 의하여 매개되는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 두 가지 제제는 동시에 (즉, 본질적으로 동시에, 또는 동일 치료 내에서) 투여될 수 있거나, 또는 순차적으로 (즉, 한 가지 투여 후 즉시 다른 것, 또는 두 가지 투여 간에 간격을 두고 교대로) 투여될 수 있다. 일부 실시 상태에 있어서, 헷지호그 억제제는 순차적으로 (즉, 제1 치료제 이후) 투여된다. 제1 치료제는 화학 치료제일 수 있다. 치료될 수 있는 증상의 예에는 폐암 (예컨대, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 방광암, 난소암, 유방암, 결장암, 다발성 골수증, AML 또는 CML이 있다.
다른 한 가지 측면에 있어서, 본 발명은 제1 투여제를 환자에게 투여한 다음에, 헷지호그 억제제인 제2 치료제와 함께 제1 투여제를 투여하는 단계를 포함하는 헷지호그 경로에 의하여 매개되는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료될 수 있는 증상의 예에는 폐암 (예컨대, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 방광암, 난소암, 유방암, 결장암, 다발성 골수증, AML 및 CML이 있다.
본 발명은 또한 암치료 (예컨대, 화학 치료제 (소분자 및 생물학적 치료제, 예컨대, 항체로 치료하는 것 포함)), 방사선 치료, 수술, RNAi 치료 및/또는 안티센스 치료)를 받고 있거나 받았던 암 환자에게, 헷지호그 억제제 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암환자에서 재발 없이 생존 기간을 연장시키는 방법에 관한 것이다. 이 기술 분야의 숙련자가 이해하고 있는 바와 같이, "재발 없이 생존 기간"이라는 용어는 암 치료의 특정 시점 후의 임상적으로 정의된 암의 재발이 없는 시간의 길이를 말한다. 일부 실시 상태에 있어서, 헷지호그 억제제는 암 치료와 동시에 투여된다. 동시 투여되는 경우, 헷지호그 억제제는 암 치료가 중단된 이후 투여가 계속될 수 있다. 다른 실시 상태에 있어서, 헷지호그 억제제는 암치료가 중단된 후 투여된다 (즉, 암치료와 중첩되는 기간이 없다). 헷지호그 억제제는 암치료가 중단된 직후 투여될 수 있거나, 암치료 말기와 헷지호그 억제제 투여 사이에 시간 간격을 둘 수 있다 (최대 약 1일, 1주일, 1개월, 6개월 또는 1년). 헷지호그 억제제로 치료하는 것은 재발이 없이 생존이 유지되는 한 계속될 수 있다 (예컨대, 최대 약 1일, 1주, 1개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 또는 더욱 장기간).
한 가지 측면에 있어서, 본 발명은 암치료가 중단된 후, 이미 암 치료(예컨대, 화학 치료제 (소분자 및 생물학적 치료제, 예컨대, 항체로 치료하는 것 포함)), 방사선 치료, 수술, RNAi 치료 및/또는 안티센스 치료)를 받은 적이 있는 암 환자에게 헷지호그 억제제의 유효 치료량을 투여함으로써, 상기 환자에서 재발이 없이 생존을 연장시키는 방법에 관한 것이다. 헷지호그 억제제는 암치료가 중단된 직후 투여될 수 있거나, 암치료 말기와 헷지호그 억제제 투여 사이에 시간 간격을 둘 수 있다 (최대 약 1일, 1주일, 1개월, 6개월 또는 1년).
본 발명에 따른 헷지호그 억제제와 함께 병행될 수 있는 암치료에는 외과적 치료, 방사선 치료, 생물학적 치료 (예컨대, 인터페론, 사이토킨, 예컨대, 인터페론 α, 인터페론 γ 및 종양 괴사 인자- 혈액 성장 인자, 모노클로날 혈청 요법, 백신 및 면역 자극제), 항체 (예컨대, 아바스틴 (Avastin), 에르비툭스 (Erbitux), 리툭산 (Rituxan) 및 벡사르 (Bexxar)), 내분비 치료 (펩타이드성 호르몬, 코르티코스테로이드, 에스트로겐, 안드로겐 및 아로마타제 억제제 포함), 항에스트로겐제 (예컨대, 타목시펜 (Tamoxifen), 랄록시펜 (Raloxifene) 및 메게스트롤 (Megestrol)), LHRH 아고니스트제 (예컨대, 고스크롤린 (goscrclin) 및 류프롤라이드 아세테이트 (Leuprolide acetate)), 항안드로겐제 (예컨대, 플루타미드 (flutamide) 및 비칼루타미드 (Bicalutamide)), 유전자 치료, 골수 이식, 광역학적 치료 (예컨대, 베르토포르핀 (vertoporfin) (BPD-MA)), 프탈로시아닌 (Phthalocyanine), 감광제 (photosensitizer) Pc4 및 데메톡시-하이포크렐린 A (2BA-2-DMHA)) 및 화학 치료제가 있다.
화학 치료제의 예에는 겜시타빈 (gemcitabine), 메토트렉제이트 (methotrexate), 탁솔 (taxol), 머캅토퓨린 (mercaptopurine), 티오구아닌 (thioguanine), 하이드록시우레아 (hydroxyurea), 사이타라빈 (cytarabine), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 니트로소우레아 (nitrosoureas), 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin), 미토마이신 (mitomycin), 다카르바진 (dacarbazine), 프로카르비진 (procarbizine), 에토포사이드 (etoposides), 프레디니솔론 (prednisolone), 덱사메타손 (dexamethasone), 사이타라빈 (cytarbine), 캄파테신 (campathecins), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 플리카마이신 (plicamycin), 미토잔트론 (mitoxantrone), 아스파라기나아제 (asparaginase), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine)이 있다. 추가의 제제로는 니트로겐 머스타드 (예컨대, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 에스트라무스틴 및 멜파란), 니트로소우레아 (예컨대, 카르무스틴 (BCNU) 및 로무스틴 (CCNU)), 알킬설포네이트 (예컨대, 부술판 및 트레오술판), 트리아젠 (예컨대, 다카르바진 및 테모졸로미드), 백금 함유 화합물 (예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴), 빈카 알칼로이드 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 탁소이드 (예컨대, 파클리탁셀 및 도세탁솔), 에피포도필린 (예컨대, 에토포사이드), 테니포사이드 (Teniposide), 토포테칸 (Topotecan), 9-아미노캄토테신 (9-aminocamptothecin), 캄토이리노테칸 (Camptoirinotecan), 크리스나톨 (Crisnatol), 미토마이신 (Mytomycin) C, 항대사제, DHFR 억제제 (예컨대, 메토트렉제이트 및 트리메트레제이트), IMP 데하이드로게나아제 억제제 (예컨대, 미코페놀산, 트리아조푸린 (Tiazofurin), 리바비린 (Ribavirin) 및 EICAR), 리보뉴클로타이드 리덕타아제 억제제 (예컨대, 하이드록시우레아 및 데페록사민), 우라실 유사체 (예컨대, 플루오로우라실 (Fluorouracil), 플록수리딘 (Floxuridine), 독시플루리딘 (Doxifluridine), 라티트렉제드 (Ratitrexed) 및 카페시타빈 (capecitabine), 시토신 유사체 (예컨대, 사이타라빈 (ara C), 시토신 아라비노사이드 및 플루다라빈), 퓨린 유사체 (예컨대, 머캅토퓨린 및 티오구아닌), 비타민 D3 유사체 (예컨대, EB 1089, CB 1093 및 KH 1060), 이소프레닐화 억제제 (예컨대, 로바스타틴 (Lovastatin)), 도파민성 신경 독소 (예컨대, 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온), 세포 주기 억제제 (예컨대, 스타우로스포린), 액티노마이신 (예컨대, 액티노마이신 D 및 닥티노마이신), 블레오마이신 (예컨대, 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2 및 펩로마이신), 안트라사이클린 (예컨대, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신 및 미토잔트론), MDR 억제제 (예컨대, 베라파밀), Ca2 + ATPase 억제제 (예컨대, 탑시가르긴 (thapsigargin)), 이마티닙 (imatinib), 탈리도마이드 (thalidomide), 레날리도마이드 (lenalidomide), 티로신 키나아제 억제제 (예컨대, 에르로티닙 (erlotinib), 제피티닙 (gefitinib), 소라페닙 (sorafenib), 수니티닙 (sunitinib)) 및 보르테조밉 (bortezomib) 등의 프로테아좀 억제제가 있다.
본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 치료될 수 있는 증식성 질환 및 암으로는, 예컨대, 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암), 기타의 호흡기계의 암, 수모세포종 및 기타 뇌암, 췌장암, 기저세포 암종, 유방암, 전립선암 및 기타의 비뇨생식기암, 위장 스트로마 종양 (GIST) 및 기타 위장관 암, 결장암, 직장결장암, 난소암, 조혈계의 암 (예컨대, 다발성 골수증, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림포마, 비호지킨 림포마 및 골수이형성증후군), 진성 적혈구 증가증, 발덴스트롬 (Waldenstrom's) 마크로글로불린혈증, 중쇄 질병, 연조직 육종, 예컨대, 섬유육종 (fibrosarcoma), 점액육종 (myxosarcoma), 지방종 (liposarcoma), 연골육종 (chondrosarcoma), 골육종 (osteogenic sarcoma), 척색종 (chordoma), 혈관육종 (angiosarcoma), 엔도틀리오사코마 (endotheliosarcoma), 림판지오 사코마 (lymphangio sarcoma), 림판지오엔도틀리오사코마 (lymphangioendotheliosarcoma), 활액종 (synovioma), 중피종 (mesothelioma), 에빙스 종양 (Ewing's tumor), 평활근육종 (leiomyosarcoma), 횡문근육종 (rhabdomyosarcoma), 편평세포 암종 (squamous cell carcinoma), 기저 세포 암종, 흑색종 (melanoma) 및 기타 피부암, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암종, 스타데노카시노마 (stadenocarcinoma), 수질 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 헵타토마 (heptatoma), 담즙선 암종, 융모 암종 (choriocarcinoma), 정상파종 (seminoma), 태생성 암종 (embryonal carcinoma), 빌름스 종양 (Wilms' tumor), 자궁경부암, 자궁암, 정소암, 방광 암종 및 기타 비뇨생식기암, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종 (craniopharyngioma), 상의세포종 (ependymoma), 송과체종 (pinealoma), 혈관모세포종 (hemangioblastoma), 청신경종 (acoustic neuroma), 회돌기교종 (oligodendroglioma), 뇌수막종 (meningioma), 신경아세포종 (neuroblastoma), 망막아종 (retinoblastoma), 자궁내막암, 여포 림프종, 디퓨즈 라지 B-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 간세포 암종, 갑상선암, 위암, 식도암, 두경부암, 소세포암, 본태 고혈소판 증가증, 혈액 종양 변질형성, 호산백혈구증가증후군, 전신성 비만세포증, 친숙한 (familiar) 호산구증가증, 만성 호산구 백혈병, 갑상선암, 신경내분비 암 및 카시노이드 종양이 있다.
본 발명의 특정 방법은 기존의 화학 치료제에 잘 반응하지만, 재발율이 높은 암을 치료하는 데 특히 효율적일 수 있다. 이들 예에 있어서, 헷지호그 억제제로 치료하는 것은 환자에서 재발 없는 생존 기간 또는 생존율을 증가시킬 수 있다. 이러한 암의 예로는 폐암 (예컨대, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 방광암, 난소암, 유방암, 결장암, 다발성 골수증, 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 만성 골수성 백혈병 (CML)이 있다.
본 발명은 암 환자의 재발 없이 생존 기간을 연장시키는 방법에 사용하기 위한, 1종 이상의 약제의 제조를 위한 화학 치료제 및 헷지호그 억제제의 용도도 포함한다. 본 발명은 또한 화학 치료제로 이미 치료를 받은 적이 있는 암 환자에서 재발 없이 생존 기간을 연장시키는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 헷지호그 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 췌장암 환자를 치료하는 방법에 있어서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 헷지호그 억제제의 용도도 포함한다.
다양한 타입의 종양이 화학 치료 후 저산소 상태 (실시예 12 참조) 등의 다른 스트레스에 대한 반응으로 Hh 리간드의 상향 조절 (실시예 11 및 12 참조)을 보였다는 것이 발견되었다. 상향 조절되는 Hh 리간드 타입 (즉, 소닉, 인디언 및/또는 데저트) 및 상향 조절의 정도는 종양 타입 및 화학 치료제에 따라 달라진다. 이러한 결과들은 스트레스 (화학 치료를 포함한 것)가 종양 세포에서 보호 또는 생존 기작으로서 헷지호그 리간드 생성을 유도한다는 것을 암시하지만, 이러한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니다. 이 결과들은, 화학 치료 후 종양 유래 Hh 리간드의 상향 조절이 생존한 세포 집단에 종양 재발에 중요한 Hh 경로에 대한 의존성을 부여할 수 있으며, 이에 따라 Hh 경로억제에 민감할 수 있다는 것을 추가로 암시한다.
그러므로, 본 발명의 한 가지 측면은 화학 치료 도중 또는 이후에, 1종 이상의 헷지호그 리간드의 발현이 증가되었는지를 측정한 후, 헷지호그 억제제를 투여함으로써 암을 치료하는 방법이다. 리간드 발현은 말초 혈액 및/또는 소변에서 (예컨대, ELISA 분석법 또는 방사면역측정법으로), 순환 종양 세포에서 (예컨대, 형광 활성화 세포 소팅 (FACS) 분석법, 면역 조직 화학 분석법, 또는 역전사 중합효소 연쇄반응 (RT-PCR) 방법으로), 또는 종양 또는 골수 생검에서 (예컨대, 면역조직화학 분석법, RT-PCT 분석법, 또는 인시츄 하이브리드화로) 리간드의 가용성 형태를 검출함으로써 측정할 수 있다. 소정의 환자 종양에서 헷지호그 리간드의 검출은 전립선 암환자에서 PSMA의 검출법 (Bander, NH Nat Clin Pract Urol 2006; 3:216-225)과 유사하게, 헷지호그 리간드에 대한 항체의 표지된 형태를 전신 투여한 뒤, 이를 영상화하는 방법으로 생체내에서 (in vivo) 측정할 수 있었다. 환자에서 발현 수준은 리간드 유도가 발생한 것을 측정하기 위한 두 개 이상의 시점에서 측정할 수 있다. 예컨대, 헷지호그 리간드 발현은 화학 치료가 진행중일 때 1개 이상의 시점, 또는 화학 치료가 진행중일 때 2개 이상의 상이한 시점에서 화학 치료 전 및 화학 치료 후에, 화학 치료 전에 측정할 수 있다. 헷지호그 리간드가 상향 조절된 것으로 발견된 경우, 헷지호그 억제제를 투여할 수 있다. 그러므로, 환자에서 헷지호그 리간드 유도의 측정은 환자가 화학 치료 후, 또는 화학 치료와 함께 헷지호그 경로 억제제를 투여받을지 여부를 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 암 치료에서 헷지호그 리간드 발현을 상승시키는 1종 이상의 화학 치료제를 확인하고, 헷지호그 리간드 발현을 상승시키는 1종 이상의 화학 치료제와 헷지호그 억제제를 투여하는 것에 의하여, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학 치료제가 헷지호그 발현을 상승시키는지를 결정하기 위하여, 종양 세포를 치료 전에 환자로부터 제거하고, 생체외 (ex vivo)에서 화학 치료제 패널에 노출시킨 다음, 헷지호그 리간드 발현에서의 변화를 측정하도록 검사한다 (참조: 예컨대, Am. J. Obstet. Gynecol. Nov. 2003, 189(5):1301-7; J. Neurooncol., Feb. 2004, 66(3):365- 75). 이어서, 1종 이상의 헷지호그 리간드의 증가를 유발하는 화학 치료제를 환자에게 투여한다. 1종 이상의 헷지호그 리간드의 증가를 유발하는 화학 치료제를 단독으로, 또는 1종 이상의 헷지호그 리간드의 증가를 유발시키거나 유발시키지 않는 1종 이상의 상이한 치료제와 함께 투여할 수 있다. 헷지호그 억제제 및 화학 치료제는 동시 투여할 수 있거나 (즉, 본질적으로 동시에, 또는 동일한 치료 내에서), 또는 순차적으로 (즉, 한가지 투여 후 즉시 다른 한가지 투여, 또는 두 가지 투여 간에 간격을 두고 교대로) 투여할 수 있다. 헷지호그 억제제로 치료하는 것은 화학 치료제로의 치료를 중단한 후에도 계속될 수 있다. 따라서, 화학 치료는 헷지호그 리간드 발현을 상향 조절하는 이의 능력에 따라 선택되고 (이번에 이는 종양으로 하여금 헷지호그 발현에 의존하게 한다), 헷지호그 억제제로 치료하는 것에 대하여 종양이 민감하게 될 수 있도록 해 줄 수 있다.
적당한 헷지호그 억제제로는 예컨대, 미국 특허 제7,230,004호, 미국 특허 출원 공개 제2008/0293754호, 미국 특허 출원 공개 제2008/0287420호 및 미국 특허 출원 공개 제2008/0293755호에 기재된 것들이 있고, 전술한 문헌들은 모두 본 명세서에 참조로서 포함된다. 다른 적당한 헷지호그 억제제의 예로는 미국 특허 출원 공개 US 2002/0006931, US 2007/0021493 및 US 2007/0060546과, 국제 출원 공개 WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/49279, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913, 및 WO 2008/131354에 기재된 것들이 있다.
예를 들어, 헷지호그 억제제는 다음 구조를 갖는 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염일 수 있다.
Figure pct00003
전술한 식에서,
R1은 H, 알킬, -OR, 아미노, 술폰아미도, 술파미도, -OC(O)R5, - N(R5)C(O)R5, 또는 당 (sugar)이고,
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 니트릴, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 또는 R1 및 R2는 함께 =0, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2), 또는 =C(R)2를 형성하며,
R3은 H, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
R4는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, -OR, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, -C(O)N(R5)(R5), -[C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(0)]qR5, -[(W)-C(0)]qR5, -[(W)-C(0)0]qR5, -[(W)-0C(0)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, -[(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R5)]qR5, -[(W)-0]qR5, -[(W)-N(R)]qR5, -W-NR3 +X- 또는 -[(W)-S]qR5이고,
각 W는 각 자리에서 독립적으로 2가 라디칼이고,
각 q는 각 자리에서 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며,
X-는 할라이드이고,
각 R5는 각 자리에서 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 -[C(R)2]P-R6이거나,
또는 동일한 치환체 상의 R5의 임의의 2개의 위치는 서로 함께, N, O, S 및 P로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-8원의 임의로 치환된 링을 형성할 수 있으며,
p는 0 내지 6이고,
각 R6은 독립적으로 하이드록실, -N(R)COR, -N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), -SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, -S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR) 또는 -P(O)(OR)(OR)인데,
다만 R2, R3이 H이고 R4가 하이드록실이면, R1이 하이드록실이 될 수 없고;
다만, R2, R3 및 R4가 H이면, R1은 하이드록실이 될 수 없으며;
다만, R2, R3 및 R4가 H이면, R1은 당일 수가 없다.
화합물들의 예로는 다음의 화합물과 이들의 제약상 허용 가능한 염이 있다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009

본 발명의 방법을 위한 적당한 헷지호그 억제제의 예는 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00010
제약상 허용 가능한 염의 예는 화학식 I의 화합물의 하이드로클로라이드 염이다.
본 발명에 유용한 헷지호그 억제제는 아미노 또는 알킬아미노 등의 염기성 작용기를 함유할 수 있으며, 이에 따라 제약상 허용 가능한 산을 사용하여 제약상 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이와 관련하여 "제약상 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인, 무기 및 유기 산 첨가염을 가리키는 것이다. 이들 염은 투여 비히클 중에 현장에서 (in situ), 또는 투여형 제조 공정에서 제조될 수 있거나, 또는 적당한 무기 또는 유기 산으로 화합물의 자유 염기형 중의 화합물을 분리하여 처리하고, 추후의 분리 공정에서 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 베실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포테이트 염 등이 있다 (참조: 예컨대, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts",J. Pharm . Sci. 66:1-19).
본 발명의 제약상 허용 가능한 염에는 예컨대, 비독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 비독성염 또는 4차 암모늄염이 있다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염에는 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 포스포르산, 니트르산 등의 무기산으로부터 유래된 것과, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등의 유기산으로부터 제조된 염이 있다.
다른 경우, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있고, 이에 따라서, 제약상 허용 가능한 염기를 사용하여 제약상 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이 경우 "제약상 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 염기 첨가 염을 말하는 것이다. 이들 염은 투여 비히클 중에서 또는 투여형 제조 공정 중에서 현장에서 제조될 수 있고, 또는 제약상 허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 등의 적당한 염기, 암모니아 또는 제약상 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차 아민을 사용하여 자유 산 형태의 화합물을 따로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염으로는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 및 알루미늄염 등이 있다. 염기 첨가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민에는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 있다 (예컨대, Berge et al, supra).
본 발명의 방법을 실시하기 위하여, 헷지호그 억제제 및/또는 화학 치료제를 1종 이상의 제약상 허용 가능한 부형제와 함께 제형된 1종 이상의 헷지호그 억제제의 유효 치료량 및/또는 1종 이상의 화학 치료제를 포함하는 제약상 허용 가능한 조성물 형태로 전달될 수 있다. 일부 실시 상태에 있어서, 헷지호그 억제제 및 화학 치료제는 별개의 제약 조성물로 투여될 수 있고, (예컨대, 상이한 물리 및/화학적 특징 때문에) 상이한 루트로 (예컨대, 다른 것이 정맥내로 투여되는 동안에, 다른 하나는 구강 투여) 투여될 수도 있다. 다른 예에서, 헷지호그 억제제 및 화학 치료제는 따로 투여될 수 있지만, 동일한 루트로 (예컨대, 모두 구강으로 또는 모두 정맥내로) 투여될 수 있다. 다른 예에 있어서, 헷지호그 억제제 및 화학 치료제는 동일한 제약 조성물로 투여될 수 있다.
제약 조성물은 다음에 맞도록 변형시킨 것들을 비롯하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위하여 특별히 제형될 수 있다: 경구 투여, 예컨대, 드렌치 [drenches (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제 (예컨대, 볼, 설하 및 전신 흡수용), 캡슐, 볼루스, 파우더, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트와; 비경구 투여, 예컨대, 피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내 주사, 예컨대, 멸균액 또는 현탁액 또는 서방형 제형물; 국소적 적용, 예컨대 크림, 연고 또는 제어 방출형 패취 또는 피부에 분무되어 적용되는 것; 질내 또는 직장내 투여, 예컨대, 질내삽입물, 크림 또는 폼 (foam) 형태; 설하 (sublingually); 안내; 피부; 폐; 또는 코 투여.
제약 조성물에 사용될 수 있는 적당한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 적당한 이들의 혼합물, 올리브유 등의 식물유와, 주사할 수 있는 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올리에이트가 있다. 적당한 유체성은 예컨대, 레시틴 등의 코팅 물질을 사용함으로써, 분산물의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 표면 활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제, 윤활제 및/또는 항산화제 등의 어쥬반트를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 미생물의 활동 방지는 각종 항박테리아제 및 항진균제를 첨가함으로써 확보할 수 있는데, 이러한 것들로는, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등이 있다. 당, 염화나트륨 등의 등장화제를 조성물 중에 포함시키는 것도 좋을 수 있다. 더욱이, 주사 가능한 제약 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴 등의 흡수를 지연시키는 물질을 포함시킴으로써 가능해진다.
이들 제형물 또는 조성물의 제조 방법은 헷지호그 억제제 및/또는 화학 치료제와 담체를, 임의로는 1종 이상의 부가 성분과 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형물은 본 발명의 화합물과 함께 액체 담체, 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체, 또는 이 두가지와 함께 균일하고 균질하게 혼합하는 것과, 필요한 경우 제품을 성형하는 단계에 의하여 제조된다.
본 발명의 헷지호그 억제제 및 화학 치료제는 그대로 사용될 수 있거나, 또는 예컨대, 제약상 허용 가능한 담체와 함께, 활성 성분을 약 0.1 내지 99%, 약 10 내지 50%, 또는 약 10 내지 40%, 또는 약 10 내지 30%, 또는 약 10 내지 20%, 또는 약 10 내지 15%를 함유하는 제약 조성물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 활성 투여량은 환자에게 독성 없이, 구체적인 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 희망하는 치료적 반응을 달성하기 위하여 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위하여 변화시킬 수 있다.
선택된 투여량은 예컨대, 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 분비 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물과 함께 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 건강 상태, 일반적인 건강 및 이전의 의료 경력을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이며, 이러한 인자들은 의료 분야에 잘 알려져 있다.
일반적으로, 헷지호그 억제제 및/또는 화학 치료제의 적당한 1일 투여량은 치료 효과를 발생시키기 위하여 효과적인 가장 적은 화합물의 양을 말한다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 전술한 바와 같은 인자에 따라 달라진다. 일반적으로, 제시된 약효를 위하여 사용될 때 환자를 위한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내 및 피하 투여량은 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg /1일, 또는 약 0.001 mg 내지 약 100 mg /1일, 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg /1일, 또는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg /1일, 또는 약 0.0001 mg 내지 약 500 mg /1일, 또는 약 0.001 mg 내지 약 500 mg /1일, 또는 약 0.01 mg 내지 약 500 mg /1일, 또는 약 0.1 mg 내지 약 500 mg /1일 범위가 될 것이다.
이러한 치료를 받은 개체는 영장류, 특히 인간, 말, 고양이, 돼지, 양, 가금류, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 비롯한 치료가 필요한 임의의 동물이다.
이 화합물은 날마다, 격일마다, 1주일에 3회, 1주일에 2회, 주마다, 또는 2주마다 투여될 수 있다. 투여 스케쥴은 "약물 없는 날"을 포함할 수 있는데, 즉, 약물은 2주 투여, 1주 휴식, 또는 3주 투여, 1주 휴식, 또는 4주 투여, 1주 휴식 등으로 투여될 수 있고, 또는 약물 없는 날 없이 연속적으로 투여될 수 있다. 이 화합물은 경구로, 정맥내로, 비경구로, 국소적으로, 경피로, 점막내로, 피하로, 코로, 설하로, 또는 다른 경로로 투여될 수 있다.
헷지호그 억제제가 다른 치료 (예컨대, 추가의 화학 치료제, 방사선 또는 수술)와 함께 병행 투여되는 경우, 각 제제 또는 치료제의 투여량은 단일 치료제에 대한 해당 투여량보다 더 낮을 수 있다. 단일 성분 치료를 위한 투여량은 예컨대, 약 0.0001 내지 약 200 mg, 또는 약 0.001 내지 약 100 mg, 또는 약 0.01 내지 약100 mg, 또는 약 0.1 내지 약 100 mg, 또는 약 1 내지 약 50 mg/ 체중 (kg)/1일이다. 투여 방식 및 정확한 투여량의 결정은 이 기술 분야의 숙련자에게 익히 알려져 있다.
이상, 본 발명을 일반적으로 설명하였는데, 이는 다음의 실시예를 참고로 하여 더욱 자세히 설명될 수 있으며, 이는 본 발명의 특정 측면 및 실시 상태의 설명을 목적으로 포함되는 것이고, 본 발명을 더 한정할 목적은 아니다.
실시예
실시예 1: 헷지호그 경로의 활성
암세포 사멸 효과에 대하여 특이적인 헷지호그 경로는 다음 분석법을 사용하여 확인할 수 있다. C3H10T1/2 세포는 소닉 헷지호그 펩타이드 (Shh-N)와 접촉했을 때 골아세포로 분화된다. 분화되었을 때, 이들 골아세포는 알칼라인 포스파타아제 (AP)를 고수준으로 생성하며, 이 알칼라인 포스파타아제의 양은 효소 분석법으로 측정할 수 있다 (Nakamura et al., 1997 BBRC 237: 465). C3H10T1/2가 골아세포로 분화되는 것을 차단하는 화합물 (Shh 의존적 이벤트)은 AP 생성에서의 감소로 확인될 수 있다 (van der Horst et al., 2003 Bone 33: 899). 분석법의 자세한 내용은 아래에 설명된다.
세포 배양
마우스 배 중배엽 섬유아세포 C3H10T1/2 세포 (ATCC로부터 입수)를 공기 중에서 5% CO2와 함께, 37℃에서 10% 가열 불활성화된 FBS (Hyclone), 50 유닛/ml 페니실린 및 50 ㎍/ml 스트렙토마이신 (Gibco/Invitrogen)이 보충된 기본 MEM Media (Gibco/Invitrogen)에서 배양하였다.
알칼라인 포스파타아제 분석
C3H10T1/2 세포를 8 x lO3 세포/웰의 밀도로 96웰에 플레이팅하였다. 세포를 컨플루언트까지 성장시켰다 (72시간). 소닉 헷지호그 (250 ng/ml) 및/또는 화합물 처리 후, 세포를 용해 완충액 (50 mM Tris pH 7.4, 0.1% Triton X1OO) 110 ㎕에 용해시켰다. 플레이트를 초음파처리하고, 0.2 ㎛ PVDF 플레이트 (corning)을 통하여 용해물을 회전시켰다. 용해물 40 ㎕를 1 mg/ml p-니트로페닐 포스페이트를 함유하는 알칼라인 완충액 (Sigma)에서 AP 활성에 대하여 분석하였다. 37℃에서 30분간 인큐베이트한 후, 플레이트를 405 nm의 엔비젼 플레이트 판독기 (Envision plate reader) 상에서 판독하였다. 총 단백질을 제조업자의 지침에 따라 피어스 (Pierce)사로부터의 BCA 단백질 분석 키트로 정량 분석하였다. AP 활성을 총 단백질에 대하여 정규화하였다. 전술한 분석법을 사용한 결과, 화합물 42는 IC50이 20 nM보다 낮은 헷지호그 경로의 안타고니스트인 것으로 나타났다.
[화합물 42]
Figure pct00011
실시예 2: 췌장 암 단일 치료 모델
화합물 42의 활성을 인간 췌장암 모델에서 시험하였다. 마우스의 오른쪽 다리에 칼집을 내어 BxPC-3 세포를 피하에 이식하였다. 종양 이식 42일째에, 마우스를 비히클 (30% HPBCD) 또는 화합물 42를 받도록 두 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 화합물 42를 40 mg/kg/1일로 투여하였다. 25일분의 1일 투여량을 투여받은 후, 화합물 42는 비히클 대조군과 비교하여, 종양 부피 성장을 통계적으로 약 40% 감소시켰다 (p=0.0309) (도 1 참조).
연구 막바지에, 헷지호그 경로 유전자의 q-RT-PCR 분석에 의하여 표적 반응을 평가하기 위하여 최종 투여 4시간 후에 종양을 수확하였다. 도 2a에 보이는 바와 같이, 인간 Gli-1는 비히클 또는 처리군에서 변형되지 않았다. 그러나, 쥣과 Gli-1 mRNA 수준은 비히클 처리된 군에 비하여 화합물 42로 처리된 군에서 상당히 하향 조절되었다 (도 2b 참조).
실시예 3: 췌장암 동시 투여 치료 모델
BxPC-3 췌장암 이종 이식편을 함유하는 동물을 화합물 42와 병행 치료하면서 화학 치료제 약물 겜시타빈으로 처리하였다. 화합물 42를 경구 위관으로 40 mg/kg의 1일 투여량으로 투여하면서, 복강 주사로 1주에 2회 100 mg/kg의 투여량으로 겜시타빈을 투여하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 이들 조건 하에서, 종양은 겜시타빈 단독에 대한 33%의 반응과, 화합물 42 단독에 대한 55%의 반응과, 화합물 42와 겜시타빈의 혼합물에 대한 67%의 반응을 나타낸다.
다른 모델에서, MiaPaCa 췌장암 이종 이식편을 함유하는 동물을 화합물 42와 병행 투여하며 화학 치료제 약물 겜시타빈으로 처리하였다.
화합물 42를 경구 위관으로 40 mg/kg의 투여량으로 매일 투여하면서, 복강내 주사로 100 mg/kg의 투여량으로 1주에 1회 겜시타빈을 투여하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, 이들 조건 하에, 종양은 겜시타빈 단독에 대한 52%의 반응, 화합물 42 단독에 대한 50%의 반응 및 화합물 42와 겜시타빈 혼합물에 대한 70% 반응을 나타내었다.
실시예 4: 폐암 동시 복합 치료 모델
인간 소세포 폐암 종양 모델에서 화합물 42의 활성을 시험하기 위하여, LX22 세포를 수컷 Ncr 누드 마우스의 오른쪽 다리에 칼집을 내어 피하 이식하였다. LX22는 화학 물질에 노출되지 않은 환자로부터 유래한 SCLC의 1차 이종 이식편 모델이고, 이는 마우스 대 마우스 계대 배양 (passaging)에 의하여 유지하였다. 임상적 셋팅을 가깝게 모방하는 방식으로 에토포사이드/카르보플라틴 화학 치료에 대하여 이 종양은 반응하였다. 화학 치료 중 LX22는 퇴행하였고, 감소되는 기간을 겪었으며, 재발이 시작되었다.
LX-22 소세포 폐암 이종 이식편을 함유하는 동물을 화학 치료 약물 에토포사이드 및 카르보플라틴으로 처리하였으며, 이와 동시에 화합물 42를 투여하였다. 이 실험에서, 에토포사이드를 정맥내 경로로 12 mg/kg의 투여량으로 3일 연속 투여하였고, 이어서 최초 투여 후 2주에 1회 투여하였다. 카르보플라틴을 정맥 주사로 3주간 1주마다 60 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 화합물 42를 에토포사이드/카르보플라틴 처리 직후 또는 에토포사이드/카르보플라틴과 동시에 경구 위관으로 40 mg/kg의 투여량으로 매일 투여하였다. 도 5에 나타난 바와 같이, 이들 조건 하에, 종양은 에토포사이드/카르보플라틴 단독을 투여받은 동물에 비하여, 모든 처리에 대하여 총 40% 반응을 보였다.
실시예 5: 화학 치료 내성 재발 모델
LX22 모델에서, 화합물 42 단독의 약제 활성 및 이의 화학 치료 내성 재발을 조절하는 능력을 시험하였다. 종양 이식 후 32일 째에, 마우스를 비히클 (30% HBPCD), 화합물 42 또는 에토포사이드와 카르보플라틴의 병행 화학 치료 (E/P)를 받은 3개의 투여군으로 무작위로 나누었다. 화합물 42를 40 mg/kg/1일의 투여량으로 투여하였고, 에토포사이드를 종양 이식 후 34, 35, 36 및 48일째에 12 mg/kg으로 정맥내 투여하였고, 카르보플라틴을 종양 이식 후 34, 41, 및 48일째에 60 mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 16일 연속 투여 후, 화합물 42로 처리된 군과 비히클로 처리된 군 사이에 측정가능한 차이는 없었다 (도 6 참조). 50일 째에, E/P로 처리된 마우스를 비히클 (30% PBCD) 또는 화합물 42 팔로우업 처리를 받도록 더 무작위로 나누었다. 화합물 42를 40 mg/kg/1일로 투여하였다. 도 6에 나타난 바와 같이, 화합물 42의 35일 연속 투여 후, 비히클 군에 비하여 처리군 (82%)에서 종양 재발의 실질적인 지연을 나타내었다 (p=0.0101).
실시예 6: 결장암 복합 치료 모델
Colo205 결장암 이종 이식편을 함유하는 동물을 화합물 42와 함께 화학 치료제 약물 5-플루오로우라실로 처리하였다. 5-플루오로우라실을 2주간 1주에 1회 복강내 주사로 50 mg/kg 또는 100 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. 화합물 42를 21일간 매일 경구 위관으로 40 mg/kg으로 투여하였다. 이들 조건 하에, 종양은 5-플루오로우라실 단독, 또는 화합물 42와의 혼합물에 대하여 68%을 나타내었다.
실시예 7: 결장암 화학 치료 내성 모델
동물에 SW620 결장암 세포를 이식하였다. 종양을 함유하는 동물에, 화학 치료에 대하여 종양이 반응하는 시간 동안에 파클리탁셀을 투여하였다. 이들 동물을 두 개의 군으로 무작위로 나누었는데, 그 중 하나는 비히클을 투여받았고, 다른 하나는 화합물 42를 투여받았다. 상이한 치료에 대한 종양 반응은 본 명세서에 논의된 바와 같이 측정한다.
별법으로서, Colo205 결장암 세포를 실험 동물에 이식한다. 종양 함유 동물에 이들의 종양이 화학 치료에 반응하는 시간 동안 5-플루오로우라실을 투여하게 될 것이다. 이어서, 이 동물을 두 개의 군으로 무작위로 나누는데, 하나의 군은 비히클을 투여받고, 다른 하나의 군은 화합물 42를 투여받는다. 상이한 치료에 대한 종양 반응은 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정한다.
실시예 8: 난소암 모델
IGROV-I 난소암 이종 이식편을 함유하는 마우스를 화합물 42의 40 mg/kg의 1일 투여량으로 21간 연속 처리하였다. 이러한 특정 난소암 세포 이종 이식편에 대하여 이러한 투여량으로는 종양 성장에 대한 실질적인 효과가 관찰되지 않았다. 추가의 연구에 있어서, IGROV-I 난소암 이종 이식편을 함유하는 마우스에 파클리탁셀 15 mg/kg의 1일 투여량으로 5일 연속 투여한 다음에, 화합물 42를 40 mg/kg의 양으로 21일간 연속으로 처리하였다. 이번에도 이러한 특정 난소암 세포 이종 이식편에 대하여 이러한 투여량으로는 종양 성장에 대한 실질적인 효과가 관찰되지 않았다.
화합물 42로 처리한 것에 대하여 다른 난소암 세포 타입이 반응하는지를 측정하기 위하여, SKOV-3, OVCAR-4 또는 OVCAR-5 난소암 세포를 실험 동물에 이식한다. 단일 치료 또는 동시 복합 치료의 효과를 측정하기 위하여, 종양 함유 동물에 파클리탁셀 또는 카르보플라틴 단독, 화합물 42 단독, 또는 화합물 42와 파클리탁셀 또는 카르보플라틴 혼합물을 투여한다. 순차적 복합 치료의 효과를 측정하기 위하여, 화학 치료에 대하여 종양이 반응하는 시간 동안 종양 함유 동물에 파클리탁셀 또는 카르보플라틴을 투여한다. 이들 동물을 두 개의 군으로 무작위로 나누는데, 하나의 군은 비히클을 투여받고, 다른 하나의 군은 화합물 42를 투여받는다. 상이한 치료에 대한 종양 반응을 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정한다.
실시예 9: 방광암 모델
단일 치료 및 동시 복합 치료의 효과를 측정하기 위하여, 동물에 UMUC-3 방광암 세포를 이식한다. 이어서, 겜시타빈/시스플라틴 단독, 화합물 42 단독 또는 세 가지 제제의 혼합물을 종양 함유 동물에 투여한다. 상이한 치료에 대한 종양 반응은 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정한다.
순차적 복합 치료의 효과를 측정하기 위하여, 동물에 UMAC-3 방광암 세포를 이식하고, 종양 함유 동물에, 종양이 화학 치료에 대하여 반응하는 시간 동안에 겜시타빈과 시스플라틴의 혼합물을 투여한다. 이어서, 이들 동물을 두 개의 군으로 무작위로 나누는데, 하나의 군은 비히클을 받고, 다른 하나의 군은 화합물 42를 투여받는다. 상이한 치료에 대한 종양 반응은 본 명세서에서 논의된 바와 같이 측정한다.
별법으로서, SW780 방광암 세포를 실험 동물에 이식한다. 단독 치료 또는 동시 복합 치료의 효과를 측정하기 위하여, 종양 함유 동물에, 겜시타빈/시스플라틴 단독, 화합물 42 단독, 또는 이들 세가지 화합물의 혼합물을 투여한다. 순차적 복합 치료의 효과를 측정하기 위하여, 종양 함유 동물에, 화학 치료에 대하여 종양이 반응하는 시간 동안 겜시타빈과 시스플라틴의 혼합물을 투여한다. 이어서, 이들 동물을 두 개의 군으로 무작위로 나누는데, 하나의 군은 비히클을 투여받고, 다른 하나의 군은 화합물 42를 투여받는다. 상이한 치료에 대한 종양 반응은 본 명세서에서 논의된 바와 같이 측정한다.
실시예 10: 비소세포 폐암 모델
단독 치료 및 동시 복합 치료의 효과를 측정하기 위하여, 동물에 NCI-H1650 비소세포 폐암 세포를 이식한다. 종양 함유 동물에 제피티닙 단독, 화합물 42 단독, 또는 전술한 두가지 화합물의 혼합물을 투여한다. 상이한 치료에 대한 종양 반응은 본 명세서에서 논의된 바와 같이 측정한다.
순차적 복합 치료의 효과를 측정하기 위하여, 동물에 CI-H1650 비소세포 폐암 세포를 투여하고, 종양 함유 동물에 제피티닙 치료에 대하여 종양이 반응하는 시간 동안 제피티닙을 투여한다. 이어서, 이들 동물을 두 개의 군으로 무작위로 나누는데, 하나의 군은 비히클을 받고, 다른 하나의 군은 화합물 42를 투여받는다. 상이한 치료에 대한 종양 반응은 본 명세서에서 논의된 바와 같이 측정한다.
실시예 11: 헷지호그 리간드 유도 연구
LX22 모델에서의 팔로우업 연구는 에토포사이드 및 카르보플라틴 (E/P) 처리 이후 화합물 42에 의한 Hh 경로 조절을 연구하도록 디자인하였다. 전술한 실시예 4에서 설명한 바와 같이, LX22 소세포 폐암 이종 이식편을 함유하는 동물을 에토포사이드 및 카르보플라틴으로 처리하였다. 화합물 42 (40 mg/kg)의 단일 투여량을 수집의 각 지점 24시간 전에 투여하였다. 나이브 (naive) 종양을 화학 치료 전에 기준 양에 대하여 5개 동물로부터 수집하였다. 4개의 동물로부터의 종양을 1, 4, 7 및 10일째에 수집하였고, 3개의 동물로부터의 종양을 14일째에 수집하였다. 시료를 q-RT-PCR 분석 및 조직/면역조직학적 평가를 위하여 수집하였다. RNA를 추출하고 q-RT-PCR 분석을 먼저 cDNA로 전환하고 원-스텝 마스터 믹스를 사용하여 완성하였다 (7900에 대한 FAST법).
이 연구 결과, Hh 리간드, 특히 인디언 Hh (IHH)는 RT-PCR 및 면역조직화학 에 의하여 측정된 바에 의하면, 인간 종양 세포에서 상향 조절되었고, 화학 치료 후 쥣과의 종양 주위의 스트로마 세포에서 상향 조절된 것으로 나타났다 (도 7a 및 7B). 뿐만 아니라, 스트로마 유래 쥣과 Gli-1 및 종양 유래 인간 Gli-1는 종양 유래 리간드에 대한 반응에서 유도되었다. 쥣과 Gli-1 발현은 E/P 치료를 중단한 후 최소 14일간 나이브 종양에서 발현 수준에 비하여 상승되었고, 화합물 42를 투여한 것에 의하여 억제되었으며 (도 8a 참조), 반면에 인간 Gli-1 발현은 화합물 42 투여에 의하여 영향받지 않는다 (도 8b 참조). 화학 치료 후 종양 유래 Hh 리간드의 상향 조절은 생존한 세포 집단에 종양 재발에 중요한 Hh 경로에 대한 의존성을 부여할 수 있는 것으로 보이지만, 이러한 이론으로 한정시키고자 하는 것은 아니다. 이러한 발견은 종양과 Hh 시그널링에 대하여 중요한 것으로 이미 밝혀진 그 주위의 스트로마 간의 관찰된 파라크라인 (paracrine) 크로스톡 (crosstalk)과 일치한다 (Yauch et al., 2008, Nature 455:406-410).
실시예 12: 헷지호그 리간드 유도 연구
화학 치료 후 Hh 리간드 유도를 다른 암 모델에서도 연구하였다. 생체내에서 (in vivo), UMUC-3 방광암 이종 이식편을 함유하는 마우스를 4주간 1주에 1회 100 mg/kg 겜시타빈으로 처리하였다. 종양은, 최종 투여량을 투여한 후 24시간 후에, LX22 모델에서 관찰된 것과 유사한 증가된 IHH 발현을 나타내었다 (도 9a 및 9b). 시험관내 (in vitro) 연구 결과, 독소루비신 또는 겜시타빈에 12 내지 24시간 동안 노출된 UMUC-3 세포에서, 모든 3 Hh 리간드 (소닉, 인디언 및 데저트)는 상향 조절되었음을 나타내었다 (도 10의 독소루비신 데이터 참조). 추가의 시험관내 (in vitro) 연구 결과, IHH 발현은 카르보플라틴으로 처리한 후 A2780 난소암 세포에서 증가되었고, 소닉 Hh (SHH) 발현은 영향받지 않았으며 (도 11 참조), IHH 및 SHH 발현은 모두 도세탁셀로 처리된 IGROV-I 세포에서 증가되었고, 이 중 SHH가 상당한 정도로 상향 조절되었음을 나타내었다 (도 12 참조). 추가의 시험관내 (in vitro)연구 결과, 소세포 폐암 H82 세포에서, SHH는 카르보플라틴이 아니라 도세탁셀에 의하여 상향 조절된 반면, IHH는 어떠한 제제에 의하여도 상향조절되지 않았음을 나타내었다 (도 13 참조).
화학 치료 이외의 세포내 스트레스가 Hh 리간드 발현을 상승시키는지를 측정하기 위하여, UMUC-3 세포를 저산소 상태를 비롯한 각가지 스트레스에 시험관내에서 노출시켰다. 정상 산소 상태 대조군에 비하여, SHH 리간드 발현은 RNA 및 단백질 수준 모두에서 증가되었다 (도 14 참조).
요약하면, 여러가지 종양 타입은 화학 치료 후 Hh 리간드의 상향 조절을 보인다. 상향 조절되는 Hh 리간드 타입 (소닉, 인디언 및/또는 데저트) 및 상향 조절되는 정도는 암 타입과 화학 치료제에 따라 달라진다. 이러한 결과는, 스트레스 (화학 치료를 포함한 것)가 종양 세포에서 보호 또는 생존 기작으로서 헷지호그 리간드의 생성을 유도한다는 것을 암시하지만, 이러한 이론으로 한정시키는 것은 아니다. 이 결과들은 또한, 아집단의 생존은 Hh 경로에 의존하기 때문에, Hh 경로 억제에 민감할 수 있다는 것을 암시한다. 종합하면, 이들 결과는, 헷지호그 억제는 초기에 화학 치료에 반응을 보이지만 종국에는 재발되는 임상적 용도 (예컨대, 소세포 폐암, 비소세포폐암, 방광암, 결장암, 또는 난소암)에서 재발 없는 생존을 증가시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
이 기술 분야의 숙련자는 보통의 실험을 사용하여, 본 명세서에 기재된 발명의 구체적인 실시 상태에 대한 다수의 균등물을 알게 되거나, 알 수 있게 될 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (37)

  1. 화학 치료제로 치료를 받고 있는 암 환자에게 헷지호그 (hedgehog) 억제제의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암 환자에서 재발없이 생존 기간을 연장시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 헷지호그 억제제는 화학 치료제와 동시에 투여되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화학 치료제로 치료하는 것을 중단한 후, 헷지호그 억제제의 투여가 계속되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 헷지호그 억제제는 화학 치료제로 치료하는 것을 중단한 후 투여하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 방광암, 난소암, 결장암, 유방암, 전립선암, 다발성 골수암, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐암 및 비소세포 폐암으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 소세포 폐암이고, 상기 화학 치료제는 에토포사이드 (etoposide), 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 토포테칸 (topotecan), 겜시타빈 (gemcitabine), 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암이고, 상기 화학 치료제는 비노렐빈 (vinorelbine), 시스플라틴 (cisplatin), 도세탁셀 (docetaxel), 페메트렉제드 (pemetrexed), 에토포사이드 (etoposide), 겜시타빈 (gemcitabine), 카르보플라틴 (carboplatin), 베카시주맙 (bevacizumab), 제피티닙 (gefitinib), 에를로티닙 (erlotinib), 세툭시맙 (cetuximab), 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 방광암이고, 상기 화학 치료제는 겜시타빈 (gemcitabine), 시스플라틴 (cisplatin), 메토트렉제이트 (methotrexate), 빈블라스틴 (vinblastin), 독소루비신 (doxorubicin), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 페메트렉제드 (pemetrexed), 마이토마이신 mitomycin) C, 5-플루오로우라실, 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 난소암이고, 상기 화학 치료제는 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 카르보플라틴 (carboplatin), 겜시타빈 (gemcitabine), 독소루비신 (doxorubicin), 토포테칸 (topotecan), 시스플라틴 (cisplatin), 이리노테칸 (irinotecan), 베카시주맙 (bevacizumab), 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 암은 결장암이고, 상기 화학 치료제는 파클리탁셀 (paclitaxel), 5-플루오로우라실, 류코보린 (leucovorin), 이리노테칸 (irinotecan), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 카페시타빈 (capecitabine), 베카시주맙 (bevacizumab), 세툭시맙 (cetuximab), 파니투무맙 (panitumumab), 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 헷지호그 억제제는 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 것인 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00012
  13. 제12항에 있어서, 상기 제약상 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드 염인 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 헷지호그 억제제는 헷지호그 억제제와 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  15. 화학 치료를 이미 받은 적이 있는 암 환자에게 화학 치료가 중단된 후 헷지호그 억제제의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 재발 없이 생존 기간을 연장시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암은 폐암, 방광암, 난소암, 결장암, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제17항에 있어서, 상기 폐암은 소세포 폐암 및 비소세포 폐암으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 암은 소세포폐암이고, 상기 화학 치료제는 에토포사이드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암이고, 상기 화학 치료제는 비노렐빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 페메트렉제드, 에토포사이드, 겜시타빈, 카르보플라틴, 베카시주맙, 제피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 암은 방광암이고, 상기 화학 치료제는 겜시타빈, 시스플라틴, 메토트렉제이트, 빈블라스틴, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 페메트렉제드, 마이토마이신 C, 5-플루오로우라실, 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 암은 난소암이고, 상기 화학 치료제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 겜시타빈, 독소루비신, 토포테칸, 시스플라틴, 이리노테칸, 베카시주맙, 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 상기 암은 결장암이고, 상기 화학 치료제는 파클리탁셀, 5-플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 베카시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 방사선 치료 및 전술한 것들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 헷지호그 억제제는 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 것인 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00013
  24. 제23항에 있어서, 상기 제약상 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드 염인 것인 방법.
  25. 제15항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 헷지호그 억제제는 헷지호그 억제제, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염과, 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  26. 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염의 유효 치료량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 췌장암 치료 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00014
  27. 제26항에 있어서, 상기 제약상 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드 염인 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 화학 치료제와 동시에 투여되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 화학 치료제는 겜시타빈, 시스플라틴, 에피루비신, 5-플루오로우라실 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 투여는 화학 치료제를 사용한 치료가 중단된 이후 계속되는 것인 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 제약상 허용 가능한 염 및 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  32. 다른 암 치료를 받고 있는 환자에서 상승된 헷지호그 리간드를 검출하는 단계와, 상기 환자에게 헷지호그 안타고니스트의 제약상 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 다른 암 치료를 받고 있는 환자에서 암을 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 상승된 헷지호그 리간드는 혈액, 소변, 혈장내 종양 세포, 종양 생검 또는 골수 생검에서 검출되는 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 상승된 헷지호그 리간드를 검출하는 단계는 다른 암치료 투여 전에, 환자에서 헷지호그 리간드를 측정하는 단계와, 다른 암 치료 투여 후 환자에서 헷지호그 리간드를 측정하는 단계와, 다른 화학 치료제 투여 후 헷지호그 리간드의 양이 다른 화학 치료제 투여 전의 헷지호그 리간드의 양보다 더 많은 지를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 다른 암 치료는 화학 치료제인 것인 방법.
  36. 종양에서 헷지호그 리간드 발현을 상승시키는 1종 이상의 화학 치료제를 확인하는 단계와, 상기 종양에서 헷지호그 리간드 발현을 상승시키는 1종 이상의 화학 치료제의 유효 치료량과 헷지호그 억제제의 유효 치료량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 종양에서 헷지호그 리간드 발현을 상승시키는 1종 이상의 화학 치료제를 확인하는 단계는 시험관내에서 (in vitro) 종양으로부터 1종 이상의 화학 치료제에 노출시키는 단계와, 세포내에서 헷지호그 리간드를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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