JP6568093B2 - ガンの処置に有用なｔｉｅ２キナーゼの阻害方法 - Google Patents

ガンの処置に有用なｔｉｅ２キナーゼの阻害方法 Download PDF

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Description

（電子的に提出したテキストファイルの説明）
本願明細書と共に電子的に提出したテキストファイルの内容は、その全体が参照により本願明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読フォーマットコピー（ファイル名：ＤＥＣＰ＿０６６＿００ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０１３年１１月７日、ファイルサイズ６キロバイト）。
本発明は、腫瘍の成長、腫瘍の侵襲、腫瘍の血管内侵入、腫瘍の播種、腫瘍の転移および腫瘍の免疫寛容の処置に有用なＴＩＥ２キナーゼを阻害する方法に関する。具体的には、本発明は、乳ガンの成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および免疫寛容を処置するためのＴＩＥ２の強力な阻害剤として本願明細書に記載されている式Ｉの組成を使用する方法に関する。
内膜内皮細胞キナーゼ２（ＴＩＥ２）は、大部分が血管の内皮細胞および骨髄由来のＴＩＥ２発現単球（ＴＥＭ）の部分集合における発現に制限されている。ＴＩＥ２は、アンジオポエチン１（ＡＮＧ１）、アンジオポエチン２（ＡＮＧ２）およびアンジオポエチン４（ＡＮＧ４）のための受容体であり、このシグナル伝達系は、血管新生（既存の血管からの新たな血管の出芽）および血管形成（初めからの新たな血管形成）の両方に重要な役割を果たしている。ＴＥＭは、腫瘍モデルにおける血管新生促進性および血管形成促進性活性を有する、循環性単球および組織マクロファージの部分集合である（Ｄｅ Ｐａｌｍａ ＭＤ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００５；８：２１１−２２６）（非特許文献１）。ＴＩＥ２の阻害は、血管に関連するＴＥＭの能力を低下させ（Ｍａｚｚｉｅｒｉ Ｒ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１１；１９：５１２−５２６）（非特許文献２）、このマクロファージの部分集合の血管新生促進性活性を著しく低下させる（Ｄｅ Ｐａｌｍａ Ｍ， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１１；１７（１６）：５２２６−５２３２）（非特許文献３）。
細胞毒性化学療法、放射線療法および抗血管新生治療は、腫瘍関連血管系を傷害するため、低酸素の腫瘍環境をもたらす。この低酸素の腫瘍環境は、血管内皮細胞において、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）／ＶＥＧＦＲ２経路からＡＮＧ／ＴＩＥ２経路への血管新生スイッチを活性化することにより、腫瘍血管新生のリバウンドをもたらす。骨髄からこれらの低酸素腫瘍部位への血管形成性ＴＥＭのリクルートメントは、腫瘍微小環境内での内皮細胞とＴＥＭとの会合により、この血管再生を容易にする。このため、ＴＥＭおよびＴＩＥ２発現内皮細胞は、これらの処置後の腫瘍の血管再生に重要な役割を果たし、残った腫瘍細胞の増殖による進行をもたらすと考えられる（Ｄｅ Ｐａｌｍａ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７；２８：５１９−５２４）（非特許文献４）。
ＴＩＥ２は、破骨細胞分化のメディエータでもあり、ＴＩＥ２阻害は、４Ｔ１マウスの乳ガンモデルにおいて、溶骨性骨侵食の低下および腫瘍成長の低下をもたらした（Ｄａｌｅｓ ＪＰ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００３；２２：３９１−３９７）（非特許文献５）。腫瘍微小環境の内皮、単球／マクロファージおよび破骨細胞におけるＴＩＥ２の生理学的発現の他に、ＴＩＥ２は、乳ガン細胞に存在することも証明されている。ＴＩＥ２の腫瘍細胞発現は、転移性疾患のリスク上昇および多変量分析における予後の独立した予測変数に関連していた（Ｍｉｎ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１０；７０：２９１８−２８２８）（非特許文献６）。
驚くべきことに、ＴＩＥ２発現組織マクロファージの部分集合は、転移の腫瘍微小環境（ＴＭＥＭ）として知られている特定化血管構造内に局在している。最近の観察から、ＴＭＥＭ構造内のＴＩＥ２発現マクロファージは、乳ガン細胞の血管循環への血管外漏出および遠位性転移部位へのその後の播種に必須であると結び付けられた（Ｃｏｎｄｅｅｌｉｓ Ｊ， Ｐｏｌｌａｒｄ ＪＷ． Ｃｅｌｌ ２００６；１２４：２６３−６；Ｇｉｎｔｅｒ ＰＳ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；７２（２４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃Ｐ６−０２−０４）（非特許文献７および８）。このため、ＴＩＥ２およびＴＭＥＭ構造内のマクロファージの阻害は、新たな転移の減少をもたらす可能性がある。
最近では、ＴＩＥ２発現組織マクロファージ（ＴＥＭ）が、乳ガンの免疫寛容における役割を果たすことが説明されている。乳ガンに由来するＴＥＭは、腫瘍特異的免疫応答を抑制することができる。具体的には、ＴＥＭの抑制機能は、ＴＩＥ２およびＶＥＧＦキナーゼ活性によるのと同様に駆動される。乳ガン組織から単離されたＴＥＭは、Ｔ細胞の弱い増殖のみを誘導する抗原提示細胞として機能し得る。ＴＩＥ２およびＶＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害することにより、ＴＥＭが強固な抗原提示を有する骨髄樹状細胞の特徴を有する細胞にその表現型を変化するのが誘導された。ＴＥＭの免疫抑制性活性は、乳腺腫瘍における高いＣＤ８６表面発現および制御性Ｔ細胞の広い会合にも関連する。ＴＩＥ２およびＶＥＧＦＲキナーゼ活性は、高いＣＤ８６表面発現レベルを維持し、Ｔ細胞を免疫抑制性制御細胞に変換するのに必要であった（Ｉｂｂｅｒｓｏｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３；１９：３４３９−３４４９）（非特許文献９）。
ポリオーマ ミドルＴ抗原（ＰｙＭＴ）同系マウス乳ガンモデルは、マウスの乳ガンウイルス（ＭＭＴＶ）プロモータ、乳腺特異的プロモータを利用して、マウスの乳腺組織においてＰｙＭＴを発現させる。このモデルにおいて、ＰｙＭＴ乳ガン細胞は、マウスの乳房脂肪パッドに埋め込まれ、これらのガンは転移し、このマウスの死をもたらす。異種移植モデルに限らず、ＰｙＭＴモデルは、完全な免疫応答性マウスを利用する。このモデルにおける転移は、ＴＭＥＭ血管構造内のＴＩＥ２発現マクロファージにより調節されることが公知である。このため、ＴＩＥ２に関連する疾患のための新たな処置についての必要性が存在する。
Ｄｅ Ｐａｌｍａ ＭＤ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００５；８：２１１−２２６ Ｍａｚｚｉｅｒｉ Ｒ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１１；１９：５１２−５２６ Ｄｅ Ｐａｌｍａ Ｍ， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１１；１７（１６）：５２２６−５２３２ Ｄｅ Ｐａｌｍａ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７；２８：５１９−５２４ Ｄａｌｅｓ ＪＰ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００３；２２：３９１−３９７ Ｍｉｎ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１０；７０：２９１８−２８２８ Ｃｏｎｄｅｅｌｉｓ Ｊ， Ｐｏｌｌａｒｄ ＪＷ． Ｃｅｌｌ ２００６；１２４：２６３−６ Ｇｉｎｔｅｒ ＰＳ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；７２（２４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃Ｐ６−０２−０４ Ｉｂｂｅｒｓｏｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３；１９：３４３９−３４４９
本発明の方法は、ＴＩＥ２キナーゼ阻害における有用性を見出す。この阻害の結果として、本発明は、腫瘍の成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および腫瘍の免疫寛容に対する処置または予防に有用である。特に、本発明は、乳ガンの成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および免疫寛容を処置するためのＴＩＥ２の強力な阻害剤として、以下に記載されている式Ｉの組成を使用する方法に関する。

式Ｉ
式中、
ｎは、０〜７の整数であり、
Ｘは、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの組成は、親遊離塩基であるという条件である。一部の実施形態では、ＨＸは存在せず、これにより、前記式Ｉの構造は、前記親遊離塩基である。
前記式Ｉの組成は、他のガンにおける有用性も見出す。この場合、腫瘍細胞または腫瘍微小環境のいずれかにおけるＴＩＥ２発現は、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を媒介するメカニズムにより、腫瘍進行を引き起こす。したがって、前記式Ｉの組成によるＴＩＥ２キナーゼ阻害は、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を含むプロセスを阻害することによる、ガンの処置における有用性を見出す。
ＴＩＥ２キナーゼは、グリオーマ（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１０）１：７００−７０９；Ｂｒｕｎｃｋｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０：７２８３−７２９３）、メラノーマ（Ｈｅｌｆｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００９）１５：１３８４−１３９２）、卵巣ガン（Ｋａｒｌａｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１２）３０：３６２−３７０）、大腸ガン（Ａｈｍａｄ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ（２００１）９２：１１３８−１１４３；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０：２２１３−２２２３）、肝細胞ガン（Ｍａｔｓｕｂａｒａ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１３）５７：１４１６−１４２５；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００３）３７：１１０５−１１１３；Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（１９９９）１０３：３４１−３４５）および血液ガン（Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００２）２６：１６３−１６８；Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ， Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００８）３２：９０４−９１２）におけるガンの進行を引き起こすことが示されている。
図１は、式ＩＩの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、原発性ＰｙＭＴ腫瘍の成長阻害を示す。 図２は、式ＩＩの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、ＰｙＭＴ腫瘍マクロファージの蓄積阻害を示す。 図３は、式ＩＩの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、ＰｙＭＴ腫瘍のＴＩＥ２発現細胞の蓄積阻害を示す。 図４は、式ＩＩの組成、パクリタキセルまたはそれらの組み合わせを使用した、ＰｙＭＴ乳ガンモデルにおける肺転移の阻害を示す。 図５は、パクリタキセルおよびパクリタキセルと式ＩＩの組成との組み合わせの活性を比較した、ＰｙＭＴ乳ガンモデルにおける肺転移の阻害を示す。 図６は、単剤として、または、式ＩＩの組成との組み合わせでエチブリンを使用した、ＰｙＭＴ乳ガンモデルにおける肺転移の阻害を示す。 図７は、単剤として、または、式ＩＩの組成との組み合わせでエチブリンを使用した、酵素活性およびｉｎ ｖｉｖｏ活性を示す。
定義
前記式Ｉの組成における「薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカル」という用語は、制限されず、水溶性および水不溶性の塩、例えば、置換または非置換のベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩および吉草酸塩を含む。前記塩基性ラジカルの具体例としては、パラ−トルエンスルホン酸塩、トリフラートおよびメタンスルホン酸塩があげられる。
「塩」という用語は、薬学的に許容され得る塩を意味する。
「薬学的に許容され得る塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」という用語は、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基および塩基を有する、本発明の組成の塩も意味する。
対象に関する「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、前記対象の障害の少なくとも１つの兆候を改善することを意味する。処置することは、前記障害を治癒すること、改善することまたは少なくとも部分的に回復させることであり得る。
この開示において使用する場合、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、前記化合物の組成もしくは薬学的に許容され得る塩または組成物を対象に直接投与すること、または、前記化合物の組成もしくは薬学的に許容され得る塩のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または組成物を対象に投与することの両方を意味する。前記プロドラッグ誘導体もしくは類似体は、対象の体内で同等量の活性化合物を形成し得る。
医療用途に関して使用する場合、「有効量」は、対象となる疾患の測定可能な処置、予防、または、対象となる疾患の発病率の低下を提供するのに有効な量である。
本発明は、腫瘍の成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移および腫瘍の免疫寛容を処置（阻止）または予防する方法に関する。前記方法は、有効量の本願明細書に記載されている式Ｉの組成を、ＴＩＥ２阻害を調節する投与計画において、これらの症状の処置もしくは減少または予防効果を必要とする患者に投与することを含む。
治療効果を達成するのに必要とされる本願明細書に記載されている組成の量は、特定の目的のための従来法に基づいて経験的に決定され得る。一般的には、治療目的で治療剤（例えば、本願明細書に記載されている式ＩまたはＩＩの組成（および／または更なる薬剤））を投与するために、前記治療剤は、薬理学的に有効な用量で提供される。「薬理学的に有効な量」、「薬理学的に有効な用量」、「治療的に有効な量」または「有効量」は、所望の生理学的効果を生じさせるのに十分な量、または、特に、前記障害もしくは疾患を処置するための所望の結果を達成可能な量を意味する。本願明細書で使用する場合、有効量は、例えば、前記障害または疾患の兆候の進行を遅延させ、前記障害または疾患の兆候の経過を変え（例えば、前記疾患の兆候の進行を遅らせ）、前記障害または疾患の１つ以上の兆候または症状を減少または除去し、障害または疾患の兆候を逆行させるのに十分な量を含むものとする。例えば、ガンを患う患者への治療剤の投与は、基礎をなす疾患が根絶され、または、回復される場合だけでなく、患者が、前記疾患に関連する兆候の重症度または持続期間における低下、例えば、腫瘍量の減少、循環性腫瘍細胞の減少、無増悪生存期間の延長を報告する場合も、治療的利益を提供する。治療的利益は、改善が実現されているかどうかに関わらず、基礎をなす疾患または障害の進行を停止または遅延させることも含む。
本発明の一実施形態では、式Ｉの組成は、式ＩＩの１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩であり、同塩は、アンジオポエチンリガンドのための受容体チロシンキナーゼであるＴＩＥ２の強力な阻害剤である。

式ＩＩ
前記式Ｉの組成は、腫瘍細胞または腫瘍微小環境のいずれかにおけるＴＩＥ２発現が、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を媒介するメカニズムにより、腫瘍の進行を引き起こす、ガンにおける有用性を見出す。したがって、前記式Ｉの組成によるＴＩＥ２キナーゼの阻害は、原発性腫瘍の成長、原発性腫瘍の侵襲、血流への腫瘍の血管内侵入、腫瘍細胞の播種、遠位組織への腫瘍の転移または腫瘍の免疫寛容を含むプロセスを阻害することによるガンの処置における有用性を見出す。
治療濃度の前記式Ｉの組成は、腫瘍の成長、侵襲、血管内侵入、播種、転移または腫瘍誘導性免疫寛容を引き起こすことが知られている腫瘍微小環境内の細胞を阻害する。前記腫瘍微小環境内のこのような細胞種としては、ＴＩＥ２発現単球、ＴＩＥ２発現マクロファージおよびＴＩＥ２発現内皮細胞があげられる。
アンジオポエチン／ＴＩＥ２シグナル伝達に応答性の腫瘍としては、制限されず、乳ガン、卵巣ガン、肝細胞ガン、グリオーマ、大腸ガンおよび血液悪性腫瘍があげられる。
別の実施形態では、ＨＸが存在しない場合、前記式Ｉの組成は、化学構造：

を有する、遊離塩基性化合物である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素である。
前記式Ｉの組成は、単剤として、または、ガンを処置することが公知の他の治療剤との組み合わせで投与され得る。このような他の治療剤としては、放射線療法、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン、ステロイド、抗ＥＧＦＲ剤、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤、抗ＨＥＲ２剤、抗血管新生剤、プロテアソーム阻害剤、サリドマイド、レナリドミド、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、免疫修飾剤またはガンワクチンがあげられる。
有効量、毒性および治療的有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の約５０％に対して致死性の用量）およびＥＤ５０（集団の約５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法により決定され得る。用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて変動し得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現され得る。一部の実施形態では、大きな治療係数を示す組成および方法が好ましい。治療的に有効な用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。また、用量は、細胞培養において決定されるＩＣ５０を含む循環性血漿濃度範囲を達成する動物モデルにおいて、または、適切な動物モデルにおいて公式化され得る。血漿中における記載されている組成のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定され得る。任意の特定の用量の効果は、適切なバイオアッセイによりモニターされ得る。用量は、医師により決定され、必要に応じて、処置の観察された効果に合うように調節され得る。
特定の実施形態では、予防効果は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％または少なくとも約９０％の定量可能な変化をもたらすであろう。一部の実施形態では、前記効果は、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７０％またはさらに約９０％以上の定量可能な変化をもたらすであろう。治療的利益は、改善が実現されているかどうかに関わらず、基礎をなす疾患または障害の進行を停止または遅延させることも含む。
前記式ＩまたはＩＩの組成が、他の抗ガン剤との組み合わせで使用される場合、前記他の抗ガン剤は、前記式ＩまたはＩＩの組成の投与計画とは独立して投与されてもよい。前記他の抗ガン剤は、その予め確立された治療用量および投与計画で投与されることができ、または、その用量および投与計画は、前記式ＩまたはＩＩの組成との組み合わせで使用される場合、有効性、安全性または耐性を最適化するように修飾されることができる。
さらに、本願明細書に記載されている式ＩまたはＩＩのいずれかの組成（および／または更なる薬剤）は、薬学的に許容され得る担体または媒体を含む組成物の成分として、対象に投与され得る。このような組成物は、場合により、適切な投与のための形態を提供するために、適切な量の薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。
薬学的賦形剤は、液体、例えば、水およびオイル、例えば、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等であり得る。前記薬学的賦形剤は、例えば、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が使用され得る。一実施形態では、前記薬学的に許容され得る賦形剤は、対象に投与される時点で無菌である。本願明細書に記載されている任意の薬剤が静脈内に投与される場合、水は、有用な賦形剤である。生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射用溶液のための液体賦形剤として利用され得る。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等もあげられる。必要に応じて、本願明細書に記載されている任意の薬剤は、少量の湿潤剤もしくは乳濁化剤またはｐＨ緩衝剤も含み得る。
前記式Ｉの組成は、他の薬剤、例えば、化学療法剤、ターゲット化療法、生物学的製剤または放射線療法との組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、化学療法剤、例えば、制限されず、抗チューブリン剤（パクリタキセル、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン）、ビノレルビン、ＤＮＡアルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミドを含む）、ＤＮＡ挿入剤（ドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンを含む）、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビンおよびメトトレキサートとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、キナーゼ阻害剤、例えば、制限されず、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ＬＹ２８３５２１９、ＬＥＥ０１１、ＰＤ０３３２９９１、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラリシブおよびキザルチニブとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、抗エストロゲン剤、例えば、制限されず、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、抗アンドロゲン剤、例えば、制限されず、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロンとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、ステロイド剤、例えば、制限されず、プレドニゾンおよびデキサメタゾンとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、制限されず、イリノテカン、カンプトテシンおよびトポテカンとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、制限されず、エトポシド、リン酸エトポシドおよびミトキサントロンとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、制限されず、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸およびベリノスタットとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、ＤＮＡメチル化阻害剤、例えば、制限されず、ＤＺＮｅｐおよび５−アザ−２’−デオキシシチジンとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、プロテアソーム阻害剤、例えば、制限されず、ベルテゾミブおよびカルフィルゾミブとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、サリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、生物学的製剤、例えば、制限されず、トラスツズマブ、ａｄｏ−トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、抗ＰＤ−１剤、例えば、ラブロリズマブおよびニボルマブ、抗ＰＤ−Ｌ１剤、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブおよびアフリベルセプトならびに抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）、例えば、ブレンツキシマブベドチンおよびトラスツズマブエムタンシンとの組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、放射線療法との組み合わせで使用されてもよい。
前記式Ｉの組成は、治療ワクチン、例えば、制限されず、シプリューセル−Ｔとの組み合わせで使用されてもよい。
一部の実施形態では、前記式Ｉまたは式ＩＩの組成は、１つ以上の本願明細書に記載されている他の薬剤との組み合わせで使用され得る。
原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法
本発明の第１態様は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法に関する。
本発明のこの態様の一実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、一日量での投与である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、一日量での投与である。断続的な毎日でない投与計画は、制限されず、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与を含み得る。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の適切な投与計画は、週２回、週１回または２週間に１回での投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回である。
本発明のこの態様の他の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回での投与である。
本発明のさらに別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明の別の態様は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成が、断続的な毎日でない投与計画で投与される、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法に関する。一部の実施形態では、前記断続的な毎日でない投与計画としては、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与および週１回の投与があげられる。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回、週１回または２週間に１回投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回または週１回投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成が、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法
本発明のさらに別の態様では、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法が提供される。
本発明のこの態様の一実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分投与計画において、それを必要とする対象に投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害するのに十分な投与計画は、式Ｉの組成の毎日の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与方法、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回、週１回または２週間に１回で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回での投与である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明の別の態様では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与として投与される。一部の実施形態では、１日置きの投与は、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与の全てを含む。
本発明のこの態様の一実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回、週１回または２週間に一回で投与されるという条件である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回で投与されるという条件である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画が、週２回で投与されるという条件である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
乳ガンの免疫寛容を阻害する方法
本発明の別の態様は、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む。一実施形態では、前記塩の投与計画は、免疫寛容を媒介する腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分である。
本発明のこの態様の一実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、有効量の式Ｉの組成を、免疫寛容を媒介する腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の一実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、式Ｉの組成の毎日の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成は、断続的な毎日でない方法で投与される。一部の実施形態では、前記断続的な毎日でない方法は、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与は、週２回、週１回または２週間に１回である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週２回または週１回で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週２回で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗ＰＤ Ｌ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
乳ガンの免疫寛容を阻害する方法
本発明の別の態様では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与方法、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与される。
本発明のこの態様の一実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回、週１回または２週間に１回で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回または週１回で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成は、週２回で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、抗ＰＤ Ｌ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
乳ガン患者における全生存を伸ばす方法
本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法に関する。一実施形態では、投与計画は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、前記式Ｉの組成が毎日投与される投与計画を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、断続的な毎日でない方法、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与される投与計画における式Ｉの組成を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、週２回、週１回または２週間に１回で投与される投与計画における式Ｉの組成を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法において、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回でのみ投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで、式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において投与することを含む、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法に関する。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＰＤ Ｌ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
乳ガン患者における全生存を伸ばす方法
本発明の別の態様では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与である。
本発明のこの態様の一実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回、週１回または２週間に１回での投与である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回での投与である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回での投与であるという条件である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、抗ＰＤ Ｌ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法
本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記式Ｉの組成の投与計画が、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分である、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法に関する。
本発明のこの態様の別の実施形態では、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの投与計画が、毎日投与されるという条件である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含み、前記式Ｉの投与計画は、断続的な毎日でない方法、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与されるという条件である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、有効量の式Ｉの組成を、週２回、週１回または２週間に１回で投与される投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、週２回または週１回で投与される投与計画での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回で投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせでの、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗ＰＤ Ｌ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法
本発明の別の態様では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与として、例えば、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与で投与されるという条件である。
本発明のこの態様の一実施形態では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回、週１回または２週間に１回で投与されるという条件である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回または週１回で投与されるという条件である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含み、前記式Ｉの組成の投与計画は、週２回で投与されるという条件である。
本発明のこの態様の別の実施形態では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗ＨＥＲ２剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、パクリタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ドセタキセルとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エリブリンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、イキサベピロンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ビノレルビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、カペシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ゲムシタビンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、５−フルオロウラシルとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、メトトレキサートとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、シクロホスファミドとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、シスプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、カルボプラチンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エピルビシンとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、タモキシフェンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、フルベストラントとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、アナストロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、レトロゾールとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エキセメスタンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、トラスツズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ペルツズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ラパチニブとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、エベロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、テムシロリムスとの組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＹ２８３５２１９との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＬＥＥ０１１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＣＤＫ４／６阻害剤ＰＤ０３３２９９１との組み合わせで投与される、腫瘍微小環境ＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ベバシズマブとの組み合わせでの式Ｉの組成の投与を含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、イピリムマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ラムブロリズマブとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、抗ＰＤ Ｌ−１剤との組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
本発明のこの態様の別の実施形態では、前記腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで、式Ｉの組成を投与することを含む。
ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、卵巣ガンの進行に関与することが示されているため（Ｋａｒｌａｎ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１２）３０：３６２−３７０）、本発明の別の態様は、卵巣ガンを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明のこの態様の一実施形態では、式Ｉの組成は、単剤として投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、パクリタキセル＋カルボプラチン、ドセタキセル＋カルボプラチン、パクリタキセル＋シスプラチンまたは他のタキサン＋プラチナ薬物との組み合わせの計画で投与される。
ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、肝細胞ガンの進行に関与することが示されており、診断マーカーとして示されているため（Ｍａｔｓｕｂａｒａ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１３）５７：１４１６−１４２５；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００３）３７：１１０５−１１１３；Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（１９９９）１０３：３４１−３４５）、本発明の別の態様は、肝細胞ガンを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の一実施形態では、式Ｉの組成は、単剤として投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、キナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブまたはアキシチニブとの組み合わせで投与される。
ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、グリオーマガンの進行に関与することが示されているため（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１０）１：７００−７０９；Ｂｒｕｎｃｋｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０：７２８３−７２９３）、本発明の別の態様は、グリオーマを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の一実施形態では、式Ｉの組成は、単剤として投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、放射線療法との組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、テモゾロミド療法との組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、放射線療法およびテモゾロミド療法との組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ベバシズマブ療法との組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、放射線療法およびベバシズマブ療法との組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、テモゾロミド療法およびベバシズマブ療法との組み合わせで投与される。
ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、メラノーマの進行に関与することが示されているため（Ｈｅｌｆｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００９）１５：１３８４−１３９２；Ｐｅｉｎａｄｏ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１２）１８：８８３−８９１）、本発明の別の態様は、メラノーマを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の一実施形態では、式Ｉの組成は、単剤として投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ベムラフェニブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ダブラフェニブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ダブラフェニブおよびトラメチニブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、テモゾロミドとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ダカルバジンとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、イピリムマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ラブロリズマブまたはニボルマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、イマチニブとの組み合わせで投与される。
ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、大腸ガンの進行に関与することが示されているため（Ａｈｍａｄ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ（２００１）９２：１１３８−１１４３；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１０）７０：２２１３−２２２３）、本発明の別の態様は、大腸ガンを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の一実施形態では、式Ｉの組成は、単剤として投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ｍＦＯＬＦＯＸ６療法（オキサリプラチン＋ロイコボリン＋５−フルオロウラシル）との組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ｍＦＯＬＦＯＸ６療法およびベバシズマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ｍＦＯＬＦＯＸ６療法およびパニツムマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ｍＦＯＬＦＯＸ６療法およびセツキシマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、カペシタビンとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、カペシタビンおよびベバシズマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法（イリノテカン＋ロイコボリン＋５−フルオロウラシル）との組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法およびベバシズマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法およびアフリベルセプトとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法およびセツキシマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ＦＯＬＦＩＲＩ療法およびパニツムマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、パニツムマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、パニツムマブおよびイリノテカンとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、セツキシマブとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、セツキシマブおよびイリノテカンとの組み合わせで投与される。
ＴＩＥ２経路シグナル伝達が、急性骨髄性白血病の進行に関与することが示されているため（Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００２）２６：１６３−１６８；Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ， Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００８）３２：９０４−９１２）、本発明の別の態様は、急性骨髄性白血病を処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、腫瘍微小環境におけるＴＩＥ２キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明のこの態様の一実施形態では、式Ｉの組成は、単剤として投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ダウノルビシンおよびシタラビンとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、イダルビシンおよびシタラビンとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、ミトキサントロンおよびシタラビンとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、シタラビンとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、５−アザシチジンとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、デシタビンとの組み合わせで投与される。
本発明のこの態様の別の実施形態では、式Ｉの組成は、キザルチニブとの組み合わせで投与される。
本発明の別の態様は、ガンを処置する方法に関する。前記方法は、有効量の式Ｉの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む。一実施形態では、前記患者は、内膜内皮細胞キナーゼ２（ＴＩＥ２）を過剰発現しており、前記ガンは、乳ガン、大腸ガン、肝細胞ガン、頭頸部ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、グリオーマ、血管肉腫、メラノーマまたは急性骨髄性白血病から選択される。
本発明の処置計画の特定の実施形態では、前記式Ｉの組成は、毎日の頻度で投与される。
本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、毎日でない断続的な頻度で投与される。
本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週３回の頻度で投与される。
本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週２回の頻度で投与される。
本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、週１回の頻度で投与される。
本発明の処置計画の他の実施形態では、前記式Ｉの組成は、２週間に１回の頻度で投与される。
他の実施形態では、前記ガンは、転移性で、三種陰性の乳ガン（エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、ＨＥＲ２陰性）である。
他の実施形態では、前記ガンは、エストロゲン陽性（ＥＲ＋）およびＨＥＲ２受容体キナーゼ陰性（ＨＥＲ２−）の乳ガンである。
他の実施形態では、前記ガンは、炎症性乳ガンである。
別の実施形態では、前記方法は、１つ以上の原発性腫瘍の成長、腫瘍の侵襲、ガンの血管内侵入、ガンの播種、転移および腫瘍の免疫寛容を予防し、または、減少させる処置を含む。特定の実施形態では、前記方法は、患者の生存率を向上させる。
製剤、投与、用量および処置計画
本発明は、種々の製剤における、前記式Ｉおよび／またはＩＩの記載されている塩（および／または更なる薬剤）を含む。本願明細書に記載されている任意の組成（および／または更なる薬剤）は、液剤、懸濁剤、乳濁剤、ドロップ剤、錠剤、丸剤、小丸剤、カプセル剤、液剤を収容するカプセル剤、粉末剤、持続放出型製剤、坐剤、乳濁剤、エアロゾル剤、噴霧剤、懸濁剤の形態、または、使用に適した任意の他の形態をとり得る。一実施形態では、前記組成は、カプセル剤（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照のこと）の形態にある。適切な薬学的賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｓ．， １９ｔｈ ｅｄ． １９９５）に記載されている。同文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。
必要に応じて、本願明細書に記載されている塩は、可溶化剤も含み得る。また、前記薬剤は、当該分野において公知の適切な媒体または送達器具により送達され得る。本願明細書において概説されている組合せ療法は、１つの送達媒体または送達器具において同時に送達され得る。投与用の組成物は、場合により、注射部位の疼痛を減らすために、局所麻酔薬、例えば、リグノカイン等を含み得る。
一実施形態では、本願明細書に記載されている式Ｉおよび／またはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）は、投与方式に適した組成物として、常法に従って製剤化される。
特定の実施形態では、投与経路としては、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入または特に耳、鼻、眼もしくは皮膚に対する局所があげられる。一部の実施形態では、投与は、経口または非経口的注射により達成される。投与方式は、実務者の裁量であることができ、疾患部位によりある程度決めることができる。大部分の症例では、投与は、本願明細書に記載されている任意の薬剤の血中への放出をもたらす。
具体的な実施形態では、処置または阻害を必要とする領域に局所的に投与するのが望ましい場合がある。
一実施形態では、本願明細書に記載されている塩（および／または更なる薬剤）は、ヒトへの経口投与に適した組成物として、常法に従って製剤化される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、顆粒剤、粉末剤、乳濁剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり得る。経口投与される組成物は、薬学的に口に合う調製物を提供するために、１つ以上の薬剤、例えば、甘味料、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香味料、例えば、ペッパーミント、イチャクソウもしくはサクラのオイル；着色剤；および保存剤を含み得る。さらに、錠剤または丸剤の形態にある場合、前記組成物は、消化管における崩壊および吸収を遅延させるためにコートされることにより、長期間にわたって持続性作用を提供することができる。本願明細書に記載されている式ＩまたはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）を浸透圧的に能動輸送する選択的透過性膜環境も、経口投与される組成物に適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体は、移動している組成物により吸収される。前記組成物は膨潤し、孔を通って薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の追加されたプロファイルとは対照的に、本質的にゼロオーダーの送達プロファイルを提供し得る。時間遅延材料、例えば、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートも有用であり得る。経口組成物は、標準的な賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムを含み得る。一実施形態では、前記賦形剤は、医薬品グレードのものである。活性な組成に加えて、懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、トラガカント等およびそれらの混合物を含み得る。
非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下および関節内注射および注入）に適した剤形としては、例えば、液剤、懸濁剤、分散剤、乳濁剤等があげられる。それらは、滅菌されている固体組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態でも製造され得る。同組成物は、使用直前に滅菌注射用媒体に溶解または懸濁され得る。それらは、例えば、当該分野において公知の懸濁化剤または分散剤を含んでもよい。
本願明細書に記載されている式Ｉおよび／またはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）の用量ならびに投与スケジュールは、種々のパラメータ、例えば、制限されず、処置される疾患、対象の全体的な健康および投与する医師の裁量により決まり得る。本願明細書に記載されている任意の薬剤は、それを必要とする対象への更なる治療剤の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、同投与と同時、または、同投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に投与され得る。種々の実施形態では、本願明細書に記載されている任意の薬剤は、１分空けて、１０分空けて、３０分空けて、１時間未満空けて、１時間空けて、１時間〜２時間空けて、２時間〜３時間空けて、３時間〜４時間空けて、４時間〜５時間空けて、５時間〜６時間空けて、６時間〜７時間空けて、７時間〜８時間空けて、８時間〜９時間空けて、９時間〜１０時間空けて、１０時間〜１１時間空けて、または、１１時間〜１２時間空けて投与される。
本願明細書に記載されている式Ｉおよび／またはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）の用量は、複数の要因、例えば、症状の重症度、前記症状が処置または予防されるべきかどうか、ならびに、処置されるべき対象の年齢、体重および健康により決まり得る。さらに、特定の対象についての薬理ゲノミクス（治療上の薬理学的、薬力学的または有効性プロファイルにおける遺伝子型の影響）情報は、使用される用量に影響を及ぼす場合がある。さらに、正確な個々の用量は、各種の要因、例えば、投与される薬剤の具体的な組合せ、投与のタイミング、投与経路、製剤の性質、排出速度、処置される特定の疾患、障害の重症度および障害の解剖学的位置に応じていくらか調節され得る。前記用量のいくらかのバリエーションが予測され得る。
一般的には、哺乳類に経口投与される場合、本願明細書に記載されている式Ｉの任意の組成（および／または更なる薬剤）の用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日または０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。ヒトに経口投与される場合、本願明細書に記載されている任意の薬剤の用量は、通常、１日当たりに０．００１ｍｇ〜１５００ｍｇ、１日当たりに１ｍｇ〜６００ｍｇまたは１日当たりに５ｍｇ〜３０ｍｇである。一部の実施形態では、前記塩（または薬剤）の用量は、１日当たりに５７ｍｇ〜１２００ｍｇの範囲である。他の実施形態では、前記薬剤または塩の用量は、１日当たりに１００ｍｇ〜２００ｍｇの範囲である。
本願明細書に記載されている式Ｉおよび／またはＩＩの塩（および／または更なる薬剤）の非経口注射による投与について、用量は、通常、１日当たりに０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、１日当たりに１ｍｇ〜２０ｍｇまたは１日当たりに３ｍｇ〜５ｍｇである。注射は、１日当たりに４回まで提供されてもよい。一般的には、経口または非経口で投与される場合、本願明細書に記載されている任意の薬剤の用量は、通常、１日当たりに０．１ｍｇ〜１５００ｍｇまたは１日当たりに０．５ｍｇ〜１０ｍｇまたは１日当たりに０．５ｍｇ〜５ｍｇである。１日当たりに３０００ｍｇ以下の用量が投与され得る。
本願明細書に記載されている塩（および／または更なる薬剤）の投与は、独立して、１日当たりに１〜４回であり得る。具体的には、前記塩の投与は、前記塩の投与計画が約５０ｍｇ〜１５００ｍｇである場合において、１日１回であり得る。求められる予防的効果に適した日量は、５７〜１２００ｍｇ／日である。１日２回投与される場合、適切な用量は、１００ｍｇ〜２００ｍｇの前記塩である。前記塩の投与は、断続的に毎日でなくてもよい。特に、前記塩の投与は、１ヶ月当たりに１〜４回もしくは１年当たりに１〜６回または２、３、４もしくは５年に１回で行われてもよい。特定の実施形態では、前記塩の投与は、毎週または２週間に１回で行われる。毎週または２週間に１回で投与される場合、適切な塩の投与計画は、１回の投与当たりに５０〜２００ｍｇの範囲である。特定の毎週または２週間に１回での投与において、用量は、１回の投与当たりに２００〜４００ｍｇである。毎週または２週間に１回での投与のさらに他の方式としては、１回の投与当たりに４００〜５００ｍｇ、１回の投与当たりに５００〜６００ｍｇ、１回の投与当たりに６００〜７００ｍｇ、１回の投与当たりに７００〜８００ｍｇ、１回の投与当たりに８００〜９００ｍｇ、１回の投与当たりに９００〜１０００ｍｇ、１回の投与当たりに１０００〜１１００ｍｇまたは１回の投与当たりに１１００〜１２００ｍｇがあげられる。投与は、１日または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年の期間であることができ、対象の寿命の間であってもよい。慢性的で、長期間の投与が、多くの症例で必要とされるであろう。用量は、１回の用量として投与されてもよいし、または、複数の用量に分割されてもよい。一般的には、所望の用量が、長期間、通常、少なくとも数週間または数か月にわたる期間について設定された間隔において投与されるべきであるが、数か月または数年以上のより長い期間の投与が必要な場合もある。
実施例１．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による非リン酸化ＴＩＥ２（ｕＴＩＥ２）の生化学的阻害
ｕＴＩＥ２（配列番号１）についての生化学アッセイ
ｕＴＩＥ２キナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からのＡＤＰ産生をフォローすることにより決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（これにより、Ａ３４０ｎｍの低下）を、分光測定で継続的にモニターした。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％ オクチル−グリコシドおよび１％ ＤＭＳＯを含有する、９０ｍＭ トリスバッファー、ｐＨ ７．５中に、ＴＩＥ２（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）（５．６ｎＭ）、ＢＳＡ（０．００４％（ｗ／ｖ））、ｐｏｌｙＥＹ（１．５ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１５ｍＭ）、ＤＴＴ（０．５ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）ならびにＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（１．５ｍＭ）を含有した。連続希釈した試験組成を上記反応混合物と混合することにより、阻害反応を開始した。３４０ｎｍでの吸収を、プレートリーダ（Ｂｉｏｔｅｋ）において、３０℃で６時間連続的にモニターした。５〜６時間の時間枠を使用して、反応速度を算出した。％阻害を、コントロール（すなわち、試験組成を含まない）の反応速度との反応速度の比較により得た。阻害剤の濃度範囲において決定した一連の％阻害値から、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージに実装されているのと同じ通常のソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を算出した。前記組成である、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩（図に記載されている化合物Ｉ）は、３．５ｎＭのＩＣ５０値を示した。
スクリーニングに使用したｕＴＩＥ２タンパク質（配列番号１）
QLKRANVQRRMAQAFQNVREEPAVQFNSGTLALNRKVKNNPDPTIYPVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKTYVNTTLYEKFTYAGIDCSAEEAA
実施例２．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素によるリン酸化ＴＩＥ２（ｐＴＩＥ２）の生化学的阻害
ｐＴＩＥ２（配列番号２）についての生化学アッセイ
ｐＴＩＥ２キナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からのＡＤＰ産生をフォローすることにより決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（これにより、Ａ３４０ｎｍの低下）を、分光測定で継続的にモニターした。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％ オクチル−グリコシドおよび１％ ＤＭＳＯを含有する、９０ｍＭ トリスバッファー、ｐＨ ７．５中に、ＴＩＥ２（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（６ｎＭ）、ＢＳＡ（０．００４％（ｗ／ｖ））、ｐｏｌｙＥＹ（１．５ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１５ｍＭ）、ＤＴＴ（０．５ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）ならびにＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（１．５ｍＭ）を含有した。連続希釈した試験組成を上記反応混合物と混合することにより、阻害反応を開始した。３４０ｎｍでの吸収を、プレートリーダ（Ｂｉｏｔｅｋ）において、３０℃で６時間連続的にモニターした。２〜３時間の時間枠を使用して、反応速度を算出した。％阻害を、コントロール（すなわち、試験組成を含まない）の反応速度との反応速度の比較により得た。阻害剤の濃度範囲において決定した一連の％阻害値から、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージに実装されているのと同じ通常のソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を算出した。前記組成である、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩および１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 ビス−塩酸塩を試験した場合、０．１μＭ未満の濃度で、ｐＴＩＥ２キナーゼの５０％超阻害を示した。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、４．２ｎＭのＩＣ５０値を示した。１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 ビス−塩酸塩は、２．２ｎＭのＩＣ５０値を示した。
スクリーニングに使用したｐＴＩＥ２タンパク質（配列番号２）
PVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKT
実施例３．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、ＣＨＯ細胞中でのＴＩＥ２の細胞阻害
ＣＨＯ−Ｋ１細胞の培養
ＣＨＯ−Ｋ１細胞（カタログ＃ＣＣＬ−６１）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。簡潔に、１０％ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１００単位／ｍＬ ペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンおよび０．２９ｍｇ／ｍＬ Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加したＦ１２Ｋ培地中において、細胞を、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で増殖させた。７０〜９５％コンフルエントに達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。
ＴＩＥ２形質転換ＣＨＯ Ｋ１のホスホ−ＴＩＥ２ ウェスタンブロットアッセイ
ＣＨＯ Ｋ１細胞（１×１０５個／ウェル）を、１０％ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清および１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した、１ｍＬ ＲＰＭＩ１６４０培地中における２４ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で一晩培養した。培地を吸引し、０．５ｍＬの培地を、各ウェルに添加した。形質転換グレードのプラスミドＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．２（商標）／Ｖ５−ＤＥＳＴ発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）内にクローニングしたＴＩＥ２遺伝子ゲートウェイ）を、室温での血清を含まないＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中に、５μｇ／ｍＬに希釈した。プラスミドＤＮＡ ０．５μｇ当たりに、２μＬ リポフェクタミンＬＴＸ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した。チューブを穏やかに混合し、室温で２５分間インキュベートして、ＤＮＡ−リポフェクタミンＬＴＸ複合体を形成させた。細胞を含む各ウェルに、１００μＬ ＤＮＡ−リポフェクタミンＬＴＸ複合体を直接添加し、穏やかに混合した。形質転換後２４時間で、ＤＮＡ−リポフェクタミン複合体を含む培地を吸引した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、１０％ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）および１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を添加した。試験組成（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩）またはＤＭＳＯを、前記ウェルに添加した（０．５％ ＤＭＳＯ終濃度）。ついで、前記プレートを、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で４時間インキュベートした。インキュベート後、前記培地を吸引し、細胞を、ＰＢＳで洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）ならびにホスファターゼ阻害剤カクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、振とうしながら４℃で１０分間、前記細胞を溶解させた。澄んだライゼートを、４〜１２％ Ｎｏｖｅｘ ＮｕＰａｇｅ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ついで、ＰＶＤＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に転写した。転写後、前記ＰＶＤＦ膜を、ＢＳＡ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）でブロッキングし、ついで、ホスホ−ＴＩＥ２用の抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）でプローブした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗ウサギ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）を、ホスホ−ＴＩＥ２を検出するのに使用した。蛍光生成物を生成する、西洋ワサビペルオキシダーゼについての基質であるＥＣＬ Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を添加した。Ｓｔｏｒｍ ８４０ホスフォイメージャー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、蛍光モードにおいて、蛍光を検出した。ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、１６０ｋＤａのホスホ−ＴＩＥ２のバンドを定量した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、データを分析し、ＩＣ５０値を算出した。前記組成である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、２．０ｎＭのＩＣ５０値を示した。
実施例４．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、阻害剤洗浄後のＣＨＯ細胞中でのＴＩＥ２の細胞阻害
ＣＨＯ−Ｋ１細胞の培養
ＣＨＯ−Ｋ１細胞（カタログ＃ＣＣＬ−６１）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。簡潔に、１０％ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１００単位／ｍＬ ペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンおよび０．２９ｍｇ／ｍＬ Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加したＦ１２Ｋ培地中において、細胞を、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で増殖させた。７０〜９５％コンフルエントに達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。
ＴＩＥ２形質転換ＣＨＯ Ｋ１のホスホ−ＴＩＥ２ ウェスタンブロット比較洗浄アッセイ
ＣＨＯ Ｋ１細胞（１×１０５個／ウェル）を、１０％ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清および１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した、１ｍＬ ＲＰＭＩ１６４０培地中における２４ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で一晩培養した。培地を吸引し、０．５ｍＬの培地を、各ウェルに添加した。形質転換グレードのプラスミドＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．２（商標）／Ｖ５−ＤＥＳＴ発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）内にクローニングしたＴＩＥ２遺伝子ゲートウェイ）を、室温での血清を含まないＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中に、５μｇ／ｍＬに希釈した。プラスミドＤＮＡ ０．５μｇ当たりに、２μＬ リポフェクタミンＬＴＸ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した。チューブを穏やかに混合し、室温で２５分間インキュベートして、ＤＮＡ−リポフェクタミンＬＴＸ複合体を形成させた。細胞を含む各ウェルに、１００μＬ ＤＮＡ−リポフェクタミンＬＴＸ複合体を直接添加し、穏やかに混合した。形質転換後約１８〜２４時間で、ＤＮＡ−リポフェクタミン複合体を含む培地を吸引した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、１０％ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）および１×非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を添加した。試験組成（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩）またはＤＭＳＯを、前記ウェルに添加した（ＤＭＳＯ終濃度０．５％）。ついで、前記プレートを、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で２時間インキュベートした。インキュベート後、前記培地を吸引し、細胞を、遊離している組成を洗い流すために、１ｍＬの培地で３回洗浄した。次に、１ｍＬの新たな培地を添加し、細胞を、溶解前に特定時間（すなわち、０、１、２、４、６および２４時間インキュベートした。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）ならびにホスファターゼ阻害剤カクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、振とうしながら４℃で１０分間、前記細胞を溶解させた。澄んだライゼートを、４〜１２％ Ｎｏｖｅｘ ＮｕＰａｇｅ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ついで、ＰＶＤＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に転写した。転写後、前記ＰＶＤＦ膜を、ＢＳＡ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）でブロッキングし、ついで、ホスホ−ＴＩＥ２用の抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）でプローブした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗ウサギ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）を、ホスホ−ＴＩＥ２を検出するのに使用した。蛍光生成物を生成する、西洋ワサビペルオキシダーゼについての基質であるＥＣＬ Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を添加した。Ｓｔｏｒｍ ８４０ホスフォイメージャー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、蛍光モードにおいて、蛍光を検出した。ＰＶＤＦ膜を剥がし、上記のように、総ＴＩＥ２抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．，、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）で再プローブした。ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、１６０ｋＤａのホスホ−ＴＩＥ２および総ＴＩＥ２のバンドを定量した。ホスホ−ＴＩＥ２レベルを、総ＴＩＥ２レベルに対して正規化し、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、データをプロットした。洗浄前に０．１μＭ〜１μＭで２時間、ＴＩＥ２形質転換ＣＨＯ Ｋ１細胞とインキュベートした場合、本願明細書に開示されている組成である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、２４時間超で、ホスホ−ＴＩＥ２レベルの５０％超阻害を示した。
実施例５．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素によるＨＵＶＥＣ細胞中でのＴＩＥ２の細胞阻害
ＨＵＶＥＣ細胞の培養
ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞：カタログ＃ＣＲＬ−１７３０）細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。簡潔に、細胞を、ＥＢＭ−２（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中において、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で増殖させた。９０〜９５％飽和に達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。
ＨＵＶＥＣホスホ−ＴＩＥ２ ウェスタンブロットアッセイ
ＨＵＶＥＣ細胞（２．５×１０５個／ウェル）を、１ｍＬ ＥＧＭ−２培養培地（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中における２４ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で一晩培養した。ついで、培地を吸引し、２％ ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加した、１ｍＬのＥＢＭ−２基礎培地（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を添加した。試験組成またはＤＭＳＯを、前記ウェルに添加した（０．５％ ＤＭＳＯ終濃度）。ついで、前記プレートを、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で４時間インキュベートした。前記インキュベート中、ヒスチジンタグ付きアンジオポエチン１（ＡＮＧ１）成長因子（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を、抗ポリヒスチジン抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）に室温で３０分間付加させて、ＡＮＧ１の多量体を生成した。組成と４時間インキュベートした後、細胞を、８００ｎｇ／ｍＬ ＡＮＧ／抗ポリヒスチジン抗体複合体混合物で、１５分間刺激した。前記培地を吸引し、細胞を、ＰＢＳで洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）ならびにホスファターゼ阻害剤カクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、振とうしながら４℃で１０分間、前記細胞を溶解させた。澄んだライゼートを、４〜１２％ Ｎｏｖｅｘ ＮｕＰａｇｅ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）におけるＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ついで、ＰＶＤＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に転写した。転写後、前記ＰＶＤＦ膜を、ＢＳＡ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）でブロッキングし、ついで、ホスホ−ＴＩＥ２用の抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）でプローブした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗ウサギ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）を、ホスホ−ＴＩＥ２を検出するのに使用した。蛍光生成物を生成する、西洋ワサビペルオキシダーゼについての基質であるＥＣＬ Ｐｌｕｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を添加した。Ｓｔｏｒｍ ８４０ホスフォイメージャー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、蛍光モードにおいて、蛍光を検出した。ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙｍ、ＮＪ）を使用して、１６０ｋＤａのホスホ−ＴＩＥ２のバンドを定量した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、データを分析し、ＩＣ５０値を算出した。本願明細書に開示されている組成である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、０．０１８ｎＭのＩＣ５０値を示した。
実施例６．１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、アンジオポエチン１（ＡＮＧ１）またはアンジオポエチン２（ＡＮＧ２）刺激毛細血管形成の阻害
ＨＭＶＥＣ細胞の培養
ＨＭＶＥＣ（ヒト毛細血管内皮細胞：カタログ＃ＰＣＳ−１１０−０１０）細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。簡潔に、細胞を、ＥＧＭ−２ ＭＶ（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中において、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で増殖させた。９０〜９５％飽和に達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。
ＨＭＶＥＣの毛細血管形成アッセイ
ＨＭＶＥＣ細胞（１．５×１０４個／ウェル）を、試験組成またはＤＭＳＯコントロールと混合し、適切な成長因子（ＡＮＧ１もしくはＡＮＧ２）またはコントロールを、０．１ｍＬ ＥＢＭ−２基礎培地（Ｌｏｎｚａ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ）中における、成長因子を少なくしたマトリゲルでコートした９６ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で１８時間培養した。ついで、培地を穏やかに吸引し、ウェルを、０．１ｍＬ ＥＢＭ−２基礎培地で穏やかに洗浄した。培地を、再度吸引し、基礎培地中の１μＭ Ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を、各ウェルに添加して、生きている細胞を蛍光標識した。ついで、細胞を、摂氏３７度、５％ ＣＯ２および湿度９５％で、３０分間インキュベートした。培地を吸引し、ウェルを、リン酸緩衝生理食塩水で２回穏やかに洗浄した。各ウェルの画像を、蛍光顕微鏡により取得し、毛細血管の全長を測定する自動化マクロを使用するＩｍａｇｅＰｒｏ分析器（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．，、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を使用して処理した。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、データを分析し、ＩＣ５０値を算出した。本願明細書に開示されている組成である１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、ＡＮＧ１刺激ＨＭＶＥＣ毛細血管形成の阻害について、６．９ｎＭのＩＣ５０値を示した。本願明細書に開示されている式Ｉの組成は、ＡＮＧ２刺激ＨＭＶＥＣ毛細血管形成の阻害について、３４ｎＭのＩＣ５０値を示した。
実施例７．単剤としておよびパクリタキセルとの組み合わせでの、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガン細胞におけるｉｎ ｖｉｖｏ原発性腫瘍の成長および侵襲の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルにおける原発性腫瘍の成長
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離）を、メスのマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ ＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ， ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、１日２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％ エタノール、１０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬおよび８０％ 生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、２１日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。腫瘍量（ｍｇ）を、ノギス測定から、単位密度を仮定する扁長の楕円体の量のための式：腫瘍量（ｍｇ）＝（Ｌ×Ｗ２）／２により推測した。式中、ＬおよびＷは、各直交する腫瘍長さおよび幅の測定値（ｍｍ）である。ＰｙＭＴモデルにおいて、化合物１およびパクリタキセルの群は両方とも、腫瘍成長阻害を証明した。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、相加的な活性を証明した（図１）。これらのデータから、化合物１によるｉｎ ｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。
実施例８．単剤としておよびパクリタキセルとの組み合わせでの、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ原発性腫瘍のマクロファージ蓄積の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルにおける原発性腫瘍のマクロファージ蓄積
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離）を、メスのマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ ＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ， ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、１日２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％ エタノール、１０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬおよび８０％ 生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、２１日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。
試験の最後に、腫瘍を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定腫瘍サンプルを、パラフィンブロックに入れた。ホルマリン固定パラフィン包埋組織スライドを、キシレンで脱パラフィン化し、水和し、段階的な一連のアルコール洗浄により水を蒸発させた。トリス／ＥＤＴＡバッファーターゲット回復溶液を含むＤａｋｏ’ｓ ＰＴ Ｌｉｎｋ Ｍｏｄｕｌｅを使用して、９５℃で２０分間、抗原回復を行った。前記スライドを冷却した後、Ｆ４／８０およびＣＤ３１抗体を使用する、免疫組織化学染色用のＤａｋｏ ＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＰｌｕｓＬｉｎｋに、室温において、前記スライドを載せ、マクロファージおよび内皮細胞それぞれについて染色した。組織中の内在性ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼ活性を、二重内在性酵素阻害溶液（Ｄａｋｏ、Ｓ２００３）により、５分間停止させた。非特異的タンパク質結合を、血清フリーＰｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｃｋ（Ｄａｋｏ、Ｘ０９０９）により、５分間ブロッキングした。ついで、ラット抗マウスＣＤ３１一次抗体を、１：１００の免疫原性濃度で、前記実験組織切片上で３０分間インキュベートした。ついで、前記一次抗体を、ウサギ抗ラット免疫グロブリン二次抗体（Ｄａｋｏ、Ｅ０４６８）とコンジュゲートさせた。ついで、前記二次抗体を、ヤギ抗ウサギペルオキシダーゼ標識ポリマー（Ｄａｋｏ、Ｋ４００３）により増幅させた。酵素染色を、基質−色素源ＤＡＢ＋（Ｄａｋｏ、Ｋ３４６８）で５分間行った。過剰なラットＩｇＧ成分を、Ｒｏｄｅｎｔ Ｂｌｏｃｋ Ｒａｔ（Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＲＢＲ９６２Ｈ）で、５分間さらにブロッキングした。前記ラット抗マウスＦ４／８０一次抗体を、前記実験組織切片上で３０分間インキュベートした。ついで、前記Ｆ４／８０を、ウサギ抗ラット免疫グロブリン二次抗体（Ｄａｋｏ、Ｅ０４６８）とコンジュゲートさせた。ついで、前記二次抗体を、ヤギ抗ウサギアルカリホスファターゼ標識ポリマー（Ｂｉｏｃａｒｅ ＲＡＬＰ５２５）により、３０分間増幅させた。酵素染色を、基質色素源ＷＡＲＰ Ｒｅｄ（Ｂｉｏｃａｒｅ ＷＲ８０６）で行った。カウンター染色を、自動ヘマトキシリンで１０分間行った。ついで、前記組織スライドを風乾させ、スライドガラスを滑らせるためにキシレンに通過させた。０、視認できる染色なし；１、弱い染色；２、中程度の染色；３、強力な染色のスケールを使用して、スライドを、Ｆ４／８０染色についてスコアリングした。ＰｙＭＴモデルにおいて、化合物１は、前記原発性腫瘍におけるマクロファージ蓄積を減少させることを証明した。一方、パクリタキセルは、マクロファージ蓄積を減少させなかった。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、化合物１の単剤処置に類似する活性を証明した（図２）。これらのデータから、化合物１によるｉｎ ｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。
実施例９．単剤としておよびパクリタキセルとの組み合わせでの、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ原発性腫瘍のＴＩＥ２細胞蓄積の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルにおける原発性腫瘍のマクロファージ蓄積
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離）を、メスのマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ ＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ， ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、１日２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％ エタノール、１０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬおよび８０％ 生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、２１日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。
試験の最後に、腫瘍を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定腫瘍サンプルを、パラフィンブロックに入れた。実験のホルマリン固定パラフィン包埋組織スライドを、キシレンで脱パラフィン化し、水和し、段階的な一連のアルコール洗浄により水を蒸発させた。クエン酸 ｐＨ６バッファーターゲット回復溶液を含むＤａｋｏ’ｓ ＰＴ Ｌｉｎｋ Ｍｏｄｕｌｅを使用して、９５℃で２０分間、抗原回復を行った。前記スライドを冷却した後、ＴＩＥ２およびＣＤ３１抗体を使用する、免疫組織化学染色用のＤａｋｏ ＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒＰｌｕｓＬｉｎｋに、室温において、前記スライドを載せた。組織中の内在性ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼの活性を、二重内在性酵素阻害溶液（Ｄａｋｏ、Ｓ２００３）により、５分間停止させた。非特異的タンパク質結合を、血清フリーＰｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｃｋ（Ｄａｋｏ、Ｘ０９０９）により、５分間ブロッキングした。ついで、ラット抗マウスＣＤ３１一次抗体を、１：１００の免疫原性濃度で、前記実験組織切片上で３０分間インキュベートした。ついで、前記一次抗体を、ウサギ抗ラット免疫グロブリン二次抗体（Ｄａｋｏ、Ｅ０４６８）とコンジュゲートさせた。ついで、前記二次抗体を、ヤギ抗ウサギペルオキシダーゼ標識ポリマー（Ｄａｋｏ、Ｋ４００３）により、３０分間増幅させた。酵素染色を、基質−色素源ＤＡＢ＋（Ｄａｋｏ、Ｋ３４６８）で５分間行った。過剰なタンパク質成分を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｃｋ（Ｄａｋｏ、Ｘ０９０９）で、５分間さらにブロッキングした。前記ウサギ抗ＴＩＥ２一次抗体を、前記実験組織切片上で、３０分間インキュベートした。ついで、前記ＴＩＥ２抗体を、アルカリホスファターゼ標識ヤギ抗ウサギポリマーと３０分間コンジュゲートさせた。酵素染色を、基質色素源ＷＡＲＰ Ｒｅｄ（Ｂｉｏｃａｒｅ ＷＲ８０６）で行った。カウンター染色を、自動ヘマトキシリンで１０分間行った。ついで、前記組織スライドを風乾させ、スライドガラスを滑らせるためにキシレンに通過させた。０、視認できる染色なし；１、弱い染色；２、中程度の染色；３、強力な染色のスケールを使用して、スライドを、ＴＩＥ２染色についてスコアリングした。ＰｙＭＴモデルにおいて、化合物１は、前記原発性腫瘍におけるＴＩＥ２発現細胞の蓄積を減少させることを証明した。一方、パクリタキセルは、ＴＩＥ２発現細胞の蓄積を減少させなかった。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、化合物１の単剤処置と比較して、向上した活性を証明した（図３）。これらのデータから、化合物１によるｉｎ ｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。
実施例１０．単剤としておよびパクリタキセルとの組み合わせでの、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ肺転移の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルの肺転移評価
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離）を、メスのマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ ＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ， ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、１日２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％ エタノール、１０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬおよび８０％ 生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、２１日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。
試験の最後に、肺組織を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定肺サンプルを、パラフィンブロックに入れた。各肺ブロックは、切断され、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された、スライド当たりに２つのレベルを有する３つのスライドを有した。転移性肺小結節を、顕微鏡でカウントした。ＰｙＴＭモデルにおいて、化合物１およびパクリタキセルは両方とも、肺転移における同様の減少を証明した。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、単剤処置と比較して、相加的な活性を証明した（図４）。これらのデータから、化合物１によるｉｎ ｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関を示されている。
実施例１１．パクリタキセルとの組み合わせで断続的に（毎日でなく）投与した、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ肺転移の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルの肺転移評価
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離し、細胞凍結培地中に凍結保存）を、メスのマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ ＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ， ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計３匹のマウスに移植した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約６００ｍｇに達した時、週２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、４日置きのパクリタキセルもしくは媒体（１０％ エタノール、１０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬおよび８０％ 生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、１２日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。
試験の最後に、肺組織を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定肺サンプルを、パラフィンブロックに入れた。各肺ブロックは、切断され、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された、スライド当たりに２つのレベルを有する３つのスライドを有した。転移性肺小結節を、顕微鏡でカウントした。ＰｙＴＭモデルにおいて、パクリタキセルは、肺転移における減少を証明した。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物１は、単剤処置と比較して、相加的な活性を証明した（図５）。これらのデータから、化合物１によるｉｎ ｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。
実施例１２．エリブリンとの組み合わせで断続的に（毎日でなく）投与した、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ肺転移の阻害
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルの肺転移評価
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離し、細胞凍結培地中に凍結保存）を、メスのマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ ＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ， ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計３匹のマウスに移植した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約６００ｍｇに達した時、週２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、週３回のエリブリンもしくは媒体（８０％ 生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。動物に、１２日間投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。
試験の最後に、肺組織を切除し、ホルマリンに入れた。ついで、ホルマリン固定肺サンプルを、パラフィンブロックに入れた。各肺ブロックは、切断され、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された、スライド当たりに２つのレベルを有する３つのスライドを有した。転移性肺小結節を、顕微鏡でカウントした。ＰｙＴＭモデルにおいて、エリブリンは、肺転移における減少（または、低用量で向上）を証明した。エリブリンとの組み合わせでの化合物１は、単剤処置と比較して、相加的な活性を証明した（図６）。これらのデータから、化合物１によるｉｎ ｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。
実施例１３．エリブリンとの組み合わせで断続的に（毎日でなく）投与した、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素による、マウスＰｙＭＴ乳ガンモデルにおける全生存の延長
ＰｙＭＴ同系乳ガンモデルの生存評価
ＰｙＭＴ同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物１のｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量０．１ｍＬ中の１×１０６個の細胞（ＰｙＭＴ腫瘍断片から分離し、細胞凍結培地中に凍結保存）を、メスのマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ ＬａｂｓからのＦＶＢ／ＮＪ， ＪＡＸＷＥＳＴ：ＲＢ０５マウス）の左側における４番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計１０匹のマウスに移植した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ， Ｉｎｃ．の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約８５０ｍｇに達した時、週１回または２回の化合物１もしくは媒体（水中の０．４％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の経口投与（強制飼養）、および／または、処置日における個々の体重に基づいて、２０ｇ当たりに０．２ｍＬで、週３回のエリブリンもしくは媒体（８０％ 生理食塩水）の静脈内投与（ＩＶ）により、処置を開始した。ついで、処置開始後３日で、腫瘍を切除した。ついで、生存実験の期間において、動物に投与した。体重および腫瘍測定を、週３回記録した。ＰｙＴＭモデルにおいて、エリブリンは、０．１ｍｇ／ｋｇにおいて、生存の延長を証明しなかった。エリブリンとの組み合わせでの化合物１は、生存の顕著な延長を証明した（図７）。これらのデータから、化合物１によるｉｎ ｖｉｖｏ活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。
本発明は、本発明の少数の態様の例示として意図している実施例に開示されている具体的な実施形態により、範囲を限定されるものではない。機能的に同等の任意の実施形態が、本発明の範囲内にある。実際に、本願明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の種々の改良が、当業者に明らかとなるであろうし、添付の特許請求の範囲内にあることを意図する。
均等物
当業者であれば、通常の試行錯誤以外を使用することなく、本願明細書に具体的に記載されている特定の実施形態に対する数多くの均等物を認識し、または、同均等物を確認することができるであろう。このような均等物は、下記特許請求の範囲内に包含されることを意図している。

Claims (43)

  1. 腫瘍微小環境がＴＩＥ２発現マクロファージにおいてＴＩＥ２キナーゼを発現する患者において、乳房腫瘍の成長、侵襲、播種、転移を阻害するか、あるいは、全生存を伸ばすための医薬組成物であって、
    有効量の式Ｉの化合物

    式Ｉ
    （式中、
    ｎが、０〜７の整数であり、
    Ｘが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
    ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの化合物が、親遊離塩基であるという条件である）
    を含み、
    前記組成物が、腫瘍微小環境であるＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを十分阻害する、組成物。
  2. 前記組成物が、毎日の投与に適している、請求項１記載の組成物。
  3. 前記組成物が、断続的な毎日でない投与、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与に適している、請求項１記載の組成物。
  4. 前記組成物が、抗チューブリン剤、免疫修飾剤、ＤＮＡ挿入剤、又はＤＮＡアルキル化剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記組成物が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記組成物が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記組成物が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 腫瘍微小環境がＴＩＥ２発現マクロファージにおいてＴＩＥ２キナーゼを発現する患者において、乳ガンの免疫寛容を阻害するための医薬組成物であって、
    有効量の式Ｉの化合物

    式Ｉ
    （式中、
    ｎが、０〜７の整数であり、
    Ｘが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
    ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの化合物が、親遊離塩基であるという条件である）
    を含んで成り、腫瘍微小環境である、免疫寛容を媒介するＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを十分阻害する、組成物。
  9. 前記組成物が、毎日の投与に適している、請求項８記載の組成物。
  10. 前記組成物が、断続的な毎日でない投与、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与に適している、請求項８記載の組成物。
  11. 前記組成物が、抗チューブリン剤または免疫修飾剤から採用される、１つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記組成物が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記組成物が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記式組成物が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記組成物が、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記組成物が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記組成物が、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記組成物が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記組成物が、抗ＰＤ Ｌ−１剤との組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記組成物が、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで使用される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 腫瘍微小環境がＴＩＥ２発現マクロファージにおいてＴＩＥ２キナーゼを発現する患者において、腫瘍の外科的切除前に、術前補助環境における乳ガンを処置するための医薬組成物であって、有効量の式Ｉの化合物

    式Ｉ
    （式中、
    ｎが、０〜７の整数であり、
    Ｘが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
    ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの化合物が、親遊離塩基であるという条件である）
    を含み、
    前記組成物が、腫瘍の外科的切除前に、腫瘍微小環境であるＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを十分阻害する、組成物。
  22. 前記組成物が、毎日の投与に適している、請求項２１記載の組成物。
  23. 前記組成物が、断続的な毎日でない投与、１日置きの投与、２日置きの投与、週２回の投与または週１回の投与に適している、請求項２１記載の組成物。
  24. 前記組成物が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  25. 前記組成物が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  26. 前記組成物が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  27. 前記組成物が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  28. 前記組成物が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  29. 前記組成物が、抗ＣＴＬＡ−４剤との組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  30. 前記組成物が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  31. 前記組成物が、抗ＰＤ−１剤との組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  32. 組成物が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  33. 前記組成物が、抗ＰＤ Ｌ−１剤との組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  34. 前記組成物が、ＭＰＤＬ３２８０Ａとの組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
  35. 腫瘍微小環境がＴＩＥ２発現マクロファージにおいてＴＩＥ２キナーゼを発現する患者において、ガンを処置するための医薬組成物であって、
    有効量の式Ｉの化合物

    式Ｉ
    （式中、
    ｎが、０〜７の整数であり、
    Ｘが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
    ただし、ｎが０である場合、前記式Ｉの化合物が、親遊離塩基であるという条件である）
    を含み、
    前記組成物が、腫瘍微小環境であるＴＩＥ２発現マクロファージにおけるＴＩＥ２キナーゼを十分阻害し、
    前記患者が、内膜内皮細胞キナーゼ２（ＴＩＥ２キナーゼ）を発現しており、
    前記ガンが、乳ガンである、
    組成物。
  36. 前記組成物が、１つ以上の他の薬剤との組み合わせで使用される、請求項３５記載の組成物。
  37. 前記組成物が、毎日の投与に適している、請求項３５記載の組成物。
  38. 前記組成物が、断続的な毎日でない投与に適している、請求項３５記載の組成物。
  39. 前記組成物が、原発性腫瘍の成長、腫瘍の侵襲、ガンの血管内侵入、ガンの播種、転移および腫瘍の免疫寛容の１つ以上を減少させる、請求項３５記載の組成物。
  40. 前記他の薬剤が、１つ以上のパクリタキセル、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ＬＹ２８３５２１９、ＬＥＥ０１１、ＰＤ０３３２９９１、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラリシブ、キザルチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、ミトキサントロン、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、ＤＺＮｅｐ、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、ラブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ブレンツキシマブベドチン、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン、放射線療法およびシプリューセル−Ｔである、請求項３６記載の組成物。
  41. 前記他の薬剤が、パクリタキセル、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イピリムマブ、ラブロリズマブ、ニボルマブ、およびＭＰＤＬ３２８０Ａのうちの１つ以上である、請求項３６記載の組成物。
  42. 前記組成物が、ニボルマブとの組み合わせで使用される、請求項８記載の組成物。
  43. 前記組成物が、ニボルマブとの組み合わせで使用される、請求項２１記載の組成物。
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