JP2017500371A - ガンの処置に有用なtie2キナーゼの阻害方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願明細書と共に電子的に提出したテキストファイルの内容は、その全体が参照により本願明細書に組み込まれる。配列表のコンピュータ可読フォーマットコピー(ファイル名:DECP_066_00WO_SeqList_ST25.txt、記録日:2013年11月7日、ファイルサイズ6キロバイト)。
式I
式中、
nは、0〜7の整数であり、
Xは、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、nが0である場合、前記式Iの組成は、親遊離塩基であるという条件である。一部の実施形態では、HXは存在せず、これにより、前記式Iの構造は、前記親遊離塩基である。
前記式Iの組成における「薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカル」という用語は、制限されず、水溶性および水不溶性の塩、例えば、置換または非置換のベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩、アムソン酸塩(amsonate)(4,4−ジアミノスチルベン−2,2−ジスルホネート)、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フィウナレート(fiunarate)、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1−メテン−ビス−2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、エインボネート(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩および吉草酸塩を含む。前記塩基性ラジカルの具体例としては、パラ−トルエンスルホン酸塩、トリフラートおよびメタンスルホン酸塩があげられる。
式II
を有する、遊離塩基性化合物である1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素である。
本発明の第1態様は、有効量の式Iの組成を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法に関する。
本発明のさらに別の態様では、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法が提供される。
本発明の別の態様は、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法に関する。前記方法は、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む。一実施形態では、前記塩の投与計画は、免疫寛容を媒介する腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分である。
本発明の別の態様では、乳ガンの免疫寛容を阻害する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与方法、例えば、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与で投与される。
本発明の別の態様は、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法に関する。一実施形態では、投与計画は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分である。
本発明の別の態様では、乳ガン患者における全生存を伸ばす方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与、例えば、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である。
本発明の別の態様は、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記式Iの組成の投与計画が、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分である、腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法に関する。
本発明の別の態様では、外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法は、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な用量での式Iの組成の投与を含み、前記式Iの組成の投与計画は、断続的な毎日でない投与として、例えば、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与で投与されるという条件である。
本発明は、種々の製剤における、前記式Iおよび/またはIIの記載されている塩(および/または更なる薬剤)を含む。本願明細書に記載されている任意の組成(および/または更なる薬剤)は、液剤、懸濁剤、乳濁剤、ドロップ剤、錠剤、丸剤、小丸剤、カプセル剤、液剤を収容するカプセル剤、粉末剤、持続放出型製剤、坐剤、乳濁剤、エアロゾル剤、噴霧剤、懸濁剤の形態、または、使用に適した任意の他の形態をとり得る。一実施形態では、前記組成は、カプセル剤(例えば、米国特許第5,698,155号明細書を参照のこと)の形態にある。適切な薬学的賦形剤の他の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447−1676(Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)に記載されている。同文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。
uTIE2(配列番号1)についての生化学アッセイ
uTIE2キナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からのADP産生をフォローすることにより決定した(例えば、Schindler et al. Science(2000)289:1938−1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(これにより、A340nmの低下)を、分光測定で継続的にモニターした。反応混合物(100μL)は、0.2% オクチル−グリコシドおよび1% DMSOを含有する、90mM トリスバッファー、pH 7.5中に、TIE2(SignalChem)(5.6nM)、BSA(0.004%(w/v))、polyEY(1.5mg/ml)、MgCl2(15mM)、DTT(0.5mM)、ピルビン酸キナーゼ(4単位)、乳酸デヒドロゲナーゼ(7単位)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)ならびにNADH(0.28mM)およびATP(1.5mM)を含有した。連続希釈した試験組成を上記反応混合物と混合することにより、阻害反応を開始した。340nmでの吸収を、プレートリーダ(Biotek)において、30℃で6時間連続的にモニターした。5〜6時間の時間枠を使用して、反応速度を算出した。%阻害を、コントロール(すなわち、試験組成を含まない)の反応速度との反応速度の比較により得た。阻害剤の濃度範囲において決定した一連の%阻害値から、GraphPad Prismソフトウェアパッケージに実装されているのと同じ通常のソフトウェアを使用して、IC50値を算出した。前記組成である、1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩(図に記載されている化合物I)は、3.5nMのIC50値を示した。
スクリーニングに使用したuTIE2タンパク質(配列番号1)
QLKRANVQRRMAQAFQNVREEPAVQFNSGTLALNRKVKNNPDPTIYPVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKTYVNTTLYEKFTYAGIDCSAEEAA
pTIE2(配列番号2)についての生化学アッセイ
pTIE2キナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からのADP産生をフォローすることにより決定した(例えば、Schindler et al. Science(2000)289:1938−1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(これにより、A340nmの低下)を、分光測定で継続的にモニターした。反応混合物(100μL)は、0.2% オクチル−グリコシドおよび1% DMSOを含有する、90mM トリスバッファー、pH 7.5中に、TIE2(Life Technologies)(6nM)、BSA(0.004%(w/v))、polyEY(1.5mg/ml)、MgCl2(15mM)、DTT(0.5mM)、ピルビン酸キナーゼ(4単位)、乳酸デヒドロゲナーゼ(7単位)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)ならびにNADH(0.28mM)およびATP(1.5mM)を含有した。連続希釈した試験組成を上記反応混合物と混合することにより、阻害反応を開始した。340nmでの吸収を、プレートリーダ(Biotek)において、30℃で6時間連続的にモニターした。2〜3時間の時間枠を使用して、反応速度を算出した。%阻害を、コントロール(すなわち、試験組成を含まない)の反応速度との反応速度の比較により得た。阻害剤の濃度範囲において決定した一連の%阻害値から、GraphPad Prismソフトウェアパッケージに実装されているのと同じ通常のソフトウェアを使用して、IC50値を算出した。前記組成である、1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩および1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 ビス−塩酸塩を試験した場合、0.1μM未満の濃度で、pTIE2キナーゼの50%超阻害を示した。1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、4.2nMのIC50値を示した。1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 ビス−塩酸塩は、2.2nMのIC50値を示した。
スクリーニングに使用したpTIE2タンパク質(配列番号2)
PVLDWNDIKFQDVIGEGNFGQVLKARIKKDGLRMDAAIKRMKEYASKDDHRDFAGELEVLCKLGHHPNIINLLGACEHRGYLYLAIEYAPHGNLLDFLRKSRVLETDPAFAIANSTASTLSSQQLLHFAADVARGMDYLSQKQFIHRDLAARNILVGENYVAKIADFGLSRGQEVYVKKTMGRLPVRWMAIESLNYSVYTTNSDVWSYGVLLWEIVSLGGTPYCGMTCAELYEKLPQGYRLEKPLNCDDEVYDLMRQCWREKPYERPSFAQILVSLNRMLEERKT
CHO−K1細胞の培養
CHO−K1細胞(カタログ#CCL−61)を、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から得た。簡潔に、10% characterizedウシ胎児血清(Invitrogen、Carlsbad、CA)、100単位/mL ペニシリンG、100μg/ml ストレプトマイシンおよび0.29mg/mL L−グルタミン(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加したF12K培地中において、細胞を、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で増殖させた。70〜95%コンフルエントに達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。
CHO K1細胞(1×105個/ウェル)を、10% characterizedウシ胎児血清および1×非必須アミノ酸(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加した、1mL RPMI1640培地中における24ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で一晩培養した。培地を吸引し、0.5mLの培地を、各ウェルに添加した。形質転換グレードのプラスミドDNA(pcDNA3.2(商標)/V5−DEST発現ベクター(Invitrogen、Carlsbad、CA)内にクローニングしたTIE2遺伝子ゲートウェイ)を、室温での血清を含まないOpti−MEM(登録商標)I培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中に、5μg/mLに希釈した。プラスミドDNA 0.5μg当たりに、2μL リポフェクタミンLTX試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加した。チューブを穏やかに混合し、室温で25分間インキュベートして、DNA−リポフェクタミンLTX複合体を形成させた。細胞を含む各ウェルに、100μL DNA−リポフェクタミンLTX複合体を直接添加し、穏やかに混合した。形質転換後24時間で、DNA−リポフェクタミン複合体を含む培地を吸引した。細胞を、PBSで洗浄し、10% characterizedウシ胎児血清(Invitrogen、Carlsbad、CA)および1×非必須アミノ酸(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加したRPMI1640培地を添加した。試験組成(1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩)またはDMSOを、前記ウェルに添加した(0.5% DMSO終濃度)。ついで、前記プレートを、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で4時間インキュベートした。インキュベート後、前記培地を吸引し、細胞を、PBSで洗浄した。Haltホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤(Pierce、Rockford、IL)ならびにホスファターゼ阻害剤カクテル2(Sigma、St. Louis、MO)を含有するMPER溶解バッファー(Pierce、Rockford、IL)を使用して、振とうしながら4℃で10分間、前記細胞を溶解させた。澄んだライゼートを、4〜12% Novex NuPage Bis−Trisゲル(Invitrogen、Carlsbad、CA)におけるSDS−PAGEにより分離し、ついで、PVDF(Invitrogen、Carlsbad、CA)に転写した。転写後、前記PVDF膜を、BSA(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA)でブロッキングし、ついで、ホスホ−TIE2用の抗体(Cell Signaling Technology、Beverly、MA)でプローブした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗ウサギ抗体(Cell Signaling Technology、Beverly、MA)を、ホスホ−TIE2を検出するのに使用した。蛍光生成物を生成する、西洋ワサビペルオキシダーゼについての基質であるECL Plus(GE Healthcare、Piscataway、NJ)を添加した。Storm 840ホスフォイメージャー(GE Healthcare、Piscatawaym、NJ)を使用して、蛍光モードにおいて、蛍光を検出した。ImageQuantソフトウェア(GE Healthcare、Piscatawaym、NJ)を使用して、160kDaのホスホ−TIE2のバンドを定量した。Prismソフトウェア(GraphPad Software、San Diego、CA)を使用して、データを分析し、IC50値を算出した。前記組成である1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、2.0nMのIC50値を示した。
CHO−K1細胞の培養
CHO−K1細胞(カタログ#CCL−61)を、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から得た。簡潔に、10% characterizedウシ胎児血清(Invitrogen、Carlsbad、CA)、100単位/mL ペニシリンG、100μg/ml ストレプトマイシンおよび0.29mg/mL L−グルタミン(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加したF12K培地中において、細胞を、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で増殖させた。70〜95%コンフルエントに達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。
CHO K1細胞(1×105個/ウェル)を、10% characterizedウシ胎児血清および1×非必須アミノ酸(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加した、1mL RPMI1640培地中における24ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で一晩培養した。培地を吸引し、0.5mLの培地を、各ウェルに添加した。形質転換グレードのプラスミドDNA(pcDNA3.2(商標)/V5−DEST発現ベクター(Invitrogen、Carlsbad、CA)内にクローニングしたTIE2遺伝子ゲートウェイ)を、室温での血清を含まないOpti−MEM(登録商標)I培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)中に、5μg/mLに希釈した。プラスミドDNA 0.5μg当たりに、2μL リポフェクタミンLTX試薬(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加した。チューブを穏やかに混合し、室温で25分間インキュベートして、DNA−リポフェクタミンLTX複合体を形成させた。細胞を含む各ウェルに、100μL DNA−リポフェクタミンLTX複合体を直接添加し、穏やかに混合した。形質転換後約18〜24時間で、DNA−リポフェクタミン複合体を含む培地を吸引した。細胞を、PBSで洗浄し、10%characterizedウシ胎児血清(Invitrogen、Carlsbad、CA)および1×非必須アミノ酸(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加したRPMI1640培地を添加した。試験組成(1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩)またはDMSOを、前記ウェルに添加した(DMSO終濃度0.5%)。ついで、前記プレートを、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で2時間インキュベートした。インキュベート後、前記培地を吸引し、細胞を、遊離している組成を洗い流すために、1mLの培地で3回洗浄した。次に、1mLの新たな培地を添加し、細胞を、溶解前に特定時間(すなわち、0、1、2、4、6および24時間インキュベートした。Haltホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤(Pierce、Rockford、IL)ならびにホスファターゼ阻害剤カクテル2(Sigma、St. Louis、MO)を含有するMPER溶解バッファー(Pierce、Rockford、IL)を使用して、振とうしながら4℃で10分間、前記細胞を溶解させた。澄んだライゼートを、4〜12% Novex NuPage Bis−Trisゲル(Invitrogen、Carlsbad、CA)におけるSDS−PAGEにより分離し、ついで、PVDF(Invitrogen、Carlsbad、CA)に転写した。転写後、前記PVDF膜を、BSA(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA)でブロッキングし、ついで、ホスホ−TIE2用の抗体(Cell Signaling Technology、Beverly、MA)でプローブした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗ウサギ抗体(Cell Signaling Technology、Beverly、MA)を、ホスホ−TIE2を検出するのに使用した。蛍光生成物を生成する、西洋ワサビペルオキシダーゼについての基質であるECL Plus(GE Healthcare、Piscataway、NJ)を添加した。Storm 840ホスフォイメージャー(GE Healthcare、Piscatawaym、NJ)を使用して、蛍光モードにおいて、蛍光を検出した。PVDF膜を剥がし、上記のように、総TIE2抗体(Santa Cruz Biotechnology, Inc.,、Dallas、TX)で再プローブした。ImageQuantソフトウェア(GE Healthcare、Piscatawaym、NJ)を使用して、160kDaのホスホ−TIE2および総TIE2のバンドを定量した。ホスホ−TIE2レベルを、総TIE2レベルに対して正規化し、Prismソフトウェア(GraphPad Software、San Diego、CA)を使用して、データをプロットした。洗浄前に0.1μM〜1μMで2時間、TIE2形質転換CHO K1細胞とインキュベートした場合、本願明細書に開示されている組成である1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、24時間超で、ホスホ−TIE2レベルの50%超阻害を示した。
HUVEC細胞の培養
HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞:カタログ#CRL−1730)細胞を、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から得た。簡潔に、細胞を、EBM−2(Lonza、Walkersville、MD)中において、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で増殖させた。90〜95%飽和に達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。
HUVEC細胞(2.5×105個/ウェル)を、1mL EGM−2培養培地(Lonza、Walkersville、MD)中における24ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で一晩培養した。ついで、培地を吸引し、2% FBS(Invitrogen、Carlsbad、CA)を添加した、1mLのEBM−2基礎培地(Lonza、Walkersville、MD)を添加した。試験組成またはDMSOを、前記ウェルに添加した(0.5% DMSO終濃度)。ついで、前記プレートを、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で4時間インキュベートした。前記インキュベート中、ヒスチジンタグ付きアンジオポエチン1(ANG1)成長因子(R&D Systems、Minneapolis、MN)を、抗ポリヒスチジン抗体(R&D Systems、Minneapolis、MN)に室温で30分間付加させて、ANG1の多量体を生成した。組成と4時間インキュベートした後、細胞を、800ng/mL ANG/抗ポリヒスチジン抗体複合体混合物で、15分間刺激した。前記培地を吸引し、細胞を、PBSで洗浄した。Haltホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤(Pierce、Rockford、IL)ならびにホスファターゼ阻害剤カクテル2(Sigma、St. Louis、MO)を含有するMPER溶解バッファー(Pierce、Rockford、IL)を使用して、振とうしながら4℃で10分間、前記細胞を溶解させた。澄んだライゼートを、4〜12% Novex NuPage Bis−Trisゲル(Invitrogen、Carlsbad、CA)におけるSDS−PAGEにより分離し、ついで、PVDF(Invitrogen、Carlsbad、CA)に転写した。転写後、前記PVDF膜を、BSA(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA)でブロッキングし、ついで、ホスホ−TIE2用の抗体(Cell Signaling Technology、Beverly、MA)でプローブした。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗ウサギ抗体(Cell Signaling Technology、Beverly、MA)を、ホスホ−TIE2を検出するのに使用した。蛍光生成物を生成する、西洋ワサビペルオキシダーゼについての基質であるECL Plus(GE Healthcare、Piscataway、NJ)を添加した。Storm 840ホスフォイメージャー(GE Healthcare、Piscatawaym、NJ)を使用して、蛍光モードにおいて、蛍光を検出した。ImageQuantソフトウェア(GE Healthcare、Piscatawaym、NJ)を使用して、160kDaのホスホ−TIE2のバンドを定量した。Prismソフトウェア(GraphPad Software、San Diego、CA)を使用して、データを分析し、IC50値を算出した。本願明細書に開示されている組成である1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、0.018nMのIC50値を示した。
HMVEC細胞の培養
HMVEC(ヒト毛細血管内皮細胞:カタログ#PCS−110−010)細胞を、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から得た。簡潔に、細胞を、EGM−2 MV(Lonza、Walkersville、MD)中において、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で増殖させた。90〜95%飽和に達するまで、細胞を増殖させた。その時点で、前記細胞を、継代培養するか、または、アッセイでの使用のために収集した。
HMVEC細胞(1.5×104個/ウェル)を、試験組成またはDMSOコントロールと混合し、適切な成長因子(ANG1もしくはANG2)またはコントロールを、0.1mL EBM−2基礎培地(Lonza、Walkersville、MD)中における、成長因子を少なくしたマトリゲルでコートした96ウェルの組織培養処理プレートに添加した。ついで、細胞を、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で18時間培養した。ついで、培地を穏やかに吸引し、ウェルを、0.1mL EBM−2基礎培地で穏やかに洗浄した。培地を、再度吸引し、基礎培地中の1μM Calcein AM溶液(Invitrogen、Carlsbad、CA)を、各ウェルに添加して、生きている細胞を蛍光標識した。ついで、細胞を、摂氏37度、5% CO2および湿度95%で、30分間インキュベートした。培地を吸引し、ウェルを、リン酸緩衝生理食塩水で2回穏やかに洗浄した。各ウェルの画像を、蛍光顕微鏡により取得し、毛細血管の全長を測定する自動化マクロを使用するImagePro分析器(Media Cybernetics, Inc.,、Rockville、MD)を使用して処理した。Prismソフトウェア(GraphPad Software、San Diego、CA)を使用して、データを分析し、IC50値を算出した。本願明細書に開示されている組成である1−(3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(メチルカルバモイル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素 パラ−トルエンスルホン酸塩は、ANG1刺激HMVEC毛細血管形成の阻害について、6.9nMのIC50値を示した。本願明細書に開示されている式Iの組成は、ANG2刺激HMVEC毛細血管形成の阻害について、34nMのIC50値を示した。
PyMT同系乳ガンモデルにおける原発性腫瘍の成長
PyMT同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物1のin vivo活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量0.1mL中の1×106個の細胞(PyMT腫瘍断片から分離)を、メスのマウス(Jackson LabsからのFVB/NJ, JAXWEST:RB05マウス)の左側における4番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計10匹のマウスに移植した。Molecular Imaging, Inc.の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所(NIH)の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約850mgに達した時、1日2回の化合物1もしくは媒体(水中の0.4% ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の経口投与(強制飼養)、および/または、処置日における個々の体重に基づいて、20g当たりに0.2mLで、4日置きのパクリタキセルもしくは媒体(10% エタノール、10% Cremophor ELおよび80% 生理食塩水)の静脈内投与(IV)により、処置を開始した。動物に、21日間投与した。体重および腫瘍測定を、週3回記録した。腫瘍量(mg)を、ノギス測定から、単位密度を仮定する扁長の楕円体の量のための式:腫瘍量(mg)=(L×W2)/2により推測した。式中、LおよびWは、各直交する腫瘍長さおよび幅の測定値(mm)である。PyMTモデルにおいて、化合物1およびパクリタキセルの群は両方とも、腫瘍成長阻害を証明した。パクリタキセルとの組み合わせでの化合物1は、相加的な活性を証明した(図1)。これらのデータから、化合物1によるin vivo活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。
PyMT同系乳ガンモデルにおける原発性腫瘍のマクロファージ蓄積
PyMT同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物1のin vivo活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量0.1mL中の1×106個の細胞(PyMT腫瘍断片から分離)を、メスのマウス(Jackson LabsからのFVB/NJ, JAXWEST:RB05マウス)の左側における4番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計10匹のマウスに移植した。Molecular Imaging, Inc.の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所(NIH)の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約850mgに達した時、1日2回の化合物1もしくは媒体(水中の0.4% ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の経口投与(強制飼養)、および/または、処置日における個々の体重に基づいて、20g当たりに0.2mLで、4日置きのパクリタキセルもしくは媒体(10% エタノール、10% Cremophor ELおよび80% 生理食塩水)の静脈内投与(IV)により、処置を開始した。動物に、21日間投与した。体重および腫瘍測定を、週3回記録した。
PyMT同系乳ガンモデルにおける原発性腫瘍のマクロファージ蓄積
PyMT同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物1のin vivo活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量0.1mL中の1×106個の細胞(PyMT腫瘍断片から分離)を、メスのマウス(Jackson LabsからのFVB/NJ, JAXWEST:RB05マウス)の左側における4番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計10匹のマウスに移植した。Molecular Imaging, Inc.の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所(NIH)の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約850mgに達した時、1日2回の化合物1もしくは媒体(水中の0.4% ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の経口投与(強制飼養)、および/または、処置日における個々の体重に基づいて、20g当たりに0.2mLで、4日置きのパクリタキセルもしくは媒体(10% エタノール、10% Cremophor ELおよび80% 生理食塩水)の静脈内投与(IV)により、処置を開始した。動物に、21日間投与した。体重および腫瘍測定を、週3回記録した。
PyMT同系乳ガンモデルの肺転移評価
PyMT同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物1のin vivo活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量0.1mL中の1×106個の細胞(PyMT腫瘍断片から分離)を、メスのマウス(Jackson LabsからのFVB/NJ, JAXWEST:RB05マウス)の左側における4番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計10匹のマウスに移植した。Molecular Imaging, Inc.の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所(NIH)の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約850mgに達した時、1日2回の化合物1もしくは媒体(水中の0.4% ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の経口投与(強制飼養)、および/または、処置日における個々の体重に基づいて、20g当たりに0.2mLで、4日置きのパクリタキセルもしくは媒体(10% エタノール、10% Cremophor ELおよび80% 生理食塩水)の静脈内投与(IV)により、処置を開始した。動物に、21日間投与した。体重および腫瘍測定を、週3回記録した。
PyMT同系乳ガンモデルの肺転移評価
PyMT同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物1のin vivo活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量0.1mL中の1×106個の細胞(PyMT腫瘍断片から分離し、細胞凍結培地中に凍結保存)を、メスのマウス(Jackson LabsからのFVB/NJ, JAXWEST:RB05マウス)の左側における4番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計3匹のマウスに移植した。Molecular Imaging, Inc.の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所(NIH)の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約600mgに達した時、週2回の化合物1もしくは媒体(水中の0.4% ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の経口投与(強制飼養)、および/または、処置日における個々の体重に基づいて、20g当たりに0.2mLで、4日置きのパクリタキセルもしくは媒体(10% エタノール、10% Cremophor ELおよび80% 生理食塩水)の静脈内投与(IV)により、処置を開始した。動物に、12日間投与した。体重および腫瘍測定を、週3回記録した。
PyMT同系乳ガンモデルの肺転移評価
PyMT同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物1のin vivo活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量0.1mL中の1×106個の細胞(PyMT腫瘍断片から分離し、細胞凍結培地中に凍結保存)を、メスのマウス(Jackson LabsからのFVB/NJ, JAXWEST:RB05マウス)の左側における4番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計3匹のマウスに移植した。Molecular Imaging, Inc.の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所(NIH)の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約600mgに達した時、週2回の化合物1もしくは媒体(水中の0.4% ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の経口投与(強制飼養)、および/または、処置日における個々の体重に基づいて、20g当たりに0.2mLで、週3回のエリブリンもしくは媒体(80% 生理食塩水)の静脈内投与(IV)により、処置を開始した。動物に、12日間投与した。体重および腫瘍測定を、週3回記録した。
PyMT同系乳ガンモデルの生存評価
PyMT同系乳ガン移植マウスモデルを、化合物1のin vivo活性を評価するのに使用した。簡潔に、総量0.1mL中の1×106個の細胞(PyMT腫瘍断片から分離し、細胞凍結培地中に凍結保存)を、メスのマウス(Jackson LabsからのFVB/NJ, JAXWEST:RB05マウス)の左側における4番目の乳房脂肪パッドに移植した。各群において、合計10匹のマウスに移植した。Molecular Imaging, Inc.の動物実験委員会は、全ての実験プロトコルを承認し、国立衛生研究所(NIH)の規定およびガイドラインの全ての法規に遵守して実験を行った。腫瘍サイズが約850mgに達した時、週1回または2回の化合物1もしくは媒体(水中の0.4% ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の経口投与(強制飼養)、および/または、処置日における個々の体重に基づいて、20g当たりに0.2mLで、週3回のエリブリンもしくは媒体(80% 生理食塩水)の静脈内投与(IV)により、処置を開始した。ついで、処置開始後3日で、腫瘍を切除した。ついで、生存実験の期間において、動物に投与した。体重および腫瘍測定を、週3回記録した。PyTMモデルにおいて、エリブリンは、0.1mg/kgにおいて、生存の延長を証明しなかった。エリブリンとの組み合わせでの化合物1は、生存の顕著な延長を証明した(図7)。これらのデータから、化合物1によるin vivo活性が証明され、酵素および細胞データに対する相関が示されている。
当業者であれば、通常の試行錯誤以外を使用することなく、本願明細書に具体的に記載されている特定の実施形態に対する数多くの均等物を認識し、または、同均等物を確認することができるであろう。このような均等物は、下記特許請求の範囲内に包含されることを意図している。
Claims (219)
- 有効量の式Iの組成
式I
(式中、
nが、0〜7の整数であり、
Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)
を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、
原発性乳腺腫瘍の成長および侵襲を阻害する方法。 - 前記投与計画が、毎日投与される、請求項1記載の方法。
- 前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項1記載の方法。
- 前記投与計画が、週2回、週1回または2週間に1回の投与である、請求項1記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成が、式IIの組成である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iまたは式IIの組成が、請求項6〜35において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の式Iの組成
式I
(式中、
nが、0〜7の整数であり、
Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)
を、腫瘍微小環境であるTIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、
乳ガンの血管内侵入、播種および転移を阻害する方法。 - 前記投与計画が、毎日投与される、請求項38記載の方法。
- 前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項38記載の方法。
- 前記投与計画が、週2回、週1回または2週間に1回の投与である、請求項38記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤または抗血管新生剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項38〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成が、式IIの組成である、請求項38〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iまたは式IIの組成が、請求項43〜72において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項38〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の式Iの組成
式I
(式中、
nが、0〜7の整数であり、
Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)
を、腫瘍微小環境である、免疫寛容を媒介するTIE2発現マクロファージにおけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、
乳ガンの免疫寛容を阻害する方法。 - 前記投与計画が、毎日投与される、請求項75記載の方法。
- 前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項75記載の方法。
- 前記投与計画が、週2回、週1回または2週間に1回の計画である、請求項75記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗CTLA−4剤との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗PD−1剤との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗PD L−1剤との組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、MPDL3280Aとの組み合わせで使用される、請求項75〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成が、式IIの組成である、請求項75〜115のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iまたは式IIの組成が、請求項80〜115において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項75〜116のいずれか一項に記載の方法。
- 有効量の式Iの組成
式I
(式中、
nが、0〜7の整数であり、
Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)
を、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、それを必要とする患者に投与することを含む、
乳ガン患者における全生存を伸ばす方法。 - 前記投与計画が、毎日投与される、請求項118記載の方法。
- 前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項118記載の方法。
- 前記投与計画が、週2回、週1回または2週間に1回の計画である、請求項118記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗CTLA−4剤との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗PD−1剤との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗PD L−1剤との組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、MPDL3280Aとの組み合わせで使用される、請求項118〜121のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成が、式IIの組成である、請求項118〜158のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iまたは式IIの組成が、請求項123〜158において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項118〜159のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍の外科的切除前に、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、
術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法。 - 投与計画が、毎日投与される、請求項161記載の方法。
- 前記投与計画が、断続的な毎日でない投与、1日置きの投与、2日置きの投与、週2回の投与または週1回の投与である、請求項161記載の方法。
- 週2回、週1回または2週間に1回の計画で式Iの組成の用量を投与する、腫瘍微小環境におけるTIE2キナーゼを阻害するのに十分な投与計画において、有効量の式Iの組成を、それを必要とする患者に投与することを含む、
腫瘍の外科的切除前の術前補助環境における乳ガン患者を処置する方法。 - 前記式Iの組成が、抗チューブリン剤、DNAアルキル化剤、DNA合成阻害剤、DNA挿入剤、抗エストロゲン剤、抗HER2剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤または免疫修飾剤から採用される、1つ以上の薬剤との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、パクリタキセルとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エリブリンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、イキサベピロンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ビノレルビンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カペシタビンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ゲムシタビンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、5−フルオロウラシルとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、メトトレキサートとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シクロホスファミドとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、シスプラチンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、カルボプラチンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペグ化リポソーマルドキソルビシンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エピルビシンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、タモキシフェンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、フルベストラントとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、アナストロゾールとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、レトロゾールとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エキセメスタンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、トラスツズマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ado−トラスツズマブ・エムタンシンとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ペルツズマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ラパチニブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、エベロリムスとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、テムシロリムスとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LY2835219との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤LEE011との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、CDK4/6阻害剤PD0332991との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ベバシズマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗CTLA−4剤との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、イピリムマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗PD−1剤との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、ラムブロリズマブとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、抗PD L−1剤との組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの組成が、MPDL3280Aとの組み合わせで使用される、請求項161〜164のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成が、式IIの組成である、請求項161〜201のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iまたは式IIの組成が、請求項166〜201において特定されている他の薬剤の2つ以上との組み合わせで使用される、請求項161〜202のいずれか一項に記載の方法。
- ガンを処置する方法であって、
有効量の式Iの組成
式I
(式中、
nが、0〜7の整数であり、
Xが、薬学的に許容され得る塩の塩基性ラジカルであり、
ただし、nが0である場合、前記式Iの組成が、親遊離塩基であるという条件である)
を、それを必要とする患者に投与することを含み、
前記患者が、内膜内皮細胞キナーゼ2(TIE2)を含むチロシンキナーゼを過剰発現しており、前記ガンが、乳ガン、大腸ガン、肝細胞ガン、頭頸部ガン、膀胱ガン、卵巣ガン、グリオーマ、血管肉腫、メラノーマまたは急性骨髄性白血病から選択される、
方法。 - 前記式Iの組成が、1つ以上の他の薬剤との組み合わせで投与される、請求項204記載の方法。
- 前記式Iの組成が、毎日投与される、請求項204または205記載の方法。
- 前記式Iの組成が、断続的に毎日でなく投与される、請求項204または205記載の方法。
- 前記式Iの組成が、週3回投与される、請求項204または205記載の方法。
- 前記式Iの組成が、週2回投与される、請求項204または205記載の方法。
- 前記式Iの組成が、週1回投与される、請求項204または205記載の方法。
- 前記式Iの組成が、2週間に1回投与される、請求項204または205記載の方法。
- 前記ガンが、三種陰性の乳ガンである、請求項1、38、75、118、161、204または205記載の方法。
- 前記ガンが、エストロゲン陽性(ER+)およびHER2受容体キナーゼ陰性(HER2−)の乳ガンである、請求項1、38、75、118、161、204または205記載の方法。
- 前記ガンが、炎症性乳ガンである、請求項1、38、75、118、161、204または205記載の方法。
- 前記乳ガンが、転移性である、請求項1、38、75、118、161、204または205記載の方法。
- 前記処置が、原発性腫瘍の成長、腫瘍の侵襲、ガンの血管内侵入、ガンの播種、転移および腫瘍の免疫寛容の1つ以上を予防し、または、減少させることを含む、請求項204または205記載の方法。
- 前記処置が、患者の生存率を向上させることを含む、請求項204または205記載の方法。
- 前記他の薬剤が、1つ以上のパクリタキセル、注射用懸濁液のためのパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシン、5−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、5−アザシチジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、LY2835219、LEE011、PD0332991、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラリシブ、キザルチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、ミトキサントロン、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、DZNep、5−アザ−2’−デオキシシチジン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、ラブロリズマブ、ニボルマブ、MPDL3280A、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ブレンツキシマブベドチン、ado−トラスツズマブ・エムタンシン、放射線療法およびシプリューセル−Tである、請求項205記載の方法。
- 前記式Iの組成が、補助療法または術前補助療法において投与される、請求項205記載の方法。
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