KR20210013214A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20210013214A
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로렌스 피. 웬노글
조셉 헨드릭
로버트 다비스
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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 개시내용은 특정한 암 또는 종양, 예를 들면, 신경교종의 치료에 유용한 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제의 조합에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 특정한 암 또는 종양, 예를 들면, 신경교종의 치료를 위한 PDE1의 억제제와 항종양제의 조합에 관한 것이다.

Description

유기 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 5월 25일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/676,638호, 및 2018년 6월 22일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/688,641호의 우선권 및 이득을 주장하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
개시내용의 분야
분야는 특정한 암 및 종양, 예를 들면, 중추신경계의 종양의 치료에 유용한 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제에 관한 것이다. 분야는 추가로 특정한 암 및 종양, 예를 들면, 중추신경계의 종양의 치료, 또는 PDE1의 증가된 발현을 특징으로 하는 관련 병태의 치료를 위한 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제의 투여에 관한 것이다.
교모세포종은 성인에서 가장 흔한 악성 뇌 종양이고, 이의 발생은 서양 선진국에서 100,000건당 2 내지 3건의 빈도로 모든 원발성 뇌 종양의 반 이상을 차지한다. 예후는 6-9개월 중앙 생존기간 및 3% 미만의 5년 생존율로 대부분 보편적으로 불량하다(Brodbelt A, et al.; (UK) National Cancer Information Network Brain Tumour Group. Glioblastoma in England: 2007-2011. Eur. J. Cancer. 2015 Mar; 51(4):533-42).
교모세포종은 빠른 성장 및 정상 뇌로의 침입을 특징으로 하는 공격적인 종양이다. 현재 치료의 효능은 수술 동안 정상적인 뇌 기능을 보존할 필요성, 방사선치료에 대한 종양의 고유한 내성, 및 혈뇌장벽 통과에 대한 많은 약물의 무능력에 의해 방해된다. 표적화된 제제의 성공적인 III상 시험이 생존을 개선하는데 실패했기 때문에 지난 30년간 성인 교모세포종 환자에 대하여 개선이 거의 없었고(Touat M., et. al., Glioblastoma targeted theraphy: updated approaches from recent biological insights. Ann. Oncol. 2017 Jul 1;28(7): 1457-1472), 테모졸아미드(혈뇌장벽을 통과할 수 있는 알킬화 화합물)는 교모세포종을 치료할 수 있는 유일한 효과적인 화학치료제 중 하나로 남아 있다. 심지어 용적축소 수술, 방사선요법 및 테모졸로미드의 최대 치료에 의해서도, 중앙 생존기간은 겨우 14.6개월이다(Stupp R, et al., Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma; N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96).
현재, 중추신경계의 종양, 예를 들면, 다형성 교모세포종을 치료하는 효과적인 방식에 대하여 크게 충족되지 않은 요구가 존재한다. 이러한 병태의 치료를 위한 개선된 치료제 조성물 및 방법이 긴급하게 필요하다.
포스포디에스테라제(PDE)의 11종의 패밀리가 확인되었지만, 오직 패밀리 I에서의 PDE인 Ca2+/칼모듈린-의존성 포스포디에스테라제(CaM-PDE)만이 Ca2+/칼모듈린에 의해 활성화되고, 칼슘 및 환형 뉴클레오타이드(예를 들면, cGMP 및 cAMP) 신호전달 경로를 조절하는 것으로 나타났다. 3종의 공지된 CaM-PDE 유전자인 PDE1A, PDE1B, 및 PDE1C는 모두 충주신경계 조직에서 발현된다. PDE1A는 뇌, 폐 및 심장에서 발현된다. PDE1B는 주로 중추신경계에서 발현되지만, 또한 단핵구 및 호중구에서도 검출되고, 이들 세포의 염증성 반응에 연루된 것으로 나타났다. PDE1C는 후각 상피, 소뇌 과립 세포, 선조체, 심장, 및 혈관 평활근에서 발현된다. PDE1C는 인간 평활근에서 평활근 증식의 주요 조절자인 것으로 증명되었다.
환형 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제는 이들 환형 뉴클레오타이드를 세포내 신호전달 경로의 면에서 불활성인 이들의 각각의 5'-모노포스페이트(5'AMP 및 5'GMP)로 가수분해하여 세포내 cAMP 및 cGMP 신호전달을 하향조절한다. cAMP 및 cGMP는 둘 다 중심 세포내 2차 메신저이고, 이들은 다수의 세포 기능을 조절하는 역할을 한다. PDE1A 및 PDE1B는 cAMP보다 cGMP를 우선적으로 가수분해하고, PDE1C는 대략적으로 동일한 cGMP 및 cAMP 가수분해를 나타낸다.
특히 PDE1C에 관하여, 최근 증거는 PDE1C가 증식과 연관된 유전자라는 것을 나타내고, 이는 이것이 증식성 혈관 평활근에서 과도하게 발현되기 때문이다(Rybalkin SD, et al., Calmodulin-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase(PDE1C) is induced in human arterial smoothmuscle cells of the synthetic, proliferative phenotype. J Clin Invest 1997;100:2611-2621). 추가로, 흑색종(Watanabe Y, et al., Phosphodiesterase 4 regulates the migration of B16-F10 melanoma cells. Exp Ther Med 2012;4:205-210), 신경모세포종(Jang IS, Juhnn YS. Adaptation of cAMP signaling system in SH-SY5Y neuroblastoma cells following expression of a constitutively active timulatory G protein alpha, Q227L Gsalpha. Exp Mol Med 2001;33:37-45), 및 골육종(Ahlstrom M, et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterases(PDEs) in human osteoblastic cells; the effect of PDE inhibition on cAMP accumulation. Cell Mol Biol Lett 2005;10:305-319)과 같은 실험 종양 모델에서 다른 PDE 아형과 함께 PDE1C 발현의 산발적인 보고가 있었다.
과거 연구는 PDE1(특히 이소폼 PDE1B)의 억제가 인간 백혈병 세포에서 아폽토시스를 유도한다는 것을 보여주었다(Jiang X, Paskind M, Weltzien R, Epstein PM. Expression and regulation of mRNA for distinct isoforms of mitogen-stimulated and leukemic human lymphocytes. Cell Biochem Biophys 1998; 28:135-60). 연구는 또한 국립 암 연구소로부터의 6종의 인간 교모세포종 세포주 중 5종이 높은 PDE1 발현(대부분 PDE1C) 및 아주 적은 PDE4 발현을 나타낸다는 것을 보여주었다(Marko D, Pahlke G, Merz KH, Eisenbrand G. Cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterases: potential targets for antitumor therapy. Chem Res Toxicol 2000;13:944-8). 마찬가지로, PDE1C mRNA는 인간 악성 흑색종 연관된 항원(MAA) 세포에서 과발현되고, 성장은 비선택적 PDE1 억제제 빈포세틴에 의해 억제된다(ZZhao AZ, et al., Recent advances in the study of Ca2+/CaM-activated phosphodiesterases: expression and physiological functions. Adv Second Messenger Phosphoprotein Res 1997;31:237-51). 더 최근의 연구는 PDE1C가 정상적인 인간 뇌와 비교하여 교모세포종의 20%에서 유의미하게 과발현되고, PDE1C의 siRNA 매개된 사일런싱은 교모세포종의 환자 유래 세포 배양에서 증식(45-50%) 및 침입(40-60%)을 억제한다는 것을 보여준다(Rowther FB, et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase-1C (PDE1C) drives cell proliferation, migration and invasion in glioblastoma multiforme cells in vitro. Mol Carcinog. 2016 Mar; 55(3):268-79).
종양 촉진 세포 증식, 이동, 조직 침입 및 염증은 암 발달의 특징을 가능하게 하는 것으로 간주된다. 이들 과정의 각각은 시간 의존적이고, 가변적이며, 다수의 신호 전달 경로를 포함하여 복합적이다. 다중 표적화된 제제는 단일 표적화된 요법에서 관찰되는 것보다 더 큰 이득을 생성하고, 허용되는 순응성 프로파일을 가지며, 광범위한 종양 유형에 대하여 활성인 것으로 생각된다. 환형 뉴클레오타이드 신호전달의 조절은 종양 세포 기능의 다양한 측면에서 포함된 다중 성분 경로의 복합체로서 적절하게 여겨진다. cAMP 생성의 장애는 다양한 암 병리학에서 기재되었다. 항증식성이면서 암 세포에서 환형 뉴클레오타이드를 직접적으로 조절하려는 시도는 높은 세포독성으로 인하여 생산적이지 않았다. 암 세포에서 cAMP를 조절하기 위한 신규하고 안전하며 선택적인 전략이 필요하다.
발명자들은 본원에 개시된 화합물을 사용하는 PDE1 활성의 억제가 신경퇴행 및 신경염증, 심부전, 폐고혈압 및 말초 염증의 모델을 포함하는 광범위한 병리 조건, 및 특정한 질환을 가진 인간에서 cAMP 기능을 안전하게 복구할 수 있다는 것을 미리 보여주었다. 더 최근에, 발명자들은 PDE1 억제제가 소교세포 및 단핵구의 세포성 이동을 방해한다는 것을 보여주었다. 최근 증거는 PDE1, 특히 PDE1C 이소폼이 흑색종, 신경모세포종, 및 골육종과 같은 실험 종양 모델에서 과발현된다는 것을 나타낸다. 추가로, 다형성 교모세포종(GBM) 세포에서 PDE1C의 집중적인 게놈 과표현(over representation)이 증명되었다. PDE1C의 게놈 증가는 GBM 유래 세포 배양에서 증가된 발현과 연관이 있고, 암 세포에서 세포 증식, 이동 및 침입을 유발하는데 필수적이다.
많은 유형의 암 세포는 PDE1 활성을 과발현하고, 이는 다양한 바이오마커, 예를 들면, 증가된 RNA 발현, DNA 카피수, PDE1 결합(PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사성 동위원소 보유)또는 효소적 활성을 통해 확인된다. 이들 암 세포는 또한 cAMP의 낮은 수준을 나타내고, 이는 PDE1 억제제에 의해 증가될 수 있다. 이러한 특성은 PDE-1 억제제 단독으로 또는 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 접근과 조합으로 치료될 수 있다. PDE1의 억제는 아폽토시스 세포 사멸을 유발하고, 이동을 방지하고, 전이를 제한하고, 염증을 감소시킨다. 이러한 방식으로, PDE1 억제제는 화학치료제 및 면역학적 접근과 상승작용을 이룬다.
추가로, 많은 유전자 요법 및 항체 접근은 사이토킨 방출 증후군(CRS)을 유발하는 것으로 알려져 있다. CRS는 면역요법에 의해 영향을 받은 면역 세포로부터 혈액으로 사이토킨의 다량의 신속한 방출에 의해 유발된다. PDE1는 염증성 사이토킨 IL1β, TNFα, 및 Ccl2의 발현을 감소시키는 것으로 이전에 나타났다. 국제 특허 공개 제WO2018/049147호를 참조한다. PDE1 억제는 이들 경우에 예방적으로 유용하고, PDE1 억제제는 CRS를 예방하기 위하여 코르티코스테로이드 및 항히스타민제과 함께 투여될 수 있다.
이론과 결부되지 않고, 손상된 cAMP(또는 cGMP) 생성은 다양한 암 병리학에서 PDE1 이소폼의 과발현으로부터 야기되는 것으로 생각된다. 세포내 cAMP(및/또는 cGMP)의 수준을 증가시키는 선택적 PDE1 이소폼의 억제는 광범위한 종양 세포에서 아폽토시스 및 세포 주기 정지를 유도하고, 세포 이동, 염증, 및 조직 침입을 방지하는 종양 미세환경을 조절한다. 따라서, 개별적인 PDE1 및 이의 이소폼, 특히 PDE1c의 특이적인 억제제의 개발 및 임상적 적용은 정상적인 세포내 신호전달을 선택적으로 복구하여, 감소된 부작용과 함께 항종양 요법을 제공할 수 있다.
본 개시내용은, 예를 들면, 암종, 흑색종, 및 성상세포종을 포함하는 암 또는 종양의 치료를 위한 PDE1 억제제의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, PDE1 억제제는 선택적이다. 이전 연구는 PDE1(즉, PDE1C)이 건강한 환자(즉, 교모세포종을 앓고 있지 않은 환자)와 비교하여 교모세포종 환자에서 유의미하게 과발현된다는 것을 증명하였다. PDE1C의 siRNA 매개된 사일런싱은 교모세포종의 환자 유래 세포 배양에서 증식 및 침입을 억제하는 것으로 나타났다. 어떠한 이론과 결부되지 않고, PDE1, 예를 들면, PDE1C의 억제는 교모세포종과 같은 특정한 암 또는 종양의 치료적 개입에 효과적일 수 있다.
뇌 종양의 치료는 특히 혈뇌장벽을 통과할 수 있는 능력을 가진 화합물을 필요로 한다. 본 개시내용의 화합물은 PDE1의 강력한 억제제이다. 특히 본원에 개시된 화합물은 PDE1A 및 PDE1C 이소폼 둘 다에 대하여 높은 선택성을 나타내고, 혈뇌장벽을 통과할 수 있다.
따라서, 다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 암 또는 종양으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 PDE1 억제제의 약제학적으로 허용되는 양을 그러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 신경교종, 백혈병, 흑색종, 신경모세포종, 또는 골육종이다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 성상세포종, 예를 들면, 다형성 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, PDE1 억제제는 항종양제와 조합으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침입을 억제하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 PDE1 억제제의 약제학적으로 허용되는 양을 그러한 억제가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 신경교종, 백혈병, 흑색종, 신경모세포종, 또는 골육종이다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 성상세포종, 예를 들면, 다형성 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, PDE1 억제제는 항종양제와 조합으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 출원은 신경교종을 치료하는 방법으로서, PDE1 억제제의 약제학적으로 허용되는 양을 치료가 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암 또는 종양은 성상세포종, 예를 들면, 다형성 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, PDE1 억제제는 항종양제와 조합으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내요은 또한 유리 또는 염 형태의 하기 기재된 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV의 PDE1 억제제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, PDE1 억제제는 선택적 PDE1 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 개시내용은 추가로 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 PDE1 억제제를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 유리 또는 염 형태의 하기 기재된 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV의 PDE1 억제제 및 항종양제를 포함하는 조합 요법을 제공한다. 조합 요법은 본원에 개시된 임의의 방법과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항종양제는 PDE1 억제제의 투여와 동시에, 전에 또는 후에 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 통상적인 희석제 또는 부형제 및 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조된 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 암 또는 종양으로부터 선택된 병태의 치료, 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침입의 억제, 또는 신경교종의 치료에 사용하기 위한, 유리 또는 염 형태의 하기 기재된 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV에 따른 PDE1 억제제를 제공한다.
도 1은 다형성 교모세포종(GBM) 단기 세포 배양에서 PDE1C 발현을 도시한 것이다.
도 2는 정상 인간 성상세포와 비교하여 제시된 새롭게 냉동한 GBM 생체검사 표본에서 PDE1C 발현의 변화를 도시한 것이다.
도 3은 PDE1C의 siRNA 매개된 고갈 후, 시험된 GBM 세포 배양의 세포 증식을 도시한 것이다.
도 4는 PDE1C를 특이적으로 표적화하도록 변형된 세포 및 비표적화 세포의 폴리카보네이트 막을 통한 세포 이동의 비교를 도시한 것이다.
도 5는 PDE1C를 특이적으로 표적화하도록 변형된 세포 및 비표적화 세포의 세포외 막 코팅된 폴리카보네이트 막을 통한 세포 침입의 비교를 도시한 것이다.
도 6은 3개의 배양(IN1472, IN1760, 및 U251MG)에서 비표적화 세포와 비교하여 PDE1C를 특이적으로 표적화하도록 변형된 세포에서 상처 영역(wound field) 내에서 이동된 세포의 수에서의 감소를 도시한 것이다.
도 7은 Ca2+/칼모듈린의 존재 및 부재 둘 다에서 측정된 몇몇 GBM 세포주에서 PDE 활성을 도시한 것이다.
개시내용의 방법에서 사용하기 위한 화합물
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 치료 및 예방 방법에서 사용하기 위한 PDE1 억제제는 선택적 PDE1 억제제이다.
PDE1 억제제
하나의 실시양태에서 본 발명은 본원에 기재된 치료 및 예방 방법에서 사용하기 위한 PDE1 억제제가 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하는, 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 화학식 I의 화합물인 것을 제공한다:
Figure pct00001
화학식 I
상기 식에서,
(i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸)이고;
(ii) R4는 H 또는 C1-4 알킬이고, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, R2 및 R3은 둘 다 메틸이거나, R2는 H이고 R3은 이소프로필이다), 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시, 또는 (임의로 헤테로)아릴알킬이거나; R2는 H이고, R3 및 R4는 함께 디-, 트리- 또는 테트라메틸렌 브릿지를 형성하고(바람직하게는 여기서 R3 및 R4는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들면, R3 및 R4를 갖는 탄소는 각각 R 및 S 배열을 갖는다);
(iii) R5는 치환된 헤테로아릴알킬, 예를 들면, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; R5는 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 부착되고, 하기 화학식 A의 모이어티이고,
Figure pct00002
화학식 A
여기서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들면, Cl 또는 F)이고, R10은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 임의로 할로겐으로 치환된 피리딜(예를 들면, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴카보닐(예를 들면, 벤조일), 알킬설포닐(예를 들면, 메틸설포닐), 헤테로아릴카보닐, 또는 알콕시카보닐이고; 단, X, Y, 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9, 또는 R10은 각각 존재하지 않고;
(iv) R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬(예를 들면, 벤질), 아릴아미노(예를 들면, 페닐아미노), 헤테르아릴아미노, N,N-디알킬아미노, N,N-디아릴아미노, 또는 N-아릴-N-(아릴알킬)아미노(예를 들면, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노)이고;
(v) n=0 또는 1이고;
(vi) n=1인 경우, A는 -C(R13R14)-이고, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시 또는 (임의로 헤테로)아릴알킬이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 PDE1 억제제가 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하는, 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 화학식 1a의 화합물인 것을 제공한다:
Figure pct00003
화학식 Ia
상기 식에서,
(i) R2 및 R5는 독립적으로 H 또는 하이드록시이고, R3 및 R4는 함께 트리- 또는 테트라-메틸렌 브릿지를 형성하거나[바람직하게는, R3 및 R4를 갖는 탄소는 각각 R 및 S 배열을 갖는다]; R2 및 R3은 각각 메틸이고, R4 및 R5는 각각 H이거나; R2, R4 및 R5는 H이고, R3은 이소프로필이고[바람직하게는, R3을 갖는 탄소는 R 배열을 갖는다];
(ii) R6은 (임의로 할로 치환된) 페닐아미노, (임의로 할로 치환된) 벤질아미노, C1-4알킬, 또는 C1-4알킬 설파이드; 예를 들면, 페닐아미노 또는 4-플루오로페닐아미노이고;
(iii) R10은 C1-4알킬, 메틸카보닐, 하이드록시에틸, 카복실산, 설폰아미드, (임의로 할로 또는 하이드록시 치환된) 페닐, (임의로 할로 또는 하이드록시 치환된) 피리딜(예를 들면, 6-플루오로피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,3-티아디아졸-4-일)이고;
X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 본원에 기재된 치료 및 예방 방법에서 사용하기 위한 PDE1 억제제가 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 화학식 II의 화합물인 것을 제공한다:
Figure pct00004
화학식 II
상기 식에서,
(i) X는 C1-6알킬렌(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일엔)이고;
(ii) Y는 단일 결합, 알키닐렌(예를 들면, -C≡C-), 아릴렌(예를 들면, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들면, 피리딜렌)이고;
(iii) Z는 H, 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 예를 들면, 피리드-2-일), 할로(예를 들면, F, Br, Cl), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), -C(O)-R1, -N(R2)(R3), 또는 임의로 N 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 함유하는 C3-7사이클로알킬(예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고;
(iv) R1은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, -OH 또는 -OC1-6알킬(예를 들면, -OCH3)이고;
(v) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
(vi) R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 임의로 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 C1-6알콕시로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)(할로의 경우, 예를 들면, 플루오로페닐, 예를 들면, 4-플루오로페닐, 하이드록시의 경우, 예를 들면, 하이드록시페닐, 예를 들면, 4-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시페닐)이고;
(vii) X, Y 및 Z는 독립적으로 임의로 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 치환되고, 예를 들면, Z는 헤테로아릴, 예를 들면, 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들면, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-6알킬(예를 들면, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일) 또는 C1-6-알킬(예를 들면, 5-메틸피리드-2-일)이거나, Z는 아릴, 예를 들면, 하나 이상의 할로로 치환된 페닐(예를 들면, 4-플루오로페닐)이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 본원에 기재된 치료 및 예방 방법에서 사용하기 위한 PDE1 억제제가 유리 또는 염 형태의 화학식 III의 화합물인 것을 제공한다:
Figure pct00005
화학식 III
상기 식에서,
(i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고;
(ii) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R4는 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고;
(iv) R5는 임의로 -C(=O)-C1-6 알킬(예를 들면, -C(=O)-CH3) 및 C1-6-하이드록시알킬(예를 들면, 1-하이드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)이고;
(v) R6 및 R7은 독립적으로 H, 또는 임의로 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들면, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐), 예를 들면, 치환되지 않은 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들면, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들면, 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고;
(vi) n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 본원에 기재된 치료 및 예방 방법에서 사용하기 위한 PDE1 억제제가 유리 또는 염 형태의 화학식 IV의 화합물인 것을 제공한다:
Figure pct00006
화학식 IV
상기 식에서,
(i) R1은 C1-4알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸), 또는 -NH(R2)이고, 여기서 R2는 임의로 할로(예를 들면, 플루오로)로 치환된 페닐, 예를 들면, 4-플루오로페닐이고;
(ii) X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고;
(iii) R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬(예를 들면, 메틸)이거나; R3은 H이고, R4 및 R5는 함께 트리-메틸렌 브릿지를 형성하고(바람직하게는, 여기서 R4 및 R5는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들면, 여기서 R4 및 R5를 갖는 탄소는 각각 R 및 S 배열을 갖는다),
(iv) R6, R7 및 R8은 독립적으로
H,
C1-4알킬(예를 들면, 메틸),
하이드록시로 치환된 피리드-2-일, 또는
-S(O)2-NH2이고;
(v) 단, X, Y 및/또는 Z가 N인 경우, R6, R7 및/또는 R8은 각각 존재하지 않고; X, Y 및 Z가 모두 C인 경우, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 -S(O)2-NH2 또는 하이드록시로 치환된 피리드-2-일이다.
하나의 실시양태에서 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하고, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화학식에 따른 화합물이다:
Figure pct00007
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하고, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화학식에 따른 화합물이다:
Figure pct00008
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하고, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화학식에 따른 화합물이다:
Figure pct00009
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하고, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화학식에 따른 화합물이다:
Figure pct00010
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증 또는 염증 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하고, 여기서 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화학식에 따른 화합물이다:
Figure pct00011
하나의 실시양태에서, 임의의 상기 화학식(예를 들면, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV)의 선택적 PDE1 억제제는 cGMP의 포스포디에스테라제 매개된(예를 들면, PDE1 매개된, 특히 PDE1B 매개된) 가수분해를 억제하는 화합물이고, 예를 들면, 바람직한 화합물은 고정화된 금속 친화성 입자 시약 PDE 검정에서, 유리 또는 염 형태로, 1 μM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만, 바람직하게는 5 nM 미만의 IC50를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암 또는 종양으로부터 선택된 병태의 치료; 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침입의 억제; 및/또는 신경교종의 치료를 위한 PDE1 억제제의 투여를 제공하고, 여기서 억제제는 하기 화학식에 따른 화합물이다:
Figure pct00012
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
본원에서 논의된 방법 및 치료에 사용하는데 적합한 PDE1 억제제의 추가의 예는 국제 공개 제WO2006133261A2호; 미국 특허 제8,273,750호; 미국 특허 제9,000,001호; 미국 특허 제9,624,230호; 국제 공개 제WO2009075784A1호; 미국 특허 제8,273,751호; 미국 특허 제8,829,008호; 미국 특허 제9,403,836호; 국제 공개 제WO2014151409A1호, 미국 특허 제9,073,936호; 미국 특허 제9,598,426호; 미국 특허 제9,556,186호; 미국 공개 제2017/0231994A1호, 국제 공개 제WO2016022893A1호, 및 미국 공개 제2017/0226117A1호에서 찾을 수 있고, 이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
본원에서 논의된 방법 및 치료에 사용하는데 적합한 PDE1 억제제의 추가의 예는 국제 공개 제WO2018007249A1호; 미국 공개 제2018/0000786호; 국제 공개 제WO2015118097A1호; 미국 특허 제9,718,832호; 국제 공개 제WO2015091805A1호; 미국 특허 제9,701,665호; 미국 공개 제2015/0175584A1호; 미국 공개 제2017/0267664A1호; 국제 공개 제WO2016055618A1호; 미국 공개 제2017/0298072A1호; 국제 공개 제WO2016170064A1호; 미국 공개 제2016/0311831A1호; 국제 공개 제WO2015150254A1호; 미국 공개 제2017/0022186A1호; 국제 공개 제WO2016174188A1호; 미국 공개 제2016/0318939A1호; 미국 공개 제2017/0291903A1호; 국제 공개 제WO2018073251A1호; 국제 공개 제WO2017178350A1호; 및 미국 공개 제2017/0291901A1호에서 찾을 수 있고; 이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다. 참조로서 포함된 임의의 문서의 서술이 본 개시내용에 기재된 임의의 서술과 모순되거나 양립할 수 없는 임의의 상황에서는, 본 개시내용의 서술이 지배하는 것으로 이해될 것이다.
문맥에서 달리 명시되지 않거나 분명하지 않은 경우, 본원에서 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
(a) 본원에서 사용되는 바와 같은 "선택적 PDE1 억제제"는 임의의 다른 PDE 이소폼의 억제에 비해 PDE1 억제에 대하여 적어도 100배 선택성을 갖는 PDE1 억제제를 지칭한다.
(b) 본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 바람직하게는 포화 탄화수소 잔기이고, 이는 선형 또는 분지형일 수 있고, 임의로, 예를 들면, 할로겐(예를 들면, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시, 또는 카복시로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
(c) 본원에서 사용되는 바와 같은 "사이클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 바람직하게는 포화 비방향족 탄화수소 잔기이고, 이의 적어도 일부는 비방향족 단환형 또는 이환형, 또는 브릿지된 환형 구조를 형성하고, 임의로, 예를 들면, 할로겐(예를 들면, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시, 또는 카복시로 치환될 수 있다. 여기서 사이클로알킬은 임의로 N 및 O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 원자를 함유하고, 상기 사이클로알킬은 또한 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
(d) 달리 기재되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 바람직하게는 포화 비방향족 탄화수소 잔기이고, 이의 적어도 일부는 비방향족 단환형 또는 이환형, 또는 브릿지된 환형 구조를 형성하고, 여기서 적어도 하나의 탄소 원자는 N, O 또는 S로 교체되고, 이러한 헤테로사이클로알킬은 임의로, 예를 들면, 할로겐(예를 들면, 클로로 또는 플루오로), 하이드록시, 또는 카복시로 치환될 수 있다.
(e) 본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴"은 임의로, 예를 들면, 알킬(예를 들면, 메틸), 할로겐(예를 들면, 클로로 또는 플루오로), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 하이드록시, 카복시, 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들면, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 치환된 단환형 또는 이환형 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.
(f) 본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"은 방향족 고리를 구성하는 하나 이상의 원자가 탄소가 아니고 황 또는 질소인 방향족 잔기, 예를 들면, 피리딜 또는 티아디아졸릴이고, 이는 임의로, 예를 들면, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 카복시로 치환될 수 있다.
개시내용의 화합물, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 PDE1 억제제는 유리 또는 염 형태, 예를 들면, 산 부가 염으로 존재할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한 본 명세서에서, "개시내용의 화합물"과 같은 언어는 임의의 형태, 예를 들면, 유리 또는 산 부가 염 형태, 또는 화합물이 산성 치환기를 함유한 경우, 염기 부가 염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 개시내용의 화합물은 약제로서의 용도를 의도하고, 따라서 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 약제학적 용도에 적합하지 않은 염은, 예를 들면, 개시내용의 유리 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단리 또는 정제에 유용할 수 있고, 따라서 또한 포함된다.
개시내용의 화합물은 또한 일부 경우에 프로드러그 형태로 존재할 수 있다. 프로드러그 형태는 체내에서 개시내용의 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들면, 개시내용의 화합물이 하이드록시 또는 카복시 치환기를 함유하는 경우, 이들 치환기는 생리적으로 가수분해 가능하고 허용되는 에스테르를 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "생리적으로 가수분해 가능하고 허용되는 에스테르"는 그 자체로 투여되는 용량으로 생리적으로 허용되는, 생리적 조건하에 가수분해되어 산(개시내용의 화합물이 하이드록시 치환기를 갖는 경우) 또는 알코올(개시내용의 화합물이 카복시 치환기를 갖는 경우)을 수득할 수 있는 개시내용의 화합물의 에스테르를 의미한다. 따라서, 개시내용의 화합물이 하이드록시기를 함유하는 경우, 예를 들면, 화합물-OH의 경우, 이러한 화합물의 아실 에스테르 프로드러그, 즉, 화합물-O-C(O)-C1-4알킬은 한편으로는 생리적으로 가수분해 가능한 알코올(화합물-OH) 및 다른 한편으로는 산(예를 들면, HOC(O)-C1-4알킬)을 형성할 수 있다. 대안적으로, 개시내용의 화합물이 카복실산을 함유하는 경우, 예를 들면, 화합물-C(O)OH의 경우, 이러한 화합물의 산 에스테르 프로드러그인 화합물-C(O)O-C1-4알킬은 가수분해되어 화합물-C(O)OH 및 HO-C1-4알킬을 형성할 수 있다. 따라서 용어는 통상적인 약제학적 프로드러그 형태를 포함하는 것으로 인식될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 개시내용은 PDE1 억제제를 각각 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 항종양제와 조합으로 포함하며 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합물인 약제학적 조성물을 추가로 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "조합"은 PDE1 억제제 및 항종양제의 동시적이거나 순차적이거나 동시발생적인 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 개시내용은 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, PDE1 억제제 및 항종양제의 조합은 항종양제가 단독 단일요법으로서 투여될 때 효과적일 것보다 낮은 투여량으로 투여되는 것을 가능하게 한다.
개시내용의 화합물의 사용 방법
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 암 또는 종양으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, PDE1 억제제(즉, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV에 따른 PDE1 억제제)의 약제학적으로 허용되는 양을 그러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법(방법 1)을 제공한다.
1.1 방법 1에 있어서, 암 또는 종양이 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
1.2 방법 1 또는 1.1에 있어서, 암 또는 종양이 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1C의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
1.3 방법 1 내지 1.2 중 어느 하나에 있어서, 암 세포가 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 PDE1 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(예를 들면, PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사선 동위원소 보유), 또는 PDE1 효소적 활성(예를 들면, 효소 검정에서 측정되는 바와 같이 또는 암 세포 또는 암 세포의 세포하(subcellular) 도메인, 예를 들면, 미세소관 도메인에서 cAMP의 낮은 수준에서 반영되는 바와 같이) 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
1.4 방법 1 내지 1.3 중 어느 하나에 있어서, 병태가 종양인 방법.
1.5 방법 1 내지 1.4 중 어느 하나에 있어서, 종양이 청신경종, 성상세포종, 척삭종, CNS 림프종, 두개인두종, 신경교종(예를 들면, 뇌줄기 신경교종, 뇌실막세포종, 혼합 신경교종, 시신경 신경교종), 뇌실막하세포종, 수모세포종, 수막종, 전이성 뇌 종양, 희소돌기아교세포종, 뇌하수체 종양, 원시신경외배엽(PNET), 슈반세포종, 선종(예를 들면, 호염기성 선종, 호산성 선종, 혐색소성 선종, 부갑상선 선종, 섬 선종, 섬유선종), 유섬유종(섬유성 조직구종), 섬유종, 혈관종, 지방종(예를 들면, 혈관지방종, 골수지방종, 섬유지방종, 방추 세포 지방종, 동면종, 비정형 지방종), 점액종, 골종, 전백혈병, 횡문근종, 유두종, 지루각화증, 피부 부속기 종양, 간선종, 신세뇨관 선종, 담관 선종, 이행 세포 유두종, 포상기태, 신경절신경종, 뇌수막종, 신경집종, 신경섬유종, C 세포 이상증식, 크롬친화세포종, 인슐린종, 가스트린종, 유암종, 화학수용체종, 곁신경절종, 모반, 광선각화증, 자궁경부 이형성, 화생(예를 들면, 폐의 화생), 백반, 혈관종, 림프관종, 암종(예를 들면, 편평 세포 암종, 표피모양 암종, 선암종, 간암, 간세포 암종, 신세포 암종, 담광암종, 이행 세포 암종, 배아 세포 암종, 부갑상선 암종, 갑상선 수질 암종, 기관지 유암종, 귀리 세포 암종, 섬 세포 암종, 악성 유암종), 육종(예를 들면, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 혈관육종, 맥관육종, 림프관육종, 평활근육종, 횡문근육종, 신경섬유육종), 모세포종(예를 들면, 수모세포종 및 교모세포종, 뇌 종양의 유형, 망막모세포종, 눈의 망막에서의 종양, 골모세포종, 골종양, 신경모세포종), 생식 세포 종양, 중피종, 악성 피부 부속기 종양, 부신종, 정상피종, 신경교종, 악성 수막종, 악성 슈반세포종, 악성 크롬친화세포종, 악성 곁신경절종, 흑색종, 메르셀(mercell) 세포 신생물, 엽상 낭육종, 또는 빌름스 종양 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
1.6 방법 1 내지 1.5 중 어느 하나에 있어서, 병태가 신경교종, 골육종, 흑색종, 백혈병, 또는 신경모세포종인 방법.
1.7 방법 1 내지 1.6 중 어느 하나에 있어서, 병태가 신경교종(예를 들면, 뇌실막세포종, 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌줄기 신경교종, 시신경 신경교종, 또는 혼합 신경교종, 예를 들면, 핍지교성상세포종)인 방법.
1.8 방법 1.6에 있어서, 신경교종이 성상세포종(예를 들면, 다형성 교모세포종)인 방법.
1.9 방법 1 내지 1.8 중 어느 하나에 있어서, 병태가 다형성 교모세포종인 방법.
1.10 방법 1 내지 1.2 중 어느 하나에 있어서, 병태가 암인 방법.
1.11 방법 1 내지 1.2 또는 1.10 중 어느 하나에 있어서, 병태가 백혈병인 방법.
1.12 방법 1.11에 있어서, 백혈병이 림프성 백혈병 또는 골수성 백혈병인 방법.
1.13 방법 1 내지 1.12 중 어느 하나에 있어서, 항종양제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
1.14 방법 1.13에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제와 동시에 투여되는 것인 방법.
1.15 방법 1.13에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
1.16 방법 1.13에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
1.17 방법 1 내지 1.16 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 함께 투여되는 것인 방법.
1.18 방법 1 내지 1.17 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
1.19 방법 1 내지 1.18 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
1.20 방법 1 내지 1.19 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
1.21 방법 1 내지 1.20 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 치료와 함께 투여되는 것인 방법.
1.22 방법 1 내지 1.21 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제의 투여가 암 또는 종양 세포에서 아폽토시스 세포 사멸, 이동의 억제, 전이의 억제, 및/또는 염증의 감소 중 하나 이상을 유도하는데 효과적인 것인 방법.
1.23 방법 1 내지 1.22 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제, 면역학적 치료, 코르티코스테로이드, 및/또는 항히스타민제와 함께 투여되는 것인 방법.
1.24 방법 1 내지 1.23 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE에 의해 매개되는 것인 방법.
1.25 방법 1 내지 1.24 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1에 의해 매개되는 것인 방법.
1.26 방법 1 내지 1.25 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1C에 의해 매개되는 것인 방법.
1.27 방법 1 내지 1.26 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 칼슘/칼모듈린 조절의 손실을 특징으로 하는 것인 방법.
1.28 방법 1 내지 1.27 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양 세포에서 PDE1 효소가 칼슘/칼모듈린에 의한 PDE1 활성의 조절을 변경하는 구조적 변화를 겪은 것인 방법.
개시내용은 암 또는 종양으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 임의의 방법 1(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제를 추가로 제공한다.
개시내용은 암 또는 종양으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제, 예를 들면, 임의의 방법 1(이하 참조)에서 사용하기 위한 약제에서 PDE1 억제제의 사용을 추가로 제공한다.
본 발명은 임의의 방법 1(이하 참조)에서 사용하기 위한, PDE1 억제제, 예를 들면, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV의 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침입을 억제하는 방법으로서, PDE1 억제제(즉, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV에 따른 PDE1 억제제)의 약제학적으로 허용되는 양을 그러한 억제가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법(방법 2)을 추가로 제공한다.
2.1 방법 2에 있어서, 암 또는 종양 세포의 증식을 억제하기 위한 방법.
2.2 방법 2 또는 2.1에 있어서, 암 또는 종양 세포가 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
2.3 방법 2 내지 2.2 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양 세포가 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1C의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
2.4 방법 2 내지 2.3 중 어느 하나에 있어서, 암 세포가 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 PDE1 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(예를 들면, PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사선 동위원소 보유), 또는 PDE1 효소적 활성(예를 들면, 효소 검정으로서 측정되는 바와 같이 또는 암 세포 또는 암 세포의 세포하 도메인, 예를 들면, 미세소관 도메인에서 cAMP의 낮은 수준에서 반영되는 바와 같이) 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
2.5 방법 2 내지 2.4 중 어느 하나에 있어서, 병태가 종양인 방법.
2.6 방법 2 내지 2.5 중 어느 하나에 있어서, 종양이 청신경종, 성상세포종, 척삭종, CNS 림프종, 두개인두종, 신경교종(예를 들면, 뇌줄기 신경교종, 뇌실막세포종, 혼합 신경교종, 시신경 신경교종), 뇌실막하세포종, 수모세포종, 수막종, 전이성 뇌 종양, 희소돌기아교세포종, 뇌하수체 종양, 원시신경외배엽(PNET), 슈반세포종, 선종(예를 들면, 호염기성 선종, 호산성 선종, 혐색소성 선종, 부갑상선 선종, 섬 선종, 섬유선종), 유섬유종(섬유성 조직구종), 섬유종, 혈관종, 지방종(예를 들면, 혈관지방종, 골수지방종, 섬유지방종, 방추 세포 지방종, 동면종, 비정형 지방종), 점액종, 골종, 전백혈병, 횡문근종, 유두종, 지루각화증, 피부 부속기 종양, 간선종, 신세뇨관 선종, 담관 선종, 이행 세포 유두종, 포상기태, 신경절신경종, 뇌수막종, 신경집종, 신경섬유종, C 세포 이상증식, 크롬친화세포종, 인슐린종, 가스트린종, 유암종, 화학수용체종, 곁신경절종, 모반, 광선각화증, 자궁경부 이형성, 화생(예를 들면, 폐의 화생), 백반, 혈관종, 림프관종, 암종(예를 들면, 편평 세포 암종, 표피모양 암종, 선암종, 간암, 간세포 암종, 신세포 암종, 담광암종, 이행 세포 암종, 배아 세포 암종, 부갑상선 암종, 갑상선 수질 암종, 기관지 유암종, 귀리 세포 암종, 섬 세포 암종, 악성 유암종), 육종(예를 들면, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 혈관육종, 맥관육종, 림프관육종, 평활근육종, 횡문근육종, 신경섬유육종), 모세포종(예를 들면, 수모세포종 및 교모세포종, 뇌 종양의 유형, 망막모세포종, 눈의 망막에서의 종양, 골모세포종, 골종양, 신경모세포종), 생식 세포 종양, 중피종, 악성 피부 부속기 종양, 부신종, 정상피종, 신경교종, 악성 수막종, 악성 슈반세포종, 악성 크롬친화세포종, 악성 곁신경절종, 흑색종, 메르셀 세포 신생물, 엽상 낭육종, 또는 빌름스 종양 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
2.7 방법 2 내지 2.6 중 어느 하나에 있어서, 병태가 신경교종, 골육종, 흑색종, 백혈병, 또는 신경모세포종인 방법.
2.8 방법 2 내지 2.7 중 어느 하나에 있어서, 병태가 신경교종(예를 들면, 뇌실막세포종, 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌줄기 신경교종, 시신경 신경교종, 또는 혼합 신경교종, 예를 들면, 핍지교성상세포종)인 방법.
2.9 방법 2.5에 있어서, 신경교종이 성상세포종(예를 들면, 다형성 교모세포종)인 방법.
2.10 방법 2 내지 2.9 중 어느 하나에 있어서, 병태가 다형성 교모세포종인 방법.
2.11 방법 2 내지 2.3 중 어느 하나에 있어서, 병태가 암인 방법.
2.12 방법 2 내지 2.3 또는 2.11 중 어느 하나에 있어서, 병태가 백혈병인 방법.
2.13 방법 2.11에 있어서, 백혈병이 림프성 백혈병 또는 골수성 백혈병인 방법.
2.14 방법 2 내지 2.13 중 어느 하나에 있어서, 항종양제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
2.15 방법 2.14에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제와 동시에 투여되는 것인 방법.
2.16 방법 2.14에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
2.17 방법 2.14에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
2.18 방법 2 내지 2.17 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 함께 투여되는 것인 방법.
2.19 방법 2 내지 2.18 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
2.20 방법 2 내지 2.19 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
2.21 방법 2 내지 2.20 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
2.22 방법 2 내지 21 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 치료와 함께 투여되는 것인 방법.
2.23 방법 2 내지 2.22 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제, 면역학적 치료, 코르티코스테로이드, 및/또는 항히스타민제와 함께 투여되는 것인 방법.
2.24 방법 2 내지 2.23 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE에 의해 매개되는 것인 방법.
2.25 방법 2 내지 2.24 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1에 의해 매개되는 것인 방법.
2.26 방법 2 내지 2.25 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1C에 의해 매개되는 것인 방법.
2.27 방법 2 내지 2.26 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 칼슘/칼모듈린 조절의 손실을 특징으로 하는 것인 방법.
2.28 방법 2 내지 2.27 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양 세포에서 PDE1 효소가 칼슘/칼모듈린에 의한 PDE1 활성의 조절을 변경하는 구조적 변화를 겪은 것인 방법.
2.29 방법 2 내지 2.28 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 발현된 PDE1에서 칼슘/칼모듈린 민감성의 정도, 환형 뉴클레오타이드 수준의 복구, PDE1의 RNA 발현 또는 PDE1 유전자의 돌연변이를 평가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
개시내용은 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침입을 억제하는 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 임의의 방법 2(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제를 추가로 제공한다.
개시내용은 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침입을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 약제, 예를 들면, 임의의 방법 2(이하 참조)에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 PDE1 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 임의의 방법 2(이하 참조)에서 사용하기 위한, PDE1 억제제, 예를 들면, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV의 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 신경교종을 치료하는 방법으로서, PDE1 억제제(즉, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV에 따른 PDE1 억제제)의 약제학적으로 허용되는 양을 그러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법(방법 3)을 제공한다.
3.1 방법 3에 있어서, 신경교종이 영향을 받은 신경교 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
3.2 방법 3 또는 3.1에 있어서, 신경교종이 영향을 받은 신경교 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1C의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
3.3 방법 3 내지 3.2 중 어느 하나에 있어서, 신경교종이 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 PDE1 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(예를 들면, PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사선 동위원소 보유), 또는 PDE1 효소적 활성(예를 들면, 효소 검정에서 측정되는 바와 같이 또는 암 세포 또는 암 세포의 세포하 도메인, 예를 들면, 미세소관 도메인에서 cAMP의 낮은 수준에서 반영되는 바와 같이) 중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
3.4 방법 3 내지 3.3 중 어느 하나에 있어서, 신경교종이 성상세포종(예를 들면, 다형성 교모세포종)인 방법.
3.5 방법 3 내지 3.4 중 어느 하나에 있어서, 병태가 다형성 교모세포종인 방법.
3.6 방법 3 내지 3.5 중 어느 하나에 있어서, 항종양제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
3.7 방법 3.6에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제와 동시에 투여되는 것인 방법.
3.8 방법 3.6에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
3.9 방법 3.6에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
3.10 방법 3 내지 3.9 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 함께 투여되는 것인 방법.
3.11 방법 3 내지 3.10 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
3.12 방법 3 내지 3.11 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
3.13 방법 3 내지 3.12 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
3.14 방법 3 내지 3.13 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 치료와 함께 투여되는 것인 방법.
3.15 방법 3 내지 3.14 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제의 투여가 신경교종에서 아폽토시스 세포 사멸, 이동의 억제, 전이의 억제, 및/또는 염증의 감소 중 하나 이상을 유도하는데 효과적인 것인 방법.
3.16 방법 3 내지 3.15 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제, 면역학적 치료, 코르티코스테로이드, 및/또는 항히스타민제와 함께 투여되는 것인 방법.
3.17 방법 3 내지 3.16 중 어느 하나에 있어서, 신경교종이 PDE에 의해 매개되는 것인 방법.
3.18 방법 3 내지 3.17 중 어느 하나에 있어서, 신경교종이 PDE1에 의해 매개되는 것인 방법.
3.19 방법 3 내지 3.18 중 어느 하나에 있어서, 신경교종이 PDE1C에 의해 매개되는 것인 방법.
3.20 방법 3 내지 3.19 중 어느 하나에 있어서, 신경교종이 칼슘/칼모듈린 조절의 손실을 특징으로 하는 것인 방법.
3.21 방법 3 내지 3.20 중 어느 하나에 있어서, 신경교종 세포에서 PDE1 효소가 칼슘/칼모듈린에 의한 PDE1 활성의 조절을 변경하는 구조적 변화를 겪은 것인 방법.
개시내용은 신경교종을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 임의의 방법 3(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제를 추가로 제공한다.
개시내용은 신경교종을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제, 예를 들면, 임의의 방법 3(이하 참조)에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 PDE1 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 임의의 방법 4(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제, 예를 들면, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV의 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 암 세포가 상승된 PDE1 활성 또는 발현을 갖는 환자, 예를 들면, 암 세포가 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 PDE1 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(예를 들면, PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사선 동위원소 보유), 또는 PDE1 효소적 활성(예를 들면, 효소 검정에서 측정되는 바와 같이 또는 암 세포 또는 암 세포의 세포하 도메인, 예를 들면, 미세소관 도메인에서 cAMP의 낮은 수준에서 반영되는 바와 같이) 중 하나 이상을 나타내는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 PDE1 억제제(즉, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV에 따른 PDE1 억제제)의 유효량을 단독으로 또는 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 치료와 조합으로 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법(방법 4)을 제공한다.
4.1 방법 4에 있어서, 방법이 암 또는 종양 세포의 증식을 억제하기 위한 것인 방법.
4.2 방법 4 또는 4.1에 있어서, 암 또는 종양 세포가 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1의 증가된 발현 또는 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
4.3 방법 4 내지 4.2 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양 세포가 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1C의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
4.4 방법 4 내지 4.3 중 어느 하나에 있어서, 암 세포가 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 PDE1 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(예를 들면, PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사선 동위원소 보유), 또는 PDE1 효소적 활성(예를 들면, 효소 검정에서 측정되는 바와 같이 또는 암 세포 또는 암 세포의 세포하 도메인, 예를 들면, 미세소관 도메인에서 cAMP의 낮은 수준에서 반영되는 바와 같이) 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
4.5 방법 4 내지 4.4 중 어느 하나에 있어서, 병태가 종양인 방법.
4.6 방법 4 내지 4.5 중 어느 하나에 있어서, 종양이 청신경종, 성상세포종, 척삭종, CNS 림프종, 두개인두종, 신경교종(예를 들면, 뇌줄기 신경교종, 뇌실막세포종, 혼합 신경교종, 시신경 신경교종), 뇌실막하세포종, 수모세포종, 수막종, 전이성 뇌 종양, 희소돌기아교세포종, 뇌하수체 종양, 원시신경외배엽(PNET), 슈반세포종, 선종(예를 들면, 호염기성 선종, 호산성 선종, 혐색소성 선종, 부갑상선 선종, 섬 선종, 섬유선종), 유섬유종(섬유성 조직구종), 섬유종, 혈관종, 지방종(예를 들면, 혈관지방종, 골수지방종, 섬유지방종, 방추 세포 지방종, 동면종, 비정형 지방종), 점액종, 골종, 전백혈병, 횡문근종, 유두종, 지루각화증, 피부 부속기 종양, 간선종, 신세뇨관 선종, 담관 선종, 이행 세포 유두종, 포상기태, 신경절신경종, 뇌수막종, 신경집종, 신경섬유종, C 세포 이상증식, 크롬친화세포종, 인슐린종, 가스트린종, 유암종, 화학수용체종, 곁신경절종, 모반, 광선각화증, 자궁경부 이형성, 화생(예를 들면, 폐의 화생), 백반, 혈관종, 림프관종, 암종(예를 들면, 편평 세포 암종, 표피모양 암종, 선암종, 간암, 간세포 암종, 신세포 암종, 담광암종, 이행 세포 암종, 배아 세포 암종, 부갑상선 암종, 갑상선 수질 암종, 기관지 유암종, 귀리 세포 암종, 섬 세포 암종, 악성 유암종), 육종(예를 들면, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 혈관육종, 맥관육종, 림프관육종, 평활근육종, 횡문근육종, 신경섬유육종), 모세포종(예를 들면, 수모세포종 및 교모세포종, 뇌 종양의 유형, 망막모세포종, 눈의 망막에서의 종양, 골모세포종, 골종양, 신경모세포종), 생식 세포 종양, 중피종, 악성 피부 부속기 종양, 부신종, 정상피종, 신경교종, 악성 수막종, 악성 슈반세포종, 악성 크롬친화세포종, 악성 곁신경절종, 흑색종, 메르셀 세포 신생물, 엽상 낭육종, 또는 빌름스 종양 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
4.7 방법 4 내지 4.6 중 어느 하나에 있어서, 병태가 신경교종, 골육종, 흑색종, 백혈병, 또는 신경모세포종인 방법.
4.8 방법 4 내지 4.7 중 어느 하나에 있어서, 병태가 신경교종(예를 들면, 뇌실막세포종, 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌줄기 신경교종, 시신경 신경교종, 또는 혼합 신경교종, 예를 들면, 핍지교성상세포종)인 방법.
4.9 방법 4.8에 있어서, 신경교종이 성상세포종(예를 들면, 다형성 교모세포종)인 방법.
4.10 방법 4 내지 4.9 중 어느 하나에 있어서, 병태가 다형성 교모세포종인 방법.
4.11 방법 4 내지 4.3 중 어느 하나에 있어서, 병태가 암인 방법.
4.12 방법 4 내지 4.3 또는 4.11 중 어느 하나에 있어서, 병태가 백혈병인 방법.
4.13 방법 4.12에 있어서, 백혈병이 림프성 백혈병 또는 골수성 백혈병인 방법.
4.14 방법 4 내지 4.13 중 어느 하나에 있어서, 항종양제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
4.15 방법 4.14에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제와 동시에 투여되는 것인 방법.
4.16 방법 4.14에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
4.17 방법 4.14에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
4.18 방법 4 내지 4.17 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법와 함께 투여되는 것인 방법.
4.19 방법 4 내지 4.18 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
4.20 방법 4 내지 4.19 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
4.21 방법 4 내지 4.20 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
4.22 방법 4 내지 4.21 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제의 투여가 암 세포에서 아폽토시스 세포 사멸, 이동의 억제, 전이의 억제, 및/또는 염증의 감소 중 하나 이상을 유도하는데 효과적인 것인 방법.
4.23 방법 4 내지 4.22 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제, 면역학적 치료, 코르티코스테로이드, 및/또는 항히스타민제와 함께 투여되는 것인 방법.
4.24 방법 4 내지 4.23 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE에 의해 매개되는 것인 방법.
4.25 방법 4 내지 4.24 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1에 의해 매개되는 것인 방법.
4.26 방법 4 내지 4.25 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1C에 의해 매개되는 것인 방법.
4.27 방법 4 내지 4.26 중 어느 하나에 있어서, 암이 칼슘/칼모듈린 조절의 손실을 특징으로 하는 것인 방법.
4.28 방법 4 내지 4.27 중 어느 하나에 있어서, 암 세포에서 PDE1 효소가 칼슘/칼모듈린에 의한 PDE1 활성의 조절을 변경하는 구조적 변화를 겪은 것인 방법.
개시내용은 암 세포가 상승된 PDE1 활성 또는 발현을 갖는 환자, 예를 들면, 암 세포가 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 PDE1 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(예를 들면, PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사선 동위원소 보유), 또는 PDE1 효소적 활성(예를 들면, 효소 검정에서 측정되는 바와 같이 또는 암 세포 또는 암 세포의 세포하 도메인, 예를 들면, 미세소관 도메인에서 cAMP의 낮은 수준에서 반영되는 바와 같이) 중 하나 이상을 나타내는 환자에서 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 임의의 방법 4(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제를 추가로 제공한다.
개시내용은 암 세포가 상승된 PDE1 활성 또는 발현을 갖는 환자, 예를 들면, 암 세포가 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 PDE1 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(예를 들면, PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사선 동위원소 보유), 효소가 구성적으로 활성이 되는 칼슘/칼모듈린 조절의 손실, 또는 PDE1 효소적 활성(예를 들면, 효소 검정에서 측정되는 바와 같이 또는 암 세포 또는 암 세포의 세포하 도메인, 예를 들면, 미세소관 도메인에서 cAMP의 낮은 수준에서 반영되는 바와 같이) 중 하나 이상을 나타내는 환자에서 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제, 예를 들면, 임의의 방법 4(이하 참조)에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 PDE1 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 임의의 방법 4(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제, 예를 들면, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV의 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 사이토킨 방출 증후군을 억제하는 방법으로서, PDE1 억제제의 유효량을 억제가 필요한 환자, 예를 들면, 암을 앓고 있거나 화학요법적 치료, 면역학적 치료, 유전자 요법 및/또는 항체 요법(암 항원에 관한 항체 및/또는 면역 관문 표적에 대한 항체를 포함함) 중 하나 이상을 받고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법(방법 5)을 제공하고, 여기서 방법은 임의로 환자에게 코르티코스테로이드 및/또는 항히스타민제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
5.1 방법 5에 있어서, 환자가 암을 앓고 있는 것인 방법.
5.2 방법 5 또는 5.1 있어서, 암 또는 종양 세포가 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1의 증가된 발현 또는 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
5.3 방법 5 내지 5.2 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양 세포가 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1C의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
5.4 방법 5.1 내지 5.3 중 어느 하나에 있어서, 암 세포가 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 PDE1 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(예를 들면, PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사선 동위원소 보유), 또는 PDE1 효소적 활성(예를 들면, 효소 검정에서 측정되는 바와 같이 또는 암 세포 또는 암 세포의 세포하 도메인, 예를 들면, 미세소관 도메인에서 cAMP의 낮은 수준에서 반영되는 바와 같이) 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
5.5 방법 5 내지 5.4 중 어느 하나에 있어서, 환자가 종양을 앓고 있는 것인 방법.
5.6 방법 5 내지 5.5 중 어느 하나에 있어서, 환자가 청신경종, 성상세포종, 척삭종, CNS 림프종, 두개인두종, 신경교종(예를 들면, 뇌줄기 신경교종, 뇌실막세포종, 혼합 신경교종, 시신경 신경교종), 뇌실막하세포종, 수모세포종, 수막종, 전이성 뇌 종양, 희소돌기아교세포종, 뇌하수체 종양, 원시신경외배엽(PNET), 슈반세포종, 선종(예를 들면, 호염기성 선종, 호산성 선종, 혐색소성 선종, 부갑상선 선종, 섬 선종, 섬유선종), 유섬유종(섬유성 조직구종), 섬유종, 혈관종, 지방종(예를 들면, 혈관지방종, 골수지방종, 섬유지방종, 방추 세포 지방종, 동면종, 비정형 지방종), 점액종, 골종, 전백혈병, 횡문근종, 유두종, 지루각화증, 피부 부속기 종양, 간선종, 신세뇨관 선종, 담관 선종, 이행 세포 유두종, 포상기태, 신경절신경종, 뇌수막종, 신경집종, 신경섬유종, C 세포 이상증식, 크롬친화세포종, 인슐린종, 가스트린종, 유암종, 화학수용체종, 곁신경절종, 모반, 광선각화증, 자궁경부 이형성, 화생(예를 들면, 폐의 화생), 백반, 혈관종, 림프관종, 암종(예를 들면, 편평 세포 암종, 표피모양 암종, 선암종, 간암, 간세포 암종, 신세포 암종, 담광암종, 이행 세포 암종, 배아 세포 암종, 부갑상선 암종, 갑상선 수질 암종, 기관지 유암종, 귀리 세포 암종, 섬 세포 암종, 악성 유암종), 육종(예를 들면, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 혈관육종, 맥관육종, 림프관육종, 평활근육종, 횡문근육종, 신경섬유육종), 모세포종(예를 들면, 수모세포종 및 교모세포종, 뇌 종양의 유형, 망막모세포종, 눈의 망막에서의 종양, 골모세포종, 골종양, 신경모세포종), 생식 세포 종양, 중피종, 악성 피부 부속기 종양, 부신종, 정상피종, 신경교종, 악성 수막종, 악성 슈반세포종, 악성 크롬친화세포종, 악성 곁신경절종, 흑색종, 메르셀 세포 신생물, 엽상 낭육종, 또는 빌름스 종양 중 하나 이상으로부터 선택된 종양을 앓고 있는 것인 방법.
5.7 방법 5 내지 5.6 중 어느 하나에 있어서, 환자가 신경교종, 골육종, 흑색종, 백혈병, 또는 신경모세포종을 앓고 있는 것인 방법.
5.8 방법 5 내지 5.7 중 어느 하나에 있어서, 환자가 신경교종(예를 들면, 뇌실막세포종, 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌줄기 신경교종, 시신경 신경교종, 또는 혼합 신경교종, 예를 들면, 핍지교성상세포종)을 앓고 있는 것인 방법.
5.9 방법 5.8에 있어서, 환자가 성상세포종(예를 들면, 다형성 교모세포종)을 앓고 있는 것인 방법.
5.10 방법 5 내지 5.9 중 어느 하나에 있어서, 환자가 다형성 교모세포종을 앓고 있는 것인 방법.
5.11 방법 5 내지 5.10 중 어느 하나에 있어서, 환자가 암을 앓고 있는 것인 방법.
5.12 방법 5 내지 5.11 중 어느 하나에 있어서, 환자가 백혈병을 앓고 있는 것인 방법.
5.13 방법 5.12에 있어서, 백혈병이 림프성 백혈병 또는 골수성 백혈병인 방법.
5.14 방법 5 내지 5.13 중 어느 하나에 있어서, 항종양제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
5.15 방법 5.14에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제와 동시에 투여되는 것인 방법.
5.16 방법 5.14에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
5.17 방법 5.14에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
5.18 방법 5 내지 5.17 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 함께 투여되는 것인 방법.
5.19 방법 5 내지 5.18 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
5.20 방법 5 내지 5.19 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
5.21 방법 5 내지 5.20 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
5.22 방법 5 내지 5.21 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제의 투여가 암 세포에서 아폽토시스 세포 사멸, 이동의 억제, 전이의 억제, 및/또는 염증의 감소 중 하나 이상을 유도하는데 효과적인 것인 방법.
5.23 방법 5 내지 5.22 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제, 면역학적 치료 코르티코스테로이드, 및/또는 항히스타민제와 함께 투여되는 것인 방법.
5.24 방법 5.1 내지 5.23 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE에 의해 매개되는 것인 방법.
5.25 방법 5.1 내지 5.24 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1에 의해 매개되는 것인 방법.
5.26 방법 5.1 내지 5.25 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1C에 의해 매개되는 것인 방법.
5.27 방법 5.1 내지 5.26 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 칼슘/칼모듈린 조절의 손실을 특징으로 하는 것인 방법.
5.28 방법 5.1 내지 5.26 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양 세포에서 PDE1 효소가 칼슘/칼모듈린에 의한 PDE1 활성의 조절을 변경하는 구조적 변화를 겪은 것인 방법.
개시내용은 사이토킨 방출 증후군을 억제하는 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 임의의 방법 5(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제를 추가로 제공한다.
개시내용은 사이토킨 방출 증후군을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 약제, 예를 들면, 임의의 방법 5(이하 참조)에서 사용하기 위한 약제의 제종에서의 PDE1 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 임의의 방법 5(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제, 예를 들면, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV의 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 구성적으로 활성인 PDE1를 특징으로 하는 암 또는 종양을 치료하는 방법으로서, PDE1 억제제(즉, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV에 따른 PDE1 억제제)의 유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법(방법 6)을 제공한다.
6.1 방법 6에 있어서, 암 또는 종양 세포에서 PDE1이 Ca2+/칼모듈린 매개와 독립적이 된 것인 방법.
6.2 방법 6 또는 6.1에 있어서, PDE1이 PDE1A인 방법.
6.3 방법 6 또는 6.1에 있어서, PDE1이 PDE1B인 방법.
6.4 방법 6 또는 6.1에 있어서, PDE1이 PDE1C인 방법.
6.5 방법 6 내지 6.4 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
6.6 방법 6 내지 6.5 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1C의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
6.7 방법 6 내지 6.6 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 PDE1 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합(예를 들면, PDE1 억제제 분자의 PET 또는 방사선 동위원소 보유), 또는 PDE1 효소적 활성(예를 들면, 효소 검정에서 측정되는 바와 같이 또는 암 세포 또는 암 세포의 세포하 도메인, 예를 들면, 미세소관 도메인에서 cAMP의 낮은 수준에서 반영되는 바와 같이) 중 하나 이상을 특징으로 하는 것인 방법.
6.8 방법 6 내지 6.7 중 어느 하나에 있어서, 병태가 종양인 방법.
6.9 방법 6 내지 6.8 중 어느 하나에 있어서, 종양이 청신경종, 성상세포종, 척삭종, CNS 림프종, 두개인두종, 신경교종(예를 들면, 뇌줄기 신경교종, 뇌실막세포종, 혼합 신경교종, 시신경 신경교종), 뇌실막하세포종, 수모세포종, 수막종, 전이성 뇌 종양, 희소돌기아교세포종, 뇌하수체 종양, 원시신경외배엽(PNET), 슈반세포종, 선종(예를 들면, 호염기성 선종, 호산성 선종, 혐색소성 선종, 부갑상선 선종, 섬 선종, 섬유선종), 유섬유종(섬유성 조직구종), 섬유종, 혈관종, 지방종(예를 들면, 혈관지방종, 골수지방종, 섬유지방종, 방추 세포 지방종, 동면종, 비정형 지방종), 점액종, 골종, 전백혈병, 횡문근종, 유두종, 지루각화증, 피부 부속기 종양, 간선종, 신세뇨관 선종, 담관 선종, 이행 세포 유두종, 포상기태, 신경절신경종, 뇌수막종, 신경집종, 신경섬유종, C 세포 이상증식, 크롬친화세포종, 인슐린종, 가스트린종, 유암종, 화학수용체종, 곁신경절종, 모반, 광선각화증, 자궁경부 이형성, 화생(예를 들면, 폐의 화생), 백반, 혈관종, 림프관종, 암종(예를 들면, 편평 세포 암종, 표피모양 암종, 선암종, 간암, 간세포 암종, 신세포 암종, 담광암종, 이행 세포 암종, 배아 세포 암종, 부갑상선 암종, 갑상선 수질 암종, 기관지 유암종, 귀리 세포 암종, 섬 세포 암종, 악성 유암종), 육종(예를 들면, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 혈관육종, 맥관육종, 림프관육종, 평활근육종, 횡문근육종, 신경섬유육종), 모세포종(예를 들면, 수모세포종 및 교모세포종, 뇌 종양의 유형, 망막모세포종, 눈의 망막에서의 종양, 골모세포종, 골종양, 신경모세포종), 생식 세포 종양, 중피종, 악성 피부 부속기 종양, 부신종, 정상피종, 신경교종, 악성 수막종, 악성 슈반세포종, 악성 크롬친화세포종, 악성 곁신경절종, 흑색종, 메르셀 세포 신생물, 엽상 낭육종, 또는 빌름스 종양 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
6.10 방법 6 내지 6.9 중 어느 하나에 있어서, 병태가 신경교종, 골육종, 흑색종, 백혈병, 또는 신경모세포종인 방법.
6.11 방법 6 내지 6.10 중 어느 하나에 있어서, 병태가 신경교종(예를 들면, 뇌실막세포종, 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌줄기 신경교종, 시신경 신경교종, 또는 혼합 신경교종, 예를 들면, 핍지교성상세포종)인 방법.
6.12 방법 6.11에 있어서, 신경교종이 성상세포종(예를 들면, 다형성 교모세포종)인 방법.
6.13 방법 6 내지 6.12 중 어느 하나에 있어서, 병태가 다형성 교모세포종인 방법.
6.14 방법 6 내지 6.13 중 어느 하나에 있어서, 병태가 구성적으로 활성인 PDE1(예를 들면, PDE1C)의 존재를 특징으로 하는 다형성 교모세포종인 방법.
6.15 방법 6 내지 6.7 중 어느 하나에 있어서, 병태가 암인 방법.
6.16 방법 6 내지 6.7 또는 6.15 중 어느 하나에 있어서, 병태가 백혈병인 방법.
6.17 방법 6.16에 있어서, 백혈병이 림프성 백혈병 또는 골수성 백혈병인 방법.
6.18 방법 6 내지 6.17 중 어느 하나에 있어서, 항종양제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
6.19 방법 6.18에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제와 동시에 투여되는 것인 방법.
6.20 방법 6.18에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
6.21 방법 6.18에 있어서, 항종양제가 PDE1 억제제의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
6.22 방법 6 내지 6.21 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법와 함께 투여되는 것인 방법.
6.23 방법 6 내지 6.22 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법과 동시에 투여되는 것인 방법.
6.24 방법 6 내지 6.23 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 전에 투여되는 것인 방법.
6.25 방법 6 내지 6.24 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제, 및 임의로 항종양제가 방사선 요법 또는 화학요법 후에 투여되는 것인 방법.
6.26 방법 6 내지 6.25 중 어느 하나에 있어서, PDE1 억제제가 항종양제, 화학치료제, 유전자 치료제 및/또는 면역학적 치료와 함께 투여되는 것인 방법.
6.27 방법 6 내지 6.26 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE에 의해 매개되는 것인 방법.
6.28 방법 6 내지 6.27 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1에 의해 매개되는 것인 방법.
6.29 방법 6 내지 6.28 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 PDE1C에 의해 매개되는 것인 방법.
6.30 방법 6 내지 6.29 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양이 칼슘/칼모듈린 조절의 손실을 특징으로 하는 것인 방법.
6.31 방법 6 내지 6.30 중 어느 하나에 있어서, 암 또는 종양 세포에서 PDE1 효소가 칼슘/칼모듈린에 의한 PDE1 활성의 조절을 변경하는 구조적 변화를 겪은 것인 방법.
개시내용은 구성적으로 활성인 PDE1을 특징으로 하는 암 또는 종양을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 예를 들면, 임의의 방법 6(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제를 추가로 제공한다.
개시내용은 구성적으로 활성인 PDE1을 특징으로 하는 암 또는 종양을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 약제, 예를 들면, 임의의 방법 6(이하 참조)에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 PDE1 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 임의의 방법 6(이하 참조)에서 사용하기 위한 PDE1 억제제, 예를 들면, 화학식 I, Ia, II, III 및/또는 IV의 임의의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 항종양 약물, 예를 들면, 다양한 유형의 암 및/또는 종양을 치료하거나 제거하는데 효과를 갖는 것으로 공지된 약물과 조합으로 투여된다. 항종양 약물의 비제한적인 예는 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아브락산(파클리탁셀 알부민 안정화된 나노입자 제제), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, 아칼라브루티닙, AC-T, 아드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 하이드로클로라이드), 아파티닙 디말레에이트, 아피니토르(에베롤리무스), 아킨제오(네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드), 알다라(이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센사(알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알림타(페메트렉세드 디나트륨), 알리콰파(코판리십 하이드로클로라이드), 주사용 알케란(멜팔란 하이드로클로라이드), 알케란 타베츠(멜팔란), 알록시(팔로노세트론 하이드로클로라이드), 알룬브리그(브리가티닙), 암보클로린(클로람부실), 암보클로린(클로람부실), 아미포스틴, 아미노레불린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아, 파미드로네이트 디나트륨), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아라논(넬라라빈), 삼산화비소, 아르제라(오파투무맙), 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 아바스틴(베바시주맙), 아벨루맙, 악시카브타젠 실로류셀, 악시티닙, 아자시티딘, 바벤시오(아벨루맙), BEACOPP, 베세눔(카르무스틴), 벨레오다크(벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BEP, 베스폰사(이노투주맙 오조가미신), 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, BiCNU(카무스틴), 블레오마이신, 블리나투모맙, 블린사이토(블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프(보수티닙), 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 블리가티닙, BuMel, 부설판, 부술펙스(부술판), 카바지탁셀, 카보메타익스(카보잔티닙-S-말레이트), 카보잔티닙-S-말레이트, CAF, 칼??스(아칼라브루티닙), 캄파쓰(알렘투주맙), 캄프토사르(이리노테칸 하이드로클로라이드), 카페시타빈, CAPOX, 카락(플루오로우라실-토피칼), 카보플라틴, 카보플라틴-탁솔, 카르필조밉, 카무브리스(카무스틴), 카무스틴, 카무스틴 임플란트, 카소덱스(바이칼루타마이드), CEM, 세리티닙, 세루비딘(다우노루비신 하이드로클로라이드), 세바릭스(재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, CEV, 클로르암부실, 클로르암부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라펜(사이클로포스파마이드), 클로파라빈, 클로파렉스(클로파라빈), 클로랄(클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트리크(카보잔티닙-S-말레이트), 코판리십 하이드로클로라이드, COPDAC, COPP, COPP-ABV, 코스메겐(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 사이클로포스파마이드, 사이포스(이포스파마이드), 사이람자(라무시루맙), 사이타라빈, 사이타라빈 리포좀, 사이토사르-U(사이타라빈), 사이톡산(사이클로포스파마이드), 다브라페닙, 다카바진, 다코겐(데시타빈), 닥티노마이신, 다라투무맙, 다잘렉스(다라투무맙), 다사티닙, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 하이드로클로라이드 및 사이타라빈 리포좀, 데시타빈, 데피브로티드 나트륨, 데피텔리오(데피브로티드 나트륨), 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스, 데노수맙, DepoCyt(사이타라빈 리포좀), 덱사메타손, 덱스라족산 하이드로클로라이드, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀), 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀, Dox-SL(독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀), DTIC-Dome(다카바진), 두르발루맙, 에퓨덱스(플루오로우라실-토피칼), 엘리텍(라스부리카제), 엘렌세(에피루비신 하이드로클로라이드), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트롬보팍 올라민, 에멘드(아프레피탄트), 엠플리시티(엘로투주맙), 에나시데닙 메실레이트, 엔잘루타마이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, EPOCH, 어비툭스(세툭시맙), 에리불린 메실레이트, 에리벳지(비스모데깁), 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에르위나제(아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 에티올(아미포스틴), 에토포포스(에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에바세트(독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀), 에버롤리무스, 에비스타(랄록시펜 하이드로클로라이드), 에보멜라(멜팔란 하이드로클로라이드), 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사), 5-FU(플루오로우라실-토피칼), 파레스톤(토레미펜), 파리닥(파노비노스타트), 파슬로덱스(풀베스트란트), FEC, 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 플루다라(플루다라빈 포스페이트), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로플렉스(플루오로우라실-토피칼), 플루오로우라실 주사, 플루오로우라실-토피칼, 플루타미드, 폴렉스(메토트렉세이트), 폴렉스 PFS(메토트렉세이트), 폴피리, 폴피리-베바시주맙, 폴피리-세툭시맙, 폴피리녹스, 폴폭스, 폴로틴(프랄라트렉세이트), FU-LV, 풀베스트란트, 가다실(재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9(재조합 HPV 9가 백신), 가지바(오비누투주맙), 게피티닙, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 젬시타빈-시스플라틴, 젬시타빈-옥살리플라틴, 젬투주맙 오조가마이신, 젬자르(젬시타빈 하이드로클로라이드), 길로트리프(아파티닙 디말레에이트), 글리벡(이마티닙 메실레이트), 글리아델(카무스틴 임플란트), 글아델 웨이퍼(카무스틴 임플란트), 글루카르피다제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실레이트), 헤만제올(프로프라놀롤 하이드로클로라이드), 헤르셉틴(트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 하이캄틴(토포테칸 하이드로클로라이드), 하이드레아(하이드록시우레아), 하이드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 이브란스(팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 이클루시그(포나티닙 하이드로클로라이드), 이다마이신(이다루비신 하이드로클로라이드), 이다루비신 하이드로클로라이드, 이델랄리십, 이드히파(에나시데닙 메실레이트), 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, 이포스파미둠(이포스타미드), IL-2(알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(이브루티닙), 임핀지(두르발루맙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모젠 라헤파레프벡), 인라이타(악시티닙), 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터류킨-2(알데스류킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 이필리무맙, 이레싸(게피티닙), 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드 리포좀, 이소닥스(로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩솔리티닙 포스페이트), JEB, 제브타나(카바지탁셀), 카드사일라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 케녹시펜(랄록시펜 하이드로클로라이드), 케피반스(팔리페르민), 키트루다(펨브롤리주맙), 키스콸리(리보시클립), 카임리아(티사젠레클류셀), 카이프로리스(카르필조밉), 란레오타이드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 라르트루보(올라라투맙), 레날리도미드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란(클로르암부실), 류프롤라이드 아세테이트, 류스타틴(클라드리빈), 레불란(아미노레불린산), 린폴리진(클로르암부실), 리포독스(독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀), 로무스틴, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드), 루프론(류프롤라이드 아세테이트), 루프론 데포(류프롤라이드 아세테이트), 루프론 데포-페드(류프롤라이드 아세테이트), 린파자(올라파립), 마퀴보(빈크리스틴 설페이트 리포좀), 마툴란(프로카바진 하이드로클로라이드), 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트(트라메티닙), 멜팔란, 멜팔란 하이드로클로라이드, 머캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(메스나), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트), 메틸날트렉손 브로마이드, 멕사테(메토트렉세이트), 멕사테-AQ(메토트렉세이트), 미도스타우린, 미토마이신 C, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미토자이트렉스(미토마이신 C), MOPP, 모조빌(플레릭사포르), 무수타젠(메클로르에타민 하이드로클로라이드), 뮤타마이신(미토마이신 C), 마이엘란(부설판), 마이로사(아자시티딘), 마일로타그(젬투주맙 오조가마이신), 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민 안정화된 나노입자 제제), 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 넬라라빈, 네오사르(사이클로포스파미드), 네라티닙 말레에이트, 네를링스(네라티닙 말레에이트), 네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 뉴라스타(페그필그라스팀), 뉴포겐(필그라스팀), 넥사바르(소라페닙 토실레이트), 닐란드론(닐루타미드), 닐로티닙, 닐루타미드, 닌날로(익사조밉 시트레이트), 니라파립 토실레이트 모노하이드레이트, 니볼루맙, 놀바덱스(타목시펜 시트레이트), 엔플레이트(로미플로스팀), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 올라투맙, 오마세탁신 메페석시네이트, 온카스파르(페가스파르가스), 온단세트론 하이드로클로라이드, 오니비드(이리노테칸 하이드로클로라이드 리포좀), 온탁(데닐류킨 디프티톡스), 옵디보(니볼루맙), OPPA, 오시머티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민 안정화된 나노입자 제제, PAD, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 팔로노세트론 하이드로클로라이드 및 네투피탄트, 팔미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파라플래트(카보플라틴), 파라플라틴(카보플라틴), 파조파닙 하이드로클로라이드, PCV, PEB, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페그인터페론알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 디나트륨, 페르제타(페르투주맙), 페르투주맙, 플라티놀(시스플라틴), 플라티놀-AQ(시스플라틴), 플레릭사포르, 포말리도미드, 포말리스트(포말리도미드), 포나티닙 하이드로클로라이드, 포트라자(네시투무맙), 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카바진 하이드로클로라이드, 프롤류킨(알데스류킨), 프로리아(데노수맙), 프로맥타(엘트롬보팍 올라민), 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 프로벤지(시푸류셀-T), 퓨린톨(머캅토퓨린), 퓨리산(머캅토퓨린), 라듐 223 디클로라이드, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카제, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 2가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, 렐리스토르(메틸날트렉손 브로마이드), R-EPOCH, 레블리미드(레날리도미드), 류마트렉스(메토트렉세이트), 리보시클립, R-ICE, 리툭산(리툭시맙), 리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 하이알루로니다제 인간), 리툭시맙, 리툭시맙 및 하이알루로니다제 인간), 롤라피탄트 하이드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루비도마이신(다우노루비신 하이드로클로라이드), 루브라카(루카파립 캄실레이트), 루카파립 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 라이답트(미도스타우린), 스클레로솔 늑막내 에어로졸(탈크), 실툭시맙, 시푸류셀-T, 소마툴린 데포(란레오타이드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, 스프라이셀(다사티닙), STANFORD V, 멸균된 탈크 분말(탈크), 스테리탤크(탈크), 스티바가(레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수텐트(수니티닙 말레이트), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 신리보(오마세탁신 메페석시네이트), 타브로이드(티오구아닌), TAC, 타핀라르(다브라페닙), 타그리소(오시머티닙), 탈크, 탈리모젠 라헤파레프벡, 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS(사이타라빈), 타르세바(에를로티닙 하이드로클로라이드), 타르그레틴(벡사로텐), 타시그나(닐로티닙), 탁솔(파클리탁셀), 탁소테르(도세탁셀), 데센트리크(아테졸리주맙), 테모다르(테모졸로미드), 테모졸로미드, 템시롤리무스, 탈리도미드, 탈로미드(탈리도미드), 티오구아닌, 티오테파, 티사젠렉류셀, 톨락(플루오로우라실-토피칼), 토포사(에토포시드), 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토텍트(덱스라족산 하이드로클로라이드), TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트리안다(벤다무스틴 하이드로클로라이드), 트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드, 트리세녹스(삼산화비소), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 유니툭신(디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 발루비신, 발스타르(발루비신), 반데타닙, VAMP, 바루비(롤라피탄트 하이드로클로라이드), 벡티빅스(파니투무맙), VeIP, 벨반(빈블라스틴 설페이트), 벨케이드(보르테조밉), 벨사르(빈블라스틴 설페이트), 베무라페닙, 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 베르제니오(아베마시클립), 비아두르(류프롤라이드 아세테이트), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 PFS(빈크리스틴 설페이트), 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포좀, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가드(우리딘 트리아세테이트), 보락세이즈(글루카르피다제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 하이드로클로라이드), 바익세오스(다우노루비신 하이드로클로라이드 및 사이타라빈 리포좀), 웰코보린(류코보린 칼슘), 잴코리(크리조티닙), 젤로다(카페시타빈), XELIRI, XELOX, 엑스지바(데노수맙), 조피고(라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디(엔잘루타마이드), 예르보이(이필리무맙), 예스카르타(악시캅타젠 실로류셀), 욘델리스(트라벡테딘), 잘트랩(Ziv-아플리베르셉트), 작시오(필그라스팀), 제줄라(니라파립 토실레이트 모노하이드레이트), 젤보라프(베무라페닙), 제발린(이브리투모맙 티욱세탄), 지네카드(덱스라족산 하이드로클로라이드), Ziv-아플리베르셉트, 조프란(온단세트론 하이드로클로라이드), 졸라덱스(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 졸린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이델릭(이델랄리십), 자이카디아(세리티닙), 자이티가(아비라테론 아세테이트)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항종양제"는 암 또는 종양의 형성 또는 성장을 예방하거나 억제하는데 효과적인 임의의 화학 제제 또는 약물을 지칭하는 것으로 이해된다. 본원에서 논의되는 바와 같은 항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 호르몬, 및/또는 항체를 포함할 수 있다. 종양 또는 암의 치료는 신체에서 암 또는 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침입을 제한하거나 상기 암 또는 종양과 연관된 증상을 제한하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 항종양제는 항암제를 포함하거나 그렇지 않으면 이와 동의어인 것으로 이해된다.
개시내용의 화합물의 제조 방법
개시내용의 PDE1 억제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 제US 8,273,750호, 제US 2006/0173878호, 제US 8,273,751호, 제US 2010/0273753호, 제US 8,697,710호, 제US 8,664,207호, 제US 8,633,180호, 제US 8,536,159호, 제US 2012/0136013호, 제US 2011/0281832호, 제US 2013/0085123호, 제US 2013/0324565호, 제US 2013/0338124호, 제US 2013/0331363호, 제WO 2012/171016호, 및 제WO 2013/192556호에 기재되고 예시화된 바와 같은 방법, 및 이와 유사한 방법 및 화학 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상업적으로 이용 가능하지 않은 경우, 이들 공정을 위한 출발 물질은 공지된 화합물의 합성과 유사하거나 동일한 기술을 사용하여 화학 분야로부터 선택된 과정에 의해 제조될 수 있다.
다양한 PDE1 억제제 및 이를 위한 출발 물질은 제US 2008-0188492 A1호, 제US 2010-0173878 A1호, 제US 2010-0273754 A1호, 제US 2010-0273753 A1호, 제WO 2010/065153호, 제WO 2010/065151호, 제WO 2010/065151호, 제WO 2010/065149호, 제WO 2010/065147호, 제WO 2010/065152호, 제WO 2011/153129호, 제WO 2011/133224호, 제WO 2011/153135호, 제WO 2011/153136호, 제WO 2011/153138호에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 기재된 모든 참조는 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
추가의 PDE1 억제제 및 관련된 방법은 미국 가특허 출원 제62/833,481호에 개시되고, 이는 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다. 추가의 관련된 PDE1 억제제 및 관련된 방법은 국제 공개 제WO2018/049417호에 개시되고, 이는 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
개시내용의 화합물은 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체 뿐만 아니라 이의 다형체, 수화물, 용매화물 및 착물을 포함한다. 본 개시내용의 범위에 속하는 일부 개별적인 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있다. 본 개시내용에서 이중 결합의 표시는 이중 결합의 E 및 Z 이성질체 둘 다를 포함하는 것을 의미한다. 추가로, 본 개시내용의 범위에 속하는 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본 개시내용은 임의의 광학적으로 순수한 입체이성질체 뿐만 아니라 입체이성질체의 임의의 조합의 사용을 포함한다.
또한 개시내용의 화합물은 이의 안정한 동위원소 및 불안정한 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 안정한 동위원소는 동일한 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종과 비교하여 하나의 추가의 중성자를 함유하는 비방사성 동위원소이다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성은 보유될 것이고, 이러한 화합물은 또한 비동위원소 유사체의 약동학을 측정하기 위한 유용성을 가질 것이 예상된다. 예를 들면, 개시내용의 화합물의 특정한 위치에서 수소 원자는 중수소(비방사성인 안정한 동위원소)로 대체될 수 있다. 공지된 안정한 동위원소의 예는 중수소, 13C, 15N, 18O을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 대안적으로, 동일한 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종과 비해 추가의 중성자를 함유하는 방사성 동위원소인 불안정한 동위원소, 예를 들면, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F는 I, C 및 F의 상응하는 풍부한 종을 대체할 수 있다. 개시내용의 화합물의 유용한 동위원소의 또 다른 예는 11C 동위원소이다. 이들 방사성 동위원소는 개시내용의 화합물의 방사성 영상화(radio-imaging) 및/또는 약동학 연구에 유용하다.
융점은 보정되지 않은 것이고, (dec)는 분해를 나타낸다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 제공되고; 달리 기재되지 않는 한, 작업은 실온에서, 즉, 18-25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 의미하고; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행된다. NMR 데이터는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 제공되는 주요 진단 양성자의 델타 값이다. 신호 형상에 대한 통상적인 약어가 사용된다. 결합 상수(J)는 Hz로 제공된다. 질량 스펙트럼(MS)에 있어서, 최저 질량 주요 이온은 동위원소 분열이 다중 질량 스펙트럼 피크를 야기하는 분자에 대하여 기록된다. 용매 혼합물 조성물은 부피 백분율 또는 부피 비로 제공된다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우, 오직 진단 신호만이 기록된다.
단어 "치료" 및 "치료하는"은 따라서 질환의 증상의 치료 또는 완화 뿐만 아니라 질환의 원인의 치료를 포함하는 것으로 이해된다.
치료 방법에 있어서, 단어 "유효량"은 특정한 질환 또는 질병을 치료하는 치료적 유효량을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "환자"는 인간 또는 비인간(즉, 동물) 환자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 개시내용은 인간 및 비인간 둘 다를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 개시내용은 비인간을 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어는 인간을 포함한다.
본 개시내용에서 사용되는 바와 같은 용어 "포함하는"은 개방형 종결인 것을 의도하고, 추가의 기재되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 개시내용을 실시하는데 사용되는 투여량은 당연히, 예를 들면, 치료되는 특정한 질환 또는 병태, 사용되는 개시내용의 특정한 화합물, 투여 방식, 및 원하는 요법에 따라 다양할 것이다. 개시내용의 화합물은 경구, 비경구, 경피, 또는 흡입을 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 일반적으로, 예를 들면, 상기 기재된 바와 같은 질환의 치료에 대한 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 2.0 mg/kg 정도의 투여량으로 경구 투여시 수득되는 것으로 나타난다. 더 큰 포유동물, 예를 들면, 인간에서, PDE1 억제제 둘 다의 경구 투여에 대하여 지시된 일일 투여량은 따라서 약 0.50 내지 300 mg 범위로, 편리하게 1회, 또는 2 내지 4회의 분할된 용량으로, 매일 또는 서방성 형태로 투여될 것이다. 따라서 경구 투여를 위한 단위 제형은, 예를 들면, 약 0.2 내지 150 또는 300 mg, 예를 들면, 약 0.2 또는 2.0 내지 10, 25, 50, 75 100, 150, 또는 200 mg의 개시내용의 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 이를 위한 담체와 함께 포함할 수 있다.
특히 임의의 방법 1-6(이하 참조)에서 사용 또는 투여를 위한 개시내용의 화합물은 암 또는 종양, 예를 들면, 다형성 교모세포종을 치료하는데 필요한 만큼 높은 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 방법을 위한 PDE1 억제제의 투여는 매일 약 50 mg 내지 1000 mg 범위일 수 있다고 예상된다. 예를 들면, 임의의 방법 1-6(이하 참조)에 따라 병태를 위하여 PDE1 억제제가 투여되는 환자는 화학식 I, Ia, II, III, 또는 IV에 따른 PDE1 억제제가 매일 50 mg 내지 1000 mg, 매일 50 mg 내지 900 mg, 매일 50 mg 내지 800 mg, 매일 50 mg 내지 700 mg, 매일 50 mg 내지 600 mg, 매일 50 mg 내지 500 mg, 매일 50 mg 내지 400 mg, 매일 50 mg 내지 350 mg, 매일 50 mg 내지 300 mg, 매일 50 mg 내지 250 mg, 매일 50 mg 내지 200 mg, 매일 50 mg 내지 150 mg 또는 매일 50 mg 내지 100 mg의 양으로 투여될 수 있다.
개시내용의 화합물은 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 경피를 포함하는 임의의 만족스러운 경로에 의해 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 개시내용의 화합물은, 예를 들면, 데포 제제인 개시내용의 화합물은 바람직하게는 비경구적으로, 예를 들면, 주사에 의해 투여된다.
개시내용의 화합물 및 개시내용의 약제학적 조성물은 통상적인 단일요법에서 흔히 발생하는 원하지 않는 부작용을 유발하지 않고 조합된 제제의 치료적 활성을 향상시키기 위하여, 특히 개별적인 제제가 단일요법으로서 사용되는 경우보다 낮은 투여량으로, 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 개시내용의 화합물은 질환을 치료하는데 유용한 다른 제제와 동시에, 개별적으로, 순차적으로, 또는 동시발생적으로 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 부작용은 개시내용의 화합물을 유리 또는 염 형태의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 투여함으로써 감소하거나 최소화될 수 있고, 여기서 (i) 제2 치료제(들) 또는 (ii) 개시내용의 화합물 및 제2 치료제 둘 다의 투여량은 제제/화합물이 단일요법으로 투여되는 경우보다 낮다. 비제한적인 예의 방식으로, 이러한 추가의 치료제는 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제 등을 포함할 수 있다.
치료적 사용을 나타낼 때 용어 "동시에"는 동일한 투여 경로에 의해 동일한 시간에 또는 거의 동일한 시간에 2종 이상의 활성 성분의 투여를 의미한다.
치료적 사용을 나타낼 때 용어 "개별적으로"는 상이한 투여 경로에 의해 동일한 시간에 또는 거의 동일한 시간에 2종 이상의 활성 성분의 투여를 의미한다.
개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 생약학 분야에 공지된 통상적인 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1-4에서 하기 데이터는 문헌[F. Rowther, et al. 2016, Cyclic nucleotide phosphodiesterase-1C(PDE1C) drives cell proliferation, migration and invasion in glioblastoma multiforme cells in vitro. Molecular Carcinogenesis. 55(3):268-79]에 공개되었다.
비교 실시예 1: 다형성 교모세포종 조직에서 PDE1C 발현
이전에 문헌[LLewandowicz GM, et al., Chemosensitivity in childhood brain tumours in vitro: Evidence of differential sensitivity to lomustine (CCNU) and vincristine. Eur J Cancer 2000;36:1955]에 기재된 바와 같이, 단기 세포 배양을 성인 다형성 교모세포종(GBM) 생체검사 조직로부터 제조하였다. 샘플을 378C 비-CO2 인큐베이터에서 10% 소 태아 혈청을 함유한 햄스(Hams) F10 영양소 믹스[Invitrogen, 영국 소재] 중에 유지하였다. 정상 인간 성상세포(NHA)[Lonza, 영국 소재] 및 확립된 세포주 U251-MG가 또한 포함되었다. 승인된 GBM 생체검사 샘플을 뇌 종양 NW 연구 조직 은행(Brain Tumor NW Research Tissue Bank, 영국 프레스턴 소재)로부터 입수하였다. GBM 조직의 조직학적 평가를 부위에서 수행하고, WHO 2007 등급 제도에 따라 종양을 분류하였다. 전체 뇌 소뇌 및 태아 뇌량을 포함한 정상 인간 뇌 대조군을 사용하여 PDE1C 발현을 결정하였다.
DNA는 QIAmp DNA 미니 키트[Qiagen, 영국 소재]를 사용하여 GBM 배양으로부터 추출하였다. 미니 키트[Qiagen, 영국 소재]를 사용하여 전체 RNA를 GBM 단기 배양(106개 세포) 또는 약 5mg의 스냅 냉동된 생체검사 조직으로부터 추출하였다. 나노드롭(NanoDrop) ND-2000[Thermo Scientific, 영국 소재]을 사용하여 DNA 및 전체 RNA를 정량하였다. 퀀치텍트 리버스 트랜스크립션(QuantiTect Reverse Transcription)[Qiagen, 영국 소재]을 사용하여 cDNA를 전체 RNA(500 ng)로부터 합성하였다.
FAM 리포터(Hs01364699_cn)[Life Technologies, 영국 소재]와 함께 PDE1C TaqMan 카피 수 검정을 사용하여 실시간 정량 PCR을 GBM 유래된 배양의 20 ng/웰(96웰)로부터 수행하였다. 프로브의 위치는 aCGH가 집중적인 증가를 검출한 동일한 게놈 위치에서 선택하였다. TERT에 대한 Taqman 검정[Life Technologies, 영국 소재]을 내인성 대조군(VIC 리포터)로서 사용하고, PDE1C 카피 수를 이의 수준으로 정규화시켰다. 참조 DNA를 남성 및 여성 게놈 DNA[Promega, 영국 소재]의 동일한 양의 혼합으로부터 수득하고, 검정을 위한 PDE1C의 이배체 카피를 갖는 정상 대조군으로서 사용하였다. QPCR 증폭을 3개의 독립적인 실험에서 3중으로 수행하여 정확한 카피 수 데이터를 수득하였다.
발현 분석을 위하여, FAM 리포터를 가진 솔라리스(Solaris) QPCR PDE1C 유전자 발현 검정[Thermo Scientific, 영국 소재]을 사용하여 ABI 7500 시퀀스 검출 시스템[Applied Biosystems, 영국 소재] 상에서 QPCR을 수행하였다. 낮은 ROX를 가진 1x 솔라리스 qPCR 마스터 믹스[Thermo Scientific, 영국 소재]를 사용하여 cDNA 2 μL를 20 mL 반응 부피에서 증폭시키고, 증폭을 3중으로 수행하였다. PDE1C 발현 수준을 GAPDH로 정규화시키고, 2ΔΔCT 방법을 사용하여 상대적인 발현을 결정하였다. 정상 뇌 대조군(전체 뇌 RNA, 인간 소뇌 및 뇌량)은 클론테크(Clontech)[프랑스 소재]로부터 입수하였다.
QPCR 분석의 결과는 하기 표 1에 요약된다.
Figure pct00015
상기 나타낸 바와 같이, QPCR 분석은 단기 GBM 세포 배양에서 PDE1C의 증가를 확인한다. 상승된 발현(정상 인간 성상세포와 비교하여)이 대조군 배양 IN2045를 제외하고 게놈 과발현과 함께 모든 시험된 세포 배양에서 나타났기 때문에, QPCR 분석을 사용하는 단기 배양에서 PDE1C의 발현 및 게놈 과표현과 PDE1C 발현 사이의 연관성은 분명하였다(도 1). 대조군 배양과 비교하여, 23-360배(P<0.0001) 범위의 각각의 단기 배양에서 유의미하게 상승된 발현이 관찰되었다.
비교 실시예 2: GBM의 증식에서 PDE1C의 역할의 결정
혈청 함유 배지에서 DharmaFECT-1 형질감염 시약을 사용하여 siRNA 형질감염을 촉진하고, 양성 대조군 사이클로필린-B siRNA[Thermo Scientific, 영국 소재]를 사용하여 형질감염 효능을 평가하였다. 배양은 비표적화 siRNA 풀과 병행하여 동일한 농도로 형질감염시켰다. 비표적화 siRNA 및 PDE1C 특이적 siRNA는 siNT 및 siPD로 축약된다. 세포를 40-50% 컨플루언시(confluency)로 시딩하고, 형질감염을 시작하기 전에 48시간 동안 배양하였다. 초기 48시간 배양의 종료시, 세포를 형질감염시키고, 4일 동안 배양하였다. 제5일에, 세포를 트립신화시키고, 새로운 플라스크에서 재시딩하고 밤새 부착되도록 하였다. 세포를 제6일에 재형질감염시키고(siNT 또는 siPD), 추가의 실험을 위하여 수집 전에 4일 동안 추가로 배양하였다. siNT 및 siPD 세포를 72시간 동안 성장하도록 하고, 문헌[Vichai V, Kirtikara K. Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening. Nat Protoc 2006;1:1112-1116]에 기재된 바와 같은 SRB를 사용하여 증식 검정을 수행하였다. 빈포세틴을 DMSO 중에 용해시키고, 용량은 500 μM로부터 0.977 μM로의 계열 희석의 용량 범위를 사용하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 형질감염을 중단한 후, 세포의 증식 능력을 평가하였다. 초기 PDE1C 발현 수준과 관계 없이, IN2045를 제외한 모든 배양에서 PDE1C 고갈은 PDE1C 발현 세포(P<0.05)와 비교하여 일관되게 증식을 45-54%만큼 감소시켰다. cAMP 및 cGMP 활성을 또한 PDE1C의 고갈 후 평가하였다. cAMP 및 cGMP(P<0.05) 둘 다의 활성의 증가가 대조군 배양 IN2045를 제외하고 siNT 세포와 비교하여 siPD 세포에서 검출되었다.
비교 실시예 3: GBM 세포의 이동 및 침입에서 PDE1C의 역할의 결정
사이토셀렉트(CytoSelect) 24웰 세포 이동 및 침입 검정[Cell Biolabs, Inc., 미국 소재]을 사용하여 siNT 및 siPD의 이동 및 침입 가능성을 평가하였다. 20,000 siNT 또는 siPD 세포를 혈청 무함유 배지에서 폴리카보네이트 막(8mM) 위에 시딩하고, 혈청 함유 배지를 화학유인물질로서 사용하였다. 배양 시간 종료시, 이동한 세포를 제거하고, 크리스탈 바이올렛을 사용하여 막 위의 비이동 세포를 염색하고 비색적으로 정량하였다. 침입 검정을 위하여, 세포외 기질(ECM) 단백질로 미리 코팅된 폴리카보네이트 막을 사용하였다[Cell Biolabs, Inc., 미국 소재].
제조사의 지침에 따라 사이토셀렉트 24웰 상처 치유 검정[Cell Biolabs, Inc., 미국 소재]을 사용하여 세포 이동을 평가하였다. % 이동을 하기 식으로 계산하였다:
[(상처 영역으로 이동된 세포)/(슬라이드 상의 세포의 총 수)] x 100.
siNT에서 이동은 100%로 설정하였다. 빈포세틴에 있어서, 검정의 기간 동안 치료를 계속 진행하였다.
도 4 및 5에 도시된 바와 같이, siPD 세포는 siNT 세포와 비교하여 이동(폴리카보네이트 막을 통한) 및 침입(ECM 코팅된 폴리카보네이트 막을 통한)의 감소된 능력을 증명하였다. 이동되고 침입된 세포를 정량하였고, siNT와 비교하여 siPD 세포에서 40-60%의 이동 및 침입 가능성의 감소를 주목하였다. IN1472 및 IN1760 배양에서, 세포 이동 및 침입에서의 감소는 통계적으로 유의미하였다(P<0.05). 이동 및 침입의 억제의 상대적인 정도가 각각의 개별적인 배양에서 매우 유사하였다는 것이 흥미로웠다. 증식과 유사하게, siPD IN2045 세포에서 이동 또는 침입의 억제가 없었다. 보이덴 챔버 검정을 사용하여 수득된 결과는 상처 치유 검정에서 확인되었고(도 6), 여기서 상처 영역 내에서 이동된 세포의 수는 3개의 배양(IN1472, IN1760, 및 U251MG)에서 siNT 세포와 비교하여 siPD 세포에서 유의미하게 감소하였다. 이들 데이터는 PDE1C가 또한 GBM 세포에서 이동 및 침입 경로의 업스트림에 작용한다는 것을 나타낸다.
비교 실시예 4: PDE1C의 다운스트림 이펙터의 확인
전체 게놈 발현 분석을 위하여, 전체 RNA 1 mg을 MessageAmpTM IIBiotin 인핸스드 키트(Enhanced Kit)[Ambion; Life Technologies, 영국 소재]를 사용하여 역 전사하고, 휴먼 게놈 U133 플러스 2.0(Human Genome U133 Plus 2.0)[Affymetrix, 영국 소재] 상에 혼성화하였다. 어레이를 제네칩 플루이딕스 스테이션 450(GeneChip Fluidics Station 450)에서 세척하고, 제네칩 스캐너 3000 7G(GeneChip Scanner 3000 7G)[Affymetrix, 영국 소재]를 사용하여 스캐닝하였다. siNT 및 siPD 처리를 위하여 어레이를 3중으로 수행하였다.
표준 프로토콜을 사용하여 siNT 및 siPD의 생물학적 복제물 각각에 대한 아피메트릭스(Affymetrix) CEL 파일로부터의 미가공 마이크로어레이 데이터를 정규화하였다. 어레이 배경, Q 값, 및 평균 강도는 모든 어레이에서 허용되는 범위에 속하였다. 통계적인 비교 및 데이터 시각화는 제네스프링(GeneSpring) GX12(Agilent Technologies, 영국 소재)를 사용하여 수행하였다. 먼저, siNT와 비교하여 siPD 세포에서 발현 수준의 ≥2배 변화는 1방향 ANOVA(P<0.05) 및 벤자민 및 호크버그 허위 발견율 다중 보정 시험을 사용하여 통계적으로 유의미한 유전자의 확인에 따라 확인되었다. 유의미한 생물학적, 프로세스 네트워크, 유전자 온톨로지(GO) 과정 및 PDE1C 고갈에 영향을 받은 질환 마커는 메타코어(Metacore)TM[GeneGo, Thompson Reuters, 미국 소재]를 사용하여 확인되었다. cBIO 암 게놈 포털은 암 게놈 아틀라스(TCGA) GBM 코호트에서 PDE1C의 영향을 받은 유전자의 발현 상태를 조사하고 환자 결과와의 연관성을 밝히는데 사용되었다.
전체 게놈 발현 어레이는 배양, IN1472 및 IN1760 상에서 수행하고, 여기서 증식, 침입 및 이동에 대한 PDE1C 고갈의 효과는 대부분 극심하였다(도 2C, 4B, 4D 및 4F). siNT와 siPD 세포 사이에서 발현에서 ≥2배의 배수 변화를 기반으로 한 발현 차이 및 P<0.05의 통계적 유의미함은 565개의 전사체(465개의 유전자)를 확인해주었다. IN1760에 있어서, 411개의 상이하게 발현된 유전자가 검출되었고, 이들 중 146개는 상향조절되었고, 265개는 하향조절되었다. IN1472에서, siPD 세포에서 49개의 유전자는 상향조절되었고, 5개는 하향조절되었다. PDE1C의 성공적인 녹다운(knockdown)은 또한 IN1472 및 IN1760에 있어서 각각 3배 및 13배 만큼 녹다운됨에 따라 발현 어레이에서 확립되었다. 이 분석은 또한 다른 PDE의 발현에서 임의의 변화를 검출하지 못했기 때문에 현재 연구에서 사용된 PDE1C siRNA 풀이 PDE1C에 매우 특이적이라는 것을 확립하였다.
IN1760-siPD 세포에서, 3-13배 하향조절을 나타낸 가장 흔하게 하향조절된 유전자는 IL8, PDE1C, KCTD4, PLD5, CXCL6, IL11, B3GALT2, INHBE, OPCML, ELAVL2, 및 EXT1(보충 파일 A)을 포함하였다. 유사하게, SPARCL1, APOE, CFI, COMP, FABP3, CLU, FAM107A, PTGDS, CHI3L1, MAN1C1, TDO2, 및 QPRT는 IN1760-siPD 세포에서 4-8배 상향조절을 나타냈다. 반대로, IN1472에서, PDE1C는 siPD 세포에서 3배 이상의 하향조절을 나타낸 유일한 유전자였다(보충 파일 B). TNFSF15는 또한 IN1472-siPD 세포에서 >3배를 나타낸 유일한 유전자였다. APOE(상향조절됨), HSD11B1(상향조절됨), ST6GALNAC5(하향조절됨), 및 PDE1C(하향조절됨)을 포함하는 4개의 유전자는 IN1760-siPD 및 IN1472-siPD 세포 둘 다에서 상이하게 발현되었다.
PDE1C 고갈은 GBM 세포에서 중요한 세포 경로에 포함된 유전자를 변경하는 것으로 나타났다. PDE1C 녹다운에 의해 영향을 받은 가장 유의미한 경로에 포함된 유전자는 하기 표 2-4에 배치된 바와 같이 확인되었다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
PDE1C 고갈의 결과로서 상이하게 발현된 유전자는 TCGA GBM 코호트의 유전자 발현 프로파일과 강하게 상관관계가 있는 것으로 관찰되었다. siPD IN1760 및 IN1472 세포의 조합된 상이한 유전자 발현 목록에서, PDE1C 매개된 상향조절된 유전자의 32%는 TCGA 코호트에서 하향조절되었고, PDE1C 매개된 하향조절된 유전자의 53%는 TCGA 코호트에서 상향조절되었다. 이러한 TCGA 유전자 목록 내에서, 의문의 유전자, 즉, IL8, CXCL2, FOSB, NFE2L3, SUB1, SORBS2, WNT5A, 및 MMP1 중 적어도 하나 이상의 상향조절은 환자에서 더 안좋은 결과와 연관이 있었고(P=0.0165), PDE1C 녹다운은 이의 발현을 하향조절하였다. 그러므로, 단리에서 PDE1C 발현이 결과와 연관되지 않음에도 불구하고, PDE1C 고갈의 결과로서 이의 다운스트림 이펙터의 발현의 변경은 생존을 개선시킬 가능성을 갖는다.
실시예 1: GBM의 증식, 침입 및 이동을 억제하는 화합물 1 및 2의 능력의 결정
GBM 세포 배양을 비교 실시예 2 및 3에 기재된 바와 같이 성인 다형성 교모세포종(GBM) 생체검사 조직으로부터 제조한다. 화합물 1 및 2를 배양에 투여하여 GBM의 증식, 침입 및 이동에 대한 이의 효과를 평가한다. 화합물 1 및 2는 하기와 같다:
Figure pct00019
화합물 1 화합물 2
상기 비교 실시예 2에서 논의된 바와 같이 세포 배양을 제조한 후, 화합물 1 또는 화합물 2로 처리된 세포의 증식 능력을 평가한다. 화합물의 성공적인 작동은 대조군을 제외한 모든 배양에서 PDE1C 발현 세포와 비교하여 감소된 증식을 나타낼 것이다. cAMP 및 cGMP 둘 다의 활성의 증가는 대조군 배양을 제외하고 siNT 세포와 비교하여 siPD 세포에서 검출될 것이다.
화합물 1 또는 화합물로 처리된 세포의 이동 및 증식 능력을 또한 평가한다. 화합물의 성공적인 작동은 대조군 배양과 비교하여 감소된 이동 및/또는 증식을 나타낼 것이다.
실시예 2: 다양한 GBM 세포주에 대한 PDE1 억제제의 효과.
GBM 생체검사로부터 수득된 7종의 상이한 세포주를 수득하고, 각각 3-4백만개의 세포를 함유하는 단기 펠렛 배양으로 제조한다. PDE 활성을 위한 IMAP 검정에서의 사용을 위해 제조하기 위하여, 세포 펠렛을 TBS(150nM NaCl, 50mM Tris-HCl, pH 7.4)로 1회 세척하였다. 그 다음, 펠렛을 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 세포를 0.15mL 용해 버퍼(50mM Tris-HCl, pH 7.4, 5mM MgCl2, 프로테아제 억제제 칵테일) 중에서 용해시켰다. 수득된 용액을 30초의 기간 동안 2회 초음파 처리한 다음, 15,000 rpm으로 15분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 새로운 용기로 옮기고 즉시 냉동하였다. 그 다음, 세포를 실시예 1에 정의된 바와 같이 화합물 1 및 2에 의한 억제에 대한 PDE1 발현 및 민감성에 대하여 검정하였다. 결과는 하기 표 3에 요약한다.
Figure pct00020
상기 나타낸 바와 같이, PDE1C는 모든 세포주에서 상승하였고, 특정한 세포주는 PDE1C 발현에서 75배만큼 많은 증가를 나타냈다. 화합물 1 및 화합물 2는 둘 다 모든 시험된 세포주에 대하여 유사하게 효과가 있는 것으로 나타났다.
GBM 세포의 증식 및 생존에 대한 화합물 1 및 2의 효과를 시험하기 위하여 추가 연구를 수행하였다. 각각의 세포 집단의 증식을 화합물 1 및 2에 대하여 10 μM 및 20 μM의 농도로 시험하였다. 세포 집단에서의 변화에 대한 결과를 8일 동안 매일 관찰하고 기록하였다. 모든 경우에, 시험된 세포주는 처리되지 않은 샘플과 비교하여 더 낮은 속도로 증식하였다. UWLV301, UWLV304, IN1951, U251MG, 및 IN2045에서, 처리된 GBM 세포 집단은 제8일까지는 전체적인 감소를 나타냈다.
따라서, 화합물 1 및 2는 둘 다 GBM 세포주의 증식을 늦추거나 제거하는데 매우 효과적인 것으로 나타났다.
실시예 3: 칼슘 의존성 및 상관관계를 포함하는, PDE1 활성에 대한 GBM 세포주의 분석
실시예 2에서 사용된 세포 펠렛을 검정하여 평균으로서 PDE 활성의 칼슘 의존도를 측정하여 전장 대 절두된 효소의 상대적인 존재를 추정하였다. 절두된 효소는 N-말단 조절 도메인이 결핍되고, 따라서 이 검정에서 구성적으로 활성이도록 만들어진다. 검정은 실시예 2의 프로토콜에 따라 제조하였다.
세포주에서 PDE1 활성의 분석은 도 7에 도시된다. 도시된 바와 같이, UWLV301 및 UWLV304 세포주는 Ca2+/칼모듈린의 존재 및 부재하에 둘 다 매우 활성인 PDE를 나타냈다. 이는 이들 세포주에서 PDE 활성이 칼슘 의존적이지 않다는 것을 설명한다. 기질로서 cAMP를 사용하는 PDE 활성은 이들 2종의 세포주에서 Ca2+/칼모듈린의 생략에 의해 영향을 받지 않았다. 다른 한편으로는, 일부 세포주, 예를 들면, IN1528 및 U251MG는 이의 부재보다 Ca2+/칼모듈린의 존재하에 훨씬 높은 활성 수준을 나타냈다.
이는 GBM 진행이 뇌 세포에서 PDE1을 유발하여 구성적으로 활성화될 수 있다는 것을 제시한다. 이러한 점을 조사하기 위하여 추가의 시험을 수행하고, 이를 하기 표 4에 요약한다. 나타낸 바와 같이, 다양한 세포주를 Ca2+/칼모듈린의 존재 및 부재 뿐만 아니라 EGTA, 칼슘 킬레이트제의 존재하에 다양한 농도로 시험하였다. 이들 시험은 UWLV301 및 UWLV304 세포주가 구성적으로 활성이라는 것, 즉, 이들이 Ca2+/칼모듈린의 조절 없이 활성으로 남아 있다는 것을 확인해주었다.
Figure pct00021
추가의 시험을 수행하여 PDE 이소폼은 주로 GBM 세포 증식과 연관이 있다는 것을 확인하였다. 다양한 PDE 효소 패밀리에 대한 화합물 1의 억제 상수(Ki) 값은 하기 표 5에 요약한다.
Figure pct00022
PDE1C 발현의 증가는 GBM 세포와 연관이 있는 것으로 이전에 관찰되었다. 여기서 결과는 화합물 1에 대한 UWLV301 및 UWLV304 세포주에서 PDE 활성의 억제에 대한 IC50은 정제된 PDE1C에 대하여 수득된 Ki 값에 밀접하게 일치하였다는 것을 나타냈고, 이는 이들 세포주에서 검출된 PDE 활성이 PDE1C로 인한 것이라는 생각을 지지한다.
이론과 결부되지 않고, PDE1C는 구조적으로 변경되어, UWLV301 또는 UWLV304 세포주에서 구성적으로 활성화되는 것을 유발한다고 생각된다. 추가의 조사에서, UWLV301 또는 UWLV304는 검출 가능한 전장 PDE1C를 나타내지 않았다. 시험 동안, 이는 PDE1C의 N-말단에 대한 항체가 칼슘 반응을 손실한 이들 세포에서 PDE1C를 더이상 검출할 수 없었기 때문에 입증되었다. 다른 한편으로는, 둘 다 Ca2+/칼모듈린에 의해 조절된 채로 남아 있는 IN1528 및 U251MG 세포주는 검출 가능한 전장 PDE1C를 나타냈다. 따라서, 이들 시험은 GBM 암 영향을 받은 세포가 PDE1C의 조절이상 및 구조적 변경을 유발할 수 있다는 것을 제시한다.
제공된 실시예에서 대안적인 조합 및 변형은 개시내용을 기반으로 명백해질 것이다. 기재된 실시양태의 많은 가능한 변형 모두에 대한 특정한 예시를 제공하는 것을 가능하지 않지만, 이러한 조합 및 변형은 최종적으로 발행되는 청구항일 수 있다.

Claims (22)

  1. 암 또는 종양으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, PDE1 억제제의 약제학적으로 허용되는 양을 그러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 암 또는 종양은 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1(예를 들면, PDE1C)의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 병태는 신경교종, 골육종, 흑색종, 백혈병, 또는 신경모세포종인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 병태는 다형성 교모세포종인 방법.
  5. 종양 세포의 증식, 이동 및/또는 침입을 억제하는 방법으로서, PDE1 억제제의 약제학적으로 허용되는 양을 그러한 억제가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 암 또는 종양은 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1(예를 들면, PDE1C)의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 병태는 신경교종, 골육종, 흑색종, 백혈병, 또는 신경모세포종인 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 병태는 다형성 교모세포종인 방법.
  9. 신경교종을 치료하는 방법으로서, PDE1 억제제의 약제학적으로 허용되는 양을 그러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 신경교종은 영향을 받은 신경교 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1(예를 들면, PDE1C)의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 신경교종은 다형성 교모세포종인 방법.
  12. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 암 세포는 상승된 PDE1 활성 또는 발현을 갖고, 예를 들면, 암 세포는 암 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 증가된 RNA 발현, DNA 카피 수, PDE1 결합, 또는 PDE1 효소적 활성 중 하나 이상을 나타내고, 방법은 상기 환자에게 PDE1 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 사이토킨 방출 증후군을 억제하는 방법으로서, PDE1 억제제의 유효량을 그러한 억제가 필요한 환자, 예를 들면 암을 앓고 있고 화학치료제 치료, 면역학적 치료, 유전자 요법 및/또는 항체 요법 중 하나 이상을 받고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 환자는 암을 앓고 있는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 암 또는 종양 세포는 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1(예를 들면, PDE1C)의 증가된 발현 또는 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
  16. 구성적 활성 PDE1을 특징으로 하는 암 또는 종양을 치료하는 방법으로서, PDE1 억제제의 유효량을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 암 또는 종양 세포에서 PDE1은 Ca2+/칼모듈린 매개와는 독립적인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 암 또는 종양 세포에서 PDE1 효소는 칼슘/칼모듈린에 의한 PDE1 활성의 조절을 변경하는 구조적 변화를 겪은 것인 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암 또는 종양은 암 또는 종양 세포와 동일한 조직 유형의 정상 세포에 비해 PDE1(예를 들면, PDE1C)의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제는 하기 (A), (B), (C), (D) 및 (E)로부터 선택된 화합물인 방법:
    (A) 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하는, 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00023

    화학식 I
    상기 식에서,
    (i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸)이고;
    (ii) R4는 H 또는 C1-4 알킬이고, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, R2 및 R3은 둘 다 메틸이거나, R2는 H이고 R3은 이소프로필이다), 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시, 또는 (임의로 헤테로)아릴알킬이거나; R2는 H이고, R3 및 R4는 함께 디-, 트리- 또는 테트라-메틸렌 브릿지를 형성하고(바람직하게는, 여기서 R3 및 R4는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들면, R3 및 R4를 갖는 탄소는 각각 R 및 S 배열을 갖는다);
    (iii) R5는 치환된 헤테로아릴알킬, 예를 들면, 할로알킬로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; R5는 화학식 I의 피라졸로 부분 상의 질소 중 하나에 부착되고, 하기 화학식 A의 모이어티이고,
    Figure pct00024

    화학식 A
    여기서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들면, Cl 또는 F)이고, R10은 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 임의로 할로겐으로 치환된 피리딜(예를 들면, 피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴카보닐(예를 들면, 벤조일), 알킬설포닐(예를 들면, 메틸설포닐), 헤테로아릴카보닐, 또는 알콕시카보닐이고; 단, X, Y, 또는 Z가 질소인 경우, R8, R9, 또는 R10은 각각 존재하지 않고;
    (iv) R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬(예를 들면, 벤질), 아릴아미노(예를 들면, 페닐아미노), 헤테르아릴아미노, N,N-디알킬아미노, N,N-디아릴아미노, 또는 N-아릴-N-(아릴알킬)아미노(예를 들면, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노)이고;
    (v) n=0 또는 1이고;
    (vi) n=1인 경우, A는 -C(R13R14)-이고, 여기서 R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시 또는 (임의로 헤테로)아릴알킬이다.
    (B) 유리, 염 또는 프로드러그 형태의 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00025

    화학식 II
    상기 식에서,
    (i) X는 C1-6알킬렌(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일엔)이고;
    (ii) Y는 단일 결합, 알키닐렌(예를 들면, -C≡C-), 아릴렌(예를 들면, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들면, 피리딜렌)이고;
    (iii) Z는 H, 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 예를 들면, 피리드-2-일), 할로(예를 들면, F, Br, Cl), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), -C(O)-R1, -N(R2)(R3), 또는 임의로 N 또는 O으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 함유하는 C3-7사이클로알킬(예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 또는 모르폴리닐)이고;
    (iv) R1은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, -OH 또는 -OC1-6알킬(예를 들면, -OCH3)이고;
    (v) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    (vi) R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 임의로 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 C1-6알콕시로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)(할로의 경우, 예를 들면, 플루오로페닐, 예를 들면, 4-플루오로페닐, 하이드록시의 경우, 예를 들면, 하이드록시페닐, 예를 들면, 4-하이드록시페닐 또는 2-하이드록시페닐)이고;
    (vii) X, Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환되고, 예를 들면, Z는 헤테로아릴, 예를 들면, 하나 이상의 할로로 치환된 피리딜(예를 들면, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 6-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일), 할로C1-6알킬(예를 들면, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일) 또는 C1-6-알킬(예를 들면, 5-메틸피리드-2-일)이거나, Z는 아릴, 예를 들면, 하나 이상의 할로로 치환된 페닐(예를 들면, 4-플루오로페닐)이다.
    (C) 유리 또는 염 형태의 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00026

    화학식 III
    상기 식에서,
    (i) R1은 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고;
    (ii) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iii) R4는 H 또는 C1-4 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸)이고;
    (iv) R5는 임의로 -C(=O)-C1-6 알킬(예를 들면, -C(=O)-CH3) 및 C1-6-하이드록시알킬(예를 들면, 1-하이드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)이고;
    (v) R6 및 R7은 독립적으로 H, 또는 임의로 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들면, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐), 예를 들면, 치환되지 않은 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들면, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들면, 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고;
    (vi) n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
    (D) 유리 또는 염 형태의 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00027

    화학식 IV
    상기 식에서,
    (vi) R1은 C1-4알킬(예를 들면, 메틸 또는 에틸), 또는 -NH(R2)이고, 여기서 R2는 임의로 할로(예를 들면, 플루오로)로 치환된 페닐, 예를 들면, 4-플루오로페닐이고;
    (vii) X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고;
    (viii) R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬(예를 들면, 메틸)이거나; R3은 H이고, R4 및 R5는 함께 트리-메틸렌 브릿지를 형성하고(바람직하게는, 여기서 R4 및 R5는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들면, R4 및 R5를 갖는 탄소는 각각 R 및 S 배열을 갖는다),
    (ix) R6, R7 및 R8은 독립적으로
    H,
    C1-4알킬(예를 들면, 메틸),
    하이드록시로 치환된 피리드-2-일, 또는
    -S(O)2-NH2이고;
    단, X, Y 및/또는 Z가 N인 경우, R6, R7 및/또는 R8은 각각 존재하지 않고; X, Y 및 Z가 모두 C인 경우, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 -S(O)2-NH2 또는 하이드록시로 치환된 피리드-2-일이다.
    (E) 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하는, 유리, 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 형태의 화학식 1a의 화합물:
    Figure pct00028

    화학식 Ia
    상기 식에서,
    (iv) R2 및 R5는 독립적으로 H 또는 하이드록시이고, R3 및 R4는 함께 트리- 또는 테트라-메틸렌 브릿지를 형성하거나(바람직하게는, R3 및 R4 를 갖는 탄소는 각각 R 및 S 배열을 갖는다); R2 및 R3은 각각 메틸이고, R4 및 R5는 각각 H이거나; R2, R4 및 R5는 H이고, R3은 이소프로필이고(바람직하게는, R3을 갖는 탄소는 R 배열을 갖는다);
    (v) R6은 (임의로 할로 치환된) 페닐아미노, (임의로 할로 치환된) 벤질아미노, C1-4알킬, 또는 C1-4알킬 설파이드; 예를 들면, 페닐아미노 또는 4-플루오로페닐아미노이고;
    (vi) R10은 C1-4알킬, 메틸카보닐, 하이드록시에틸, 카복실산, 설폰아미드, (임의로 할로 또는 하이드록시 치환된) 페닐, (임의로 할로 또는 하이드록시 치환된) 피리딜(예를 들면, 6-플루오로피리드-2-일), 또는 티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,3-티아디아졸-4-일)이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C 또는 N이다.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제는 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화합물 중 임의의 것으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00029
    또는
    Figure pct00030
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, PDE1 억제제는 항종양제와 조합으로 투여되는 것인 방법.
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4690935A (en) * 1983-03-31 1987-09-01 Wayne State University Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds
WO2012171016A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2013049045A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods of treating gliomas
US9545406B2 (en) * 2013-03-15 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating a CNS injury with a PDE1 inhibitor
DK2970279T3 (da) * 2013-03-15 2020-11-30 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser
WO2015196186A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
RU2711442C2 (ru) * 2014-09-17 2020-01-17 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Соединения и способы
WO2018093591A1 (en) * 2016-11-03 2018-05-24 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell based therapy and a microglia inhibitor

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