RU2822394C1 - Способы лечения - Google Patents
Способы лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2822394C1 RU2822394C1 RU2022108530A RU2022108530A RU2822394C1 RU 2822394 C1 RU2822394 C1 RU 2822394C1 RU 2022108530 A RU2022108530 A RU 2022108530A RU 2022108530 A RU2022108530 A RU 2022108530A RU 2822394 C1 RU2822394 C1 RU 2822394C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pde1
- inhibitor
- cancer
- tumor
- cells
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 120
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 105
- 229940121836 Phosphodiesterase 1 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 105
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims abstract 4
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims abstract 4
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 34
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 14
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 61
- -1 trifluoromethyl) Chemical class 0.000 description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 27
- 101001117086 Dictyostelium discoideum cAMP/cGMP-dependent 3',5'-cAMP/cGMP phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 102100024317 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Human genes 0.000 description 17
- 101001117094 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Proteins 0.000 description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 12
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 12
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 9
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 9
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 8
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 8
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 5
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 5
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin-C1 Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 5
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N dexrazoxane hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 5
- AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 5
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024318 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Human genes 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001117099 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Proteins 0.000 description 4
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229940094488 cytarabine liposome Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORZHZQZYWXEDDL-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;2-methyl-1-[[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]propan-2-ol Chemical compound CS(O)(=O)=O.N=1C(C=2N=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NC(NCC(C)(O)C)=NC=1NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 ORZHZQZYWXEDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 4
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 3
- IFGIYSGOEZJNBE-NQMNLMSRSA-N (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one;bromide Chemical compound [Br-].C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 IFGIYSGOEZJNBE-NQMNLMSRSA-N 0.000 description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACNPUCQQZDAPJH-FMOMHUKBSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;2-[4-[(3s)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCC[NH2+]C1 ACNPUCQQZDAPJH-FMOMHUKBSA-N 0.000 description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 102100024316 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Human genes 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101001117044 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Proteins 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 3
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 3
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- OUUYBRCCFUEMLH-YDALLXLXSA-N [(1s)-2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]-1-carboxyethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 OUUYBRCCFUEMLH-YDALLXLXSA-N 0.000 description 3
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 3
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 3
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 3
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 3
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 3
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 3
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 3
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 3
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 3
- 229960004102 dexrazoxane hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 3
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 3
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 3
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 3
- MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N ixazomib citrate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)B1OC(CC(O)=O)(CC(O)=O)C(=O)O1)C(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 3
- HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N lenvatinib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002514 melphalan hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 3
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 3
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 3
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 3
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 3
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 3
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 3
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 3
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 3
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 3
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 3
- JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N ruxolitinib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 3
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 3
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 3
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 3
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 3
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 3
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBADKJRRVGKRHP-JLXQGRKUSA-N (3as)-2-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3a,4,5,6-tetrahydro-3h-benzo[de]isoquinolin-1-one;2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-[(3z)-penta-1,3-dien-3-yl]pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1.C\C=C(\C=C)C1=CC(N2CCN(C)CC2)=NC=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QBADKJRRVGKRHP-JLXQGRKUSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- VXZCUHNJXSIJIM-MEBGWEOYSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 VXZCUHNJXSIJIM-MEBGWEOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004512 1,2,3-thiadiazol-4-yl group Chemical group S1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol 3-[3-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]diazenyl]-2-hydroxyphenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)N2C(=O)C(=C(N2)C)N=NC3=CC=CC(=C3O)C4=CC(=CC=C4)C(=O)O)C.C(CO)N.C(CO)N DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N Arsenious Acid Chemical compound O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 241000588700 Dickeya chrysanthemi Species 0.000 description 2
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000585728 Homo sapiens Protein O-GlcNAcase Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010037572 Type 1 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 102000010856 Type 1 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N [5-hydroxy-4-[4-(1-methylindol-5-yl)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propan-2-ylphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(=O)NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 2
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N afatinib dimaleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N 0.000 description 2
- 229960002736 afatinib dimaleate Drugs 0.000 description 2
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 2
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960001215 bendamustine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229940032754 bivalent HPV vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 2
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960002865 cabozantinib s-malate Drugs 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 2
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- STGQPVQAAFJJFX-UHFFFAOYSA-N copanlisib dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 STGQPVQAAFJJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960004120 defibrotide Drugs 0.000 description 2
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001827 eltrombopag olamine Drugs 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229940081995 fluorouracil injection Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 2
- 229960004859 glucarpidase Drugs 0.000 description 2
- 108010049491 glucarpidase Proteins 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N homoharringtonine Natural products C1=C2CCN3CCCC43C=C(OC)C(OC(=O)C(O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)C4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000046319 human OGA Human genes 0.000 description 2
- 229940101556 human hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- 229960002951 ixazomib citrate Drugs 0.000 description 2
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001429 lenvatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960002834 methylnaltrexone bromide Drugs 0.000 description 2
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 2
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 2
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002230 omacetaxine mepesuccinate Drugs 0.000 description 2
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 229960002566 papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229960005492 pazopanib hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 2
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 2
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940033079 quadrivalent HPV vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940092814 radium (223ra) dichloride Drugs 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960001068 rolapitant Drugs 0.000 description 2
- FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N rolapitant Chemical compound C([C@@](NC1)(CO[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C[C@@]21CCC(=O)N2 FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 2
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 2
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002539 ruxolitinib phosphate Drugs 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 2
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 2
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229950008461 talimogene laherparepvec Drugs 0.000 description 2
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001740 tipiracil hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N tipiracil hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007137 tisagenlecleucel Drugs 0.000 description 2
- 108010078373 tisagenlecleucel Proteins 0.000 description 2
- 229960002190 topotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- LFOHPKKMDYSRLY-UHFFFAOYSA-N uridine triacetate Natural products CC(=O)OCC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(OC(=O)C)C1OC(=O)C LFOHPKKMDYSRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003498 uridine triacetate Drugs 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 2
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-O 2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1h-1,2,4-triazol-2-ium-2-yl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@](O)(C[N+]=1NC=NC=1)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- DSKYSDCYIODJPC-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCC(CC)(CO)CO DSKYSDCYIODJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 4-[8-amino-3-[(2S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-pyridin-2-ylbenzamide (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1c1nc(-c2ccc(cc2)C(=O)Nc2ccccn2)c2c(N)nccn12 JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 4-amino-1-[(3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione;1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1.C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101150075117 Ccl12 gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011652 Formyl peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076288 Formyl peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 101150113960 PDE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 229940083773 alecensa Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229950009579 axicabtagene ciloleucel Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FUKOGSUFTZDYOI-BMANNDLBSA-O beacopp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C FUKOGSUFTZDYOI-BMANNDLBSA-O 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229940101815 blincyto Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940083476 bosulif Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 229940036033 cabometyx Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- PGMBSCDPACPRSG-SCSDYSBLSA-N capiri Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PGMBSCDPACPRSG-SCSDYSBLSA-N 0.000 description 1
- 229940001981 carac Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000782 cerebellar granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940103380 clolar Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N cvp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 1
- 229940094732 darzalex Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229940076711 defitelio Drugs 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 1
- 229940053603 elitek Drugs 0.000 description 1
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 229950010133 enasidenib Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229940014684 erivedge Drugs 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940064300 fluoroplex Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L folfirinox Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@H]1CCCC[C@@H]1[NH-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940102767 gardasil 9 Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 229940087158 gilotrif Drugs 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229940033776 hemangeol Drugs 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000043827 human Smooth muscle Human genes 0.000 description 1
- 108700038605 human Smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940005319 inlyta Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229940011083 istodax Drugs 0.000 description 1
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 description 1
- 229940045773 jakafi Drugs 0.000 description 1
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940064847 lenvima Drugs 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 229940118199 levulan Drugs 0.000 description 1
- 229940103064 lipodox Drugs 0.000 description 1
- 229940024740 lonsurf Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 229940100352 lynparza Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940083118 mekinist Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074923 mozobil Drugs 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005163 netupitant Drugs 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229940030115 ninlaro Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940024847 odomzo Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229940008606 pomalyst Drugs 0.000 description 1
- 229960002183 ponatinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BWTNNZPNKQIADY-UHFFFAOYSA-N ponatinib hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 BWTNNZPNKQIADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940092597 prolia Drugs 0.000 description 1
- 229940021945 promacta Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940069591 purixan Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940105899 relistor Drugs 0.000 description 1
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 1
- GZQWMYVDLCUBQX-WVZIYJGPSA-N rolapitant hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.C([C@@](NC1)(CO[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C[C@@]21CCC(=O)N2 GZQWMYVDLCUBQX-WVZIYJGPSA-N 0.000 description 1
- INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N rucaparib camsylate Chemical compound CC1(C)[C@@H]2CC[C@@]1(CS(O)(=O)=O)C(=O)C2.CNCc1ccc(cc1)-c1[nH]c2cc(F)cc3C(=O)NCCc1c23 INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940053186 sclerosol Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940090374 stivarga Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022873 synribo Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- 229940081616 tafinlar Drugs 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 229940022919 unituxin Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N vamp regimen Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074791 varubi Drugs 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229940061389 viadur Drugs 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229940054221 vistogard Drugs 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940066799 xofigo Drugs 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229940045208 yescarta Drugs 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229940036061 zaltrap Drugs 0.000 description 1
- 229940007162 zarxio Drugs 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 229940095188 zydelig Drugs 0.000 description 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к лечению рака толстой кишки. Предложен способ лечения рака толстой кишки, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 субъекту, нуждающемуся в этом, где ингибитором PDE1 является или
Description
Область изобретения
Область относится к ингибиторам фосфодиэстеразы 1 (PDE1), применяемым для лечения некоторых видов рака и опухолей, таких как рак толстой кишки. Область также относится к введению ингибиторов фосфодиэстеразы 1 (PDE1) для лечения некоторых видов рака и опухолей, таких как рак толстой кишки.
Уровень изобретения
Колоректальный рак является третьим наиболее часто диагностируемым раком у мужчин и вторым среди женщин во всем мире, и на его долю приходится около 50000 смертей в год. В отличие от тенденций заболеваемости, снижение показателей смертности от колоректального рака наблюдается во многих странах и, скорее всего, связано со скринингом колоректального рака, снижением распространенности факторов риска и/или улучшением методов лечения. Однако, когда встречается распространенное злокачественное новообразование, эти случаи не отвечают на радикальное лечение.
Дополнительно подсчитано, что метастазы вызывают 90% смертей от рака во всем мире. В большинстве случаев метастатические опухолевые клетки развивают пути уклонения от иммунного ответа и становятся устойчивыми к терапии. Устойчивость к терапии рака может быть присуща опухолевым клеткам, но она часто передается или усиливается незлокачественными клетками, составляющими микроокружение опухоли (TME). TME состоит из тканево-резидентных клеток, стромальных клеток и других клеток, рекрутированных опухолью, и поэтому может включать эндотелиальные клетки, перициты, фибробласты, мезенхимальные стволовые клетки и различные иммунные клетки, включая регуляторные T (Treg) клетки, тучные клетки, нейтрофилы, супрессорные клетки миелоидного происхождения и ассоциированные с опухолью макрофаги. Эти клетки способствуют ангиогенезу опухоли, инвазии раковых клеток и/или нарушают иммунный надзор. Макрофаги являются одним из наиболее распространенных типов опухолеассоциированных клеток. Первоначально исследователи предполагали, что эти иммунные клетки являются частью реакции организма на отторжение опухоли, и действительно, основной проверкой развития рака является наблюдение иммунной системы и реакция на наличие рака клетками врожденной иммунной системы (например, макрофаги, нейтрофилы), а также клетками, связанными с адаптивным иммунным ответом (например, Т- и В-клетки).
Однако в некоторых случаях рак способен уклоняться и кооптировать иммунную систему, так что вместо того, чтобы атаковать опухоль, эти клетки иммунной системы становятся частью системы поддержки и защиты опухоли. Иммунное TME может быть модифицировано для поддержки опухоли и содействия ее прогрессированию при одновременном подавлении цитотоксичности, опосредованной иммунными клетками. Существенные клинические и экспериментальные данные указывают на то, что макрофаги, в большом количестве присутствующие в большинстве типов опухолей, играют важную регулирующую роль в содействии прогрессированию опухоли до злокачественного новообразования. Макрофаги как в первичных опухолях (макрофаги, ассоциированные с опухолью, или ТАМ), так и в метастатических опухолях (макрофаги, ассоциированные с метастазами, или МАМ) присутствуют в большинстве солидных опухолей и могут быть связаны с метастазированием опухоли. Накопление ТАМ, МАМ и их клеток-предшественников, по-видимому, обусловлено хемокиновыми лигандами, высвобождаемыми опухолевыми и стромальными клетками. Например, есть доказательства того, что ТАМ и МАМ происходят, по меньшей мере частично, из CCR2-экспрессирующих моноцитов, рекрутированных CCL2-экспрессирующими опухолевыми клетками и/или CCL2-экспрессирующими стромальными клетками. Однако точные механизмы полностью не определены, и другие лиганды CCR2, такие как CCL12, цитокины, такие как VEGF и CSF1, и другие хемоаттрактантные сигналы, такие как CCL5-CCR5, CCL20-CCR6, CXCL12-CXCR4, могут обеспечивать альтернативный или дополнительный хемоаттрактантный путь для рекрутирования ТАМ. Таким образом, усилия по нацеливанию на специфические хемоаттрактантные рецепторы или лиганды, например, специфическое блокирование взаимодействия CCR2-CCL2, не были полностью эффективными, вероятно, потому, что раковые заболевания способны использовать альтернативные пути.
Было идентифицировано одиннадцать семейств фосфодиэстераз (PDE), но только PDE в семействе I, Са2+/кальмодулин-зависимые фосфодиэстеразы (CaM-PDE), которые активируются Са2+/кальмодулином и, как было показано, опосредуют сигнальные пути кальция и циклических нуклеотидов (например, cGMP и cAMP). Три известных гена CaM-PDE, PDE1A, PDE1B и PDE1C, экспрессируются в тканях центральной нервной системы. PDE1A экспрессируется в головном мозге, легком и сердце. PDE1B в основном экспрессируется в центральной нервной системе, но также обнаруживается в моноцитах и нейтрофилах и, как было показано, участвует в воспалительных реакциях этих клеток. PDE1C экспрессируется в обонятельном эпителии, гранулярных клетках мозжечка, стриатуме, сердце и гладкой мускулатуре сосудов. Было показано, что PDE1C является основным регулятором пролиферации гладкой мускулатуры гладкой мускулатуры человека.
Фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов подавляют внутриклеточную передачу сигналов cAMP и cGMP путем гидролиза этих циклических нуклеотидов до соответствующих 5'-монофосфатов (5’AMP и 5’GMP), которые неактивны в отношении внутриклеточных сигнальных путей. Как cAMP, так и cGMP являются центральными внутриклеточными вторичными мессенджерами и играют роль в регуляции многочисленных клеточных функций. PDE1A и PDE1B предпочтительно гидролизуют cGMP по сравнению с cAMP, тогда как PDE1C проявляет примерно одинаковый гидролиз cGMP и cAMP.
Что касается, в частности, PDE1C, последние данные указывают на то, что PDE1C является геном, ассоциированным с пролиферацией, поскольку он экспрессируется исключительно в пролиферирующих сосудистых гладкомышечных клетках. (Rybalkin S.D, et al., Calmodulin-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE1C) is induced in human arterial smoothmuscle cells of the synthetic, proliferative phenotype. J Clin Invest 1997;100:2611-2621.) Кроме того, были единичные сообщения об экспрессии PDE1C вместе с другими подтипами PDE в экспериментальных моделях опухолей, таких как меланома (Watanabe Y, et al., Phosphodiesterase 4 regulates the migration of B16-F10 melanoma cells. Exp Ther Med 2012;4:205-210.), нейробластома (Jang IS, Juhnn YS. Adaptation of cAMP signaling system in SH-SY5Y neuroblastoma cells following expression of a constitutively active timulatory G protein alpha, Q227L Gsalpha. Exp Mol Med 2001;33:37-45), и остеосаркома (Ahlström M, et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) in human osteoblastic cells; the effect of PDE inhibition on cAMP accumulation. Cell Mol Biol Lett 2005;10:305-319).
Пролиферация, миграция, инвазия в ткани и воспаление, способствующие развитию опухоли, считаются благоприятными характеристиками развития рака. Каждый из этих процессов является зависящим от времени, переменным и сложным, включающим множество путей передачи сигнала. Считается, что мультитаргетные препараты приносят больше пользы, чем однотаргетные препараты, имеют приемлемые профили переносимости и активны в отношении более широкого спектра типов опухолей. Регуляция передачи сигналов циклических нуклеотидов правильно рассматривается как совокупность нескольких компонентов путей, участвующих в различных аспектах функции опухолевых клеток. Нарушение образования cAMP описано при различных онкологических патологиях. Попытки напрямую регулировать циклические нуклеотиды в раковых клетках, будучи антипролиферативными, не были продуктивными из-за высокой цитотоксичности. Необходимы новые, более безопасные и селективные стратегии модуляции cAMP в раковых клетках.
Сущность изобретения
Авторы изобретения ранее показали, что ингибирование активности PDE1 с использованием раскрытых в настоящее время соединений может безопасно восстановить функцию цАМФ при широком спектре патологических состояний, включая модели нейродегенерации и нейровоспаления, сердечной недостаточности, легочной гипертензии и периферического воспаления, а также у людей с определенными заболеваниями. Совсем недавно авторы изобретения показали, что ингибиторы PDE1 препятствуют клеточной миграции микроглии и моноцитов. Новейшие данные указывают, что PDE1, особенно изоформа PDE1C, сверхэкспрессируется в экспериментальных моделях опухолей, таких как меланома, нейробластома и остеосаркома. Кроме того, было продемонстрировано фокальное геномное избыточное представительство PDE1C в клетках мультиформной глиобластомы (GBM). Геномное усиление PDE1C связано с повышенной экспрессией в клеточных культурах, происходящих из GBM, и имеет важное значение для запуска клеточной пролиферации, миграции и инвазии в раковые клетки.
Многие типы раковых клеток сверхэкспрессируют активность PDE1, которая идентифицируется с помощью различных биомаркеров, таких как повышенная экспрессия РНК, количество копий ДНК, связывание PDE1 (ПЭТ или радиоизотопное удержание молекул ингибитора PDE1) или ферментативная активность. Эти раковые клетки также демонстрируют низкий уровень cAMP, который может быть увеличен ингибиторами PDE1. Такие характеристики можно лечить с помощью ингибиторов PDE-1 отдельно или в сочетании с химиотерапией, генной терапией и/или иммунологическими подходами. Ингибирование PDE1 провоцирует апоптозную гибель клеток, предотвращает миграцию, ограничивает метастазирование и уменьшает воспаление. Таким образом, ингибиторы PDE1 синергичны с химиотерапевтическими и иммунологическими подходами.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, считается, что ингибирование изоформ селективных PDE1, повышающее уровень внутриклеточного cAMP (и/или cGMP), индуцирует апоптоз и остановку клеточного цикла в широком спектре опухолевых клеток и регулирует микроокружение опухоли, предотвращая миграцию клеток, воспаление и тканевую инвазию. Таким образом, разработка и клиническое применение ингибиторов, специфичных для отдельных PDE1 и ее изоформ, в частности, PDE1C, может избирательно восстанавливать нормальную внутриклеточную передачу сигналов, обеспечивая противоопухолевую терапию с уменьшенными побочными эффектами. Не ограничиваясь теорией, полагают, что ингибиторы PDE1 по настоящему изобретению ингибируют рекрутинг клеток иммунной системы, включая макрофаги и другие клетки, к раку, и ингибируют метастазирование, опухолевой ангиогенез, инвазию раковых клеток и нарушение иммунного надзора, обеспечиваемого рекрутированными клетками. PDE1 ингибирует не только CCL2, но и другие цитокины и хемокины, которые, как полагают, участвуют в этом рекрутинге, и поэтому ожидается, что они будут более эффективными, чем методы лечения, такие как моноклональные антитела или другие специфические ингибиторы взаимодействия CCR2-CCL2.
Изобретение также предусматривает применение ингибитора PDE1 для лечения рака или опухоли, включая, например, карциномы, меланомы и астроцитомы. Более того, снижение уровней cAMP (или cGMP) может быть результатом сверхэкспрессии изоформ PDE1 при различных онкологических патологиях. Ингибирование изоформ селективных PDE1, которое повышает уровень внутриклеточного cAMP (и/или cGMP), индуцирует апоптоз и остановку клеточного цикла в широком спектре опухолевых клеток и регулирует микроокружение опухоли, предотвращая миграцию клеток, воспаление и тканевую инвазию. Следовательно, разработка и клиническое применение ингибиторов, специфичных для отдельного PDE1, могут избирательно восстанавливать нормальную внутриклеточную передачу сигналов, обеспечивая противоопухолевую терапию с уменьшенными побочными эффектами.
Предыдущие исследования показали, что PDE1 (т.е. PDE1C) значительно сверхэкспрессируется в опухолевой среде пациентов с глиобластомой по сравнению со здоровыми пациентами (т.е. теми, кто не страдает глиобластомой). Было показано, что миРНК-опосредованный сайленсинг PDE1C ингибирует пролиферацию и инвазию в клеточных культурах глиобластомы, полученных от пациента. Без ограничения какой-либо теорией, ингибирование PDE1 может быть эффективным при терапевтическом вмешательстве при некоторых видах рака или опухолях, таких как глиобластома.
В различных вариантах осуществления настоящая заявка обеспечивает способ лечения рака толстой кишки (например, колоректального рака), включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE1 вводят в комбинации с противоопухолевым средством.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, полученные с использованием обычных разбавителей или эксципиентов и методов, известных в данной области техники. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать таблетки, капсулы, растворы, суспензии и тому подобное.
В различных вариантах осуществления настоящее изобретение также обеспечивает ингибиторы PDE1 в соответствии с формулами I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII, описанными в настоящем документе ниже, в свободной форме или в форме соли для применения при лечении состояния, выбранного из рака или опухоли, ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии опухолевых клеток или лечения рака толстой кишки, например, колоректального рака.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг. 1 показан эффект ингибирования PDE1 на раковые клетки мыши CT26 в образцах, обработанных соединением 1, и необработанном контроле.
На фиг. 2 показано изменение относительных долей иммунных клеток в раковых клетках мыши CT26 в образцах, обработанных соединением 1, и в необработанном контроле.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения для применения в способах по настоящему изобретению
В одном варианте осуществления ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящем документе, представляют собой селективные ингибиторы PDE1.
Ингибиторы PDE1
В одном варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящем документе, представляют собой соединения формулы I:
где
(i) R1 представляет собой Н или C1-4 алкил (например, метил);
(ii) R4 представляет собой Н или C1-4 алкил и R2 и R3 независимо представляют собой H или C1-4 алкил
(например, R2 и R3 оба представляют собой метил, или R2 представляет собой H и R3 представляет собой изопропил), арил, гетероарил, (необязательно гетеро)арилалкокси или (необязательно гетеро)арилалкил; или
R2 представляет собой H и R3 и R4 вместе образуют ди-, три- или тетраметиленовый мостик
(предпочтительно где R3 и R4 вместе имеют цис-конфигурацию, например, где атомы углерода, несущие R3 и R4, имеют конфигурации R и S, соответственно);
(iii) R5 представляет собой замещенный гетероарилалкил, например, замещенный галогеналкилом;
или R5 присоединен к одному из атомов азота на пиразольном фрагменте формулы I
и представляет собой фрагмент формулы A
где X, Y и Z независимо представляют собой N или C, и R8, R9, R11 и R12 независимо представляют собой H или галоген (например, Cl или F), и R10 представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил (например, трифторметил), арил (например, фенил), гетероарил (например, пиридил (например, пирид-2-ил), необязательно замещенный галогеном, или тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазол-4-ил)), диазолил, триазолил, тетразолил, арилкарбонил (например, бензоил), алкилсульфонил (например, метилсульфонил), гетероарилкарбонил или алкоксикарбонил; при условии, что когда X, Y или Z представляет собой азот, R8, R9 или R10, соответственно, отсутствуют; и
(iv) R6 представляет собой H, алкил, арил, гетероарил, арилалкил (например, бензил), ариламино (например, фениламино), гетероариламино, N, N-диалкиламино, N, N-диариламино или N-арил-N-(арилакил)амино (например, N-фенил-N-(1,1’-бифен-4-илметил)амино); и
(v) n=0 или 1;
(vi) когда n=1, A представляет собой -C(R13R14)-
где R13 и R14, независимо представляют собой H или C1-4 алкил, арил, гетероарил, (необязательно гетеро)арилалкокси или (необязательно гетеро)арилалкил;
в свободной форме, в форме соли или пролекарства, включая его энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах, описанных в настоящем документе, представляют формулу 1a:
где
(i) R2 и R5 независимо представляют собой H или гидрокси и R3 и R4 вместе образуют три- или тетраметиленовый мостик [преф. с атомами углерода, несущими R3 и R4, имеющими R- и S-конфигурацию соответственно]; или R2 и R3, каждый, представляют собой метил и R4 и R5, каждый, представляют собой H; или R2, R4 и R5 представляют собой H, и R3 представляет собой изопропил [преф. углерод, несущий R3, имеющий R-конфигурацию];
(ii) R6 представляет собой (необязательно галогензамещенный) фениламино, (необязательно галогензамещенный) бензиламино, C1-4алкил или C1-4алкилсульфид; например, фениламино или 4-фторфениламино;
(iii) R10 представляет собой C1-4алкил, метилкарбонил, гидроксиэтил, карбоновую кислоту, сульфонамид, (необязательно галоген- или гидроксизамещенный) фенил, (необязательно галоген- или гидроксизамещенный) пиридил (например, 6-фторпирид-2-ил), или тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазол-4-ил); и
X и Y независимо представляют собой C или N,
в свободной форме, форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая его энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
В другом варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящем документе, представляют собой соединения формулы II:
(i) X представляет собой C1-6алкилен (например, метилен, этилен или проп-2-ин-1-илен);
(ii) Y представляет собой одинарную связь, алкинилен (например, -C≡C-), арилен (например, фенилен) или гетероарилен (например, пиридилен);
(iii) Z представляет собой H, арил (например, фенил), гетероарил (например, пиридил, например, пирид-2-ил), галоген (например, F, Br, Cl), галогенC1-6алкил (например, трифторметил), -C(O)-R1, -N(R2)(R3) или C3-7циклоалкил, необязательно содержащий по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из N или O (например, циклопентил, циклогексил, тетрагидро-2H-пиран-4-ил или морфолинил);
(iv) R1 представляет собой C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -OH или -OC1-6алкил (например, -OCH3);
(v) R2 и R3 независимо представляют собой H или C1-6алкил;
(vi) R4 и R5 независимо представляют собой H, C1-6алкил или арил (например, фенил), необязательно замещенный одним или несколькими галогенами (например, фторфенил, например, 4-фторфенил), гидрокси (например, гидроксифенил, например, 4-гидроксифенил или 2-гидроксифенил) или C1-6алкокси;
(vii) где X, Y и Z независимо и необязательно замещены одним или несколькими галогенами (например, F, Cl или Br), C1-6алкилом (например, метил), галогенC1-6алкилом (например, трифторметил), например, Z представляет собой гетероарил, например, пиридил, замещенный одним или несколькими галогенами (например, 6-фторпирид-2-ил, 5-фторпирид-2-ил, 6-фторпирид-2-ил, 3-фторпирид-2-ил, 4-фторпирид-2-ил, 4,6-дихлорпирид-2-ил), галогенC1-6алкилом (например, 5-трифторметилпирид-2-ил) или C1-6-алкилом (например, 5-метилпирид-2-ил), или Z представляет собой арил, например, фенил, замещенный одним или несколькими галогенами (например, 4-фторфенил),
в свободной форме, форме соли или пролекарства.
В еще одном варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящем документе, представляют формулу III:
где
(i) R1 представляет собой Н или C1-4 алкил (например, метил или этил);
(ii) R2 и R3 независимо представляют собой H или C1-6 алкил (например, метил или этил);
(iii) R4 представляет собой Н или C1-4 алкил (например, метил или этил);
(iv) R5 представляет собой арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из -C(=O)-C1-6 алкила (например, -C(=O)-CH3) и C1-6 -гидроксиалкила (например, 1-гидроксиэтил);
(v) R6 и R7 независимо представляют собой H или арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из C1-6 алкила (например, метил или этил) и галогена (например, F или Cl), например, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или несколькими галогенами (например, F), или фенил, замещенный одним или несколькими C1-6 алкилами и одним или несколькими галогенами, или фенил, замещенный одним C1-6 алкилом и одним галогеном, например, 4-фторфенил, или 3,4-дифторфенил, или 4-фтор-3-метилфенил; и
(vi) n имеет значение 1, 2, 3 или 4,
в свободной форме или форме соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящем документе, представляют собой формулу IV
в свободной форме или форме соли, где
(i) R1 представляет собой C1-4алкил (например, метил или этил) или -NH(R2), где R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном (например, фтором), например, 4-фторфенил;
(ii) X, Y и Z независимо представляют собой N или C;
(iii) R3, R4 и R5 независимо представляют собой H или C1-4алкил (например, метил); или R3 представляет собой H и R4 и R5 вместе образуют триметиленовый мостик (преф. где R4 и R5 вместе имеют цис-конфигурацию, например, где атомы углерода, несущие R4 и R5, имеют конфигурации R и S, соответственно),
(iv) R6, R7 и R8 независимо представляют собой:
H,
C1-4алкил (например, метил),
пирид-2-ил, замещенный гидрокси, или
-S(O)2-NH2;
(v) при условии, что когда X, Y и/или Z представляют собой N, тогда R6, R7 и/или R8, соответственно, отсутствуют; и когда X, Y и Z все представляют собой C, тогда по меньшей мере один из R6, R7 или R8 представляет собой -S(O)2-NH2 или пирид-2-ил, замещенный гидрокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах, описанных в настоящем документе, представляют собой формулу V:
где
(i) R1 представляет собой -NH(R4), где R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном (например, фтором), например, 4-фторфенил;
(ii) R2 представляет собой Н или C1-6алкил (например, метил, изобутил или неопентил);
(iii) R3 представляет собой -SO2NH2 или -COOH;
в свободной форме, форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая его энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах, описанных в настоящем документе, представляют собой формулу VI:
где
(i) R1 представляет собой -NH(R4), где R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном (например, фтором), например, 4-фторфенил;
(ii) R2 представляет собой Н или C1-6алкил (например, метил или этил);
(iii) R3 представляет собой H, галоген (например, бром), C1-6алкил (например, метил), арил, необязательно замещенный галогеном (например, 4-фторфенил), гетероарил, необязательно замещенный галогеном (например, 6-фторпирид-2-ил или пирид-2-ил) или ацил (например, ацетил),
в свободной форме, форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая его энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах, описанных в настоящем документе, представляют собой формулу VII:
(i) R1 представляет собой -NH(R5), где R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном (например, фтором), например, 4-фторфенил;
(ii) R2 и R3 каждый независимо представляют собой H или C1-6алкил (например, метил или этил);
(iii) R4 представляет собой арил, необязательно замещенный галогеном, (например, 4-фторфенил) или гетероарил, необязательно замещенный галогеном, (например, 6-фторпирид-2-ил),
в свободной форме, форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая его энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает введение ингибитора PDE1 для применения в способах, описанных в настоящем документе (например, соединения согласно формулам I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII), где ингибитор представляет собой соединение согласно нижеследующему:
или
В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение согласно нижеследующему:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение обеспечивает введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение согласно нижеследующему:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение обеспечивает введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение согласно нижеследующему:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение обеспечивает введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение согласно нижеследующему:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления изобретение обеспечивает введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение согласно нижеследующему:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления селективные ингибиторы PDE1 любой из предыдущих формул (например, формулы I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII) представляют собой соединения, которые ингибируют фосфодиэстераза-опосредованный (например, PDE1-опосредованный, в частности, PDE1B-опосредованный) гидролиз cGMP, например, предпочтительные соединения имеют IC50 менее 1 мкМ, предпочтительно менее 500 нМ, предпочтительно менее 50 нМ, и предпочтительно менее 5 нМ в анализе PDE с реагентом на аффинные частицы с иммобилизованным металлом, в свободной форме или форме соли.
В других вариантах осуществления изобретение обеспечивает введение ингибитора PDE1 для лечения состояния, выбранного из рака или опухоли; для ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии опухолевых клеток; и/или для лечения глиомы, где ингибитор представляет собой соединение согласно нижеследующему:
или
Дополнительные примеры ингибиторов PDE1, подходящих для применения в способах и методах лечения, описанных в настоящем документе, можно найти в международной публикации WO2006133261A2; патенте США 8273750; патенте США 9000001; патенте США 9624230; международной публикации WO2009075784A1; патенте США 8273751; патенте США 8829008; патенте США 9403836; международной публикации WO2014151409A1, патенте США 9073936; патенте США 9598426; патенте США 9556186; публикации заявки на патент США 2017/0231994A1, международной публикации WO2016022893A1, и публикации заявки на патент США 2017/0226117A1, каждый из которых полностью включен посредством ссылки.
Еще дополнительные примеры ингибиторов PDE1, подходящих для применения в способах и методах лечения, описанных в настоящем документе, можно найти в международной публикации WO2018007249A1; публикации заявки на патент США 2018/0000786; международной публикации WO2015118097A1; патенте США 9718832; международной публикации WO2015091805A1; патенте США 9701665; публикации заявки на патент США 2015/0175584A1; публикации заявки на патент США 2017/0267664A1; международной публикации WO2016055618A1; публикации заявки на патент США 2017/0298072A1; международной публикации WO2016170064A1; публикации заявки на патент США 2016/0311831A1; международной публикации WO2015150254A1; публикации заявки на патент США 2017/0022186A1; международной публикации WO2016174188A1; публикации заявки на патент США 2016/0318939A1; публикации заявки на патент США 2017/0291903A1; международной публикации WO2018073251A1; международной публикации WO2017178350A1; публикации заявки на патент США 2017/0291901A1; международной публикации WO2018/115067; публикации заявки на патент США 2018/0179200A; публикации заявки на патент США US20160318910A1; патенте США 9868741; международной публикации WO2017/139186A1; международной заявке WO2016/040083; публикации заявки на патент США 2017/0240532; международной публикации WO 2016033776A1; публикации заявки на патент США 2017/0233373; международной публикации WO2015130568; международной публикации WO2014159012; патенте США 9034864; патенте США 9266859; международной публикации WO2009085917; патенте США 8084261; международной публикации WO2018039052; публикации заявки на патент США US20180062729; и международной публикации WO2019027783, каждый из которых полностью включен посредством ссылки. В любой ситуации, в которой утверждения любых документов, включенных посредством ссылки, противоречат или несовместимы с любыми заявлениями, сделанными в настоящем раскрытии, положения настоящего раскрытия должны пониматься как определяющие.
Еще дополнительные примеры ингибиторов PDE1 и подходящие способы их применения описаны в международной заявке PCT/US2019/033941 и предварительной заявки на патент США 62/789499, обе из которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
Если иное не указано или не ясно из контекста, приведенные ниже термины имеют следующие значения:
(a) «Селективный ингибитор PDE1», используемый в настоящем документе, относится к ингибитору PDE1 с по меньшей мере 100-кратной селективностью в отношении ингибирования PDE1 по сравнению с ингибированием любой другой изоформы PDE.
(b) «Алкил», используемый в настоящем документе, представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу, предпочтительно насыщенную, предпочтительно имеющую от одного до шести атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной и может быть необязательно моно-, ди- или тризамещена, например, галогеном (например, хлор или фтор), гидрокси или карбокси.
(c) «Циклоалкил», используемый в настоящем документе, представляет собой насыщенную или ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, предпочтительно насыщенную, предпочтительно содержащую от трех до девяти атомов углерода, по меньшей мере, некоторые из которых образуют неароматическую моно- или бициклическую или мостиковую циклическую структуру и которая может быть необязательно замещена, например, галогеном (например, хлор или фтор), гидрокси или карбокси. Если циклоалкил необязательно содержит один или несколько атомов, выбранных из N и O и/или S, указанный циклоалкил может также представлять собой гетероциклоалкил.
(d) «Гетероциклоалкил» представляет собой, если не указано иное, насыщенную или ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, предпочтительно насыщенную, предпочтительно содержащую от трех до девяти атомов углерода, по меньшей мере некоторые из которых образуют неароматическую моно- или бициклическую или мостиковую циклическую структуру, где по меньшей мере один атом углерода заменен на N, O или S, причем гетероциклоалкил может быть необязательно замещен, например, галогеном (например, хлор или фтор), гидрокси или карбокси.
(e) «Арил», используемый в настоящем документе, представляет собой моно- или бициклический ароматический углеводород, предпочтительно фенил, необязательно замещенный, например, алкилом (например, метилом), галогеном (например, хлором или фтором), галогеналкилом (например, трифторметилом), гидрокси, карбокси или дополнительным арилом или гетероарилом (например, бифенилом или пиридилфенилом).
(f) «Гетероарил», используемый в настоящем документе, представляет собой ароматический фрагмент, где один или несколько атомов, составляющих ароматическое кольцо, представляют собой серу или азот, вместо углерода, например, пиридил или тиадиазолил, которые могут быть необязательно замещенными, например, алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидрокси или карбокси.
Соединения по изобретению, например, ингибиторы PDE1, как описано в настоящем документе, могут существовать в свободной форме или форме соли, например, в виде кислотно-аддитивных солей. В настоящем описании, если не указано иное, выражение, такое как «соединения по изобретению», следует понимать как охватывающее соединения в любой форме, например, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли, или, если соединения содержат кислотные заместители, в форме соли присоединения основания. Соединения по изобретению предназначены для использования в качестве фармацевтических препаратов, следовательно, предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Соли, которые не подходят для фармацевтических применений, могут быть пригодны, например, для выделения или очистки свободных соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, следовательно, поэтому также включены.
Соединения по изобретению могут в некоторых случаях также существовать в форме пролекарств. Форма пролекарства представляет собой соединение, которое преобразуется в организме в соединение по изобретению. Например, если соединения по изобретению содержат гидрокси или карбоксизаместители, то эти заместители могут образовывать физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры. Используемое в настоящем документе выражение «физиологически гидролизуемый и приемлемый сложный эфир» означает сложные эфиры соединений по изобретению, которые являются гидролизуемыми в физиологических условиях с образованием кислот (в случае соединений по изобретению, которые имеют гидроксизаместители) или спиртов (в случае соединений по изобретению, которые имеют карбоксизаместители), которые сами являются физиологически допустимыми при дозах, подлежащих введению. Следовательно, если соединение по изобретению содержит гидроксигруппу, например, соединение-OH, то пролекарство на основе ацилового сложного эфира такого соединения, то есть соединение- O-C(O)-C1-4алкил, может гидролизоваться в организме с образованием физиологически гидролизуемого спирта (соединение-OH), с одной стороны, и кислоты, с другой стороны (например, HOC(O)-C1-4алкил). По-другому, если соединение по изобретению содержит карбоновую кислоту, например, соединение-C(O)OH, то сложный эфир кислоты пролекарства такого соединения, соединение- C(O)O-C1-4алкил может гидролизоваться с образованием соединение-C(O)OH и HO-C1-4алкил. Как будет понятно, данный термин охватывает, таким образом, общеизвестные фармацевтические формы пролекарства.
В другом варианте осуществления изобретение дополнительно предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PDE1 в комбинации с противоопухолевым средством, каждый в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Термин «комбинация», используемый в настоящем документе, включает совместное, последовательное или одновременное введение ингибитора PDE1 и противоопухолевого средства. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PDE1 и противоопухолевого средства позволяет вводить противоопухолевое средство в дозе ниже, чем было бы эффективно при введении в виде единственной монотерапии.
Способы применения соединений по изобретению
В другом варианте осуществления в настоящей заявке предложен способ (способ 1) лечения рака толстой кишки, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 (т.е. ингибитора PDE1 в соответствии с формулами I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII) субъекту, нуждающемуся в этом.
1.1 Способ 1, где рак толстой кишки представляет собой колоректальный рак.
1.2 Любой предшествующий способ, дополнительно включающий стадию введения пациенту противоопухолевого средства.
1.3 Способ 1.2, где противоопухолевое средство вводят одновременно с ингибитором PDE1.
1.4 Способ 1.2, где противоопухолевое средство вводят до введения ингибитора PDE1.
1.5 Способ 1.2, где противоопухолевое средство вводят после введения ингибитора PDE1.
1.6 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и необязательно противоопухолевое средство вводят вместе с лучевой терапией или химиотерапией.
1.7 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и необязательно противоопухолевое средство вводят одновременно с лучевой терапией или химиотерапией.
1.8 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и необязательно противоопухолевое средство вводят перед лучевой терапией или химиотерапией.
1.9 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и необязательно противоопухолевое средство вводят после лучевой терапии или химиотерапии.
1.10 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтической, геннотерапевтической и/или иммунологической терапией.
1.11 Любой из предыдущих способов, где введение ингибитора PDE1 эффективно индуцирует одно или несколько из следующего при раке толстой кишки: апоптотическая гибель клеток, ингибирование миграции, ингибирование метастазирования и/или уменьшение воспаления.
1.12 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтической, геннотерапевтической, иммунологической терапией, кортикостероидом и/или антигистаминным средством.
1.13 Любой из предыдущих способов, где рак толстой кишки опосредуется PDE.
1.14 Любой из предыдущих способов, где рак толстой кишки опосредуется PDE1.
1.15 Любой из предыдущих способов, где рак толстой кишки опосредуется PDE1C.
1.16 Любой из предыдущих способов, где рак толстой кишки характеризуется потерей контроля кальция/кальмодулина.
1.17 Любой из предыдущих способов, где субъектом является человек.
Изобретение дополнительно обеспечивает ингибитор PDE1 для применения в способе лечения рака толстой кишки, например, для применения в любом из способов 1 и след.
Изобретение дополнительно обеспечивает применение ингибитора PDE1 при получении лекарственного средства для применения в способе лечения рака толстой кишки, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 1 и след.
Изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PDE1, например, любое соединение формулы I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII, для применения в любом из способов 1 и след.
В другом варианте осуществления в настоящей заявке предложен способ (способ 2) ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток в толстой кишке, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 (т.е. ингибитора PDE1 формулы I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII) субъекту, нуждающемуся в этом.
2.1 Способ 2, где способ предназначен для ингибирования пролиферации раковых или опухолевых клеток.
2.2 Любой предшествующий способ, где субъект страдает раком толстой кишки.
2.3 Любой предшествующий способ, где субъект страдает колоректальным раком.
2.4 Любой предшествующий способ, дополнительно включающий стадию введения пациенту противоопухолевого средства.
2.5 Способ 2.4, где противоопухолевое средство вводят одновременно с ингибитором PDE1.
2.6 Способ 2.4, где противоопухолевое средство вводят до введения ингибитора PDE1.
2.7 Способ 2.4, где противоопухолевое средство вводят после введения ингибитора PDE1.
2.8 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и необязательно противоопухолевое средство вводят вместе с лучевой терапией или химиотерапией.
2.9 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и необязательно противоопухолевое средство, вводят одновременно с лучевой терапией или химиотерапией.
2.10 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и необязательно противоопухолевое средство вводят перед лучевой терапией или химиотерапией.
2.11 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и необязательно противоопухолевое средство вводят после лучевой терапии или химиотерапии.
2.12 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтической, геннотерапевтической и/или иммунологической терапией.
2.13 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтической, геннотерапевтической, иммунологической терапией, кортикостероидом и/или антигистаминным средством.
2.14 Любой из предыдущих способов, где раковые или опухолевые клетки в толстой кишке опосредуются PDE.
2.15 Любой из предыдущих способов, где раковые или опухолевые клетки в толстой кишке опосредуются PDE1.
2.16 Любой из предыдущих способов, где раковые или опухолевые клетки в толстой кишке опосредуются PDE1C.
2.17 Любой из предыдущих способов, дополнительно включающий стадию оценки степени чувствительности субъекта к кальцию/кальмодулину при экспрессируемой PDE1, восстановлении уровней циклических нуклеотидов, экспрессии РНК PDE1 или мутации гена PDE1.
2.18 Любой из предыдущих способов, где субъектом является человек.
Изобретение дополнительно обеспечивает ингибитор PDE1 для применения в способе ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток, например, для применения в любом из способов 2 и след.
Изобретение дополнительно обеспечивает применение ингибитора PDE1 при получении лекарственного средства для применения в способе ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток, например, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 2, и см. следующее.
Изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PDE1, например, любое соединение формулы I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII, для применения в любом из способов 2 и след.
В другом варианте осуществления в настоящей заявке предложен способ (способ 3) лечения состояния, выбранного из рака или злокачественной опухоли, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 (т.е. ингибитора PDE1 формулы I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII) и ингибитор контрольных точек субъекту, нуждающемуся в этом.
3.1 Способ 3, где рак представляет собой рак толстой кишки.
3.2 Любой из предыдущих способов, где рак представляет собой колоректальный рак.
3.3 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и ингибитор контрольных точек вводят вместе с лучевой терапией или химиотерапией.
3.4 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и ингибитор контрольных точек вводят одновременно с лучевой терапией или химиотерапией.
3.5 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и ингибитор контрольных точек вводят перед лучевой терапией или химиотерапией.
3.6 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и ингибитор контрольных точек вводят после лучевой терапии или химиотерапии.
3.7 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и ингибитор контрольных точек вводят вместе с дополнительным противоопухолевым средством, химиотерапевтической, геннотерапевтической и/или иммунологической терапией.
3.8 Любой из предыдущих способов, где введение ингибитора PDE1 эффективно индуцирует одно или несколько из следующего при раке толстой кишки: апоптотическая гибель клеток, ингибирование миграции, ингибирование метастазирования и/или уменьшение воспаления.
3.9 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтической, геннотерапевтической, иммунологической терапией, кортикостероидом и/или антигистаминным средством.
3.10 Любой из предыдущих способов, где рак толстой кишки опосредуется PDE.
3.11 Любой из предыдущих способов, где рак толстой кишки опосредуется PDE1.
3.12 Любой из предыдущих способов, где рак толстой кишки опосредуется PDE1C.
3.13 Любой из предыдущих способов, где ингибитор контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4, PD-1 и/или PD-L1.
3.14 Любой из предыдущих способов, где ингибитор контрольных точек выбран из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, ипилимумаба, авелумаба, дурвалумаба, атезолизумаба, спартализумаба или их комбинаций.
3.15 Любой из предыдущих способов, где рак толстой кишки характеризуется потерей контроля кальция/кальмодулина.
3.16 Любой из предыдущих способов, где субъектом является человек.
3.17 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 вводят в количестве, достаточном для снижения инфильтрации моноцитов и/или макрофагов в микроокружение, связанное с опухолью.
3.18 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 и ингибитор контрольных точек вводят в количествах, вместе достаточных для уменьшения инфильтрации моноцитов и/или макрофагов в микроокружение, связанное с опухолью, и/или для увеличения инфильтрации естественных клеток-киллеров и CD4+ Т-клеток (т.е. TNFα-продуцирующие CD4+ Т-клетки).
3.19 Любой из предыдущих способов, где ингибитор PDE1 вводят в количестве примерно 1-1000 мг/кг, например, примерно 250-750 мг/кг, например, примерно 400-600 мг/кг, например, примерно 500 мг/кг.
Изобретение дополнительно обеспечивает ингибитор PDE1 для применения в способе ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток, например, для применения в любом из способов 3 и след.
Изобретение дополнительно обеспечивает применение ингибитора PDE1 при получении лекарственного средства для применения в способе ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 3, и след.
Изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PDE1, например, любое соединение формулы I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII, для применения в любом из способов 3 и след.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции вводят в комбинации с одним или несколькими противоопухолевыми лекарственными средствами, например, лекарственными средствами, о которых известно, что они действуют при лечении или устранении различных типов рака и/или опухолей. Неограничивающими примерами противоопухолевых лекарственных средств являются абемациклиб, абиратерона ацетат, абитрексат (метотрексат), абраксан (композиция наночастиц, стабилизированная паклитакселом и альбумином), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, акалабрутиниб, AC-T, адцетрис (брентуксимаб ведотин), ADE, адо-трастузумаб эмтансин, адриамицин (доксорубицина гидрохлорид), афатиниба дималеат, афинитор (эверолимус), акинзео (нетупитант и палоносетрон гидрохлорид), алдара (имихимод), алдеслейкин, алеценза (алектиниб), алектиниб, алемтузумаб, алимта (пеметрексед динатрий), аликопа (копанлисиб гидрохлорид), алкеран для инъекций (мелфалан гидрохлорид), алкеран таблетки (мелфалан), алокси (палоносетрон гидрохлорид), алунбриг (бригатиниб), амбохлорин (хлорамбуцил), амбоклорин (хлорамбуцил), амифостин, аминолевулиновая кислота, анастрозол, апрепитант, аредия, памидронат динатрия), аримидекс (анастрозол), аромазин (экземестан), арранон (неларабин), триоксид мышьяка, арзерра (офатумумаб), аспарагиназа Erwinia chrysanthemi, атезолизумаб, авастин (бевацизумаб), авелумаб, аксикабтаген цилолейсел, акситиниб, азацитидин, бавенсио (авелумаб), BEACOPP, бецен (кармустин), белеодак (белиностат), белиностат, бендамустин гидрохлорид, BEP, биспонса (инотузумаба озогамицин), бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, BiCNU (кармустин), блеомицин, блинатумомаб, блинцито (блинатумомаб), бортезомиб, босулиф (бозутиниб), бозутиниб, брентуксимаб ведотин, бригатиниб, BuMel, бусульфан, бусульфекс (бусульфан), кабазитаксел, кабометикс (кабозантиниб-S-малат), кабозантиниб-S-малат, CAF, калквенс (акалабрутиниб), кампат (алемтузумаб), камптозар (иринотекан гидрохлорид), капецитабин, CAPOX, Carac (фторурацил-местный), карбоплатин, карбоплатин-таксол, карфилзомиб, кармубрис (кармустин), кармустин, кармустин имплантат, касодекс (бикалутамид), CEM, церитиниб, церубидин (даунорубицина гидрохлорид), церварикс (рекомбинантная бивалентная вакцина против ВПЧ), цетуксимаб, CEV, хлорамбуцил, хлорамбуцил-преднизон, CHOP, цисплатин, кладрибин, клафен (циклофосфамид), клофарабин, клофарекс (клофарабин), клолар (клофарабин), CMF, кобиметиниб, кометрик (кабозантиниб-S-малат), копанлисиб гидрохлорид, COPDAC, COPP, COPP-ABV, космеген (дактиномицин), котеллик (кобиметиниб), кризотиниб, CVP, циклофосфамид, цифос (ифосфамид), цирамза (рамуцирумаб), цитарабин, цитарабин липосома, цитозар-U (цитарабин), цитоксан (циклофосфамид), дабрафениб, дакарбазин, дакоген (децитабин), дактиномицин, даратумумаб, дарзалекс (даратумумаб), дазатиниб, даунорубицина гидрохлорид, даунорубицина гидрохлорид и цитарабин липосома, децитабин, дефибротид натрия, дефителио (дефибротид натрия), дегареликс, денилейкин-дифтитокс, деносумаб, депоцит (цитарабин липосома), дексаметазон, дексразоксана гидрохлорид, динутуксимаб, доцетаксел, доксил (липосомы доксорубицина гидрохлорида), доксорубицина гидрохлорид, липосомы доксорубицина гидрохлорида, Dox-SL (липосомы доксорубицина гидрохлорида), DTIC-Dome (дакарбазин), дурвалумаб, эфудекс (фторурацил-местный), элитек (Rasburicase), Ellence (эпирубицина гидрохлорид), элотузумаб, элоксатин (оксалиплатин), элтромбопаг оламин, эменд (апрепитант), эмплисити (элотузумаб), энасидениб мезилат, энзалутамид, эпирубицина гидрохлорид, EPOCH, эрбитукс (цетуксимаб), эрибулина мезилат, эриведж (висмодегиб), эрлотиниба гидрохлорид, эрвиназа (аспарагиназа Erwinia chrysanthemi), этиол (амифостин), этопофос (этопозида фосфат), этопозид, этопозида фосфат, Evacet (липосомы доксорубицина гидрохлорида), эверолимус, эвиста (ралоксифена гидрохлорид), эвомела (мелфалана гидрохлорид), экземестан, 5-FU (фторурацил для инъекций), 5-FU (фторурацил-местный), фарестон (торемифен), фаридак (панобиностат), фаслодекс (фулвестрант), FEC, фемара (летрозол), филграстим, флудара (флударабина фосфат), флударабина фосфат, флюороплекс (фторурацил-местный), фторурацил для инъекций, фторурацил-местный, флутамид, фолекс (метотрексат), фолекс PFS (метотрексат), Folfiri, Folfiri-бевацизумаб, Folfiri-цетуксимаб, фолфиринокс, фолфокс, фолотин (пралатрексат), FU-LV, фулвестрант, гардасил (рекомбинантная четырехвалентная вакцина против ВПЧ), гардасил 9 (рекомбинантная невалентная вакцина против ВПЧ), газива (обинутузумаб), гефитиниб, гемцитабина гидрохлорид, гемцитабин-цисплатин, гемцитабин-оксалиплатин, гемтузумаб озогамицин, гемзар (гемцитабина гидрохлорид), гилотриф (дималеат афатиниба), гливек (иматиниба мезилат), глиадель (имплантат кармустина), капсула-имплантат глиадела (имплантат кармустина), глюкарпидаза, ацетат гозерелина, халавен (эрибулина мезилат), гемангеол (пропранолола гидрохлорид), герцептин (трастузумаб), двухвалентная вакцина против ВПЧ, рекомбинантная, невалентная вакцина против ВПЧ, рекомбинантная, четырехвалентная вакцина против ВПЧ, рекомбинантная, гикамтин (топотекана гидрохлорид), гидреа (гидроксимочевина), гидроксимочевина, гипер-CVAD, ибранс (палбоциклиб), ибритутомаб тиуксетан, ибрутиниб, ICE, иклусиг (понатиниба гидрохлорид), идамицин (идарубицин гидрохлорид), идарубицин гидрохлорид, иделалисиб, Idhifa (энасидениб мезилат), Ifex (ифосфамид), ифосфамид, Ifosfamidum (ифосфамид), IL-2 (алдеслейкин), иматиниба мезилат, имбрувика (ибрутиниб), имфинзи (дурвалумаб), имиквимод, имлигик (талимоген лагерпарепвек), инлита (акситиниб), инотузумаба озогамицин, интерферон альфа-2b, рекомбинантный, интерлейкин-2 (алдеслейкин), интрон A (рекомбинантный интерферон альфа-2b), ипилимумаб, иресса (гефитиниб), иринотекана гидрохлорид, липосомы иринотекана гидрохлорида, истодакс (ромидепсин), иксабепилон, иксазомиба цитрат, иксемпра (иксабепилон), джакафи (руксолитиниба фосфат), JEB, жевтана (кабазитаксел), кадсила (Адо-трастузумаб эмтанзин), кеоксифен (ралоксифена гидрохлорид), кепиванс (палифермин), кейтруда (пембролизумаб), кискали (рибоциклиб), кимрия (тисагенлеклейсел), кипролис (карфилзомиб), ланреотида ацетат, лапатиниба дитозилат, лартруво (оларатумаб), леналидомид, мезилат ленватиниба, ленвима (мезилат ленватиниба), летрозол, лейковорин кальция, лейкеран (хлорамбуцил), лейпролида ацетат, лейстатин (кладрибин), левулан (аминолевулиновая кислота), линфолизин (хлорамбуцил), липодокс (липосомы доксорубицина гидрохлорида), ломустин, лонсурф (трифлуридин и типирацил гидрохлорид), люпрон (лейпролида ацетат), люпрон-депо (лейпролида ацетат), люпрон-депо-Пед (лейпролида ацетат), линпарза (олапариб), маркибо (липосомы винкристина сульфата), матулан (прокарбазина гидрохлорид), мехлорэтамина гидрохлорид, мегестрола ацетат, мекинист (траметиниб), мелфалан, мелфалана гидрохлорид, меркаптопурин, месна, меснекс (месна), метазоластон (темозоломид), метотрексат, метотрексат LPF (метотрексат), метилналтрексона бромид, мексат (метотрексат), мексат-AQ (метотрексат), мидостаурин, митомицин С, митоксантрона гидрохлорид, митозитрекс (митомицин С), MOPP, мозобил (плериксафор), мустарген (мехлорэтамина гидрохлорид), мутамицин (митомицин C), милеран (бусульфан), милосар (азацитидин), милотарг (гемтузумаб озогамицин), паклитаксел в виде наночастиц (композиция наночастиц, стабилизированная паклитакселом и альбумином), навельбин (винорелбина тартрат), нецитумумаб, неларабин, неосар (циклофосфамид), нератиниба малеат, нерлинкс (нератиниба малеат), нетупитант и палоносетрона гидрохлорид, неуласта (пегфилграстим), нейпоген (филграстим), нексавар (сорафениба тозилат), ниландрон (нилутамид), нилотиниб, нилутамид, нинларо (иксазомиба цитрат), нирапариб тозилат моногидрат, ниволумаб, нолвадекс (цитрат тамоксифена), энплейт (ромиплостим), обинутузумаб, одомзо (сонидегиб), OEPA, офатумумаб, OFF, олапариб, оларатумаб, омацетаксин мепесукцинат, онкаспар (пегаспагаза), ондансетрона гидрохлорид, онивид (липосомы иринотекана гидрохлорида), онтак (денилейкин-дифтитокс), опдиво (ниволумаб), OPPA, осимертиниб, оксалиплатин, паклитаксел, композиция наночастиц, стабилизированная паклитакселом и альбумином, PAD, палбоциклиб, палифермин, палоносетрона гидрохлорид, палоносетрона гидрохлорид и нетупитант, памидронат динатрия, панитумумаб, панобиностат, параплат (карбоплатин), параплатин (карбоплатин), пазопаниба гидрохлорид, PCV, PEB, пэгаспаргаза, пегфилграстим, пегинтерферон альфа-2b, PEG-интрон (пегинтерферон Альфа-2b), пембролизумаб, пеметрексед динатрий, перьета (пертузумаб), пертузумаб, платинол (цисплатин), платинол-AQ (цисплатин), плериксафор, помалидомид, помалист (помалидомид), понатиниба гидрохлорид, портрацца (нецитумумаб), пралатрексат, преднизон, прокарбазина гидрохлорид, пролейкин (алдеслейкин), пролиа (деносумаб), промакта (элтромбопаг оламин), пропранолола гидрохлорид, провендж (сипулейцел-T), пуринетол (меркаптопурин), пуриксан (меркаптопурин), радий 223 дихлорид, ралоксифена гидрохлорид, рамуцирумаб, расбуриказа, R-CHOP, R-CVP, рекомбинантная бивалентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), рекомбинантная невалентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), рекомбинантная четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), рекомбинантный интерферон альфа-2b, регорафениб, релистор (метилналтрексона бромид), R-EPOCH, ревлимид (леналидомид), ревматрекс (метотрексат), рибоциклиб, R-ICE, ритуксан (ритуксимаб), ритуксан Hycela (ритуксимаб и гиалуронидаза человека), ритуксимаб, ритуксимаб и гиалуронидаза человека, ролапитант гидрохлорид, ромидепсин, ромиплостим, рубидомицин (даунорубицина гидрохлорид), рубрака (рукапариб камсилат), рукапариб камсилат, руксолитиниба фосфат, ридапт (мидостаурин), склерозоль внутриплевральный аэрозоль (тальк), силтуксимаб, сипулейцел-T, соматулин Депо (ланреотида ацетат), сонидегиб, сорафениба тозилат, спрайсел (дазатиниб), СТАНФОРД V, стерильный тальк (тальк), Steritalc (тальк), стиварга (регорафениб), сунитиниб малат, сутент (сунитиниб малат), силатрон (пегинтерферон Альфа-2b), силвант (силтуксимаб), синрибо (омацетаксин мепесукцинат), таблоид (тиогуанин), TAC, тафинлар (дабрафениб), тагриссо (осимертиниб), тальк, талимоген лагерпарепвек, цитрат тамоксифена, тарабин PFS (цитарабин), тарцева (эрлотиниба гидрохлорид), таргретин (бексаротен), тасигна (нилотиниб), таксол (паклитаксел), таксотер (доцетаксел), тецентрик (атезолизумаб), темодар (темозоломид), темозоломид, темсиролимус, талидомид, таломид (талидомид), тиогуанин, тиотепа, тисагенлеклейсел, толак (фторурацил-местный), топотекана гидрохлорид, торемифен, торизел (темсиролимус), тотект (дексразоксана гидрохлорид), TPF, трабектедин, траметиниб, трастузумаб, треанда (бендамустина гидрохлорид), трифлуридин и типирацил гидрохлорид, трисенокс (триоксид мышьяка), тайкерб (лапатиниба дитозилат), унитуксин (динутуксимаб), уридин триацетат, VAC, валрубицин, валстар (валрубицин), вандетаниб, VAMP, варуби (ролапитант гидрохлорид), вектибикс (панитумумаб), VeIP, велбан (винбластина сульфат), велкейд (бортезомиб), велсар (винбластина сульфат), вемурафениб, венклекста (венетоклакс), венетоклакс, верзенио (абемациклиб), виадур (лейпролида ацетат), видаза (азацитидин), винбластина сульфат, Vincasar PFS (винкристин сульфат), винкристин сульфат, липосомы винкристина сульфата, винорелбина тартрат, VIP, висмодегиб, вистогард (уридин триацетат), вораксаз (глюкарпидаза), вориностат, вотриент (пазопаниба гидрохлорид), виксеос (даунорубицина гидрохлорид и цитарабин липосома), велковорин (лейковорин кальция), ксалкори (кризотиниб), кселода (капецитабин), кселири, кселокс, эксджива (деносумаб), ксофиго (радий 223 дихлорид), кстанди (энзалутамид), ервой (ипилимумаб), йескарта (аксикабтаген цилолейсел), йонделис (трабектедин), залтрап (зив-афлиберцепт), зарксио (филграстим), зеджула (нирапариб тозилат моногидрат), зелбораф (вемурафениб), зевалин (ибритутомаб тиуксетан), зинекард (дексразоксана гидрохлорид), зив-афлиберцепт, зофран (ондансетрона гидрохлорид), золадекс (гозерелина ацетат), золедроновая кислота, золинза (вориностат), зомета (золедроновая кислота), зиделиг (иделалисиб), зикадия (церитиниб), зитига (абиратерона ацетат).
Используемый в настоящем документе термин «противоопухолевое средство» относится к любым химическим средствам или лекарственным средствам, эффективным для предотвращения или ингибирования образования или роста злокачественных новообразований или опухолей. Противоопухолевые средства, описываемые в настоящем документе, могут включать алкилирующие средства, антиметаболиты, натуральные продукты, гормоны и/или антитела. Лечение опухолей или рака может включать ограничение пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток в организме или ограничение симптомов, связанных с указанным раком или опухолью. Как используется в настоящем документе, противоопухолевые средства понимаются как охватывающие и в остальном являющиеся синонимами противоопухолевых средств.
Способы получения соединений по изобретению
Ингибиторы PDE1 по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием способов, описанных и проиллюстрированных в US 8273750, US 2006/0173878, US 8273751, US 2010/0273753, US 8697710, US 8664207, US 8633180, US 8536159, US 2012/0136013, US 2011/0281832, US 2013/0085123, US 2013/0324565, US 2013/0338124, US 2013/0331363, WO 2012/171016 и WO 2013/192556, и способов, подобных им, и способов, известных в области химии. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, описанные ниже. Исходные материалы для этих процессов, если они отсутствуют в продаже, могут быть получены с помощью процедур, выбранных из области химии, с использованием методов, идентичных или аналогичных синтезу известных соединений.
Различные ингибиторы PDE1 и исходные вещества для них могут быть получены с использованием способов, описанных в US 2008-0188492 A1, US 2010-0173878 A1, US 2010-0273754 A1, US 2010-0273753 A1, WO 2010/065153, WO 2010/065151, WO 2010/065151, WO 2010/065149, WO 2010/065147, WO 2010/065152, WO 2011/153129, WO 2011/133224, WO 2011/153135, WO 2011/153136, WO 2011/153138. Все ссылки, цитируемые в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки.
Дополнительные ингибиторы PDE1 и родственные способы раскрыты в предварительной заявке на патент США 62/833481, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки. Дополнительные родственные ингибиторы PDE1 и родственные способы раскрыты в международной публикации WO2018/049417, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения по изобретению включают свои энантиомеры, диастереомеры и рацематы, а также свои полиморфы, гидраты, сольваты и комплексы. Некоторые индивидуальные соединения, входящие в область настоящего изобретения, могут содержать двойные связи. Имеется в виду, что изображения двойных связей в настоящем изобретении включают оба изомера двойной связи, E и Z. Кроме того, некоторые соединения, входящие в область настоящего изобретения, могут содержать один или несколько асимметрических центра. Настоящее изобретение включает применение любого из оптически чистых стереоизомеров, а также любой комбинации стереоизомеров.
Подразумевается также, что соединения по изобретению охватывают их стабильные и нестабильные изотопы. Стабильные изотопы представляют собой нерадиоактивные изотопы, которые содержат один дополнительный нейтрон по сравнению с широко распространенными в природе нуклидами того же вида (т.е. элемента). Ожидается, что активность соединений, содержащих такие изотопы, будет сохраняться, и такое соединение будет также использоваться для измерения фармакокинетики неизотопных аналогов. Например, атом водорода в одном или нескольких положениях соединений по изобретению может быть замещен дейтерием (стабильным изотопом, который не является радиоактивным). Примеры известных стабильных изотопов включают, но не ограничены этим, дейтерий, 13C, 15N, 18O. В качестве альтернативы, нестабильные изотопы, которые являются радиоактивными изотопами, которые содержат дополнительные нейтроны по сравнению с широко распространенными в природе нуклидами того же вида (т.е. элемента), например, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F, могут заменить соответствующие распространенные виды I, C и F. Другим примером полезного изотопа соединения по настоящему изобретению является изотоп 11C. Эти радиоизотопы можно использовать для радиовизуализации и/или фармакокинетических исследований соединений по настоящему изобретению.
Температуры плавления не скорректированы, и «разл.» обозначает разложение. Температуры приведены в градусах Цельсия (°C); елси не указано по-другому, операции выполняют при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть при температуре в диапазоне 18-25°C. Хроматография означает флэш-хроматографию на силикагеле; тонкослойная хроматография (TLC) проводится на пластинах с силикагелем. ЯМР-данные представлены с использованием дельта-значений основных диагностических протонов, выраженных в миллионных долях (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта. Используют общепринятые сокращения для обозначения вида сигнала. Константы взаимодействия (J) даны в Гц. Для масс-спектров (MS) приводят основной ион с наименьшей массой для молекул, где изотопное расщепление дает в результате несколько масс-спектральных пиков. Составы смесей растворителей даны в объемных процентах или посредством объемных соотношений. В случаях, где ЯМР-спектры обозначают как «сложные», приводят только диагностические сигналы.
Слова «терапия» и «лечение» следует понимать соответственно как охватывающие лечение или ослабление симптомов заболевания, а также лечение причины заболевания.
Для способов лечения слово «эффективное количество» предназначено для охвата терапевтически эффективного количества для лечения конкретного заболевания или расстройства.
Термин «пациент» включает человека или пациента, не являющегося человеком (т.е. животное). В конкретном варианте осуществления изобретение охватывает человека и пациентов, отличных от человека. В другом варианте осуществления изобретение охватывает пациентов, отличных от человека. В другом варианте осуществления термин охватывает человека.
Термин «включающий», используемый в настоящем изобретении, является неограничивающим и не исключает дополнительных, неуказанных элементов или стадий способа.
Дозы, используемые при осуществлении настоящего изобретения, будут, конечно, варьироваться в зависимости, например, от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению, конкретных используемых соединений по изобретению, способа введения и желаемой терапии. Соединения по изобретению можно вводить любым подходящим способом, включая перорально, парентерально, трансдермально или путем ингаляции, но предпочтительно вводятся перорально. В целом, показано, что удовлетворительные результаты, например, для лечения заболеваний, изложенных выше, могут быть получены при пероральном введении в дозах порядка примерно от 0,01 до 2,0 мг/кг. У более крупных млекопитающих, например, человека, указанная суточная доза для перорального введения обоих ингибиторов PDE1, соответственно, будет находиться в диапазоне от примерно 0,50 до 300 мг, обычно вводимых один раз или в разделенных дозах 2-4 раза, ежедневно или в форме с замедленным высвобождением. Стандартные лекарственные формы для перорального введения, например, могут включать примерно от 0,2 до 150 или 300 мг, т.е. от примерно 0,2 или 2,0 до 10, 25, 50, 75, 100, 150 или 200 мг соединения по настоящему изобретению вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Соединения по изобретению, в частности, для применения или введения в любом из способов 1 или 2 и далее, можно вводить в более высоких дозах, если это необходимо для лечения рака или опухоли, например, колоректального рака. Предполагается, что введение ингибитора PDE1 для такого способа может находиться в диапазоне примерно от 50 мг до 1000 мг ежедневно. Например, пациенту, которому вводят ингибитор PDE1 для лечения состояния в соответствии с любым из способов 1-6 и далее, можно вводить ингибитор PDE1 в соответствии с формулами I, Ia, II, III, IV, V, VI и/или VII в количестве от 50 мг до 1000 мг ежедневно, от 50 мг до 900 мг ежедневно, от 50 мг до 800 мг ежедневно, от 50 мг до 700 мг ежедневно, от 50 мг до 600 мг ежедневно, от 50 мг до 500 мг ежедневно, от 50 мг до 400 мг ежедневно, от 50 мг до 350 мг ежедневно, от 50 мг до 300 мг ежедневно, от 50 мг до 250 мг ежедневно, от 50 мг до 200 мг ежедневно, от 50 мг до 150 мг ежедневно или от 50 мг до 100 мг ежедневно.
Соединения по изобретению можно вводить любым приемлемым путем, включая пероральный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный или подкожный) или чрескожный, но предпочтительно вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению, например, в составе депо, предпочтительно вводят парентерально, например, путем инъекции.
Соединения по изобретению и фармацевтические композиции по изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, особенно в более низких дозах, чем при применении отдельных средств в качестве монотерапии, чтобы усилить терапевтическую активность комбинированных средств, не вызывая нежелательных побочных эффектов, обычно возникающих при обычной монотерапии. Таким образом, соединения по изобретению можно вводить совместно, раздельно, последовательно или одновременно с другими средствами, полезными для лечения заболевания. В другом примере побочные эффекты могут быть уменьшены или сведены к минимуму путем введения соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами в свободной форме или форме соли, где дозы (i) второго терапевтического средства (средств) или (ii) как соединения по настоящему изобретению, так и второго терапевтического средства ниже, чем если бы средство/соединение вводили в виде монотерапии. В качестве неограничивающего примера такие дополнительные терапевтические средства могут включать ингибиторы ACE, антагонисты рецептора ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов и тому подобное.
Термин «совместно» применительно к терапевтическому применению означает введение двух или более активных ингредиентов примерно в одно и то же время одним и тем же путем введения.
Термин «раздельно» применительно к терапевтическому применению означает введение двух или более активных ингредиентов одновременно или примерно в одно и то же время разными путями введения.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, могут быть получены с использованием обычных разбавителей или эксципиентов и способов, известных в области галенов. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать таблетки, капсулы, растворы, суспензии и тому подобное.
Примеры
Пример 1: Определение способности ингибиторов PDE1 ингибировать рост рака толстой кишки у мышей
Аликвоты раковых клеток вводили в подлопаточное пространство мышей BALB/C, чтобы вызвать карциному толстой кишки. Опухолям дают расти в течение 7 дней, после чего измеряют объем опухоли. После образования опухоли начинают лечение лекарственным средством (50 мг/кг соединения 1, один раз в день, внутрибрюшинно в 0,5% метилцеллюлозном носителе) и ежедневно наблюдают и регистрируют рост опухоли. Соединения 1 показаны ниже:
Мышей умерщвляли через тридцать дней после инъекции, и у мышей выделяли опухоли. Как показано на фиг. 1, соединение 1 значительно замедляло рост опухоли в образцах клеток CT26 через 30 дней.
Затем опухоли ферментативно диссоциировали в суспензиях отдельных клеток, окрашивали меченными флуорофором антителами и анализировали с помощью проточной цитометрии. Клетки сортировали и анализировали на иммунные маркеры. Как показано на фиг. 2, лечение соединением 1 приводило к значительному увеличению количества моноцитов и Т-клеток CD8, но наблюдалось значительное снижение присутствия макрофагов в микроокружении опухоли. Не ограничиваясь теорией, считается, что ингибиторы PDE1 обладают способностью модулировать иммунную функцию в микроокружении опухоли, одним из способов которой является снижение инвазии опухоли макрофагами. В свою очередь считается, что это позволяет врожденной иммунной системе более эффективно нацеливаться на опухолевые клетки, что согласуется с наблюдаемыми в настоящем дкументе результатами (т.е. повышенной активацией Т-клеток в микроокружении опухоли).
Пример 2: Анализ совместного введения ингибиторов PDE1 с ингибиторами контрольных точек для ингибирования роста злокачественного новообразования у мышей
Эффекты соединения 1, отдельно или в комбинации с субэффективными дозами ингибитора контрольных точек, анти-PD-1, оценивали на рост ксенотрансплантатных опухолей CT26 у мышей BALB/c. Мышей с опухолями, ранее не подвергавшихся лечению (т.е. группу изотипа), сравнивали с группами мышей, получавших монотерапию соединением 1, определенным в примере 1, мышей, получавших субэффективную дозу ингибитора контрольных точек (антитела против PD-1), и мышей, получавших как соединение 1, так и субэффективную дозу антитела против PD-1.
Мышам BALB/c подкожно инъецировали клетки CT26 в день 0, а затем в день 7 разделяли на четыре группы: (1) лечение соединением 1 (50 мг/кг, внутрибрюшинно, один раз в день), 5 дней в неделю; (2) группа изотипа, внутрибрюшинно изотип mlgG на 7, 10 и 14 дни; (3) группа анти-PD-1, введение внутрибрюшинно, на 7, 10 и 14 день; и (4) комбинированная группа, получавшая лечение соединением 1 и анти-PD-1 как группа 1 и группа 3. Объемы опухолей измеряли каждые 2 или 3 дня. На 17-18 день опухоли вырезали, разрезали и использовали для приготовления суспензий отдельных клеток. Эти суспензия отдельных клеток опухоли инкубировали с FC-блокатором (eBioscience) и затем окрашивали антителами на льду в темноте. Образцы были получены на FACSCalibur, LSRII или LSRII yellow (BD Biosciences) и проанализированы с помощью FlowJo (Tree Star).
Ни у одной из девяти мышей в группе, обработанной изотипом, не наблюдали исчезновения опухоли (т.е. опухоль имела объем менее 100 мм3), в то время как у одной из пяти мышей в группе, получавшей соединение 1, и у одной из десяти мышей в группе, получавшей лечение анти-PD-1, наблюдали исчезновение опухоли. Однако у семи из пятнадцати мышей в группе, получавшей комбинацию соединения 1 и анти-PD-1, наблюдали исчезновение опухоли. В конце эксперимента опухоли также взвешивали. Результаты показали, что масса опухоли у мышей, получавших комбинированную терапию соединением 1 и анти-PD-1, была значительно меньше, чем у мышей в контрольной группе, обработанной изотипом.
Сортировка клеток с активированной флуоресценцией (FACS) инфильтрирующих опухоль иммунных клеток показала, что в опухолях мышей, получавших монотерапию соединением 1, наблюдали значительно сниженное количество CD45+ опухолевых (инфильтрирующих) макрофагов и моноцитов, и что комбинированная терапия соединением 1 и анти-PD-1 усиливала противоопухолевый иммунитет, вызывая увеличение количества CD45+ естественных клеток-киллеров (NK) и TNFα-продуцирующих CD4 Т-клеток. Результаты показывают, что соединение 1 само по себе способно снижать количество опухолевых макрофагов, что усиливает противоопухолевый иммунитет анти-PD-1.
Альтернативные комбинации и вариации представленных примеров станут очевидными на основании раскрытия. Невозможно предоставить конкретные примеры для всех из множества возможных вариаций описанных вариантов осуществления, но такие комбинации и вариации могут быть пунктами формулы изобретения, которые в конечном итоге будут патентоспособными.
Claims (17)
1. Способ лечения рака толстой кишки, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 субъекту, нуждающемуся в этом, где ингибитором PDE1 является
или
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, где рак толстой кишки представляет собой колоректальный рак.
3. Способ ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток в толстой кишке, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 субъекту, нуждающемуся в этом, где ингибитором PDE1 является
или
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где субъект страдает раком толстой кишки.
4. Способ по п. 3, где субъект страдает колоректальным раком.
5. Способ по п. 3 или 4, где ингибитор PDE1 вводят в комбинации с противоопухолевым средством.
6. Способ лечения рака толстой кишки, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 и ингибитора контрольных точек субъекту, нуждающемуся в этом, где ингибитором PDE1 является
или
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и ингибитором контрольных точек у субъекта является ингибитор PD-1.
7. Способ по п. 6, где рак представляет собой колоректальный рак.
8. Способ по п. 6 или 7, где ингибитором PD1 является анти-PD-1 антитело.
9. Способ по п. 6 или 7, где PD-1 ингибитор выбран из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, спартализумаба или их комбинаций.
10. Способ по п. 6 или 7, где ингибитор PDE1 вводят в количестве, достаточном для снижения инфильтрации моноцитов и/или макрофагов в микроокружение, связанное с опухолью.
11. Способ по п. 6 или 7, где ингибитор PDE1 и ингибитор контрольных точек вводят в количествах, вместе достаточных для уменьшения инфильтрации моноцитов и/или макрофагов в микроокружение, связанное с опухолью, и/или для увеличения инфильтрации естественных клеток-киллеров и CD4+ Т-клеток.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/895,476 | 2019-09-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2822394C1 true RU2822394C1 (ru) | 2024-07-04 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9884872B2 (en) * | 2014-06-20 | 2018-02-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2018193105A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9884872B2 (en) * | 2014-06-20 | 2018-02-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2018193105A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
A.ABUSNINA et al. Anti-proliferative effect of curcumin on melanomacells is mediated by PDE1A inhibition that regulates the epigenetic integrator UHRF1. Mol. Nutr. Food Res. 2011, 55(11): 1677-1689. A.BARAKAT et al. Substituted spirooxindole derivatives as potent anticancer agents through inhibition of phosphodiesterase 1. RSC Advances. 2018 Apr 17; 8(26):14335-14346. doi: 10.1039/c8ra02358a. W.TONG et al. Curcumin suppresses colon cancer cell invasion via AMPK-induced inhibition of NF-κB, uPA activator and MMP9. Oncology Letters. 2016 Nov; 12(5):4139-4146. doi: 10.3892/ol.2016.5148. * |
J.J. JOHNSON et al. Curcumin for chemoprevention of colon cancer. Cancer Letters, Volume 255, Issue 2, 8 October 2007, pp.170-181. H.DOU et al. Curcumin Suppresses the Colon Cancer Proliferation by Inhibiting Wnt/β-Catenin Pathways via miR-130a. Frontiers in Pharmacology. 2017 Nov 24, Volume 8, Article 877. doi: 10.3389/fphar.2017.00877. * |
T.HAYAKAWA et al. Enhanced anti-tumor effects of the PD-1/PD-L1 blockade by combining a highly absorptive form of NF-kB/STAT3 inhibitor curcumin. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2014, 2(Suppl 3):P210. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021202416B2 (en) | Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors | |
WO2021225908A1 (en) | Triple combination therapy for enhancing cancer cell killing in cancers with low immunogenicity | |
US20220072003A1 (en) | Organic compounds | |
JP2023036999A (ja) | 免疫応答を調節するためのオキサビシクロヘプタン | |
US20220387365A1 (en) | Tucaresol derivatives and uses thereof | |
RU2822394C1 (ru) | Способы лечения | |
US20220354851A1 (en) | Methods of treatment | |
WO2022040341A1 (en) | Abscopal therapy for cancer | |
JP7493460B2 (ja) | 有機化合物 | |
WO2023173131A2 (en) | Organic compounds | |
RU2811918C2 (ru) | Способы лечения раковых заболеваний и опухолей с использованием ингибиторов pde1 | |
JP2024513505A (ja) | 腫瘍を治療するための組成物及び方法 | |
TW202315631A (zh) | 增強低免疫原性癌症中癌細胞毒殺的三聯療法 | |
WO2023230554A1 (en) | Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer | |
BR112017016902B1 (pt) | Composição farmacêutica, respectivo uso e uso de plinabulina | |
NZ750444B2 (en) | Use of plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors |