JP2021525705A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年5月25日に出願された米国仮出願第62/676,638号、および2018年6月22日に出願された米国仮出願番号第62/688,641号(これらの内容は全体として出典明示により本明細書の一部とする)の優先権および利益を主張する。
当該技術分野は、中枢神経系の腫瘍などのある種の癌および腫瘍の治療に有用なホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤に関する。当該技術分野は、また、中枢神経系の腫瘍などのある種の癌および腫瘍の治療のため、またはPDE1における発現増加を特徴とする関連状態の治療のための、ホスホジエステラーゼ1(PDE1)の阻害剤の投与に関する。
開示の方法で用いるための化合物
(i) R1は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii) R4は、HまたはC1-4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1-4アルキル(例えば、R2およびR3は共にメチルであるか、または、R2はHであり、R3はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシ、または(場合によってはヘテロ)アリールアルキルであるか;または
R2は、Hであり、R3およびR4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4が一緒になってシス配置を有しており、例えば、R3およびR4を担持している炭素がそれぞれR配置およびS配置を有している);
(iii) R5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
R5は、式Iのピラゾロ部分の窒素の1つに結合しており、式A:
で示される部分であり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;
(v) nは0または1であり;
(vi) nが1である場合、Aは、−C(R13R14)−である(ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によってはヘテロ)アリールアルキルである)]
で示される化合物であることを提供する。
(i) R2およびR5は、独立して、Hまたはヒドロキシであり、R3およびR4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4を担持している炭素はそれぞれR配置およびS配置を有している];または、R2およびR3は各々メチルであり、R4およびR5は各々Hであるか;または、R2、R4およびR5はHであり、R3は、イソプロピルであり[好ましくは、R3を担持している炭素はR配置を有している];
(ii) R6は、(ハロ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、C1-4アルキル、またはC1-4アルキルスルフィドであり;例えば、フェニルアミノまたは4−フルオロフェニルアミノであり;
(iii) R10は、C1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル(例えば、6−フルオロピリダ−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
XおよびYは、独立して、CまたはNである]
で示される化合物であることを提供する。
(i) Xは、C1-6アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、単結合、アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリダ−2−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)、または、NもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有していてもよいC3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であり;
(iv) R1は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、−OHまたは−OC1-6アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(v) R2およびR3は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
(vi) R4およびR5は、独立して、H、C1-6アルキル、または、1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)もしくはC1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(vii) ここで、X、YおよびZは、独立して、1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてもよく、例えば、Zは、1個以上のハロ(例えば、6−フルオロピリダ−2−イル、5−フルオロピリダ−2−イル、6−フルオロピリダ−2−イル、3−フルオロピリダ−2−イル、4−フルオロピリダ−2−イル、4,6−ジクロロピリダ−2−イル)、ハロC1-6アルキル(例えば、5−トリフルオロメチルピリダ−2−イル)またはC1-6−アルキル(例えば、5−メチルピリダ−2−イル)で置換されている、ヘテロアリール、例えばピリジルであるか、またはZは、1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)で置換されている、アリール、例えばフェニルである]
で示される化合物であることを提供する。
(i) R1は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R2およびR3は、独立して、HまたはC1-6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R4は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R5は、独立して−C(=O)−C1-6アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1-6−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R6およびR7は、独立して、H、または、独立してC1-6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニル、または1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニル、または1個以上のC1-6アルキルおよび1個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または1個のC1-6アルキルおよび1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;
(vi)nは、1、2、3または4である]
であることを提供する。
(i) R1は、C1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、または−NH(R2)(ここで、R2は、ハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニル、例えば4−フルオロフェニルである)であり;
(ii) X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;
(iii) R3、R4およびR5は、独立して、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であるか;または、R3はHであり、R4およびR5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し(好ましくは、R4およびR5は一緒になってシス配置を有しており、例えば、R4およびR5を担持している炭素はそれぞれR配置およびS配置を有している)、
(iv) R6、R7およびR8は、独立して、
H、
C1-4アルキル(例えば、メチル)、
ヒドロキシで置換されているピリダ−2−イル、または
−S(O)2−NH2
であり;
(v) ただし、X、Yおよび/またはZがNである場合、それぞれ、R6、R7および/またはR8は存在しない;また、X、YおよびZがすべてCである場合、R6、R7またはR8の少なくとも1つは−S(O)2−NH2、またはヒドロキシで置換されているピリダ−2−イルである]
であることを提供する。
医薬品としての使用を目的としているため、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に適さない塩は、例えば遊離の本開示化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製に有用であり得、したがって、該塩も包含される。
パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パラプラット(Paraplat)(カルボプラチン)、パラプラチン(カルボプラチン)、パゾパニブ塩酸塩、PCV、PEB、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、PEG−イントロン(ペグインターフェロンアルファ−2b)、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ(ペルツズマブ)、ペルツズマブ、プラチノール(Platinol)(シスプラチン)、プラチノール−AQ(Platinol-AQ)(シスプラチン)、プレリキサホル、ポマリドミド、ポマリスト(ポマリドミド)、ポナチニブ塩酸塩、ポートラーザ(ネシツムマブ)、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロロイキン(Proleukin)(アルデスロイキン)、プロリア(デノスマブ)、プロマクタ(エルトロンボパグオラミン)、プロプラノロール塩酸塩、プロベンジ(シプロイセルT)、プリネトール(Purinethol)(メルカプトプリン)、プリキサン(Purixan)(メルカプトプリン)、二塩化ラジウム223、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、R−CHOP、R−CVP、遺伝子組換えヒトパピローマウイルス(HPV)二価ワクチン、遺伝子組換えヒトパピローマウイルス(HPV)九価ワクチン、遺伝子組換えヒトパピローマウイルス(HPV)四価ワクチン、遺伝子組換えインターフェロンアルファ−2b、レゴラフェニブ、レリストール(メチルナルトレキソン臭化物)、R−EPOCH、レブラミド(レナリドミド)、リウマトレックス(メトトレキサート)、リボシクリブ、R−ICE、リツキサン(リツキシマブ)、リツキサン・ハイセラ(Rituxan Hycela)(リツキシマブおよびヒトヒアルロニダーゼ)、リツキシマブ、リツキシマブおよびヒトヒアルロニダーゼ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン(Rubidomycin)(ダウノルビシン塩酸塩)、ルブラカ(Rubraca)(ルカパリブカンシル酸塩(Rucaparib Camsylate))、ルカパリブカンシル酸塩(Rucaparib Camsylate)、ルキソリチニブリン酸塩、ライダプト(Rydapt)(ミドスタウリン)、スクレロゾール胸膜内エアゾール(Sclerosol Intrapleural Aerosol)(タルク)、シルツキシマブ、シプロイセルT、ソマチュリンデポー(ランレオチド酢酸塩)、ソニデギブ、ソラフェニブトシル酸塩、スプリセル(ダサチニブ)、スタンフォードV、滅菌タルク粉末(Sterile Talc Powder)(タルク)、ステリタルク(Steritalc)(タルク)、スチバーガ(レゴラフェニブ)、スニチニブリンゴ酸塩、スーテント(スニチニブリンゴ酸塩)、シラトロン(Sylatron)(ペグインターフェロンアルファ−2b)、シルバント(Sylvant)(シルツキシマブ)、シンリボ(Synribo)(オマセタキシン・メペサクシネート)、タブロイド(Tabloid)(チオグアニン)、TAC、タフィンラー(ダブラフェニブ)、タグリッソ(オシメルチニブ)、タルク、タリモジーン・ラハーパレプベック、タモキシフェンクエン酸塩、タラビンPFS(Tarabine PFS)(シタラビン)、タルセバ(エルロチニブ塩酸塩)、タルグレチン(ベキサロテン)、タシグナ(ニロチニブ)、タキソール(パクリタキセル)、タキソテール(ドセタキセル)、テセントリク(アテゾリズマブ)、テモダール(Temodar)(テモゾロミド)、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、サロミド(Thalomid)(サリドマイド)、チオグアニン、チオテバ、チサゲンレクルユーセル、トーラック(Tolak)(フルオロウラシル−−局所)、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トーリセル(テムシロリムス)、トテクト(Totect)(デクスラゾキサン塩酸塩)、TPF、トラベクテジン、トラメチニブ、トラツズマブ、トレアンダ(ベンダムスチン塩酸塩)、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、トリセノックス(亜ヒ酸)、タイケルブ(ラパチニブ二トシル酸塩)、ユニツキシン(Unituxin)(ジヌツキシマブ)、ウリジントリアセテート、VAC、バルルビシン、バルスター(Valstar)(バルルビシン)、バンデタニブ、VAMP、バルビ(Varubi)(ロラピタント塩酸塩)、ベクティビックス(パニツムマブ)、VeIP、ベルバン(Velban)(ビンブラスチン硫酸塩)、ベルケイド(ボルテゾミブ)、ベルサール(Velsar)(ビンブラスチン硫酸塩)、ベムラフェニブ、ベネクレクスタ(ベネトクラクス)、ベネトクラクス、ベージニオ(アベマシクリブ)、ビアデュール(Viadur)(リュープロリド酢酸塩)、ビダーザ(アザシチジン)、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサールPFS(Vincasar PFS)(ビンクリスチン硫酸塩)、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、VIP、ビスモデギブ、ビストガード(Vistogard)(ウリジントリアセテート)、ボラキサーゼ(Voraxaze)(グルカルピダーゼ)、ボリノスタット、ヴォトリエント(パゾパニブ塩酸塩)、ヴィキセオス(Vyxeos)(ダウノルビシン塩酸塩およびシタラビンリポソーム)、ウェルコボリン(Wellcovorin)(ロイコボリンカルシウム)、ザーコリ(クリゾチニブ)、ゼローダ(カペシタビン)、XELIRI、XELOX、イクスゲバ(Xgeva)(デノスマブ)、ゾーフィゴ(二塩化ラジウム223)、イクスタンジ(エンザルタミド)、ヤーボイ(イピリムマブ)、イエスカルタ(アキシカブタゲンシロロイセル)、ヨンデリス(トラベクテジン)、ザルトラップ(Ziv−アフリベルセプト)、ザルキシオ(Zarxio)(フィルグラスチム)、ゼジューラ(Zejula)(ニラパリブトシル酸塩一水和物)、ゼルボラフ(ベムラフェニブ)、ゼヴァリン(イブリツモマブ・チウキセタン)、ジンカード(Zinecard)(デクスラゾキサン塩酸塩)、Ziv−アフリベルセプト、ゾフラン(オンダンセトロン塩酸塩)、ゾラデックス(ゴセレリン酢酸塩)、ゾレドロン酸、ゾリンザ(ボリノスタット)、ゾメタ(ゾレドロン酸)、ザイデリグ(Zydelig)(イデラリシブ)、ジカディア(セリチニブ)、ザイティガ(酢酸アビラテロン)である。
従前にLewandowicz GM, et al., Chemosensitivity in childhood brain tumours in vitro: Evidence of differential sensitivity to lomustine (CCNU) and vincristine. Eur J Cancer 2000;36:1955に記載されているように、成人多形性神経膠芽腫(GBM)生検組織から短期細胞培養物を調製した。該サンプルを、378C非CO2インキュベーター中にて10%ウシ胎仔血清を含むHams F10栄養混合物[Invitrogen, UK]中に維持した。正常ヒト星状細胞(NHA)[Lonza, UK]および樹立細胞株U251−MGも含まれていた。Brain Tumor NW Research Tissue Bank(Preston, UK)から、同意されたGBM生検サンプルを採取した。GBM組織の組織学的評価をその部位で行い、WHO2007グレーディングスキームに従って腫瘍を分類した。全脳小脳および胎児脳梁を含む正常ヒト脳対照もまた、PDE1C発現を決定するために用いた。
血清含有培地中でDharmaFECT−1トランスフェクション試薬を使用してsiRNAトランスフェクションを促進し、陽性対照シクロフィリンB siRNA[Thermo Scientific, UK]を使用してトランスフェクション効率を評価した。培養物を、同じ濃度の非ターゲティングsiRNAプールと並行してトランスフェクトした。非ターゲティングsiRNAおよびPDE1C特異的siRNAをsiNTおよびsiPDと略記する。細胞を培養密度40〜50%で播種し、トランスフェクションを開始する前に48時間インキュベートした。最初の48時間のインキュベーションの終わりに、細胞をトランスフェクトし、4日間インキュベートした。5日目に、細胞をトリプシン処理し、新しいフラスコに再播種し、一夜付着させた。6日目に細胞を再トランスフェクトし(siNTまたはsiPDのいずれかで)、さらに4日間インキュベートした後、さらなる実験のために収集した。siNTおよびsiPD細胞を72時間増殖させ、Vichai V, Kirtikara K. Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening. Nat Protoc 2006;1:1112-1116に記載されているように、SRBを使用して増殖アッセイを行った。ビンポセチンをDMSOに溶解し、500μM〜0.977μMの段階希釈の用量範囲を使用した。
CytoSelect 24ウェル細胞遊走および浸潤アッセイ[Cell Biolabs, Inc., USA]を使用して、siNTおよびsiPDの遊走および浸潤の可能性を評価した。20,000個のsiNTまたはsiPD細胞を無血清培地中のポリカーボネート膜(8mM)に播種し、血清含有培地を化学誘引物質として使用した。インキュベーション時間の終わりに、遊走細胞を除去し、膜上の非遊走細胞をクリスタルバイオレットを使用して染色し、比色測定で定量化した。浸潤アッセイのために、細胞外マトリックス(ECM)タンパク質でプレコートしたポリカーボネート膜を用いた[Cell Biolabs, Inc., USA]。
[(創傷領域に遊走した細胞)/(スライド上の細胞の総数)]×100
によって計算した。
全ゲノム発現解析のために、1mgの総RNAをMessageAmpTM IIBiotin Enhanced Kit[Ambion; Life Technologies, UK]を用いて逆転写し、Human Genome U133 Plus 2.0[Affymetrix, UK]にハイブリダイズした。アレイをGeneChip Fluidics Station 450で洗浄し、GeneChip Scanner 3000 7G[Affymetrix, UK]を用いてスキャンした。siNTおよびsiPD処理のために、アレイを3重に実施した。
比較例2および3に記載したように、成体多形性神経膠芽腫(GBM)生検組織からGBM細胞培養物を調製する。培養物に化合物1および2を投与して、GBMの増殖、浸潤および遊走に対するそれらの効果を評価する。化合物1および2は、
GBM生検から得られた7つの異なる細胞株を得、それぞれが300万〜400万個の細胞を含む短期ペレット培養物で調製した。PDE活性のためのIMAPアッセイにおける使用のために調製にするために、細胞ペレットをTBS(150nM NaCl、50mM Tris−HCl、pH7.4)で1回洗浄した。次いで、ペレットを遠心分離し、上清を除去した。細胞を0.15mLの溶解緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2、プロテアーゼ阻害剤カクテル)に溶解した。得られた溶液を30秒間2回超音波処理し、次いで、15,000rpmで4℃で15分間遠心分離した。上清を新しい容器に移し、直ちに凍結した。次いで、細胞を、実施例1で定義したように、PDE1発現および化合物1および2による阻害に対する感受性についてアッセイした。結果を以下の表3にまとめる。
実施例2で使用した細胞ペレットをアッセイして、全長酵素対切断型酵素の相対的な存在を推定する手段としてPDE活性のカルシウム依存性を測定した。切断型酵素は、N末端調節ドメインを欠いており、したがって、このアッセイでは構成的活性型になる。該アッセイは、実施例2のプロトコルに従って調製した。
Claims (22)
- 癌または腫瘍から選択される状態の治療方法であって、該治療を必要とする対象体にPDE1阻害剤の薬学的に許容される量を投与することを含む、方法。
- 癌または腫瘍が、癌性細胞または腫瘍性細胞と同じ組織型の正常細胞と比較して増加したPDE1(例えばPDE1C)の発現を特徴としている、請求項1記載の方法。
- 状態が、神経膠腫、骨肉腫、黒色腫、白血病または神経芽腫である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 状態が多形神経膠芽腫である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 腫瘍性細胞の増殖、遊走および/または浸潤を阻害する方法であって、該治療を必要とする対象体にPDE1阻害剤の薬学的に許容される量を投与することを含む、方法。
- 癌または腫瘍が、癌性細胞または腫瘍性細胞と同じ組織型の正常細胞と比較して増加したPDE1(例えば、PDE1C)の発現を特徴としている、請求項5記載の方法。
- 状態が神経膠腫、骨肉腫、黒色腫、白血病または神経芽腫である、請求項5〜6のいずれかに記載の方法。
- 状態が多形神経膠芽腫である、請求項5〜7のいずれかに記載の方法。
- 神経膠腫の治療方法であって、該治療を必要とする対象体にPDE1阻害剤の薬学的に許容される量を投与することを含む、方法。
- 神経膠腫が、罹患したグリア細胞と同じ組織型の正常細胞と比較して増加したPDE1(例えば、PDE1C)の発現を特徴としている、請求項9記載の方法。
- 神経膠腫が多形神経膠芽腫である、請求項9〜10のいずれかに記載の方法。
- 患者における癌の治療方法であって、癌細胞が、上昇したPDE1活性または発現を有しており、例えば癌細胞が、癌細胞と同じ組織型の正常細胞と比較して増加したRNA発現、DNAコピー数、PDE1結合またはPDE1酵素活性のうちの1つ以上を示しており、該患者にPDE1阻害剤の有効量を投与することを含む、方法。
- サイトカイン放出症候群を阻害する方法であって、該阻害を必要とする患者にPDE1阻害剤の有効量を投与することを含む方法であり、例えば患者が癌に罹患していて化学療法、免疫療法、遺伝子療法および/または抗体療法のうちの1つ以上を受けている、方法。
- 患者が癌に罹患している、請求項13記載の方法。
- 癌性細胞または腫瘍性細胞が、癌性細胞または腫瘍性細胞と同じ組織型の正常細胞と比較して増加したPDE1(例えば、PDE1C)の発現または活性を特徴としている、請求項13〜14のいずれかに記載の方法。
- 構成的活性型PDE1を特徴とする癌または腫瘍の治療方法であって、該治療を必要とする患者にPDE1阻害剤の有効量を投与することを含む、方法。
- 癌細胞または腫瘍細胞におけるPDE1が、Ca2+/カルモジュリン媒介に依存しないようになっている、請求項16記載の方法。
- 癌性細胞または腫瘍性細胞内のPDE1酵素が、カルシウム/カルモジュリンによるPDE1活性のコントロールを変化させる構造変化を受けている、請求項16〜17のいずれかに記載の方法。
- 癌または腫瘍が、癌性細胞または腫瘍性細胞と同じ組織型の正常細胞と比較して増加したPDE1(例えば、PDE1C)の発現を特徴としている、請求項16〜18のいずれかに記載の方法。
- PDE1阻害剤が、
(A) 遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式I:
(i) R1は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii) R4は、HまたはC1-4アルキルであり、R2およびR3は、独立して、HまたはC1-4アルキル(例えば、R2およびR3は共にメチルであるか、または、R2はHであり、R3はイソプロピルである)、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシ、または(場合によってはヘテロ)アリールアルキルであるか;または
R2は、Hであり、R3およびR4は一緒になってジメチレン架橋、トリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成し(好ましくは、R3およびR4は一緒になってシス配置を有しており、例えば、R3およびR4を担持している炭素がそれぞれR配置およびS配置を有している);
(iii) R5は、例えばハロアルキルで置換されている、置換ヘテロアリールアルキルであるか;または
R5は、式Iのピラゾロ部分の窒素の1つに結合しており、式A:
で示される部分であり;
(iv) R6は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、アリールアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ヘテロアリールアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N,N−ジアリールアミノ、またはN−アリール−N−(アリールアルキル)アミノ(例えば、N−フェニル−N−(1,1'−ビフェン−4−イルメチル)アミノ)であり;
(v) nは0または1であり;
(vi) nが1である場合、Aは−C(R13R14)−である(ここで、R13およびR14は、独立して、HまたはC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、(場合によってはヘテロ)アリールアルコキシまたは(場合によってはヘテロ)アリールアルキルである];
(B) 遊離形態、塩形態またはプロドラッグ形態の、式II:
(i) Xは、C1-6アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロパ−2−イン−1−イレン)であり;
(ii) Yは、単結合、アルキニレン(例えば、−C≡C−)、アリーレン(例えば、フェニレン)またはヘテロアリーレン(例えば、ピリジレン)であり;
(iii) Zは、H、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリダ−2−イル)、ハロ(例えば、F、Br、Cl)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、−C(O)−R1、−N(R2)(R3)、または、NもしくはOからなる群から選択される少なくとも1個の原子を含有していてもよいC3-7シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、またはモルホリニル)であり;
(iv) R1は、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、−OHまたは−OC1-6アルキル(例えば、−OCH3)であり;
(v) R2およびR3は、独立して、HまたはC1-6アルキルであり;
(vi) R4およびR5は、独立して、H、C1-6アルキル、または、1個以上のハロ(例えば、フルオロフェニル、例えば、4−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、4−ヒドロキシフェニルまたは2−ヒドロキシフェニル)もしくはC1-6アルコキシで置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(vii) ここで、X、YおよびZは、独立して、1個以上のハロ(例えば、F、ClまたはBr)、C1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロC1-6アルキル(例えば、トリフルオロメチル)で置換されていてもよく、例えば、Zは、1個以上のハロ(例えば、6−フルオロピリダ−2−イル、5−フルオロピリダ−2−イル、6−フルオロピリダ−2−イル、3−フルオロピリダ−2−イル、4−フルオロピリダ−2−イル、4,6−ジクロロピリダ−2−イル)、ハロC1-6アルキル(例えば、5−トリフルオロメチルピリダ−2−イル)またはC1-6−アルキル(例えば、5−メチルピリダ−2−イル)で置換されている、ヘテロアリール、例えばピリジルであるか、またはZは、1個以上のハロ(例えば、4−フルオロフェニル)で置換されている、アリール、例えばフェニルである];
(C) 遊離形態または塩形態の、式III:
[式中、
(i) R1は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R2およびR3は、独立して、HまたはC1-6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R4は、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R5は、独立して−C(=O)−C1-6アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1-6−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R6およびR7は、独立して、H、または、独立してC1-6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニル、または1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニル、または1個以上のC1-6アルキルおよび1個以上のハロゲンで置換されているフェニル、または1個のC1-6アルキルおよび1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;
(vi)nは、1、2、3または4である];
(D) 遊離形態または塩形態の、式IV
(vi) R1は、C1-4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)、または−NH(R2)(ここで、R2は、ハロ(例えば、フルオロ)で置換されていてもよいフェニル、例えば、4−フルオロフェニルである)であり;
(vii) X、YおよびZは、独立して、NまたはCであり;
(viii) R3、R4およびR5は、独立して、HまたはC1-4アルキル(例えば、メチル)であるか;または、R3はHであり、R4およびR5は一緒になってトリメチレン架橋を形成し(好ましくは、R4およびR5は一緒になってシス配置を有しており、例えば、R4およびR5を担持している炭素はそれぞれR配置およびS配置を有している)、
(ix) R6、R7およびR8は、独立して、
H、
C1-4アルキル(例えば、メチル)、
ヒドロキシで置換されているピリダ−2−イル、または
−S(O)2−NH2
であり;
ただし、X、Yおよび/またはZがNである場合、それぞれ、R6、R7および/またはR8は存在しない;また、X、YおよびZがすべてCである場合、R6、R7またはR8の少なくとも1つは−S(O)2−NH2、またはヒドロキシで置換されているピリダ−2−イルである]
(E) 遊離形態、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ形態(そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む)の、式1a:
(iv) R2およびR5は、独立して、Hまたはヒドロキシであり、R3およびR4は一緒になってトリメチレン架橋またはテトラメチレン架橋を形成するか[好ましくは、R3およびR4を担持している炭素はそれぞれR配置およびS配置を有している];またはR2およびR3は各々メチルであり、R4およびR5は各々Hであるか;または、R2、R4およびR5はHであり、R3は、イソプロピルであり[好ましくは、R3を担持している炭素はR配置を有している];
(v) R6は、(ハロ置換されていてもよい)フェニルアミノ、(ハロ置換されていてもよい)ベンジルアミノ、C1-4アルキル、またはC1-4アルキルスルフィドであり;例えば、フェニルアミノまたは4−フルオロフェニルアミノであり;
(vi) R10は、C1-4アルキル、メチルカルボニル、ヒドロキシエチル、カルボン酸、スルホンアミド、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)フェニル、(ハロ置換またはヒドロキシ置換されていてもよい)ピリジル(例えば、6−フルオロピリダ−2−イル)、またはチアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾール−4−イル)であり;
XおよびYは、独立して、CまたはNである]
から選択される、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - PDE1阻害剤が、抗腫瘍剤と組み合わせて投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
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